KR20100100631A - 인단 유도체, 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물 - Google Patents
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Abstract
과제
치주병 또는 구취의 치료 또는 예방에 유효한 신규 화합물, 및 이것을 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물을 제공한다.
해결 수단
하기의 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체
(식 중, R1 및 R2 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다.) 와, 본 인단 유도체를 함유하는 조성물 및 음식물.
치주병 또는 구취의 치료 또는 예방에 유효한 신규 화합물, 및 이것을 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물을 제공한다.
해결 수단
하기의 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체
(식 중, R1 및 R2 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다.) 와, 본 인단 유도체를 함유하는 조성물 및 음식물.
Description
본 발명은 인단 유도체, 그리고 이것을 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물에 관한 것이다.
치주병은, 치주 조직에 일어나는 병변의 총칭으로, 잇몸의 발적, 종창, 출혈 등의 염증 증상이 출현하며, 방치하면 배농, 잇몸의 퇴축, 치아의 동요 등의 증상이 나타나, 결국에는 치아의 탈락에 이르는 질환이다. 30 ∼ 40 대의 일본인의 80 ％ 이상이 치주병에 걸려 있다고 전해져, 일본인이 치아를 잃는 최대의 원인이 되어 있다. 치주병의 병인 인자로는, 플라크 (치석), 플라크 중의 치주 병균, 및 치주 병균 유래의 물질이 주요한 것이다. 또, 치주병의 증상 중 하나로 독특한 구취가 생기는 경우가 있다. 이러한 독특한 구취는 치주병에 걸림 유무에 관계없이, 강하게 개선을 바라는 사람이 늘어 왔다.
치주병의 예방과 치료의 기본은, 플라크의 형성을 억제하는 것, 및 형성된 플라크를 제거하는 것이다 (플라크 컨트롤). 칫솔을 사용한 브러싱 등의 기계적인 플라크 컨트롤 외에, 화학적인 플라크 컨트롤로서, 치주 병균의 증식을 억제하는 살균제 또는 항생 물질의 응용이 시도되고 있다. 예를 들어 글루콘산클로르헥시딘, 염화 세틸피리디늄, 포비돈요오드 등의 살균제나, 페니실린계, 세펨계, 뉴퀴놀론계, 마크로라이드계 등의 항생 물질이 치주병의 치료에 사용되고 있다.
또, 식물 추출물이나 버섯 추출물의 치주병 치료에 대한 응용이 검토되어 왔다. 예로서, 차 추출물 (폴리페놀 화합물) (예를 들어 특허문헌 1 참조) 이나, 곰보버섯, 목이버섯, 나도팽나무 버섯, 복령, 해송이 버섯, 노루궁뎅이 버섯 등의 자낭균류 또는 담자균류의 추출물 (예를 들어 특허문헌 2 참조) 에 대하여 항치주 병균 활성이 알려져 있다.
그러나, 항생 물질은 작용이 강력한 반면, 내성균이 출현할 가능성이나 부작용이 지적되어 있어, 장기에 걸친 사용은 곤란한 것으로 되어 있다. 또, 살균제는 작용하는 세균의 종류가 광범위한 경우가 있다. 이 때문에, 구강 내의 정상 세균총 (叢) 을 어지럽히지 않도록 사용하는 것이 요구되는데, 저농도의 사용에서는 치주 병균에 대한 충분한 효과가 얻어지지 않는다.
한편, 식물 추출물이나 버섯 추출물에 관해서는, 추출물 중의 유효 성분의 양이나 효능을 조정하기 어려워, 치주 병균에 대하여 안정적인 효과가 잘 얻어지지 않는다는 문제가 있었다.
본 발명은 상기를 감안하여 이루어진 것으로서, 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방에 유효한 신규 화합물과, 당해 신규 화합물을 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제 1 양태는, 하기의 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체이다.
[화학식 1]
식 중, R1 및 R2 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 제 2 양태는, 상기 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물이다.
본 발명의 제 3 양태는, 상기 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 음식물이다.
본 발명의 제 4 양태는, 상기 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 구강용 음식물이다.
본 발명에 의하면, 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방에 유효한 신규 화합물, 그리고 이것을 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물, 및 음식물을 제공할 수 있다.
