KR20100098597A

KR20100098597A - Ｈｉｖ 특이적 항체에 기반한 ｈｉｖ 예방 백신

Info

Publication number: KR20100098597A
Application number: KR1020107009984A
Authority: KR
Inventors: 엘리나 위. 필리노바
Original assignee: 테크놀러지 인터그럴 엘티디.
Priority date: 2007-10-09
Filing date: 2008-10-09
Publication date: 2010-09-08
Also published as: EP2205736B1; CA2701948A1; RU2010116849A; AU2008309940B2; JP2010540674A; CN101970659A; EP2205736A1; RU2505604C2; AU2008309940A1; BRPI0818354A2; MX2010003762A; ZA201002445B; US20100215695A1; WO2009046984A1

Abstract

본 발명은 HIV 백신을 제조하는 방법, HIV에 의한 감염을 예방하는 방법, 및/또는 개체에서 HIV 감염의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개체에서 면역 반응으로서 현재의 역학적 코호트(epidemiologic cohort)에 존재하는 HIV-서브타입 및 항레트로바이러스 치료 후에 선택된 돌연변이체에 결합하는, 실질적으로 모든 HIV-이소형을 인식하고 결합할 수 있는 HIV 특이적 항체의 형성을 제공한다. 본 발명은 또한, 역 패닝(reverse panning) 기법에 의한 HIV-1 펩티드/폴리펩티드/단백질 선택, HIV-1 env 펩티드/폴리펩티드/단백질, 특히, gp120 및 그의 단편의 LC 질량 분광분석법에 의한 확인, 적절한 숙주, 락토바실러스 타렌톨라애(L. tarentolae)에서 필요한 글리코실화를 갖는 재조합 HIV-1 env 펩티드의 생성, 및 HIV-특이적 면역 강화(boost) 조성물을 위한 아쥬반트-담체로서 입체적으로 안정화된 리포좀(sterically stabilized liposome, SSL)의 이용에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 특이적 항체에 기반한 ＨＩＶ 예방 백신{HIV preventive vaccine based on HIV specific antibodies}

본 발명은 HIV 백신을 제조하는 방법, HIV에 의한 감염을 예방하는 방법 및/또는 개체에서 HIV 감염의 진행을 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개체에서, 면역 반응으로서 기존의 HIV-서브타입 및 항레트로바이러스 치료법 후에 선택된 돌연변이체에 결합하는 HIV 특이적 항체의 형성을 제공한다. 본 발명은 또한 실질적으로 모든 HIV-이소형(isoform)을 인식하고 이에 결합하는 HIV 특이적 항체에 관한 것이다.

인간 면역결핍 바이러스 타입 1(Human immunodeficiency virus type 1, HIV-1)은 바이러스 복제 동안, 및 재조합 사건(recombination event)에 의해 발생하는 돌연변이의 축적에 의해 유발되는 현저한 유전적 변이성을 특징으로 한다 [1, 18, 24]. HIV 치료의 화학요법 방법의 실패는 HIV-1 바이러스 종의 이와 같은 높은 돌연변이생성 활성에 의해 유발된다 [8]. 이전에 환자에서 항레트로바이러스 요법의 상이한 과정 후 및 심지어 복잡한 치료법(HAART) 후에도 내성 바이러스 변종이 빠르게 나타난다는 것이 확인되었다. 이 내성 바이러스는 그들의 단백질의 입체형태(conformation) 및 구조의 특정한 변화를 갖는다. 일반적으로 현재의 치료법으로부터 HIV-1 도피(escape)를 일으키는 돌연변이가 구제되고, 치료 조건 하에서의 선택의 결과로 축적된다.

항-HIV-1 의약에 의한 치료는 바이러스 복제를 완전히 중단시키지 않고, 이는 기존의 내성 돌연변이의 선택 및 축적을 가능하게 하고, 새로운 돌연변이의 출연 및 축적을 가져오고, 따라서, 바이러스 생존을 위한 새로운 가능성을 초래한다. 따라서, 모든 기존의 항레트로바이러스 제제(antiretroviral preparation)(NRTI, NNRTI, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 상이한 약물의 균일한 혼합물, 예를 들면, HAART)는 내성 바이러스종이 출현하여 증식할 때까지, 다소 연장된 기간 동안 [7] HIV-1 복제를 둔화시킬 수 있는 것에 불과하다. 통상적인 항-HIV 치료에 대해 내성을 갖는 HIV-내성 변종의 광범위한 확산이 특히, HIV-1 감염 환자가 정기적으로 항레트로바이러스 치료제를 받는 선진국에서, 심각한 문제가 되었다 [8].

25년의 HIV 연구 역사 동안, HIV 면역치료 백신 개발의 여러 방법이 제안되었고 그들의 실제적 결과가 연구되었다. 이 방법들은 백신 활성 성분, 작용 메카니즘 및 백신을 제조하는 방법에 따라 하기와 같이 분류될 수 있다:

타입 1: 단일클론 HIV-특이적 항체-기반 HIV/ AIDS 백신,

타입 2: HIV 입자 파괴(disruption)-기반 백신,

타입 3: HIV-펩티드 기반 백신 및

타입 4: HIV 펩티드의 유전자를 코딩하는, DNA 플라스미드 또는 바이러스 (아데노바이러스, 아데노-연관(adeno-associated), 계두(fowl pox), 백시니아 등) 벡터 백신.

타입 1: 단일클론 HIV-특이적 항체-기반 HIV/AIDS 치료 백신으로, mAb인 중화 항체 또는 2 내지 3개의 HIV-중화 mAb의 칵테일을 포함한다 [5, 14, 28].

HIV 감염 메카니즘에 대해 최초로 발견된 것은 CD4 수용체 및 CCR5와 CXCR 공-수용체(co-receptor)를 통해 림프구 또는 다른 숙주 세포로 진입하는 방식이었다. 그 후, HIV 외피(envelop) 단백질 구조(도 10 a-b)가 연구되고, gp120 루프 3D의 변이성 및 CD4와 공-수용체를 구별하고 부착하는데 있어서 gp120-gp41 복합체 형성의 중요한 역할이 독트린(doctrine)으로 정립되었다. 바이러스 env 단백질을 찾고, HIV 세포 진입을 위한 에피토프에 결합하거나, 또는 CD4 수용체 및 공-수용체 상의 개별적인 도메인 또는 에피토프에 결합하고, 따라서, 세포 결합 단계에서 HIV 감염 과정을 차단할 수 있는 단일클론 항체가 HIV 중화 항체로 지칭되었다.

역시 HIV 유전적 변이성에 의해 유발되는, 항체-기반 백신 개발의 주요한 문제는 일부 HIV 항원에 대해 형성된 재조합 항체가 HIV-1의 다른 분리물(isolate)을 중화시킬 수 없다는 것이다. 면역화(immunization)에 의해 유도된 항-HIV-1 단일클론 항체의 대다수는 교차-중화(cross-neutralizing) 활성이 약하거나 또는 없고 일반적으로 돌연변이 때문에 바이러스마다 다르거나 또는 감염성 비리온(virion)의 표면에 불충분하게 노출된 결정인자(determinant)에 결합한다. 중화 mAb의 여러 변이체가 생성되었으나, 임상 시험은 외피 단백질 gp120 및 gp41에 대한 중화 항체에 기반한 백신이 동일한 이유, 즉, 표적 HIV 단백질의 표면 에피토프의 변이성 및 변화 때문에, (그들이 처음부터 작용한 드문 경우에) 1 내지 2개월 내에 효능을 상실한다는 것을 입증했다.

기재된 백신 개발 방법의 역행(backward)은 동물의 면역화를 위한 바이러스 항원의 항체의 단일클론 선택이다. 바이러스 표적-단백질의 상이한 변이체에 대해 특이적인 일련의(panel) 중화 항체가 생성된 경우에도, 각 mAb는 박테리아 시스템에서 재조합 단일클론으로서 제조된다. 또한, 원핵생물 재조합 항체는 동물 또는 인간 혈청 중의 천연 Ab에 비해, 그들의 항원에 대해 10배 이상 더 낮은 친화도를 갖는다. 동물에서 유발된 다중클론 HIV-특이적 면역글로불린은 일반적으로 인간과 같은 상이한 개체에 대해 면역 독성(immunotoxic)을 갖는다. 이들을 진단 목적을 위해 이용할 수 있으나, 아나필락시스(anaphylactic) 반응 발생의 높은 가능성이 면역치료적 응용에 대한 자연적인 제한이다. 하이브리도마 mAb 제조 기술은 면역글로불린에서 생물학적 시료의 차이의 문제를 해결하지 못한다. 인간화(humanized) 또는 키메라 mAb 제조 기술은 매우 힘들고, 상대적으로 시간 및 비용이 많이 소모된다. 따라서, 이 기술로, 항-HIV 면역요법을 위한 수십 또는 수백 종의 mAb 변형을 생성하는 것은 가능하지 않다.

타입 2: HIV 입자 파괴-기반 백신 [9, 20]. 천연 HIV 비리온 및 HIV 펩티드의 이용에 대한 아이디어는 15년 이상 전에 등장했고 여러 형태로 재구현되었다. 이들 중에, β-프로피오락톤, 소랄렌(psoralen), 또는 작은 바이러스에 대해 치명적이나, 펩티드 경계(bound) 및 단백질의 입체형태에 대해 비교적 낮은 파괴 효과를 갖는 것으로 잘 알려진 유사한 작용제에 의한 HIV 입자 감염 활성의 보존이 있었다. 환자 혈류로부터 초원심분리에 의한 천연 바이러스의 농축이 면역화를 위해 적용가능한 양의 바이러스를 생성할 수 없고, 연구 분석용 물질을 거의 산출할 수 없다는 것이 빠르게 입증되었다. 따라서, 이 종류의 백신의 실용적인 변형은 연구용 종(laboratory strain)의 인 비트로 감염-배양(in vitro infection-cultivation), 또는 일차 분리물(primary isolate)의 감염 및 공여 림프구에 의한 배양이다. 두 경우 모두에서, 면역화 후 HIV 단백질 면역 반응을 위해 필요한 바이러스 입자의 양(mass)을 제공하기 위해 수백 리터 발효조에서의 대량 생산이 설명되고 있다.

아이디어 자체가 완전히 나쁜 것은 아니었고, 다른 세 종류의 백신에 대해 우위를 갖는다. 첫째, 수크로오스 완충 구배(sucrose pillow gradient)에서의 초원심분리 후에 HIV RNA 카피의 실시간 정량화를 수행하면 면역화를 위해 불활성화된 바이러스 입자를 이용하는 것의 안전성이 보다 명백해진다. 바이러스 RNA는 주로 작은 조각들로 파쇄되고 수크로오스 구배에서의 농축 후에 수득된 HIV 비리온 또는 그들의 단백질의 실제 농도보다 10⁴ 내지 10⁵개 더 낮은 갯수의 수준까지 파괴된다. 둘째, 천연 바이러스 단백질의 수득은 기존의 다양한 HIV env 단백질 에피토프를 다룰 수 있는 가능성을 더 갖게 할 것으로 보인다. 그러나, 이 마지막 진술이 이 종류의 백신이 기능하지 않는 진정한 이유이다.

HIV 입자 파괴-기반 백신 개발이 유전적 돌연변이 선택의 인 비트로 조건이 인간 또는 동물 개체에서 동일한 과정의 환경과 얼마나 다른 지를 보여주는 가장 좋은 예이다. 바이러스 펩티드의 분석은 상이한 바이러스 서브타입 및 동일한 환자로부터 분리된 바이러스 변이체에 대해 특이적인 항원 에피토프의 높은 변이성을 밝혔다. 그러나, 모든 연구용 종들, 특히, 높은 감염성을 갖는 BIII, A455는 env 펩티드 서열의 일정하고 보다 균일한 조성을 갖는다. 연구용 HIV 종에 대해 질량 분광분석법 또는 3D 구조적 방법에 의해 분석된 env 펩티드 라이브러리의 다양성은 1인의 환자로부터 채취된 균등물의 5% 이하이다. 동일한 경향이 인 비트로에서 공여체의 혈액 림프구, 또는 CD4, CCR5 또는 CXCR4-보유 인간 세포 배양물과 공-배양된 일차 HIV 분리물에 대해 관찰된다. 이는 바이러스의 인 비트로 감염을 위한 선택 조건이 개체에서 자연적인 바이러스 복제 및 비리온의 형성 과정과 매우 상이하고 인 비트로 배양 동안보다 인간 개체에서 바이러스 생존을 위한 기회(gate)가 95% 더 높다는 것을 의미한다. 따라서, 대규모 인 비트로 제조 후에 바이러스 입자 불활성화를 이용하여 항-HIV 백신 및 연구용 HIV 종으로부터 유래된 펩티드-기반 백신을 제조하기 위한 모든 시도가 실패했다.

타입 3: HIV-펩티드 기반 백신 [3, 6, 13, 15, 27, 33, 36]. 이와 같은 최신 종류의 백신은 소형 HIV 펩티드, 수용체 인식 및 감염 활성을 갖는 바이러스 단백질의 보다 큰 HIV 단백질의 모방체(mimic) 에피토프의 15 내지 20개의 아미노산으로 구성된 다수의 단편들, 이와 같은 소형 펩티드의 패널(panel)을 포함한다. 소형렌티바이러스 패밀리의 일원으로서, HIV는 소수의(총 18개) 펩티드로 구성되고, HIV 펩티드 백신의 대부분은 gp120 (gp140, gpl6O)의 단편 또는 gp120 및 gp41 env 단백질의 단편을 포함하고, 나머지는 소수의 유지하기 용이한 매트릭스 펩티드(easy-to-maintain matrix peptide) 및 p24 단편을 포함한다. 이 종류의 나머지 부분은 HIV 라이프사이클에서 나타나는 글리코실화를 갖는 효모에서 제조된 전장 env 펩티드 또는 그들의 큰 단편, 또는 소위 탄수화물-기반 HIV 백신이다. HIV 펩티드 백신의 일부는 치료적 면역화를 위해 의도되고, 일부는 예방적 활성을 갖는 것으로 확인되었다.

그러나, 재조합 HIV 펩티드의 칵테일 또는 15개 내지 20개의 아미노산으로 구성된 합성 펩티드의 칵테일 중 어느 것도 현재까지 바이러스 감염 및 복제에 대한 방어를 제공할 수 없었다. 이에 대한 주요한 이유는 이 펩티드들이 수득되는 방법의 원칙을 분석하는 것으로부터 밝혀질 수 있다. 재조합 펩티드 서열은 긴-길이 Taq-중합효소 PCR(통상적으로 1000 내지 3000 b.p.)에 의해 증폭된 HIV 게놈 단편을 포함한, 환자로부터의 바이러스 물질의 RT-PCR에 의해 수득된 시료, 또는 HIV-특이적 프라이머 PCR 후 환자의 림프구로부터의 DNA의 서열의 자동화된 DNA 서열결정의 기법, 및 형질전환된 대장균 종 콜로니의 선택에 의해 제조된다. 기존 기법은 무작위 체계(random regime)에서 HIV 유전형의 단일클론 선택에 기반하고, 10⁵ 내지 10⁶개의 다양한 변이체로부터 하나의 서열 케이스의 빈도로 나타나며, 평균적으로 이보다 더 높지 않은 경우, 그로부터 평균 감염성 바이러스 역가가 1%이고, 따라서, 10³ 내지 10⁴개의 카피의 감염적 활성 바이러스(infectively active virus)이다. HIV 게놈 서열을 제조하고 제조된 서열을 분석한 연구자들에게 1명의 환자 혈액으로부터의 동일한 시료로부터 이 기법에 의해 제조된 2개의 서열과 완전한 HIV 게놈의 데이터는 현저하게 다를 것이라는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 이와 같은 재조합 펩티드 또는 진핵생물 발현 시스템에서 올바르게 글리코실화된(탄수화물화된) 3 내지 4개의 재조합 펩티드의 칵테일에 의한 면역화는 대상인 바이러스 변이체의 불활성화에 대해 특이적인 면역 반응의 생성을 제공할 수 없다. 따라서, HIV 백신 개발 방법은 이 기준들로부터 면제되어야 하고, 재조합 펩티드 서열의 정보는 다른 방법에 의해 생성되어야 한다.

합성 아미노산 소형 HIV 펩티드 [27]는 논란의 여지가 있는 방법에 의해 제조된다 - 펩티드 결합 형성의 각 사이클에서 공지된 HIV 서열 중의 가능한 아미노산 변이체의 혼합물이 수백 종의 변이체가 자동화된 펩티드 합성기에서 혼합물로 제조된다. 통상적인 펩티드 합성기를 이용하여 env 단백질의 가변 영역의 다수의 변이체가 수득될 수 있다. 그러나, 이 펩티드의 크기는 15개 내지 20개, 최대 30개의 아미노산으로 한정되며, 보다 긴 펩티드 버전은 재조합 시스템에서만 제조할 수 있다. 실제로, 소형 합성 펩티드 및 그들의 칵테일에 의한 면역화는 HIV 면역 반응을 충분히 높게 강화시키나, 낮은 특이성이나 특이성이 없는 반응은 증강시키지 않는다. 개별적으로, 동물(붉은 원숭이)의 합성 HIV 펩티드 면역화의 시도도 표준 ELISPOT 방법으로 테스트된 혈액에서 HIV-특이적 항체의 부재의 불만족스러운 결과를 가져온다. 아마도 HAART와 조합된 치료적 목적의 조성물로서, 기존의 펩티드-기반 HIV 백신은 일부 가능성을 가질 수 있다. 그러나, 현재까지 펩티드 백신 조성물 중 어느 것도 면역화 후 HIV 감염-예방 효과를 입증하지 못했다.

