KR20110065055A - 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법 - Google Patents

올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 이용하여 소수성 동공구조를 갖는 구조체를 형성시키고, 난/불용성 성분을 동공구조에 봉입시키므로써, 난/불용성 물질의 자가 응집(self-aggregation)을 억제시키면서 열역학적 안정성을 증가시켜 효과적으로 가용화하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 주요구성은 두 종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 혼합하여 물에서 용해시켜 동공구조가 형성된 올리고머 복합체를 제조하는 1단계와; 상기 올리고머 복합체에 난/불용성 물질을 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조에 이를 봉입시키는 2단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
올리고머 복합체, 난/불용성 활성물질,

Description

올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법{SOLUBILIZATION METHOD OF HARDLY SOLUBLE/INSOLUBLE SUBSTANCE USING OLIGOMER COMPOSITE}
본 발명은 2종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 이용하여 소수성 동공구조를 갖는 구조체를 형성시키고, 난/불용성 성분을 동공구조에 봉입시키므로써, 난/불용성 물질의 자가 응집(self-aggregation)을 억제시키면서 열역학적 안정성을 증가시켜 효과적으로 가용화하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법에 관한 것이다.
최근, 화장품, 식품, 의약품 등의 산업에서는 생리활성소재의 발굴을 위하여 인체에 대한 생리활성이 뛰어날 뿐만 아니라, 생체적합성 및 생체안전성이 우수한 천연성분의 개발이 더욱 큰 중요성을 갖게 되었다. 그러나 일부의 천연성분들은 산성 조건하에서 불안정하거나 또는 다른 것들은 염기성 조건하에서 불안정하다. 즉 활성 성분들의 특징이 전반적으로 상이하고, 제형 중의 활성 성분들을 충분히 안정 화시키기 위한 방법들은 아직 개발 단계이다.
따라서, 현재 높은 효능 효과를 나타내고 있는 천연성분은 잠재적 가치가 클 것으로 기대되는 가운데 약 40% 정도가 낮은 용해도로 인하여 개발단계에 조차 진입하지 못하고 있다. 이러한 물이나 수용액에 잘 녹지 않는 물질을 어떠한 조작에 의해 용해도를 증진시키는 과정을 가용화(Solubilization)라 한다. 용해도의 향상 및 약물의 흡수도를 증가시킬 수 있는 전통적인 기술로는 에탄올 등의 유기용제나 계면활성제를 첨가제로 이용하는 방법, 이온화 그룹을 가지고 있을 경우 염의 형태로 제조하는 방법, pH를 조절함으로써 용해도를 증가시키는 방법 등이 있다.
최근에는 리포좀, 마이크로에멀젼, 사이클로 덱스트린, 나노분체화 등의 기술을 난/불용성 물질의 가용화에 도입시켜 난/불용성 물질들이 갖는 종래의 문제점을 개선하고자 하는 다양한 시도들이 진행된 경우도 있다.
본 발명의 해결과제는 2종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 이용하여 소수성 동공구조를 갖는 구조체를 형성시키고, 난/불용성 성분을 동공구조에 봉입시키므로써, 난/불용성 물질의 자가 응집(self-aggregation)을 억제시키면서 열역학적 안정성을 증가시켜 효과적으로 가용화하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법은, 두 종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 혼합하여 물에서 용해시켜 동공구조가 형성된 올리고머 복합체를 제조하는 1단계와; 상기 올리고머 복합체에 난/불용성 물질을 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조에 이를 봉입시키는 2단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게 상기 2단계 이후에 반응액을 여과 또는 원심분리하여 올리고머 복합체에 봉입되지 않은 잔여 난/불용성 물질을 제거하는 3단계와; 잔여물이 제거된 반응 액에서 물과 유기용매(사용한 경우)를 제거하여 건조하는 4단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법에 의하여 분자간의 물리적인 결합에 의해서 소수성 동공구조를 갖는 올리고머 구조체를 형성시키고, 이에 난/불용성 물질을 봉입시키므로서 수용액 상에서 난/불용성 물질의 용해 안정성을 증가시킬 수 있는 잇점이 있다.
또한, 난/불용성 물질이 봉입된 올리고머 복합체는 난/불용성 물질들의 재응집에 의한 석출이 방지되어 뛰어난 용해 안정성을 가질 뿐 아니라, 화학적 반응이 수반되지 않아서, 난/불용성 물질 고유의 생리활성을 그대로 유지시킬 수 있다.
