CN101917960A - 肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在减少或预防副作用中的应用 - Google Patents

肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在减少或预防副作用中的应用 Download PDF

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Abstract

肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在易罹患娃娃脸或冷冻脸的人或动物面部美容治疗中的应用，或者肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分用于治疗人或动物中由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱，这些人或动物容易受到与肉毒杆菌毒素复合物治疗所述疾病或紊乱有关的副作用的影响。

Description

肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在减少或预防副作用中的应用
本发明涉及肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在减少或预防人或动物中的副作用的应用，常见于用肉毒杆菌毒素复合物或含有肉毒杆菌毒素复合物的化妆品成分治疗的人或动物。本发明的一方面涉及肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在易患上娃娃脸或冷冻脸的人或动物面部美容治疗中的应用。本发明的第二方面涉及肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分，所述神经毒成分用于治疗人或动物中由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱，这些人或动物易感于与肉毒杆菌毒素复合物治疗所述疾病或紊乱有关的副作用。
肉毒毒素复合物是一种细菌毒素，能防止神经释放神经与肌肉细胞沟通必不可少的乙酰胆碱。因此该毒素能防止肌肉接受神经刺激。防止肌肉的神经刺激可导致肌肉麻痹。因此，肉毒毒素复合物可用于治疗过度的神经刺激肌肉导致的肌肉异常活动的情况。该毒素复合物还可用于防止过度出汗，这是由于它能防止神经信号以相同的方式到达汗腺。该复合物还可用于线条和皱纹的美容治疗，优选面部的线条和皱纹。对于治疗所述肌肉活动、过度出汗或线条和皱纹，该复合物被注入受影响的肌肉、皮肤或腺体中或其附近。
例如，据报道毒素复合物在美国被用了将近二十年，并成为医师实施的最具审美趣味的的介入疗法之一(one of the most aestheticinterventions)(Dermat Surg 2007；33：S 18-S25)。WO 00/74703概述了肉毒毒素复合物的神经毒成分在美容中的应用。
面部肌肉收缩会导致叠压的皮肤打褶，产生功能亢进纹(Hyperfunctional lines)，如人的眉间皱纹、抬头纹、眼角鱼尾纹。这些肌肉的活动能导致永久的皱纹，给受影响的人造成负面的面部表情，如生气、焦虑、恐惧或悲伤。A型肉毒毒素(BTXA)或更精确地说是A型肉毒毒素复合物，已成功用于美容，即美学目的，为了减少或避免这些皱纹。还可以将肉毒毒素的其它血清型用于美容，如血清型B、C、D、E、F和G。
从美容角度治疗所述线条或皱纹的方法包括向靶面部肌肉微量注射纯的肉毒毒素复合物。对那块肌肉进行神经封锁的结果导致肌肉运动局部固定，预防被治疗的人皱眉或斜看时形成“起皱”和皱纹线(http://www.parentmap.com/may_06/0506_4a.htm)。
还已知肉毒毒素A(BTXA)作为药物广泛用于皮肤医学美容，不仅限于治疗病灶多汗，还用于治疗运动过度的脸部线条、颈阔肌带、肩部带，以及其它皮肤的特征。
然而，BTXA在美容应用中可能产生广谱的不良反应。最常见的不良反应是疼痛和血肿。在眼周区域，眼睑和眉毛下垂是重要的不良反应部位。如疼痛、血肿、瘀斑和淤青等不良反应还可能发生在脸的上部和下部以及面外区。还应警惕在皮肤美容学中使用BTXA的其它个体中可能出现的不良反应，包括诱发头痛和可能的伴随药物的相互作用。
从医学角度看，在美容治疗中预防BTXA的不良反应的主要工具就是知识和技能。强制使用正确的注射技术，因为大多数不必要的伤害都是由错误的操作技术造成的。对靶结构例如面部和面外肌肉的知识的掌握，可使医师选择最佳剂量、时间和技术。这其中，为了尽可能避免更多不必要的不良反应，最重要的是恰当的稀释、贮藏和注射技术，以及仔细的排除接受治疗的人的各种禁忌症。在BTXA注射前后冷却皮肤可预防疼痛、血肿、瘀斑和淤青。上眼睑下垂可以用阿可乐定或苯福林滴眼液进行部分校正。如果遵循BTXA的应用和适应症的简单规则，BTXA在皮肤美容医学中是一种安全、有效的药物(Am JDermatol 2005；6(3)：141-50)。