＜인단 유도체＞
본 발명의 인단 유도체는, 하기의 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 화합물이다. 식 중, R1 및 R2 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다.
[화학식 2]
상기 식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내고, R1 과 R2 는 동일해도 되고 상이해도 된다. 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기를 들 수 있고, 치주 병균에 대한 항균 활성의 관점에서, 메틸기가 바람직하다. 또, R1 또는 R2 의 적어도 일방이 수산기로 치환되어 있는 것이, 치주 병균에 대한 항균 활성의 관점에서 바람직하고, 어느 일방이 수산기로 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다.
상기 식 (I) 로 나타내는 화합물로는, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있는데, 본 발명은 이들에 한정되지는 않는다. 또, 상기 식 (II) 로 나타내는 화합물은, 본 발명에 있어서 KOF5 라고 하는 경우가 있다.
[화학식 3]
본 발명의 인단 유도체 중에서, 치주 병균에 대한 항균 활성의 관점에서, 상기 KOF3, KOF4, KOF5 및 KOF6 이 바람직하고, KOF3, KOF4, KOF5 가 보다 바람직하다.
본 발명의 인단 유도체는, 화학 합성 등에 의해 얻은 것이어도 되는데, 불로초과 (Ganodermataceae) 불로초속 (Ganoderma) 의 버섯인 잔나비걸상 (Elfvingia Applanata) 의 자실체, 균사체 또는 균사체 배양 여과액으로부터 정제하여 얻은 것이어도 된다. 잔나비걸상으로부터 정제하여 얻는 경우에는, 저가이며 또한 대량으로 얻을 수 있다는 관점에서, 균사체 또는 균사체 배양 여과액으로부터 정제하여 얻은 것인 것이 바람직하고, 균사체 배양 여과액으로부터 정제하여 얻은 것인 것이 보다 바람직하다.
여기서 균사체 배양 여과액이란, 균사체를 액체 배양하여 얻어진 배양액을 여과하여 균사체를 제거한 후의 용액을 말한다. 이하, 간단히 「배양 여과액」이라고 하는 경우가 있다.
본 인단 유도체는, 잔나비걸상의 자실체, 균사체 또는 균사체 배양 여과액으로부터, 유기 용매를 추출 용매로서 사용하여 추출하고, 치주 병균에 대한 항균 활성에 기초하여 분리 정제할 수 있다.
잔나비걸상의 균사체 및 균사체 배양 여과액은, 균사체를 액체 배양함으로써 대량으로 얻을 수 있다. 균사체를 배양하기 위하여 사용할 수 있는 액체 배지 및 배양 조건은 통상, 담자균 배양에서 사용되는 액체 배지 및 배양 조건을 특별히 제한없이 선택할 수 있다. 배양 기간은 배지의 종류, 배양 온도 등에 따라 적절히 설정할 수 있고, 균주에 따라 일반적으로 수 일 ∼ 수 주일 정도로 설정할 수 있다. 또, 일반적으로 배양 온도는 10 ∼ 40 ℃, 바람직하게는 15 ∼ 35 ℃, 보다 바람직하게는 20 ∼ 25 ℃ 이며, 일반적으로 액체 배지의 pH 는 4 ∼ 9, 바람직하게는 5 ∼ 8, 보다 바람직하게는 5 ∼ 7.5 이다.
잔나비걸상의 자실체, 균사체 또는 균사체 배양 여과액으로부터 본 인단 유도체를 추출하기 위하여 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 클로로포름, 페놀, 벤젠, 헥산, 부탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 트리클로로에틸렌 등의 유기 용매, 및 이들 유기 용매와 물의 혼합물을 들 수 있다. 이들 용매는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 또 2 종 이상을 임의로 조합하여 사용해도 된다. 상기 용매 중에서, 바람직하게는 헥산, 아세트산에틸, 에탄올, 아세톤 및 이들의 조합 그리고, 이들과 물의 혼합물이다.
또, 추출은 1 종 또는 복수종의 용매를 사용하여, 복수회 실시할 수도 있다. 복수회 실시하는 경우에는, 잔나비걸상으로부터의 추출이어도 되고, 잔나비걸상으로부터 얻어진 추출 획분을 다시 추출해도 된다. 또, 그것들을 조합하여 실시할 수 있다.
