KR20100107475A

KR20100107475A - 부작용을 감소 또는 예방하기 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도

Info

Publication number: KR20100107475A
Application number: KR1020107016383A
Authority: KR
Inventors: 에리히 하우놀트; 마티아스 마르크스
Original assignee: 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-10-05
Also published as: MX2010006731A; EP2072039A1; AU2008340713A1; ZA201004393B; CN101917960A; JP2011506511A; CA2709644A1; US20100331259A1; IL206423A0; WO2009080272A1; AR069806A1; EP2231107A1; RU2010130542A

Abstract

본 발명은 인형 얼굴 또는 고정 얼굴로 고통받기 쉬운 인간 또는 동물의 얼굴 미용 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분, 또는 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체에 의한 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료와 관련된 부작용에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물에서 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도에 관한 것이다.

Description

부작용을 감소 또는 예방하기 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도{USE OF A NEUROTOXIC COMPONENT OF A CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXIN COMPLEX TO REDUCE OR PREVENT SIDE EFFECTS}

본 발명은 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소 복합체 또는 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체를 함유하는 미용제 조성물로 치료받은 인간 또는 동물에서 종종 관찰되는 인간 또는 동물에서의 부작용을 감소 또는 예방하기 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 일 측면은 인형 얼굴(doll's face) 또는 고정 얼굴(frozen face)로 고통받기 쉬운 인간 또는 동물의 얼굴 미용 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 제2 측면은 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체에 의한 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료와 관련된 부작용에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물에서 상기 질병 또는 질환을 치료하기 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분에 관한 것이다.

보툴리눔 독소 복합체는 세균성 독소이며 근육 세포와 신경이 소통하는데 필수적인 아세틸콜린의 신경 방출을 방지한다. 이러한 독소는 따라서 근육의 신경 자극 수용을 방지한다. 근육의 신경 자극을 방지하는 것은 근육이 마비되는 것을 야기한다. 따라서, 보툴리눔 독소 복합체는 근육에 대한 과도한 신경 자극이 비정상적인 근육 활성을 야기하는 증상을 치료하는데 유용하다. 이 독소 복합체는 또한 과도한 발한을 방지하는 것에도 유용한데, 그 이유는 복합체가 동일한 방식으로 신경 신호를 땀샘에 도달하게 하는 것을 방지하기 때문이다. 이 복합체는 또한 라인 및 주름, 바람직하게는 얼굴 라인 및 주름의 미용 치료시 사용될 수 있다. 상기 근육 활성, 과도한 발한 또는 라인 및 주름의 치료를 위해, 복합체는 영향을 받은 근육, 피부 또는 샘 내에, 또는 영향을 받은 근육, 피부 또는 샘의 주변에 주사된다.

예를 들면, 독소 복합체는 대략 20년 전부터 사용되었으며 미국 내 의사에 의해 수행되는 가장 많은 심미적 개입 중 하나가 되었다는 것이 보고되었다(Dermat Surg 2007; 33: S18-S25). WO 00/74703에는 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 미용제 사용이 폭넓게 기술된다.

인간의 기능항진성 라인, 예컨대 미간 찡그린 라인(glabellar frown line), 이마 라인 및 눈가 주름(crow's feet)은 상부 피부의 플리팅(pleating)을 유발하는 얼굴 근육의 수축에 의해 야기된다. 이러한 근육의 활성은 영구적 주름을 초래할 수 있고, 영향을 받은 사람에게 노여움, 걱정, 두려움 또는 슬픔과 같은 부정적 얼굴 표정을 형성할 수 있다. 보툴리눔 독소 유형 A(BTXA) 또는 더욱 정확하게는 보툴리눔 독소 유형 A 복합체는 이러한 주름을 없애거나 피하기 위한 미용을 위해, 즉 심미적 목적에 성공적으로 사용되어 왔다. 또한 미용에는 보툴리눔 독소의 다른 혈청형, 예컨대 혈청형 B, C, D, E, F 및 G를 사용할 수 있다.

상기 라인 또는 주름을 미용적으로 치료하는 절차는 극소량의 정제된 보툴리눔 독소 복합체를 표적이 되는 얼굴 근육 내로 주사하는 단계를 수반한다. 상기 근육에 생성된 신경 차단은 치료받은 사람이 눈을 찡그리거나 실눈을 뜰 때 "크링클링(crinkling)" 및 주름 라인이 형성되는 것을 방지하는 근육 운동의 국소 고정화(local immobilisation)를 유도한다(http://www.parentmap.com/may_06/0506_4a. htm).

또한, 보툴리눔 독소 A(BTXA)는 미용 피부학에서 약물로서 병소 다한증 뿐만 아니라 과운동성 얼굴 라인, 활경근 띠, 데콜테 띠(decollete band) 및 다른 피부 특징을 치료하는데에도 광범위하게 사용되는 것으로 공지된다.

하지만, 미용제 용도에서 BTXA의 가능한 악영향에 대한 스펙트럼은 광범위하다. 가장 일반적인 악영향은 통증 및 혈종이다. 안구주변 영역에서는, 눈꺼풀 및 눈썹 하수증이 중대한 악영향이다. 통증, 혈종, 반상출혈 및 멍듬(bruising)과 같은 악영향은 또한 상단 및 하단 얼굴 내 그리고 얼굴외(extrafacial) 부위에서 발생할 수 있다. 미용 피부학에서 BTXA의 사용자가 염려해야하는 다른 징후에서 확인된 다른 가능한 악영향은 유도 두통 및 병용 투약과의 가능한 상호작용을 포함한다.

의학적 관점으로부터, 미용 치료시 BTXA로부터의 악영향을 방지하기 위한 주요 도구는 지식 및 기술이다. 올바른 주사 기술의 사용은 필수적인데 그 이유는 가장 불필요한 효과가 올바르지못한 기술로부터 야기되기 때문이다. 표적 구조의 지식, 예컨대 얼굴 및 얼굴외 근육은 의사로 하여금 최적의 용량, 시간 및 기술을 선택할 수 있게 한다. 물론, 가장 불필요한 악영향을 피하는데 가장 중요한 것은 희석, 저장 및 주사에 대한 적절한 기술뿐만 아니라 임의의 금기를 가진 치료받은 사람의 주의 깊은 배제이다. 통증, 혈종, 반상출혈 및 멍듬은 BTXA 주사 이전 및 이후에 피부를 냉각시킴으로써 방지될 수 있다. 상단 눈꺼풀 하수증은 아프라클로니딘 또는 페닐에프린 안약을 사용하여 부분적으로 교정될 수 있다. BTXA에 대한 징후 및 이에 대한 적용과 관련된 간단한 규칙에 따르는 경우, 이것은 미용 피부학에서 안전하고 효과적인 약물이다(Am J Dermatol 2005;6 (3): 141 - 50).

보툴리눔 독소 복합체에 의한 사람의 피부 라인 및 주름의 미용 치료시 상기 언급된 부작용 이외에, 또한 "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴"의 불리한 문제가 발생할 수도 있다. 용어 "인형 얼굴" 및/또는 "고정 얼굴"은 보툴리눔 독소 복합체로 치료한 결과로서 얼굴의 마스크형 또는 인형형 외관을 의미하고, 이것은 얼굴 표정에 대한 상당한 억압으로부터 기인한 것이다. 얼굴에 보다 이완되고 보다 매끄러운 외관을 생성하는 대신에, 얼굴 운동이 고정화되는데, 예를 들어 인공적인, 즉 부자연스러운 용모를 갖는 무표정 얼굴의 결과로 정적(static)이 된다. 이러한 용모는 종종 문헌 및 본원에 "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴"로서 언급된다. 따라서, 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료는 치료받은 사람의 감정 표현을 방해하였다. 상기 얼굴은 더이상 얼굴의 완전하고 미세한 범위의 감정을 표현할 수 없었다(http://www.wlbeauty.com/press_details.php?press_id=52; http://www.abc.net.au/science/k2/moments/s909485.htm).