除了上文提到的肉毒毒素复合物在人的线条和皱纹的皮肤美容治疗中的不良副作用，还有可能分别出现“娃娃脸”以及“冷冻脸”的不良问题。术语“娃娃脸”以及“冷冻脸”是指用肉毒毒素复合物治疗的结果，脸的外观像面罩或像娃娃，归因于脸部显著的模拟抑制。没有赋予脸部一个更轻松和平滑的外观，取而代之的是面部运动被固化，例如静态，有一张人工的即非自然的没有表情的面容。这种面容在本文和文献中常被称为“娃娃脸”或“冷冻脸”。因此，用肉毒毒素复合物治疗使接受治疗的人不能表达情感。脸部也不能再表达自己完整的和细微的表情范围(http://www.wlbeauty.com/press_details.php？press_id＝52；http://www.abc.net.au/science/k2/moments/s909485.htm)。
这些副作用成为接受肉毒毒素复合物治疗、目的使面部线条或皱纹变得平滑的人的严重心理负担，因为脸部已经不再有所期望的自然的外观，以及预期的能够表达多种情绪的自然动态模拟。然而，直到现在，在科学文献中，“娃娃脸”以及“冷冻脸”的问题和与之相关的问题没有得到应有的重视。尽管上文提到了避免或改善副作用的方法，但“娃娃脸”或“冷冻脸”的问题仍然存在。
肉毒毒素复合物还用于制备成功治疗人或动物中由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱的组合物。
这些疾病或症状包括肌张力障碍。涉及的示例有：(1)颅肌张力障碍，包括睑痉挛、下颌张开或下颌闭合类型的口鄂部肌张力障碍、磨牙、Meige综合征、舌肌张力障碍、眼睑开放失用症，(2)颈部肌张力障碍，包括颈前屈、颈后倾、颈侧屈、斜颈，(3)咽肌张力障碍，(4)喉肌张力障碍，包括内收肌型或外展肌型的痉挛性肌张力障碍、间歇性呼吸困难，(5)肢体肌张力障碍，包括手臂肌张力障碍，如具体任务肌张力障碍，包括作家的抽筋、音乐家的痉挛或高尔夫球员的抽筋，腿部肌张力障碍涉及大腿内收、大腿外展、膝关节屈曲、膝关节伸直、踝关节屈曲、踝关节伸直或马蹄内翻足畸形，脚肌张力障碍涉及纹状体脚趾、脚趾弯曲或脚趾伸直，轴向肌张力障碍，例如Pisa综合征或肚皮舞肌张力障碍、节段性肌张力障碍、偏身肌张力障碍、或广义肌张力障碍，(6)Lubag肌张力障碍，(7)在皮层基底节变性肌张力障碍，(8)迟发性肌张力障碍，(9)脊髓小脑共济失调肌张力障碍，(10)帕金森病肌张力障碍，(11)亨廷顿氏病肌张力障碍，(12)Hallervorden Spatz病肌张力障碍，(13)多巴诱导的运动障碍/多巴诱导的肌张力障碍，(14)迟发性运动障碍/迟发性肌张力障碍，(15)阵发性运动障碍/肌张力障碍(运动源性，非运动源性，行动导致的)，或涉及临床表现，选自斜颈、颈侧屈、颈后倾、颈前屈、肘关节屈曲、前臂外翻、腕关节屈曲、拇指在掌或紧握拳头。
这些疾病和症状还可以包括肌肉痉挛。一般地，痉挛为或与下列情况有关：(1)与脑炎和脊髓炎痉挛状态有关(a)自体免疫过程，包括多发性硬化，横断性脊髓炎，德维克氏综合征，(b)病毒感染，(c)细菌感染，(d)寄生虫感染或(e)真菌感染，(2)遗传性痉挛性截瘫，(3)脑半球梗死造成的卒中后综合征，脑干梗死或脊髓梗死，(4)中枢神经系统损伤，包括例如脑半球损伤，脑干损伤，脊髓损伤，(5)中枢神经系统，如颅内出血，蛛网膜下出血，硬脑膜下出血或椎管内出血，或(6)肿瘤，如脑半球肿瘤，脑干肿瘤或脊髓肿瘤或(7)中风后痉挛，或(8)脑性麻痹引起的痉挛。
已有报道称用含有肉毒毒素复合物的美容组合物治疗上述疾病或紊乱后，患者遭受不良的副作用(http://www.netdoctor.co.uk/medicines/100000363.html)。
报道的一般副作用为注射部位的疼痛、酸痛和淤青，错位注射可麻痹附近的肌肉，过量注射可麻痹不靠近注射位点的肌肉、发烧(发热)、类似流感的症状、吞咽困难或疼痛(吞咽困难)、皮疹或搔痒。
在睑痉挛/面肌痉挛的治疗中报道了具体的副作用，包括容易在眼睑软组织产生淤青，上眼睑下垂，眼睛畏光，眼睛不适，眼睛干涩，流眼水，面部肿胀，眼睑闭合困难，眼睛前部(角膜)发炎。在颈肌张力障碍患者的治疗中报道了具体的副作用，包括头晕，肌肉僵化加重、僵直或酸痛，麻痹，无力，困倦，恶心，身体普遍感到不舒服/不适。
在脑性麻痹患者的治疗中报道了具体的副作用，包括病毒或耳部感染，小便失禁，嗜睡，身体普遍感到不舒服/不适，皮疹，刺痛。
在中风的治疗中报道了具体的副作用，包括手臂疼痛，肌肉僵直增加，身体普遍感到不舒服/不适。
在多汗症的治疗中报道了具体的副作用，包括未治疗区的出汗增加，潮热。
本发明要解决的问题是减少或预防可能由面部线条和面部皱纹的面部美容治疗中产生的副作用，及在这种美容治疗中保持自然例如面部的动态模拟，或者减少或预防可能在治疗疾病或紊乱中产生的副作用，上述疾病或紊乱由与肉毒杆菌毒素复合物或含有所述复合物的美容组合物有关的人或动物中肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致或与之相关。
通过使用肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分可以解决上述问题。
本发明的一方面涉及肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在易患上娃娃脸或冷冻脸的人或动物面部美容治疗中的应用。
人或动物被认为“易感于”患上例如娃娃脸，无论何时只要存在机会这种情况就会发生，即如果之前娃娃脸的状况已经发生或存在合理的担心，这种情况就可能发生。特别地，术语“易感于”包含这种情况：鉴于各种信息(从例如媒体、朋友、亲属等)和/或早期关于肉毒毒素治疗的副作用的经验，患者担心发展成娃娃脸。