타입 4: HIV 펩티드의 유전자를 코딩하는 DNA 플라스미드 또는 바이러스(아데노-연관, 계두, 백시니아, 레트로바이러스 등) 벡터 백신 [11, 12, 16, 21, 26, 29, 30]. 세계에서 99개의 임상 시험에 대해 허가를 얻은 55개의 항-HIV 백신 중에서, 대부분은 DNA-기반 종류에 속한다. 그러나, 단 하나의 후보만이 IIb 상 임상 시험을 통과했고 III상을 통과할 어느 정도의 가능성을 갖는다 [37, 42]. 이 종류의 백신을 이용한다는 아이디어는 DNA 면역화가 자가면역 합병증 및 아니필락시스 반응과 같은 즉각적인 방관자 효과(bystander effect)를 유발하지 않는다는 건전한 배경을 가져서, 그의 임상적 적용이 안전하고 용이하다. 이 장점에도 불구하고, 모든 바이러스 및 비-바이러스 DNA 백신은 진정한 항-HIV 효과 가능성에 대한 미약한 희망을 초래하는 다수의 단점을 포함한다.

DNA는 그 자체로 면역 반응을 유발하지 않기 때문에, 백신 효과가 각각이 동일한 중요성을 갖는 세 개의 조건의 확대이다:

1) 형질감염/감염 효율성 또는 적용된 특정 량의 DNA를 공급받을 수 있는 세포의 갯수;

2) 발현 수준 또는 유전자/유전자들의 카피를 받은 세포들에서 단백질의 발현 수준;

3) 면역 반응의 지속 또는 MHC가 표적화 병원체를 인식하는 mAb를 지속적으로 유발할 기간.

인 비트로 형질감염/감염 효율성의 척도는 유전자 전달 후 세포가 다음 분열 사이클로 진행될 수 있을 때까지 24시간 동안 측정된 해당 단백질을 발현하는 세포의 백분율이고, 백분율은 동일한 조건에서 동시에 전달된 형광 단백질 또는 LacZ를 발현하는 세포에 대해 계수된다. 비-바이러스 플라스미드 벡터의 경우, 인 비트로 효율성은 40 내지 90%에 도달할 수 있으나, 동일한 벡터에 대해, 인 비보 정맥내 투여는 최상의 경우 1 내지 5%이다. 이와 같은 40-90% (인 비보 1-5%)로부터 98 내지 99%는 2주 후에 사라지는 일시적인 발현 또는 에피좀 발현(episomal expression)이고, 형질감염된 유전자 물질 중 1 내지 2% 만이 세포 게놈 내로 삽입되어 장기적 발현을 제공한다. 플라스미드 DNA 백신의 양[16]은 전달 작용제- 양이온성 지질 및 이들로 제조된 리포좀, 양이온성 중합체(폴리에틸렌이민, 폴리라이신), 플루론산 및 그들의 상이한 조합에 대한 최대 내성 용량(maximal tolerated dose)에 의해 한정된다. 음으로 하전된 DNA에 결합하고 이를 유지할 수 있는 실질적으로 모든 양이온성 물질은 10⁵ - 10⁴ M 이상의 농도에서 독성이 높다. 비-바이러스 벡터의 경우 발현 수준은 바이러스 벡터 발현에 비해 상대적으로 높다.

바이러스 DNA 벡터의 감염 효율성은 가변적이나, 일반적으로 인 비트로 실험에서 10 내지 20%를 넘지 않는다. 그러나, 바이러스 벡터는 유전적 물질을 직접 게놈에 전달할 수 있는 능력 때문에 매력적이다. 따라서, 인 비보 투여의 경우 바이러스 벡터의 감염 효율성이 평균 2 내지 5% 임에도 불구하고, 표적 단백질의 발현은 주로 장기적인 것이고, 일시적인 것이 아니다. 따라서, 바이러스 DNA 벡터는 치료 또는 예방 목적을 위해 면역 반응의 충분한 지속성 및 항-HIV 활성을 갖는 것으로 추정된다.

그러나, 바이러스 DNA 백신 성분들 및 단계적 방식에 의한 그들이 기능하는 방식의 연구에서 그들의 유망한 활성의 제한이 관찰될 수 있다. 임상 시험에 들어간 DNA 벡터의 제1 종류는 아데노바이러스 구조물(adenoviral construction)이다. 이들의 최신 버전이 이미 0이 아닌 감염 효율성을 입증하고, mAb에 의한 면역화 후에 유도된 역가가 모든 면역화학적 방법으로 검출가능하나, 단일 요법(mono regime)으로 사용되지 않고 있다. 요점은 아데노바이러스 벡터 - ADV [11] 또는 아데노-연관 바이러스 벡터 - AAV [29]가 통상적으로 예정된(scheduled) 면역화 후 2주 뒤에 ELISA, INF-γ ELISPOT 또는 웨스턴-블롯 분석에 의해 인식되는 단백질을 전달하는 비교적 낮은 발현을 유발한다는 것이다. 표준 면역화 2주 후에 항체 역가를 갖는 ADV 및 AAV에 대한 이 데이터를 재조합 단백질 또는 이들의 혼합물과 비교하면, ADV 및 AAV 백신접종(vaccination)을 위한 절대적 갯수가 5 내지 10배 더 낮다는 것이 명백해진다. 이 수치들을 검토하면, 연구자들은 가능한 면역 반응의 기간에 대한 결론을 도출할 수 있다.

III상 임상 시험에 도달하고 2003년 10월 이후 태국에서 16000명의 비-감염자들에게 적용된 유일한 백신 조성물은 플라스미드 DNA-gag-pol-env 백신(AIDSVAX B/E) 및 뒤이은 2회의 폭스바이러스(백시니아 바이러스)-HIV 백신접종 (ALVAC-HIV)으로 구성된 면역화(lined-up immunization)에 기반한다 [12]. 이 환자의 데이터의 조사는 백신접종된 붉은 원숭이의 혈액 시료로부터 유도된 항체의 역가가 각 면역화 후 1 내지 3주 차에 증가되고 백신접종 후 1년의 기간의 나머지는 대조군 수치로부터 양의 플롯(plus plot)으로 적절하게 편향된다는 것을 보여준다 [12]. 면역 반응의 지속성은 이 경우 평가하는 방식의 문제이다. 또한, 아데노바이러스 및 폭스바이러스는 바이러스 패밀리 중 가장 큰 패밀리들에 속하며, 이들은 수백 개의 자체 단백질을 표면 및 바이러스 매트릭스에 노출시킨다는 것에 유념해야 한다. 이는 투여 후 단기간(1 내지 2주)에 증강된 면역 반응은 높으나 주로 비-특이적이고, 또한, 비-특이성은 방관자 효과(bystander effect)로서 면역독성 반응을 유발한다는 것을 의미한다.

바이러스 백신 효과에서 유일한 제외는 레트로-(렌티-) 바이러스 벡터-기반 방법이다 [26]. HIV 자체가 렌티바이러스 패밀리로부터의 우수한 대표이다. 레트로바이러스 벡터는 인 비보에서 충분히 높은(최대 5%) 감염 효율성을 제공하고, 전달된 단백질 유전자의 발현은 세포 게놈의 감염 때문에 안정적이지는 않더라도, 충분하고 장기간이다. 레트로바이러스 벡터는 다른 유전적 구조물에 비해 암 치료 백신으로서 임상 시험에서 훨씬 더 우수한 항암 반응을 보였다. HIV를 포함한 모든 레트로바이러스만이 그들의 치료적 적용에 의문을 제기하게 하나 예방적 백신접종에서는 상당하지 않은 특징을 갖는다 - 이 특징은 이동성 유전적 요소(mobile genetic element)로서 인간 게놈에 들어가고 일정 기간 후에 캐스캐이트가 통제불가능하게 되고 상이한 세포 및 조직에서 복수 개의 암 형질전환을 유발하는 복수 개의 유전적 돌연변이를 일으키는 능력이다.

DNA-기반 HIV 백신의 일반적인 후향(backward)은 재조합 HIV 펩티드 조성물에 대해 전술된 바와 동일한 방법, 예를 들면, PCR 및 단일클론 생성 후 표준 DNA 서열결정과 같은 방법에 의해 수득된 최초의 뉴클레오티드 서열이다. 한 환자의 혈류 중 HIV 유전적 변이의 평균 갯수를 10⁵ - 10⁶ 개에 해당하는 것으로 파악하는 것이 사실에 가깝다. 무작위 방식으로 이와 같이 수득된 하나 이상의 서열 데이터로 구성된 유전적 구조물은 동일한 환자에 대해서도 대다수의 HIV 변이체에 대해 원칙적으로 기능할 수 없다. 또한, 모든 플라스미드 DNA 및 바이러스 벡터-기반 DNA HIV 백신은 단일 env, pol, gag 및 그들의 조합 영역에 대한 HIV 게놈의 서열에 기반한다. 이 구조물이 단일클론 HIV 게놈 영역의 서열로 구성될 때까지, 이것은 HIV 백신 개발을 위한 걸림돌(blind alley)이다. HIV 유전적 변이성 및 돌연변이성을 극복(combat)하기 위해, 기존 변이의 정량적 분석을 유지하고 보다 빈번하게 존재하는 변이체를 위한 유망한 백신을 제제화하는 것이 필요하다.

전술된 바와 같이, DNA-기반 HIV 백신 효과에 대한 나머지 주요한 제한은 바이러스 및 비-바이러스 유전자 치료 벡터의 인 비보 전달을 위한 불완전한 공지된 방법에 따른 불충분한 면역 반응이다. 과학자가 DNA-기반 백신 종류가 항-감염 면역화를 제공하는 낮은 가능성을 이해하게 하기 위한 적합한 비교는 다음과 같다. 임의의 단백질 또는 항원에 대한 가상의 단일클론 항체(mAb) 및 원핵생물 대장균 시스템에서 제조된 재조합 연결 L-H IgG 사슬을 상상한다. 이제, 본 발명자들은 모든 가능한 연구실 면역 반응 분석법 - ELISA, ELISPOT, 면역 도트-블롯(immuno dot-blot), 웨스턴-블롯, 유동 세포측정법(flow cytometry), 형광 현미경 검사, 등을 이용하여 이 두 개의 mAb 종류에 대한 항원의 결합 친화도를 비교할 것이다. 이 종류들이 하나의 분석에 존재하는 것인 각 사진에서 관찰되는 것은 재조합 mAb의 친화도가 항상 천연 동물 단일클론 항체의 친화도보다 10배 이상 더 낮고, 역가측정(titration) 동안 최소 결합 활성의 차이가 100 내지 200배 달성될 수 있다는 것이다. 백신 면역원성의 인 비보 평가에 대한 동일한 상황에서 연구자가 동물 면역화를 위해 이용된 DNA-기반 및 단백질-기반 조성물의 활성을 분석하는 경우 관찰된다. 면역화된 동물의 혈액 중에서 대상 항원에 대한 mAb의 역가로 측정된 특정 면역 반응의 효과는 본래의 단백질-항원으로 전달된 항원에 대한 것보다 유전적 벡터로 전달된 항원에 대한 것이 수배 더 낮을 것이다. DNA 변이체에 대한 특이적 항원 면역 반응의 강도는 항상 그의 "양성 대조군(positive control)"- 단백질 변이체에 대한 것보다 5 내지 20배 더 낮다.

잠재적인 HIV 백신 후보로 기재되는 조성물의 추가적인 작은 카테고리가 있다- 이는 수지상 백신(dendritic vaccine)으로도 불린다. 이들의 개발은 줄기 세포 과학에 기반하며, 수지상 백신은 화학요법 또는 방사선조사와 조합되어 여러 종류의 종양의 치료를 위해 적용되어 비교적 높은 비용(1명의 환자당 평균 45000 내지 60000 US 달러)에도 불구하고 보통의 치료적 결과를 가져온다. 그러나, 특정한 병원체 또는 미생물을 구별하고 사멸시키도록 인 시투로 교시된 수지상 세포-대식세포 전구체(predecessor)가 동일한 환자 혈류로 자가로(autologous) 적용될 수 있는 것에 불과하기 때문에, HIV 치료, 및 또한 감염 예방을 위한 효능이 다소 의심된다. 대시세포의 "교시(teaching)"를 위한 바이러스 펩티드를 수득하는 출처에 대한 질문은 동일하고, 재조합 펩티드는 수년 동안 고정된 서열을 가지며, 천연 펩티드는 어느 곳에서도 분리될 수 없는(nowhere to isolate) 높은 농도로 제공되어야 한다. 따라서, 수지상 세포 적용은 중대한 항-HIV 백신의 후보로 추정될 수 없다.

HIV-1 대유행(pandemia) 통제의 유일한 가능한 방법은 HIV-1 감염을 예방하고 및/또는 비-감염 개체, 특히, 고 위험도 군을 대표하는 개체의 면역화를 통해 그의 진행을 중단시킬 수 있는 백신의 생성이다. 그와 같은 백신은 개별적인 천연 HIV-1 펩티드의 에피토프, 정확하게 바이러스 표면 상에 있는 유일한 외피 단백질인 주요한 HIV-1 외피(envelope) 단백질 gp120, 그의 단편의 에피토프, 및 또한 백신접종된 개체의 면역계를 위해 인식가능한 적합한 외피 부분 및/또는 에피토프를 갖는 env gp120-gp41 사량체를 위한 물질인 gp41 펩티드의 혼합을 포함해야 한다. 이 펩티드들은 전술된 이유들(제4면 내지 제5면의 제1행 내지 6행) 때문에 바이러스로부터 유래된 천연(native) 펩티드일 수 없다. 또한 재조합 펩티드에 대해, 정확한 서열 정보가 전달되어야 한다. 본 발명자들은 하기에 기반한 env 서열 연구를 포함하여 본 출원에서 상세하게 특정된 1HIV 백신 개발의 대안적인 방식을 개발하였다:

1) 파아지 표시 역 패닝(phage display reverse panning) 기법에 의해 천연(native) 바이러스 펩티드의 회수 및 친화도 정제(affine purification);

2) HIV-감염 개체들의 현재의 코호트(current cohort)에서 다수의 변이체에서 대표된 gp120 및 그의 단편의 서열에 관한 정보를 제공하는 일군의 LC-MS 방법을 이용하여 천연 바이러스 펩티드의 정량적 분석 및 서열결정 분석;

3) HIV 및 진핵생물의 글리코실화와 동일한 글리코실화를 갖는 재조합 env 펩티드 제조를 위한 레쉬마니아(leishmania) 시스템을 이용한 천연 env 펩티드 에피토프의 재구축;

4) a) 필요한 면역 강화 기간 연장 및 b) 면역원성 통제(immunogenic control)를 제공하는, 입체적으로 안정화된(sterically stabilized) 리포좀 패키징 또는 면역원성 env 펩티드를 위한 바이로좀(virosome)의 방식을 이용한 HIV 예방 백신의 조성물.

현재까지 수행된 gp120의 프로테옴 분석은 다른 바이러스 펩티드 및 세포 단백질의 칵테일로부터 정제된 천연 펩티드의 변이체의 부족 때문에 드물고 불완전했다. 충분한 흡수 능력을 갖는 컬럼에서 바이러스 env 펩티드의 친화도 흡수(affine sorption)에 의한 역 패닝 기법이 이 문제를 해결할 수 있다. HIV 감염에 대한 면역화를 위한 백신 조성물이 생성되기 전에, HIV 감염 개체의 현재의 코호트에서 다수로 제시되는 env 펩티드의 이소형(isoform)을 선택하는 것이 필요하다.

단일 환자에 대한 평균 10⁵ 개의 유전적 변이체의 큰 변이성에도 불구하고, 가장 적응되고 보다 높은 감염 생존력(infective survivorship)을 갖는 변이체의 선택이 각각의 감염된 사람에서 일어난다. 역학적 변이성의 데이터는 HIV 변이체의 확산이 지리적 경계, 존재하는 유전적 서열로서 성별- 또는 IDU-전달 개인적 접촉 의존성을 입증했다. 우세한 바이러스 펩티드 변이체의 갯수는 명백하게 유전적 변이체보다 훨씬 더 작으나, 충분히 빠르게 우세(domination)의 상이한 갯수로 변화될 수 있다. 뉴클레오티드 서열이 우세하고 감염적으로 위험한 변이체에 대한 정보를 제공할 수 없고 프로테옴 정량적 분석 및 서열 분석만이 상기 정보를 제공할 수 있다. 본 발명자들이 시도한 이 방법은 액체 크로마토그래피 이온 전자분무 질량 분광분석법 (liquid chromatography ion electrospray mass spectrometry)이다.

천연 gp120 HIV 펩티드는 높은 면역원성을 가지나 에피토프 동일성의 상실 없이 재조합 변이체에 대해 동일한 수준을 유지하기 위해서 유사한 글리코실화를 갖는 재조합 시스템을 요구한다. 이 문제를 해결하기 위해 세포 배양, 효모 배양 및 레쉬마니아 시스템을 이용할 수 있다. 진핵생물 세포 배양 제조는 자체 세포 단백질의 다수 때문에- 대장균의 1000개 대비 평균 수십만 개이다- 매우 소량의 재조합 펩티드를 가져온다. 효모 배양은 충분한 생산을 제공하나, 효모 중의 탄수화물은 이전에 제안되었던 것만큼 진핵생물 및 HIV와 유사하지 않다. 따라서, 본 발명자들은 유도성이고 높은 발현을 가지며 진핵생물의 특징적인 글리코실화 방식을 갖는 레쉬마니아(leishmania) 시스템을 선택했다. 레쉬마니아에서 제조된 Gp120 재조합 변이체는 높은 수준의 100% HIV-특이적 면역 반응을 제공하고, 다음 단계는 이 반응을 감염 발생 예방을 위해 연장되게 하는 것이었다.

입체적으로 안정화된 리포좀이 펩티드 백신 담체로 이용될 수 있는 두 가지 가능한 방법이 있다: 펩티드가 리포좀 소포(liposomal vesicle)의 수분 중에 캡슐화되거나 활성화된 원위부 PEG 말단에 결합되고 리포좀의 표면에 제시된다. 두 경우 모두에서, env 펩티드는 빠른 프로테아제 절단 및 분해로부터 보호되고, 따라서, 면역 증강 기간이 연장된다. 입체적으로 안정화된 리포좀은 그 자체로는 무독성이고 무해하다. 이 소포들은 수주 또는 수 개월 동안 로딩된(enloaded) 면역원성 펩티드를 내부에 유지할 수 있고 그 내용물을 한번에 방출하지 않고 이 충분히 긴 기간 내에 점진적으로 방출할 수 있다. 이것은 1회의 백신 접종을 위해 보다 많은 양의 단백질을 이용할 수 있게 한다. HCC에 대한 외래 단백질과의 보다 긴 영구적 접촉이 제공되는 경우, 더 강하고 더 긴 면역 반응이 생성된다. 이것이 전염성(catching) HIV 감염의 예방 및 백신 개발의 성공을 위해 중요할 수 있다.