이러한 부작용은 얼굴 라인 또는 주름을 매끄럽게 하기 위해 보툴리눔 독소 복합체로 치료받은 사람에게 심각한 심리적 부담을 줄 수 있는데 그 이유는 얼굴이 더이상 바람직한 자연스러운 외관, 예를 들어 각종 감정을 표현할 수 있는 바람직한 자연스러운 동적 표정(dynamic mimic)을 갖지 못하기 때문이다. 하지만, 지금까지, 과학 문헌에서는 "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴"의 문제 및 이와 관련된 문제가 그에 걸맞는 주목을 받지 않았다. 상기 언급된 부작용을 피하거나 완화시키기 위한 방법에도 불구하고, "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴" 문제는 여전히 존재한다.

보툴리눔 독소 복합체는 또한 환자에서 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 인간 또는 동물에서의 질병 또는 질환을 성공적으로 치료하기 위한 조성물의 제조에 사용된다.

이러한 질병 또는 병태는 근육의 긴장이상증을 수반한다. 예로서 언급된 것은 (1) 안검경련, 개구형 또는 폐구형의 구하악부 긴장이상증, 알치증, 메이그 증후군, 혀 긴장이상증, 눈뜨기 행위 상실증(apraxia of eyelid opening)을 포함하는 두개 긴장이상증, (2) 전굴(antecollis), 목후굴(retrocollis), 측경(laterocollis), 사경(torticollis)을 포함하는 경부 긴장이상증, (3) 인후 긴장이상증, (4) 내전근형 또는 외전근형의 경련성 발성장애, 경련성 호흡곤란을 포함하는 후두 긴장이상증, (5) 팔 긴장이상증, 예컨대 작가의 근육경련, 음악가의 근육경련 또는 골프선수의 근육경련을 비롯한 업무 특이적 긴장이상증, 대퇴부 내전, 대퇴부 외전, 무릎 굴곡(knee flexion), 무릎 신전(knee extension), 발목 굴곡, 발목 신전 또는 내반첨족 기형(equinovarus deformity)을 비롯한 다리 긴장이상증, 선조 발가락(striatal toe), 발가락 굴곡 또는 발가락 신전을 비롯한 발 긴장이상증, 측성 긴장이상증, 예컨대 피사 증후군(Pisa syndrome) 또는 밸리 댄서 긴장이상증, 체절성 긴장이상증, 반신성 긴장이상증 또는 전신성 긴장이상증을 포함하는 사지 긴장이상증, (6) 루백(Lubag)에서의 긴장이상증, (7) 피질기저 퇴화에서의 긴장이상증 (8) 지발성 긴장이상증, (9) 척수소뇌성 실조증에서의 긴장이상증, (10) 파킨슨병에서의 긴장이상증, (11) 헌팅턴병에서의 긴장이상증, (12) 할레보르덴 스팟병에서의 긴장이상증, (13) 도파 유도 운동이상증(dopa-induced dyskinesias)/도파 유도 긴장이상증, (14) 지발성 운동이상증/지발성 긴장이상증, (15) 발작성 운동이상증/긴장이상증(운동성, 비-운동성, 활동-유도성)이 있고; 또는 사경, 측경, 목후굴, 전굴, 신전 주관절, 회내 전완(pronated forearm), 신전 손목, 엄지손가락 변형(thumb-in-palm) 또는 주먹손 변형(clenched fist)으로 이루어진 군 중에서 선택된 임상 패턴을 수반한다.

이러한 질병 또는 병태는 또한 근육의 경련을 수반할 수 있다. 일반적으로, 경련은 (1) (a) 다발성 경화증, 횡단성 척수염, 데빅 증후군(Devic syndrome)과 관련하여 포함되는 자가면역 과정, (b) 바이러스성 감염, (c) 세균성 감염, (d) 기생충 감염 또는 (e) 진균성 감염과 관련한 뇌염 및 척수염에서의 경련성 상태, (2) 유전성 경련성 대부전 마비, (3) 반구 경색(hemispheric infarction), 뇌간 경색 또는 척수 경색에서 야기된 중풍후 증후군, (4) 예를 들어 반구 상해, 뇌간 상해, 척수 상해를 포함하는 중추 신경계 외상, (5) 중추 신경계 출혈, 예컨대 뇌내 출혈, 지주막하 출혈, 경막하 출혈 또는 척수강내 출혈, 또는 (6) 신생물형성, 예컨대 반구 종양, 뇌간 종양 또는 척수 종양 또는 (7) 뇌졸중후 경련, 또는 (8) 뇌성마비에 의해 야기된 경련이거나 이와 관련된다.

환자들이 보툴리눔 독소 복합체를 함유하는 미용제 조성물에 의한 상기 언급된 질병 및 질환의 처치 치료 후 부작용으로 고통받는다는 것이 이미 보고되어 있다(http://www.netdoctor.co.uk/medicines/100000363.html).

보고된 일반적인 부작용은 주사 부위에서의 아픔(pain), 촉통(soreness) 또는 멍듬(bruising)을 포함하고, 잘못 놓은 주사는 거의 근육을 마비시킬 수 있고 과도한 투여는 주사 부위 근처가 아닌 근육을 마비시켜, 열(발열), 독감 유사 증상, 삼킬 때 곤란함 또는 통증(연하곤란), 발진 또는 가려움을 일으킬 수 있다.

안검경련/반측안면 경련(hemifacial spasm)의 치료시 특이적 부작용은 눈꺼풀 연부조직의 쉽게 멍듬, 상부 눈꺼풀의 처짐(drooping), 광에 대한 눈의 민감도, 눈 자극, 건성안, 물기있는 눈(watering eyes), 얼굴 부푸는 증상, 눈꺼풀 감기의 곤란함, 눈 전면부(각막)의 염증을 포함하는 것으로 보고되었다. 경부 긴장이상증 환자의 치료시 특이적 부작용은 어지럼증, 근육의 증가된 경직, 굳음 또는 촉통, 무감각, 허약, 가면(drowsiness), 구역, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감(general feeling of being unwell/malaise)을 포함하는 것으로 보고되었다.

뇌성마비 환자의 치료시 특이적 부작용은 바이러스성 또는 귀 감염, 요실금, 졸음(sleepiness), 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감, 발진, 자통(tingling)을 포함하는 것으로 보고되었다.

뇌졸중 환자의 치료시 특이적 부작용은 팔 통증, 근육의 증가된 경직, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감을 포함하는 것으로 보고되었다.

다한증의 치료시 특이적 부작용은 미치료 부분으로부터 증가된 발한, 안면 홍조를 포함하는 것으로 보고되었다.

본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제는 얼굴 라인 및 얼굴 주름의 미용제 얼굴 치료에서 발생할 수 있는 부작용을 감소 또는 예방하는 것 그리고 그러한 미용 치료시 얼굴의 자연스러운 표정, 예컨대 동적 표정을 유지하는 것, 또는 보툴리눔 독소 복합체 또는 상기 복합체를 함유하는 미용제 조성물과 관련하여 인간 또는 동물에서 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 처치 치료시 발생할 수 있는 부작용을 감소 또는 예방하는 것이었다.

