KR20100132045A - (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도 - Google Patents

(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도 Download PDF

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조지 더블유. 멀러
피터 에이치. 샤퍼
혼-와 만
추앙셍 제
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Abstract

(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이러한 고체 형태를 포함하는 조성물, 이러한 고체 형태의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법이 개시된다. 상기 방법은 TNF-α 수준의 감소 또는 PDE4의 억제에 의해 완화되는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다.

Description

(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도{SOLID FORMS COMPRISING (+)-2-[1-(3-ETHOXY-4-METHOXYPHENYL)-2-METHYLSULFONYLETHYL]-4-ACETYLAMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREOF}
1. 발명의 분야
(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이러한 고체 형태를 포함하는 조성물, 이러한 고체 형태의 제조 방법, 및 다양한 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 이의 사용 방법이 본원에서 제공된다.
2. 발명의 배경
종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)는 면역자극제에 응답하여 단핵성 식세포에 의해 주로 방출되는 사이토카인이다. TNF-α는 대부분의 세포성 프로세스, 예컨대 분화, 동원, 증식 및 단백질해성 분해를 강화할 수 있다. 낮은 수준에서, TNF-α는 감염 인자, 종양 및 조직 손상에 대한 보호를 제공한다. 그러나, TNF-α는 다수의 질환에서의 역할을 또한 지닌다. 환자에게 투여되는 경우, TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 상태에서 보이는 것과 유사한 염증, 열, 심혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성기 응답을 야기하거나 악화시킨다. 강화된 또는 조절되지 않은 TNF-α 생산이 다수의 질환 및 의학적 상태, 예를 들어, 암, 예컨대 고형 종양 및 혈액-매개 종양; 심장 질환, 예컨대 울혈성 심장 기능상실; 및 바이러스성, 유전적, 염증성, 알러지성 및 자가면역 질환에 연루되었다.
아데노신 3',5'-고리형 모노포스페이트 (cAMP) 또한 다수의 질환 및 상태, 예컨대 천식 및 염증 (이에 한정되지 않음), 및 기타 상태에서 역할을 한다 ([Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]). 염증성 백혈구에서의 cAMP의 상승이 이의 활성화 및 이어지는 TNF-α 및 NF-κB를 포함한 염증 매개물의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 증가된 수준의 cAMP는 기도 평활근의 이완에 또한 이른다.
cAMP 불활성화에 대한 주요 세포 메커니즘은 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스터레이스 (PDE)로 지칭되는 동종효소들의 패밀리에 의한 cAMP의 파괴인 것으로 여겨진다 ([Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). 11개의 PDE 패밀리가 공지되어 있다. 예를 들어, 제IV형 PDE의 억제가 염증 매개물 방출의 억제 및 기도 평활근의 이완 양쪽 모두에서 특히 효과적인 것으로 인정된다 ([Verghese, et al., J. Pharm. Exper, Therapeut., 272(3), 1313-1320, 1995]). 따라서, PDE4 (PDE IV)를 특이적으로 억제하는 화합물이 원치않는 부작용, 예컨대 심혈관 효과 또는 항-혈소판 효과를 최소로 하면서 염증을 억제할 수 있고 기도 평활근의 이완을 도울 수 있다. 현재 사용되는 PDE4 억제제는 허용가능한 치료 용량에서 선택적 작용이 없다.
암은 특히 파괴적인 질환이고, 혈액 TNF-α 수준의 증가가 암의 위험 및 확산에 관련된다. 정상적으로는, 건강한 대상에서, 암 세포는 순환계에서 생존하지 못하고, 이의 이유 중 하나는 혈관의 내층이 종양-세포 유출(extravasation)에 대한 장벽으로서 작용하기 때문이다. 그러나, 증가된 수준의 사이토카인이 시험관 내에서 내피에 대한 암 세포의 부착을 실질적으로 증가시키는 것으로 나타났다. 한가지 설명은 사이토카인, 예컨대 TNF-α가 ELAM-1 (내피 백혈구 부착 분자)로 칭해지는 세포 표면 수용체의 생합성 및 발현을 자극한다는 것이다. ELAM-1은 LEC-CAM으로 공지된 칼슘-의존적 세포 부착 수용체들의 패밀리의 구성원이고, 상기 패밀리에는 LECAM-1 및 GMP-140이 포함된다. 염증성 응답 동안, 내피 세포 상의 ELAM-1이 백혈구에 대한 "귀소 수용체"로 기능한다. 최근, 내피 세포 상의 ELAM-1이 사이토카인으로 처리된 내피에 대한 결장암 세포의 증가된 부착을 매개하는 것으로 나타났다 ([Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306]).
염증성 질환 예컨대 관절염, 관련된 관절염 상태 (예를 들어, 골관절염 및 류머티스성 관절염), 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 패혈증, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 만성 염증성 폐 질환이 또한 유행성이고 문제가 되는 병이다. TNF-α는 염증성 응답에서 중요한 역할을 하고, 이의 길항제의 투여는 염증성 질환의 동물 모델에서 만성 및 급성 응답을 차단한다.
강화된 또는 조절되지 않은 TNF-α 생산이 바이러스성, 유전적, 염증성, 알러지성 및 자가면역 질환에 연루되었다. 이같은 질환의 예로는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 천식; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 나병에서의 ENL; 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. [Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664] 및 [Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292] (내독소성 쇼크); [Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662] (악액질); [Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714] 및 [Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405] (성인 호흡 곤란 증후군); [Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518], [Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427], [Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016], 및 [Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591] (골 흡수 질환); [Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247], [Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339] 및 [Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42] (만성 폐 염증성 질환); [Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145] (류머티스성 관절염); [von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135] (크론병); [Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978], [Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785], [Monto et al., 1990, Blood 79:2670], [Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438], [Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197], [Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784], [Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368] (HIV, 및 HIV로부터 초래되는 기회 감염).
TNF-α를 포함한 특정 사이토카인의 활성을 차단할 수 있거나 이의 생산을 억제할 수 있는 제약 화합물이 이로운 치료제일 수 있다. 다수의 소형 분자 억제제가 TNF-α가 관련된 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 능력을 나타내었다 (리뷰를 위해, [Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332] 참조). 한 이같은 부류의 분자는 미국 특허 번호 6,020,358에 기술된 치환된 페네틸설폰이다.
고체 형태에서의 변화가 여러 중요한 제약 특성들 중에서도 가공, 제형화, 안정성 및 생체이용률에서의 이점 또는 단점을 제공할 수 있는 다양한 물리적 및 화학적 성질에 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려하여, 제약 화합물의 고체 형태의 제조 및 선별은 복잡하다. 가능한 제약 고체에는 결정질 고체 및 무정형 고체가 포함된다. 무정형 고체는 긴 범위의 구조적 배열의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정질 고체는 구조적인 주기성을 특징으로 한다. 제약 고체의 원하는 부류는 특정 용도에 좌우된다; 예를 들어 강화된 용해 프로파일을 기초로 무정형 고체가 때때로 선택될 수 있는 한편, 결정질 고체는 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 성질에 대해 바람직할 수 있다 (예를 들어, [S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26]; [L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42] 참조).
결정질이든 또는 무정형이든, 제약 화합물의 가능한 고체 형태에는 단일 성분 또는 다성분 고체가 포함된다. 단일 성분 고체는 다른 화합물의 부재 하에 본질적으로 제약 화합물로 구성된다. 예를 들어, 다중 3차원 배열이 특정 제약 화합물에 대해 존재하는 다형태(polymorphism) 현상으로부터, 단일 성분 결정질 물질들 간의 다양성이 잠재적으로 발생할 수 있다 (예를 들어, [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조). 다형체(polymorph)를 연구하는 것의 중요성이 연질 젤라틴 캡슐로 제형화된 HIV 프로티에이스 억제제인 리토나비어(Ritonavir)의 사례에 의해 강조되었다. 제품 발매 약 2년 후, 제형 내에서의 덜 가용성인 새로운 다형체의 예상치 못한 침전은 더 일관성이 있는 제형이 개발될 수 있을 때까지 시장에서 제품을 중지하는 것을 필요로 하였다 ([S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417] 참조).
제약 화합물의 가능한 고체 형태들 간의 추가적인 다양성이, 예를 들어, 다성분 고체의 가능성으로부터 발생할 수 있다. 2개 이상의 이온성 종을 포함하는 결정질 고체는 염으로 명명될 수 있다 (예를 들어, [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 제약 화합물 또는 이의 염에 대한 또다른 성질 개선을 잠재적으로 제공할 수 있는 다성분 고체의 추가적인 유형에는, 예를 들어, 수화물, 용매화물, 공동-결정 및 포접물이 특히 포함된다 (예를 들어, [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조). 또한, 다성분 결정 형태는 잠재적으로 다형태의 여지가 있으며, 이때 소정의 다성분 조성물은 1가지를 초과하는 3차원 결정질 배열로 존재할 수 있다. 고체 형태의 제조는 안전하고, 효과적이며, 안정적이고 시판가능한 제약 화합물의 개발에서 매우 중요하다.
2003년 3월 19일 출원된 미국 출원 번호 10/392,195 (미국 특허 번호 6,962,940으로 허여됨), 뿐만 아니라 미국 가출원 일련 번호 60/366,515 (2002년 3월 20일 출원) 및 60/438,450 (2003년 1월 7일 출원)에 개시된, 화학명이 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온인 화합물 ("화합물 A")의 고체 형태에 대한 요구를 다루는 실시양태들이 본원에서 제공된다.
3. 발명의 개요
본 발명은 치환된 페네틸설폰 화합물의 거울상이성질체, 및 이의 제약상 허용가능한 용매화물, 수화물, 공동-결정, 포접물, 전구약물 및 다형체를 사용하여 질환 및 장애를 치료하는 방법, 및 포유동물에서 사이토카인 및 이의 전구체의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 (-) 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 이의 라세미체인 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온에 비해 증가된 효능 및 기타 이점을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명은 포유동물에서 TNF-α 생산 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 치료에는 역효과의 감소 또는 방지가 포함된다. 이같은 장애에는 두부, 갑상선, 목, 눈, 피부, 입, 목구멍, 식도, 흉부, 뼈, 혈액, 골수, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 소장, 심장, 부신, 피하 조직, 림프절, 심장, 및 이들의 조합의 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 다발 골수종, 악성 흑색종, 악성 신경아교종, 백혈병 및 고형 종양이다.
본 발명은 울혈성 심장 기능상실, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 및 심근경색증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 심장 질환의 치료 또는 예방에서의 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체의 용도를 또한 포함한다.
본 발명은 PDE4의 억제에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체의 용도를 또한 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조성물은 바이러스성, 유전적, 염증성, 알러지성 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 이같은 질환의 예로는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 염증성 피부 질환, 아토피 피부염, 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 나병에서의 나성 결절 홍반 (ENL); 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시양태에서, 입체이성질체적으로 순수한 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체는 박테리아 감염, 진균류 감염, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 및 HIV로부터 초래되는 기회 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 미생물 감염 또는 미생물 감염의 증상의 치료 또는 예방에서 또한 유용하다.
본 발명은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체 및 이의 제약상 허용가능한 다형체, 전구약물, 수화물, 포접물 및 용매화물을 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투약 제형을 추가로 포함한다.
별도의 실시양태에서, 본 발명은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체를 포함한다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민을 키랄(chiral) 아미노산과 접촉시키는 단계 및 제1 단계의 생성물을 N-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-4-일)-아세트아미드와 접촉시키는 단계를 포함하는 입체이성질체적으로 순수한 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체의 제조 방법을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민의 키랄 염을 포함한다.
본원의 실시양태는 화학명이 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온인 화합물 ("화합물 A")을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 하기 실시예에 기술된 방법들이 포함되는, 본원에서의 교시 내용을 기초로 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 화합물 A가 합성 또는 수득될 수 있다. 화합물 A는 거명에 의해 전문이 본원에 포함된 미국 특허 번호 6,962,940 (2005년 11월 8일 허여)에 기술된 방법에 따라 또한 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 고체 형태는 단일 성분 결정 형태의 화합물 A이다. 특정 실시양태에서, 이러한 고체 형태는 화합물 A를 포함하는 공동-결정 및/또는 용매화물 (수화물 포함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다성분 결정 형태이다. 또다른 실시양태에서, 이러한 고체 형태는 단일 성분 무정형 형태의 화합물 A이다. 또다른 실시양태에서, 이러한 고체 형태는 다성분 무정형 형태이다. 어떠한 특정 이론에도 한정되도록 의도되지 않으면서, 본원에서 제공되는 특정 신규 고체 형태는 이를 예를 들어 제작, 가공, 제형화 및/또는 보관에 유용하게 하는 특정한 유리한 물리적 및/또는 화학적 성질이 있는 한편, 특정한 유리한 생물학적 성질, 예를 들어, 생체이용률 및/또는 생물학적 활성을 또한 지닌다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 고체 형태는 화합물 A를 포함하는 단일 성분 및 다성분 고체 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 고체 형태는 화합물 A를 포함하는 다형체, 용매화물 (수화물 포함) 및 공동-결정을 포함한다. 본원에서의 특정 실시양태는 본원에서 제공되는 고체 형태의 제조, 단리 및/또는 특징화 방법을 제공한다.
본원에서 제공되는 고체 형태는 환자에서 사용하기 위한 제형의 제조를 위한 활성 제약 성분으로서 유용하다. 따라서, 본원의 실시양태는 최종 약물 제품으로서의 이러한 고체 형태의 용도를 포함한다. 특정 실시양태는 최종 약물 제품의 제작, 가공, 제형화 및/또는 보관에 필요한 성질, 예를 들어, 특히, 분말 유동 성질, 압축 성질, 정제화 성질, 안정성 성질 및 부형제 상용성 성질이 개선된 최종 투약 제형을 제조하는데 유용한 고체 형태를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A를 포함하는 단일 성분 결정 형태, 다성분 결정 형태, 단일 성분 무정형 형태 및/또는 다성분 무정형 형태, 및 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에서 제공되는 고체 형태 및 최종 약물 제품은, 예를 들어, 본원에서 제공되는 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다.
본원의 특정 실시양태는 포유동물에서 TNF-α 생산의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애, 예컨대 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 천식; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 피부 홍반 루푸스; 폐 사르코이드증; 나병에서의 ENL; 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상의 치료, 예방 또는 관리를 위해 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다. 이같은 장애에는 두부, 갑상선, 목, 눈, 피부, 입, 목구멍, 식도, 흉부, 뼈, 혈액, 골수, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 소장, 심장, 부신, 피하 조직, 림프절, 심장, 및 이들의 조합의 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암이 추가로 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 다발 골수종, 악성 흑색종, 악성 신경아교종, 백혈병 및 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법은 특정 역효과의 감소 또는 방지를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 울혈성 심장 기능상실, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 및 심근경색증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 심장 질환의 치료 또는 예방에서 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
본원의 특정 실시양태는 PDE4의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 고체 형태는 바이러스성, 유전적, 염증성, 알러지성 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 이같은 질환의 예로는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 염증성 피부 질환; 아토피 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 나병에서의 나성 결절 홍반 (ENL); 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원의 특정 실시양태는 박테리아 감염, 진균류 감염, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 및 HIV로부터 초래되는 기회 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 미생물 감염 또는 미생물 감염의 증상의 치료 또는 예방에서 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
본원의 특정 실시양태는 건선; 건선성 관절염; 류머티스성 관절염; 만성 피부 사르코이드증; 거대세포 동맥염; 파킨슨병; 결절성 가려움발진; 편평 태선; 복합성 아프타증; 베체트병; 루푸스; 간염; 포도막염; 쇼그렌병; 우울증 (주요 우울증 포함); 간질성 방광염; 외음부통증; 전립선염; 골관절염; 미만성 거대 B 세포 림프종; 다발근육염; 피부근육염; 봉입체 근육염; 미란성 골관절염; 간질성 방광염; 간염; 자궁내막증; 신경근병증; 및 괴저성 화농피부증이 포함되는 질환의 치료 또는 예방에서 본원에서 제공되는 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
본원의 특정 실시양태는 하나 이상의 본원에서 제공되는 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투약 제형을 제공한다.
3.1. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 A의 형태 A의 대표적인 X선 분말 회절 ("XRPD") 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 A의 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량측정 ("DSC") 플롯을 제공한다.
도 3은 화합물 A의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 ("TGA") 플롯을 제공한다.
도 4는 화합물 A의 형태 A의 대표적인 동적 증기 흡착 ("DVS") 플롯을 제공한다.
