KR102541417B1 - 크로모마이신 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

해양 유래 방선균으로부터 분리된 크로모마이신 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 항생제 내성균에 대하여 우수한 항균활성을 가지는 바, 병원성 세균, 항성제 내성균에 의한 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

크로모마이신 화합물 및 이의 용도{Chromomycin compound and uses thereof}
해양 유래 방선균으로부터 분리된 크로모마이신 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
크로모마이신은 오레올산(aureolic acid) 패밀리로 분류되는 당화 폴리케타이드 (glycosylated polyketide) 물질이다. 오레올산 패밀리는 방선균에서 발견되는 물질군으로 방향성 삼환식 폴리케타이드에 한 개의 다이하이드록시-메톡시-옥소-펜틸 지방성 치환기와 두 개의 당 사슬 치환기를 갖는 복잡한 구조를 이루고 있다. 대표적인 물질로는 미트라마이신(Mithramycin), 크로모마이신(Chromomycin), 올리보마이신(Olivomycin) 등이 있으며 대개 당 사슬에 연결된 당의 종류로 구분된다. 오레올산 계열의 화합물 중에서 특히 크로모마이신은 6번 탄소 위치에 두 개의 디-올리오스(D-oliose)로 이루어진 당 사슬과 2번 탄소 위치에 두 개의 디 올리보스(D-olivose)와 하나의 엘-크로모스 B (L-chromose B)로 이루어진 당 사슬 치환기를 가지고 있다. 한편, 인류의 오랜 문제였던 감염성 질환은 항생제가 발견되면서 얼핏 해결될 것처럼 보였으나 항생제 내성 세균이 잇달아 발생함에 따라 다시금 큰 위험으로 인식되고 있다. 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)이나 반코마이신 내성 장구균(vancomycin-resistant enterococci, VRE)을 비롯한 다양한 다중약물내성 (multi-drug resistant, MDR) 병원균에 대한 보고가 이어지고 있지만 이를 해결하기 위한 새로운 항생제의 개발은 부진한 실정이다. 따라서, 새로운 구조의 항생제를 개발할 필요가 있다.
일 양상은 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.) 속에 속하는 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) MBTI36 균주 (기탁번호 KCTC 18812P)를 제공하는 것이다.
다른 양상은 크로마이신(chromycin) 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 크로마이신 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.) 속에 속하는 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주를 제공한다. 상기 균주는 기탁번호 KCTC 18812P로 기탁된 것일 수 있다. 다른 양상은 상기 균주의 파쇄물 또는 배양액을 제공한다. 또 다른 양상은 상기 균주의 패쇄물 또는 배양액을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
다른 양상은 크로마이신(Chromycin) 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일 구체예에 있어서, 상기 크로마이신 화합물은 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.) 속에 속하는 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주의 배양액으로부터 분리된 것일 수 있다. 상기 균주의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 상기 크로마이신 화합물은 크로마이신 A9, 크로마이신 Ap, 크로마이신 A2, 및 크로마이신 A3 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 크로아미신 화합물은 화학식 1로 표시되는 크로마이신 A9, 화학식 2로 표시되는 크로마이신 Ap, 화학식 3으로 표시되는 크로마이신 A2, 화학식 4로 표시되는 크로마이신 A3 또는 이들의 조합인 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112022009367508-pat00001
[화학식 2]
Figure 112022009367508-pat00002
[화학식 3]
Figure 112022009367508-pat00003
[화학식 4]
Figure 112022009367508-pat00004
.
다른 양상은 크로마이신 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 조성물은 예를 들면, 병원성 미생물 또는 비병원성 미생물에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 미생물은 항생제 내성 또는 감수성 세균일 수 있다. 상기 조성물은 그람 양성균(Gram-positive bacteria) 또는 그람 음성 세균(Gram-negative bacteria)에 대하여 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 그람 양성균은 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.) 세균일 수 있다. 상기 스타필로코커스 속 세균은 예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)이다. 상기 항균 활성은 세균의 성장을 저해하거나, 세균을 죽이거나, 또는 세균의 세포 부착을 저해하여 숙주 세포의 부착 또는 침입을 저해하는 것을 포함한다.