이 문제는 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분을 사용함으로써 해결되었다.

본 발명의 일 측면은 인형 얼굴 또는 고정 얼굴로 고통받기 쉬운 인간 또는 동물의 얼굴 미용 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도에 관한 것이다.

인간 또는 동물은, 예를 들어 인형 얼굴로 고통"받기 쉬운" 것으로 간주되는데, 이것은 기회가 존재할 때마다 이러한 상태가 발생할 수 있고, 즉 인형 얼굴 상태가 이전에 이미 발생하였거나 또는 온당한 문제가 존재하는 경우, 이러한 상태가 발생할 수 있다는 것이다. 특히, 용어 "∼하기 쉬운"은 환자가 보툴리눔 독소 치료의 부작용과 관련한 (예를 들어, 미디어, 친구, 친척 등으로부터의) 정보 및/또는 이전 경험의 관점에서 인형 얼굴로 발전하는 것을 두려워하는 상황을 포함한다.

본 발명의 이러한 측면에서의 일 구체예에서, 인간 또는 동물은 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체로 치료받고 상기 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료의 결과로서 인형 얼굴 또는 고정 얼굴로 고통받거나 이에 의해 고통받을 것으로 염려된다.

또다른 구체예에서, 상기 얼굴 미용 치료는 얼굴 라인 또는 얼굴 주름을 매끄럽게 하는 것이다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 인간 또는 동물은 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체로 치료되어 피부의 얼굴 라인 및 주름을 매끄럽게 하였다.

또다른 구체예에서, 상기 얼굴 미용 치료는 피부의 얼굴 라인 또는 얼굴 주름을 매끄럽게 하는 것이다. 바람직하게는, 얼굴 라인 또는 얼굴 주름은 미간 찡그린 라인, 찡그린 라인(frown line), 걱정 라인(worry line), 마리오네뜨 라인(marionette line), 가로 이마 라인, 눈가 주름, 코 입주위 주름(nose perioral fold), 멘탈 시즈(mental cease), 폽플리 턱(popply chin) 및/또는 활경근 띠로 이루어진 군 중에서 선택된다.

미용 치료시, 신경독성 성분은 바람직하게는 근육내 또는 피하 주사된다.

바람직하게는, 신경독성 성분은 매끄럽게 하고자 하는 얼굴 라인 또는 주름 내로 직접 주사되거나, 하나 이상의 얼굴 근육 또는 매끄럽게 하고자 하는 피부의 라인 또는 주름의 형성에 관련된 근육 내에 또는 그 주변에 직접 주사된다.

얼굴 근육은 다음과 같은 근육을 포함한다: 두개표근(후두전두근, 측두두정근), 비근근, 비근(비압축근 및 비확장근), 비중격하체근, 안륜근, 추미근, 미모하체근, 이개근(전이개근, 상이개근, 후이개근), 구륜근, 구각하체근, 이횡근, 소근, 대관골근, 소관골근, 상순거근, 상순비익거근, 하순하체근, 구각거근, 와우축, 협근, 이근(mentalis), 활경근.

상기 언급된 얼굴 라인 및 얼굴 주름을 형성하는데 관련된 근육은 바람직하게는 추미근, 안륜근, 비근근, 후두전두근의 전두근(venter frontalis of occipitofrontalis), 안륜근의 안와부, 비근, 윗입술: 구륜근, 아랫입술: 구각하체근, 이근 및 활경근으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

바람직하게는, 신경독성 성분은 상기 얼굴 근육 또는 매끄럽게 하고자 하는 피부의 얼굴 라인 또는 얼굴 주름의 형성에 관련된 근육 중 하나 또는 둘 내에, 또는 그 주변에 직접 주사된다.

상기 이미 언급된 바와 같이, 보툴리눔 독소는 근육 운동의 국소 고정화를 야기할 수 있다. 따라서, "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴"은 주사 위치 주변 부분으로 확산 또는 이동되는 보툴리눔 독소 복합체에서 기인하고, 고정화되도록 하지 않은 추가 근육을 고정화시키는 것으로 추정될 수 있다. 복합체 및 신경독소(neurotoxin)는 유사한 확산 특성을 갖는 것으로 보고된다(Tang-Liu; R. Aoki et al., Toxicon 2003, 42, 461 - 469). 따라서, 본 발명에 따른 용도, 신경독성 성분은 보툴리눔 독소 복합체의 위치 안정성에 대해 비교하였을 때 향상된 위치 안정성을 유도하는 복합체로 비교시 더욱 낮은 확산 또는 이동을 갖는 것 같다. 이러한 거동은 놀라우며 보고된 유사한 확산 특성의 관점에서는 예상할 수 없었다. 이러한 이론에 얽매이고 싶지 않지만, 신경독소의 국소 위치 안정성, 복합체와 비교시 신경독소의 확산 또는 이동에 대한 감소된 능력 그리고 다른 인접 근육을 고정화시키는 능력은 인간 또는 동물에서 "인형 얼굴" 또는 "고정 얼굴"을 방지하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 제2 측면은 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체로 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련되는 질병 또는 질환의 치료와 관련된 부작용에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물에서 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분에 관한 것이다.

부작용은 바람직하게는 다음 중 하나 이상이다: 상기 주사 부위에서의 아픔, 촉통 또는 멍듬, 열(발열), 독감 유사 증상, 삼킬 때 곤란함 또는 통증(연하곤란), 발진 또는 가려움, 눈꺼풀 연부조직의 멍듬, 상부 눈꺼풀의 처짐, 광에 대한 눈의 민감도, 눈 자극, 건성안, 물기있는 눈, 얼굴 부푸는 증상, 눈꺼풀 감기의 곤란함, 눈 전면부(각막)의 염증, 어지럼증, 근육의 증가된 경직, 굳음 또는 촉통, 무감각, 허약, 가면, 구역, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감, 바이러스성 또는 귀 감염, 요실금, 졸음, 자통, 팔 통증, 근육의 증가된 경직, 미치료 부분으로부터 증가된 발한, 안면 홍조.

본 발명의 이러한 측면의 일 구체예에서, 인간 또는 동물은 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체로 치료받고 다음 중 하나 이상으로부터 고통받았다: 상기 주사 부위에서의 아픔, 촉통 또는 멍듬, 열(발열), 독감 유사 증상, 삼킬 때 곤란함 또는 통증(연하곤란), 발진 또는 가려움, 눈꺼풀 연부조직의 멍듬, 상부 눈꺼풀의 처짐, 광에 대한 눈의 민감도, 눈 자극, 건성안, 물기있는 눈, 얼굴 부푸는 증상, 눈꺼풀 감기의 곤란함, 눈 전면부(각막)의 염증, 어지럼증, 근육의 증가된 경직, 굳음 또는 촉통, 무감각, 허약, 가면, 구역, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감, 바이러스성 또는 귀 감염, 요실금, 졸음, 자통, 팔 통증, 근육의 증가된 경직, 미치료 부분으로부터 증가된 발한, 안면 홍조.

외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위해, 신경독성 성분은 근육내 또는 피하로 주사된다.

바람직하게는, 신경독성 성분은 근육 또는 외분비선 내에, 또는 그 주변에 직접 주사된다. 바람직하게는, 신경독성 성분은 둘 이상의 근육, 또는 둘 이상의 외분비선 내에, 또는 그 주변에 직접 주사된다.