本发明在该方面的一个实施方案中，用肉毒杆菌毒素复合物治疗人或动物，这些人或动物已经患上或担心患上用肉毒毒素复合物治疗所产生的娃娃脸或冷冻脸的结果。
在另一个实施方案中，所述面部美容治疗是使面部线条或面部皱纹变得平滑。
在本发明的另一个实施方案中，人或动物用肉毒杆菌毒素复合物治疗以使皮肤的面部线条和皱纹变得平滑。
在另一个实施方案中，所述面部美容治疗是使皮肤的面部线条或面部皱纹变得平滑。
优选地，面部线条或面部皱纹选自眉间皱纹、皱纹、忧虑产生的皱纹、木偶纹、横向抬头纹、鱼尾纹、鼻口周围的褶、精神不再、多层下巴和/或颈阔肌带。
在美容治疗中，神经毒成分优选地进行肌内注射或皮下注射。
优选地，神经毒成分直接注射到面部线条或皱纹中使其平滑，或者直接注射入一或多块面部肌肉或参与皮肤线条或皱纹形成的肌肉中或在其附近注射以使其平滑。
面部肌肉包括如下肌肉：头颈肌(枕额肌、颅上颞顶肌)、降眉间肌、鼻肌(压缩鼻肌和扩张鼻肌)、降鼻中隔肌、眼轮匝肌、皱眉肌、降眉肌、耳肌(耳前肌、耳上肌、耳后肌)、口轮匝肌、降口角肌、颏横肌、笑肌、大颧肌、小颧肌、上唇提肌、提上唇鼻翼肌、降下唇肌、口角提肌、口角轴、颊肌、颏肌、颈阔肌。
上述提及的参与形成面部线条和面部皱纹的肌肉优选选自皱眉肌，眼轮匝肌，降眉间肌，枕额肌额腹，眼轮匝的眶部，鼻肌、上唇：口轮匝肌，下唇：降口角肌，颏肌和颈阔肌。
优选地，神经毒成分直接注射到一或两块所述面部肌肉或参与皮肤的面部线条或面部皱纹形成的肌肉中或在其附近注射以使其平滑。
如前所述，肉毒毒素可导致肌肉运动局部固定。因此，可以假定“娃娃脸”以及“冷冻脸”是由肉毒毒素复合物扩散或转移到注射点的周围区域所致，并进一步固定了不希望被固定的肌肉。据报道，复合物和神经毒素具有可比的扩散性质(Tang-Liu；R.Aoki et al.，Toxicon 2003，42，461-469)。因此，本发明的应用中，与复合物相比，神经毒素成分似乎是降低扩散或转移，结果与肉毒毒素复合物的位置稳定性相比，得到改善的位置稳定性。鉴于报道的相似的扩散性质，上述行为令人惊奇，而且不可预测。出于不愿被这种理论束缚，我们认为神经毒素的局部位置稳定性，即与复合物相比，其减少扩散或转移的能力和减少固定其它附近肌肉的能力可防止人或动物产生“娃娃脸”以及“冷冻脸”。
本发明的第二个方面涉及肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分治疗人或动物中由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱，这些人或动物易感于与肉毒杆菌毒素复合物治疗所述疾病或紊乱有关的副作用。
副作用优选地为下面的一种或多种：所述注射部位疼痛、酸痛或淤青，发烧(发热)，类似感冒的症状，吞咽困难或疼痛(吞咽困难)，皮疹或发痒，眼睑软组织淤青，上眼睑下垂，眼睛畏光，眼睛不适，眼睛干涩，流眼水，面部肿胀，眼睑闭合困难，眼睛前部(角膜)发炎，头晕，肌肉僵化加重、僵直或酸痛，麻痹，无力，困倦，恶心，身体普遍感到不舒服/不适，病毒或耳部感染，小便失禁，嗜睡，刺痛，手臂疼痛，肌肉僵化加重，未治疗区的出汗增加，潮热。
本发明在该方面的一个实施方案中，用肉毒杆菌毒素复合物治疗人或动物，这些人或动物遭受下述一或多种病症：所述注射部位疼痛、酸痛或淤青，发烧(发热)，类似感冒的症状，吞咽困难或疼痛(吞咽困难)，皮疹或发痒，眼睑软组织淤青，上眼睑下垂，眼睛畏光，眼睛不适，眼睛干涩，流眼水，面部肿胀，眼睑闭合困难，眼睛前部(角膜)发炎，头晕，肌肉僵化加重、僵直或酸痛，麻痹，无力，困倦，恶心，身体普遍感到不舒服/不适，病毒或耳部感染，小便失禁，嗜睡，刺痛，手臂疼痛，肌肉僵化加重，未治疗区的出汗增加，潮热。
为了治疗由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱，肌肉内或皮下注射神经毒成分。
优选地，神经毒成分直接注射到肌肉或外分泌腺内，或在它们附近注射。优选地，神经毒成分直接注射到一或两块肌肉或者一或两个外分泌腺内，或在它们附近注射。
优选地，肌肉选自如下的组：同侧夹肌，胸锁乳突肌对侧，同侧胸锁乳突肌，头夹肌，斜角肌复合体，肩胛提肌，后椎(postvertebralis)，同侧斜方肌，肩胛提肌，双侧头夹肌，上斜方肌，深后椎(deeppostvertebralis)，双侧胸锁乳突肌，斜角肌复合体，颏下复合体，肱桡肌，肱二头肌，旋前方旋前圆肌，桡侧腕屈肌，尺侧腕屈肌，长拇指屈肌，拇内收肌，拇短屈肌/对掌肌，趾浅屈肌，指深屈肌。
优选地，外分泌腺选自如下的组：自主外分泌腺，一般选自汗腺、泪腺、唾液腺及粘膜腺；或与下述疾病或症状相关的腺：弗雷综合征、鳄鱼泪综合征、腋下多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、头颈部多汗症、身体多汗症、流鼻涕，或中风、帕金森氏病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的相关多汗症。