HIV 백신 후보 분석에 대해 유념해야 할 마지막 사항은 효과적인 전임상 평가를 위한 적합한 인 비보 모델이 존재하지 않는다는 것이다.

항-레트로바이러스 화학요법 개발로 추가적인 치료에 의해 HIV 감염을 모델링하기 위해 침패지를 이용하기 위한 모든 시도는 설득력있고 유효했으나, 침팬지 또는 붉은 원숭이에서 항-HIV 면역 반응을 평가할 수 없다. 유인원 및 원숭이에서 유발될 수 있는 면역원성 반응은 동일한 항원 면역화에 의해 인간에서 생성되는 것과 스펙트럼이 상당히 상이하다. 또한, 예를 들면, 침팬지는 HIV 서브타입에 의해 감염되고 질병 발병 증상의 징후 없이 수년 동안 인간에게 치사 수준의 바이러스 부하를 가지고 행복하게 살 수 있고, 이는 원숭이 바이러스(simian virus) 감염으로도 일어난다. 따라서, 항-HIV 면역원성 조성물의 테스트를 위해, 일반적인 연구용 마우스는 유인원보다 더 나쁘지 않으나, 통계적으로 유의성 있는 갯수로 보다 빈번한 혈액 면역분석법에서 이용가능하다. 임상 시험만이 면역보호 효과가 현재의 새로운 HIV 백신에 의해 제공되는지 여부를 확인할 수 있다.

본 발명은 HIV, 바람직하게는 HIV-1 서브타입 A 및 B, 본 발명의 백신으로 시험감염(challenge)된 개체에서 유발된 특화된 면역 반응 때문에 보호 활성을 제공하는 예방 백신을 제공한다. 따라서, 활성 물질은 하기에서 상세하게 설명된 복잡한 기술에 따라 제조되고 선택된 재조합 폴리펩티드/펩티드 혼합물이다. 기본 백신 성분은 바이러스 표면 및 외피 단백질 및 바람직한 구체예에 따라 상이한 글리코실화 상태의 HIV 외피 단백질 gp120, gp140, gp160(도 1) 및 gp41, gp120의 V1-V3 루프에 있는 보존적 도메인을 포함하는 단편, gp120 V1-V5 루프의 내성-연관 가변적 부분, gp41의 글리코실화 변이체에 대한 항체; HIV-1 외피 스파이크에 의한 CD4 수용체 결합(engagement) 후 입체형태 변화(conformational change)를 수행하는 근위부(proximal) V1/V2 및 V3 루프를 갖는 바이러스 외피 단백질 gp120, gp140, gp160으로의 CD4 결합 에피토프 및 gp41 단백질의 외부; 바이러스 외피 단백질의 CXCR5 및 CCR4 공-수용체(co-receptor) 결합 부위; p24 바이러스 펩티드의 상이한 에피토프를 포함한다.

이 재조합 폴리펩티드 및 이들의 혼합물을 수집하고, 확인하고 상이한 공여체 B-림프구로부터 제조된 항체의 재조합 파아지 표시 라이브러리를 이용하여 클로닝한다. 각각의 형성된 파아지 항체 라이브러리는 재조합 gp120- 및 gp41과 천연 HIV-폴리펩티드의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하고 바람직하게는 재조합 gp140-, gp160- 및 p24 HIV-1 서브타입 A 단백질에 존재하는 에피토프에도 특이적으로 결합한다.

이 재조합 파아지 항체 라이브러리는 검출, 분석 및/또는 정제 수단과 같은 여러 응용에서 이용될 수 있다[23]. 전술된 항체 라이브러리를 이용한 응용은 면역분석법, 면역블롯, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 항체는 또한 HIV 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 약제의 개발을 위해 유용하다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, M13KO7 파아지 상에 제시된 재조합 항체는 HIV 예방 백신의 개발을 위해 이용된다.

파아지미드 라이브러리에 의해 표시된 항체 단편들은 HIV 단백질의 필수적으로 보존된 입체형태 에피토프에 결합하기 때문에, 상기 항체의 표적은 HIV 감염에 대한 백신으로 적합하고, 시험감염(challeng)시, 개별적인 면역계가 이 에피토프에 대한 특이적 면역 반응을 일으키고, 즉, 성숙 B-세포 및 T-세포를 생성하고, 이들은 궁극적으로 면역성을 부여하기 위해 개체에 존재하는 기억 세포(memory cell)가 될 것이다.

본 발명에 따른 HIV 백신은 재조합 gp41 및 p24 HIV-1 서브타입 A 단백질 및 본 발명의 방법에 따라 제조된 항체에 결합하는, gp120, gp140 및 gp 160의 단편 (실시예 3의 표 9), 및 통상적인 담체 및 부형제 및 선택적으로 면역 촉진제를 포함한다.

백신은 개별적인 면역계에 HIV 바이러스, 또한 돌연변이된 HIV 바이러스에 존재할 수 있는, 에피토프에 대해 특이적인 기억 세포를 제공하기 때문에, HIV 감염의 발생 및 추가적인 진행을 예방할 것이다.

상기 재조합 단백질 및/또는 단편은 본 발명의 방법에 따라 수득된 HIV-특이적 항체에 의해 선택된 천연 HIV-1 외피 단백질을 결합하고 분석하는 것에 의해 수득된 서열 정보에 기반한다.

상세하게, 외피 단백질과 같은 단백질은 초원심분리 및 바이러스 입자의 용해와 같은 적합한 방법에 의해 파괴된 바이러스 입자로부터 수득된다.

적합한 단백질의 선택은 당업자에 의해 공지된 적합한 스크리닝 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 선택은 (i) 바이러스 외피 단백질을 수집하기 위해 제시된 항체를 갖는 재조합 파아지의 사용에 의한 파아지 패닝(phage panning), 및/또는 (ii) 배양용 플라스틱의 표면에 부착된 HIV-특이적 항체의 친화도 흡착(affinity sorption), 및/또는 (iii) 컬럼에 임베딩된(column embedded) HIV-특이적 항체에 의한 바이러스 외피 단백질의 친화도 크로마토그래피(affine chromatography)에 의해 수행될 수 있다.

다음 단계에서, 수득되고 선택된 바이러스 단백질의 서열 및/또는 이소형의 3D 입체형태가 확인될 수 있다. 따라서, 이 절차는 HIV-1 감염된 개체의 혈류, 및 NRTI, NNRTI 및 HAART의 변형과 같은 상이한 방식에서 항레트로바이러스 치료를 받은 개체의 혈류에서 순환하는 gp120, gp41 및 p24와 같은 바이러스 단백질의 매우 높은 특이성의 가변(variable) 및/또는 불변(constant) 단편의 혼합물을 제공한다.

상기 서열에 근거하여, 바이러스 단백질의 재조합 폴리펩티드 및/또는 단편이 생성된다. 이 서열들은 적합한 면역 반응을 유도하기 위해 면역계에 의해 인식될 수 있는 폴리펩티드를 생성하는 적합한 방법을 이용하여 수득될 수 있다.

상기 재조합 폴리펩티드는 적합한 발현 시스템, 예를 들면, 레쉬마니아 유도성 발현 시스템 및 진핵생물-유사 글리코실화를 갖는 효모와 같은, 진핵생물 발현 시스템에서 수득될 수 있다.

본 발명의 HIV-1 A 및 B 서브타입 예방 백신의 상이한 변이체의 제조를 위한 대표적이고 일반적인 기법은 하기에서 보다 상세하게 설명될, 단계 1 내지 9를 포함한다:

1. HIV-특이적 ScFv 항체의 단편을 포함하는 인간 재조합 IgG 파아지미드 라이브러리를 제조하는 단계(파아지 표시 기술);

2. HIV-특이적 항체의 ScFv 단편을 제시하는 재조합 파아지미드를 강화 (enrichment)시키는 단계(바이오패닝(biopanning));

3. 선택적으로, PBMC-MT 감염 방법에 의해 인 시투로 항레트로바이러스 치료용 천연 바이러스 물질을 증식시키는 단계;

4. HIV 입자 및 펩티드를 농축하는 단계; 바이러스 불활성화 및 파괴(disruption);

5. 역 패닝(reverse panning) 기법에 의해 HIV-특이적 재조합 ScFv 제시 파아지미드 라이브러리에 의해 천연 HIV env 펩티드를 수집하는 단계; 및

6. 선택적으로 LC-MS(Liquid Chromatography Mass Spectrometry) 방법에 의해 env 펩티드 변이성 및 빈도를 정량적으로 분석하고 서열 분석을 수행하는 단계;

7. 선택적으로, 레쉬마니아 타렌톨라애(Leishmania tarentolae)에서 백신 개발을 위해 주요한 HIV env 펩티드를 클로닝하고 재조합 펩티드를 제조하는 단계;

8. 선택적으로, 재조합 HIV env env 펩티드를 크로마토그래피에 의해 정제하고 3D 구조를 분석하는 단계; 및

9. 입체적으로 안정화된 리포좀 또는 바이로좀을 백신 전달을 위한 비히클로 이용하는 것에 의해 HIV 예방 백신 면역 증강 조성물을 제조하는 단계.

1. HIV-특이적 ScFv 항체의 단편을 포함하는 인간 재조합 IgG 파아지미드 라이브러리를 제조하는 단계(파아지 표시 기술)

따라서, 본 발명의 방법에서, 파아지미드 라이브러리는 하기를 포함하는 단계 i) 내지 iii)에 따른 단계 1)에서 제조될 수 있다:

i) HIV에 의해 감염된 다수의 개체들로부터 수득된 B-림프구에서 발현된 IgG의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 각각 코딩하는 RNA로부터 유래된 DNA-단편을 증폭시키는 단계;

ii) 단계 i)에서 수득된 경쇄 및 단쇄의 두 개의 DNA 단편을 IgG 중쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산과 결합된 IgG 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산을 포함하는 하나의 구조물(construct)로 조립하는 단계;

iii) pCANTAB 파아지미드 벡터 내로 형질전환시키는 단계.

상세하게, 제1 B-림프구 및/또는 T-림프구를 HIV에 감염된 것으로 알려지고, HIV 특이적 항체가 존재할 것으로 예상되는 다수의 개체로부터 분리된다. 또한, 내성 HIV-변이체를 갖는 개체들이 포함될 수 있다. B-세포의 분리는 공지된 기법, 예를 들면, 백혈구 채집(leukopheresis) 및 림프구 집단으로부터 B-/T-세포의 후속 분리에 의해 수행될 수 있다 [19]. 뒤이어, RNA가 예를 들면, [23]에 설명된 바와 같은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 기법에 의해 B-/T-림프구로부터 분리된다.

바람직하게는, ScFv 라이브러리 생성을 위해, HIV-특이적 면역글로불린의 서열을 포함하는 mRNA가 분리된다. 이 양태에서, B-림프구의 갯수가 예를 들면, RNA 분리 전에 HIV-1 감염된 사람의 혈액에 대한 공초점 현미경 분석에 의해 CD45 mAb 면역분석법으로 평가된다. 도 1에 표시된 데이터는 AIDS의 진행된 단계의 질병 및 증상을 갖는 일부 환자는 전체 분리된 림프구 대비 B-림프구의 매우 낮은 비율을 가지며(도 1 c, d), 통상적으로 낮은 CD45 면역염색은 높은 바이러스 부하(viral load) 및 매우 낮은 CD4:CD8 상태와 상관된다. 다른 환자들(도.l a, b)과 달리, 이 환자들은 HIV-특이적 파아지미드 라이브러리 형성 코호트에 대한 다소 열등한 소스(source)이다. 이전의 항레트로바이러스 치료에 따른 또는 그 과정의 높은 바이러스 부하 및 그들의 빈도는 HIV-특이적 ScFv 라이브러리를 수득할 기회를 제한하지 않는다.

그와 같이 수득된 총 RNA가 올리고 dT 또는 바람직한 구체예에 따라 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 불변 영역에 대해 특이적인 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 이용하여, cDNA로 전사된다. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 상이한 불변 영역의 서열이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려져 있어서, cDNA로의 전사를 위해 적합한 프라이머가 용이하게 설계될 수 있다. 따라서, 이와 같은 절차는 RNA 풀에서 면역글로불린 전사체의 제1 선택 및 상이한 공여체로부터의 상이한 RNA-시료의 보다 용이한 처리를 가능하게 하고, 이는 대상이 아닌 물질이 상기 제1 단계에서 배제될 수 있기 때문이다. 또한, mRNA의 cDNA로의 전사 전에 상이한 공여체로부터의 RNA-풀을 조합하는 것이 계획되고 선호되며, 이는 보다 큰 다양성이 수득될 있기 때문이다(하기 참조). 이에 의해 제조된 cDNA의 상보체가 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 합성된다.

충분한 양의 DNA 단편을 제조하기 위해, 목적 영역이 B-/T-림프구로부터 수득된 mRNA를 직접 이용하거나, 또는 cDNA, 또는 cDNA로부터 제조된 이중가닥 DNA를 주형으로 이용하여 증폭될 수 있다.

상기 PCR 반응을 위해, 증폭될 핵산 서열의 5'-말단과 3'-말단에 어닐링(annealing)하는 적합한 프라이머가 이용될 수 있고, 이들은 일반적으로 약 10개 내지 40개, 바람직하게는 15개 내지 30개, 보다 바람직하게는 20개 내지 30개의 뉴클레오티드로 구성된 길이의 올리고뉴클레오티드이다.

역 프라이머로서, 면역글로불린의 불변 영역으로부터 유래된 서열의 올리고뉴클레오티드가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 역 올리고뉴클레오티드 프라이머는 중쇄의 CH1 영역 또는 경쇄 λ 및 κ의 Cλ 또는 Cκ 영역에 상응하게 혼성화된다. 이용될 정방향 프라이머는 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 반대쪽 말단에 혼성화된다.

바람직한 구체예에서, 일차 PCR 증폭을 위한 정방향 및 역방향 프라이머가 V BASE 데이터베이스 (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk)로부터 취해진, 표 1 내지 3에 표시된 핵산 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. PCR 반응은 일반적으로 약 750개의 뉴클레오티드로 구성된 길이의 단편들을 생성한다.

다음 단계에서, i)에서 수득된 경쇄와 중쇄의 두 개의 DNA 단편을 각각 IgG 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 ScFv를 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있도록, IgG 중쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산과 결합된 IgG 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산을 포함하는 하나의 구조물로 연결한다.

바람직한 구체예에 따르면, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA 단편 간의 특이적 연결을 수득하기 위해, 단계 i)에서 수득된 시료의 양을 나누고, 예를 들면, 두 부분으로 나누고, 선택적으로 희석할 수 있다. 그 후, 링커가 시료의 각 부분별로 개별적인 DNA 단편에 결합하도록, mRNA로부터의 증폭을 통한 cDNA, cDNA, 또는 cDNA로부터 유래된 이중가닥 DNA인 상기 DNA 단편이 별개로 경쇄 또는 중쇄에 대해 특이적인 링커와 접촉될 수 있다. 일 부분은 경쇄에 대한 링커만을 가지며, 나머지 부분은 중쇄에 대한 링커만을 가질 것이다. 사용될 링커는 적합한 조건 하에 상호 간에 혼성화되어 경쇄의 가변 영역 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 DNA 단편을 형성할 것이다. 또한, 두 개의 DNA 단편의 결합이 이루어져서 상기 두 개의 DNA 단편의 연결이 동일한 프레임 내에 존재하여(in frame) 경쇄의 가변 영역과 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 생성될 것이다. 구체적으로 원하는 두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄를 수득하기 위해 동일한 방법이 수행될 수 있다.

표 4 및 5에, 바람직한 프라이머가 열거된다.

본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, ((Gly)₄Ser)₃ 폴리펩티드 링커를 코딩하는 링커 단편이 면역글로불린의 가변 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산 서열에 첨가된다. 중쇄 및 경쇄의 링커 부분이 상호 간에 어닐링되고 TaqSE DNA Polymerase와 같은 TaqSE DNA 폴리머라아제의 존재 하에 충진(fill-in) 반응을 준비한다. 최종적으로, 중쇄 및 경쇄가 그들의 DNA 링커 단편 부분을 이용하여 하나의 유전자로 조립된다.

따라서, 본 발명의 방법은 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄를 코딩하는 핵산을 각각 또 다른 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산에 무작위로 연결시키는 것에 의해 인위적으로, 최초에 수득된 RNA-풀에 존재하지 않는 항원 결합 부위를 생성하기 위한 경쇄와 중쇄의 조합을 포함하는 다수의 항체를 수득할 수 있게 한다. 입증될 수 있는 바와 같이, 면역글로불린의 가변 영역 상에 있는 항원 결합 부위의 이미 천연적으로 형성된 부분을 이용하고 이들을 무작위 방식으로 조합하는 것에 의해 HIV에 의해 감염된 개체에서 천연적으로 생성되는 항체 대비 HIV 단백질에 대한 개선되고 일정한 결합 친화도를 갖는 항체가 생성될 수 있다.