근육은 바람직하게는 동측성 판상근(ipsilateral splenius), 대측성 흉쇄유돌근(contralateral sternocleidomastoid), 동측성 흉쇄유돌근, 두판상근, 사각근 복합체(scalene complex), 견갑거근, 척추후방근(postvertebralis), 동측성 승모근, 견갑거근, 양측성 두판상근, 상부 승모근, 심척추후방근(deep postvertebralis), 양측성 흉쇄유돌근, 사각근 복합체, 이하근 복합체(submental complex), 상완요근, 상완이두근, 방형회내근, 원회내근, 요측수근굴근, 척측수근굴근, 장무지굴근, 무지내전근, 단무지굴근/대립근, 천지굴근, 심지굴근으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

외분비선은 바람직하게는 일반적으로 땀샘, 눈물샘, 침샘 및 점막샘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 자율 외분비선; 또는 프라이 증후군, 악어눈물 증후군, 겨드랑이 다한증, 손바닥 다한증, 발바닥 다한증, 머리 및 목의 다한증, 신체의 다한증, 비루, 또는 뇌졸중, 파킨슨병 또는 근위축성 측삭경화증 환자의 상대적 타액분비항진으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병 또는 병태와 관련된 샘으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

보툴리눔 독소는 박테리아 클로스트리디움에 의해 생성된다. 보툴리눔 독소는 일반적으로 용해된 클로스트리디움 배양물로부터 독소 복합체(또한, "보툴리눔 독소 복합체"를 의미함)를 형성하는 다른 세균성 단백질과 함께 보툴리눔 독소의 독성(소위, "신경독성 성분")의 원인이 되는 아단위의 형태로 방출된다. 보툴리눔 독소 복합체는 자연계에서 준안정성인데, 그 이유는 이의 안정성이 각종 요인, 예컨대 염 농도 및/또는 pH 등에 따라 달라지는 것으로 보이기 때문이다. 이러한 복합체는 통상 "복합 단백질" 또는 "세균성 단백질"로 언급하는 추가의, 소위 "비독성" 단백질을 함유한다. 이러한 복합체의 분자량은 약 300,000∼약 900,000 Da, 즉 300 kDa∼약 900 kDa으로 다양할 수 있다. 복합 단백질은, 예를 들어 다양한 혈구응집소이다. 이러한 독소 복합체의 단백질은 그 자체에는 독성이 아니지만 신경독성 성분에 안정성을 제공하는 것으로 여겨지며 보툴리눔 중독시 경구 독성에 대한 원인이 된다. 보툴리눔 독소는 항원적으로 뚜렷한 7개의 혈청형, 즉 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 및 G가 존재한다. 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 또는 G가 언급되는 어느 곳에서나, 또한 혈청형 A1, A2, A2, B1, B2, B3, C1, C2, C3, D1, D2, D3, E1, E2, E3, F1, F2, F3, 또는 G1, G2, G3과 같은 혈청형의 공지된 변이체가 포함된다. 본원의 도입부에서 제시된 바와 같이, 보툴리눔 독소 A 단백질 복합체를 기초로 하는 2개의 시판 제제, 즉 상표명 BOTOX^®(Allergan Inc) 및 상표명 DYSPORT^®(Ipsen Ltd)가 존재한다.

본원에서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "보툴리눔 독소"는 임의의 다른 클로스트리디움 단백질이 결여된 신경독성 성분, 또한 "보툴리눔 독소 복합체"를 지칭한다. 용어 "보툴리눔 독소"는 독소 복합체와 신경독성 성분 간의 식별이 필요하거나 목적하고 있지 않은 경우 사용된다. "BoNT" 또는 "NT"는 약자로 사용되는 것이 일반적이다.

보툴리눔 독소 복합체의 "신경독성 성분"은 혈청형 A의 경우에 대략 150 kDa의 분자량을 갖는 단일 폴리펩티드 쇄로서 초기에 형성된다. 다른 혈청형에서, 신경독성 성분은 세균 기원에 따라 약 145∼약 170 kDa으로 다양하게 관찰되었다. 혈청형 A의 경우에, 예를 들어 폴리펩티드의 단백질분해 과정은 디설피드 결합에 의해 연결되는 중쇄 및 경쇄로 이루어진 2쇄 폴리펩티드의 형태로 활성된 폴리펩티드를 유도한다. 인간에서, 중쇄는 전시냅스 콜린성 신경 말단에 결합하는 것과 세포 내로 독소를 내재화하는 것을 매개한다. 용어 "신경독성 성분"은 또한 다른 클로스트리디움 보툴리눔의 혈청형에서 발견된 기능적 동족체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 신경독성 성분은 잠재적으로 신경독성 성분과 관련될 수 있는, 임의의 다른 C. 보툴리눔 단백질이 결여, 바람직하게는 또한 RNA가 결여된다. 신경독성 성분은 하나 이상의 디설피드 결합에 의해 연결될 수 있는 대략 5O kDa의 경쇄(L_c) 및 대략 10O kDa의 중쇄(H_c)를 포함하는, 대략 15OkDa의 단일 쇄 전구체 단백질 또는 단백질분해 처리된 신경독성 성분일 수 있다(예 검토용으로 문헌[Simpson LL , Ann Rev Pharmacol Toxicol . 2004; 44:167-93] 참조). 인간에서, 중쇄는 전시냅스 콜린성 신경 말단에 결합하는 것과 세포 내로 독소를 내재화시키는 것을 매개한다. 경쇄는 독성 효과에 대한 원인이 되고, 아연-엔도펩티다제로서 작용하며, 막융합에 대한 원인이 되는 특이적 단백질을 분해하는 것으로 여겨진다(SNARE 복합체)(예, 문헌[Montecucco C, Shiavo G., Rosetto O: The mechanism of action of tetanus and Botulinum neurotoxins . Arch Toxicol . 1996; 18 ( Suppl .): 342-354)] 참조).

보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 아단위는 이러한 문헌에서 "신경독성 성분" 또는 "복합 단백질을 포함하지 않는 신경독성 성분"으로서 언급된다. 단리 형태의 보툴리눔 독소 유형 A의 신경독성 성분을 포함하는 미용제 조성물은 상표명 Xeomin^®으로 메르츠 파마슈티칼스 게엠베하로부터 독일에서 시판되고 있다. 보툴리눔 독소 유형 A 및 B의 신경독성 성분의 제조는, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 00/74703에 기술된다.

본원에 사용된 용어 "신경독소"는 복합 단백질을 포함하지 않는 순수한 신경독성 성분을 지칭한다.

보툴리눔 독소를 기초로 한 약제의 조성물 및 투여량과 관련하여, 그리고 보툴리눔 독소의 신경독성 성분을 기초로 하는 약제의 조성물, 투여량 및 투여 빈도와 관련하여, PCT/EP2007/005754가 참고 인용된다.

바람직한 구체예에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A이다. 본 발명의 문맥에서는 혈청형 A가 특히 바람직한데, 그 이유는 다른 혈청형과 비교하였을 때 그 치료 효과의 지속기간이 뛰어나기 때문이다. 상기 보툴리눔 독소는 임의의 복합 단백질(신경독성 성분)을 포함하지 않고, 이것은 더욱 바람직하게는 순수한 신경독성 성분 혈청형 A이다. 이 외에도, 본 발명의 범위 내에는 또한 각각의 돌연변이, 결실 등을 비롯한 보툴리눔 독소의 변성뿐만 아니라 재조합 생성된 신경독성 성분이 존재한다. 안정한 돌연변이체와 관련하여서는, WO 2006/027207 A1 및 WO 2006/114308 A1을 참고 인용하며, 이의 전문을 본원에 참고 인용한다. 또한, 본 발명 내에, (신경독성 성분의 형태 또는 재조합 형태, 또는 이 둘 모두의 형태, 예를 들어 유형 A 및 B의 보툴리눔 신경독소의 혼합물로) 각종 혈청형의 혼합물이 사용될 수 있다. 하지만, 본 발명은 또한 예를 들어 페길화, 글리코실화, 설페이트화, 인산화 또는 임의의 다른 변형, 특히 하나 이상의 표면 또는 용매 노출된 아미노산(들)에 의해 화학 변형되는 신경독소를 지칭한다.