肉毒毒素由细菌梭状芽孢杆菌产生。肉毒毒素通常以复合物，即负责肉毒毒素毒性的亚单元(即所称的“神经毒成分”)与其它细菌蛋白复合在一起形成的毒素复合物-也称为“肉毒毒素复合物”的形式，从裂解的梭状芽孢杆菌培养物中释放出来。肉毒毒素在自然界中相对稳定，因为其稳定性似乎取决于各种因素，例如盐浓度和/或pH。该复合物通常含有另外的，所谓的“无毒”蛋白，我们将其称之为“复合蛋白”或“细菌蛋白”。这些复合物的分子量从约300,000Da至约900,000Da，即从300KDa至约900KDa不等。例如，复合蛋白为各种血凝素。这种毒素复合物的蛋白本身没有毒性，但被认为能为神经毒成分提供稳定性，并能导致肉毒杆菌口服中毒。肉毒毒素有七种抗原不同的血清型，即A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素。凡是提到肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F和G的地方，则这些血清型已知的变型也均包含在内，例如血清型A1、A2、A2、B1、B2、B3、C1、C2、C3、D1、D2、D3、E1、E2、E3、F1、F2、F3或G1、G2、G3。如本申请介绍部分所述，市场上已有两种基于肉毒毒素A蛋白复合物的制剂，即，商标名为BOTOX(AllerganInc.)或DYSPORT(Ipsen Ltd)的制剂。
本发明通篇使用的术语“肉毒毒素”，不仅指不合任何其它梭菌蛋白的神经毒成分，也指“肉毒毒素复合物”：当毒素复合物与神经毒成分不必或不要求有区别时，在本发明中使用术语“肉毒毒素”。″BoNT″或″NT″为常用的缩写。
肉毒毒素复合物中的“神经毒成分”最初形成为单链多肽，在血清型A的情况下分子量约为150kDa。在其它血清型中，观察到神经毒成分的分子量根据细菌的来源在约145kDa和170kDa间变化。例如，在为血清型A的情况下，多肽的酶解加工产生了一种以双链多肽形式存在的活性多肽，该双链多肽由通过二硫键连接的重链和轻链组成。在人体中，重链介导内毒毒素与突触前的胆碱能神经末梢相结合并将毒素内转进入细胞内。
术语“神经毒成分”还包括在肉毒梭菌的其它血清型中发现的功能性同源物。在本发明的一个优选实施方案中，神经毒成分不含任何其它的肉毒梭菌蛋白，还优选不含可能与神经毒成分有潜在联系的RNA。神经毒成分可为约150kDa的单链前体蛋白或经过蛋白酶解加工的神经毒成分，其包括由一个或多个二硫键连接的约50kDa轻链(Lc)和约100kDa的重链(Hc)(参见例如Simpson LL，Ann RevPharmacol Toxicol.2004；44：167-93)。在人体中，重链介导内毒毒素与突触前的胆碱能神经末梢相结合并将毒素内转入细胞内。轻链被认为具有毒性效应，起到锌-肽链内切酶的作用并切割负责膜融合的特异性蛋白(SNARE复合物)(参见例如Montecucco C1 Shiavo G.，Rosetto O：The mechanism of action of tetanus and Botulinumneurotoxins.Arch Toxicol.1996；18(Suppl.)：342-354))。
本申请将肉毒毒素复合物的神经毒亚单元称为“神经毒成分”或“不含复合蛋白的神经毒成分”。含有以分离形式存在的A型肉毒毒素神经毒成分的美容组合物可从德国Merz Pharmaceuticals GmbH以商标
Figure BPA00001161185200101
市购获得。A型和B型肉毒毒素的神经毒成分的制备方法描述于，例如，国际专利申请WO 00/74703中。
下述文中使用的术语“神经毒”是指不含复合蛋白的纯神经毒成分。
关于基于肉毒毒素的组合物和药物剂量，以及基于肉毒毒素的神经毒成分的药物组合物、剂量和给药频率，可参阅PCT/EP2007/005754。
在优选的实施方案中，肉毒毒素为A型肉毒毒素。在本发明的上下文中，特别优选血清型A，因为与其它的血清型相比，其药效持续时间更长。所述肉毒毒素不含任何复合蛋白(神经毒成分)，更优选其为血清型A的纯神经毒成分。此外，包括突变、缺失等改性和/或重组制备的肉毒毒素的神经毒成分也在本发明的范围之内。关于适合的突变，可参阅WO 2006/027207 A1和WO 2006/114308A1，以及EP 07014785.5，其以参阅的方式全文并入于此。此外，在本发明中，可采用各种血清型的混合物(以神经毒成分形式或其重组形式或两种形式兼而有之，例如A型和B型肉毒神经毒素的混合物)。然而，本发明还涉及化学改性的神经毒素，例如聚乙二醇化、糖基化、硫酸化、磷酸化或任何其它改性，尤其是一种或多种表面或溶剂暴露的氨基酸。
根据本发明的教导，除了神经毒成分之外，药物可不含有在肉毒毒素复合物中发现的蛋白。神经毒成分的前体可切割或不切割，然而优选地，前体被切成重链和轻链。如本发明其它他部分所指出的，多肽可为野生型序列或可在一个或多个残基上改性。改性包括化学改性，例如通过糖基化、乙酰化、酰化或酰胺化等，这些可能对例如摄取或多肽的稳定性是有益的。然而，神经毒成分的多肽链可通过添加、取代或缺失一个或多个氨基酸残基进行选择性改性或其它改性。
肉毒毒素，优选本发明提到的神经毒成分，可以是组合物的一部分。所述组合物可含有肉毒毒素/神经毒成分，以其作为唯一活性成分，或可含有其它的药物活性成分。
在本发明的一个优选实施方案中，药物含有血清白蛋白。在一个实施方案中，所述血清白蛋白为哺乳动物的血清白蛋白，然而，该实施方案也包括来源于其它哺乳动物例如猪、牛或灵长目动物以及由EP 1 398 038公开的重组制备的白蛋白。白蛋白可由动物中纯化获得或通过在真核或原核细胞中的重组表达获得。或者，可通过化学合成方式获得白蛋白。前述蛋白可为野生型序列或在一个或多个残基上改性。改性包括化学改性，例如通过糖基化、乙酰化、酰基化等等，这有助于例如，多肽的摄入或稳定性。然而，白蛋白的多肽链可通过增加、替换或缺失一个或多个氨基酸残基选择性或附加改性。