상기 조성물은 세균을 포함한 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물, 화장료 조성물, 소독용 조성물, 또는 사료용 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 의약품 및 의약외품을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 식중독, 피부 감염, 염증, 또는 구강 질환 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다. 상기 구강 질환은 치아 우식증 즉, 충치일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 구강용 의약외품일 수 있다. 상기 구강용 의약외품은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 상기 구강용 의약외품은 치약, 구강세정제, 구강청정제, 껌, 캔디류, 구강스프레이, 구강용 연고제, 구강용 바니쉬, 구강 양치액, 및 잇몸 마사지 크림의 제형을 가질 수 있다.
용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 일 양상에 따른 항균용 조성물 이외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 점증제, 및 담체를 포함할 수 있으며, 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제 함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 화장료 조성물은 스킨, 에센스, 로션, 크림, 파운데이션, 색조 화장료, 또는 이들의 조합의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 소독용 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 손세정제, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
상기 사료용 조성물은 인간을 제외한 포유동물 또는 곤충의 사료에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 사료용 조성물은 포유동물 또는 곤충의 사료에 도포, 분사, 코팅, 침지, 또는 이들의 조합을 통해 첨가될 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 항균용 조성물을 시험관 내에서 도포, 분사, 코팅, 침지 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 세균을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다. 항균용 조성물 및 세균의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "도포"는 상기 조성물을 물체의 표면에 바르는 것을 말한다. 용어 "분사"는 상기 조성물을 뿜어 내보내는 것을 말한다. 용어 "코팅"은 상기 조성물을 물체의 표면을 엷은 막으로 입히는 것을 말한다. 용어 "침지"는 상기 조성물에 물체를 담그는 것을 말한다. 용어 "살균"은 미생물을 죽이는 작용을 말한다. 용어 "정균"은 미생물의 생장 또는 증식을 억제하는 작용을 말한다.
다른 양상은 일 양상에 따른 항균용 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 항균용 조성물, 투여, 예방 및 치료의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환은 그람 양성균(Gram-positive bacteria) 또는 그람 음성 세균(Gram-negative bacteria)에 의하여 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환일 수 있다. 상기 그람 양성균은 스타필로코커스 속(Staphylococcus sp.) 또는 엔테로코커스 속(Enterococcus sp,) 세균일 수 있다. 상기 그람 양성균은 메티실린 감수성 세균(Methichillin-sensitive bacteria) 또는 메티실린 내성 세균 Methichillin-resistant bacteria)일 수 있다. 구체적으로, 상기 그람 양성균은 상기 스타필로코커스 속 세균일 수 있다. 예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)일 수 있고, 상기 엔테로코커스 속 세균은 예를 들어, 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium) 또는 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 일 수 있다. 상기 그람 음성균은 살모넬라 속(Salmonella sp.), 클렙시엘라 속(Klebsiella sp.) 또는 에스케리키아 속(Escherichia sp.) 세균일 수 있다. 상기 질환은 식중독, 피부 감염, 염증, 또는 구강 질환일 수 있다. 상기 구강 질환은 치아 우식증 즉, 충치일 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안, 기관내, 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 범위 내일 수 있다. 상기 투여는 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여될 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 크로모마이신 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 염을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 상기 크로모마이신의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 건강기능식품은 크로마이신 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 염을 캡슐화, 분말화, 또는 현탁액 등으로 제제화하여 기능성 식품으로 이용하거나 각종 식품에 첨가할 수 있다. 상기 식품은 예를 들어, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 기능성 식품 및 건강 식품이다.
다른 양상은 일 양상에 따른 크로모마이신 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 구체예에 있어서, 상기 크로모마이신은 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.) 속에 속하는 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주로부터 분리하는 단계를 포함하는 방법을 포함할 수 있다.
분리하는 단계는 배양액을 농축, 원심분리, 여과, 또는 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정지상의 형태에 따라 컬럼 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피(planar chromatography), 종이 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 이동상의 물리적 특성에 따라, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 또는 친화 크로마토그래피일 수 있다. 액체 크로마토그래피는 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 분리 방법에 따라, 이온 교환 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피는 예를 들면, 정상 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피일 수 있다.