도 5는 화합물 A의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 화합물 A의 형태 B의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 7은 화합물 A의 형태 B의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 8은 화합물 A의 형태 B의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 9는 화합물 A의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 10은 화합물 A의 형태 C의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 11은 화합물 A의 형태 C의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 12는 화합물 A의 형태 C의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 13은 화합물 A의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 A의 형태 D의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 15는 화합물 A의 형태 D의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 16은 화합물 A의 형태 D의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 17은 화합물 A의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 18은 화합물 A의 형태 E의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 19는 화합물 A의 형태 E의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 20은 화합물 A의 형태 E의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 21은 화합물 A의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 22는 화합물 A의 형태 F의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 23은 화합물 A의 형태 F의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 24는 화합물 A의 형태 F의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 25는 화합물 A의 형태 G의 대표적인 XRPD를 제공한다.
도 26은 화합물 A의 형태 G의 대표적인 DSC 플롯을 제공한다.
도 27은 화합물 A의 형태 G의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 28은 화합물 A의 형태 G의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 29는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체의 제조를 도해한다.
도 30은 의식이 있는 페릿(ferret)의 폐에서의 LPS-유도 중성구증가증에 대한 화합물 A의 효과를 도해한다.
도 31은 중증 플라크형 건선에 걸린 환자에서 화합물 A를 평가하는 임상 연구에서 모든 15명의 대상에서의 제29일의 표피 두께의 변화 백분율을 도해한다.
도 32는 중증 플라크형 건선에 걸린 환자에서 화합물 A를 평가하는 임상 연구에서 병변 피부의 생검 검사물에서의 제29일의 평균 iNOS 변화 (hARP에 대해 표준화됨)를 도해한다.
도 33은 중증 플라크형 건선에 걸린 환자에서 화합물 A를 평가하는 임상 연구에서 평가가능한 환자에서의 제29일의 기준선으로부터의 전체 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI: Psoriasis Area and Severity Index) 점수의 변화 백분율을 도해한다.
3.2. 정의
본원에서 사용된 용어 "화합물 A"는 칼럼이 150 ㎜ × 4.6 ㎜ 울트론 키랄(Ultron Chiral) ES-OVS 키랄 HPLC 칼럼 (Agilent Technology)이고, 용리액은 15:85 에탄올:20 mM KH2PO4 (pH 3.5)이며, 관찰 파장은 240 nm인 경우에 약 25.4분에 HPLC 칼럼에서 나오는 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 지칭한다. 화합물 A의 1H NMR 스펙트럼은 실질적으로 하기와 같다:
Figure pct00001

화합물 A의 13C NMR 스펙트럼은 실질적으로 하기와 같다:
Figure pct00002
메탄올에 용해된 화합물 A는 평면 편광을 (+) 방향으로 회전한다.
이론에 제한되지 않으면서, 화합물 A는 하기 구조식의 S-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온}인 것으로 여겨진다:
Figure pct00003
.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 제약상 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나 또는 다른 방식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 모이어티(moiety)를 포함하는 화합물 A의 유도체 및 대사산물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 전형적으로, 주지된 방법, 예컨대 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)]에 기술된 방법을 사용하여 전구약물을 제조할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 유리한 생체내 성질, 예컨대 흡수, 작용 기간 또는 작용 개시를 이러한 화합물에게 제공할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는, 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로고리형 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 1개의 입체이성질체를 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심이 있는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심이 있는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 또다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 약 90 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 더 바람직하게는 약 95 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심이 있는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "역효과"에는 위장, 신장 및 간 독성, 백혈구감소증, 출혈 시간 증가 (예를 들어, 저혈소판증으로 인한 증가), 및 임신 연장, 오심, 구토, 기면, 무력증, 현기증, 최기형성, 추체외로 증상, 정좌불능증, 심장혈관 장애를 포함한 심장독성, 염증, 남성 성 기능장애, 및 혈청 간 효소 수준 상승이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "위장 독성"에는 위 및 장의 궤양형성 및 미란이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 " 신장 독성"에는 유두 괴사 및 만성 간질성 신장염과 같은 상태가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 "역효과 감소 또는 방지"라는 구절은 본원에서 정의된 하나 이상의 역효과의 중증도의 감소를 의미한다.
그림으로 묘사된 구조와 이러한 구조에 주어진 명칭 사이에 모순이 있는 경우, 그림으로 묘사된 구조가 더욱 비중있게 허용된다는 것을 주지하여야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 볼드체 또는 점선으로 표시되지 않으면, 이러한 구조 또는 구조의 일부분이 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 우세하게 액체 또는 기체성 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는, 화합물 A를 지칭하도록 사용되는 경우, 우세하게 액체 또는 기체성 상태가 아닌 화합물 A를 포함하는 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질, 무정형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액정일 수 있다. 화합물 A를 포함하는 "단일 성분" 고체 형태는 본질적으로 화합물 A로 구성된다. 화합물 A를 포함하는 "다성분" 고체 형태는 고체 형태 내에 상당량의 하나 이상의 추가적인 종, 예컨대 이온 및/또는 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 A를 포함하는 결정질 다성분 고체 형태는 결정 격자 내의 규칙적인 위치에서 비-공유결합으로 결합된 하나 이상의 종을 추가로 포함한다. 화합물 A를 포함하는 다성분 고체 형태에는 화합물 A의 공동-결정, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 및 포접물이 포함된다. 특정 실시양태에서, 용어 "화합물 A를 포함하는 고체 형태" 및 관련 용어는 화합물 A를 포함하는 단일 성분 및 다성분 고체 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, "화합물 A를 포함하는 고체 형태" 및 관련 용어는 화합물 A를 포함하는 결정 형태, 화합물 A를 포함하는 무정형 형태, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "결정질" 및 관련 용어는, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물을 기술하도록 사용되는 경우, 달리 상술되지 않는 한, 이러한 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질이라는 것을 의미한다. 예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)]; [The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)] 참조.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "결정 형태", "결정질 형태" 및 본원의 관련 용어는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 결정 형태에는 단일 성분 결정 형태 및 다성분 결정 형태가 포함되고, 다형체, 용매화물, 수화물 및/또는 기타 분자성 복합체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 결정 형태의 물질에는 무정형 형태 및/또는 또다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정 형태의 물질은 중량 기준으로 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 또다른 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정 형태의 물질은 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 결정 형태의 물질은 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99％, 98％, 97％, 96％, 95％, 94％, 93％, 92％, 91％ 또는 90％ 순수할 수 있다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "다형체", "다형체 형태" 및 본원의 관련 용어는 본질적으로 동일한 분자, 분자들 및/또는 이온들로 구성되는 2가지 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 결정 형태와 유사하게, 상이한 다형체들은, 결정 격자 내의 분자 및/또는 이온의 배열 또는 배좌의 결과로서, 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 융합열, 용해도, 용해 성질 및/또는 진동 스펙트럼이 상이할 수 있다. 물리적 성질에서의 차이는 제약 파라메터 예컨대 보관 안정성, 압축성 및 밀도 (제형화 및 제품 제작에서 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률에서 중요한 요인)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학 반응성에서의 변화 (예를 들어, 투약 제형이 1가지 다형체를 포함할 때 또다른 다형체를 포함할 때보다 더욱 신속하게 탈색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 더욱 안정적인 다형체로 전환됨에 따라 정제가 보관 시 부스러진다) 또는 양쪽 모두 (예를 들어, 1가지 다형체의 정제가 높은 습도에서 더욱 분해되기 쉽다)로부터 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우, 일부 고체-상태 전이가 효능의 결여를 초래할 수 있거나, 또는 또다른 극단적인 경우에는 독성을 초래할 수 있다. 또한, 물리적 성질이 가공에서 중요할 수 있다 (예를 들어, 1가지 다형체가 더욱 쉽게 용매화물을 형성할 수 있거나, 또는 불순물 없이 여과 및 세정하기가 더 어려울 수 있고, 입자 형상 및 크기 분포가 다형체들 간에 상이할 수 있다).
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 용매를 함유하는 결정 형태의 물질을 지칭한다. 용어 "수화물" 및 "수화된"은 용매가 물을 포함하는 경우의 용매화물을 지칭한다. "용매화물의 다형체"는 특정 용매화물 조성물에 대해 1가지를 초과하는 결정 형태가 존재하는 것을 지칭한다. 유사하게, "수화물의 다형체"는 특정 수화물 조성물에 대해 1가지를 초과하는 결정 형태가 존재하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있는 결정 형태의 물질을 지칭한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "무정형", "무정형 형태", 및 본원에서 사용된 관련 용어는 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 해당 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질이지 않음을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서(disordered) 고체 형태, 즉, 긴 범위 결정질 정렬이 없는 고체 형태를 기술한다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 물질에는 또다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 또다른 실시양태에서, 무정형 형태의 물질은 중량 기준으로 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 미만의 하나 이상의 또다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 물질은 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태의 물질은 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99％, 98％, 97％, 96％, 95％, 94％, 93％, 92％, 91％ 또는 90％ 순수할 수 있다.
결정 형태 및 무정형 형태를 특징화하기 위한 기술에는 열 중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC), X선 분말 회절분석법 (XRPD), 단일 결정 X선 회절분석법, 진동 분광학, 예를 들어, 적외선 (IR) 및 라만(Raman) 분광학, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광학, 광학 현미경검사, 발열기(hot stage) 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면 영역 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer) 분석이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. X선 회절 및 중성자 회절 (단일 결정 회절 및 분말 회절 포함)과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 기술을 사용하여 특징적인 단위 셀 파라메터를 결정할 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 기술에는 프로파일 구조검증(refinement), 예컨대 리트벨트(Rietveld) 구조검증이 포함되며, 이는, 예를 들어, 1가지를 초과하는 고체 상을 포함하는 샘플 내의 단일 상과 관련된 회절 피크를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 또다른 방법에는 단위 셀 인덱싱(indexing)이 포함되고, 이는 당업자가 결정질 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 파라메터를 결정하도록 한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략적"은, 특정 고체 형태를 특징화하도록 제공되는 수치 또는 수치 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 사건이 예를 들어 포함되는 DSC 또는 TGA 열 사건을 기술하는 것; 질량 변화, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 용매 또는 물 함량 (예를 들어, 질량 또는 백분율 기준의 함량); 또는 피크 위치, 예를 들어, IR 또는 라만 분광학 또는 XRPD에 의한 분석에서의 위치와 관련하여 사용되는 경우에, 값 또는 값 범위가 특정 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 가리킨다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략적"은, 이러한 정황에서 사용되는 경우, 그리고 달리 상술되지 않는 한, 수치 또는 수치 범위가 열거된 값 또는 값 범위의 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1.5％, 1％, 0.5％, 또는 0.25％ 내에서 변할 수 있다는 것을 가리킨다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된, "실질적으로 순수한", 예를 들어, 다른 고체 형태 및/또는 다른 화합물을 실질적으로 함유하지 않는 특정 결정 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 샘플은, 특정 실시양태에서, 약 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.75％, 0.5％, 0.25％ 또는 0.1％ 중량 백분율 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화합물을 함유한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된, 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화합물을 "실질적으로 함유하지 않는" 샘플 또는 조성물은 조성물이, 특정 실시양태에서, 약 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.75％, 0.5％, 0.25％ 또는 0.1％ 중량 백분율 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화합물을 함유한다는 것을 의미한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 완화를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 이같은 질환 또는 장애에 걸린 환자에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여하는 것으로부터 초래되는 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 용어는 또다른 추가적인 활성 작용제와 함께 또는 이러한 작용제 없이, 특정 질환의 증상의 발병 후에 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 또다른 추가적인 활성 작용제와 함께 또는 이러한 작용제 없이, 증상의 발병 전에, 특히 본원에서 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자를 본원에서 제공된 화합물로 처치하거나 이러한 환자에게 이를 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 용어는 특정 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질환 가족력이 있는 환자가 특정 실시양태에서 예방 요법에 대한 후보이다. 또한, 증상 재발 병력이 있는 환자가 또한 예방에 대한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 처치"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 느리게 하는 것을 지칭한다. 종종, 예방제 및/또는 치료제로부터 환자가 얻는 이로운 효과는 질환 또는 장애의 치유를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은 질환 재발을 예방하거나 최소화하려는 시도로 특정 질환을 앓은 환자를 치료하는 것을 포함한다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는데 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는 치료제 (단독 또는 다른 요법과 조합됨)의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능을 강화하는 양을 포함할 수 있다.
달리 상술되지 않는 한 본원에서 사용된, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나 이의 재발을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 치료제 (단독 또는 다른 요법과 조합됨)의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선하거나 또는 또다른 예방제의 예방 효능을 강화하는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 (지시되는 경우, 특정 양으로) 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. "제약상 허용가능한"은 희석제, 부형제 또는 담체가 제형의 다른 성분들과 상용성이이어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 자신의 (-) 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체인, 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A, 뿐만 아니라 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 및/또는 화합물 A를 포함하는 고체 형태의 신규 사용 방법, 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 화합물 A의 시험관내 및 생체내 용도, 및 다양한 질환 및 장애의 치료 및 예방에서 유용한 제약 조성물 및 단일 단위 투약 제형 내로의 화합물 A의 혼입을 포함한다. TNF-α 수준의 감소 또는 PDE4의 억제에 의해 완화될 수 있는 질환 및 장애가 당업계에 주지되어 있고, 본원에서 기술된다. 본 발명의 특정 방법은 TNF-α 억제제로서 사용되는 화합물과 관련된 역효과를 감소시키거나 방지한다. 본 발명의 또다른 특정 방법은 라세미 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 사용과 관련된 역효과를 감소시키거나 방지한다.
본 발명의 특정 방법은 고형 종양, 혈액-매개 종양 및 염증성 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 다형체, 전구약물, 포접물, 용매화물 또는 수화물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 포함하는 본 발명의 제약 제형 및 투약 제형이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
이론에 제한되지 않으면서, 화합물 A (화합물 A를 포함하는 고체 형태 포함)가 TNF-α 생산을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 그 결과, 본 발명의 제1 실시양태는 비정상적인 TNF-α 생산을 나타내는 세포를 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)과 접촉시키는 단계를 포함하는, TNF-α 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적인 TNF-α 생산을 나타내는 포유류 세포를 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)과 접촉시키는 단계를 포함하는, TNF-α 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 환자 내의 TNF-α 수준의 감소에 의해 완화되는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자 내의 TNF-α 수준의 감소에 의해 완화되는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 포유동물에서의 TNF-α 생산 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애에는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 천식; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 피부 홍반 루푸스; 폐 사르코이드증; 나병에서의 나성 결절 홍반 (ENL); 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이같은 장애에는 두부, 갑상선, 목, 눈, 피부, 입, 목구멍, 식도, 흉부, 뼈, 혈액, 골수, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 소장, 심장, 부신, 피하 조직, 림프절, 심장, 및 이들의 조합의 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암이 추가로 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 다발 골수종, 악성 흑색종, 악성 신경아교종, 백혈병 및 고형 종양이다.
본 발명의 추가적인 실시양태는, 고형 종양, 혈액-매개 종양, 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암, 특히 다발 골수종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 고형 종양, 혈액-매개 종양, 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암, 특히 다발 골수종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 특히 이때 환자는 포유동물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 (예를 들어 포유류 세포) 내의 PDE4를 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)과 접촉시키는 단계를 포함하는, PDE4를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양상은 환자 내의 PDE4 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자 내의 PDE4 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. PDE4 억제에 의해 완화되는 장애에는 천식, 염증 (예를 들어, 재관류로 인한 염증), 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병, 또는 결장염이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내의 cAMP 수준을 제어하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "cAMP 수준 제어"는 세포 내의 아데노신 3',5'-고리형 모노포스페이트 (cAMP)의 파괴를 예방하거나 이의 파괴 속도를 감소시키는 것, 또는 세포, 바람직하게는 포유류 세포, 더욱 바람직하게는 인간 세포 내에 존재하는 아데노신 3',5'-고리형 모노포스페이트의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 방법에서, cAMP 파괴 속도가 본 발명의 화합물과 접촉되지 않은 유사한 세포에서의 속도과 비교하여 약 10, 25, 50, 100, 200, 또는 500％ 만큼 감소된다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 우울증, 천식, 염증 (예를 들어, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선, 류머티스성 관절염, 골관절염, 염증성 피부 질환, 재관류로 인한 염증), 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병 또는 결장염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 우울증, 천식, 염증 (예를 들어, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선, 류머티스성 관절염, 골관절염, 염증성 피부 질환, 재관류로 인한 염증), 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병 또는 결장염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 특히 이때 환자는 포유동물이다.