优选地，所述组合物包括A型肉毒毒素的神经毒成分。所述组合物为肉毒毒素的神经毒成分的重组溶液。优选地，所述组合物还包括蔗糖或人血清白蛋白或两者兼而有之。更优选地，人血清白蛋白和蔗糖的比例为1∶5。在一个实施方案中，组合物为
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更优选地，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。可选地，所述组合物不含来源于哺乳动物的蛋白，例如人血清白蛋白。通过用其它非蛋白稳定剂取代血清白蛋白，任何这些方案均可提供足够的神经毒素稳定性(infra)。
组合物或美容组合物可含有其它的药物活性成分。“美容组合物”为含有或包含活性成分的制剂。该美容组合物适于施予(即通过肌内或皮下注射)人类患者。该组合物可冻干或真空干燥、重组或制成溶液。当进行重组时，优选加入无菌生理盐水(0.9％NaCl)制备重组溶液。
组合物可包括其它成分，例如pH缓冲液、赋形剂、冷冻保护剂，防腐剂、镇痛剂、稳定剂或其任何组合。
术语“pH缓冲液”是指能够将组合物、溶液等的pH调至一定值或一定pH范围的化学物质。在一个实施方案中，pH值范围可为5至8，优选为7至8，更优选7.2至7.6，更进一步优选为7.4。上述给出的pH值范围只是典型的示例，实际值可能包含上述数值间的任何区间。根据本发明教导的适合的缓冲液为，例如，磷酸钠缓冲液、醋酸钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(TRIS)缓冲液或任何适于缓冲至上述pH值范围的缓冲液。
本发明的术语“赋形剂”指的是美容组合物中存在的除了活性成分之外的物质。赋形剂可以是缓冲液、载体、抗粘剂、粘合剂、崩解剂、填料、稀释剂、防腐剂、辅料、环糊精和/或填充剂，例如白蛋白、明胶、胶原蛋白和/或氯化钠。
“冷冻保护剂”是指能导致美容组合物的重组溶液或水溶液中的神经毒成分具有比在美容组合物中冻干和重组之前的生物活性的神经毒成分的毒性大20％、30％、40％，50％、60％、70％、80％、90％，直到具有约为100％的毒性的赋形剂。
本申请中使用的术语“冻干”用于处理含有肉毒毒素的神经毒成分的溶液，其中溶液被冷冻并干燥直到仅有组合物的固体成分保留下来。因此本申请中经该处理得到的冻干产物被定义为“冻干物”。
在本申请中，术语“重组”被定义为溶解所述神经毒成分的冻干组合物的方法。这可以通过添加适量无菌水完成，例如，如果所有必要的组分均已包含在该冻干物中时。或者，如果不是这种情况，可以通过例如单独添加无菌盐水或者，如果适用，加入包括例如pH缓冲液、赋形剂、冷冻保护剂、防腐剂、镇痛稳定剂或其任何组合。前述提到的“盐溶液”是一种盐-溶液，更优选是氯化钠(NaCl)溶液，进而更优选为等渗氯化钠溶液(即氯化钠浓度为0.9％)。以这种方式进行溶解可使得最后的“重组”液可直接或间接地，即例如稀释后，施予患者。优选在等渗媒介中重组神经毒素。更优选在等渗盐水中。更优选地，所述盐水为无菌盐水。
术语“防腐剂”和“防腐剂类”分别指一种或一类物质，其能阻止微生物、昆虫、细菌或其它污染性微生物在所述组合物中的生长或存活。防腐剂还能防止所述组合物发生不希望有的化学变化。可在本专利范围内应用的防腐剂，可以是本领域技术人员所知的所有防腐剂。可用的防腐剂的示例包括，尤其是，例如苄基醇、苯甲酸、苯扎氯铵、丙酸钙、硝酸钠，亚硝酸钠、亚硫酸盐(二氧化硫、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、甲醛、戊二醛、硅藻土、乙醇、甲基氯代异噻唑啉酮、丁基化羟基苯甲醚和/或丁基化羟基甲苯。
“稳定的”、“使稳定”、“稳定化”是指与加入到美容组合物之前的生物活性神经毒成分的毒性相比，药物组合物的重组溶液或水溶液中的活性成分，即神经毒成分的毒性大于前者的20％、30％、40％，50％、60％、70％、80％、90％，直到约为100％。可以按照本文其它部分所述的方法测定制剂的活性。
稳定剂的示例为明胶或白蛋白，优选为人源或重组来源的白蛋白。优选地，白蛋白的浓度为每100单位肉毒毒素含大约0.1至大约10mg白蛋白，更优选每100单位肉毒毒素含大约1mg白蛋白，其中术语“大约”被解释为±20％。还优选白蛋白的浓度为每800pg神经毒成分含大约0.1至大约10mg白蛋白，其中，优选白蛋白的浓度为每800pg神经毒成分含大约1mg白蛋白。术语“大约”被解释为±20％[w/w]。
稳定剂可通过化学方式和/或基因重组技术改性。
在本发明的另一实施方案中，稳定剂可以是包含透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或其两种或多种混合物的非蛋白稳定剂。这些组合物被认为是具有高稳定性的更加安全的组合物。
在本发明的一个更优选的实施方案中，美容组合物可包含神经毒成分和透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，通过合适的pH缓冲液，尤其是醋酸钠缓冲液和/或冷冻保护剂可使该组合物在任选的pH下稳定。
除了神经毒成分之外，无论本发明的组合物是否包括其它组分例如白蛋白、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇稳定剂，所述组合物在约+8℃至-20℃的贮存温度下，其药效在六个月、一年、两年、三年和/或四年内基本保持不变。此外，所述药物组合物经重组后具有药效，或药效可恢复到20％至100％。