일 양상에 따른 크로마이신 화합물은 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주로부터 분리된 것으로서, 항생제 내성균에 대하여 우수한 항균활성을 가지는 바, 병원성 세균, 항성제 내성균에 의한 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주의 포자를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 균주의 분리 및 동정
제주도 남쪽 해양에서 해양 퇴적물을 채집하여, 표본을 풍건한 후, -80℃에서 보관하였다. 이후, 상기 표본을 멸균 증류수로 세척하여 확보된 샘플을 효모 추출물 0.2%, 펩톤 0.5%, 글루코스 0.5%, 녹말 1%, 한천 2%, 씨솔트(sea salt) 1.7% 및 0.1% tween 80을 함유하는 고체 평판배지에 접종하였다. 접종 후 48시간 동안 28℃인큐베이터에서 배양한 뒤 형성된 집락 100개를 순수 분리 배양하여, 48시간 동안 28℃인큐베이터에서 재배양 하였다. 배양이 완료된 집락은 16s rRNA 유전자 서열 동정을 실시하였다. 이때 사용된 프라이머는 박테리아에만 반응하여 증폭하도록 고안(서열번호 2 및 3)되었다. PCR 증폭은 95℃ 1분, 55℃ 1분, 75℃ 1분30초씩 30 사이클로 실시하였으며, 마지막으로 72℃에서 8분간 처리한 후 4℃에서 보관하였다. PCR 반응이 끝난 뒤 분리 배양된 종들의 DNA 서열은 ABI-3730XL(ABI, USA)를 이용하여 결정하였다. 분리 배양된 미생물 집락 중 결정된 16S rRNA부위의 염기서열을 미국 국립생물정보센터(NCBI, National Center for Biotechnology Information) 홈페이지에서 제공되는 BLAST 프로그램으로 등록된 다른 균주들과 비교 분석 하였을 때 상동성 97% 이하의 신규성 있는 종들만 선별하여 사용하였고, 그 중 상동성 99.63% 이하의 신규 미생물 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주(이하 "MBTI36"이라 함)을 선별하였다. 선별된 MBTI36 균주를 2020년 3월 25일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁하여 기탁번호 KCTC18812P를 부여받았고, MBTI36 균주는 서열번호 1(complementary DNA)의 16s rRNA 서열을 갖는다.
실시예 2. 균주의 배양, 추출 및 정제
2-1. 균주의 배양
상기 실시예 1에서 분리 및 동정한 MBTI36 균주를 고체 평판 배지(증류수 1 L당 효모 추출물 2 g, 펩톤 5 g, 글루코스 5 g, 녹말 10 g, 한천 20 g, 인공 해수염 17 g)에 도말하여 28℃에서 일주일 간 배양한 뒤 얻은 포자액을 액체 배지(증류수 1L 당 소고기 추출물 1 g, 효모 추출물 1 g, 트립톤 2 g, 글루코스 10 g, 인공 해수염 17 g) 25 ㎖에 접종하여 28℃에서 2일간 진탕 배양하였다. 이후, 균주 배양액을 다시 동일한 액체 배지 100㎖로 옮겨 14일간 28℃에서 정치 배양하였다. 이후, 배양액 20 L를 거름종이로 여과하였다.
2-2. 크로모마이신 화합물의 추출 및 정제
상기 실시예 2-1에서 MBTI36 균주 배양액의 여과액을 동결건조하여 완전히 건조시킨 후, 메탄올로 3회 반복 추출하였다. 이후, 메탄올 추출물을 진공 감압 하에 용매를 제거한 뒤 증류수에 용해하여 n-헥세인과 에틸아세테이트로 액-액 추출(Liquid-Liquid Extraction)하여 헥세인, 에틸아세테이트, 물 층으로 분획하였다. 이 중에서 에틸아세테이트 층을 감압하여 농축한 뒤 역상-반-분취 HPLC 컬럼을 이용하여 물/아세토나이트릴 (50:50) 이동상 조건에서 크로마토그래피를 수행하여 크로마이신 화합물 1 내지 4를 얻었다.