본 인단 유도체를 잔나비걸상의 자실체 또는 균사체로부터 추출하는 경우, 그 자실체 또는 균사체 그 자체로부터, 혹은 필요에 따라 건조, 세절 (細切), 파쇄, 압착 또는 자비 처리한 것으로부터, 상기 추출 용매로 추출할 수 있다. 추출 처리는, 추출 용매 100 ㎖ 에 대하여, 잔나비걸상의 자실체 또는 균사체를 건조 중량으로 통상 5 ∼ 30 g, 바람직하게는 15 ∼ 25 g 정도를 첨가하여 실시할 수 있다.
추출 처리는 통상 실온에서 이루어지는데, 30 ∼ 90 ℃ 로 가열하여 실시해도 된다. 또, 추출 처리는, 예를 들어 추출 용매 중에서 잔나비걸상의 자실체 또는 균사체를 교반 또는 정치시킴으로써 실시할 수 있는데, 필요에 따라 환류를 실시해도 된다. 추출 시간은 통상 2 ∼ 24 시간, 바람직하게는 10 ∼ 15 시간이다.
본 인단 유도체를 배양 여과액으로부터 추출하기 위해서는, 배양물의 생육 상태에 따라 상이하지만, 일반적으로 추출 용매와 배양 여과액이 1 : 2 ∼ 5 : 1 이 되도록, 추출 용매와 배양 여과액을 혼합하면 된다. 또, 배양 여과액은, 감압하에서 농축시킨 것을 사용해도 된다. 농축물을 사용하는 경우에는, 추출 용매와 농축액의 혼합 비율은, 1 : 2 ∼ 50 : 1 로 할 수 있다. 추출 처리는 통상, 실온에서 실시할 수 있다.
상기 추출 처리 후에, 추출하여 얻은 액 중에 고형분 (불용화 성분) 이 함유되어 있는 경우에는, 그 고형분을 여과 등의 방법에 의해 제거하고, 이어서 감압하에서 가열하여 추출 용매를 증발시킴으로써, 용매 추출물을 얻을 수 있다. 그 용매 추출물에는, 본 인단 유도체가 복수 함유되어 있다.
얻어진 용매 추출물은, 이어서, 치주 병균에 대한 항균 활성에 기초하여 순차 분획 처리에 제공된다. 분획 처리에서는, 용매의 극성에 기초하여 복수의 획분으로 전개 가능한 전개 용매를 사용하여, 본 발명에 관한 인단 유도체를 각각 함유하는 획분을 얻을 수 있다.
전개에 사용되는 전개 용매로는 통상, 이 목적으로 사용되는 것이면 특별히 제한없이 사용할 수 있으며, 각 성분을 분리할 수 있도록 전개할 수 있으면 된다.
전개 후의 획분은, 감압하에서 농축 또는 동결 건조시켜도 된다.
그 분획 처리에는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 고순도의 인단 유도체를 대량으로 또한 신속히 분획한다는 관점에서는, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하는 것이 바람직하다.
＜치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물＞
본 발명의 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물은, 상기 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 본 발명의 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 것이다.
본 발명의 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물에 의하면, 상기 인단 유도체가 나타내는 치주 병균에 대한 항균 활성에 근거하는 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「치주병 또는 구취의 치료 또는 예방」이란, 치주병의 증상의 완화와, 구취 발생 억제 또는 개선 중 어느 것이 적어도 확인되면 되고, 치주병 증상의 발생 억제나 구취 억제를 유지하는 것도 포함하며, 치료와 예방이 명확하게 구별되어 있지 않아도 된다.
본 발명에 있어서의 치주 병균으로는, 예를 들어 포르피로모나스·진지발리스 (Porphyromonas gingivalis), 푸소박테리움·뉴클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 악티노바실루스·악티노마이세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 캄필로박터 렉터스 (Campylobacter rectus), 텐네렐라 포르시티아 (Tannerella forsythia), 트레포네마 덴티콜라 (Treponema denticola), 프레보텔라 인테르미디어 (Prevotella intermedia), 악티노마이세스·비스코수스 (Actinomyces viscosus) 를 들 수 있다.