본 발명의 교시에 따르면, 약제는 신경독성 성분 이외에 보툴리눔 독소 복합체에서 발견되는 단백질을 함유하지 않는 것이 특히 바람직하다. 신경독성 성분의 전구체는 분해 또는 미분해될 수 있지만, 전구체는 중쇄 및 경쇄로 분해되는 것이 바람직하다. 본원의 다른 곳에서 지적된 바와 같이, 폴리펩티드는 야생형 서열을 가질 수 있거나 하나 이상의 잔기에서 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어 폴리펩티드를 흡수 또는 안정화하는데 유리할 수 있는, 예컨대 글리코실화, 아세틸화, 아실화 등에 의한 화학 변형을 포함한다. 하지만, 신경독성 성분의 폴리펩티드 쇄는 하나 이상의 아미노산 잔기의 첨가, 치환 또는 결실에 의해 대안적으로 또는 추가적으로 변형될 수 있다.

보툴리눔 독소, 바람직하게는 본원에서 언급되는 신경독성 성분은 조성물의 일부일 수 있다. 이 조성물은 단독 활성 성분으로서 보툴리눔 독소/신경독성 성분을 함유할 수 있거나 추가의 약학 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 약제는 혈청 알부민을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 혈청 알부민은 포유동물 혈청 알부민이지만, 또한 예를 들어 EP 1 398 038에 개시된 바와 같이, 다른 포유동물, 예컨대 돼지, 소 또는 영장류로부터 유도된 혈청 알부민뿐만 아니라 재조합 생성된 알부민으로부터 얻을 수 있는 알부민도 이 구체예에 포함된다. 알부민은 진핵 또는 원핵 세포에서 재조합 발현에 의해 또는 동물로부터 정제시킴으로써 얻을 수 있다. 대안적으로, 알부민은 화학 합성에 의해 얻을 수 있다. 전술된 단백질은 야생형 서열을 가질 수 있거나 하나 이상의 잔기에서 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어 폴리펩티드를 흡수 또는 안정화하는데 유리할 수 있는, 예컨대 글리코실화, 아세틸화, 아실화 등에 의한 화학 변형을 포함한다. 하지만, 알부민의 폴리펩티드 쇄는 하나 이상의 아미노산 잔기의 첨가, 치환 또는 결실에 의해 대안적으로 또는 추가적으로 변형될 수 있다.

바람직하게는, 상기 조성물은 보툴리눔 독소 유형 A의 신경독성 성분을 포함한다. 상기 조성물은 보툴리눔 독소의 신경독성 성분의 재구성된 용액이다. 조성물은 추가로 자당 또는 인간 혈청 알부민, 또는 둘다를 포함하는 것이 바람직하며, 인간 혈청 알부민 대 자당의 비가 약 1:5인 것이 더욱 더 바람직하다. 일 구체예에서, 조성물은 Xeomin^®이다. 더욱 바람직하게는, 상기 인간 혈청 알부민은 재조합 인간 혈청 알부민이다. 대안적으로, 상기 조성물은 포유동물 유도 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민을 포함하지 않는다. 임의의 이러한 용액은 혈청 알부민을 (하기) 다른 비-단백질 안정화제로 대체함으로써 충분한 신경독소 안정성을 제공할 수 있다.

조성물 또는 미용제 조성물은 추가의 약학 활성 성분을 함유할 수 있다. "미용제 조성물"은 활성 성분이 함유 또는 포함되는 제제이다. 이러한 미용제 조성물은 인간 환자에게 (즉, 근육내 또는 피하 주사에 의한) 투여에 적당할 수 있다. 미용제 조성물은 동결건조 또는 진공 건조, 재조합될 수 있거나, 또는 용액으로 존재할 수 있다. 재구성되는 경우, 재구성된 용액은 멸균 생리 식염수(0.9% NaCl)를 첨가하여 제조되는 것이 바람직하다.

조성물은 추가의 성분, 예컨대 pH 완충제, 부형제, 동결보호제(cryoprotectant), 보존제, 안정화제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.

용어 "pH 완충제"는 조성물, 용액 등의 pH값을 일정 값으로 또는 일정 pH 범위로 조정할 수 있는 화학 물질을 지칭한다. 일 구체예에서, 이 pH 범위는 pH 5∼pH 8, 더욱 바람직하게는 pH 7∼pH 8, 더욱 더 바람직하게는 7.2∼7.6, 가장 바람직하게는 pH 7.4일 수 있다. 상기 언급된 생성 pH 범위는 오직 일반적인 예이며 실질적 pH는 상기 생성된 수치 값 사이의 임의의 간격을 포함할 수 있다. 본 발명의 교시에 따른 적당한 완충제는, 예를 들어 인산나트륨 완충제, 아세트산나트륨 완충제, TRIS 완충제 또는 상기 pH 범위 내의 완충제에 적당한 임의의 완충제이다.

본원에서 용어 "부형제"는 미용제 조성물 내에 존재하는 활성 약학 성분 이외에 미용제 조성물 내에 존재하는 물질을 지칭한다. 부형제는 완충제, 담체, 접착방지제, 바인더, 붕해제, 충전제, 희석제, 보존제, 매개체, 시클로덱스트린 및/또는 팽화제, 예컨대 알부민, 젤라틴, 콜라겐 및/또는 염화나트륨일 수 있다.

"동결보호제"는 생물학적 활성 신경독성 성분이 미용제 조성물에서 냉동 건조 및 재구성되기 이전에 갖는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과, 및 약 100% 이하의 독성을 갖도록 재구성되거나 수성인 용액 미용제 조성물 내에서 신경독성 성분을 유도하는 부형제를 지칭한다. 용어 "동결건조"는 보툴리눔 독소의 신경독성 성분을 함유하는 용액의 처리용으로 본원에서 사용되는 반면, 이 용액은 오직 조성물의 고체 성분이 남을 때까지 냉동 및 건조된다. 이러한 처리의 냉동 건조된 생성물은 따라서 본원에서 "동결건조물"로 정의된다.

본원에서 용어 "재구성"은 신경독성 성분의 상기 냉동 건조된 조성물의 용해 과정으로 정의된다. 이것은 필요한 모든 성분들이 이미 동결건조물 내에 함유되어 있는 경우 적당량의 멸균수를 첨가함으로써 실현될 수 있다. 또는, 이것이 이런 경우가 아닌 경우, 멸균 식염수 용액을 단독으로 첨가함으로써 실현되거나 또는 적용가능한 경우, 예를 들어 pH 완충제, 부형제, 동결보호제, 보존제, 진통 안정화제 또는 이의 임의의 조합물을 포함하는 성분을 첨가함으로써 실현될 수 있다. 전술된 "식염수 용액"의 식염수는 염-용액, 더욱 바람직하게는 염화나트륨(NaCl) 용액, 더욱 더 바람직하게는 등장성 염화나트륨 용액(즉, 0.9%의 염화나트륨 농도)이다. 용해는 최종 "재구성"이 직접적으로 또는 간접적으로, 즉, 예를 들어 희석 후, 환자에게 투여 가능한 방식으로 수행된 것이다. 바람직하게는, 신경독소는 등장성 매질에 재구성된다. 더욱 바람직하게는 등장성 식염수에 재구성된다. 더욱 바람직하게는, 상기 식염수는 멸균 식염수이다.