추가적으로 제한효소 인식부위가 수득된 DNA-단편에 도입될 수 있고, 이는 예를 들면, 클로닝 단계와 같은 후속 응용에서 유용하다. 원칙적으로, 임의의 적합한 제한효소 인식 부위가 필요에 따라 이용될 수 있고, 이는 적합한 CHO-Klose에 대한 당업자의 지식 내에 속한다. 제한효소 인식 부위는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 적합한 방법, 예를 들면, 제한효소 인식 부위에 대한 핵산 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하거나, 또는 각각 5'-말단 및/또는 3'-말단과 조합된 제한효소 인식 부위에 대한 핵산 서열을 포함하는 어댑터(adapter) 분자를 이용하여 도입될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 연결된 핵산 단편의 말단에 Sfi I 및 NotI 제한효소 인식 부위가 도입되고, 상기 연결된 핵산 단편은 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면 경쇄 및 중쇄 핵산 서열을 포함할 수 있고, 상기 제한효소 인식 부위는 클로닝 벡터로의 추가적인 클로닝 단계를 위해 이용된다. Sfi I 및 NotI 제한효소 인식부위가 상기 연결된 단편(ScFv 유전자)의 5'-말단 및 3'-말단에 각각 첨가된다. 이 특정한 제한효소 인식 부위는 항체 유전자에서 매우 낮은 빈도로 일어나고 수득된 연결된 단편, 예를 들면, 경쇄 및 중쇄 핵산 서열을 포함하는 대부분의 연결된 단편이 하나의 Sfi I/NotI 단편으로 클로닝될 수 있게 한다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, Sfi I 및 NotI 제한효소 인식 부위는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 통해 도입된다. 사용된 바람직한 Sfi I-부위- 및 Not I-부위- 함유 올리고뉴클레오티드 프라이머는 문헌 [21]으로부터의 프라이머 서열에 기초하여 설계된다. 경쇄 및 중쇄 핵산 서열을 포함하는 수득된 연결된 단편의 말단에 Sfi I 및 Not I 제한효소 인식 부위를 도입하기 위해 유용한 프라이머가 표 6에 표시된다.

경쇄 및 중쇄 핵산 서열을 포함하는 수득된 연결된 단편을 클로닝하고 발현시키기 위해, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에게 알려진 적합한 클로닝 및/또는 발현 벡터가 이용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 예를 들면, pCANTAB 5E. coli 파아지미드 벡터를 포함하는, 파아지미드 벡터가 이용된다.

파아지미드 pCANTAB 5E는 Ml3 및 CoIE1 플라스미드 복제 원점(origin of replication)을 가지며, 따라서, 플라스미드로서 편리하게 증식되거나, 또는 M13KO7과 같은 헬퍼 파아지의 도움으로 M13 파아지로 패키징될 수 있다. Sfi I 및 Not I으로 처리된 항체 가변 영역 유전자는 pCANTAB 5E 파아지미드 벡터에서 리더 서열(leader sequence)과 M13 유전자 3 사이에 클로닝된다. 결과물인 융합 단백질은 두 모 단백질의 기능을 보유한다. g3p 리더 서열은 대장균의 내막(inner membrane)/원형질막공간(periplasm)으로의 단백질의 수송을 유도하고 상기 내막/원형질막 공간에서 주요한 g3p 도메인이 융합 단백질을 조립되는 파아지(assemblinig phage)의 단부(tip)에 결합시킨다. pCANTAB 5E는 또한 클로닝된 ScFv와 g3p에 대한 서열 사이의 경계(junction)에 앰버 번역 종결 코돈(amber translational stop codon)을 포함한다. scFv 단편을 포함하는 pCANTAB 5E 플라스미드 유도체의 결과적으로 수득된 풀이 TG1과 같은 대장균의 supE 스트레인(strain)을 위해 이용된다. supE 대장균 스트레인에서, 번역은 파아지 단부에 표시된 ScFv-g3p 융합 단백질을 생성하기 위해 pCANTAB 5E에서 앰버 종결 코돈까지 지속된다.

NotI 제한효소(restriction endonuclease)에 대한 인식 부위가 청색으로 표시된다; SfiI 제한효소에 대한 인식 부위가 녹색으로 표시된다.

HB2151과 같은 비-억제자(non-suppressor) 스트레인에서, 종결 코돈이 인식되고, scFv 유전자의 말단에서 단백질 합성이 중단되고, g3p 융합 단백질이 합성되지 않는다. 이 경우, 결과적으로 수득된 ScFv 단백질이 원형질막 공간으로 수송되나, 유전자 3 도메인의 결여 때문에 파아지 입자로 조립되지 않는다. 오히려, 가용성 항체 단편이 원형질막 공간에 축적되고, 연장된 인큐베이션 동안, 매질 내로 유출된다. 따라서, HB2151 및 유사한 E. coli 스트레인이 선택된 항원-양성 파아지에 의한 감염 후에 가용성 항체의 제조를 위해 이용되고 현재의 응용에서 이용될 수 없다. scFv 라이브러리 제조를 위한 단계가 실시예 1에 제시된다.

2. HIV-특이적 항체의 ScFv 단편을 제시하는 재조합 파아지미드를 강화(enrichment)시키는 단계(바이오패닝)

항체의 발현은 항원에 결합할 수 있는 폴리펩티드를 수득하기 위해 적합한 숙주에서 수득될 수 있고, 따라서 재조합 gp120-, gp41- 및 상이한 공여자로부터 분리된 천연 HIV-폴리펩티드를 갖는 폴리펩티드가 수득된다. 이에 의해, 반드시 필요한 것은 아니나, 발현된 폴리펩티드가 숙주의 표면에 제시되는 경우 유리할 수 있다. 항체의 발현을 위한 적합한 숙주는 바이러스 시스템, 원핵 및 진핵 세포 및/또는 세포 배양물을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 상기 항체의 단편은 박테리오파아지 M13에서 발현되어 파아지 표시 라이브러리를 형성하고, 이는 파아지 표지 기술에서 이용될 수 있는 각각 상이한 파아지에 의해 대표되는 엄청난 갯수의 상이한 구조물의 표시를 가능하게 한다. 파아지 표시 방법은 면역글로불린 유전자의 클로닝 및 기능성 항체의 발현 및 검출을 위해 강력한 도구이다. 파아지 표시 방법은 단일클론 항체 선택의 단계 없이, HIV-특이적 항체의 풀 또는 라이브러리로서 파아지 표면에 표시된 융찹 단백질로서 항체의 가변적 중쇄 및 경쇄 단편을 수득할 수 있게 한다. 이 방법은 임의의 항원에 대한 항체를 신속하게 찾고, 필요한 경우, 다른 발현 시스템에서 글리코실화를 갖고 및/또는 갖지 않는 가용성 변이체를 제조할 수 있게 한다.

파아지미드 라이브러리 패닝은 다수의 클론을 매우 신속하게 스크리닝할 수 있게 하는 인 비트로 기법이며, 상기 기법에서 선택된 HIV 폴리펩티드에 대한 결합 친화도를 보이는 항체를 그들의 표면에 제시하는 파아지가 확인되고 추가적인 스크리닝 단계를 위해 재조합 파아지미드를 유지하고 새로운 파아지를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 항체를 제시하는 파아지 라이브러리가 항원-양성 클론을 확인하기 위해 본 발명이 속하는 기술 분야에서 SDS-PAGE, 웨스턴 블롯 및 ELISA 스크리닝의 교차 사이클(cross cycle)에 의해 결합 친화도에 대해 분석될 수 있다.

표시된 ScFv 항체 단편은 그들의 항체-결합 능력을 보유하기 때문에, 친화도 선택에 의해 특정한 항체를 발현하는 재조합 파아지를 강화(enrichment)시킬 수 있다. 이 방법으로, 정의된 특이성 및 친화도의 항체가 집단으로부터 신속하게 선택된다. 수득된 항체 유전자 라이브러리는 항원 결합 능력을 향상시키기 위해 스크리닝된다. 이 기술의 단계를 패닝(panning)이라 부르며 HIV-특이적 ScFv 단편을 제시하는 파아지가, 뒤이어

i) 재조합 gp120-, gp140-, gp160-, gp41 HIV-1 서브타입 A 및 B env 펩티드,

ii) 상이한 HIV-감염 공여체로부터 분리된 천연 HIV env 폴리펩티드에 결합하고 이에 의해 수집되는 단계를 포함한다.

바람직한 구체예에서, 앞서 열거된 모든 폴리펩티드에 대한 결합 친화도를 보이는 파아지 라이브러리가 선택되기 때문에, 표시되는 항체의 갯수는 10⁷ - 10¹²개에서 10² - 10³개로 감소된다. 상기 폴리펩티드를 서열이 (i) 알려지고, (ii) 일정한 것인 특정한 재조합 HIV 폴리펩티드, 및 서열 중에 돌연변이가 일어났을 수도 있는 것인 상이한 공여체로부터 분리된 천연 HIV-폴리펩티드와 접촉시키는 독립적인 사이클 때문에, 공지된 모든 HIV 돌연변이체에 필수적으로 결합하는 항체를 선택하는 것이 가능하고, 이는 상기 항체가 상기 HIV 폴리펩티드 상의 본질적으로 일정한 입체형태를 인식할 수 있다는 것을 나타낸다.

따라서, 상기 방법은 파아지 표면 상에 제시된 HIV-특이적 재조합 항체 라이브러리를 유도할 수 있게 하고, 감염된 개체들로부터의 거대한 풀로부터 선택되기 때문에, 그들은 이 폴리펩티드에 돌연변이가 일어났더라도, 두 개의 상이한 방법:

i) 표준 바이오패닝 절차 [4],

ii) 고체 상태 고정화된 천연 HIV 펩티드에 의한 니트로셀룰로오스 막에서의 임베딩(imbedding)으로 선택된 HIV 폴리펩티드에 대해 결합 친화도를 보인다.

상기 제1 방법에 따르면, i) 재조합 파아지 제조를 위해, 4 x 10¹⁰ pfu의 M13KO7 헬퍼 파아지가 준비된 지수기(log phase) 형질전환 TG1 대장균 배양물에 첨가되어 1시간 동안 예비-인큐베이션되고, 37℃에서 250 rpm의 교반 하에, 100 ㎍/ml 암피실린 및 50㎍/ml 카나마이신의 존재 하에 12시간 동안 인큐베이션된다(전형적인 파아지 수율은 ml 당 10¹⁰ 내지 10¹¹개의 암피실린-형질도입 유닛(transducing unit)임). 파아지가 다른 플라스틱 표면에 비특이적으로 흡착할 수 있기 때문에, 폴리프로필렌 튜브가 권장된다.

그 후, PEG 침전을 수행한다. 세균 배양액을 1000g로 10분 동안 스핀(spin)시키고, 상층액을 회수하고 냉각시킨다. 1/5 v/v의 20%PEG/2,5M NaCl 냉각 용액을 상층액에 첨가하고 O℃에서 60분 동안 인큐베이션시키고, Beckman JA-20 로터에서 4℃에서 10000g로 20분 동안 스핀시킨다. 상층액을 버린다. 펠렛(용이하게 관찰되지 않을 수 있음)을 0.01% 티메로살을 포함하는 2x YT 배지 16 ml에 재현탁시킨다. 본 발명자들은 상층액을 (4℃에서) 보관할 경우, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과시킬 것을 권장한다. 재조합 파아지를 포함하는 용액이 패닝을 위해 이용된다.

일부 파아지-표지 재조합 항체 제제(preparation)는 불안정할 수 있기 때문에, 구조(rescue) 후에 가능한 한 빨리 PEG 침전 및 파아지 패닝의 사이클이 수행되어야 한다. 최소 배지로부터의 지수기 TGl 세포 콜로니를 5 ml의 2x YT 배지로 옮기고 250 rpm에서의 진탕 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 그 후, 100 ㎕의 야간 배양액(overnight culture)을 포함하는 10 ml의 신선한 2x YT 배지를 접종하고 배양액이 0.3의 A600에 도달할 때까지 250 rpm에서 진탕하면서 37℃에서 인큐베이션한다.

25 cm² 조직 배양 플라스크를 적합한 완충액, 예를 들면, PBS 또는 0.05M Na₂CO₃ (pH 9.6)에 10 ㎍/ml까지 희석한 5 ml의 항원으로 코팅한다. 항원에 의한 코팅을 실온에서 1 내지 2 시간 동안 또는 4℃에서 밤새 수행할 수 있다. 플레이트를 코팅하는 조건, 즉, 완충액 및 인큐베이션 온도 및 시간은 항원에 의존하며 새로운 재조합물이 유래된 최초의 다중클론 또는 단일클론 항체를 위해 사용된 면역분석 조건과 유사해야 한다. 항원의 코팅 농도는 원하는 재조합 파아지 항체의 친화도(항원-결합 능력)에 따라 변할 수 있다. 고 친화도 항체의 경우, 저 친화도의 항체에 대해서보다 더 작은 양의 항원이 요구된다. 그러나, 특이적 친화도를 갖는 항체를 분리하기 위해 용액-기반 선택이 고체-상태 선택보다 선호될 수 있고, 이는 선택에서 이용되는 항원의 양이 보다 정확하게 조절될 수 있기 때문이다.

플라스크를 PBS로 3회 세척하고, 각 세척 후 완전히 비운다. 그 후, 플라스크 표면 상의 남아있는 부위를 차단하기 위해 차단 완충액(blocking buffer)을 완전히 채우고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 그 후, 상기 플라스크를 다시 PBS로 3회 세척하고, 각 세척 후에 플라스크를 완전히 비운다.

보존제로서 0.01% 티메로살 또는 0.01% 소디움 아지드를 포함하는 차단 완충액을 새로이 제조한다. 16 ml의 PEG-침전 재조합 파아지를 14 ml의 차단 완충액(보존제 포함)으로 희석시키고 실온에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션시킨다. 패닝 단계 동안, 천연 M13 파아지 단백질과 일부 항원 간에 비-특이적, 소수성 단백질-단백질 상호작용이 일어날 수 있다. 이 상호작용은 트리톤(Triton) X-100이 희석된 파아지 상층액에 0.1%의 최종 농도까지 첨가되는 경우 감소될 수 있다. 대안적으로, 글리신 또는 트립신 용액에 의해 결합된 파아지의 특이적 용리가 수행될 수 있다. 20 ml의 희석된 재조합 파아지를 플라스크에 구멍을 통해 첨가하고(pore) 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 그 후, 상기 플라스크를 비우고 30 내지 50 ml의 PBS로 20회 세척하고 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 20회 세척한다(세척 병(wash bottle)은 세척 용액을 분배하기 위해 잘 기능함). 매회 상기 플라스크를 완전히 비운다.

총 10 ml의 지수기 TGl 세포(단계 1 참조)를 플라스크 또는 패닝 용기(panning vessel)에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 1시간 후에, 10 ml의 세포 현탁액 중 100 ㎕를 제거한다. 이로부터, 2x YT 배지(1:10, 1:100, 1:1000) 중의 세포 현탁액의 일련의 10배 희석액을 준비한다. 100 ㎕의 미희석(undiluted0 세포 및 100 ㎕의 각 희석액을 멸균된 유리 스프레더(glass spreader)를 이용하여 별개의 SOBAG 플레이트 상에 배치한다. 건조된 경우, 플레이트를 뒤집고 3O℃에서 밤새 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 후에, 콜로니가 너무 작아서 채취할(pick) 수 없는 경우, 플레이트를 30℃에서 추가적으로 4 내지 8시간 동안 방치할 수 있다. SOBAG 플레이트를 하기와 같이 취급할 수 있다:

a) 플레이트로부터 세포들을 떼어내서 스톡 배양액(stock culture)을 생성한다. 플레이트에 5 ml의 2x YT 배지를 넣고 멸균된 유리 스프레더를 이용하여 세포들을 배지 내로 떼어낸다. 글리세롤을 15 내지 30%의 최종 농도까지 첨가하고 - 70℃에서 보관한다.

b) 상기 플레이트를 밀봉하고 이후에 구조를 위해 4℃에서 최대 2주까지 보관한다.

[25] ii)로부터 변형된, 제2 방법에 따르면, 천연 HIV 펩티드 혼합물을 10% SDS-PAGE 겔에서 전개시키고, 뒤이어 웨스턴 트랜스퍼 완충액(Western transfer buffer)(25 mM Tris, 193 mM 글리신, 및 20% 메탄올) 중의 니트로셀룰로오스 막으로 전기이동(electrotransfer)시킨다. 항원의 위치는 상기 막을 폰세우스 레드(Ponceaus red) 또는 쿠마쉬 브릴리언트 블루(Coomassie brilliant blue)로 염색하는 것에 의해 결정한다. 단백질 밴드를 포함하는 막의 7 * 30-mm2 절편을 절제하고 10% 돼지 젤라틴, 5 * 10¹¹ CFU/ml 헬퍼 파아지와의 4℃에서의 밤샘 인큐베이션에 의해 차단(blocking)시킨다. 차단 후에, 막을 결합 완충액(5% 젤라틴, 3 * 10¹¹ CFU/ml 헬퍼 파아지, 0.5 M NaCl)으로 옮기고, 10¹² CFU의 scFv 파아지미드 항체 라이브러리를 첨가한다. 파아지 라이브러리를 약한 진동(gentle rocking) 하에 4℃에서 4시간 동안 막과 인큐베이션시킨다. 상기 막을 PBS, 0.1% Tween 20으로 6회(각 세척 당 100-ml 용량) 세척하고 PBS로 6회(각 세척 당 100-ml 용량) 세척한다. 대안적으로, 스팟을 0.1% Tween 20을 함유한 PBS(PBST)로 5분 동안 3회 세척하고, 25% 글리세롤을 포함하는 10% MPBS로 5회 세척하고, 최종적으로 PBS로 5분 동안 3회 세척한다. 단백질 밴드를 포함하는 막을 면도칼로 절제하고 파아지를 실온(RT)에서 10분 동안 100 mM TEA로 용리시킨다. 중화 후에, 용리된 파아지 입자들을 젤라틴-블롯팅 막(gelatin-blotted membrane) 또는 젤라틴-코팅 면역튜브와 30분 동안 인큐베이션시킨다. 그 후, 상층액을 이용하여 TG1을 감염시킨다. 이전에 설명된 바와 같이, 다음 단계의 선택을 위해 대장균으로부터 파아지를 제조한다.