본 발명의 별도의 실시양태는 골수형성이상 증후군 (MDS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접물 또는 전구약물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상 증후군 (MDS)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. MDS는 다양한 군의 조혈 줄기세포 장애를 지칭한다. MDS는 비효과적인 혈액 세포 생산으로부터 초래되는, 형태 및 성숙도가 손상된 세포 골수 (척수형성이상), 말초혈 혈구감소, 및 급성 백혈병으로 진행되는 각종 위험을 특징으로 한다. [The Merck Manual 953 (17th ed. 1999)] 및 [List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424] 참조.
본 발명의 별도의 실시양태는 골수증식성 질환 (MPD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접물 또는 전구약물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 질환 (MPD)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 골수증식성 질환 (MPD)은 조혈 줄기 세포의 클론성 이상을 특징으로 하는 일군의 장애를 지칭한다. 예를 들어, [Current Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (37th ed., Tierney et al., ed., Appleton & Lange, 1998)] 참조.
또한 본 발명은 복합 부위 통증 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통증의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접물 또는 전구약물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)을 투여하는 단계를 포함하는, 복합 부위 통증 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통증을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 투여는 환자의 복합 부위 통증 증후군의 증상의 감소 또는 방지에 대해 지시된 수술 또는 물리 요법 전에, 이러한 수술 또는 요법 동안에 또는 이러한 수술 또는 요법 후에 이루어진다.
본 발명의 특정 방법에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 다형체, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 포접물 (특정 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 포함함)이 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 보조적으로 투여된다. 추가적인 치료제의 예로는 항암 약물, 항염증제, 항히스타민제 및 충혈제거제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
4.1. 화합물 A를 포함하는 고체 형태
본원의 특정 실시양태는 상기 제시된 화학 구조의 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 라세미 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온은 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 번호 6,020,358 내의 방법을 사용하여 쉽게 제조된다. 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상이성질체인 화합물 A를 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 번호 6,962,940에 기술된 방법이 포함되는, 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 A를 포함하는 고체 형태는 결정 형태 및 무정형 형태를 포함하고 다형체, 용매화물, 수화물, 공동-결정 및 포접물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 단일 성분 및 다성분 형태를 포함한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 단일 성분 무정형 고체 형태를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 단일 성분 결정질 고체 형태를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A를 포함하는 다성분 무정형 형태를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A를 포함하는 다성분 결정질 고체 형태를 제공한다. 본원에서 제공되는 다성분 고체 형태는 용어 염, 공동-결정, 수화물, 용매화물, 포접물 및/또는 다형체에 의해 기술될 수 있는 고체 형태를 포함하고, 이러한 용어들 중 하나 이상에 의해 기술될 수 있는 고체 형태를 포함한다.
화합물 A를 포함하는 고체 형태는 하기 실시예에 기술된 방법이 포함되는 본원에 기술된 방법에 의해, 또는 용융물의 가열, 냉각, 냉동 건조, 동결건조, 켄치(quench) 냉각, 급속 용매 증발, 저속 용매 증발, 용매 재결정화, 반-용매(antisolvent) 첨가, 슬러리 재결정화, 용융물로부터의 결정화, 탈용매화, 한정된 공간, 예컨대 나노포어(nanopore) 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 주형, 예컨대 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대, 공동-결정 카운터-분자의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 냉각, 저속 냉각, 용매 및/또는 물에의 노출, 진공 건조가 예를 들어 포함되는 건조, 증기 확산, 승화, 분쇄 (예를 들어, 저온-분쇄, 용매-적하(drop) 분쇄 또는 액체-보조 분쇄 포함), 마이크로파-유도 침전, 초음파처리-유도 침전, 레이저-유도 침전 및 초임계 유체로부터의 침전이 포함되는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 생성된 고체 형태의 입자 크기는 다양할 수 있고 (예를 들어, 나노미터 치수 내지 밀리미터 치수), 예를 들어, 결정화 조건, 예컨대 결정화 속도 및/도는 결정화 용매 시스템을 변화시킴으로써, 또는 입자-크기 감소 기술, 예를 들어, 분쇄, 제분, 미분 또는 초음파파쇄에 의해 이를 제어할 수 있다.
어떠한 특정 이론에도 제한되도록 의도되지 않으면서, 특정 고체 형태는 제약 제형 및 치료적 투약 제형에 적합한 물리적 성질, 예를 들어, 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 또한, 어떠한 특정 이론에도 제한되기를 원치 않으면서, 특정 고체 형태는 특정 고체 형태를 고체 투약 제형의 제작에 적합하게 하는 특정 공정 (예를 들어, 수득, 여과, 세정, 건조, 제분, 혼합, 정제화, 유동성, 용해, 제형 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 성질 (예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태학, 절단, 점착성, 용해도, 물 흡수, 전기적 성질, 열 거동, 고체-상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 본원에 기술되고 당업계에 공지된 바와 같은, 고체-상태 분석 기술 (예를 들어, X선 회절, 현미경검사, 분광학 및 열 분석)이 포함되는 특정한 분석 화학 기술을 사용하여 이같은 성질들을 결정할 수 있다.
본원의 특정 실시양태는 이러한 고체 형태들 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태는 또다른 활성 성분과 조합된 하나 이상의 고체 형태의 조성물을 제공한다. 특정 실시양태는 본원에서 제공되는 질환 및 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에서 이러한 조성물들을 사용하는 방법을 제공한다.
화합물 A를 포함하는 고체 형태에 더하여, 화합물 A의 전구약물을 포함하는 고체 형태가 본원에서 제공된다.
본원에서 제공되는 고체 형태는 화합물 A 내의 원자들 중 하나 이상에서 부자연스러운 비율의 동위원소 원자를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I), 황-35 (35S), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 방사성표지된 화합물은 치료제, 예를 들어, 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어, 결합 분석법 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 조영제로서 유용하다. 화합물 A의 모든 동위원소 변형물은, 방사성이든 아니든, 본원에서 제공되는 실시양태의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
4.1.1. 화합물 A의 형태 A
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 아세톤, 에탄올 및 이의 혼합물을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 급속 냉각 결정화 공정을 사용하여 형태 A를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 1에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 8.1, 14.4, 15.2, 17.4, 18.4, 19.2, 20.5, 22.8, 23.2, 23.6, 24.5, 25.1 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 도 1에 제시된 패턴과 매칭(matching)되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 본원에서 제공된 대표적인 형태 A 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 A에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 2에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 개시 온도가 약 145℃인 흡열 사건(endothermic event)을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 개시 온도가 약 155℃인 흡열 사건을 추가로 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 A에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 3에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 약 25℃에서 약 140℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.05％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 결정 격자 내에 실질적인 양의 물 또는 기타 용매를 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 용매화되지 않은 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 무수성이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 4에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 상대 습도 ("RH")가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 A는 샘플의 출발 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.4％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 비-흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 A 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상승된 온도에의 노출 시, 상승된 습도에의 노출 시, 하나 이상의 용매에 대한 노출 시, 및/또는 압축 시, 형태 A 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 형태 A는 약 40℃ 및 약 75％ RH 환경인 환경에 약 4주 동안 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 약 40℃에서 적어도 약 4주 동안 에탄올, 물 및/또는 헵탄을 예를 들어 포함하는 하나 이상의 용매 시스템에 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 4주 동안 톨루엔이 포함되지만 이에 한정되지 않는 용매에 노출 시 형태 A는 화합물 A의 형태 C로 전환된다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축 시 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플은 D90이 약 18 ㎛ 미만인 입자를 포함한다. (본원에서 사용된 D90 값은 길이로 측정했을 때의 입자 크기 분포의 90번째 백분위수를 나타내고, 즉 입자의 90％의 길이가 이러한 값 미만이다).
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 A를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 B, C, D, E, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 A를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 B, C, D, E, F, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 A를 제공한다.
4.1.2. 화합물 A의 형태 B
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 염화메틸렌, n-부탄올, n-부틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 물 및 이들 중 2가지 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 1:1 에탄올:물을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 약 25℃에서의 1:1 에탄올:물 용매 시스템의 증발에 이은 형태 B의 단리를 포함하는 공정에 의해 형태 B를 수득할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 1:1 아세톤:에탄올을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 약 2일 동안 약 25℃의 1:1 아세톤:에탄올에 슬러리화시킨 후 형태 B를 단리하는 것을 포함하는 공정에 의해 형태 B를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 5에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 10.1, 12.4, 13.5, 15.7, 16.3, 18.1, 20.7, 22.5, 24.7, 26.2, 26.9, 29.1 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 도 5에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 본원에서 제공된 대표적인 형태 B 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 B에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 6에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 개시 온도가 약 154℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 B에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 7에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 25℃에서 약 140℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.25％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 결정 격자 내에 실질적인 양의 물 또는 기타 용매를 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 무수성이다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 용매화되지 않은 것이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 8에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 B는 샘플의 출발 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.6％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 비-흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 B 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상승된 온도에의 노출 시, 상승된 습도에의 노출 시, 하나 이상의 용매에 대한 노출 시, 및/또는 압축 시, 형태 B 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 형태 B는 약 40℃ 및 약 75％ RH 환경인 환경에 약 4주 동안 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 40℃에서 적어도 약 4주 동안 에탄올, 물 또는 헵탄을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 약 4주 동안 톨루엔을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출 시 형태 B는 화합물 A의 형태 C로 전환된다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플은 D90이 약 12 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 B를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, C, D, E, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 B를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, C, D, E, F, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 B를 제공한다.
4.1.3. 화합물 A의 형태 C
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 C 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 헵탄, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 물 및 이들 중 2가지 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매 시스템으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 톨루엔을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 톨루엔을 반-용매로 사용한 후 형태 C를 단리하는 것을 포함하는 공정에 의해 형태 C를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴이 도 9에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.5, 11.3, 15.3, 16.4, 17.8, 21.4, 22.6, 23.5, 24.8, 25.5, 26.4, 27.6 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 도 9에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 본원에서 제공된 대표적인 형태 C 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 C에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 10에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 개시 온도가 약 138℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 특징적인 형태 C DSC 플롯은 하나 이상의 추가적인 사건, 예를 들어, 개시 온도가 약 166℃인 흡열 사건을 추가로 포함한다. 화합물 A의 형태 C에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 11에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 약 25℃에서 약 140℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 10％ 미만, 예를 들어, 약 5.9％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, TGA 질량 손실 사건은, TG-IR 분석에 의해 예를 들어 지시되는 바와 같이, 용매 톨루엔의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 용매화된 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 톨루엔 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 C의 결정 격자는 화합물 A 1 몰 당 약 3 몰 당량의 톨루엔을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 12에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 C는 샘플의 출발 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.5％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 실질적으로 비-흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 C 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상승된 온도에의 노출 시, 상승된 습도에의 노출 시, 하나 이상의 용매에 대한 노출 시, 및/또는 압축 시, 형태 C 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 형태 C는 약 40℃ 및 약 75％ RH 환경인 환경에 약 4주 동안 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 약 40℃에서 적어도 약 4주 동안 에탄올, 물, 헵탄 또는 톨루엔을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 C의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 C의 샘플은 D90이 약 12 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 C를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, D, E, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 C를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, D, E, F, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 C를 제공한다.
4.1.4. 화합물 A의 형태 D
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 D 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 염화메틸렌을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 염화메틸렌을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 염화메틸렌의 증발에 이은 형태 D의 단리를 포함하는 공정에 의해 형태 D를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴이 도 13에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.5, 9.6, 11.3, 13.9, 16.3, 17.7, 20.5, 23.2, 24.6, 25.2, 26.0, 28.8 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 도 13에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 본원에서 제공된 대표적인 형태 D 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 D에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 14에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 개시 온도가 약 100℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 D에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 15에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 약 25℃에서 약 110℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 10％ 미만, 예를 들어, 약 6.5％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, TGA 질량 손실 사건은, TG-IR 분석에 의해 예를 들어 지시되는 바와 같이, 용매 염화메틸렌 (즉 디클로로메탄)의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 용매화된 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 염화메틸렌 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 D의 결정 격자는 화합물 A 1 몰 당 약 2.5 몰 당량의 염화메틸렌을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 16에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 D는 샘플의 출발 질량의 약 3％ 미만, 예를 들어, 약 1.5％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 형태 D는 약간 흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 D 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 압축 시, 형태 D 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 D는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 약 40℃ 및 약 75％ RH 환경인 환경에 약 4주 동안 노출된 후 안정적이지만, 특정 실시양태에서, 형태 D XRPD 패턴의 결과적인 피크 강도가 감소된다. 특정 실시양태에서, XRPD 피크 강도에서의 이러한 감소는 화합물 A를 포함하는 무정형 물질의 형성으로부터 초래된다. 특정 실시양태에서, 약 4주 동안 약 40℃에서 헵탄, 에탄올 및/또는 물을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출 시 형태 D는 화합물 A의 형태 B로 전환된다. 특정 실시양태에서, 약 4주 동안 약 40℃에서 톨루엔을 포함하는 용매 시스템에 노출 시 형태 D는 화합물 A의 형태 C로 전환된다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 D의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 D의 샘플은 D90이 약 18 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 D를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, E, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 D를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, E, F, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 D를 제공한다.
4.1.5. 화합물 A의 형태 E
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 E 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E는 아세톤, 아세토니트릴, 헵탄, 염화메틸렌 및 이들 중 2가지 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아세토니트릴을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 아세토니트릴의 증발에 이은 형태 E의 단리를 포함하는 공정에 의해 형태 E를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴이 도 17에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.6, 9.2, 11.4, 15.5, 16.5, 17.9, 19.6, 20.5, 21.6, 22.8, 23.8, 26.6 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E는 도 17에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E는 본원에서 제공된 대표적인 형태 E 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 E에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 18에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 개시 온도가 약 95℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 E에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 19에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 약 25℃에서 약 110℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 8％ 미만, 예를 들어, 약 4.0％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, TGA 질량 손실 사건은, TG-IR 분석에 의해 예를 들어 지시되는 바와 같이, 용매 아세토니트릴의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E는 용매화된 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 아세토니트릴 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 E의 결정 격자는 화합물 A 1 몰 당 약 2.5 몰 당량의 아세토니트릴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 20에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 E는 샘플의 출발 질량의 약 10％ 미만, 예를 들어, 약 5.1％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 E 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 압축 시, 형태 E 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 E는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 E가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 E의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 E의 샘플은 D90이 약 18 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 E를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 E를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, F, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 E를 제공한다.
4.1.6. 화합물 A의 형태 F
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 F 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F는 아세톤, 에탄올, 물 및 이들 중 2가지 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 에탄올 및/또는 물을 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 에탄올 및/또는 물을 포함하는 용매 시스템과 접촉시킨 후 형태 F를 단리하는 것을 포함하는 공정에 의해 형태 F를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴이 도 21에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 8.1, 8.6, 15.6, 17.3, 19.3, 21.4, 22.8, 24.6, 25.4, 25.9, 26.6, 27.7 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F는 도 21에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F는 본원에서 제공된 대표적인 형태 F 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 F에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 22에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 개시 온도가 약 145℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 F에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 23에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 약 25℃에서 약 180℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.1％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F는 결정 격자 내에 실질적인 양의 물 또는 기타 용매를 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 용매화되지 않은 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 무수성이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 24에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 F는 샘플의 출발 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.2％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 실질적으로 비-흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 F 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 압축 시, 형태 F 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 F는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 약 25℃에서 약 2일 동안 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출된 후 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 F가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 F의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 F의 샘플은 D90이 약 18 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 F를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 F를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, G 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 F를 제공한다.