실시예 3. 크로마이신 화합물의 물리화학적 특성 분석
3-1. 화합물 1: 크로마이신 A9
신규 화합물로 확인된 크로모마이신 화합물 1은 상온에서 진한 노란색 고체 분말 상태로 존재하며, 메탄올, 클로로포름과 같은 유기용매에 잘 녹았다. 물질의 구조는 다양한 핵자기공명 스펙트럼(Bruker 사, 500 MHz NMR) 분석과 적외선 스펙트럼(JASCO 4200 FT-IR spectrometer) 및 자외선 스펙트럼(Hitachi U-3010 spectrophotometer)와 고해상 질량분석기(JEOL JMS 700)를 사용하였고, 선광도는 JASCO P-1020 polarimeter를 사용하여 결정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(1) 분자식: C58H84O26
(2) 분자량: 1197
(3) 색: 진한 노란색
(4) 선광도: -18.3 (c 0.25, 메탄올, 25℃)
(5) 적외선 흡수대(neat): 2933, 1731, 1722, 1252, 1167, 1068 ㎝-1
(6) 1H-NMR (CDCl3, 500MHZ): 표 1 참조
(7) 13C-NMR (CDCl3, 125MHZ): 표 1 참조
위치 C (ppm, type) H [δ, mult, (J in Hz)] 위치 C (ppm, type) H [δ, mult, (J in Hz)]
1 202.3, C 4-O-메틸-D-올리오스(4-O-methyl-D-oliose) 당 B(Sugar B)
2 76.1, CH 4.72, d (11.4) B1 95.4, CH 5.11, br s
3 44.0, CH 2.60, m B2 33.7, CH2 1.76, m; 1.73, m
4 27.1, CH2 3.10, m B3 66.0, CH 3.96, m
2.67, dd (16.6, 3.5) B4 81.7, CH 3.22, d (2.8)
5 101.0, CH 6.64, s B5 66.9, CH 3.87, q (6.6)
6 159.9, C B6 17.4, CH 1.28, d (6.3)
7 111.9, C B4-OCH3 62.6, CH3 3.60, s
8 156.3, C D-올리보스(D-olivose) 당 C(Sugar C)
9 165.5, C C1 100.5, CH 5.10, dd (9.7, 1.3)
10 117.2, CH 6.75, s C2 37.7, CH2 2.48, m; 1.70, m
4a 134.8, C C3 82.5, CH 3.61, m
8a 108.3, C C4 75.3, CH 3.12, m
9a 108.3, C C5 72.3, CH 3.38, m
10a 138.6, C C6 18.2, CH3 1.35, d (5.6)
7-CH3 8.4, CH3 8.4, s D-올리보스(D-olivose) 당 D(Sugar D)
8-OH 9.81, s D1 99.9, CH 4.60, dd (9.6, 1.7)
1' 82.0, CH 4.70, d (1.5) D2 37.3, CH2 2.28, m; 1.70, m
2' 211.3, C D3 80.9, CH 3.50, m
3' 78.3, C 4.22, br s D4 75.4, CH 3.12, m
4' 68.1, C 4.36, m D5 72.5, CH 3.30, m
5' 20.8, CH3 1.37, d (5.6) D6 18.0, CH3 1.24, d (6.1)
1'-OCH3 59.9, CH3 3.52, s L-크로모스(L-chromose) 당 E(Sugar E)
4-O-프로필-D-올리오스(4-O-propioyl-D-oliose) 당 A (Sugar A) E1 97.3, CH 5.02, dd (3.6, 1.8)
A1 97.6, C 5.21, dd (9.7, 2.0) E2 43.9, CH2 2.04, m; 2.00, m
A2 33.2, CH2 2.19, m; 2.05, m E3 70.8, C
A3 70.2, CH 3.98, m E4 79.9, CH 4.61, d (9.3)
A4 67.2, CH 5.18, d (2.9) E5 67.2, CH 3.98, m
A5 70 3.82, q (6.5) E6 18.0, CH3 1.38, d (5.4)
A6 17.0, C 1.28, d (6.3) E3-CH3 23.2, CH3 1.35, s
COCH2CH3 174.6, C COCH3 171.7, C
COCH2CH3 27.8, CH2 2.46, q (7.5) COCH3 21.1, CH3 2.14, s
COCH2CH3 9.7, CH3 1.19, t (7.5)
3-2. 화합물 2~4
화합물 2 내지 4는 화합물 1과 거의 흡사한 성질은 가져 마찬가지로 상온에서 진한 노란색 고체 분말 상태로 존재하며, 메탄올, 클로로포름과 같은 유기용매에 잘 녹았다. 물질의 구조는 다양한 핵자기공명 스펙트럼(Bruker 사, 500 MHz NMR) 분석과 고해상 질량분석기(JEOL JMS 700)를 사용하여 결정하였으며, 선행 논문 및 특허와 비교 대조한 결과 보고된 바 있는 물질로 밝혀졌다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 2: 크로모마이신 Ap
(1) 분자식: C58H84O26
(2) 분자량: 1197
(3) 색: 진한 노란색
(4) 13C-NMR (CDCl3, 125MHZ): 표 2 참조
화합물 3: 크로모마이신 A2
(1) 분자식: C59H86O26
(2) 분자량: 1211
(3) 색: 진한 노란색