本发明范围内的美容组合物可包括神经毒成分和一种或多种其它组分。优选地，本文所述的美容组合物在重组或注射之后，pH值介于4至7.5之间，优选在6.8至7.6之间，更优选在7.4至7.6之间。通常，本发明的美容组合物包含约6pg至to 30ng的神经毒成分。
本发明的(美容)组合物包含约2pg至50ng的神经毒成分。优选的含量为2pg至200pg，200pg至400pg，400pg至600pg，600pg至800pg，800pg至1ng，1ng至1,5ng，1,5ng至2ng，2ng至2,5ng，2,5ng至3ng，3至3,5ng，3,5至4ng，4ng至4,5ng，和4,5至5ng。
优选地，根据小鼠LD50实验，神经毒成分的生物活性为每ng神经毒成分为50至250 LD50单位。更优选地，神经毒成分的生物活性为每ng神经毒成分为约150 LD50单位。
本发明范围内的美容组合物可包括神经毒成分和透明质酸。透明质酸可稳定神经毒。优选地，本发明所述的美容组合物在重组或注射之后，pH值介于4至7.5之间。通常，在每毫升200U/ml的毒素溶液中，本发明的美容组合物中的透明质酸以0.1至10mg，尤其是1mg的量与神经毒成分联用。更优选地，该毒素溶液还包含1-100mM，尤其是10mM醋酸钠缓冲液。
在本发明的一个实施方案中，组合物可包含多元醇作为冷冻保剂。可用的多元醇包括，例如肌醇、甘露醇和其它非还原醇。
尤其是，不含有蛋白稳定剂的本发明的美容组合物的那些实施方案，优选不含有海藻糖或麦芽三糖或相关糖或有时被用作冷冻保护剂的多羟基化合物。
本发明美容组合物中的聚乙烯吡咯烷酮优选以每毫升200U/ml神经毒溶液中含10至500mg，尤其10mg是的量与本发明的神经毒成分联用。更优选地，该神经毒溶液还包含1-100mM，尤其是10mM醋酸钠缓冲液。
本发明美容组合物中的聚乙二醇优选以每毫升200U/ml神经毒溶液中含10至500mg，尤其100mg是的量与本发明的神经毒成分联用。更优选地，该神经毒溶液还包含1-100mM，尤其是10mM醋酸钠缓冲液。该组分的比例比值也适用于更低浓度低至25U/ml的神经毒成分溶液。
因此，在一个更优选地实施方案中，本发明包含的神经毒成分制剂成美容组合物，该组合物含有透明质酸稳定剂或聚乙烯吡咯烷酮稳定剂或聚乙二醇稳定剂或其任意组合。此外，该美容组合物还含有醋酸钠缓冲体系和/或含醇的冷冻保护剂或二者兼而有之。在另一个优选的实施方案中，制剂不含白蛋白，而含有稳定剂透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基淀粉或海藻酸盐或这些物质两种或多种的混合物。除包含所提到的稳定剂之外，所述优选的组合物包括水和至少一种多元醇，优选甘露醇或山梨糖醇或其混合物。
在一个实施方案中，公开了肉毒梭菌毒素复合物的神经毒成分用于人或动物的面部美容治疗，其中，大家所熟知的副作用冷冻脸和娃娃脸得以减轻或预防。特别是，在与以相同剂量使用复合物进行治疗相比较的情况下，获得了这种减轻或预防效果(即相同活性单位)。。
在另一个实施方案中，肉毒梭菌毒素复合物的神经毒成分用于治疗由人或动物的肌肉或外分泌腺的亢奋性胆碱能神经支配或与其相关的作用引起的疾病或症状，减轻或预防了一种或多种副作用。在此，副作用选自注射部位的疼痛，酸痛或淤青，发烧(发热)，类似感冒的症状，吞咽困难或疼痛(吞咽困难)，皮疹或痒，软眼睑组织擦伤，上眼睑下垂，眼睛的畏光，眼睛不适，眼睛刺痛，干眼病，眼睛流泪，面部肿胀，眼睑闭合困难，眼睛前部发炎(角膜)，头晕，肌肉僵化，僵硬或酸痛加重，麻木，乏力，嗜睡，恶心，总体感觉不适/不舒服，病毒或耳朵感染，尿失禁，嗜睡，刺痛，手臂疼痛，肌肉僵化加重，未治疗区域出汗，潮热。尤其是，在与以相同剂量使用复合物进行治疗相比较的情况下，获得了这种减轻或预防效果(即相同活性单位)。
实施例
实施例1
一名43岁的男性接受眉间皱纹治疗。他曾接受过肉毒毒素复合物治疗并罹患“冷冻脸”。他的治疗目标是治疗中度抬头纹但保持动态模拟及脸部外观。
将100单位神经毒素以无防腐剂的2.5毫升0.9％生理盐水溶液稀释。
他在5个注射位点接受了注射，总共被注射了40单位神经毒素，共分成了5等份，每等份为8单位神经毒素。所述剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。
在面颊两侧皱眉肌的中部各施予一次注射，在从瞳孔中线引出的虚线上的眼窝骨边缘之上1.6cm处。
在面颊两侧皱眉肌的中心部位各施予一次注射，在从泪阜引出的虚垂直线上的眼窝骨边缘之上1.1cm处。
在位于连接第二注射点和对侧阜的线条的虚拟交叉点处的鼻锥肌内施予一次注射
在4天和14天之后由患者对治疗效果作出评估和评价。患者对治疗效果和动态模拟及脸部外观非常满意。
实施例2：
一名28岁的女性接受眉间皱纹治疗。治疗应该是基于预防目的但患者对她可能患上“冷冻脸”非常忧虑。
将20单位神经毒素以无防腐剂的0.5毫升0.9％生理盐水溶液稀释。
患者总共被注射了5等份神经毒素，每等份为4单位神经毒素。所述剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。
在面颊两侧皱眉肌的中部各施予一次注射，在从瞳孔中线引出的虚线上的眼窝骨边缘之上1.5cm处。