상기 치주 병균 중에서, 푸소박테리움·뉴클레아툼은 그램 음성 혐기성 세균으로서, 휘발성 황 화합물 (VSC) 을 산생하는 구취의 원인균으로서도 알려져 있다. 푸소박테리움·뉴클레아툼은, 다른 복수의 세균종과 공응집을 일으켜, 플라크의 형성에 기여하는 것으로 되어 있다. 플라크 중에서는, 혐기성 세균인 치주 병균의 증식이 촉진된다. 또, 푸소박테리움·뉴클레아툼은, 치주 조직 세포에 독성을 나타내는 지방산을 산생시키고, 숙주의 면역 반응을 저해하며, 나아가서는 스피로헤타 등의 증식을 촉진시키는 것으로 생각할 수 있다.
본 발명의 인단 유도체가 갖는 항균 활성은, 이러한 푸소박테리움·뉴클레아툼에 대하여 강한 증식 억제 효과를 나타내는 것임이 보다 바람직하고, 푸소박테리움·뉴클레아툼을 함유하는 좁은 범위의 균에 대한 항균 활성을 나타내는 것임이 특히 바람직하다. 단, 이 경우에도, 다른 치주 병균 또는 구취 원인균에 대한 항균 활성을 나타내는 경우를 배제하지 않는다. 이와 같이 치주 병균 및 구취 원인균 중 푸소박테리움·뉴클레아툼을 함유하는 좁은 범위의 균에 대한 항균 활성을 나타내는 것이, 푸소박테리움·뉴클레아툼이 다른 세균류와 협동하여 생기는 플라크의 발생 등을 효과적으로 억제할 수 있음과 함께, 일반적으로 넓은 항균 활성을 나타내는 살균제와 달리, 구강 내 또는 다른 부위에 있어서의 정상 세균총에 대한 영향이 적고, 균 교대증을 잘 일으키지 않게 할 수 있다는 관점에서 바람직하다.
본 발명의 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물은, 또한, 약학적으로 허용되는 기재나 담체를 함유하여 제제화한 것이어도 된다. 본 조성물에는, 사용 형태나 적용 형태에 따라, 필요하다면 결합제, 붕괴제, 활택제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등의 약학적으로 허용되는 첨가제를 임의로 배합할 수 있다.
상기 조성물을, 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방을 목적으로 하여 사용하는 경우의 형태로는, 병소 (病巢) 인 구강에 적용할 수 있으면 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 연고, 트로키, 시럽 등을 들 수 있다. 또한, 예를 들어 짜는 치약, 가루 치약, 액상 치약, 세구제, 의치 세정제, 잇몸 맛사지 크림 등이어도 된다.
본 발명의 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물에 있어서의 본 인단 유도체의 배합량은, 적용 용도, 사용 형태 혹은 사용 목적, 사용 대상자 등에 따라 적절히 선정할 수 있고, 적용 용도에 따라 당업자에 의해 적절히 선택된다.
예를 들어, 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물에 있어서는, 치주 병균의 증식을 억제할 수 있는 양을 함유하고, 일반적으로 최소 발육 저지 농도 (MIC) 를 기준으로 하여, 치주 병균에 대한 최소 발육 저지 농도의 1 ∼ 10000 배 정도의 농도가 되도록 배합하는 것이 바람직하며, 보다 구체적으로는 통상, 조성물 전체의 질량에 대하여 0.001 ％ ∼ 5 ％ (질량 ％, 이하 동일), 바람직하게는 0.01 ％ ∼ 5 ％, 보다 바람직하게는 0.05 ％ ∼ 2 ％ 정도의 배합량이 바람직하다.
본 조성물의 사용 방법은 사용 형태, 사용 목적, 사용 대상자 등에 따라 상이한데, 예를 들어 본 인단 유도체를 0.001 ％ ∼ 5 ％ 함유하는 연고를 매 식후 10 ㎎, 잇몸에 도포하는 것을 들 수 있으며, 다른 예로서, 본 인단 유도체를 0.001 ％ ∼ 5 ％ 함유하는 짜는 치약을 매 식후 1 g 정도 사용하는 것을 들 수 있다.
＜음식물＞
본 발명의 음식물은, 상기 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 본 발명의 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 것이다.
본 발명의 음식물은, 본 인단 유도체를 식품 소재로서 배합한 것이면, 음식물의 종류에 특별히 제한은 없고, 일반적인 음식물 이외에, 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품, 기능성 식품, 병자용 식품 등을 들 수 있다.