3. PBMC-MT 방법에 의해 항레트로바이러스 요법에 대해 노출되지 않은 환자(antiretroviral therapy naive patient)의 바이러스 물질 분리물의 증식

HIV가 CD4-CCR5-CXCR4 수용체 강화 세포 배양물에서 성공적으로 증식할 수 있다는 것이 알려져 있으나, 실제로, 이 방법은 많은 한계점을 갖는다. 먼저, 환자 또는 인 비트로 감염을 위한 연구용 스트레인(laboratory strain)으로부터의 천연 바이러스 물질의 감염 역가(infection titer)가 상이한 방법(RealTime RT PCR, p24 ELISA, 등)을 이용하여 측정된 총 바이러스 농도의 1 내지 2 퍼센트를 넘지 못한다. 예를 들면, 감염 물질 중의 바이러스 카피의 수가 10⁵인 경우, 연구자가 인 비트로 증식으로부터 분석할 수 있는 최초 카피의 수는 10³에 불과하며, 나머지 10²개의 본래의 HIV 가능한 변이는 분석시 소실될 것이다. 둘째로, 인 비트로 감염 선택을 통과한 HIV 변이체의 수는 최상의 경우에, 최초의 10³으로부터 여러 개의 서열 변이이고, 따라서, 연구용 바이러스 스트레인은 HIV 유전적 변이성 및 펩티드 변이성을 갖는 실제 상황을 대표하지 않는다. 세째로, HAART 또는 다른 항레트로바이러스 요법으로 치료된 환자로부터의 HIV는 인 비트로에서 증식하는 능력을 상실하고, 따라서, 내성 HIV 변이체는 인 비트로에서 배양될 수 없다. 또한, 천연 바이러스 배양에 대한 본 발명자들의 경험은 하기와 같은 경우에 최상의 결과가 수득된다는 것을 입증한다:

i) HIV-감염 환자의 림프구를 앞서 개시된 바와 같이[19] Ficoll-paque 용액을 이용하여 헤파린처리된 신선한 혈액으로 분리된 건강한 공여체의 림프구와 인큐베이션시킨다. 러시아 연방에서 만연한 HIV-1 서브타입 A의 경우, 대부분의 경우 HIV-감염 림프구를 앞서 개시된 바와 같이 [19] 건장한 공여체의 신선한 혈액으로부터 분리된 단핵구와 인큐베이션하는 경우 감염이 성공적이다.

ii) 0,25xl0⁶개/ml의 농도로 준비된 HIV(CCR5F-CEM, PM-I, HeLa, U937, 등)와의 인큐베이션을 위해 이용되는 MT-2 또는 MT-4 또는 기타 세포주를 RPMI-1640 배지를 총 50 ml의 양까지 첨가하고 425g에서 10분 동안 스핀시키는 것에 의해 2회 수집된 동일한 갯수의 HIV-증식 단핵구와 공동-배양시킨다. 세포 혼합물을 IL-2 10 ㎕/ml이 첨가된 CL 배지에 재현탁시키고 25 cm² 조직 배양 플라스크에서 37℃에서 수직으로 세워진 위치로 배양한다. 배양 배지의 반을 채취하고 동일한 양의 신선한 배지(RPIM + 10% FCS)로 교체하는 것에 의해 3 내지 4일 간격으로 바이러스-함유 배지를 회수한다.

바이러스 감염 활성의 효과를 세포 사망 및 합포체(syncytium) 형성의 현미경 분석 및 p24 ELISA 테스트에 의해 조절한다. 회수된 배양 배지를 3000 rpm (100Og)으로 15분 동안 스핀하여 세포로부터 제거하고 - 80℃에 보관한다.

4. (한외여과, 초원심분리에 의한) HIV 펠렛의 농축, 바이러스 불활성화 및 파괴

약 20 %/중량의 바이러스 입자를 포함하는 스톡 용액을 혈장 또는 배양물 상층액으로부터 제조한다. 제1 상층액을 3000 rpm (100Og)으로 15분 동안 스핀시키고, 그 후, 수득된 상층액을 13200 rpm (1600Og)으로 다시 15분 동안 스핀시킨다. 전체 시료 부피의 약 절반 부피의 20% 수크로오스로 초원심분리 튜브의 바닥에 층을 형성시키고(수크로오스 용액의 밀도는 1,16-1,18 g/sm³임), 레트로바이러스 입자들을 포함하는 상층액을 구멍을 통해 튜브 내로 첨가한다. 튜브를 1시간 35분 동안 38000 rpm으로 MLS-50 로터 Optima MAX, Beckmann (16000Og)에서 스핀시킨다[19]. 펠렛을 소량의 배양 배지(예를 들면, RPMI 1640)에 용해시킨다.

HIV의 불활성화

HIV 펠렛의 용해 및 HIV 단백질의 수득

[1]에 기재된 바에 따라 제1 방법을 수행한다. HIV 용해 완충액(방사성면역침전(radioimmunoprecipitation) 완충액)의 조성은 20 mM Tris-Cl, pH 8.0, 12OmM NaCl, 2mM EDTA, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.5% NP-40, 2㎍ PMSF, 10㎍/ml 아포프로테인, 10㎍/ml 펩스타틴 A를 포함한다. 디터전트(detergent)를 첨가한 후, 약한 가열(50℃) 하에 자석 교반기 상에서 가볍게 혼합한다.

제2 방법은 질량분광분석법 및 결정 분석을 위한 펩티드 혼합물의 제조를 위한 표준이다. 수득된 HIV-1 단백질 혼합물의 pH를 2N HCl에 의해 2.5로 맞추고 0.15% (wt/vol) 돼지 펩신(Sigma Chemical Co., St Louis, MO)과 함께 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한다. 80℃까지 15분 동안 가열하여 가수분해를 중단시키고, 2M NaOH를 첨가하여 pH를 7.5 내지 8로 조정하였다. 그 후, 가수분해된 단백질 혼합물을 대상으로 10 kDa 가수분해 막을 통한 한외여과를 수행하고, 가수분해되지 않은 나머지 단백질을 제거한다. 여과된 가수분해 단백질 혼합물을 동결건조시키고 -80℃에 보관한다.

5. 역 패닝 기법에 의해 HIV-특이적 재조합 ScFv 제시 파아지미드 라이브러리를 통한 천연 HIV-1 env 펩티드의 회수.

항원 파아지 제시 라이브러리를 이용한 백신 개발을 위해 파아지 표시 기법을 이용하는 방법이 [35]에 애매하게 표현된다. 재조합 파아지 ScFv 라이브러리 컬럼 임베딩 절차를 개시하기 전에, M13 제시 라이브러리를 변형된 웨스턴 블롯팅 방법으로 특이성에 대해 확인하다. 프로브를 구배 SDS-PAGE로 전개시키고 뒤이어 니트로셀룰로오스로의 전기 이동을 수행한다[25]. 블롯팅된 단백질의 재생을 위해 항원 스팟을 먼저 1% Tween 20을 함유한 PBS에 1시간 동안 담근다. 막을 PBS 중의 4% 젤라틴 용액으로 37℃에서 2시간 동안 더 차단시키고 실온(RT)에서 1시간 동안 10¹² CFU/ml의 파아지와 인큐베이션시킨다(4% 젤라틴 용액 중의 1.5% BSA와 실온에서 30분 동안 예비 인큐베이션). 그 후, 막을 PBS, 0.1% Tween 20으로 3회 세척하고, PBS로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 5% 탈지유(skimmed milk)/PBS 중의 HRP-접합 항-M13의 1:8000 희석액과의 인큐베이션에 의해 파아지 결합을 검출한다. PBS/0.1% Tween 20에 의한 3회 세척 및 PBS에 의한 3회 세척 후에, 밴드를 ECL 검출(Amersham)에 의해 가시화시킨다. TPBS-블롯에 의한 충분한 세척 후에, 막을 ECL 시약 중에서 1분 동안 인큐베이션시킨다. 뒤이어 각 막을 Hyperfilm-ECL과 인큐베이션시키고 현상한다.

재조합 mAb는 통상적으로 개체로부터 분리된 천연 항체에 비해 약 10 내지 30 퍼센트의 친화도를 보인다. 그러나, 파아지 표시 기법에 의해 생성된, 바이러스 변이체(환자) HIV-특이적 mAb(파아지미드 라이브러리)의 각 코호트에 대한 일련의 항체는 항-HIV-1 예방 백신의 개발을 위해 대다수의 HIV env 및 기타 펩티드 및 단백질의 선택을 위해 충분하다(도 7a,b, 8 a,b).

재조합 파아지를 제시하는 파아지미드 라이브러리 제조를 위해, M13KO7 헬퍼 파아지를 1시간의 예비-인큐베이션 및 37℃에서 100 ㎍/ml 암피실린 및 50 ㎍/ml 카나마이신의 존재 하에 12시간의 인큐베이션을 위해 TG1 대장균의 야간 배양물에 첨가한다(통상적인 파아지 수율은 10¹⁰ 내지 10¹¹ 암피실린-형질도입 유닛/ml임). 배양액을 1000g로 10분 동안 스핀시키고, 상층액을 수집하고 냉각시킨다. 그 후, 1/5 v/v의 PEG8000/NaCl(20%PEG/2,5MNaCl) 용액을 상층액에 첨가하고 얼음에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 그 후, 4℃에서 20분 동안 lOOOOg 스핀에 의해 침전화를 수행한다. 펠렛을 LB 또는 10mM Tris HCl pH 8.0에 용해시키고 0.45 ㎛를 통해 여과시킨다. 0.01% 티메로살이 첨가되는 경우, 재조합 파아지는 4℃에 보관될 수 있다.

i) 고정화된 M13-특이적 mAb를 갖는 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화 크라이오겔(supermacroporous monolithic epoxy-activated cryogel) (Protista Biotechnology) 크로마토그래피 컬럼에서의 임베딩.

M13-특이적 mAb를 상기 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화 크라이오겔(Protista Biotechnology)에 임베딩시킨다. 이를 위해, 건조된 흡착제를 0.5 M NaCl을 함유한 0.1 M NaHCO3 pH 8.3 완충액에 재현탁시킨다. M13-특이적 mAb를 10 mg/ml 농도까지 동일한 완충액에 용해시키고, 상기 흡착제에 첨가하고 자성 교반 하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 상기 흡착제를 5배 부피의 동일한 NaHCO3 pH 8.3/0.5 M NaCl 완충액으로 세척한다. 비-특이적 반응기 차단(blockage)을 위해, 상기 흡착제를 실온에서 0.1M Tris-HCl 완충액, pH 8.0 또는 1M 에탄올아민, pH 8.0과 함께 2시간 동안 인큐베이션하고, 5 ml 크로마토그래피 컬럼에 충진(adjust)시킨다.

두 방법 모두를 위해, gp120, gp140, gp160 및 그들의 단편, gp41, p24에 특이적인 제1 파아지 M13 입자를 37℃에서 40분 동안 전술된 바와 같이(단계 4) 수득된 가수분해 HIV-1 펩티드 혼합물과 인큐베이션한다(단계 4). 파아지 입자들을 하기에 고정화된 M13 파이지-특이적 항체를 이용하여 임베딩시킨다:

임베딩된 M13-특이적 mAb를 갖는 제조된 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화된 크라이오겔을 0.05 M Tris-HCl, pH 8.0 완충액으로 균형화시키고, 그 후, 동일한 완충액 중의 재조합 Ml3을 액체 크로마토그래피 시스템 ActaPrime Plus (GE Healthcare)를 이용하여 0.5 ml/분의 속도로 5시간 동안 적응(adjust)시킨다. 그 후, 컬럼을 5배 부피의 동일한 0.05 M Tris-HCl, pH 8.0 완충액으로 세척한다.

재조합 파아지 임베딩을 스캐닝 프로브 현미경분석 방법(원자력 현미경(atomic force microscopy))으로 연구한다. 성공적으로 임베딩된 파아지 HIV-특이적 ScFv 라이브러리를 갖는 크라이오겔이 도 6b에 제시되며, 대조군 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화된 크라이오겔 컬럼 구조가 도 6a에 도시된다.

0.05 M Tris-HCl, pH 8.0 완충액에서 가수분해시킨 HIV-1 펩티드 혼합물을 0.5 ml/분의 속도로 임베딩된 친화도 컬럼(affine column)에 첨가(pore)한다. 그 후, 상기 컬럼을 5배 부피의 동일한 0.05 M Tris-HCl, pH 8.0 완충액으로 세척한다.

HIV 펩티드에 결합하는 파아지를 0.1M 글리신 pH 2.2 구배로 용리시킨다. 수득된 분획을 실온에서 파아지-항원 복합체가 완전히 재-적응될 때까지 0.001M PMSF의 존재 하에 글리신 용리 완충액에서 인큐베이션시킨다.

HIV 펩티드를 분석하고[2] HPLC(high performance liquid chromatography, Waters)를 이용하여 정제한다. 분석용 역상 HPLC를 Symmetry C 18 컬럼 (5 ㎛, 4.6 mm x 150 mm, 유속 0.5 ml/분)이 장착된 Waters 1525 HPLC 시스템에서 수행한다. 제조용 역상 HPLC(Preparative reversed-phase HPLC)를 Symetry C-18 컬럼(10 ㎛, 5.0 cm x 25 cm) 및 Waters UV 검출기를 이용한 Waters 1525 HPLC 시스템에서 수행한다. 물/0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 중의 아세토니트릴의 선형 구배가 결합된 펩티드를 용리시키기 위해 이용된다.

6. LC-MS(Liquid Chromatography Mass Spectrometry) 방법에 의한 env 펩티드 변이성 및 빈도의 정량적 분석 및 서열 분석;

천연 HIV-1 펩티드를 HIV-특이적 파아지 라이브러리의 역 패닝으로부터 시료의 공급원(source)으로 수집하였다. env 펩티드의 정량적 선택, 질량 분포(mass distribution) 및 특성분석을 일차원(mono-dimensional) LC-MS 분광분석(LC-MS-MS 분석)에 의해 수행하였다.

[10]과 유사한 것으로 보이는 SDS-PAGE 겔로부터의 단백질 스트립(strip) 및 펩티드 질량 지문(peptide mass fingerprint)으로 확인되지 않은 2D로부터의 단일 스팟을 Esquire 6000plus 장치(Bruker Daltonics, Bremen, Germany)를 이용한 이온 전자분사 4극자 질량 분석기 트랩 방법(ion electrospray quadrupole mass analyzer trap method)에 의해 분석하였다. 시료 수득은 Low Pressure Chromatography 시스템 Ultimate LC Packing 및 시료 선택기(samples selector) Famos LC Packing (Dionex, CA, USA)으로부터 온 라인 방식으로 제공되었다. 크로마토그래피 부분은 그 사이에 전자기 밸브를 갖는 두 개의 연결된 컬럼으로 구성된다. C₈에 유사한, 소수성 중합체 상 Poros R2, 대공(large pore)의 직경을 갖는 제1 컬럼(lOO㎛ x3sm) 을 시료 농축 및 탈염을 위해 이용한다. C₁₈에 유사한, Phenomex 흡착제, 입자(grain) 크기 5㎛, 세공 직경 3O0Å의 제2 컬럼(75 ㎛ x25sm)을 트립신처리된 펩티드(triptic peptide)의 탈염 혼합물의 분리를 위해 이용한다. 크로마토그래피 분리를 위한 조건은 하기와 같다: 분상기(splitter) 전 실제 배출(exaust) 속도 900 nl/분 및 분리 동안 200 nl/분을 갖는 200㎕/분. 5% 용액 B(75% 아세토니트릴, 25% 이소프로판올, 0.1% 포름산)부터 60% 용액 B까지의 선형적 구배를 48분 동안 펩티드 분리를 위해 전개시킨다.

모든 측정은 700의 트랩 매스 최적화(trap mass optimization)로 300 내지 2500 m/z에서 수행한다. 2 이상의 전하 수(charge number) 및 역치(threshold) 보다 높은 강도를 갖는 이온을 이중 실험(tandem experiment)을 위해 선택한다. 수득된 질량-프린트(mass-print)가 MASCOT 검색 시스템으로 보내진다. 검색은 프로테옴 데이터베이스를 통해 수행되고, 결과는 펩티드 식별 확인을 위한 소프트웨어 복합체 Scaffold 01-07-00 (http://www.proteomesoftware.com)에 의해 검증된다. 95%보다 높은 확인 기대값(identification expectancy)을 갖는 펩티드가 최종 목록(final schedule)에 열거된다. 모든 관찰된 펩티드 질량은 0.5 Da의 범위 내에서 계산된 평균 질량과 일치한다.

차트는 env 단백질 분자의 폴리펩티드 서열의 소수성(Y축은 양성 지표) 및 친수성(음성 지표) 단편의 분포를 나타낸다(도 3).

onf: 신뢰도(Confidence) (0=저, 9=고)

Pred: 예측된 이차 구조 (H=헬릭스(helix), E=가닥(strand), C=코일(coil))

AA: 표적 서열

7. 레쉬마니아 타렌톨라애에서 백신 개발을 위한 주요한 HIV env 펩티드의 클로닝 및 재조합 펩티드의 제조

HIV 라이프사이클은 인간, 원숭이 또는 설치류에서 일어나고 그의 단백질의 글리코실화는 포유동물 대사에 보다 가깝다. 진핵생물 발현 시스템은 효모 시스템, 사상균(filamentous fungi)를 포함하나, 또한, 곤충, 포유동물 및/또는 식물로부터의 세포 배양물도 포함한다. gp120 및 gp41은 그들의 외부 도메인(outer domain)에서 고도로 글리코실화된다. 발현된 단편 또는 단백질의 글리코실화가 요구되는 경우, 발현은 진핵생물 시스템, 예를 들면, 효모, 포유동물 세포 배양물, 레쉬마니아 세포 배양물, 바큘로바이러스 발현 배양물(baculovirus expression culture)에서 수행되어야 한다. CHO-Kl (Chinese hamster cell) 또는 Cos-7 (Green African 원숭이 신장 상피 세포)와 같은 포유동물 세포에서의 발현이 가능하나, 포유동물 세포는 세포 대사 중에 수백만 개의 단백질을 갖기 때문에, 재조합 단백질의 발현이 다소 낮으며, 제조된 재조합 단백질이 크로마토그래피에 의해 분리하기 어렵다. 결과적으로, 본 발명자들은 레쉬마니아 타렌톨라애를 env 펩티드 제조 시스템으로 선택하였다.