在面颊两侧皱眉肌的中心部位各施予一次注射，在从泪阜引出的虚垂直线上的眼窝骨边缘之上1.0cm处。
在位于连接第二注射点和对侧阜的线条的虚拟交叉点处的鼻锥肌内施予一次注射
在10天之后由患者对治疗效果作出评估和评价。患者对治疗效果表示满意。她没有感到她的模仿表情及脸部外观有所损害。
实施例3：
一名45岁男性接受鱼尾纹治疗。患者想要保持他的面部表情，尤其是当他在笑时。他对治疗引起的能力丧失表示忧虑，因为他在用肉毒毒素复合物治疗之后有过这种体验。
将100单位神经毒素以无防腐剂的2.5毫升0.9％生理盐水溶液稀释。
患者总共接受了6次注射，3次在面部，总剂量为24单位神经毒素，所述剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。
一次0.1ml的注射，施予在眼窝骨缘的侧面1.1cm处。这与眼轮匝肌的09:00/03:00钟的位置相关联。另2次0.1ml的注射的施予位置在第一次注射位点的上下1.0cm处，分别相当于10:00/02:00和08:00/04:00点钟的位置。
在7天之后对治疗效果作出评价。患者对他安静时以及微笑时的表情非常满意。
实施例4：
一名38岁女性接受鱼尾纹治疗。患者想要减少她的下侧眼角皱纹而上线应该积极支持她的外表，例如当她笑时。
将100单位神经毒素以无防腐剂的2.5毫升0.9％生理盐水溶液稀释。
患者总共接受了4次注射，每次0.08ml，所述剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。一次注射，施予在眼窝骨缘的侧面1.0cm处。这与眼轮匝肌的09:00/03:00钟的位置相关联。另1次注射的施予位置在第一次注射位点的下1.0cm处，相当于08:00/04:00点钟的位置。
在3天之后对治疗效果作出评价。患者对结果非常满意。
实施例5：
一名46岁的女性接受眉间纹和抬头纹治疗。患者对治疗非常担心，因为之前她接受肉毒毒素治疗后罹患上“娃娃脸”。
将100单位神经毒素以无防腐剂的2.5毫升0.9％生理盐水溶液稀释。
患者接受了5次注射，总剂量为30个单位的神经毒素用于治疗眉间区域，另外4次注射的总剂量为16个单位用于治疗抬头区，所用剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。
在面颊两侧皱眉肌的中部各施予一次注射，在从瞳孔中线引出的虚线上的眼窝骨缘之上1.5cm处。
在面颊两侧皱眉肌的中心部位各施予一次注射，在从泪阜引出的虚垂直线上的眼窝骨缘之上1.0cm处。
在位于连接第二注射点和对侧阜的线条的虚拟交叉点处的鼻锥肌内施予一次注射
在垂直的瞳孔中线和眉毛和头发之间的一半距离的水平线的虚拟交叉点处，每侧面颊的额肌进行注射。另2次注射以等距离施予在前两次注射的水平线上。
在14天之后对治疗效果作出评价。患者对治疗效果非常满意并不再担忧“娃娃脸”。
实施例6：
一名37岁的女性老演员接受抬头纹治疗。她的治疗目标是保持动态模拟和面部表情。因为之前接受肉毒毒素复合物治疗后的体验，她很害怕患上“冷冻脸”或“娃娃脸”。
患者接受了4次注射共用了12单位的神经毒素，所用剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。3单位的等份施予在垂直的瞳孔中线和眉毛和头发之间的一半距离的水平线的虚拟交叉点处。另2次注射以等距离施予在前两次注射的水平线上。
14天后对治疗效果进行评估，患者对结果很满意。
实施例7：
一名36岁的女性接受眉间皱纹治疗。患者对治疗非常担心，而她曾接受过肉毒毒素复合物治疗并罹患上“娃娃脸”。
患者接受了5次注射，总剂量为20单位神经毒素用于治疗眉间区域，所用剂量与早期用复合物治疗的剂量相同。
在面颊两侧皱眉肌的中部各施予一次注射，在从瞳孔中线引出的虚线上的眼窝骨缘之上1.5cm处。
在面颊两侧皱眉肌的中心部位各施予一次注射，在从泪阜引出的虚垂直线上的眼窝骨缘之上1.0cm处。
在位于连接第二注射点和对侧阜的线条的虚拟交叉点处的鼻锥肌内施予一次注射
在14天之后对治疗效果作出评价。患者对治疗效果非常满意，而且并未报道任何她的面部外观受损。
实施例8：
一名55岁的女性第一次治疗口周线。病人非常担心她的嘴唇运动和唇外观受损，因为她曾接受过肉毒毒素复合物治疗并有过这些经历。
病人共注射了6单位神经毒素，所用剂量与较早前使用复合物治疗的剂量相同。该剂量以四等份注射到上唇的4条线上。
治疗10天后对治疗效果进行评估。患者对治疗效果非常满意。

Claims (26)

1.肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分在易患上娃娃脸或冷冻脸的人或动物面部美容治疗中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述人或动物接受过肉毒毒素复合物治疗，且用肉毒毒素复合物治疗的结果是所述人或动物患上娃娃脸或冷冻脸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述面部美容治疗是使皮肤的面部线条或面部皱纹变得平滑。
4.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述人或动物接受过肉毒毒素复合物治疗以使皮肤的面部线条或面部皱纹变得平滑。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述面部线条或面部皱纹选自如下的组：眉间皱纹、皱纹、忧虑产生的皱纹、木偶纹、横向抬头纹、鱼尾纹、鼻口周围的褶、精神不再、多层下巴和/或颈阔肌带。