본 발명의 음식물의 형태로는, 본 인단 유도체의 구강 내에서의 항균 활성을 기대하는 관점에서, 그 음식물을 사용함으로써 본 인단 유도체가 구강 중에 확산되어, 일정 시간, 예를 들어 수 분 내지 수십 분, 구강 내에 머물게 할 수 있는 구강용 음식물인 것이 바람직하다.
본 발명 음식물에 있어서의 본 인단 유도체의 배합량은, 음식물의 종류, 사용 형태 등에 따라 적절히 설정할 수 있는데, 치주 병균이나 그 밖에 각종 세균에 대한 MIC 의 1 ∼ 10000 배 정도의 농도가 되도록 배합하는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는 통상, 음식물의 총질량에 대하여 0.001 ％ ∼ 5 ％, 바람직하게는 0.01 ％ ∼ 5 ％, 보다 바람직하게는 0.05 ％ ∼ 2 ％ 정도의 배합량이 바람직하다.
본 발명 음식물의 1 일당 사용량이나 사용 횟수는, 음식물의 종류, 사용 대상자의 연령이나, 사용 목적 등에 따라 적절히 설정할 수 있다.
본 발명 음식물의 종류로는, 예를 들어 과자류 (검, 캔디, 카라멜, 초콜릿, 쿠키, 스넥, 젤리, 구미 (과즙 등을 젤라틴으로 굳힌 과자의 일종), 정과 (錠菓) 등), 면류 (소바, 우동, 라면 등), 유제품 (밀크, 아이스크림, 요구르트 등), 조미료 (간장, 된장 등), 스프류, 음료 (쥬스, 커피, 홍차, 차, 탄산 음료, 스포츠 음료 등) 를 비롯한 일반 식품이나, 건강 식품 (정제, 캡슐 등), 영양 보조 식품 (영양 드링크 등), 인스턴트 식품을 들 수 있다. 그 중에서도, 구강 내에 장시간 머물 수 있는 검, 캔디, 카라멜, 구미, 정과 또는 구강내 소화에 의한 건강 식품, 영양 보조 식품인 것이 바람직하다.
실시예
이하에 본 발명의 실시예에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다. 또한, 특별한 언급이 없는 한, 실시예 중의 「％」 및 「부」는 질량 기준이다.
［실시예 1］
＜인단 유도체의 정제＞
본 발명의 인단 유도체를 잔나비걸상 균사체 배양 여과액으로부터 이하의 방법으로 정제하여 얻었다.
자생하는 잔나비걸상으로부터 통상적인 방법에 의해 포테이토 덱스트로오스 한천 (PDA) 배지에 조직 분리하여 균사를 생육시켰다. 이 균사를 포테이토 덱스트로오스 액체 배지 (1 ℓ 중, 포테이토 스타치 4 g, 포도당 20 g, pH 5.1) 250 ㎖ 를 함유하는 진탕 플라스크에 접종하고, 22 ℃ 에서 2 주간, 130 회전/분으로 진탕 배양하여 균사를 증식시켰다. 이것을 종균으로 하여 포테이토 덱스트로오스 액체 배지 (상기와 동일한 조성) 500 ㎖ 를 함유하는 진탕 플라스크에 접종하고, 22 ℃ 에서 4 주간, 130 회전/분으로 진탕 배양하였다.
상기 배양 방법에 의해 얻어진 잔나비걸상 균사체 배양액 5 ℓ 를 흡인 여과하고, 이어서 여과액을 감압 농축시켰다. 농축 후의 배양 여과액을 헥산, 아세트산에틸, 물로 순차 분액하고, 아세트산에틸 가용부를 취득하여, 당해 가용부에 함유되는 용매를 감압 증류 제거하여 아세트산에틸 가용부 시료를 얻었다. 상기 균사체의 배양부터 감압 증류 제거까지의 처리를 6 회 반복하여, 15.5 g 의 아세트산에틸 가용부 시료를 얻었다.