(4) 13C-NMR (CDCl3, 125MHZ): 표 2 참조
화합물 4: 크로모마이신 A3
(1) 분자식: C57H82O26
(2) 분자량: 1183
(3) 색: 진한 노란색
(4) 13C-NMR (CDCl3, 125MHZ): 표 2 참조
위치 C (ppm) 위치 C (ppm)
화합물 2 화합물 3 화합물 4 화합물 2 화합물 3 화합물 4
1 203.67 203.7 203.7 당 C (Sugar C)
2 77.47 77.5 77.5 C1 101.84 101.9 101.9
3 45.36 45.3 45.3 C2 39.01 39 39
4 28.48 28.5 28.5 C3 83.87 83.9 83.9
5 102.38 102.4 102.4 C4 76.65 76.6 76.6
6 161.22 161.2 161.2 C5 73.7 73.7 73.7
7 113.21 113.2 113.2 C6 19.54 19.5 19.5
8 157.71 157.7 157.7 당 D (Sugar D)
9 166.89 166.9 166.9 D1 101.25 101.2 101.2
10 118.55 118.6 118.6 D2 38.64 38.6 38.6
4a 136.19 136.2 136.2 D3 82.33 82.2 82.2
8a 109.62 109.6 109.6 D4 76.78 76.8 76.8
9a 109.677 109.6 109.6 D5 73.82 73.8 73.8
10a 139.95 140 140 D6 19.41 19.4 19.4
7-CH3 9.74 9.7 9.7 당 E (Sugar E)
8-OH E1 98.74 98.6 98.6
9-OH E2 45.3 45.3 45.3
1
Figure 112022009367508-pat00005
 83.31 83.4 83.4 E3 72.17 72.2 72.2
2
Figure 112022009367508-pat00006
 212.63 212.7 212.7 E4 81.12 81.2 81.2
3
Figure 112022009367508-pat00007
 79.66 79.7 79.7 E5 68.53 68.5 68.5
4
Figure 112022009367508-pat00008
 69.42 69.4 69.4 E6 19.35 19.4 19.4
5
Figure 112022009367508-pat00009
 22.15 22.1 22.1 E3-CH3 24.54 24.5 24.5
1
Figure 112022009367508-pat00010
3 		61.19 61.2 61.2 (CH 3 )2CH-CO 20.5
당 A (Sugar A) (CH3)2 CH-CO 35.7
A1 98.94 98.9 98.9 (CH3)2CH-CO 177.6
A2 34.46 34.5 34.5 CH3CO 22.37 22.5
A3 71.5 71.5 71.5 CH3CO 176.49 173
A4 68.78 68.8 68.8 CH 3 CH2-CO 20.41
A5 71.3 71.3 71.3 CH3 CH 2 -CO 29.23
A6 18.35 18.4 18.4 CH3CH2-CO 176.49
CH 3 -CO 22.4 22.5 22.4
CH3-CO 172.41 172.4 172.4
당 B (Sugar B)
B1 96.78 96.8 96.8
B2 35.04 35 35
B3 67.42 67.4 67.4
B4 83.05 83 83
B5 68.22 68.2 68.2
B6 18.79 18.8 18.8
B4-OCH3 63.91 63.9 63.9
스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) 균주로부터 분리된 크로모마이신 화합물 1 내지 4의 구조식을 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 구조식
화합물 1
Figure 112022009367508-pat00011
크로모마이신 A9(Chromomycin A9)
화합물 2
Figure 112022009367508-pat00012
크로모마이신 Ap(Chromomycin Ap)
화합물 3
Figure 112022009367508-pat00013
크로모마이신 A2(Chromomycin A2)
화합물 4
Figure 112022009367508-pat00014
크로모마이신 A3(Chromomycin A3)
[실험예]
미생물 생장 저해 활성
상기 실시예에서 분리된 화합물 1 내지 4의 미생물 성장 저해 활성을 측정하기 위하여, 황색포도상구균을 포함하는 그람 양성균 및 그람 음성균과, 메치실린 감성균 및 메치실린 감수성균에 대하여 최소생육저해농도를 평가하였다. 구체적으로, 상기 실시예에서 수득한 화합물 1-4를 각각 DMSO(최종 농도는 0.5%가 되도록 조정)에 녹여 12.8 mg/㎖ 농도로 녹여 준비하고 뮬러-힌턴 액체배지 (MHB broth) 100 ㎕에 최종 128 ㎍/㎖부터 2배수로 연속 희석된 화합물과 뮬러-힌턴 액체배지 5㎖에 3시간 이상 배양한 각 시험균을 5×105 CFU/㎖로 처리한 뒤 37℃에서 16~20시간 배양하여 육안으로 균의 생장을 확인하여 균의 생장이 저해되는 최소 농도를 MIC 값으로 결정하였다. 양성대조군으로는 암피실린 (ampicillin, Amp)과 테트라사이클린(Tetracycline, Tet) 댑토마이신(Daptomycin, Dap), 반코마이신(vancomycin, Van), 플라텐시마이신(platensimycin, Pla), 리네졸리드(Linezolid, Lin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin, Cip)을 사용하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 5에 각각 나타내었다.