4.1.7. 화합물 A의 형태 G
본원의 특정 실시양태는 화합물 A의 형태 G 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G는 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 시스템이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 시스템으로부터의 결정화에 의해, 예를 들어, 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 시스템과 접촉시킨 후 형태 G를 단리하는 것을 포함하는 공정에 의해 형태 G를 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G가 X선 분말 회절 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴이 도 25에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G는 하기의 대략적인 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.9, 9.5, 11.7, 15.7, 16.8, 18.1, 19.7, 21.8, 22.8, 25.1, 25.8, 26.7 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G는 도 25에 제시된 패턴과 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G는 본원에서 제공된 대표적인 형태 G 패턴에서의 피크와 매칭되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 피크가 있는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G가 열 분석에 의해 특징화될 수 있다. 화합물 A의 형태 G에 대한 대표적인 DSC 플롯이 도 26에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 개시 온도가 약 109℃인 흡열 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다. 화합물 A의 형태 G에 대한 대표적인 TGA 플롯이 도 27에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 약 25℃에서 약 110℃로 가열 시 샘플의 전체 질량의 약 8％ 미만, 예를 들어, 약 3.8％의 질량 손실을 포함하는 TGA 플롯을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, TGA 질량 손실 사건은, TG-IR 분석에 의해 예를 들어 지시되는 바와 같이, 용매 에틸 아세테이트의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G는 용매화된 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 에틸 아세테이트 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 G의 결정 격자는 화합물 A 1 몰 당 약 3 몰 당량의 에틸 아세테이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G가 흡습 분석에 의해 특징화될 수 있다. 대표적인 등온 흡습 플롯이 도 28에서 제시된다. 특정 실시양태에서, RH가 약 0％에서 약 95％ RH로 증가되는 경우, 형태 G는 샘플의 출발 질량의 약 1％ 미만, 예를 들어, 약 0.4％의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡습 시 수득된 질량은 RH가 다시 약 0％ RH로 감소되는 경우 손실된다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 실질적으로 비-흡습성이다. 특정 실시양태에서, 형태 G 물질의 XRPD 패턴은 흡습/탈습 분석 후에 실질적으로 변화가 없다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 습도에 대하여 안정적이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G가 이의 안정성 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 압축 시, 형태 G 물질이 안정적이고, 예를 들어, 이의 XRPD 패턴이 여전히 실질적으로 변화가 없다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 G는 약 1분 동안 약 2000 psi 압력에서 압축된 후 안정적이다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 약 25℃에서 약 2일 동안 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 예를 들어 포함하는 용매 시스템에 노출된 후 형태 B로 전환된다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 G가 입자 분석에 의해 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 백색 분말로서 특징화된다. 특정 실시양태에서, 형태 G의 샘플은 판-유사 형태를 갖는 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 G의 샘플은 D90이 약 18 ㎛ 미만인 입자를 포함한다.
본원의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 G를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 형태 G를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물로서 형태 G를 제공한다.
4.2. 치료 방법
본 발명은 환자 내의 TNF-α 수준의 감소에 의해 완화되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태, 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A의 형태 A, 화합물 A의 형태 B, 화합물 A의 형태 C, 화합물 A의 형태 D, 화합물 A의 형태 E, 화합물 A의 형태 F, 화합물 A의 형태 G, 또는 화합물 A의 무정형 형태를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자 내의 TNF-α 수준의 감소에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
TNF-α의 억제에 의해 완화되는 장애에는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 심장 질환, 예컨대 울혈성 심장 기능상실, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 및 심근경색증; 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈(Wilms) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 카포시(Kaposi) 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종이 포함되지만 이에 한정되지 않는 고형 종양; 및 급성 림프모구성 백혈병 "ALL", 급성 림프모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 "AML", 급성 전골수구성 백혈병 "APL", 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈성 백혈병, 급성 거대모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비-림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 "CML", 만성 림프구성 백혈병 "CLL", 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어, 림프모구성, 골수성, 림프구성, 및 골수구성 백혈병이 포함되지만 이에 한정되지 않는 혈액-매개 종양.
본 발명의 특정 방법은 추가적인 치료제 (즉, 화합물 A 이외의 치료제)의 투여를 추가로 포함한다. 추가적인 치료제의 예로는 알킬화제, 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 트리아젠, 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 토포아이소머레이스(topoisomerase) 억제제 및 항암 백신와 같은, 그러나 이에 한정되지 않은 항암 약물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
구체적인 추가적인 치료제의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기네이스; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; PEG아스파르게이스(pegaspargase); 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드. 또다른 항암 약물에는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등측화(anti-dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조정인자; 세포자멸사 조절인자; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아미노효소; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골-유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 카이네이스 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜타안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세타셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작동제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라틴분해효소 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작동제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이네이스 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니네이스(methioninase); 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 생식선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 치료법; 머스터드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티데이스(endopeptidase); 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조정인자; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 사이토카인 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; PEG아스파르게이스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파테이스 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조정인자; 단백질 카이네이스 C 억제제; 미세조류의 단백질 카이네이스 C 억제제; 단백질 타이로신 포스파테이스 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴레이스 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼레이스 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔리프틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠-유래 억제제 1; 감각 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정인자; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메레이스 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 타이말파신; 타이모포이에틴 수용체 작동제; 타이모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성(totipotent) 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 카이네이스 억제제; 타이르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식굴-유래 성장 억제 인자; 유로카이네이스 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머.
본원에서의 실시양태는 환자 내의 PDE4의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 환자 내의 PDE4의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 포함한다. PDE4의 억제에 의해 완화되는 장애에는 천식, 염증, 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병, 결장염, 궤양성 결장염 및 관절염 또는 재관류로 인한 염증이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 질환 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
본 발명의 특정 방법은 항염증 약물, 항히스타민제 및 충혈제거제와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 추가적인 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 이같은 추가적인 치료제의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 에탄올아민, 에텔린디아민, 피페라진, 및 펜토티아진이 포함되지만 이에 한정되지 않는 항히스타민제; 항염증 약물; 아스피린, 살리실레이트, 아세토미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 페나메이트, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 피라졸론 유도체가 포함되지만 이에 한정되지 않는 NSAIDS; 및 피질 스테로이드 및 부신피질 스테로이드가 포함되지만 이에 한정되지 않는 스테로이드.
본 발명의 특정 실시양태는 라세미 치환 페닐에틸설폰이 포함되는 이같은 장애의 치료에서 사용된 작용제들과 관련된 약물-약물 상호작용 및 기타 역효과를 방지하거나 감소시킨다. 어떠한 이론에도 제한되지 않으면서, 화합물 A를 포함하는 특정 고체 형태는 라세미 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 (이의 고체 형태 포함)에 비해 전체적으로 개선된 치료 효율 또는 치료 지수를 제공할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물 A를 포함하는 특정 고체 형태는 광범위한 질환 및 상태의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 질환 또는 상태의 단기 또는 장기 관리에서의 본 발명의 특정 활성 성분의 예방 또는 치료 용량의 크기는 질환 또는 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변할 수 있다. 용량, 및 가능하게는 투약 빈도가 또한 개별적인 환자의 연령, 체중 및 응답에 따라 변할 것이다. 이같은 요인들을 당연히 고려하여 당업자는 적절한 투약 계획을 용이하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 권장 일일 용량은, 본원에 기술된 상태들에 대해, 약 1 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일 범위이고, 이는 1일 1회의 단일 용량으로서, 바람직하게는 하루에 걸쳐 분할 용량으로서 제공된다. 더욱 명확하게는, 일일 용량이 등가의 분할 용량으로 1일 2회 투여된다. 명확하게는, 일일 용량 범위는 약 5 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 더욱 명확하게는 약 10 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일 사이의 범위일 수 있다. 명확하게는, 일일 용량은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 또는 100 ㎎ 투약 제형으로 투여될 수 있다. 환자의 관리에서, 치료법은 더 낮은 용량, 가능하게는 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎에서 시작하여야 하고, 환자의 전반적인 응답에 따라 필요하다면 단일 용량 또는 분할 용량으로서 약 200 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일까지 증가되어야 한다. 별법적으로, 일일 용량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏이다.
당업자에게 명백할 바와 같이, 일부 경우에 본원에 개시된 범위를 벗어나는 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료의가 개별적인 환자 응답과 관련하여 어떻게 및 언제 치료법에 개입하거나, 이를 조정하거나, 또는 이를 중단할지를 알 것임이 주지된다.
본원에서 사용된 "치료적 유효량", "예방적 유효량" 및 "치료적 또는 예방적 유효량"이라는 구절은 상기 기술된 투여량 양 및 투약 빈도 스케쥴을 포함한다. 당업자에게 쉽게 인지될 바와 같이, 상이한 질환 및 상태에 대해 상이한 치료적 유효량이 적용될 수 있다. 유사하게, 이같은 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적이지만, 라세미 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온과 관련된 역효과를 야기하는데 불충분하거나 또는 이러한 역효과를 감소시키는데 충분한 양이 상기 기술된 투여량 양 및 투약 빈도 스케쥴에 또한 포함된다.
4.3. 제약 조성물
화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투약 제형이 본원에서 제공된다. 화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투약 제형을 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 고체 형태를 포함하거나 또는 본원에서 제공된 고체 형태를 사용하여 제조된 개별적인 투약 제형은 경구, 점막 (직장, 코 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 볼루스(bolus) 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 설하, 경피, 협측, 또는 국소 투여에 적절할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 제약 조성물 및 투약 제형은 화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태를 포함한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 A를 포함하는 고체 형태, 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F, G 또는 무정형 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 투약 제형을 제공하며, 상기 고체 형태는 실질적으로 순수한 화합물 A를 포함한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F, G 및/또는 무정형 고체 형태를 비롯한 화합물 A를 포함하는 또다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 화합물 A를 포함하는 고체 형태, 예를 들면 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F, G 또는 무정형 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 투약 제형을 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 형태 A, B, C, D, E, F 및 무정형 고체 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 비롯한 화합물 A를 포함하는 고체 형태들의 혼합물을 포함하는 제약 조성물 및 투약 제형을 제공한다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투약 제형은 또한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함한다.
이러한 실시양태에 포함되는 특정 제약 조성물은 화합물 A를 포함하는 하나 이상의 고체 형태, 및 1가지 이상의 추가적인 치료제를 포함한다. 추가적인 치료제의 예로는 본원에서 제공된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는 항암 약물 및 항염증 요법이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 단일 단위 투약 제형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 코, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여하기에 적절하다. 투약 제형의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 연고; 찜질약 (습포); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 분무제 또는 흡입제); 젤; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적절한 액체 투약 제형; 환자에게 비경구 투여하기에 적절한 액체 투약 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적절한 액체 투약 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 무균성 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체).
본 발명의 투약 제형의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 이의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 염증 또는 관련 장애의 단기 치료에 사용되는 투약 제형은 자신이 포함하는 활성 성분들 중 하나 이상을 동일한 질환의 장기 치료에서 사용되는 투약 제형보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투약 제형은 자신이 포함하는 활성 성분들 중 하나 이상을 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용되는 경구 투약 제형보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투약 제형들이 서로 다를 이러한 방식 및 기타 방식이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 투약 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제가 제약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적절한 부형제의 비제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투약 제형 내로의 혼입에 적절한지 여부는 투약 제형이 환자에게 투여되는 방식이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 당업계에 주지된 다양한 요인에 좌우된다. 예를 들어, 경구 투약 제형 예컨대 정제는 비경구 투약 제형에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적절성은 투약 제형 내의 특정 활성 성분에 또한 좌우될 수 있다.
락토스가 없는 본 발명의 조성물은 당업계에 주지되어 있고 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 예를 들어 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스가 없는 조성물은 제약상 상용성이고 제약상 허용가능한 양으로 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스가 없는 투약 제형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘를 포함한다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수성 제약 조성물 및 투약 제형을 추가로 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5％)의 첨가가 반감기 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 허용된다. 예를 들어, [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제형의 제작, 취급, 포장, 보관, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습도에 통상적으로 마주치기 때문에 제형에 대한 물의 영향이 매우 상당할 수 있다.
무수성 또는 수분 저-함유 성분, 및 저-수분 또는 저-습도 조건을 사용하여 본 발명의 무수성 제약 조성물 및 투약 제형을 제조할 수 있다. 제작, 포장 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1가지 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투약 제형은 바람직하게는 무수성이다.
무수성 제약 조성물은 이의 무수성 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 적절한 제형 키트 내에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 막도록 공지된 물질을 사용하여 무수성 조성물이 포장된다. 적절한 포장재의 예로는 용접 밀폐 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1가지 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투약 제형을 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이같은 화합물에는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 같이, 투약 제형 내의 활성 성분의 양 및 특정 유형은 제형이 환자에게 투여되는 경로와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 요인들에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 본원에서 제공되는 전형적인 투약 제형은 약 1 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일 범위이고, 이는 1일 1회의 단일 용량으로서 아침에, 바람직하게는 하루에 걸쳐 분할 용량으로서 제공된다. 더욱 명확하게는, 일일 용량이 등가의 분할 용량으로 1일 2회 투여된다. 명확하게는, 일일 용량 범위는 약 5 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 더욱 명확하게는 약 10 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일 사이 범위일 수 있다. 환자의 관리에서, 치료법은 더 낮은 용량, 가능하게는 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎에서 시작할 수 있고, 환자의 전반적인 응답에 따라 필요하다면 단일 용량 또는 분할 용량으로서 약 200 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일까지 증가될 수 있다.
4.3.1. 경구 투약 제형
경구 투여에 적절한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿, 캡슐과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 분리성 투약 제형, 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)으로서 제공될 수 있다. 이같은 투약 제형은 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 주지된 제약학의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
통상적인 제약 배합 기술에 따라 균질 혼합물 내에서 활성 성분(들)을 1가지 이상의 부형제와 조합함으로써 전형적인 본 발명의 경구 투약 제형이 제조된다. 부형제는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투약 제형에서 사용하기에 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 및 착색제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 고체 경구 투약 제형 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)에서 사용하기에 적절한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 정제를 코팅할 수 있다. 이같은 투약 제형은 임의의 제약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분들을 액체 담체, 미세 분할 고체 담체, 또는 양쪽 모두와 균일하게 및 균질하게 혼합한 후, 필요하다면 생성물을 원하는 모양으로 만듦으로써 제약 조성물 및 투약 제형이 제조된다.
예를 들어, 압축 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분 (임의적으로, 부형제와 혼합됨)을 적절한 기계에서 압축함으로써 압축 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 성형 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투약 제형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 투약 제형에서 사용하기에 적절한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208번, 2906번, 2910번), 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투약 제형에서 사용하기에 적절한 충전제의 예로는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물 내의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투약 제형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
적절한 형태의 미세결정질 셀룰로스에는 AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™ (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales (Marcus Hook, PA)로부터 입수가능)으로 판매되는 물질들, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581™으로 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적절한 무수성 또는 저-수분 부형제 또는 첨가제에는 AVICEL-PH-103™ 및 Starch 1500 LM™이 포함된다.
수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공하도록 본 발명의 조성물에서 붕해제가 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관 시 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키도록 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고체 경구 투약 제형을 형성하도록 사용되어야 한다. 붕해제의 사용량은 제형의 유형에 따라 다르고, 당업자에 의해 쉽게 판별될 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투약 제형에서 사용될 수 있는 붕해제에는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 고무, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투약 제형에서 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소첨가 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해라바기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레레이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가적인 윤활제에는, 예를 들어, 실로이드(syloid) 실리카 젤 (AEROSIL 200™, W.R. Grace Co. (Baltimore, MD) 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (Degussa Co. (Piano, TX) 판매), CAB-O-SIL™ (Cabot Co. (Boston, MA)에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 사용되는 경우, 전형적으로 윤활제는 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투약 제형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
4.3.2. 지연 방출 투약 제형
본원에서 제공된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 고체 형태가 제어 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 주지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (각각 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포솜, 미세구체 또는 이들의 조합을 예를 들어 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 이같은 투약 제형이 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하여, 당업자에게 공지된 적절한 제어-방출 제형이 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 제어 방출용으로 개조된 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 경구 투여에 절절한 단일 단위 투약 제형을 포함한다.
모든 제어-방출 제약 제품의 공통 목적은 이의 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하는 것이다. 이상적으로는, 최적으로 디자인된 제어-방출 제제를 의학적 치료에서의 사용하는 것은 최단 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 한다. 제어-방출 제형의 장점에는 약물 활성 연장, 투약 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가가 포함된다. 또한, 제어-방출 제형은 작용 개시 시간 또는 기타 특성, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형은 초기에는 원하는 치료 효과를 즉각적으로 일으키는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 점진적으로 및 지속적으로는 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키는 또다른 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 신체 내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투약 제형으로부터 방출되어야 한다. pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 활성 성분의 제어-방출이 자극될 수 있다.
4.3.3. 비경구 투약 제형
비경구 투약 제형이 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 천연 방어를 우회하기 때문에, 바람직하게는 비경구 투약 제형은 무균성이거나 또는 환자에게의 투여 전에 살균될 수 있다. 비경구 투약 제형의 예로는 주사용으로 준비된 용액, 제약상 허용가능한 주사용 비히클(vehicle) 내에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건식 제품, 주사용으로 준비된 현탁액, 및 에멀션이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투약 제형을 제공하도록 사용될 수 있는 적절한 비히클이 당업자에게 주지되어 있다. 이의 예로는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사, 링거(Ringer) 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비-수성 비히클이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 개시된 활성 성분들 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투약 제형 내로 또한 혼입될 수 있다.
4.3.4. 경피 , 국소 및 점막 투약 제형
본 발명의 경피, 국소 및 점막 투약 제형에는 안구용 용액, 분무제, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀션, 현탁액, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적절한 투약 제형은 구강세정제로서 또는 구강 젤로서 제형화될 수 있다. 또한, 경피 투약 제형에는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 포함되고, 이는 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하도록 특정 기간의 시간 동안 피부에 적용되어 착용될 수 있다.