상기 아세트산에틸 가용부 시료 15.5 g 을 디클로로메탄 20 ㎖ 에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피 (칼럼 : 칸토 화학 (주) 제조 실리카겔 60N, 입자 직경 100 ∼ 210 ㎛, 350 g, Φ4 × 60 ㎝, 디클로로메탄으로 평형화) 에 제공하였다. 전개 용매로서 각각 20 ㎖ 의 디클로로메탄 : 아세트산에틸 = 9 : 1, 7 : 3, 5 : 5, 0 : 10, 아세트산에틸 : 메탄올 = 7 : 3, 5 : 5, 0 : 10 을 사용하여 전개하고, 유속 20 ㎖/min 으로 10 ㎖ 씩 분획하여 15 획분을 얻었다. 각 획분에 함유되는 용매를 감압 증류 제거하여 15 시료를 얻었다. 이들 시료를 용출순으로 EAO-E-1 ∼ 15 라고 명명하였다.
상기 EAO-E-1 ∼ 15 에 대하여, 치주 병균인 푸소박테리움·뉴클레아툼 및 악티노바실루스·악티노마이세템코미탄스에 대한 항균 활성 시험을 실시한 결과, EAO-E-9 ∼ 11 에 양 세균에 대하여 MIC 
25 ppm 의 항균 활성이 확인되었다.
상기 EAO-E-9 ∼ 11 에 대하여, 각각 100 ㎎ 을 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1, 5 ㎖ 에 용해시키고, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1 을 전개 용매로서 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 제공한 결과, 거의 동일한 스폿 전개가 보였기 때문에, 이들 3 시료 3.72 g 을 모아서 디클로로메탄 20 ㎖ 에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피 (칼럼 : 칸토 화학 (주) 제조 실리카겔 60N, 입자 직경 100 ∼ 210 ㎛, 350 g, Φ4 × 60 ㎝, 디클로로메탄으로 평형화) 에 제공하였다. 전개 용매로서 각각 50 ㎖ 의 디클로로메탄 : 아세톤 = 10 : 0, 95 : 5, 9 : 1, 8 : 2, 6 : 4, 3 : 7, 0 : 10, 아세톤 : 메탄올 = 1 : 1, 0 : 10 을 사용하여 전개하고, 유속 20 ㎖/min 으로 30 ㎖ 씩 분획하여 15 획분을 얻었다. 각 획분에 함유되는 용매를 감압 증류 제거하여 15 시료를 얻었다. 이들 시료를 용출순으로 EAO-E-9-1 ∼ 15 라고 명명하였다.
상기 시료 중 EAO-E-9-2, 3, 4 를 이하의 방법으로 더욱 분획하였다.
EAO-E-9-2 (20.4 ㎎) 를 60 ％ 메탄올 수용액 2 ㎖ 에 용해시키고, 60 ％ 메탄올 수용액으로 평형화시켜 둔 Sep-Pak Plus C-18 cartridge (Waters Associates 사 제조) 에 어플라이하고, 60 ％ 메탄올 수용액 10 ㎖ 로 용출시켜 용출 획분을 얻었다. 당해 용출 획분을 감압 증류 제거하여 15.7 ㎎ 의 시료를 얻었다.
당해 시료 15.7 ㎎ 을 60 ％ 메탄올 수용액 2 ㎖ 에 용해시키고, 60 ％ 메탄올 수용액으로 평형화시켜 둔 역상 칼럼의 분취 HPLC 칼럼 (노무라 화학 (주) 제조 Develosil C30-UG-5) 에 어플라이하고, 60 ％ 메탄올 수용액 500 ㎖, 유속 5 ㎖/min 으로 분획하여, 208 ㎚ 에 있어서의 UV 흡수를 지표로 3 획분을 얻었다. 이 중 제 1 획분 및 제 2 획분을 감압 증류 제거하여 2 시료를 얻었다. 이들 시료를 용출순으로 EAO-E-9-2-1, EAO-E-9-2-2 라고 명명하였다.
EAO-E-9-3 (30.4 ㎎) 을 상기 EAO-E-9-2 에 대해서와 동일한 방법으로 Sep-Pak Plus C-18 cartridge 를 사용한 용출 처리, 이어서 감압 증류 제거에 제공하여 24.2 ㎎ 의 시료를 얻었다.
당해 시료 24.2 ㎎ 을, 상기와 동일한 방법으로 역상 칼럼의 분취 HPLC 칼럼을 사용한 분획 처리에 제공하여 3 획분을 얻었다. 이 중 제 1 획분 및 제 2 획분을 감압 증류 제거하여 2 시료를 얻었다. 이들 시료를 용출순으로 EAO-E-9-3-1, EAO-E-9-3-2 라고 명명하였다.