화합물 1 화합물 2 화합물 3 화합물 4 Amp Tet
그람 양성균 스타필로코커스 아우레우스
(Staphylococcus aureus) ATCC 25923		 0.03 0.13 0.06 0.13 0.06 0.06
엔터로코커스 페시움
(Enterococcus faecium) ATCC 19434		 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.13
엔터로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) ATCC 19433 0.13 0.13 0.06 0.13 0.25 0.25
그람 음성균 살모넬라 엔테리카
(Salmonella enterica) ATCC 14028		 0.5 1 0.5 0.5 0.25 2
클렙시엘라 뉴모니아
(Klebsiella pneumoniae) ATCC 10031		 >128 >128 >128 >128 128 0.5
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 25922 >128 >128 >128 >128 32 0.5
화합물 1 화합물 2 화합물 3 화합물 4 Dap Van Pla Lin Cip
메티실린 감수성균 S. aureus CCARM 0027 0.13 0.13 0.06 0.13 4 1 4 2 0.25
S. aureus CCARM 0204 0.06 0.06 0.03 0.06 1 0.25 4 1 0.25
S. aureus CCARM 0205 0.06 0.13 0.06 0.06 0.5 0.25 4 1 0.25
메티실린 내성균 S. aureus CCARM 3640 0.13 0.25 0.06 0.13 8 2 2 2 32
S. aureus CCARM 3089 0.13 0.25 0.13 0.13 16 1 4 2 32
S. aureus CCARM 3090 0.13 0.25 0.13 0.13 8 0.25 2 1 64
S. aureus CCARM 3634 0.13 0.13 0.06 0.13 8 0.5 2 2 64
S. aureus CCARM 3635 0.13 0.06 0.06 0.13 16 1 4 2 32
S. aureus ATCC 43300 0.13 0.13 0.06 0.13 16 1 4 2 0.25
S. aureus ATCC 700787 0.13 0.5 0.25 0.13 >32 2 8 2 0.13
S. aureus ATCC 700788 0.13 0.25 0.13 0.13 16 2 8 2 16
표 3에 나타난 바와 같이, 화합물 1 내지 4는 암피실린(ampicillin) 테트라사이클린(Tetracycline)과 비교하여 황색포도상구균(S. aureus)를 포함한 다양한 그람 양성균 및 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica)와 같은 그람 음성균에 대해 강한 생장 저해 활성을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 표 4에 나타난 배와 같이, 화합물 1 내지 4는 항생제 내성으로 문제가 되고 있는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 대해서도 댑토마이신(Daptomycin), 반코마이신(vancomycin), 플라텐시마이신(platensimycin), 리네졸리드(Linezolid), 시프로플록사신(Ciprofloxacin)에 비해 현저한 저해 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 일 양상에 따른 화합물은 항생제와 비교하여 우수한 항균 활성을 가지는 바, 세균 감염 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Seoul National University Industry Foundation <120> Chromomycin compound and uses thereof <130> PN143266 <160> 3 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 1389 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Streptomyces microflavus, MBTI36 <400> 1 agtcgaacga tgaagccttt cggggtggat tagtggcgaa cgggtgagta acacgtgggc 60 aatctgccct tcactctggg acaagccctg gaaacggggt ctaataccgg ataacactct 120 gtcctgcatg ggacggggtt aaaagctccg gcggtgaagg atgagcccgc ggcctatcag 180 cttgttggtg gggtaatggc ctaccaaggc gacgacgggt agccggcctg agagggcgac 240 cggccacact gggactgaga cacggcccag actcctacgg gaggcagcag tggggaatat 300 tgcacaatgg gcgaaagcct gatgcagcga cgccgcgtga gggatgacgg ccttcgggtt 360 gtaaacctct