용어 "보존제(들)"는 각각 상기 조성물 내 미생물, 곤충, 세균 또는 다른 오염성 유기체의 성장 또는 생존을 방지하는 물질 또는 물질 그룹을 지칭한다. 보존제는 또한 상기 조성물의 바람직하지 못한 화학적 변화를 방지한다. 본 특허 범위에서 사용될 수 있는 보존제는 당업자에게 공지된 현 기술 수준의 모든 보존제이다. 사용될 수 있는 보존제의 예는, 특히 예를 들어 벤질 알콜, 벤조산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 프로피오네이트, 나트륨 니트레이트, 나트륨 니트라이트, 설파이트(이산화황, 나트륨 바이설파이트, 칼륨 수소 설파이트 등), 디나트륨 EDTA, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 규조토, 에탄올, 메틸 클로로이소티아졸린온, 부틸화된 히드록시아니졸 및/또는 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함한다.

"안정한", "안정하다" 또는 "안정화"는 생물학적 활성 신경독성 성분이 미용제 조성물 내로 혼입되기 이전에 재구성되거나 수성인 용액 미용제 조성물 내 활성 성분, 즉 신경독성 성분이 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과, 그리고 약 100% 이하의 독성을 갖는 것을 의미한다. 제제의 활성은 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.

각 안정화제의 예는, 바람직하게는 인간 기원의 또는 재조합 기원으로부터 얻은 젤라틴 또는 알부민이다. 바람직하게는, 알부민은 100 유닛 보툴리눔 독소 당 약 0.1∼약 10 mg의 농도이고, 더욱 바람직하게는 알부민 농도는 100 유닛 보툴리눔 독소 당 약 1 mg이고, 여기서 용어 "약"은 ± 20%으로 해석되는 것이다. 또한 800 pg 신경독성 성분 당 0.1∼약 10 mg 범위 내의 알부민 농도가 바람직하며, 여기서 800 pg 신경독성 성분 당 약 1 mg의 알부민 농도가 바람직하다. 용어 "약"은 ± 20% [w/w]으로 해석되는 것이다.

안정화제는 화학 수단 또는 재조합 유전학, 또는 둘다에 의해 변형될 수 있다.

본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 안정화제는 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 둘 이상으로 된 혼합물을 포함하는 비-단백질성 안정화제일 수 있다. 이러한 조성물은 주목할만한 안정성을 보유하는 더욱 안전한 조성물인 것으로 간주된다.

본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 미용제 조성물은 신경독성 성분 및 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있고, 이러한 조성물은 경우에 따라 적당한 pH 완충제, 특히 아세트산나트륨 완충제, 및/또는 동결보호제 폴리알콜에 의해 pH 안정화된다. 미용제 조성물이 신경독소 성분에 비해, 추가 성분, 예컨대 알부민, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 안정화제를 포함하는지 여부와 무관하게, 미용제 조성물은 약 +8℃ 및 약 -20℃ 사이의 온도에서 저장시 6개월, 1년, 2년, 3년 및/또는 4년 동안 실질적으로 변화하지 않도록 이의 유효성이 유지된다. 추가적으로, 제시된 미용제 조성물은 재구성시 약 20%∼약 100%의 유효성 또는 백분율 회복율을 가질 수 있다.

본 발명의 범위 내 미용제 조성물은 신경독성 성분, 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 미용제 조성물은 재구성시 또는 주사시 pH 약 4∼7.5, 더욱 바람직하게는 약 pH 6.8∼pH 7.6, 가장 바람직하게는 pH 7.4∼pH 7.6을 갖는다. 일반적으로, 본 발명의 미용제 조성물은 약 6 pg∼30 ng의 양으로 신경독성 성분을 포함한다.

(미용제) 조성물은 약 2 pg∼50 ng의 양으로 신경독성 성분을 포함한다. 바람직한 양적 범위는 2 pg∼200 pg, 200 pg∼400 pg, 400 pg∼600 pg, 600 pg∼800 pg, 800 pg∼1 ng, 1 ng∼1.5 ng, 1.5 ng∼2 ng, 2 ng∼2.5 ng, 2.5 ng∼3 ng, 3∼3.5 ng, 3.5∼4 ng, 4 ng∼4.5 ng 및 4.5∼5 ng의 범위 내에 있다.

바람직하게는, 신경독성 성분은 마우스 LD₅₀ 검정에서 측정된 1 ng 신경독성 성분 당 50∼250 LD₅₀ 유닛의 생물학적 활성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 신경독성 성분은 1 ng 신경독성 성분 당 약 150 LD₅₀의 생물학적 활성을 갖는다.

본 발명의 미용제 조성물은 신경독소 및 히알루론산을 포함할 수 있다. 히알루론산은 신경독소를 안정화시킨다. 본원에 개시된 미용제 조성물은 재구성시 또는 주사시 약 4∼7.5의 pH를 가질 수 있다. 본 발명의 미용제 조성물에서 히알루론산은 바람직하게는 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액에서 1 ㎖ 당 0.1∼10 mg, 특히 1 mg 히알루론산의 양으로 본원의 신경독성 성분과 배합된다. 더욱 바람직하게는, 본 용액은 또한 1∼100 mM, 특히 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 함유한다.

또다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 동결보호제로서 폴리알콜을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 폴리알콜의 예는, 예를 들어 이노시톨, 만니톨 및 다른 비환원성 알콜을 포함한다.

특히, 단백질성 안정화제를 포함하지 않는 본 발명의 미용제 조성물의 구체예는 바람직하게는 트레할로스 또는 말토트리오스 또는 관련 당류, 또는 때때로 동결보호제로서 사용되는 폴리히드록시 화합물을 함유하지 않는다.

본 발명의 미용제 조성물에서 폴리비닐피롤리돈은 바람직하게는 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액에서 1 ㎖ 당 10∼500 mg, 특히 10 mg 폴리비닐피롤리돈의 양으로 본 발명의 신경독성 성분과 배합된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 용액은 또한 1∼100 mM, 특히 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 함유한다.

본 발명의 미용제 조성물에서 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 200 U/㎖ 보툴리눔 독소 용액에서 1 ㎖ 당 10∼500 mg, 특히 100 mg 폴리에틸렌 글리콜의 양으로 본 발명의 신경독성 성분과 배합된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 용액은 또한 1∼100 mM, 특히 10 mM 아세트산나트륨 완충제를 함유한다. 성분들의 이러한 비율은 또한 25 U/㎖ 신경독성 성분 용액으로 농도를 더 낮추는 경우에 적용된다.

따라서, 본 발명은 더욱 바람직한 구체예에서 히알루론산 안정화제 또는 폴리비닐피롤리돈 안정화제 또는 폴리에틸렌글리콜 안정화제 또는 이들의 임의의 조합물을 함유하는 미용제 조성물에서 조제된 신경독성 성분을 포함한다. 또한, 미용제 조성물은 아세트산나트륨 완충제 시스템 및/또는 알콜성 동결보호제, 또는 둘다를 함유할 수 있다. 추가의 바람직한 구체예에서, 제제는 알부민을 포함하지 않고, 안정화제 히알루론산로서, 폴리비닐피롤리돈(Kollidon^®), 히드록시에틸 전분 또는 알기네이트, 또는 이들 중 둘 이상으로 된 혼합물을 포함한다. 상기 바람직한 조성물은 언급된 안정화제 이외에 물 및 하나 이상의 폴리알콜, 바람직하게는 만니톨 또는 소르비톨 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

일 구체예에서, 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도는 인간 또는 동물의 얼굴 미용 치료를 위한 것으로 개시되고, 여기서 고정 얼굴 또는 인형 얼굴로 공지된 부작용의 감소 또는 예방이 실현된다. 특히, 이러한 감소 또는 예방은 동일한 투여량(즉, 동일한 활성 단위)으로 복합체에 의한 치료와 비교시 실현된다.