이러한 난/불용성 물질이 봉입된 올리고머 복합체는 활성소재의 수용성, 용해 안정성 등을 개선시킬 수 있는 장점을 가진다.
이를 통하여 제조된 난/불용성 성분이 봉입된 올리고머 복합체는 뛰어난 용해 안정성을 가지고 있어, 화장품 산업의 기능성 원료로 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 난/불용성 물질의 가용화가 필요한 기타 산업(식품, 의약품 등)으로도 응용성을 확장할 수 있다.
본 발명의 기본개념은 난/불용성 물질들이 소수성 동공구조를 갖는 올리고머 복합체에 봉입되면, 난/불용성 성분의 응집(aggregation) 및 재응집(re-aggregation)을 방지하여 수용액 상에서 석출되는 것을 방지하고 용해 안정성을 향상시킴으로서 난/불용성 성분들의 구조를 변화시킬 수 있는 화학적 반응을 수반하지 않고, 물리적으로 형성된 동공구조의 올리고머 구조체에 이들 성분들을 봉입시 켜 본래의 생리활성을 그대로 유지시키는 것이다.
이에 따른 본 발명의 올리고머 복합체를 제조하는 방법은, 두 종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 혼합하여 물에서 용해시켜 물리적 동공구조가 형성된 올리고머 복합체를 제조하는 1단계와; 상기 올리고머 복합체에 난/불용성 물질을 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조에 이를 봉입시키는 2단계를 포함한다.
천연고분자 올리고머는 잔탄검, 아카시아 검, 구아 검, 아라비아 검, 한천, 알긴산, 키토산, 펙틴, 카르복시알킬셀룰로즈, 말토덱스트린, 덱스트린, 히알루론산 중에서 2개를 선택하여 혼합한다.
선택된 천연고분자 올리고머 2가지를 증류수에 각각 1:1 ~ 1:10중량비를 사용하였고, 특히, 1:2중량비 내지 1:4중량비를 사용한다. 이때, 두 종류의 천연고분자 올리고머 중에서 한 종류의 천연고분자 올리고머의 중량비가 지나치게 높을 경우에 올리고머 복합체의 소수성 동공구조가 제대로 형성되지 않아서, 난/불용성 활성성분의 봉입효과가 낮아진다.
또한, 두 종류의 천연고분자 올리고머와 물의 중량비는 1:1중량비 내지 1: 100중량비를 사용한다. 물에 대한 천연고분자 올리고머의 중량비가 너무 높을 경우, 천연고분자 올리고머들에 의해서 용액의 점도가 지나치게 상승하여 올리고머 복합체 용액 제조가 어려워졌고, 반대로, 물에 대한 천연고분자 올리고머의 중량비가 너무 낮을 경우, 수용액 중 올리고머 복합체의 분자 간 물리적 결합력이 상대적으로 저하되어 소수성 동공구조가 재대로 형성되지 않아서 난/불용성 활성성분의 봉입효과가 낮아진다. 그리고, 천연고분자 올리고머의 평균분자량은 1,000~100,000을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 올리고머 복합체를 제조 시 제조 온도는 20~80℃에서 할 수 있으며, 특히, 40~50℃에서 제조하는 것이 바람직하다. 이때 용액의 pH는 5~8로 유지하는 것이 바람직하다. 올리고머 복합체 제조 시 온도와 pH의 조절이 안 될 경우, 올리고머 복합체의 분자 간 물리적 결합력이 낮아져서 소수성 동공구조가 잘 형성되지 않는 단점이 있다.
한편, 난/불용성물질을 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조에 이를 봉입시키는 2단계에서는 단순 첨가 또는 유기용매 등에 용해하여 첨가하였다. 1단계에서 형성된 올리고머 복합체 용액에 서서히 난/불용성 물질을 전체 고형분 중량부를 기준으로 0.1~99중량%로 첨가한다. 이때 1~20중량%로 첨가하는 것이 바람직하다. 난/불용성 성분이 99중량%를 초과하는 경우, 난/불용성 성분을 봉입할 수 있는 올리고머 복합체 내 소수성 동공구조의 한계용량을 벗어나기 때문에, 난/불용성 성분의 용해도 개선에 효과가 저하된다.