ttcagcaggg aagaagcgaa agtgacggta cctgcagaag aagcgccggc 420 taactacgtg ccagcagccg cggtaatacg tagggcgcaa gcgttgtccg gaattattgg 480 gcgtaaagag ctcgtaggcg gcttgtcacg tcggatgtga aagcccgggg cttaaccccg 540 ggtctgcatt cgatacgggc tagctagagt gtggtagggg agatcggaat tcctggtgta 600 gcggtgaaat gcgcagatat caggaggaac accggtggcg aaggcggatc tctgggccat 660 tactgacgct gaggagcgaa agcgtgggga gcgaacagga ttagataccc tggtagtcca 720 cgccgtaaac gttgggaact aggtgttggc gacattccac gtcgtcggtg ccgcagctaa 780 cgcattaagt tccccgcctg gggagtacgg ccgcaaggct aaaactcaaa ggaattgacg 840 ggggcccgca caagcagcgg agcatgtggc ttaattcgac gcaacgcgaa gaaccttacc 900 aaggcttgac atataccgga aagcatcaga gatggtgccc cccttgtggt cggtatacag 960 gtggtgcatg gctgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg ggttaagtcc cgcaacgagc 1020 gcaacccttg ttctgtgttg ccagcatgcc cttcggggtg atggggactc acaggagact 1080 gccggggtca actcggagga aggtggggac gacgtcaagt catcatgccc cttatgtctt 1140 gggctgcaca cgtgctacaa tggccggtac aatgagctgc gatgccgcga ggcggagcga 1200 atctcaaaaa gccggtctca gttcggattg gggtctgcaa ctcgacccca tgaagtcgga 1260 gttgctagta atcgcagatc agcattgctg cggtgaatac gttcccgggc cttgtacaca 1320 ccgcccgtca cgtgacgaaa gtcggtaaca cccgaagccg gtggcccaac cccttgtggg 1380 aggagctgt 1389 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 2 agagtttgat cctggctcag 20 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer <400> 3 ggttaccttg ttacgactt 19

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 크로모마이신(chromomycin) A9 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염;
    [화학식 1]
    Figure 112022059374972-pat00015
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 스트렙토마이세스(Streptomyces sp.) 속에 속하는 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) MBTI36 균주 (기탁번호 KCTC 18812P)의 배양액으로부터 분리된 것인 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항균용 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 항생제 내성 또는 감수성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것인 항균용 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 화장료 조성물, 소독용 조성물, 또는 사료용 조성물인 것인 항균용 조성물.
  6. 청구항 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식중독, 피부 감염, 염증 또는 구강 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 구강용 의약외품인 것인 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 스트렙토마이세스 마이크로플라버스(Streptomyces microflavus) MBTI36 균주 (기탁번호 KCTC 18812P)를 배양하는 단계; 및
    상기 균주의 배양액으로부터 크로모마이신 A9 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는 크로모마이신 화합물의 제조방법.
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Title
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World J. Microbiol. Biotechnol. 2010, 26, pp. 2123-2139*

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