또다른 구체예에서, 인간 또는 동물에서 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분이 하나 이상의 부작용을 감소 또는 예방시킴으로써 실현된다. 이에 따라 부작용은 주사 부위에서의 아픔, 촉통 또는 멍듬, 열(발열), 독감 유사 증상, 삼킬 때 곤란함 또는 통증(연하곤란), 발진 또는 가려움, 눈꺼풀 연부조직의 멍듬, 상부 눈꺼풀의 처짐, 광에 대한 눈의 민감도, 눈 자극, 건성안, 물기있는 눈, 얼굴 부푸는 증상, 눈꺼풀 감기의 곤란함, 눈 전면부(각막)의 염증, 어지럼증, 근육의 증가된 경직, 굳음 또는 촉통, 무감각, 허약, 가면, 구역, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감, 바이러스성 또는 귀 감염, 요실금, 졸음, 자통, 팔 통증, 근육의 증가된 경직, 미치료 부분으로부터 증가된 발한, 안면 홍조로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특히, 이러한 감소 또는 예방은 동일한 투여량(즉, 동일한 활성 단위)으로 복합체에 의한 치료와 비교시 실현된다.

실시예 1:

43세 남성을 미간 찡그린 라인에 대해 치료하였다. 이 환자는 이전에 보툴리눔 독소 복합체로 치료된 바 있으며 "고정 얼굴"로 통증을 호소하였다. 이 환자는 중고도(moderately severe) 이마 라인을 치료하지만 그의 동적 표정 및 얼굴 외관을 유지하는 것을 환자의 치료 목적으로 규정하였다.

100 유닛의 신경독소를 2.5 ㎖ 미방부된 0.9% 식염수 용액 중에 희석시켰다.

이 환자에게는 총 40 유닛의 신경독소에서 각각 8 유닛의 신경독소에 상응하는 5개의 분취물로 수용하도록 5개의 주사 부위에 주사하였다. 상기 투여량은 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응하였다.

각 얼굴 측면의 한 주사는 추미근의 중간부, 동공중앙선으로부터 그려진 가상선 상에 골질 안와연보다 1.6 cm 위에 적용되었다.

각 얼굴 측면의 한 주사는 카룬클(caruncle)로부터 가상 수직선 상에 골질 안와연보다 1.1 cm 위에 추미근의 중심부에 적용되었다.

한 주사는 제2 주사 부위와 대측성 카룬클이 연결되는 가상 교차선에서 비근근에 적용되었다.

치료 효과는 4일 및 14일 후에 환자에 의해 평가되었다. 환자는 치료 효과, 및 환자의 동적 표정과 얼굴 외관에 대해 상당히 만족하였다.

실시예 2:

28세 여성을 미간 찡그린 라인에 대해 치료하였다. 치료는 예방 목적을 위한 것이었지만 환자는 치료 후 "고정 얼굴"을 가질 수도 있다는 우려를 하였다.

환자는 0.5 ㎖의 0.9% 미방부된 식염수 용액 중에 희석된 총 20 유닛의 신경독소를 투여받았다. 신경독소는 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한 각각 4 유닛을 함유하는 5개의 동등한 분취물로 주사하였다.

각 얼굴 측면의 한 주사는 추미근의 중간부, 동공중앙선으로부터 그려진 가상선 상에 골질 안와연보다 1.5 cm 위에 적용되었다.

각 얼굴 측면의 한 주사는 카룬클로부터 가상 수직선 상에 골질 안와연보다 1.0 cm 위에 추미근의 중심부에 적용되었다.

치료 효과는 10일 후에 평가되었다. 환자는 치료 효과에 대해 만족하였다. 환자는 표정근 및 외관의 손상을 경험하지 않았다.

실시예 3:

45세 남성을 눈가 주름에 대해 치료하였다. 환자는 얼굴 표정, 특히 웃을 때의 얼굴 표정을 유지하기를 희망하였다. 환자는 치료로 인해 이의 능력을 손실할 것을 우려하였는데, 그 이유는 환자가 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료 후에 이를 경험하였기 때문이었다.

100 유닛의 신경독소를 2.5 ㎖의 미방부된 0.9% 식염수 용액 중에 희석하였다.

환자는 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한 총 6개의 주사, 각 얼굴 부위에서 3회 그리고 24 유닛의 신경독소의 총 투여량을 투여받았다.

0.1 ㎖의 한 주사는 골질 안와연으로부터 1.1 cm 측면에 주사하였다. 이것은 안륜근의 9시/3시 방향과 상호 관련된다. 0.1 ㎖의 2개의 추가 주사는 각각 10시/2시 또는 8시/4시 방향과 상응한 제1 주사 부분의 1.0 cm 윗부분 및 아랫 부분에 투여하였다.

치료 효과는 7일 후에 평가하였다. 환자는 휴식시 그리고 웃을 때의 외관에 상당히 만족하였다.

실시예 4:

38세 여성을 눈가 주름에 대해 치료하였다. 환자는, 예를 들어 웃는 동안에 상부 라인이 긍정적인 외관을 지지하면서 하부 측면 안각주름(lateral canthal rhytide)이 제거되기를 희망하였다.

환자는 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한 각각 0.08 ㎖의 총 4개의 주사를 투여받았다. 한 주사는 골질 안와연으로부터 1.0 cm 측면에 주사하였다. 이것은 안륜근의 9시/3시 방향과 상호 관련된다. 추가의 한 주사는 8시/4시 방향과 상응한 제1 주사 부분의 1.0 cm 아랫 부분에 투여하였다.

치료 효과는 3일 후에 평가하였다. 환자는 결과에 대해 상당히 만족하였다.

실시예 5:

46세 여성을 미간 라인 및 이마 라인에 대해 치료하였다. 환자는 보툴리눔 독소에 의한 이전 치료에 의한 "인형 얼굴"을 이미 경험하였기 때문에 치료에 관하여 우려를 하였다.

환자는, 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한, 미간 부분 치료용으로 5개 주사의 총 투여량 30 유닛의 신경독소 그리고 이마 부분 치료용으로 16 유닛의 총 투여량으로 추가의 4개 주사를 투여받았다.

눈썹과 머리카락 사이의 수직의 동공중앙선과 수평선의 중간 거리의 가상 교차부 상의 각 얼굴 측면의 전두근에 주사하였다. 2개의 추가 주사는 2개의 제1 주사 사이의 수평선 상의 동일한 거리에 적용하였다.

치료 효과는 14일 후에 평가하였다. 환자는 결과에 대해 상당히 만족하였으며 "인형 얼굴"에 대하여 더이상 우려하지 않았다.

실시예 6:

37세 여배우는 이마 라인에 대해 치료하였다. 이 환자의 치료 목적은 동적 표정 및 얼굴 표정을 유지하기 위한 것이었다. 환자는 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료 후 경험한 "고정 얼굴" 또는 "인형 얼굴"로 고통받을 것에 대하여 상당히 우려하였다.