상기 2단계에서 난/불용성 물질을 첨가할 때에 20~80℃가 적당하며, 바람직하게는 40~50℃의 온도에서 혼합하여 교반한다. 이때 pH 5~8이 적당하며, 바람직하게는 pH6.5~7.5로 유지하는 것이 좋다. 온도와 pH의 조절이 안 될 경우, 올리고머 복합체를 형성한 천연고분자 올리고머간의 물리적 결합의 저하로 인한 소수성 동공구조의 붕괴로 난/불용성 활성성분이 올리고머 복합체에 제대로 봉입되지 않는 단점이 있다.
또한 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토나이트릴(AN)중에 선택될 수 있다.
상기 난/불용성 물질들은 아멘토플라본(amentoflavone), 엘라그산(Ellagic acid), 아피제닌(Apigenin), 베르기닌(Berginin), 디오스메틴(Diosmetin), 유니베스틴(Univestin), 레스베라트롤(Resveratrol), 이소플라본(Isoflavones), 카테킨(Catechin)과 같은 폴리페놀류와, 살리실산(Salicylic acid), 알파리포산(Alpha Lipoic Acid), 카페인(Caffeine), 토코페롤(Tocopherol), 도코사헥사엔산(DHA-Docosahexaenoic acid), 에이코사펜타노엔산(Eicosapentaenoic acid-EPA), 공액리놀렌산(conjugated linolenic acid-CLA)과 같은 오일성 지방산류, 은행잎추출물, 홍삼추출물, 폴리페놀류를 함유하는 천연추출물류 등 중에서 선택될 수 있다.
한편, 2단계 이후에 반응액을 여과 또는 원심분리하여 올리고머 복합체에 봉입되지 않은 잔여 난/불용성 물질을 제거하는 3단계와 잔여물이 제거된 반응 액에서 물과 유기용매(사용한 경우)를 제거하여 건조하는 4단계를 더 포함한다.
이와 같이 난/불용성 물질들을 동공구조를 갖는 올리고머 복합체에 도입하여 수용액 상에서 난/불용성 성분들의 용해성을 증가시킴으로써 용해 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서는 이러한 두 종류의 천연고분자 올리고머의 상호작용을 이용하여 소수성 동공(Cavity)을 가지는 올리고머 복합체를 형성함으로써, 구조적인 치밀함과 물리적 결합의 세기는 증가시켜 난/불용성 특징을 가지는 물질을 물리적인 결합에 의한 방법으로 봉입시켜 용해도를 개선하였다. [도 1 참조]
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<대조군예 1~12>
증류수 156g에 아래의 [표 1]의 비율에 따라 천연고분자 올리고머 중에서 1종류를 선택하여 넣고 반응온도를 40~50℃로 유지하고, pH 조절제를 이용하여 pH5~8로 유지하며 완전히 용해될 때까지 교반하여 올리고머 수용액를 형성한다.
형성된 올리고머 수용액을 40~50℃, pH6.5~7.5로 유지시키며, 난/불용성 물질의 대표물질로써 엘라그산을 사용하여 일정량을 서서히 올리고머 수용액에 첨가한다. 엘리그산을 첨가할 때에 40~50℃의 온도에서 혼합하여 교반한다. 이때, pH6.5~7.5로 유지하여 엘라그산이 올리고머 수용액에 완전히 혼합되도록 하였다. 제조된 수용액을 원심분리 또는 여과하여 침전물의 량을 측정하고, 여액은 동결건조기를 이용하여 분말화 하여 대조군을 제조하였다.
Figure 112009076086112-PAT00001
[대조군의 용해도, 용해안정성 실험방법]
대조군예 1 ~ 12에서 대조군 분말 제조 시 엘라그산을 천연고분자 올리고머가 용해된 용액에 첨가하여 혼합한 후 원심분리 시 침전물을 건조하여 불용성 침전물의 무게를 측정하였다.
제조된 대조군 분말을 정량하여 증류수에 넣어 100ml이 되도록하여 30분간 교반하여 수용액을 제조하였다. 제조된 수용액을 무게를 미리 정량한 원심분리 튜브에 넣고 원심분리하고, 상등액을 따라내어 튜브를 60℃의 진공건조기에서 5일 동안 건조 후, 무게변화를 측정하여 침전물의 량을 측정하였고, 난/불용성 물질을 함유한 올리고머 복합체의 물에 대한 용해도를 계산하였다. 원심분리된 상등액은 4℃에서 0주, 1주, 2주, 3주, 4주 동안 보관하면서 석출여부를 육안으로 관찰하였다.