정량적 질량-분광분석 후에, 풀에서 압도적인 다수를 나타내는 gp120 변이체의 서열을 결정하고 클로닝을 수행하였다. 다수의 문헌에서 입증된 바와 같이, gp41 서열 변이는 HIV-특이적 면역 반응에 치명적이지 않다(도 10d, 실시예 4). gp41 글리코실화 수준 및 gp120으로의 결합(coupling)이 HIV-특이적 항체의 유도를 위해 서열 변이성보다 중요하기 때문에[31], 본 발명자들은 환자 코호트로부터의 하나의 변이체의 유전자만을 클로닝을 위한 기준 성분(standard component)로 선택할 것을 고려하였다. 수득된 gp120 단백질 서열에 근거하여, gp120 env 펩티드를 코딩하는, 상응하는 프로바이러스(proviral) DNA 단편을 특이적 프라이머 쌍(표 8)을 이용하여 환자의 림프구 cDNA 매트릭스로부터 2회 이중 PCR(two-round nested PCR)로 증폭시킨다(표 8). 프라이머 자체 및 그들의 세트는 LC-MS 분석의 결과에 따라 다양할 수 있다.

gp120 및 gp41 전체 펩티드, gp120 내부 도메인 및 gp120 외부 도메인, gp41 외부 도메인(ecto-domain)을 코딩하는 DNA 단편을 클로닝할 수 있다(gp120 구조를 위해 도 10 a, b, c를 참조한다). gp120, gp41 및 그들의 주요한 도메인을 코딩하는 HIV-1 DNA 단편의 PCR 증폭 체계(scheme)가 도 11a 및 11b에 도시된다. env gp120, gp41 및 그들의 도메인 증폭을 위한 프라이머 세트가 표 8에 표시된다. 제한효소 인식 부위가 클로닝 벡터 변이체에 따라 선택되고 NcoI에 대한 부위는 핑크색으로 표시되고, XbaI에 대한 부위는 청색으로 표시되며, NheI에 대한 부위는 녹색으로 표시된다. 각 경우에 최상의 면역화 결과를 위한 클로닝에 가장 적합한 영역은 기술의 문제이거나 또는 숙련된 연구자의 선택의 문제이다.

- 120 For 프라이머가 gp120 내부 도메인의 증폭을 위해 정방향 프라이머로 이용되었다; 41 For 프라이머가 gp41 외부도메인의 증폭을 위해 정방향 프라이머로 이용되었다.

여러 특징이 백신 개발을 위한 재조합 단백질 제조용 발현 시스템의 선택에서 중요하다. 그들의 발현은 i) 유도될 수 있고; ii) 유사하게 글리코실화되거나 또는 포유동물의 번역후 변형(posttranslational modification)을 충족시켜야 한다.

i) 유도성(inducible) 발현이 재조합 펩티드의 적당한(reasonable) 양 및 농축을 달성하기 위해 필요하다. 도 12에 도시된 바와 같이, 유도성 시스템에서 재조합 단백질의 발현은 SDS-PA 겔 전기영동 스캔 상에서 관찰가능하다(도 12a). 세포가 비-유도성(non-inducible) 발현 벡터에 의해 형질감염되는 경우, SDS-PAGE에서 명확하지 않기 때문에 웨스턴 블롯에 의해 검출되어야 한다(도 12b).

ii) 백신접종을 위해 제조된 재조합 펩티드의 글리코실화는 가능한 한 바이러스 숙주-진핵생물 림프구 세포에 대해 전형적인 천연 글리코실화와 일치해야 한다. 진핵생물 세포 배양에서 수백만 개의 자신의 단백질 중에 재조합 단백질의 충분한 생성을 수득하는 것은 어렵고 비용이 높다. 따라서, 효모 스트레인, 곤충 세포 또는 진핵생물 기생 시스템(eukaryotic cellular parasite system)에서 HIV-1 외피 단백질(gp120, gp41 및 전체 gp160)의 제조를 수행할 수 있다. 본 발명자들이 고려한 선택은 트리파노소마티드 원핵생물 숙주 레쉬마니아 타렌톨라애(Leishmania tarentolae)이고, 상기 숙주는 진핵생물 단백질 발현/폴딩/변형 타입과 용이한 취급을 조합하며 또한 포유동물에 대해 병원성이 아니다. 이 발현 시스템의 주요한 장점은 표적 단백질의 포유동물형 번역후 변형, 예를 들면, 글리코실화, 인산화 또는 프레닐화(prenylation)이다(도 13).

가장 편리한 방법은 Jena Bioscience GmbH에 의해 설계된 LEXSYcon2 Expression Kit 및 LEXSinduce2 Expression Kit로부터의 pLEXSY 벡터의 패밀리에서 HIV-1 외피 단백질의 클로닝이다. 트리파노소마티드 원핵생물에서, mRNA는 폴리시스트론 전구체로 전사되고 전사 후에 트랜스-스플라이싱(trans-splicing) 및 유전자간 영역(intergenic region) 내에서의 폴리아데닐화에 의해 개별적인 mRNA로 가공된다. 이 종들에서 단백질 발현의 조절은 주로 RNA의 수준에서 일어나고 유전자간 영역의 구조에 의해 영향을 받을 수 있다. pLEXSY 벡터에서, 레쉬마니아 타렌톨라애에서 이종(heterologous) 단백질의 발현을 위해 최적화된 유전자간 영역이 이용된다(Jena Bioscience GmbH).

pLEXSY-2 벡터는 염색체 18S rRNA 유전자좌(ssu)로의 발현 카세트의 통합 후에, 분비형 신호 펩티드(도 14의 SP)를 갖거나 또는 갖지 않는 표적 단백질의 구성적(constitutive) 발현을 가능하게 한다. 따라서, 동일한 벡터가 세포질 발현 또는 분비형 발현을 위한 ORF의 클로닝을 위해 이용될 수 있다. 이 벡터에 코딩된 LmSAP 신호 펩티드는 레쉬마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)의 분비된 산 포스파타아제(lmsap1)로부터 유래되었다. 표적 HIV-1 단백질의 ORF의 이 신호 펩티드로의 인-프레임 융합은 LEXSY 숙주에서 분비형 발현을 가능하게 하나, 신호 펩티드-코딩 서열의 5' 말단에 있는 제한효소 인식 부위로의 클로닝은 세포질 발현을 초래할 것이다.

표적 유전자의 pLEXSY 발현 벡터로의 삽입.

pLEXSY-2 벡터는 1 kb 스터퍼(stuffer) 단편의 치환에 의한 표적 유전자 카세트의 방향성 삽입(directional insertion)을 가능하게 한다. 수득된 라이게이션 혼합물이 레쉬마니아 서열(Stbl2, Stbl4, XL-1, XL-1O, SURE 등)을 수용할 수 있는 적격(competent) 대장균의 형질전환을 위해 이용된다. 재조합 대장균 클론의 선택이 암피실린에 의해 수행된다. 대장균에서 구축 후에, 발현 플라스미드가 Swa1에 의한 완전한 처리(digestion)에 의해 선형화되고, 그 후, 표적 유전자를 갖는 발현 카세트가 상동성 재조합(homologous recombination)에 의해 LEXSY 숙주 P10의 염색체 18S rRNA ssu 유전자좌로 통합된다. 대장균에 표적 유전자 삽입 부위에 선행하는 전사 및/또는 번역을 위한 신호가 존재하지 않으며, 따라서, 대장균에서 유전자 발현의 부재는 대장균에 유해한 단백질을 위한 구조물의 생성을 위해 유리하다.

HIV-1 외피 신호 펩티드에 의해 지지되는 구성적 세포질 발현 또는 구성적 분비형 발현을 위해, HIV-1 외피 유전자(gp120, gp41 및 신호 펩티드를 코딩하는 전체 env 유전자, gp120 및 gp41)를 NcoI/NheI으로 처리된 NcoI (for) 및 NheI (rev) 부위(표 8)를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이와 같은 구조에서, 표적 HIV-1 단백질이 C-말단 His6 스트레치에 융합된다. 그렇지 않으면, HIV-1 외피 유전자를 NcoI/NheI으로 처리된 NcoI (for) 및 NotI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이 경우, 수득된 표적 HIV-1 단백질은 C-말단 His6 스트레치를 갖지 않는다.

pLEXSY-2 벡터로부터의 LmSAP 신호 펩티드에 의해 보장된 구성적 분비형 발현을 위해, HIV-1 외피 유전자 (gp120, gp41, 및 신호 펩티드 부분을 갖지 않는, 전체 env 유전자)를 XbaI/NheI로 처리된 XbaI (for) 및 NheI (rev)를 포함하는 프라이머(표 7)로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이와 같은 구조에서, 표적 HIV-1 단백질이 C-말단 His6 스트레치에 융합된다. 그렇지 않으면, HIV-1 외피 유전자를 XbaI/NotI으로 처리된 XbaI (for) 및 NotI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이 경우, 수득된 표적 HIV-1 단백질은 C-말단 His6 스트레치를 갖지 않는다.

주: XbaI, NcoI, NheI 및 NotI 제한효소 인식 부위는 이전의 SU로부터의 HIV-1 서브타입 A1 env 유전자에서 드물다. pLEXSY-2 벡터의 맵이 도 14에 제시된다. LEXSinduce2 Expression Kit는 pLEXSY_I-neo2 (아미노글루코시드 포스포트랜스퍼라아제를 코딩함)를 포함하고 LEXSY 숙주 T7-TR에서 테트라사이클린-유도성 박테리오파아지-T7 중합효소-유도 발현을 위해 적합하다.

재조합 단백질 발현.

pLEXSY_I-2 벡터는 분비형 신호 펩티드를 포함하거나 또는 포함하지 않는 표적 단백질의 유도성 발현을 가능하게 한다. 따라서, 동일한 벡터가 유도성 세포질 발현 또는 유도성 분비형 발현을 위한 ORF의 클로닝을 위해 이용될 수 있다. 이 벡터에 코딩된 LmSAP 신호 펩티드는 레쉬마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)의 분비된 산 포스파타아제(lmsap1)로부터 유래되었다. 표적 단백질의 ORF의 이 신호 펩티드로의 인-프레임 융합은 LEXSY 숙주에서 분비형 발현을 가능하게 하나, 신호 펩티드-코딩 서열의 5' 말단에 있는 제한효소 인식 부위로의 클로닝은 세포질 발현을 초래할 것이다(도 5). pLEXSY_I-2 벡터 패밀리는 레쉬마니아 타렌톨라애 T7-TR 수용체 스트레인(recipient strain)의 염색체의 오르니틴 디카르복실라아제(ode) 유전자좌로의 발현 카세트의 통합 후 표적 단백질의 유도성 발현을 보장하고, 상기 발현 카세트는 숙주 RNA 중합효소 I의 제어 하에 박테리오파아지 T7 RNA 중합효소 및 TET 억제자(repressor)를 구성적으로 발현한다. 제1 클로닝 단계에서, T7 프로모터/TET 오퍼레이터 배열의 하류로 pLEXSY_I-2 벡터 내로 삽입을 가능하게 하는 제한효소 인식 부위를 포함하는 링커 서열이 공급된다. 이 벡터들은 표적 유전자 삽입 부위를 플랭킹하는 최적화된 비-번역 영역을 포함하고, 이는 전사후 mRNA 가공을 위한 스플라이싱 신호를 제공한다. 대장균에서의 수립 후에, 발현 플라스미드가 선형화되고 상동성 재조합에 의해 LEXSY 숙주 T7-TR의 ode 유전자좌로 통합된다.

HIV-1 외피 신호 펩티드에 의해 보장되는 테트라사이클린 유도성 세포질 발현 또는 테트라사이클린 유도성 분비형 발현을 위해, HIV-1 외피 유전자(gp120, gp41 및 신호 펩티드를 포함하는 전체 env 유전자, gp120 및 gp41)를 NcoI/NheI로 처리한, NcoI (for) 및 NheI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이와 같은 구조에서, 표적 HIV-1 단백질이 C-말단 His6 스트레치에 융합된다. 그렇지 않으면, HIV-1 외피 유전자를 NcoI/NotI으로 처리된 NcoI (for) 및 NotI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이 경우, 수득된 표적 HIV-1 단백질은 C-말단 His6 스트레치를 갖지 않는다.

LmSAP 신호 펩티드에 의해 보장되는 테트라사이클린 유도성 분비형 발현을 위해, HIV-1 외피 유전자(gp120, gp41 및 신호 펩티드를 포함하지 않는 전체 env 유전자)를 XbaI/NheI로 처리한, XbaI (for) 및 NheI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이와 같은 구조에서, 표적 HIV-1 단백질이 C-말단 His6 스트레치에 융합된다. 그렇지 않으면, HIV-1 외피 유전자를 XbaI/NotI으로 처리된 XbaI (for) 및 NotI (rev) 부위를 포함하는 프라이머로 증폭시키고 pLEXSY-2 벡터에 클로닝한다. 이 경우, 수득된 표적 HIV-1 단백질은 C-말단 His6 스트레치를 갖지 않는다.

NcoI/NheI 또는 NcoI/NotI 부위에서 pLEXSY 벡터에 클로닝된 전체 HIV-1 env 유전자, 또는 내재된 신호 펩티드를 포함하지 않고, 대신에 pLEXSY 벡터로부터 유래된 LmSAP 신호 펩티드와 융합된 (XbaI/NheI 또는 XbaI/NotI 부위에서 pLEXSY 벡터에 클로닝된)HIV-1 env 유전자가 플라스미드 구조의 생성을 위해 이용될 수 있어서, 상이한 HIV-1 바이러스 스트레인으로부터 수득된 다른 gp120 서열에 의한 특정한 gp120 서열의 신속한 교체를 가능하게 한다. 이 목적을 위해, 추가적인 XbaI 부위가 gp120 종료부와 gp41 개시부 사이의 env 유전자 서열 내로 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 도입된다. 그 후, pLEXSY::HIV-1 env 플라스미드 구조가 NcoI/XbaI (전체 env 유전자가 NcoI/NheI 또는 NcoI/NotI 부위에 클로닝된 경우) 또는 XbaI 단독(내재된 신호 펩티드를 포함하지 않는 HIV-1 env가 XbaI/NheI 또는 XbaI/NotI 부위에 클로닝된 경우)에 의해 처리되고 gp120 서열이 제거된다. 수득된 플라스미드 유도체는 NcoI (for) 또는 XbaI (for) 및 XbaI (rev) 부위를 포함하는 프라이머에 의한 PCR 증폭에 의해 다른 HIV-1 바이러스 변이체로부터 수득된, gp120 서열의 클로닝을 위해 적합하다.

LEXSY-2 숙주 및 발현 스트레인의 배양.

레쉬마니아는 호기성 조건에서 두 단계로 증식한다: 편모를 갖는 전편모충(promastigote)(곤충 숙주 중의 야생형) 및 척추동물 숙주 중의 무편모충(amastigote). 인 비트로에서 T7-TR LEXSY-2 숙주 중의 두 단계 모두 복합 배지(LEXSY BHI, 또는 LEXSY YS) 또는 화학적으로 정의된 배지(Synthetic LEXSY 배지)에서 26℃ 암 조건 하에 배양될 수 있다. 배지는 분말 LEXSY BHI 37 g/l로부터 제조되고, 고압멸균되고(황색(amber color)) 6개월까지 보관될 수 있다. 사용 전에, 세균 감염을 예방하기 위해 배지에 5 ㎍/ml 헤민(Hemin), 및 100 ㎍/ml 페니실린 및 50 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된다. 배지는 암 조건 하에 4℃에서 보관되고 보충 후 2주 내에 사용될 수 있다. 복합 배지에 혈청을 첨가할 필요가 없으며, 우태혈청(fetal calf serum)은 레쉬마니아 타렌톨라애의 증식을 증강시키지 않는다. 숙주 또는 LEXSY 스트레인의 증식 억제의 경우, 세포를 2000g에서 5분 동안 스핀하고 신선한 배지에 조심스럽게 재현탁시키고, 인큐베이션을 지속한다. 스트레인은 1:10 내지 1:50의 비의 규칙적인 희석에 의해 연속적인 현탁 배양물로 유지될 수 있다. 중-후기(mid-late) 증식기 (OD 2-3; 8x10⁷ 내지 1.4x10⁸ 개의 세포/ml) 동안의 접종에 의해 최상의 결과가 수득된다. 스트레인 유지를 위해, 10 ml 배양물을 월요일 및 금요일에 1:20으로 희석하고 수직으로 세워진 TC 플라스크에서 인큐베이션하는 것이 편리하다. 세포 생존력은 현미경 하에서 움직이는 편모를 가진 운동성 전편모충으로 관찰가능하고; 죽은 세포는 둥근 형태 또는 파괴된 형태이고, 움직이지 않는다.

재조합 단백질 발현 배양은 현탁 배양용 환기되는 조직 배양(TC) 플라스크에서 10 내지 200 ml의 배양 부피로, 또는 약 140 rpm으로 진탕되는 인큐베이터 중의 에렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에서, 100 리터 까지의 표준 생물반응기에서 50 ml 내지 1 리터의 배양 부피로 수행될 수 있다. 벡터 pLEXSY-neo2에 대한 재조합체의 선택은 50 ㎍/ml 네오마이신의 존재 하에 수행된다.

LEXSY 숙주 및 LEXSY 발현 스트레인은 -80℃에서 20% 글리세롤 중에 1년 이상 동안 보관될 수 있다. 고압멸균된 글리세롤(80%) 1/4 부피부와 중간 증식기 4 - 8 x 10⁷개의 세포/ml (OD 1.2 - 1.8)로부터의 LEXSY BHI* 배지에서 증식된 배양물 3/4 부피부를 15 ml Falcon 튜브에 첨가하고, 글리세롤과 혼합하고, 멸균된 동결 바이알(cryovial)에 분배한다. 바이알을 실온에서 10분 동안 유지시키고, 그 후, 습윤 얼음(wet ice) 상에서 1시간 동안 유지시키고, -20℃에서 일정시간 유지시키고, 장기 보관을 위해 -80℃로 옮긴다. 글리세롤 스톡의 재활성화를 위해, 동결 바이알을 얼음 상에서 해동시키고, 내용물을 10의 보충된 배지에 첨가하고 수직으로 세워진 환기되는 플라스크에서 정치된 위치로 배양물이 탁해질 때까지 2일 동안 26℃에서 인큐베이션한다.

LEXSY 숙주 형질감염을 위한 발현 플라스미드의 제조.