본 발명에 포함되는 경피, 국소 및 점막 투약 제형을 제공하도록 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 당업자에게 주지되어 있고, 소정의 제약 조성물 또는 투약 제형이 적용될 특정 조직에 좌우된다. 이를 고려하여, 전형적인 부형제에는 비-독성이고 제약상 허용가능한 로션, 팅크제, 크림, 에멀션, 젤 또는 연고를 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 원한다면 제약 조성물 및 투약 제형에 보습제 또는 습윤화제가 또한 첨가될 수 있다. 이같은 추가적인 성분의 예가 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 참조.
치료될 특정 조직에 따라, 추가적인 성분들은 본 발명의 활성 성분으로의 치료 전에, 치료와 함께, 또는 치료 후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직으로 활성 성분을 전달하는 것을 보조하도록 침투 강화제가 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제에는 아세톤; 각종 알코올 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭시드 예컨대 디메틸 설폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 요소; 및 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르 예컨대 트윈(Tween) 80™ (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60™ (소르비탄 모노스테아레이트)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 제약 조성물 또는 투약 제형의 pH, 또는 제약 조성물 또는 투약 제형이 적용되는 조직의 pH가 또한 조정될 수 있다. 유사하게, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 등장성이 조정될 수 있다. 전달이 개선되도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시키기 위해 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 제약 조성물 또는 투약 제형에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 생성된 조성물의 성질을 추가로 조정하기 위해 활성 성분을 포함하는 여러 고체 형태들이 사용될 수 있다.
4.3.5. 키트
본 발명은, 개업의가 사용하는 경우에, 적합한 양의 활성 성분을 환자에게 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
전형적인 본 발명의 키트는 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 고체 형태 또는 전구약물의 단위 투약 제형, 및 제2 활성 성분의 단위 투약 제형을 포함한다. 제2 활성 성분의 예로는 본원에 열거된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 활성 성분(들)을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이같은 장치의 예로는 주사기, 드립 백(drip bag), 패치 및 흡입기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 활성 성분이 제공된다면, 키트는 비경구 투여에 적절한, 입상물질이 없는 무균성 용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적절한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 비히클의 예로는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비-수성 비히클이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
5. 실시예
미국 특허 번호 6,962,940 (2005년 11월 8일 허여)의 전문 (이러한 특허에서 제공된 실시예 포함)이 거명에 의해 본 출원에 포함된다.
5.1. 실시예 1: 2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메틸설포닐에틸 ]-4- 아세틸 아미노이소인돌린-1,3- 디온의 합성
아세트산 (20 ㎖) 내의 1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸아민 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 3-아세트아미도프탈산 무수물 (751 ㎎, 3.66 mmol)의 교반 용액을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하여 오일이 산출되었다. 생성된 오일의 크로마토그래피로 생성물이 황색 고체로서 산출되었다 (1.0 g, 59％ 수율): mp, 144℃;
Figure pct00004
5.2. 실시예 2: (+)2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메틸설포닐에틸 ]-4- 아세틸아미노이소인돌린 -1,3- 디온의 합성
3- 아미노프탈산의 제조
10％ Pd/C (2.5 g), 3-니트로프탈산 (75.0 g, 355 mmol) 및 에탄올 (1.5 ℓ)을 질소 대기 하에 2.5 ℓ 파르(Parr) 수소첨가기에 충전하였다. 반응 용기에 수소를 55 psi까지 충전하였다. 수소 압력을 50 내지 55 psi 사이로 유지하면서 혼합물을 13시간 동안 진탕시켰다. 수소를 방출시키고, 혼합물을 질소로 3회 퍼징(purging)하였다. 현탁액을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 에테르에 다시 슬러리화시키고, 진공 여과에 의해 단리하였다. 진공에서 고체를 불변 질량으로 건조시켜, 54 g (84％ 수율)의 3-아미노프탈산이 황색 생성물로서 산출되었다.
Figure pct00005
3- 아세트아미도프탈산 무수물의 제조
1 ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 응축기를 장착하고, 3-아미노프탈산 (108 g, 596 mmol) 및 아세트산 무수물 (550 ㎖)을 충전하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 약 25℃로 냉각하고, 추가로 1시간 동안 0-5℃로 더 냉각하였다. 결정질 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하였다. 고체 생성물을 주위 온도에서 불변 질량으로 진공 건조시켜, 75 g (61％ 수율)의 3-아세트아미도프탈산 무수물이 백색 생성물로서 제공되었다.
Figure pct00006
2-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 -1-( 메틸설포닐 )- 에트 -2- 일아민의 분해
3 ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 응축기를 장착하고, 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민 (137.0 g, 500 mmol), N-아세틸-L-류신 (52 g, 300 mmol), 및 메탄올 (1.0 ℓ)을 충전하였다. 교반된 슬러리를 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 교반된 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 메탄올 (250 ℓ)로 세정하였다. 고체를 공기-건조시킨 후, 주위 온도에서 불변 질량으로 진공 건조시켜, 109.5 g (98％ 수율)의 미정제 생성물 (85.8％ ee)이 제공되었다. 미정제 고체 (55.0 g) 및 메탄올 (440 ㎖)을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 추가로 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (200 ㎖)로 세정하였다. 고체를 공기 건조시킨 후, 30℃에서 불변 질량으로 진공 건조시켜, 49.6 g (90％ 회수)의 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민-N-아세틸-L-류신 염 (98.4％ ee)이 산출되었다. 키랄 HPLC (1/99 EtOH/20 mM KH2PO4 (pH 7.0), 울트론 키랄(Ultron Chiral) ES-OVS (Agilent Technologies), 150 ㎜ × 4.6 ㎜, 0.5 ㎖/분, 240 nm): 18.4분 (S-이성질체, 99.2％), 25.5분 (R-이성질체, 0.8％).
화합물 A의 제조
500 ㎖ 3목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 응축기를 장착하였다. 반응 용기에 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일 아민 N-아세틸-L-류신 염 (25 g, 56 mmol, 98％ ee), 3-아세트아미도프탈산 무수물 (12.1 g, 58.8 mmol), 및 빙초산 (250 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 50℃ 미만으로 냉각하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 (250 ㎖ × 2), 포화 수성 NaHCO3 (250 ㎖ × 2), 염수 (250 ㎖ × 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (150 ㎖) 및 아세톤 (75 ㎖)을 함유하는 2원성 용매로부터 재결정화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 에탄올 (100 ㎖ × 2)로 세정하였다. 생성물을 진공에서 60℃에서 불변 질량으로 건조시켜, 19.4 g (75％ 수율)의 S-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세트아미도이소인돌린-1,3-디온}이 98％ ee로 산출되었다. 키랄 HPLC (15/85 EtOH/20 mM KH2PO4 (pH 5), 울트론 키랄 ES-OVS (Agilent Technology), 150 ㎜ × 4.6 ㎜, 0.4 ㎖/분, 240 nm): 25.4분 (S-이성질체, 98.7％), 29.5분 (R-이성질체, 1.2％).
Figure pct00007
화합물 A의 (+) 거울상이성질체의 제조를 도해하는 반응도가 도 29로서 제공된다.
5.3. 실시예 3: TNF -α 억제
인간 전혈 LPS -유도 TNF -α 분석법
PBMC 대신 새롭게 채혈된 전혈을 사용한 것을 제외하고는 본질적으로 인간 PBMC에서의 LPS-유도 TNF-α 분석법에 대해 하기에 기술된 바와 같이, 인간 전혈에 의한 LPS-유도-TNF-α 생산을 억제하는 화합물의 능력을 측정하였다. ([Muller et al., 1999, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 9:1625-1630].) 화합물 A에 대한 인간 전혈 LPS-유도 TNF-α IC50 = 294 nM.
마우스 LPS -유도 혈청 TNF -α 억제
기존에 기술된 방법에 따라 이러한 동물 모델에서 화합물을 테스트하였다 ([Corral et al., 1996, Mol. Med., 2:506-515]). 화합물 A에 대한 마우스 LPS-유도 혈청 TNF-α 억제 (ED50, ㎎/㎏, 경구) = 0.05.
LPS -유도 TNF -α 생산
지질다당류 (LPS)는 TNF-α를 포함하는 다수의 전-염증성 사이토카인의 생산을 유도하는, 그람(gram)-음성 박테리아 예컨대 대장균에 의해 생산되는 내독소이다. 말초혈 단핵 세포 (PBMC)에서, LPS에 응답하여 생산된 TNF-α는 전체 PBMC의 약 5-20％를 이루는 단핵구로부터 유래된다. 화합물들을 기존에 기술된 바와 같이 인간 PBMC로부터의 LPS-유도 TNF-α 생산을 억제하는 능력에 대해 테스트하였다 ([Muller et al., 1996, J. Med. Chem., 39:3238]). 정상 제공자로부터의 PBMC를 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (Pharmacia (Piscataway, NJ, USA)) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10％ AB± 인간 혈청 (Gemini Bio-products (Woodland, CA, USA)), 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린, 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (Life Technologies)이 보충된 RPMI (Life Technologies (Grand Island, NY, USA))에서 배양하였다.
PBMC (2×105개의 세포)를 96웰 편평바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (Corning, NY, USA)에 삼중으로 플레이팅하였다. 화합물의 부재 또는 존재 하에 세포를 100 ng/㎖의 LPS (Sigma (St. Louis, MO, USA))로 자극하였다. 화합물 (Celgene Corp. (Warren, NJ, USA))을 DMSO (Sigma)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에서 추가로 희석하였다. 모든 샘플에서의 최종 DMSO 농도는 0.25％였다. LPS 자극 1시간 전에 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 18-20시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션한 후, 상등액을 수집하여, 배양 배지로 희석하고, ELISA (Endogen (Boston, MA, USA))에 의해 TNF-α 수준에 대해 분석하였다. 화합물 A에 대한 LPS-유도 TNF-α IC50 = 77 nM.
IL -1β-유도 TNF -α 생산
염증성 질환의 과정 동안, TNF-α 생산이 박테리아-유래 LPS보다는 사이토카인 1L-1β에 의해 종종 자극된다. PBMC를 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus) (Amersham Pharmacia (Piscataway, NJ, USA)) 상에서의 원심분리에 의해 소스(source) 백혈구 단위 (Sera-Tec Biologicals (North Brunswick, NJ, USA))로부터 단리하였고, 96웰 조직 배양 플레이트에 3×105개의 세포/웰로 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (Hyclone), 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지 (BioWhittaker (Walkersville, Maryland, USA)) (완전 배지) 내에 플레이팅하였으며, 5％ CO2의 습식 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 최종 DMSO 농도 0.1％로 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM의 화합물로 이중으로 예비처리한 후, 50 ng/㎖ 재조합 인간 IL-1β (Endogen)로 18시간 동안 자극한 것을 제외하고는, LPS-유도 TNF-α 생산에 대해 상기 기술된 대로 인간 PBMC로부터의 IL-1β-유도 TNF-α 생산을 억제하는 능력에 대해 화합물들을 테스트하였다. 화합물 A에 대한 IL-β-유도 TNF-α IC50 = 83 nM.
5.4. 실시예 4: PDE 선택성
PDE1 , 2, 3, 5, 및 6 효소 분석법
소 PDE1, 인간 혈소판으로부터의 인간 PDE2, PDE3 및 PDE5 ([Hidaka and Asano, 1976, Biochem. Biophys. Acta, 429:485], 및 [Nicholsen et al., 1991, Trends Pharmaco. Sci., 12:19]), 및 소 망막 간체 외부 분절로부터의 PDE6 ([Baehr et al., 1979, J. Biol. Chem., 254:11669], 및 [Gillespie et al. 1989, Mol. Pharm., 36:773])에 대해 단일 농도 (10 μM)로 테스트함으로써 PDE4에 대한 화합물의 특이성을 평가하였다. 결과가 표 1에서 열거된다.
PDE7 효소 분석법
PDE7은 T 세포 및 골격근에서 주로 발현되는 cAMP-선택적 PDE이다. PDE7 억제를 통해 T 세포-유래 사이토카인 예컨대 IL-2 및 IFN-γ가 잠재적으로 조절가능하다. PDE7을 기존에 기술된 바와 같이 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 Hut78 인간 T 세포로부터 정제하였다 ([Bloom and Beavo, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14188-14192]). 표 1에 PDE4에 대해 기술된 바와 같이 10 nM cAMP의 존재 하에 PDE7 제제에 대해 화합물들을 테스트하였다.
5.5. 실시예 5: PDE4 억제
PDE4 ( U937 세포-유래) 효소 분석법
기존에 기술된 바와 같이 ([Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674]), PDE4 효소를 U937 인간 단핵구 세포로부터 젤 여과 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 기존에 기술된 바와 같이 ([Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674]), 포스포디에스터레이스 반응을 50 mM 트리스(Tris) HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 μM cAMP, 10 nM [3H]-cAMP에서 30분 동안 30℃에서 수행하였고, 비등에 의해 종결시켰으며, 1 ㎎/㎖ 뱀독으로 처리하였고, AG-IXS 이온 교환 수지 (BioRad)를 사용하여 분리하였다. 이용가능한 기질의 15％ 미만이 반응에서 소비되었다. 결과가 표 1에 열거된다.
Figure pct00008
5.6. 실시예 6: 인간 T 세포 분석법
SEB -유도 IL -2 및 IFN -γ 생산
포도알균(staphylococcus) 장독소 B (SEB)는 그람-양성 박테리아인 황색 포도알균(Staphylococcus aureus)으로부터 유래된 초항원(superantigen)이다. SEB는 특정 T 세포 수용체 Vβ 사슬을 발현하는 T 세포에 대해 특이적인 편리한 생리학적 자극물을 제공한다. 인간 PBMC (약 50％ T 세포로 구성됨)를 상기 기술된 바와 같은 소스 백혈구 단위로부터 단리하였고, 96웰 조직 배양 플레이트에 3×105개의 세포/웰로 완전 배지 내에 플레이팅하고, 5％ CO2의 습식 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 최종 DMSO 농도 0.1％로 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM의 화합물로 이중으로 예비처리한 후, 18시간 동안 100 ng/㎖ SEB (Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA))로 자극하였다. IL-2 및 IFN-γ 수준을 ELISA (R&D Systems (Minneapolis, MN, USA))에 의해 측정하였다. 화합물 A에 대한 IL-2 IC50 = 291 nM. 화합물 A에 대한 IFN-γ IC50 = 46 nM.
5.7. 실시예 7: cAMP 상승 분석법
PGE 2 -유도 cAMP 상승
프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 단핵구, T 세포 및 기타 백혈구 상의 프로스타노이드 수용체에 결합하고, 그 결과 세포내 cAMP 수준을 상승시켜, 세포 응답의 억제를 초래한다. PGE2와 PDE4 억제제의 조합은 이러한 세포 유형에서 상승작용적으로 cAMP 수준을 상승시키고, PGE2의 존재 하에 PDE4 억제제에 의해 야기된 PBMC에서의 cAMP 상승은 이러한 PDE4 억제제의 억제 활성에 비례한다. 세포내 cAMP를 하기와 같이 인간 PBMC에서 측정하였다. PBMC를 상기 기술된 바와 같이 단리하고, 96웰 플레이트에 1×106개의 세포/웰로 RPMI-1640 내에 플레이팅하였다. 세포를 5％ CO2의 습식 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 최종 DMSO 농도 2％로 100, 10, 1, 0.1, 0.01 및 0 μM의 화합물로 이중으로 예비처리하였다. 그후, 세포를 PGE2 (10 μM) (Sigma)로 1시간 동안 자극하였다. 세포를 최종 농도 0.1 N의 HCl로 용해시켜 포스포디에스터레이스 활성을 억제하였고, 플레이트를 -20℃에서 동결시켰다. 생산된 cAMP를 cAMP (저-pH) 면역분석법 키트 (R&D Systems)를 사용하여 측정하였다. 라세미체에 대한 PBMC cAMP EC50은 3.09 μM이었다. 화합물 A에 대한 PBMC cAMP EC50은 1.58 μM이었다.