대조군예들에 대한 난/불용성 물질의 용해도 개선 결과 및 석출여부를 [표 2]에 나타내었다.
Figure 112009076086112-PAT00002
상기 [표 2]의 결과에 나타난 바와 같이 단일 천연고분자 올리고머를 적용한 대조군예들의 경우, 물에 엘라그산을 함유한 올리고머 분말을 용해하여 원심분리 시 엘라그산이 단일 천연고분자 올리고머에 봉입되지 않고 대부분 침전되었음을 알 수있었다. 용해성 개선여부를 관찰하기 위하여 대조군 분말을 재용해하여 원심분리 후, 침전물의 무게를 측정한 결과, 침전물은 확인되지 않았으나, 원심분리 상등액을 4℃에서 보관 시 1주차에 잔여 엘라그산이 침전되어 대조군은 난/불용성 성분의 용해도 개선 및 용해안정성에 영향을 미치치 못했음을 알 수 있었다.
<실시예 1~120> 천연고분자 유래 올리고머 적용
증류수 156g에 아래의 [표3], [표4], [표5]의 비율에 따라 두 종류의 천연고분자 올리고머를 혼합하여 넣고 반응온도를 40~50℃로 유지하고, pH 조절제를 이용하여 pH5~8로 유지하며 완전히 용해될 때까지 교반하여 올리고머 복합체를 형성한다.
형성된 올리고머 복합체 용액을 40~50℃, pH6.5~7.5로 유지시키며, 난/불용성 물질의 대표물질로써 엘라그산을 사용하여 일정량을 서서히 올리고머 복합체 용액에 첨가한다. 엘라그산을 첨가할 때에 40~50℃의 온도에서 혼합하여 교반한다. 이때, pH6.5~7.5로 유지하여 엘라그산을 올리고머 복합체의 소수성 동공구조로 봉입되도록 하였다. 반응액을 원심분리 또는 여과하여 봉입되지 않고 제거된 엘라그산의 무게를 측정하고, 상등액 또는 여액을 동결건조기를 이용하여 분말화 하여 엘라그산을 봉입한 올리고머 복합체를 제조하였다.
Figure 112009076086112-PAT00003
Figure 112009076086112-PAT00004
Figure 112009076086112-PAT00005
<실시예 121~138> 난/불용성 물질을 함유한 올리고머 복합체 제조
천연고분자 올리고머 중에서 덱스트린과 말토덱스트린을 [표 6]과 같이 일정비율로 증류수에 넣고 40~50℃로 유지하고, pH 조절제를 이용하여 pH5~8로 유지하며 완전히 용해될 때까지 교반하여 올리고머 복합체를 형성하였다. 형성된 올리고머 복합체 용액을 40~50℃, pH6.5~7.5로 유지시켰다. 일정량의 난/불용성 물질을 단순첨가 또는 유기용매에 1~50% 농도가 되도록 용해시킨 후 올리고머 복합체 용액에 서서히 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조로 봉입되도록 하였다. 반응액을 원심분리 또는 여과하여 봉입되지 않고 제거된 난/불용성 물질의 무게를 측정하고, 유기용매가 첨가된 실험군들은 증류기를 이용하여 에탄올 등 유기용매를 증류하고, 동결건조기를 이용하여 분말화 하여 난/불용성 물질을 함유한 올리고머 복합체를 제조하였다.
Figure 112009076086112-PAT00006
[실시예의 용해도, 용해안정성 실험방법]
실시예 1 ~ 138에서 난/불용성 물질을 봉입한 올리고머 복합체 제조 시 난/불용성 물질을 두 종류의 천연고분자 올리고머 복합체가 용해된 용액에 첨가하여 혼합한 후 원심분리 또는 여과 시 침전물을 건조하여 불용성 침전물의 무게를 측정하였다.
실시예 1 ~ 138에서 제조된 난/불용성 물질을 봉입한 올리고머 복합체 분말을 정량하여 증류수에 넣어 100ml이 되도록하여 30분간 교반하여 수용액을 제조하였다. 제조된 수용액을 무게를 미리 정량한 원심분리 튜브에 넣고 원심분리하고, 상등액을 따라내어 튜브를 60℃의 진공건조기에서 5일 동안 건조 후, 무게변화를 측정하여 침전물의 량을 측정하였고, 난/불용성 물질을 함유한 올리고머 복합체의 물에 대한 용해도를 계산하였다. 원심분리된 상등액은 4℃에서 0주, 1주, 2주, 3주, 4주 동안 보관하면서 석출여부를 육안으로 관찰하였다.