대장균으로부터 수득된 표적 유전자를 포함하는 1 내지 5 ㎍의 발현 플라스미드를 SwaI에 의해 완전히 처리(digest)한다. 대장균 부분을 나타내는 생성된 2.9 kbp 단편과 LEXSY 숙주의 염색체 ssu 유전자좌로 통합될 표적 유전자를 갖는 선형화된 발현 카세트를 나타내는 보다 큰 단편을 아가로오스 겔 상에서 전개시킨다. Agarose Gel Extraction Kit를 이용하여 보다 큰 단편 발현 카세트를 분리한다. PCR Purification Kit로 효소 및 완충액 염을 제거할 수 있다. 대안적으로, 효소에 의해 처리된 결과물(digest)을 에탄올로 침전시키고, 70% 에탄올로 세척하고 형질감염당 최대 50 ㎕의 멸균된 이중 증류수(double distilled water) 또는 10 mM Tris pH 8에 재용해시킨다.

전기천공에 의한 LEXSY 숙주 스트레인의 형질감염

효율적인 형질감염을 위해, 레쉬마니아 타렌톨라애 전-배양물(pre-culture)을 1:20의 비율로 10 ml의 LEXSY BHI 배지에 접종하고 26℃에서 수직으로 세워진 조직 배양(TC) 플라스크에서 인큐베이션시키고, 전-배양 2일 후에 1:10의 비율로 10 ml 배지 중에 희석하고 동일한 조건에서 밤새 인큐베이션시킨다. 증식된 배양물은 6 x 10⁷ 개의 세포/ml (550 내지 600 nm의 파장에서 OD 1.4, 3% 포르말린)이어야 하고; 현미경에 의해 세포들이 살아있고 액적유사(droplike) 형태라는 것을 확인해야 한다. 세포들을 실온에서 2000g로 5분 동안 스핀시키고, 상층액의 1/2 부피를 제거한다. 펠렛을 남은 배지(10⁸개의 세포/ml)에 재현탁시키고, 습윤 얼음 상에 10분 동안 방치한다. 최대 50 ㎕의 물 또는 Tris 중의 0.1 - 5 ㎍ 형질전환용 DNA를 여러 개의 튜브에 습윤 얼음 상에 준비한다. 350 ㎕의 미리-냉각시킨 세포를 DNA를 담고 있는 튜브에 첨가하고 기포를 방지하면서 습윤 얼음 상에 배치된 d=2mm의 전기천공 큐벳으로 옮킨다. 전기천공 파라미터는 450V, 450μF, 펄스 시간 5-6 msec이다. 전기천공 후에 큐벳을 정확히 10분 동안 얼음에 다시 배치한다. 그 후, 전기천공된 세포들을 모세관을 이용하여 10 ml LEXSY BHI로 옮기고 26℃에서 밤새 인큐베이션한다 (약 2O시간, OD 0.3-0.4)

형질전환 LEXSY 스트레인의 선택

발현 스트레인의 수립을 위해, 통상적으로 하기에 설명된 두 개의 방법을 병행해서 이용하는 것이 가능하다. 염색체로의 통합(chromosomal integration)을 위해 설계된 선형화된 발현 카세트에 의한 형질감염 후에 클론성 또는 비-클론성(non-clonal) 선택으로부터 유래된 배양물을 비교하는 경우, 유사한 발현 수준이 반복적으로 관찰된다. 그러나, 원형(circular) 발현 플라스미드의 형질감염은 클론 선택을 필요로 하며, 이는 에피좀(episome)은 증폭되고 궁극적으로 이질적 방식으로 게놈 내로 통합되는 경향이 있기 때문이다. 원형 DNA에 의한 형질감염 후 현탁 배양에서 비-클론성 선택은 통상적으로 감소된 발현 수준을 초래한다.

고체 배지 상에서의 플레이팅(plating)에 의한 클론성 선택

LEXSY 숙주 세포를 새로 제조된 아가 플레이트 상으로 선택시킨다. 형질감염된 10 ml o/n 배양물로부터 2 ml의 1 내지 4개의 회분(batch)을 채취하고, 남은 배양물은 병행으로 비-클론성 선택을 위해 이용할 수 있다. 세포들을 20℃에서 2000g로 5분 동안 스핀시키고, 펠렛을 50 내지 100 ㎕의 잔여 배지에 재현탁시키고, 아가의 표면 상에 배치된 니트로셀룰로오스 필터로 세포들을 스트리킹(streak)하는 방법으로 재현탁된 세포들을 50 ㎍/ml 네오마이신이 보충된 새로 제조된 LEXSY BHI 아가 상에 도말(spread)한다. 플레이팅은 1% 아가 상에 직접하는 것보다 이 막들에서 더 용이하고, 세포들의 무리 이동(swarming)이 감소된다. 이를 제외하고, 막 위에 플레이팅하는 것은 클론 집단의 발현 프로파일을 예를 들면, 형광 스캐닝 또는 주어진 표적 단백질의 특이적 검출 방법에 의해 테스트하기 위해 필터를 들어올릴 수 있게 한다. 플레이트를 파라필름(parafilm)으로 밀봉하고 바닥이 위로 배치된 상태로 26℃에서 인큐베이션한다.

플레이팅 후 5 내지 7일 경과시, 작은, 뚜렷한 콜로니가 나타나기 시작하고, 콜로니가 1 내지 2 mm d까지 증식된 플레이팅 후 7 내지 9일 차에 콜로니를 피펫 팁(pippet tip)을 이용하여 96-웰 플레이트에 담긴 0.2 ml의 선택적 증식 배지로 옮길 수 있고, 1일의 인큐베이션 후에, 24-웰 플레이트에 담긴 1 ml의 선택적 배지로 옮길 수 있다. 26℃에서 24 내지 48시간의 추가적인 인큐베이션 후에, 배양물을 TC 플라스크에 담긴 10 ml 선택적 배지로 확장시키고 평가 및 동결보존(cryoconservation)을 위해 이용할 수 있다.

현탁 배양에서의 선택

형질감염 실험(4.4 참조)으로부터 수득된 10 ml o/n 배양물이 약간 탁해지기 시작하면(OD₆₀₀ 0.4, 약 10⁷개의 세포/ml; 통상적으로 전기천공 약 20시간 후), 50 ㎍/ml 네오마이신을 첨가하고 26℃에서 인큐베이션을 7일 동안 지속한다. 현미경 하에서, 재조합 세포들은 운동성이 있고, 액적-유사(drop-like) 형태를 가지며 "혼탁(cloudy)" 현탁 배양물로 증식되며, 반면에 음성 대조군의 세포들은 선택기 동안 사멸하기 시작하고 현미경 하에서 편모 없는 구형 또는 부정형으로 나타난다. 통상적으로, 선택 7일 차에 1:10 접종 비율(inoculation rate)로 네오마이신을 포함하는 신선한 배지로의 1회의 순차적 이전이 항생제-내성, 재조합 세포주의 혼탁 배양물을 수득하기에 충분하다.

게놈 통합(genomic integration) 및 재조합 env 펩티드 발현의 확인

발현 카세트의 ssu 유전자좌로의 통합은 형질전환 스트레인의 게놈 DNA를 주형으로 이용한 진단 PCR 또는 서열결정에 의해 확인될 수 있다. pLEXSY_I-2 벡터에 대해, 진단 PCR(어닐링 온도 55℃)이 항생제 내성 카세트 정방향 프라이머 및 ode 역방향 프라이머 P1510을 이용하여 수행된다(표 9). 발현 카세트의 ode 유전자좌로의 통합은 대조군 반응에서는 관찰되지 않는, 특징적인 단편(각각 1.9 또는 2.0 kbp)을 가져올 것이다. 또한, ode 정방향 프라이머 A1304와 aprt 역방향 프라이머 A1715 (표적 유전자의 5 'utr 내에 혼성화됨)를 이용하여 진단 PCR(어닐링 온도 60℃)을 수행할 수 있다. 발현 카세트의 ode 유전자좌로의 통합은 주형이 발현 플라스미드 또는 LEXSY 숙주 스트레인으로부터의 게놈 DNA인 대조군 반응에서 수득되지 않는 특징적인 1.1 kbp 단편을 생성할 것이다.

재조합 LEXSY 스트레인에서 표적 단백질의 발현은 세포 추출물, 또는 분비형 발현의 경우, 상층액으로부터의 분량의 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅에 의해 평가한다. 최적의 발현을 수득하기 위해, 선택적으로 각각의 개별적인 단백질에 대해 상이한 테트라사이클린 농도, 배양 조건 및 수집(harvest) 시간에서 발현의 평균 1 ㎍/ml 테트라사이클린 유도를 보정(calibrate)할 수 있다.

8. 재조합 HIV env 펩티드 제조 및 크로마토그래피 정제

단백질 생산를 위해, 재조합 스트레인을 Complex LEXSY broth BHI (Jena Bioscience)에서 OD600D2 (10⁸개의 세포/ml)까지 증식시킨다. 단백질 생산은 세포를 신선한 배지로 옮기고 1시간 후에 5 mg/l의 테트라사이클린의 첨가에 의해 유도하고 배양물을 MultitronII 인큐베이터-진탕기(Infors AG, Switzerland)에서 130 rpm의 교반 하에 26℃에서 OD가 약 1.8에 도달할 때까지 24 내지 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 배양물 상층액 및 세포에서 재조합 gp120의 존재를 도데실-소디움-술페이트의 존재 하의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 및 웨스턴 블롯팅에 의해 결정하였다. N-글리코실화의 존재를 확인하기 위해, 본 발명자들은 배양물 상층액 또는 세포를 N-글리코시다아제로 처리하고 처리된 단백질의 전기영동 이동성(electrophoretic mobility)을 분석하였다.

단백질을 발현하는 레쉬마니아 세포를 2500g에서 10분 동안 스핀시키고 2OmM Tris, pH 8.0, 15OmM NaCl, 5mM EDTA, 1mM PMSF에 재현탁시킨다. 초음파처리장치(sonicator)를 이용하여 20 kHz에서 19mm 프로브로 얼음에서 펄스간 2분의 간격으로 10회의 1-분 펄스를 적용하여 세포 용해를 수행한다. 투명화된 상층액을 수집하고 0.45㎛ 세공 막을 통해 여과시키고, 아가로오스에 결합되고 니켈이 충진된 니트릴로트리아세트산(Ni-NTA)(GE Healthcare)을 이용하여 고정화된 금속 이온을 포함하는 크로마토그래피 컬럼에서 재조합 gp120의 친화도-정제를 위해 이용한다. 요약하면, Ni- NTA 컬럼을 3배 부피의 완충액 2OmM Tris, pH 8.0, 15OmM NaCl, 5mM EDTA, 1mM PMSF으로 lmL/분의 유속으로 세정한다(LC Akta Prime Plus, GE Healthcare). 그 후, 컬럼을 0.25mL/분의 유속을 이용하여 재조합 gp120(r-gp120)을 함유한 여과된 상층액으로 충진(charge)시킨다. 충진 후에, 컬럼을 3배 부피의 세척 완충액(2OmM Tris-HCl, 50OmM NaCl, 5mM 이미다졸, pH 7.4)으로 세정한다. r-gp120을 폴리-히스티딘 테일을 제거하기 위해 컬럼 내에서 엔테로키나아제(enterokinase)로 절단한다. 이 목적을 위해, Ek의 1 IU(international unit)를 1OmM Tris-HCl, 1OmM CaCl₂, pH 8.0를 포함하는 완충액 중에 컬럼에 도입하고 25℃에서 18시간 동안 절단 반응을 진행시켰다. 대안적으로, 폴리-히스티딘 테일을 갖는 표적화된 단백질을 이미다졸 구배(150 mM NaCl을 함유한 10OmM Tris-HCl pH 8.0 중의 0-0,5M 이미다졸)에서 용리시켰다. 단백질 함유 분획을 모으고 초원심분리에 의해 농축하였다. 분획을 SDS-PAGE/은 염색 및 항-인간 gp120 항체에 의한 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다. R-gp120 함유 분획을 모으고, 0.1M Tris-EDTA 완충액(pH 8.0)에 대해 투석하고, 표준 방식[2]을 이용하여 동일한 완충액으로 평형화시킨 음이온 교환 컬럼(Q-PEEK lOum AXC Biosuite, Waters)에 적용하였다. 단백질을 0-lM NaCl의 구배에 의해 용리시켰다. R-gp120 함유 분획을 최종적으로 Sephacryl S-200HR (GE-Healthcare)을 이용한 겔 여과(gel filtration)에 의해 정제하였다.

정제된 rhEPO의 N-말단 서열결정을 자동화된 Edman 분해에 의해 수행하였다. 정제된 단백질의 농도를 BCA 분석법에 의해 결정하였다. 단백질 발현 및 정제의 상이한 단계에서 수득된 분획의 분석은 SDS-PAGE에 의해 수행하였다. 단백질 밴드를 Coomassie Brilliant Blue R-250 또는 은 염색에 의해 가시화시켰다.

a. 입체적으로 안정화된 리포좀을 백신 전달용 비히클로 이용한, HIV 예방 백신 면역 강화 조성물의 제조.

미래에 특정한 세균 또는 바이러스성 감염 질환과 접촉시 이 질환들에 대한 특이적 면역 반응을 제공하기 위해 경구로, 또는 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여하기 위한 약제학적 작용제, 가장 일반적인 용어로 "백신(vaccine)"인 작용제는 다수의 요건을 충족시켜야 한다. 주요한 요건은 하기와 같다:

iii) 면역 반응은 특정한 병원성 미생물 또는 감염에 대해 높은 특이성을 갖는다;

iv) 면역 반응은 질병 증상의 발생을 차단하여 특정한 감염 발병을 퇴치(fight)할 수 있을 정도로 강하다;

v) 면역 반응은 장기간, 수개월 및 수년 동안 지속된다;

vi) 전술된 모든 사항에도 불구하고, 백신은 인간 개체에 대해 반응을 유발하지 않는다(면역독성이 없다).

본 발명에 따른 HIV 예방 백신의 효능은 아쥬반트 Gp120 탄수화물화(carbohydrated) 재조합체 버전과 같은 면역촉진제 또는 면역원성 담체와 결합시키는 것에 의해 증가되며, 천연 HIV env 단백질 혼합물도 면역원성이 높아서 피하 주사시 용이하게 내인되지 않으며, 그 자체로 강한 면역 반응을 제공한다(실시예 4). 그러나, 모든 순수한 단백질의 경우와 같이, 개체 내에서 그들의 생분해는 빠르고, 면역 반응은 펩티드가 보존제 또는 프로테아제-억제제 아쥬반트에 의해 고정되지 않는 경우, 2-3주 내에 소진된다. 본 발명자들의 첫째 아이디어는 env 펩티드를 망상내피계(reticular-endothelial system)에 대해 노출시키지 않도록 입체적으로 안정화된 리포좀(Sterically Stabilized Liposome, SSL)에 팩킹하는 것에 의해 분해로부터 env 펩티드를 보호하는 것이었다. 그러나, 마우스에서의 최초 실험에서, SSL이 펩티드를 충분히 길 수 있는 일정한 기간 동안 그 내부에 로딩된 상태로 또는 결합된 상태로 유지하고 그들의 급성 면역독성을 경감시킬 수 있다는 것을 알았다. 펩티드에 대해, 입체적으로 안정화된 리포좀 플랫폼은 안트라사이클린의 리포좀 약물 제형에 대해 입증된 바와 같이, 낮은 총 면역독성 및 보다 우수한 약동학(적시 약물 방출)의 장점을 갖는다. 리포좀 펩티드는 세포증식억제제(cytostatic) 또는 다른 저 분자량 작용제와 같이 SSL로부터 외부로 서서히 유리될 수 있다. 즉각적인 면역 반응의 억제는 단일 투여를 위한 펩티드의 투여량을 증가시키고 바이러스 env 펩티드와 MHC의 경계 접촉(junction contact)을 증강된 면역화를 위해 충분히 길게 연장시킨다. 이 방법으로 SSL이 동시에 면역 증강 아쥬반트 및 백신 전달 시스템으로 이용된다.

본 발명의 효과적인 조성물의 구체적인 제제는 제제가 투여되었을 때, 개체에서 아쥬반트가 생분해성이고, 안전하고 효과적이게 할 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 특징들 중 2개가 더 설명된다:

i) env 펩티드 혼합물을 입체적으로 안정화된 리포좀(SSL)에 로딩한다;

ii) env 펩티드를 SSL의 PEG-활성화 기에 공유결합에 의해 연결시킨다;

iii) env 펩티드를 가능한 구조의 바이로좀(pNL3-4, IRIV, 등)에 제시되게 한다.

i) 입체적으로 안정화된 리포좀 제조 및 펩티드 로딩.

입체적으로 안정화된 리포좀을 약 7:3의 인지질:콜레스테롤 및 0.2-0.5 Mol/% 폴리에틸렌글리콜-디스테아로일(포스파티딜)에탄올아민(PEG-DSPE)으로 구성된 혼합물로부터 클로로포름의 진공 건조 및 질소 기체 하의 소포(vesicle) 형성의 방법을 이용하여 제조한다 [40]. 사용된 지질 혼합물은 DOPC/Chol/DSPE-PEG350, DOPC/Chol/DSPE-PEG400 등이다(Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL). 리포좀의 주성분은 난황, 뇌조직 또는 대두와 같은 천연 공급원으로부터 추출되거나 또는 합성에 의해 제조될 수 있는 디올레오일-포스파티딜콜린(DOPC)이다. 콜레스테롤은 리포좀 막의 인지질 이중층을 안정화시키기 위해 필요하고, PE-PEG는 막의 안정화 및 경도(hardness)를 제공하고, 현탁액 중의 리포좀의 융합 및 분해를 방지하고 그들이 크기 분포 및 그 내부에 로딩된 작용제를 수개월 동안 유출 없이 저장할 수 있게 한다. SSL 중의 PEG에 대한 이상적인 분자량은 400 내지 700이고, 보다 긴 PEG 사슬 1000-2000은 리포좀 막의 경도가 내용물 전달을 위해 필요한 것보다 더 높아지기 때문에 SSL 설계에서 장점이 아니며 긴 PEG SSL 조성물은 자가-생분해에 대한 요건을 충족시키지 못한다. DSPE-PEG의 비율이 원하는 특성의 리포좀을 수득하기 위한 주요한 미세조정(fine tuning)이다.