인간 중성구에서의 cAMP 상승을 하기와 같이 측정하였다. PBMC를 피콜-파크 플러스 (Amersham Pharmacia) 상에서의 원심분리에 의해 소스 백혈구 (Sera-Tec Biologicals)로부터 제거하였다. 생성된 적혈구/다형핵 세포 (PMN) 펠렛을 행크 밸런스 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution) (BioWhittaker)에 재현탁시키고, 동일한 부피의 0.9％ 염수 내의 3％ 덱스트란(Dextran) T-500 (Amersham Pharmacia)과 혼합하였다. 20분 동안 적혈구가 침강되도록 한 후, PMN을 제거하고, 120 rpm에서 8분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 나머지 적혈구를 저온 0.2％ 염수에서 30초 동안 용해시키고, 동일한 부피의 1.6％ 염수의 첨가에 의해 세포를 등장성으로 복원시켰다. PMN을 1200 rpm에서 8분 동안 4℃에서 원심분리한 후, RPMI-1640에 재현탁시키고, 상기 PBMC에 대해 기술된 바와 같이 cAMP 상승에 대해 분석하였다. 팩스캘리버(FACSCalibur) (Becton Dickinson (San Jose, CA, USA)) 상에서의 유동 세포측정에 의해 PMN는 대략 74％ CD18/CD11b+, 71％ CD16+CD9+ 중성구인 것으로 확인되었다. 결과가 표 2에서 제시된다.
fMLF -유도 LTB4 생산
N-포르밀-메티오닌-류신-페닐알라닌 (fMLF)은 중성구를 신속하게 탈과립화되고, 이동하고, 내피 세포에 부착되며, 류코트리엔 LTB4 (아라키돈산 대사의 생성물이고, 자체가 중성구 화학유인물질임)을 방출하도록 활성화시키는, 박테리아에서 유래된 펩티드이다. 하기와 같이 변형시키면서, 기존에 기술된 바와 같이 ([Hatzelmann and Schudt, 2001, J. Pharm. Exp. Ther., 297:267-279]), fMLF-유도 중성구 LTB4 생산을 차단하는 능력에 대해 화합물들을 테스트하였다. 중성구를 상기 기술된 바와 같이 단리하고, 10 mM HEPES pH 7.2를 함유하는, 칼슘 또는 마그네슘이 없는 포스페이트-완충 염수 (BioWhittaker)에 재현탁시키고, 96웰 조직 뱌양 플레이트에 1.7×106개의 세포/웰의 농도로 플레이팅하였다. 세포를 50 μM 티메로살 (Sigma)/1 mM CaCl2/1 mM MgCl2로 15분 동안 37℃, 5％ CO2에서 처리한 후, 10분 동안 최종 DMSO 농도 0.01％로 1000, 200, 40, 8, 1.6, 0.32, 0.064 및 0 μM의 화합물로 이중으로 처리하였다. 중성구를 1 μM fMLF로 30분 동안 자극한 후, 메탄올 (20％ 최종 농도)의 첨가에 의해 용해시키고, 드라이 아이스/이소프로판올 욕조에서 10분 동안 동결시켰다. 경쟁적 LTB4 ELISA (R&D Systems)에 의해 LTB4 함량을 측정할 때까지 용해물을 -70℃에서 보관하였다. 결과가 표 2에서 제시된다.
자이모산 -유도 IL -8 생산
자이모산 A, 또는 가열 살균된 효모 사카로마이에스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)는 중성구 표면 상의 부착 분자 Mac-1에 결합하고, 포식작용, 세포 활성화 및 IL-8 생산을 촉발한다. 하기와 같이 변형시키면서, 기존에 기술된 바와 같이 ([Au et al., 1998, Brit. J. Pharm., 123:1260-1266]), 자이모산-유도 IL-8 생산을 측정하였다. 인간 중성구를 상기 기술된 바와 같이 정제하고, 96웰 조직 배양 플레이트에 3×105개의 세포/웰로 완전 배지 내에 플레이팅하고, 37℃, 5％ CO2에서 1시간 동안 최종 DMSO 농도 0.1％로 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM의 화합물로 이중으로 처리하였다. 그후, 중성구를 2.5×105개의 입자/웰의 옵소닌화되지 않은 비등된 자이모산 A (Sigma)로 18시간 동안 자극하였다. 상등액을 수확하고, IL-8에 대해 ELISA (R&D Systems)에 의해 테스트하였다. 결과가 표 2에서 제시된다.
fMLF -유도 CD18 / CD11b 발현
하기와 같이 변형시키면서, 기존에 기술된 바와 같이 ([Derian et al., 1995, J. Immunol., 154:308-317]), 중성구 상에서의 CD18/CD11b (Mac-1) 발현을 측정하였다. 중성구를 상기 기술된 바와 같이 단리하고, 완전 배지에 1×106개의 세포/㎖로 재현탁시키고, 37℃, 5％ CO2에서 10분 동안 최종 DMSO 농도 0.1％로 10, 1, 0.1, 0.01 및 0 μM의 화합물로 이중으로 예비처리하였다. 그후, 세포를 30 nM fMLF로 30분 동안 자극하고 나서, 4℃로 냉각시켰다. 세포를 토끼 IgG (Jackson ImmunoResearch Labs (West Grove, PA, USA)) (10 ㎍/1×106개의 세포)로 처리하여 Fc 수용체를 차단하고, CD18-FITC 및 CD11b-PE (Becton Dickinson)로 염색하고, 팩스캘리버 상에서 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 자극의 부재 하에서의 CD18/CD11b 발현 (평균 형광)을 모든 샘플로부터 차감하여, 억제 곡선을 수득하고, IC50 값을 계산하였다. 결과가 표 2에서 제시된다.
HUVEC 에 대한 fMLF -유도 부착
하기와 같이 변형시키면서, 기존에 기술된 바와 같이 ([Derian et al., 1995, J. Immunol, 154:308-317]), 인간 배꼽정맥 내피 세포 (HUVEC)가 중성구 부착에 대한 기판으로 사용되었다. HUVEC 세포를 안트로제네시스(Anthrogenesis) (Cedar Knolls, NJ, USA)로부터 수득하였고, 중성구를 사이토칼라신 B로 처리하지 않았다. 세포를 10분 동안 최종 DMSO 농도 0.1％로 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001 및 0 μM의 화합물로 이중으로 처리하고, 500 nM fMLF로 30분 동안 자극하고, PBS로 2회 세정한 후, FLX800 플레이트 판독기 (Bio-Tek Instruments (Winooski, VT, USA)) 상에서 형광을 측정하였다. 결과가 표 2에서 제시된다.
Figure pct00009
5.8. 실시예 8: 수 용해도
평형 용해도를 pH 7.4 수성 완충제에서 측정하였다. 0.07 M NaH2PO4 용액의 pH를 10 N NaOH로 7.4로 조정함으로써 pH 7.4 완충제를 제조하였다. 용액의 이온 강도는 0.15였다. 1 ㎎ 이상의 분말을 1 ㎖의 완충제와 합쳐서 >1 ㎎/㎖ 혼합물을 제조하였다. 이러한 샘플을 >2시간 동안 진탕시키고, 실온에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 그후, 샘플로 최초로 포화된 0.45 ㎛ 나일론 주사기 필터를 통해 샘플을 여과하였다. 여과액의 샘플을 연속적으로 2회 취하였다. 50％ 메탄올에서 제조된 표준물에 대해 HPLC에 의해 여과액을 분석하였다. 화합물 A는 라세미 혼합물보다 수 용해도가 3.5배 더 컸다. 측정된 용해도: 화합물 A = 0.012 ㎎/㎖; 라세미 혼합물 = 0.0034 ㎎/㎖.
5.9. 실시예 9: LPS -유도 폐 중성구증가증 페릿 모델
의식이 있는 페릿 모델을 사용하여, 경구 (p.o.) 경로에 의해 투여되었을 때 PDE4 억제제의 항염증, 구토(emesis) 및 거동 효과를 연구하였다. 이러한 실험으로부터, 각각의 PDE4 억제제에 대한 치료 지수 (TI)를 결정할 수 있다. 구토 에피소드 및 거동 변화를 야기하는 역치 용량을 항염증 용량 (LPS-유도 중성구증가증의 50％ 억제를 야기하는 용량)으로 나눔으로써 TI가 계산되었다.
축산
수컷 페릿 (무스텔라 푸토리우스 푸로(Mustela Putorius Furo), 중량 1-2 ㎏). 베리 그린 팜(Bury Green Farm) 또는 마이세이 컨설턴시(Misay Consultancy)에서 페릿이 공급되었다. 운송 후, 동물들을 7일 이상의 기간 동안 유지실(holding room)에서 적응시켰다. 식이는 무제한으로 제공되는 SDS 식이 C 펠렛화 사료 + 일주일에 3회 제공되는 위스커스(Whiskers)™ 고양이 사료를 포함하였다. 물은 저온살균된 동물 등급 식수였고, 매일 교환하였다.
PDE4 억제제의 투약
초기에는 1-10 g/㎏의 용량으로, 그후에는 TI가 10 이상인지 여부를 입증하기 위해 30 ㎎/㎏까지, 및/또는 중성구증가증의 50％ 억제를 야기하는 최소 용량을 입증하기 위해 더 낮은 용량으로, PDE4 억제제를 경구 (p.o.) 투여하였다. 페릿을 하룻밤 동안 금식시켰지만, 물에는 자유롭게 접근하도록 하였다. 목구멍 뒤쪽 아래로 식도 내로 통과되는 15 cm 투약 바늘을 사용하여 비히클 또는 PDE4 억제제를 동물에게 경구 투약하였다. 투약 후, 동물을 관찰을 허용하도록 퍼스펙스(Perspex) 문이 달린 유지 우리로 돌려보내고, 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 투약 후, 동물을 지속적으로 관찰하였고, 모든 구토 또는 거동 변화를 기록하였다. 경구 투약 60-90분 후에 동물에게 사료에 대한 접근을 허용하였다.
LPS 에의 노출
화합물 또는 비히클 대조군의 투약 30분 후, 페릿을 밀폐된 퍼스펙스 컨테이너 내에 놓고, 10분 동안 LPS (100 ㎍/㎖)의 에어로졸에 노출시켰다. LPS 에어로졸은 분무기 (DeVilbiss, USA)에 의해 생성되었고, 이는 퍼스펙스 노출 챔버 내로 향했다. 10분의 노출 기간 후, 동물을 유지 우리로 돌려보내고, 물에 자유롭게 접근하도록 하였으며, 나중에는 사료에 자유롭게 접근하도록 하였다. 경구 투약 후 2.5시간 이상의 기간 동안 계속 관찰하였고, 구토 에피소드 및 거동 변화를 기록하였다.
기관지폐포 세척
LPS 노출 6시간 후, 과용량의 소듐 펜토바르비톤을 복강내 투여하여 동물을 사망시켰다. 그후, 기관에 폴리프로필렌 튜빙(tubing)을 꽂고, 폐를 20 ㎖ 헤파린처리 (10 유닛/㎖) 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 2회 세척하였다.
혈액 샘플 취득/조직 제거
최종 혈액 샘플 (10 ㎖)을 가슴경유 심장 천자에 의해 제거하였다. 혈액을 2,500 rpm에서 15분 동안 회전시키고, 혈장을 제거하고, -20℃에서 보관하였다. 또한 뇌를 제거하고, 화합물 함량의 분석을 위해 -20℃에서 동결시켰다.
세포 계수
기관지폐포 세척 (BAL) 샘플을 1,500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 생성된 세포 펠렛을 1 ㎖ PBS에 재현탁시켰다. 재현탁된 유체의 세포 도말표본을 제조하고, 리슈만(Leishmans) 염색으로 염색하여, 감별 세포 계수를 허용하였다. 나머지 재현탁 샘플을 사용하여 전체 세포를 계수하였다. 이로부터, BAL 내의 중성구의 전체 개수가 결정되었다.
측정된 파라메터
1. LPS-유도 폐 중성구증가증의 억제％.
2. 구토 에피소드 - 토함(vomit) 및 구역질(retch)의 횟수를 계산하였다.
3. 거동 변화 - 하기의 거동 효과들을 주목하였다: 침분비, 헐떡임, 입 긁기, 단조로운 자세, 조화운동불능, 등 구부리기 및 뒤로 걷기. 중증도 평가 (경도, 중도, 또는 심도)를 적용함으로써 모든 거동 변화를 반-정량하였다.
4. 구토 에피소드를 야기하지 않는 것으로 발견된 최고 용량을 폐 중성구증가증을 50％ 이상만큼 억제하는 것으로 발견된 최저 용량으로 나누어서 TI를 계산하였다.
의식이 있는 페릿의 폐에서의 LPS-유도 중성구증가증에 대한 화합물 A의 효과가 도 30에서 도해된다.
구토 및 거동 변화
PDE4의 경구 투약 후, 페릿을 2시간 이상 동안 관찰하였고, 구토 에피소드 (토함 및 구역질) 및 거동 변화를 기록하였다.
관련 비히클 (아세톤/크레모포르/증류수)로 미리 경구 처치된 페릿에서는 구토 에피소드 (구역질 또는 토함)이 관찰되지 않았다. 낮은 비율의 대조군-처치 동물 (7/22)에서, 경도의 거동 변화 (입술 핥기 및 뒤로 걷기)가 나타났다.
화합물 A (0.1-3 ㎎/㎏, 경구)는 구토 에피소드 (구역질 및 토함)을 야기하지 않았다. 약간의 거동 변화 (단조로운 자세, 입술 핥기 및 뒤로 걷기)가 관찰되었고, 경도로 분류되었다. 10 ㎎/㎏에서, 6마리의 페릿 중 2마리에서, 노골적인 구토는 없지만 약간의 구역질이 침 분비 및 거동 변화와 함께 관찰되었다 (경도 또는 중도로 채점). 테스트된 최고 용량 (30 ㎎/㎏)에서, 4마리 중 3마리의 동물에서 중도 내지 두드러진 구토가 뚜렷한 거동 변화와 함께 관찰되었다. 이러한 데이터가 표 3에서 요약된다.
Figure pct00010
투약 후 3시간까지 동물을 관찰하였다. 괄호 안의 숫자는 응답한 동물의 마리수를 지칭한다. 각각의 군 내의 동물 수는 4 내지 22 범위이다.
치료 지수 계산
이러한 실험들으로부터, 구토 에피소드를 유도하는 역치 용량을 폐 중성구증가증 억제에 대한 ED50 값으로 나눔으로써 각각의 화합물에 대해 치료 지수 (TI)가 결정되었다. TI 계산 결과가 표 4에서 요약된다. 1 ㎎/㎏의 항염증 용량에서 구토 에피소드를 야기하지 않으면서, 화합물 A의 TI는 12였다.
Figure pct00011
5.10. 실시예 10: 중증 플라크형 건선 환자에서의 화합물 A의 생물학적 활성
화합물 A는 인간 세포 모델에서 전-염증성 사이토카인 생산을 하향조절하는 신규 경구 작용제이다. 화합물 A는 TNF-α, IL-12 및 IFN-γ 생산을 감소시킬 뿐만 아니라, IL-10의 생산을 상승시키는 것으로 나타났다. 건선은 사이토카인 및 케모카인의 조절곤란과 강하게 관련되어, 면역조절 화합물로의 가능성 있는 치료를 허용한다. 이러한 제2상, 공개형, 단일 병기(single arm), 파일럿(pilot) 연구는 중증 플라크형 건선 환자에서의 화합물 A의 생물학적 활성을 평가하기 위해 고안되었다. 임상 결과의 추가적인 평가를 수행하여, 중증 플라크형 건선의 치료에서의 화합물 A의 가능한 효능을 평가하였다.
화합물 A를 29일 동안 매일 20 ㎎ 경구 투여하였고, 추가로 28일 동안 환자 안전을 위해 관찰 추적 기간이 있었다. 표적 플라크로부터의 피부 펀치(punch) 생검 검사물 (6 ㎜)을 기준일, 제15일 및 제29일에 수득하였다. 또한 비-병변 피부 생검을 기준일에 취하였다. 1차 약역학 종점은 제29일의 표피 두께에서의 기준선으로부터의 변화％였다. 맹검(blinded) 평가자에 의해 표피 피부 두께 측정 및 면역조직화학 분석을 수행하여, CD11c, CD83, K16, ICAM-1, HLA-DR 및 필라그린을 평가하였다. 생검 검사물을 RT-PCR에 의해 TNF-α, p40-IL12/IL23, IL-10, IFN-γ, IP10, IL-2, IL-8, iNOS, p19-IL23, K16, CD83, 및 hARP에 대해 분석하였다. PASI, PGA, 및 BSA 측정을 수행하여, 연구의 29일 치료 단계 동안 임상 효능을 조사하였다. 유해 사례 보고, 임상 실험 평가, 신체 검사, ECG 및 활력 징후 측정으로 안전성을 평가하였다. 총 19명의 환자가 등록되었다: 15명의 환자에서 완전한 셋트의 평가가능한 생검이 있었고, 17명의 환자에서 완전한 효능 평가가 있었다.