실시예들에 대한 난/불용성 물질의 용해도 개선 결과 및 석출여부를 [표 7], [표 8], [표 9]에 나타내었다.
Figure 112009076086112-PAT00007
Figure 112009076086112-PAT00008
Figure 112009076086112-PAT00009
상시 [표 7], [표 8], [표 9]의 결과에 나타난 바와 같이, 두 종류의 천연고분자 올리고머를 적용한 실시예들의 경우, 난/불용성 물질을 올리고머 복합체 용액에 첨가하여 봉입시킨 후 반응액을 원심분리 시 침전물이 거의 발생되지 않고 대부분 올리고머 복합체에 봉입되었음을 알 수 있었다.
제조된 난/불용성 물질을 함유한 천연고분자 올리고머 복합체 분말을 재용해하여 원심분리 하여도 침전물이 발생되지 않았으며, 원심분리한 상등액을 4℃에서 4주간 보관 후에도 석출이 관찰되지 않았다.
이처럼, 본 발명은 두 종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 이용하여 올리고머 복합체를 형성하여 난/불용성 물질들을 봉입할 경우, 난/불용성 물질들의 용해도를 개선시키고, 용해안정성을 높일 수 있어서, 난/불용성 물질들의 화장품 산업의 기능성 원료로 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 난/불용성 물질의 가용화가 필요한 기타 산업(식품, 의약품 등)으로도 응용성이 확장될 수 있다.
도 1은 본 발명의 올리고머 복합체의 동공구조에 난/불용성 물질이 봉입된 구조를 나타낸 도면.

Claims (8)

  1. 두 종류의 친수성 천연고분자로부터 유래한 올리고머를 혼합하여 물에서 용해시켜 동공구조가 형성된 올리고머 복합체를 제조하는 1단계와;
    상기 올리고머 복합체에 난/불용성 물질을 첨가하여 올리고머 복합체의 소수성 동공구조에 이를 봉입시키는 2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 2단계 이후에 반응액을 여과 또는 원심분리 하여 올리고머 복합체에 봉입되지 않은 잔여 난/불용성 물질을 제거하는 3단계와 잔여물이 제거된 반응 액에서 물과 유기용매(사용한 경우)를 제거하여 건조하는 4단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 천연고분자로부터 유래한 올리고머는 잔탄검, 아카시아 검, 구아 검, 아라비아 검, 한천, 알긴산, 키토산, 펙틴, 카르복시알킬셀룰로즈, 말토덱스트린, 덱스트린, 히알루론산 등 중에서 선택한 2개인 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 난/불용성 물질은 아멘토플라본(amentoflavone), 엘라그산(Ellagic acid), 아피제닌(Apigenin), 베르기닌(Berginin), 디오스메틴(Diosmetin), 유니베스틴(Univestin), 레스베라트롤(Resveratrol), 이소플라본(Isoflavones), 카테킨(Catechin)과 같은 폴리페놀류와, 살리실산(Salicylic acid), 알파리포산(Alpha Lipoic Acid), 카페인(Caffeine), 토코페롤(Tocopherol), 도코사헥사엔산(DHA-Docosahexaenoic acid), 에이코사펜타노엔산(Eicosapentaenoic acid-EPA), 공액리놀렌산(conjugated linolenic acid-CLA)과 같은 오일성 지방산류, 은행잎추출물, 홍삼추출물, 폴리페놀류를 함유하는 천연추출물류 등 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 천연고분자 올리고머는 전체중량에 대하여 1:1 ~ 1:10중량부로 첨가되고, 20~80℃의 온도에서 혼합되는 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 난/불용성 물질을 전체 고형분 중량부를 기준으로 0.1~99중량%로 첨가되며, 20~80℃에서 혼합되는 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 2단계에서는 상기 난/불용성 물질은 유기용매에 용해시켜 첨가하는 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토나이트릴(AN) 중에 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 올리고머 복합체의 형성을 통한 난/불용성 활성물질의 가용화 방법.
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