6.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述神经毒成分经肌肉内或皮下注射。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述神经毒成分直接注射入皮肤的面部线条或面部皱纹使其变得平滑。
8.根据权利要求6所述的应用，其中所述神经毒成分直接注射入一或两块所述面部肌肉或参与形成皮肤的线条或皱纹的肌肉或在其附近注射以使所述肌肉变得平滑。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述肌肉选自如下的组：皱眉肌、眼轮匝肌、降眉间肌、枕额肌额腹、眼轮匝的眶部、鼻肌、上唇：口轮匝肌、下唇：降口角肌、颏肌和颈阔肌。
10.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述神经毒成分选自A、B、C、D、E、F、G型或所述类型的两种或多种的混合物。
11.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述神经毒成分的分子量小于200kDa。
12.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述神经毒成分溶解于生理盐水中。
13.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述神经毒成分的用量为2pg至50ng。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述神经毒成分的生物活性为每ng神经毒成分为50至250LD50单位。
15.肉毒杆菌毒素复合物的神经毒成分，其用于治疗人或动物中由肌肉或外分泌腺的过度活跃的胆碱能神经支配导致的或与之相关的疾病或紊乱，所述人或动物易感于与肉毒杆菌毒素复合物治疗所述疾病或紊乱有关的副作用。
16.根据权利要求15所述的神经毒成分，其中所述副作用为下述一种或多种：注射部位疼痛、酸痛或淤青，发烧(发热)，类似感冒的症状，吞咽困难或疼痛(吞咽困难)，皮疹或发痒，眼睑软组织淤青，上眼睑下垂，眼睛畏光，眼睛不适，眼睛干涩，流眼水，面部肿胀，眼睑闭合困难，眼睛前部(角膜)发炎，头晕，肌肉僵化加重、僵直或酸痛，麻痹，无力，困倦，恶心，身体普遍感到不舒服/不适，病毒或耳部感染，小便失禁，嗜睡，刺痛，手臂疼痛，肌肉僵化加重，未治疗区的出汗增加，潮热。
17.根据权利要求15或16所述的神经毒成分，其中所述人或动物接受过肉毒毒素复合物治疗，且所述人或动物遭受用肉毒毒素复合物进行所述治疗所产生的权利要求16限定的一或多种副作用。
18.根据权利要求15-17任一项所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分经肌肉内或皮下注射。
19.根据权利要求18所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分直接注射入一或两块肌肉或者一或两个外分泌腺中，或者在它们附近注射。
20.根据权利要求19所述的神经毒成分，其中所述肌肉为同侧夹肌，胸锁乳突肌对侧，同侧胸锁乳突肌，头夹肌，斜角肌复合体，肩胛提肌，后椎(postvertebralis)，同侧斜方肌，肩胛提肌，双侧头夹肌，上斜方肌，深后椎(deep postvertebralis)，双侧胸锁乳突肌，斜角肌复合体，颏下复合体，肱桡肌，肱二头肌，旋前方旋前圆肌，桡侧腕屈肌，尺侧腕屈肌，长拇指屈肌，拇内收肌，拇短屈肌/对掌肌，趾浅屈肌，指深屈肌。
21.根据权利要求19所述的神经毒成分，其中所述外分泌腺为汗腺、泪腺、唾液腺及粘膜腺；或与下述疾病或症状相关的腺：弗雷综合征、鳄鱼泪综合征、腋下多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、头颈部多汗症、身体多汗症、流鼻涕，或中风、帕金森氏病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的相关多汗症。
22.根据权利要求15-21任一项所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分选自A、B、C、D、E、F、G型或所述类型的两种或多种的混合物。
23.根据权利要求15-22任一项所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分的分子量小于200kDa。
24.根据权利要求15-23任一项所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分溶解于生理盐水中。
25.根据权利要求15-24任一项所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分的用量为2pg至50ng。
26.根据权利要求25所述的神经毒成分，其中所述神经毒成分的生物活性为每ng神经毒成分50至250LD50单位。
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