표피 두께에서의 변화의 평가가 이러한 연구에서 1차 종점이었다. 19명의 환자가 연구에 등록되었고, 이들 중 15명에서는 기준일 및 제29일에 완전한 셋트의 평가가능한 생검이 있었다. 19명의 대상 중 17명에서 기준일 및 제29일에 임상 효능 파라메터가 측정되었다. 기준일 및 제29일에 평가가능한 생검이 있는 15명의 환자 중 8명 (53.3％)이 표피 피부 두께에서의 20％ 감소를 나타냈다. 기준일 및 제29일에 평가가능한 생검이 있는 15명의 환자 모두에서의 표피 두께에서의 평균 감소는 20.5％였다 (p=0.015). 도 31은 평가가능한 생검이 있는 대상에서 기준일로부터 제29일로의 표피 두께 변화를 나타낸다.
표피 및 진피의 T-세포, CD83+ 세포 및 CD11c 세포가 포함되는 주요 염증 마커를 생검 검사물에서 평가하였다. 응답한 8명의 환자에 대한 결과는 응답자 (≥ 20％ 표피 두께 감소)에서 각각 42.56％ 및 28.79％만큼의 표피 및 진피 T-세포 감소를 나타냈다. 표피 및 진피 CD83+ 세포에서의 기준선으로부터의 평균 감소는 응답자에서 각각 32.50％ 및 25.86％였다. 응답자에서, CD11c 세포는 표피에서는 40.16％만큼, 진피에서는 18.50％만큼 감소되었다. 표 5는 응답자 및 비-응답자에서의 주요 피부 생검 염증 마커의 감소를 열거한다. 또한, 기준일에 K16이 비정상적인 환자 1명이 제29일에는 K16이 정상이었다. 기준일에 ICAM-1이 비정상적인 환자 3명이 제29일에는 ICAM-1이 정상이었다. HLA-DR이 비정상적인 환자 2명이 제29일에는 HLA-DR이 정상이었고, 기준일에 필라그린이 비정상적인 환자 3명이 제29일에는 필라그린이 정상이었다.
Figure pct00012
생검 검사물을 TNFα, p40-IL12/IL23, IL-10, IFNγ, IP10, IL-2, IL-8, iNOS, pl9-IL23, K16 및 CD83이 포함되는 주요 염증 마커의 mRNA 유전자 발현에 대해 RT-PCR에 의해 평가하였다. iNOS의 mRNA 발현이 화합물 A로의 29일 치료 후 병변 피부에서 66.5％ 감소되었다 (p=0.025). 또다른 염증 마커들의 mRNA 발현에서의 감소 및 증가는 전체적인 개선 경향을 나타냈다. 도 32는 연구 동안의 iNOS 발현 변화를 그래프로 나타낸다.
19명의 등록 대상 중 총 17명에서 29일 치료 단계가 완료되었고, 완전한 임상 효능 평가가 있었다. 19명의 등록 대상 중 14명 (73.7％)이 전체 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI)에서의 개선을 나타냈고, 이때 이러한 환자들 중 3명 (15.8％)이 제29일에 채점된 PASI에서 기준선으로부터 >50％ 감소를 나타냈다. 도 33은 평가가능한 환자에서의 제29일의 기준선으로부터의 PASI 점수의 변화 백분율을 나타낸다. 추가적으로, 17명의 평가가능한 환자들 중 9명 (52.9％)이 정적인 의사의 전반적인 평가(sPGA: static Physician's Global Assessment)에서 개선을 나타냈고, 17명의 평가가능한 환자들 중 10명 (58.8％)이 화합물 A로의 29일 치료 후 기준선으로부터 건선 체표면적 (BSA)에서의 감소를 나타냈다. 유해 사례, ECG, 실험실 테스트, 신체 검사 및 활력 징후의 모니터링을 통해 치료 단계 및 추적 단계 동안 안전성을 평가하였다. 사망이 보고되지 않았고, 어떠한 환자도 유해 사례로 인해 조기에 중단되지 않았다. 대부분의 통상적인 치료-관련 유해 사례에는 두통 (26.3％), 및 오심 (15.8％)이 포함되었다.
이러한 임상 연구에서, 29일 동안 매일 20 ㎎이 경구 투여된 화합물 A는 중증 플라크형 건선에 걸린 대상에서 안전하였다. 제29일에 표피 두께에서 20％ 감소가 달성된 15명의 대상 중 8명 (53.3％)에서 1차 종점이 도달되었다. 진피 및 표피의 T-세포, CD83+ 세포 및 CD11c 세포를 포함하여 피부 생검에서의 주요 염증 마커의 감소가 주목되었다. RT-PCR 분석은 제29일의 피부 생검에서의 iNOS mRNA의 66.5％의 통계학적으로 유의한 감소를 드러냈다. 화합물 A로의 29일의 치료 후 양성 임상 효능 신호가 주목되었다. 등록 환자의 73.7％가 건선 증상에서의 개선을 나타냈고, 이때 이러한 환자들 중 15.8％가 제29일에 PASI 점수에서 기준선으로부터 >50％ 감소를 나타냈다. 등록 환자의 47.4％가 sPGA에서의 개선을 나타냈고, 등록 환자의 52.6％가 제29일에 건선 체표면적 (BSA)에서 기준선으로부터의 감소를 나타냈다.
5.11. 실시예 11: 중등도 내지 중증 건선에 걸린 대상에서의 화합물 A의 효능 및 안전성을 나타내는 제2상 연구
이러한 제2상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-제어, 병행-군, 용량-비교 연구는 전신 요법에 대한 후보인, 중등도 내지 중증 플라크형 건선에 걸린 대상에서의 화합물 A의 효능 및 안전성을 평가하였다.
이러한 연구는 12주 치료 단계에 이은 4주 관찰 추적 단계를 포함하였다. 총 260명의 대상을 무작위화하여, 화합물 A 20 ㎎ BID, 화합물 A 20 ㎎ QD, 또는 위약을 12주 동안 제공하였다. 이러한 연구에 대한 1차 종점은 기준일 방문에 비해 제12주/최종 치료에 건선 면적 및 중증도 지수 점수에서의 75％ 감소 ("PASI-75")를 달성한 화합물 A로 치료된 대상의 비율이었다. 최종 치료는 12주 치료 단계 동안 완료된 최종 PASI 평가로 정의된다.
제12주/최종 치료에서, 20 ㎎ BID로 치료된 대상에서 위약 군 (10％; P=0.023)과 비교하여 유의하게 더 높은 비율 (24％)로 PASI-75가 달성되었다. 20 ㎎ BID 또는 위약이 제공된 대상들 중에서, 제12주/최종 치료에서 57％ 대 23％가 각각 PASI-50을 달성하였고; 14％ 대 6％가 각각 PASI-90을 달성하였다. 제12주/최종 치료에서, 20 ㎎ BID 대 위약 군에서 기준선으로부터 각각 52％ 대 17％의 평균 PASI 감소가 달성되었다. 화합물 A가 제공된 대상은 시간 경과에 따라 계속 개선되었고, 제12주에 PASI 점수에서 가장 큰 평균 ％ 감소를 나타냈다. 전체적으로, 유해 사례 프로파일이 3가지 처리군 모두에서 유사하였다. 대다수의 보고된 유해 사례가 경미하였다. 연구 약물과 관련된 심각한 유해 사례가 이러한 연구에서 보고되지 않았다. 20 ㎎ BID 군의 대상은 관찰 추적 기간 동안 건선 격발을 경험하지 않았다.
이러한 임상 연구에서, 화합물 A는 중등도 내지 중증 플라크형 건선에 걸린 대상에서 잘 허용되고 안전한 것으로 나타났다. PASI에서의 50％, 75％, 및 90％ 개선을 달성한 대상의 비율은 12주 치료 후 화합물 A의 임상 활성을 실연한다.
5.12. 실시예 12; 고체 형태 스크리닝 연구
5.12.1. 실험 방법
용해도 연구. 화합물 A의 칭량된 샘플 (약 100 ㎎)을 약 2 ㎖의 테스트 용매로 처리하였다. 사용된 용매는 시약 또는 HPLC 등급이었다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 육안 검사 시 모든 고체가 용해되었을 때, 추정 용해도를 계산하였다. 용액을 제공하도록 사용된 용매의 전체 부피를 기초로 이러한 실험들로부터 용해도를 추정하였다. 다량의 용매의 사용 또는 느린 속도의 용해로 인해 실제 용해도는 이러한 계산값보다 클 수 있다. 실험 동안 용해가 발생하지 않으면, 중량측정에 의해 용해도를 측정하였다. 기지량의 여과액을 건조물로 증발시키고, 잔류물의 중량을 측정하였다.
용액 증발 연구. 화합물 A의 용해도가 약 50 ㎎/㎖을 초과하는 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 염화메틸렌 및 테트라하이드로푸란에 대해 용액 증발을 수행하였다. 개방 바이알에서 질소 하에 약 25℃ 또는 약 50℃에서 용매를 천천히 증발시킴으로써 고체 샘플을 수득하였다.
평형 연구. 과량의 화합물 A를 약 2 ㎖의 테스트 용매에 첨가함으로써 평형 실험을 수행하였다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 약 25℃ 또는 약 50℃에서 교반하였다. 평형에 도달했을 때, 포화 용액을 제거하고, 질소 하에 개방 바이알에서 각각 약 25℃ 또는 약 50℃에서 천천히 증발되도록 하였다. 평형으로부터 생성된 슬러리를 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다.
냉각 결정화 연구. 냉각 결정화 연구를 수행하였다. 고체를 상승된 온도인 약 65℃에서 용매에 용해시키고, 약 25℃로 냉각되도록 하였다. 약 25℃에서 결정화되지 않은 샘플을 냉장고 (약 0-5℃) 내에 놓았다. 경사분리에 의해 고체를 단리하고, 공기 중에서 건조되도록 하였다.
용매/반-용매 침전 연구. 용매/반-용매 조합물에 의해 침전을 수행하였다. 고체를 화합물 A의 용해도가 비교적 높은 용매에 용해시킨 후, 화합물 A의 용해도가 비교적 낮은 선택된 용매 (즉, 반-용매)를 용액에 첨가하였다. 일부 용매/반-용매 시스템으로부터 침전물이 즉각적으로 형성되었다. 침전이 즉각적으로 발생하지 않으면, 생성된 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 냉장고 (약 0-5℃)에서 냉각되도록 하였다. 그후, 경사분리에 의해 침전물을 단리하고, 공기 중에서 건조되도록 하였다.
상호전환 연구. 포화 용매 내의 고체 형태의 슬러리를 제조함으로써 상호전환 실험을 수행하였다. 슬러리를 적어도 2일 동안 약 25℃에서 교반하였다. 포화 용액을 여과에 의해 제거하고, 고체를 공기 중에서 건조시켰다.
압축 연구. 카버 미니(Carver Mini) C 가압기로 샘플을 적어도 1분 동안 2000 psi 힘 하에 가압함으로써 압축 테스트를 수행하였다. 그후, XRPD에 의해 샘플을 분석하였다.
흡습성 연구. 표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems) DVS 장치를 사용하여 다양한 고체 형태의 흡습성을 연구하였다. 전형적으로, 약 10-50 ㎎ 사이의 크기의 샘플을 DVS 장치 샘플 팬 내로 로딩하고, 샘플을 약 25℃에서 DVS 자동 흡수 분석기 상에서 분석하였다. 상대 습도를 약 10％ 증분으로 약 0％에서 약 95％ RH로 증가시켰다. 그후, 유사한 방식으로 상대 습도를 감소시켜, 완전 흡습/탈습 사이클이 달성되었다. 실험 전반에 걸쳐 주기적인 간격으로 질량을 기록하였다.
5.12.2. 특징화 방법
고체 형태 스크린에 기술된 바와 같이 생성된 샘플들을 전형적으로 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석하였다. 1.54 Å의 Cu Kα 방사선을 사용하여 써모(Thermo) ARL X'TRA™ X선 분말 회절분석기 상에서 XRPD를 수행하였다. 장치에 미세 초점 X선 튜브가 장착되었다. X선 발생기의 전압 및 전류량은 각각 45 kV 및 40 mA로 설정되었다. 차이(divergence) 슬라이스는 4 ㎜ 및 2 ㎜로 설정되었고, 측정 슬라이스는 0.5 ㎜ 및 0.2 ㎜로 설정되었다. 회절된 방사선을 펠티에(peltier)-냉각 Si(Li) 고체-상태 검출기에 의해 검출하였다. 전형적으로, 1.5 °2θ에서 40 °2θ까지의 2.40°/분 (0.5 초/0.02° 단계)의 세타-2 세타 연속 스캔이 사용되었다. 소결 알루미나 표준물을 사용하여 피크 위치를 점검하였다. 일반적으로, XRPD 피크의 위치는 약 ±0.2 °2θ만큼 개개의 측정마다 개별적으로 변할 것으로 예측된다. 일반적으로, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 제1 패턴의 특징적인 피크들이 제2 패턴의 특징적인 피크들과 대략 동일한 위치에 있으면 2개의 XRPD 패턴이 서로 매칭된다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 2개의 XRPD 패턴이 매칭되는지 여부 또는 2개의 XRPD 패턴 내의 개별적인 피크들이 매칭되는지 여부를 결정하는 것은 특히 바람직한 배향, 상 불순물, 결정성의 정도, 입자 크기, 회절분석기 장치 설정에서의 변동, XRPD 데이터 수집 파라메터에서의 변동, 및/또는 XRPD 데이터 프로세싱에서의 변동과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 개별적인 변수들 및 파라메터들을 고려하는 것을 필요로 할 수 있다. 2개의 패턴이 매칭되는지 여부의 결정은 육안에 의해 및/또는 컴퓨터 분석에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법 및 파라메터를 사용하여 수집 및 분석된 XRPD 패턴들의 예가, 예를 들어, 도 1, 도 5, 도 9, 도 13, 도 17, 도 21 및 도 25로서, 본원에서 제공된다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 분석을 TA 장치 Q1000™ 상에서 수행하였다. 약 5 ㎎의 샘플을 용기 중량이 칭량된 DSC 팬 내에 놓고, 샘플의 중량을 정확하게 기록하였다. 전형적으로, 샘플을 질소 하에 약 10℃/분의 속도로 약 25℃에서 약 200℃의 최종 온도까지 가열하였다. 전형적으로, 열 사건은 외삽된 개시 온도로서 보고되었다. 이러한 방법 및 파라메터를 사용하여 수집 및 분석된 DSC 열분석도의 예가, 예를 들어, 도 2, 도 6, 도 10, 도 14, 도 18, 도 22 및 도 26으로서, 본원에서 제공된다..
열 중량측정 분석 (TGA)을 TA 장치 Q500™ 상에서 수행하였다. 옥살산칼슘이 검정에 사용되었다. 약 10 ㎎의 샘플을 팬 상에 놓고, 정확하게 칭량하고, TGA 가마 내로 로딩하였다. 샘플을 질소 하에 약 10℃/분의 속도로 약 25℃에서 약 200℃의 최종 온도까지 가열하였다. 이러한 방법 및 파라메터를 사용하여 수집 및 분석된 TGA 열분석도의 예가, 예를 들어, 도 3, 도 7, 도 11, 도 15, 도 19, 도 23 및 도 27로서, 본원에서 제공된다.
써모 니콜렛(Thermo Nicolet) AEM 푸리에 변환 IR 분광광도계와 연결된 TA 장치 Q500™ TGA를 사용하여 TG-IR 실험에 의해 용매화 용매를 확인 및 정량하였다. 전형적으로, 약 20-50 ㎎의 크기의 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하고, 약 200℃로 가열하였다. TGA 실행 동안, 가열된 전달 라인을 통해 셀에 증기가 전달되었다. 전달 라인 및 셀 양쪽 모두의 온도는 약 225℃로 설정되었다. IR 스펙트럼을 매 10초 반복 시간마다 수집하였다. 알드리치(Aldrich) 증기상 스펙트럼 라이브러리의 검색으로부터 휘발물을 확인하였고, 확인된 증기를 나타내도록 라이브러리 매치 결과가 제시된다.
샘플의 형태학 및 입자 크기 분석을 올림푸스(Olympus) 현미경을 사용하여 수행하였다. 장치를 USP 표준물로 검정하였다. D90 값을 소프트웨어 이미지 플러스-매터리얼 플러스(Image Plus-Material Plus)를 사용하여 결정하였다. D90 값은 길이로 측정했을 때의 입자 크기 분포의 90번째 백분위수를 나타내고, 즉 입자의 90％의 길이가 이러한 값 미만이다.