환자는 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한 총 12 유닛의 신경독소를 4개의 주사로 투여받았다. 3 유닛의 분취물을 눈썹과 머리카락 사이의 수직의 동공중앙선과 수평선의 중간 거리의 가상 교차부 상의 전두근에 적용하였다. 2개의 추가 주사는 2개의 제1 주사 사이의 수평선 상의 동일한 거리에 적용하였다.

치료 효과는 치료 14일 후에 평가하였다. 환자는 결과에 대해 만족하였다.

실시예 7:

36세 여성은 미간 라인에 대해 치료하였다. 환자는 보툴리눔 독소에 의한 이전 치료에 의한 "인형 얼굴"을 이미 경험하여 치료에 대해 우려하였다. 환자는, 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한, 미간 부분 치료용으로 5개의 주사 그리고 총 투여량 20 유닛의 신경독소를 투여받았다.

치료 효과는 치료 14일 후에 평가하였다. 환자는 결과에 대하여 상당히 만족하였다. 환자는 얼굴 외관의 어떠한 손상도 보고하지 않았다.

실시예 8:

55세 여성을 처음으로 입주위 라인에 대해 치료하였다. 환자는 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료 후 경험한 입술 운동 및 입술 외관 상의 가능한 손상에 대하여 상당히 우려하였다.

환자는 복합체에 의한 이전 치료의 투여량과 상응한 6 유닛의 신경독소의 총 투여량을 주사받았다. 이 투여량은 윗입술 상의 4개의 라인으로 주사된 4개의 동일한 분취물로 적용되었다.

치료 효과는 치료 10일 후에 평가하였다. 환자는 치료 결과에 대해 만족하였다.

Claims

인형 얼굴(doll's face) 또는 고정 얼굴(frozen face)로 고통받기 쉬운 인간 또는 동물의 얼굴 미용 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소 복합체의 신경독성 성분의 용도.
제1항에 있어서, 인간 또는 동물은 보툴리눔 독소 복합체로 치료받고 상기 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료의 결과로서 인형 얼굴 또는 고정 얼굴로 고통받는 것인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 얼굴 미용 치료는 피부의 얼굴 라인 또는 얼굴 주름을 매끄럽게 하는 것인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인간 또는 동물은 보툴리눔 독소 복합체로 치료되어 피부의 얼굴 라인 또는 얼굴 주름을 매끄럽게 하는 것인 용도.
제4항에 있어서, 얼굴 라인 또는 얼굴 주름은 미간 찡그린 라인(glabella frown line), 찡그린 라인(frown line), 걱정 라인(worry line), 마리오네뜨 라인, 가로 이마 라인, 눈가 주름(crow's feet), 코 입주위 주름(nose perioral fold), 멘탈 시즈(mental cease), 폽플리 턱(popply chin) 및/또는 활경근 띠(platysmal band)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 근육내 또는 피하 주사되는 것인 용도.
제6항에 있어서, 신경독성 성분은 매끄럽게하고자 하는 피부의 얼굴 라인 또는 얼굴 주름 내로 직접 주사되는 것인 용도.
제6항에 있어서, 신경독성 성분은 하나 또는 둘의 얼굴 근육 또는 매끄럽게하고자 하는 피부의 라인 또는 주름의 형성에 관련된 근육 내에, 또는 그 주변에 직접 주사되는 것인 용도.
제8항에 있어서, 근육은 추미근, 안륜근, 비근근, 후두전두근의 전두근(venter frontalis of occipitofrontalis), 안륜근의 안와부, 비근, 윗입술: 구륜근, 아랫입술: 구각하체근, 이근(mentalis) 및 활경근으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 유형 A, B, C, D, E, F, G 또는 상기 유형들 중 둘 이상으로 된 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독소 복합체는 200 kDa 이하의 분자량을 갖는 것인 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 생리 식염수 용액 중에 용해되는 것인 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독소 성분의 양은 2 pg∼50 ng인 것인 용도.
제13항에 있어서, 신경독성 성분은 1 ng의 신경독성 성분 당 50∼250의 LD₅₀ 유닛의 생물학적 활성을 갖는 것인 용도.
클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체에 의한 외분비선 또는 근육의 과다활성 콜린성 신경분포로 야기되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료와 관련된 부작용에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물에서 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분.
제15항에 있어서, 부작용은 주사 부위에서의 아픔(pain), 촉통(soreness) 또는 멍듬(bruising), 열(발열), 독감 유사 증상, 삼킬 때 곤란함 또는 통증(연하곤란), 발진 또는 가려움, 눈꺼풀 연부조직의 멍듬, 상부 눈꺼풀의 처짐, 광에 대한 눈의 민감도, 눈 자극, 건성안, 물기있는 눈(watering eyes), 얼굴 부푸는 증상, 눈꺼풀 감기의 곤란함, 눈 전면부(각막)의 염증, 어지럼증, 근육의 증가된 경직, 굳음 또는 촉통, 무감각, 허약, 가면(drowsiness), 구역, 몸이 편치 않고 기분이 좋지 않은 느낌/권태감(general feeling of being unwell/malaise), 바이러스성 또는 귀 감염, 요실금, 졸음(sleepiness), 자통(tingling), 팔 통증, 근육의 증가된 경직, 미치료 부분으로부터 증가된 발한, 안면 홍조 중 하나 이상인 것인 신경독성 성분.
제15항 또는 제16항에 있어서, 인간 또는 동물은 보툴리눔 독소 복합체로 치료받고 상기 보툴리눔 독소 복합체에 의한 치료의 결과로서 제16항에 정의된 부작용 중 하나 이상으로 고통받는 것인 신경독성 성분.
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 근육내 또는 피하 주사되는 것인 신경독성 성분.
제18항에 있어서, 신경독성 성분은 하나 또는 둘의 근육, 또는 하나 또는 둘의 외분비선 내에, 또는 그 주변에 직접 주사되는 것인 신경독성 성분.
제19항에 있어서, 근육은 동측성 판상근, 대측성 흉쇄유돌근, 동측성 흉쇄유돌근, 두판상근, 사각근 복합체(scalene complex), 견갑거근, 척추후방근(postvertebralis), 동측성 승모근, 견갑거근, 양측성 두판상근, 상부 승모근, 심척추후방근(deep postvertebralis), 양측성 흉쇄유돌근, 사각근 복합체, 이하근 복합체(submental complex), 상완요근, 상완이두근, 방형회내근, 원회내근, 요측수근굴근, 척측수근굴근, 장무지굴근, 무지내전근, 단무지굴근/대립근, 천지굴근, 심지굴근인 것인 신경독성 성분.
제19항에 있어서, 외분비선은 땀샘, 눈물샘, 침샘 및 점막샘; 또는 프라이 증후군, 악어눈물 증후군, 겨드랑이 다한증, 손바닥 다한증, 발바닥 다한증, 머리 및 목의 다한증, 신체의 다한증, 비루, 또는 뇌졸중, 파킨슨병 또는 근위축성 측삭경화증 환자의 상대적 타액분비항진으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병 또는 병태와 관련된 샘인 것인 신경독성 성분.
제15항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 유형 A, B, C, D, E, F, G 또는 상기 유형들 중 둘 이상으로 된 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 신경독성 성분.
제15항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독소 복합체는 200 kDa 이하의 분자량을 갖는 것인 신경독성 성분.
제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독성 성분은 생리 식염수 용액 중에 용해되는 것인 신경독성 성분.
제15항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신경독소 성분의 양은 2 pg∼50 ng인 것인 신경독성 성분.
제25항에 있어서, 신경독성 성분은 1 ng의 신경독성 성분 당 50∼250의 LD₅₀ 유닛의 생물학적 활성을 갖는 것인 신경독성 성분.