EAO-E-9-4 (52.7 ㎎) 를, 상기 EAO-E-9-2 에 대해서와 동일한 방법으로 Sep-Pak Plus C-18 cartridge 를 사용한 용출 처리, 이어서 감압 증류 제거에 제공하여 24.2 ㎎ 의 시료를 얻었다.
당해 시료 24.2 ㎎ 을, 상기와 동일한 방법으로 역상 칼럼의 분취 HPLC 칼럼을 사용한 분획 처리에 제공하여 4 획분을 얻었다. 이 중 제 1 획분 ∼ 제 3 획분을 감압 증류 제거하여 3 시료를 얻었다. 이들 시료를 용출순으로 EAO-E-9-4-1 ∼ 3 이라고 명명하였다.
상기 EAO-E-9-2-1 및 2, EAO-E-9-3-1 및 2, EAO-E-9-4-1 ∼ 3 을 항균 활성 시험에 제공한 결과, EAO-E-9-2-1 및 2, EAO-E-9-3-2, EAO-E-9-4-2 에서 푸소박테리움·뉴클레아툼에 대하여 증식 억제 활성이 보였다. EAO-E-9-2-1 의 화합물을 KOF3, EAO-E-9-2-2 의 화합물을 KOF5, EAO-E-9-3-2 의 화합물을 KOF4, EAO-E-9-4-2 의 화합물을 KOF6 이라고 명명하였다.
［실시예 2］
＜KOF 의 해석＞
상기에서 얻어진 KOF3, KOF4, KOF5 및 KOF6 에 대하여, 물리 화학적 성질 및 구조 해석을 실시하였다. 하기에 물리 화학적 성질 및 구조 해석 결과를 나타낸다. 또한, 분자량은 ESI-TOF-MS 로 측정하고, 분자식은 고분해능 ESI-TOF-MS 로 결정하였다.
·KOF3
(1) 분자량 : 278
(2) 분자식 : C17H26O3
(3) 1H-NMR 및 13C-NMR (in CDCl3) : 표 1 과 같음.
또 본 화합물은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 3160 ㎝-1, 2926 ㎝-1, 1457 ㎝-1, 1091 ㎝-1 에 흡수가 확인되었다.
·KOF4
(1) 분자량 : 278
(2) 분자식 : C17H26O3
(3) 1H-NMR 및 13C-NMR (in CDCl3) : 표 2 와 같음.
또 본 화합물은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 3457 ㎝-1, 2925 ㎝-1, 1457 ㎝-1, 1112 ㎝-1 에 흡수가 확인되었다.
·KOF5
(1) 분자량 : 302
(2) 분자식 : C18H22O4
(3) 1H-NMR 및 13C-NMR (in CDCl3) : 표 3 과 같음.
또 본 화합물은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 2952 ㎝-1, 1718 ㎝-1, 1161 ㎝-1 에 흡수가 확인되었다.
·KOF6
(1) 분자량 : 278
(2) 분자식 : C17H26O3
(3) 1H-NMR 및 13C-NMR (in CDCl3) : 표 4 와 같음.
또 본 화합물은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 3421 ㎝-1, 2925 ㎝-1, 1458 ㎝-1, 1098 ㎝-1 에 흡수가 확인되었다.
［실시예 3］
＜KOF 의 항균 활성의 평가＞
상기에서 얻어진 KOF3, KOF4, KOF5 및 KOF6 에 대하여, 치주 병균을 비롯한 구강 관련 병인균에 대한 항균 활성을 조사하였다.
사용한 세균은 다음과 같다. 충치의 원인이 되는 균으로서 스트렙토코쿠스·뮤탄스 (S. mutans), 스트렙토코쿠스·소브리누스 (S. sobrinus). 치주 병균으로서 악티노마이세스·비스코수스 (A. viscosus), 포르피로모나스·진지발리스 (P. gingivalis), 푸소박테리움·뉴클레아툼 (F. nucleatum), 악티노바실루스·악티노마이세템코미탄스 (A. actinomycetemcomitans). 황색 포도구균 (스타필로코쿠스·아우레우스 (S. aureus)). 용혈성 연쇄구균 (스트렙토코쿠스·피오게네스 (S. pyogenes)).