5.12.3. 고체 형태 스크리닝 연구 결과
고체 형태 스크리닝 연구 동안 제조된 화합물 A를 포함하는 고체 형태에는 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 무정형 형태가 포함되었다. 형태 A, B, C, D, E, F 및 G 각각에 대한 대표적인 XRPD 패턴, DSC 플롯, TGA 플롯 및 DVS 플롯이 본원에서 도 1-도 28로서 제공된다.
용해도 연구. 약 25℃의 다양한 용매에서의 화합물 A의 형태 B의 대략적인 용해도를 결정하였다. 결과가 표 6에서 제시된다. 형태 B는 아세톤, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로푸란 (약 50 ㎎/㎖ 초과)에 이어서 에틸 아세테이트 (약 30.15 ㎎/㎖)에서 가장 용해성인 것으로 발견되었다. 또한 형태 B는 n-부탄올, 헵탄, 2-프로판올, 톨루엔 및 물이 포함되는 여러 용매에서 용해도가 낮은 것으로 발견되었다 (약 1 ㎎/㎖ 미만).
용액 증발 연구. 약 25℃ 및 약 50℃에서 수행된 용액 증발 연구로부터의 결과가 표 7에서 요약된다.
평형 연구. 약 25℃ 및 약 50℃에서 수행된 평형 연구로부터의 결과가 표 8에서 요약된다.
냉각 결정화 연구. 냉각 결정화 연구로부터의 결과가 표 9에서 요약된다. 냉각 결정화 연구에서 아세톤, 아세토니트릴, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메탄올, 염화메틸렌, 메틸 에틸 케톤 (MEK) 및 테트라하이드로푸란 (THF)이 포함되는 다수의 용매로부터 결정질 물질이 산출되었다. 수득된 결정질 물질이 전형적으로 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 특징화되었다.
용매/반-용매 침전 연구. 용매/반-용매 침전 연구로부터의 결과가 표 10에서 요약된다. 헵탄, 물 및 톨루엔이 약 40℃에서 THF 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었다. 헵탄, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔 및 물이 약 25℃에서 따로따로 아세토니트릴 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액 또는 혼합물이 형성되었다. MTBE/아세토니트릴, 물/아세토니트릴 및 톨루엔/아세토니트릴로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 그러나, 헵탄/아세토니트릴 혼합물에 대해서는 결정화가 발생하지 않았다. 물이 약 50℃에서 메탄올 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었고, 헵탄 및 톨루엔이 약 50℃에서 따로따로 메탄올 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액 또는 혼합물이 형성되었다. 톨루엔/메탄올 및 헵탄/메탄올로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 톨루엔이 약 25℃에서 염화메틸렌 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었고, MTBE가 약 25℃에서 염화메틸렌 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액이 수득되었다. MTBE/염화메틸렌으로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 그러나, 헵탄이 염화메틸렌 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때는 결정화가 발생하지 않았다. 헵탄이 약 50℃에서 MEK 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었고, MTBE 및 톨루엔이 약 50℃에서 따로따로 MEK 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액이 수득되었다. MTBE/MEK 및 톨루엔/MEK로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 헵탄이 약 50℃에서 n-부틸 아세테이트 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었고, MTBE 및 톨루엔이 약 50℃에서 따로따로 MEK 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액이 수득되었다. MTBE/n-부틸 아세테이트 및 톨루엔/n-부틸 아세테이트로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 물 및 톨루엔이 약 40℃에서 따로따로 아세톤 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 침전물이 즉각적으로 형성되었고, 에탄올 및 2-프로판올이 약 40℃에서 따로따로 아세톤 용액 내의 형태 B에 첨가되었을 때, 투명한 용액이 수득되었다. 에탄올/아세톤 및 2-프로판올/아세톤으로부터의 결정질 물질이 하룻밤 동안의 교반 후 수득되었다. 수득된 결정질 물질들을 XRPD, DSC, TGA에 의해 확인하였다.
안정성 연구. 안정성 연구 결과가 표 11에서 요약된다. 고체 샘플을 40℃/75％ RH의 스트레스 조건에 4주 동안 노출시킴으로써 형태 A, B, C 및 D의 안정성을 연구하였다. 또한, 4주 동안의 40℃에서의 여러 용매에서의 평형에 의해 여러 용매에서의 형태 A, B, C 및 D의 안정성을 연구하였다. 그후, 슬러리를 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다. 안정성 실험으로부터 수득된 고체 샘플들을 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
상호전환 연구. 상호전환 연구로부터의 결과가 표 12에서 요약된다.
압축 연구. 압축 테스트를 화합물 A의 형태 A, B, C, D, E, F 및 G에 대해 수행하였다. 각각의 연구된 고체 형태는 XRPD 분석에 의해 관찰된 바와 같이 실질적으로 물리적으로 안정적인 것으로 발견되었다.
흡습성 연구. 흡습성 (흡습/탈습) 연구를 형태 A, B, C, D, E, F 및 G에 대해 수행하였다. 각각의 고체 샘플을 DVS 시스템에서 전체 흡습/탈습 사이클이 진행된 후에 XRPD에 의해 분석하였다. XRPD 결과는 분석된 고체 형태들에 DVS 분석의 결과로서 실질적인 고체-상태 변환이 진행되지 않았음을 가리켰다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
5.13. 실시예 13: 200 ㎎ 투여량 캡슐
표 13은 화합물 A를 포함하는 고체 형태 200 ㎎ (즉, 약 40 중량％)을 #0 크기의 캡슐 내에 함유하는 단일 용량 단위를 위한 단일 투여량 제형 및 뱃치(batch) 제형을 설명한다.
Figure pct00020
예비젤라틴화 옥수수 전분 (SPRESS™ B-820) 및 화합물 A 성분을 710 ㎛ 스크린에 통과시킨 후, 배플 인서트(baffle insert)가 있는 확산 혼합기 내로 로딩하고, 15분 동안 블렌딩(blending)하였다. 스테아르산마그네슘을 210 ㎛ 스크린에 통과시키고, 확산 혼합기에 첨가하였다. 그후, 도세이터(Dosator) 유형 캡슐 충전기를 사용하여 500 ㎎/캡슐 (8400개 캡슐 뱃치 크기)로 블렌드를 #0 크기의 캡슐 내에 캡슐화하였다.
5.14. 실시예 14; 100 ㎎ 경구 투약 제형
표 14는 화합물 A를 포함하는 고체 형태 100 ㎎을 함유하는 단일 용량 단위 제형 및 뱃치 제형을 설명한다.
Figure pct00021
미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐 및 화합물 A 성분을 #30 메쉬 스크린 (약 430 μ 내지 약 655 μ)에 통과시켰다. 플루로닉(Pluronic) F-68® (JRH Biosciences, Inc. (Lenexa, KS) 제조) 계면활성제를 #20 메쉬 스크린 (약 457 μ 내지 약 1041 μ)에 통과시켰다. 플루로닉 F-68® 계면활성제 및 0.5 ㎏의 크로스카멜로스 소듐을 16 qt. 트윈 쉘(twin shell) 텀블(tumble) 블렌더 내로 로딩하고, 약 5분 동안 블렌딩하였다. 그후, 혼합물을 3 입방 피트의 트윈 쉘 텀블 블렌더로 옮기고, 여기에서 미세결정질 셀룰로스를 첨가하고 약 5분 동안 블렌딩하였다. 화합물 A를 포함하는 고체 형태를 첨가하고, 추가로 25분 동안 블렌딩하였다. 이러한 예비-블렌드를 롤러 압축기의 배출부에 해머 밀이 부착되어 있는 롤러 압축기에 통과시켰다. 나머지 크로스카멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘을 텀블 블렌더에 첨가하고, 약 3분 동안 블렌딩하였다. 최종 혼합물을 회전식 정제 가압기 상에서 250 ㎎/정제 (200,000개 정제 뱃치 크기)로 압축하였다.
본 발명이 특정 실시양태들에 관하여 기술되었지만, 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이같은 변형 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하도록 의도된다.

Claims (32)

  1. 약 8.1, 15.2, 17.4, 23.6 및 25.1 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00022
    .
  2. 제1항에 있어서, 개시 온도가 약 155℃인 흡열 사건(endothermic event)을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서, 약 25℃에서 약 140℃로 가열된 경우에 약 1％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  4. 약 10.1, 13.5, 20.7 및 26.9 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00023
    .
  5. 제4항에 있어서, 약 12.4, 15.7, 18.1 및 24.7 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 고체 형태.
  6. 제4항에 있어서, 개시 온도가 약 154℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  7. 제4항에 있어서, 약 25℃에서 약 140℃로 가열된 경우에 약 1％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  8. 제4항에 있어서, 약 0％에서 약 95％ 상대 습도로의 상대 습도 증가에 적용된 경우에 약 1％ 미만의 질량 증가를 나타내는 고체 형태.
  9. 제4항에 있어서, 약 4주 동안 약 40℃ 및 약 75％ 상대 습도에 노출 시 안정적인 고체 형태.
  10. 약 7.5, 11.3, 16.4, 17.8 및 26.4 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00024
    .
  11. 제10항에 있어서, 개시 온도가 약 138℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  12. 제10항에 있어서, 약 25℃에서 약 140℃로 가열된 경우에 약 10％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  13. 약 7.5, 11.3, 16.3, 25.2 및 26.0 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00025
    .
  14. 제13항에 있어서, 개시 온도가 약 100℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  15. 제13항에 있어서, 약 25℃에서 약 110℃로 가열된 경우에 약 10％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  16. 약 7.6, 9.2, 11.4, 17.9 및 26.6 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00026
    .
  17. 제16항에 있어서, 개시 온도가 약 95℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  18. 제16항에 있어서, 약 25℃에서 약 110℃로 가열된 경우에 약 8％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  19. 약 8.1, 8.6, 15.6, 17.3 및 25.4 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00027
  20. 제19항에 있어서, 개시 온도가 약 145℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  21. 제19항에 있어서, 약 25℃에서 약 180℃로 가열된 경우에 약 1％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  22. 약 7.9, 11.7, 16.8, 18.1 및 26.7 °2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 거울상이성질체적으로 순수한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 고체 형태:
    <화학식 I>
    Figure pct00028
  23. 제22항에 있어서, 개시 온도가 약 109℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 플롯을 나타내는 고체 형태.
  24. 제22항에 있어서, 약 25℃에서 약 110℃로 가열된 경우에 약 8％ 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 나타내는 고체 형태.
  25. 제1항, 제4항, 제10항, 제13항, 제16항, 제19항 및 제22항의 고체 형태로부터 선택된 2가지 이상의 고체 형태를 포함하는 혼합물.
  26. 제1항, 제4항, 제10항, 제13항, 제16항, 제19항 및 제22항의 고체 형태로부터 선택된 고체 형태를 포함하는 제약 조성물.
  27. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항, 제4항, 제10항, 제13항, 제16항, 제19항 및 제22항의 고체 형태로부터 선택된 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, TNF-α 생산의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질환 또는 장애가 건선; 건선성 관절염; 류머티스성 관절염; 만성 피부 사르코이드증; 거대세포 동맥염; 파킨슨병; 결절성 가려움발진; 편평 태선; 복합성 아프타증; 베체트병; 루푸스; 간염; 포도막염; 쇼그렌병; 우울증; 간질성 방광염; 외음부통증; 전립선염; 골관절염; 미만성 거대 B 세포 림프종; 다발근육염; 피부근육염; 봉입체 근육염; 미란성 골관절염; 간질성 방광염; 간염; 자궁내막증; 신경근병증; 및 괴저성 화농피부증으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항, 제4항, 제10항, 제13항, 제16항, 제19항 및 제22항의 고체 형태로부터 선택된 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, PDE4의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  30. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 염증성 피부 질환, 아토피 피부염, 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부; 자가면역 질환; 류머티스성 척추염; 관절염성 상태, 예컨대 류머티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 나병에서의 나성 결절 홍반; 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항, 제4항, 제10항, 제13항, 제16항, 제19항 및 제22항의 고체 형태로부터 선택된 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제31항에 있어서, 암이 다발 골수종, 악성 흑색종, 악성 신경아교종, 백혈병 및 고형 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
KR20100132045A (ko) 2008-03-27 2010-12-16 셀진 코포레이션 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도
CN107722036B (zh) 2009-05-14 2020-09-04 天津合美医药科技有限公司 噻吩衍生物
MX2012004741A (es) * 2009-11-19 2012-05-22 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de sarcoidosis.
BR112012032217A2 (pt) * 2010-06-15 2016-10-25 Celgene Corp métodos de predição de se um paciente será responsivo a um tratamento para psoríase, para monitorar a resposta de paciente a um tratamento para psoríase e para monitorar a aceitação do paciente por um protocolo de tratamento com droga para psoríase
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
WO2012083017A2 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
WO2012121988A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Celgene Corporation Methods for treating diseases using isoindoline compounds
EP2730278A1 (en) 2012-11-08 2014-05-14 Ratiopharm GmbH Composition melt
US20150290171A1 (en) * 2012-11-09 2015-10-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of bone loss
JP2014114308A (ja) * 2014-01-31 2014-06-26 Celgene Corp （＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを含む固形物形態、その組成物およびその使用
IN2014MU01283A (ko) 2014-04-04 2015-10-09 Cadila Healthcare Ltd
US9994522B2 (en) 2014-05-11 2018-06-12 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of apremilast
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN105294534B (zh) * 2014-07-15 2020-04-10 上海优拓医药科技有限公司 制备阿普司特及其中间体的产业化方法
CN104761484B (zh) * 2014-11-24 2018-03-27 上海优拓医药科技有限公司 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法
CN104496886A (zh) * 2014-12-11 2015-04-08 杭州新博思生物医药有限公司 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法
EP3034496A1 (en) 2014-12-18 2016-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel solvates of n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1h-isoindol-4-yl]acetamide
WO2016135755A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Mylan Laboratories Limited Amorphous apremilast, premixes thereof, and novel crystalline forms of apremilast
EP3271330A1 (en) * 2015-03-19 2018-01-24 Cipla Limited Improved process for the preparation of apremilast
EP3286168A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Zentiva K.S. A solid form of apremilast and a process for preparing the same
CN104892486B (zh) * 2015-06-25 2017-12-08 济南纽华医药科技有限公司 阿普斯特的晶型b+及其制备方法
US10544097B2 (en) 2015-08-27 2020-01-28 Msn Laboratories Private Limited Solid state forms of N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]acetamide and process for preparation thereof
US9765026B2 (en) * 2015-08-28 2017-09-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Forms of apremilast and the process of making the same
CN105218428A (zh) * 2015-10-20 2016-01-06 南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法
WO2017076987A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Ratiopharm Gmbh Composition comprising apremilast in amorphous form
CN105330587A (zh) * 2015-11-27 2016-02-17 东华大学 一种3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CZ20165A3 (cs) 2016-01-06 2017-07-19 Zentiva, K.S. Způsoby přípravy amorfního apremilastu
EP3455209A1 (en) 2016-05-12 2019-03-20 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Crystalline forms of apremilast
EP3471698A1 (en) 2016-06-15 2019-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Topical compositions of apremilast
CN106008315A (zh) * 2016-06-16 2016-10-12 珠海联邦制药股份有限公司 一种阿普斯特晶型s及其制备方法
US10196355B2 (en) 2016-06-20 2019-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of apremilast
CN107686461A (zh) * 2016-08-04 2018-02-13 广东东阳光药业有限公司 阿普斯特的溶剂化物及其制备方法和用途
WO2018086473A1 (zh) * 2016-11-09 2018-05-17 广东东阳光药业有限公司 阿普斯特共晶及其制备方法
EP3339292A1 (en) 2016-12-23 2018-06-27 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Cocrystals of apremilast
CA3052516C (en) * 2017-02-28 2022-08-16 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. An isoindoline derivative, a pharmaceutical composition and use thereof
WO2019170750A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Celgene International Ii Sarl Methods and compositions of isoindoline-1,3-dione and isoindole prodrugs useful for treating cancer, ulcerative colitis and related inflammatory diseases
EP3929179A1 (en) 2020-06-22 2021-12-29 Biohorm, S.L. Anti-inflammatory compounds and methods for their manufacture
CN115068467A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 中国医学科学院药物研究所 穿心莲内酯作为ltb4受体抑制剂的医药用途
JP2024514972A (ja) 2021-04-26 2024-04-03 アムジェン インコーポレイテッド アプレミラストの合成方法
EP4183389A1 (en) 2021-11-18 2023-05-24 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising apremilast
WO2023118043A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Biohorm, S.L. Pharmaceutical compositions of apremilast

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
KR20100132045A (ko) 2008-03-27 2010-12-16 셀진 코포레이션 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도

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