상기 스트렙토코쿠스·뮤탄스, 스트렙토코쿠스·소브리누스 및 스트렙토코쿠스·피오게네스는, 브레인 하트 인퓨전 (BHI) 액체 배지에 접종하고, 37 ℃ 에서 24 시간 배양하여 사전 배양액으로 하였다.
악티노마이세스·비스코수스, 포르피로모나스·진지발리스 및 푸소박테리움·뉴클레아툼은, 이스트 익스트랙트 (0.3 g), 트리프티케이스 소이 브로스 (3 g), 헤민 (0.5 ㎎), 메나디온 (0.05 ㎎) 을 물에 첨가하여 100 ㎖ 로 조제한 액체 배지에 접종하고, 37 ℃ 에서 24 시간 ∼ 48 시간 혐기적으로 배양하여 사전 배양액으로 하였다.
스타필로코쿠스·아우레우스는, 뉴트리엔트 브로스 (0.8 g), 이스트 익스트랙트 (0.5 g), 글루코오스 (0.1 g) 를 물에 첨가하여 100 ㎖ 로 조제한 액체 배지에 접종하고, 37 ℃ 에서 24 시간 배양하여 사전 배양액으로 하였다.
악티노바실루스·악티노마이세템코미탄스는, 토드 헤위트 브로스 (3 g), 이스트 익스트랙트 (1 g) 를 물에 첨가하여 100 ㎖ 로 조제한 액체 배지에 접종하고, 37 ℃ 에서 24 시간 ∼ 48 시간 혐기적으로 배양하여 사전 배양액으로 하였다.
KOF3 ∼ KOF6 각 0.4 ㎎ 을 2 ％ 에탄올 용액 1 ㎖ 에 용해시키고, 96 웰 마이크로플레이트 상에 2 배 계열 희석의 시료 용액을 100 ㎕ 씩 10 단계 제조하였다. 이어서, 각 세균의 사전 배양액을 각 액체 배지에서 2 배로 희석시켜 얻은 액을, 각 웰에 100 ㎕ 씩 접종하였다. 각 웰의 최종 시료 농도는 200 ㎍/㎖ 로부터의 1/2 희석으로 하였다.
37 ℃ 에서 24 시간, 스트렙토코쿠스·뮤탄스, 스트렙토코쿠스·소브리누스, 스타필로코쿠스·아우레우스, 스트렙토코쿠스·피오게네스는 호기 조건에서, 악티노마이세스·비스코수스, 포르피로모나스·진지발리스, 푸소박테리움·뉴클레아툼, 악티노바실루스·악티노마이세템코미탄스는 혐기 조건에서 정치 배양하였다.
각 웰의 탁도로부터, KOF3 ∼ KOF6 의 각 세균에 대한 최소 발육 저지 농도 (MIC)［ppm］를 구하였다. 결과를 표 5 에 나타내었다. 표 5 중, 티몰(2-이소프로필-5-메틸페놀) 은 비교로서 사용한 살균제이다.
표 5 로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 인단 유도체에 관한 KOF3, KOF4, KOF5 및 KOF6 은, 치주 병균인 푸소박테리움·뉴클레아툼에 대하여 증식 억제 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
이러한 점에서 KOF3, KOF4, KOF5 및 KOF6 을 구강에서 사용함으로써, 푸소박테리움·뉴클레아툼이 기여하는 플라크 형성 및 구취 발생을 효과적으로 억제하는 효과를 기대할 수 있다.
따라서, 본 발명의 인단 유도체는, 항균 활성을 갖는 화합물로서 사용할 수 있고, 본 발명의 인단 유도체를 함유하는 조성물 및 음식물은, 특히 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물 및 음식물로서 사용할 수 있다.
Claims (4)
- 하기의 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체.
[화학식 1]
(식 중, R1 및 R2 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다.) - 제 1 항에 기재된 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 치주병 또는 구취의 치료 또는 예방용 조성물.
- 제 1 항에 기재된 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 음식물.
- 제 1 항에 기재된 식 (I) 및 식 (II) 로 나타내는 인단 유도체 중 적어도 1 개를 함유하는 구강용 음식물.
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