건조 지질을 유기 용매-클로로포름 또는 에탄올-클로로포름-에서 혼합하고, 그 후 유기 용매를 로터 증발기(rotor evaporator)(Buchi R-200)에서 증발시키면 얇은 지질 필름이 형성된다. 용해된 작용제(예를 들면, 50 mM NaH₂PO₄, 400 mM NaCl, pH 8.0)를 포함하는 수성 완충액 중에서 300-400 rpm의 교반 하에 +45 ℃의 온도에서 30분 동안 추가적인 수화 동안 리포좀 현탁액이 제조된다. 대형 다층(MLV, 300nm -l㎛) 및 소형 단층(unilamellar) (SUV, 80-250nm) 소포의 혼합물이 제조된다. 펩티드와 같은 수용성 작용제의 전달을 위해, 소형 단층소포가 필요하고, 따라서, 초음파처리(ultrasonication)(60OmV, Avanti Polar Lipids), 및 여러 사이클의 폴리카보네이트 0.4-0.2-0.l㎛ 막(Avanti Polar Lipids)을 통한 필터 압출이 수행된다. 추가적으로, 무균 조건 하에서(층류(laminar) 및 멸균 주사기, 막, 및 플라스크) 0.2-0.l㎛ 막을 통한 압출에 의해 면역화를 위한 제제가 제조된다. 수성 현탁액에서 리포좀의 크기 분포 및 안정성이 DLS Nicomp-380 장치를 이용한 동적 광 산란 레이저 서브마이크론 입자 크기 분석(dynamic light scattering laser submicron particle size) 방법에 의해 결정된다(도 17).

면역화를 위한 재조합 펩티드의 혼합물이 지질 필름의 수화 단계에서 리포좀 조성물에 도입된다-펩티드 혼합물을 인산염 완충 염수에 용해시키고 리포좀 소포의 내부 수상(internal water phase)에 로딩한다[40]. 압출 공정 후에, SSL이 Sephacryl S-200HR 및 Akta Prime LC 시스템(GE Healthcare)을 이용한 크기 배제 겔 여과 크로마토그래피를 통해 통과되고 소포 외부로 나온 과량의 펩티드가 분리되어 컬럼에 남겨진다. 그 후, SSL 현탁액이 필요한 경우, 투석을 통해 농축될 수 있고 면역화를 위해 준비된 백신 조성물을 포함할 수 있다.

SSL 백신 조성물의 피하 투여는 MHC 리포좀에 대해 중성인 env 재조합 펩티드의 유출의 둔화 때문에 면역화 효과를 억제할 수 있다. 이 과정은 열민감성(thermosensitive) 리포좀- tSSL을 이용하여 조절될 수 있다. TSSL은 리포좀 막이 특정 온도, 통상적으로 40 내지 45℃에 도달하면 용해될 수 있게 하는 막 성분들의 특별한 정량적 조합 또는 일부 추가적인 인지질 성분에 의해 다른 리포좀들과 구별된다. 국소 가열의 순간에, 열민감성 리포좀이 파괴되고 그 내용물인 펩티드가 조직으로부터 빠져나온다. 예를 들면, 정상적인 입체적으로 안정화된 리포좀은 약 54 내지 58℃의 용융점을 가지며 지질 필름 형성을 위한 건량(dry weight) 혼합물은 하기 비율의 포스파티딜콜린:콜레스테롤:디스테아로일-포스파티딜에탄올아민-PEG로 구성된다: PC:Chol:DSPE-PEG-400 6.85:2.75:0.4 (0.5 이하) Mol/% 및 보다 긴 PEG 사슬의 경우, PC:Chol:DSPE-PEG-2000 6.9:2.95:0.15 (0.25 이하) Mol/%. 열민감성 리포좀을 제조하기 위해, 연구자들은 일부 파라미터를 변경시킬 수 있고, 무엇보다도 혼합물 중의 지질의 비율을 변경시킬 수 있다: 콜레스테롤 양을 27-29 Mol/%로부터 30-35 Mol/%로 증가시키고, PE-PEG의 비율을 2-5 Mol/%로부터 1.5-2 Mol/%로 감소시킨다. 리포좀 막을 더 부드럽게 만들고 용융점을 더 낮은 온도로 이동시키는 다른 방법은 인지질의 보다 짧은 지방산 테일을 이용하는 것이다: 디미리스토일-포스파티딜콜린(DMPC, C-14), 디스테아로일-포스파티딜콜린(DSPC, C-16), 또는 균등 량(equivalent part)의 DOPC 대신에 30-40 Mol/% DMPC 또는 DSPC.

ii) SSL의 PEG-활성화 기로의 env 펩티드 결합

env 재조합 펩티드 지질 혼합물을 위한 제2 유형의 리포좀 담체는 펩티드 결합을 위해 활성화된 보다 긴 DSPE-PEG2000 버전: PDP-PEG2000-DSPE/Chol/DOPC, 말레이미드(페닐부티레이트)-PEG2000-DSPE/Chol/DOPC, p-니트로페닐(카르보닐)-PEG2000-DSPE/Chol/DOPC로 대표된다. 이 지질 혼합물 중 PEG-2000 농도는 1.5-2 Mol/%를 초과해서는 안 되며, 이는 보다 긴 폴리에틸렌 글리콜은 보다 짧은 버전보다 더 효과적으로 리포좀 안정화를 증가시키고 동일한 농도가 리포좀 막을 너무 단단하게 만들어서 백신 방출 및 지질의 무해한 생분해를 어렵게 할 수 있기 때문이다.

PEG의 활성화된 원위 말단(distal end)과 펩티드를 접합시키는 제1 방법[38]은 pH 4.0-5.0의 0.1M 시트레이트 완충액 중의 25-40 mg 지질 대 1 mg의 펩티드의 비율의 리포좀 현탁액 중의 펩티드 아미노기와 p-니트로페닐(카르보닐)-PEG-2000-DSPE와p-니트로페닐(카르보닐)-PEG-2000-DSPE의 반응이다(총 현탁액 부피는 5.5-9 ml이다). 반응은 NaOH의 첨가에 의해 7.5 내지8.5까지 증가시킨 pH에서 종료되고, 특별한 펩티드 처리를 요구하지 않는다.

말레이미드-PEG-2000-DSPE에 의한 방법[39]은 Trautt 시약(2-이미노티올란)에 의한 이전 펩티드의 티올화(thiolation)를 요구한다. 1 mg의 ICO-25를 Na₃BO₃ 및 EDTA를 포함하는 보레이트(borate) 완충액에 용해시키고, 50-70㎍의 건조(dry) Trautt 시약을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 과량의 단백질을 PBS pH 8.0과의 완충액 교환을 동반한 한외여과에 의해 세척하였다. 크기 및 로딩된 세포증식 억제제 농도가 균일한 리포좀 분획을 Sepharose CL-6B (GE Healthcare, Sweden)에서의 액체 크로마토그래피에 의해 추출하였다.

ODN-HIV env 펩티드의 PDP-PEG-PE 함유 리포좀으로의 결합.

PDP-펩티드 유도체의 제조를 위해, 펩티드를 10 mg/ml의 농도로 25mM HEPES, 14OmM NaCl, pH 7.4에 용해시키고, 그 후, DMF 중의 25 mM 숙시니미딜-4-MPB(SMPB) 용액을 펩티드 용액에 20:1(SMPB:펩티드)의 몰비로 서서히 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 미결합 SMPB를 25 mM HEPES, 25 mM MES, 140 mM NaCl pH 6.7 완충액 중의 Sephacryl S-200HR 컬럼(GE-Healthcare)을 이용한 겔 여과에 의해 보다 낮은 농도에서 제거하였다. PEG 사슬의 원위 말단에 있는 피리딜디티오-기를 20 mM의 최종 농도까지 디티오트레이톨(DTT)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션시키는 것에 의해 환원시켰다. 리포좀을 Sephadex G- 25 컬럼 상에서 통과시키고 25mM HEPES, 25mM MES, 140 mM NaCl, pH 6.7로 용리시키는 것에 의해 상승된 pH에서 DTT를 분리하였다. 티올화된 리포좀을 실온에서 약 1:1000의 펩티드/지질의 비로 MPB-펩티드 유도체와 밤새 인큐베이션시켰다. 미결합 펩티드를 25mM HEPES, 14OmM NaCl pH 7.4에 의한 Sephacryl S-200HR 컬럼을 통해 리포좀을 통과시키는 겔 여과에 의해 제거하였다.

ODN-HIV env 펩티드의 COOH-PEG-PE-리포좀으로의 결합.

MES 완충액 pH 4-5.5 중의 HO2C-PEG-PE-함유 리포좀(총 3 μmol의 지질)의 현탁액 300㎕에 120 ㎕의 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 0.25M 용액 및 120 ㎕의 0.25 M N-히드록시술포숙시니미드 수용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고 1M NaOH에 의해 pH 7.5까지 중화시킨다. 15μM의 HIV env 펩티드를 활성화된 리포좀에 첨가하고 반응 혼합물을 약한 교반 하에 4℃에서 8시간 동안 인큐베이션시킨다. 펩티드-결합 리포좀을 PBS에 의해 미리-평형화시킨 Sephacryl S-200HR 컬럼(GE Healthcare) 상에서 미결합 펩티드로부터 분리한다. 공간 부피(void volume)로 용리된 펩티드-결합 리포좀의 피크 분획(peak fraction)을 수집하고, 모으고, 필요한 경우, 염수에 의해 필요한 부피까지 희석시킨다.

또한 env 펩티드를 리포좀 조성물 DOPC/DOGS-NTA-Ni/Chol/DSPE-PEG-2000 중의 PC와 PEG-DSPE 테일 사이에 위치한 니켈에 의해 변형된(nickel-modified) 인지질에 결합시킬 수 있다. 그러나, DOGS-NTA가 점막 및 다른 B-림프구 면역 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, env 펩티드의 숨겨진 PEG 아래 위치가 항-HIV 특이성을 약화시킨다. 방법이 하기에 설명된다.

접합 반응에서, 재조합 (His)6-펩티드 (10-80 ㎍)를 37 ℃ 또는 실온에서 회전식 진탕(rotary shaking) 하에 총 50 ㎕의 인산염 완충액(50 mM NaH₂PO₄, 400 mM NaCl, pH8)에서 리포좀(1 μM)과 인큐베이션시킨다[17]. 단백질의 리포좀으로의 접합을 접합 반응의 종료시 유리 단백질의 양을 측정하는 것에 의해 간접적으로 정량하였다. Microcon-100 원심분리 장치를 이용하여 미결합 단백질을 분리하였다. 원심분리 전에, 리포좀-펩티드 혼합물을 인산염 완충액 중에 250㎕의 최종 부피까지 희석시켰다. 12,000 g로 13분의 원심분리 후에, 20 ㎕의 여과액에 대해 마이크로-BCA 분석법을 이용하여 유리 단백질 함량을 분석하였다. 리포좀에 결합된 펩티드의 양은 사용된 총량에서 유리 단백질의 양을 차감하는 것에 의해 결정하였다. His-단백질의 리포좀으로의 결합에 대한 이 간접적인 정량화 방법을 Sephacryl S-200HR 겔 매트릭스(GE Healthcare)에서 크기 배제 겔 여과 크로마토그래피에 의한 유리 단백질의 분리 후에, 리포좀-결합 펩티드가 마이크로-BCA 방법을 이용하여 직접적으로 정량되는 것인 직접적인 방법과 비교하여 동일한 결과를 수득하였다.

iii) 가능한 구조(pNL3-4, IRIV, 등)의 바이로좀 상에 제시된 env 펩티드.

소형 바이러스 및 이들로 제조된 벡터를 env 펩티드 HIV 백신의 발현 및 제조를 위해 이용할 수 있다. 바이로좀은 예방 백신 기술을 위해 덜 적합할 것으로 보이고, HIV-특이적 면역 강화 효과는 백신 전달의 SSL 기술이 제공하는 것보다 더 낮다. 백신 조성물은 소형 바이러스 표면-바이로좀-상에서 발현되는 HIV env 펩티드만을 포함하고, 바이러스 벡터로 전달되는 env 펩티드의 유전자는 포함하지 않는다. 아데노바이러스, 아데노-연관(adeno-associated) 바이러스, 백시니아 바이러스와 같은 대형 바이러스는 그들의 캡시드(capsid) 상에 발현된 수백개의 펩티드를 가지며, 투여 후 그들이 증강시키는 면역 반응은 특이적이기 보다는 비-특이적이기 때문에, 바이로좀의 후보로서 우수하지 않다. 바이로좀 벡터는 결함있는 HIV 유도체 pNL3-4, 말라리아 및 A형 간염 백신에 대해 입증된 효능을 갖는 인플루엔자 벡터 IRIV, 홍역 바이러스 유도체, 상이한 간질 병원체의 알파바이러스, 황열 바이러스 벡터 및 다른 가능한 변이체를 포함한다.

본 발명의 아쥬반트 및 아쥬반트-함유 백신 조성물이 유용하게 투여될 수 있는 숙주 동물은 영장류 및 설치류 또는 다른 포유동물을 포함한다. BalbC 마우스를 제1 면역 반응 증강 검증을 위해 이용하였다. 두 종류의 리포좀 아쥬반트 로딩(enloading)이 별개로 또는 상이한 비율로 함께 혼합되어 이용될 수 있다.

3-주령의 BalbC 마우스에 20-50 ㎍의 그에 대한 순수한 펩티드 투여량으로 피하를 통해 면역접종하고, 건조 지질 MW에 대한 현탁액 중의 아쥬반트 농도는 5 mg/ml이다. 7 내지 8 마리 또는 그 이상의 마우스를 각 그룹에 포함시킨다. 면역화는 단단한 사료(hard food)를 먹기 시작하고 11 내지 14g의 체중에 도달한 마우스에 대해 3주령에 1차로 수행하고, 2주 뒤에 그들이 5주령이 된 후 2차로 수행하고, 1개월 뒤에 마우스가 9주령이 되었을 때 3차로 수행한다. 재조합 gp120 및 그의 도메인 및 재조합 gp41 및 그의 외부 도메인이 조성물에서 별개로 또는 함께 이용된다. HIV env 펩티드 항체의 역가는 r-gp120 (gp110, gp160) 변이체, 이전에 파아지미드 라이브러리 바이오패닝을 위해 이용되었던 r-gp41, 및 천연 HIV 단백질 혼합물에서 ELISA에 의해 측정된다. ELISA 테스트는 마지막 피하 투여 후 3일차, 14일차 및 28일차에 수행된다. 일부 결과가 실시예 4에 제시된다.

마우스에 의한 실험으로부터 두 개의 주요 결론이 도출될 수 있다:

1. gp120 및 모든 그의 유도체, 재조합 펩티드 및 천연천연는 면역원성이 높고 BalbC 마우스에 피하로 접종시 강하고 HIV-특이적인 연장된 면역 반응을 유도한다. 동일한 방식으로 접종된 재조합 gp41 및 그의 외부 도메인 변이체는 수배 더 낮은 역가의 특이적 단일클론 항체 및 다중클론 항체를 유도한다. Ab 역가의 동일한 상황이 HIV-감염 사람 혈청 및 파아지 M13 상의 Ab 라이브러리의 제시에서 관찰된다. 환자에서, 바이러스 외피의 gp120 아래에 있는 gp41의 내부 위치에 이 상황이 제공된다. 그러나, 재조합 단백질 면역화에 의한 동일한 현상은 HIV 예방 백신 개발을 위해 gp120 서열 및 그의 재조합 표현(representation)의 정확한 확인이 중요하고, gp41이 복합 펩티드 "물질(material)"로 이용되어야 하나, 서열의 변이는 중요하지 않다는 본 발명자들의 입장을 입증한다.

2. 리포좀 아쥬반트 조성물은 펩티드 단독에 의한 면역화에 비해 더 긴 기간 동안 면역 반응 강화를 제공하고 동시에 즉각적인 면역독성 반응을 감소시킬 수 있어서 HIV-보호 반응 생성을 위해 펩티드 투여량을 증가시킬 수 있게 한다.

본 발명의 아쥬반트 및 백신 조성물을 위한 투여량(dose rate) 및 적합한 투여 제형은 과도한 실험 없이, 통상적인 항체 역가 결정 기법 및 통상적인 생체효능(bioefficacy)/생체적합성(biocompatibility) 프로토콜의 이용에 의해, 특정 종류의 아쥬반트, 원하는 치료 효과, 및 생체활성의 원하는 지속시간(time span)에 따라, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 백신 및 그의 성분의 투여는 피하 주사, 경피(transcutaneous, transdermal) 투여, 비강내 투여 및 근육내 투여와 같은 비경구 방법을 포함할 수 있다.

개발된 HIV 예방 백신은 선택 및 생성을 위한 HIV-항체 라이브러리가 유래된 감염자의 코호트의 HIV 변이체로부터 확산되는 감염에 대한 활성의 측면에서 맞춤화 의약(individualized medicine)으로 가는 단계이다. 이 백신은 하나의 개발된 조성물로서 HIV 감염 확산에 대한 보편적인 무기로 작용할 수 없다. 그러나, HIV 연구 및 AIDS 퇴치에 대해 25년 동안 수집된 모든 HIV 역학 지식이 HIV 백신의 실질적인 개발에 대한 많은 지원을 제공한다.

도 1: CD-45 단일 클론 항체, 공초점 현미경 분석에 의해 수행된 HIV 감염자의 B 림프구 분석:
a,b) HIV-특이적 mAb RNA 분리를 위한 "우수한" 공급원(source);
c,d) 진행된 질병 단계 진행(AIDS)을 갖는 환자로부터 유래된 다소 "열등한(poor)" 공급원;
e) 감염자의 혈액으로부터의 T-림프구 및 B-림프구, 슬라이드 스캐닝(transparency scanning);
도 2: 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따라 파아지미드 DNA 라이브러리를 수득하는 절차의 도표;
도 3: 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 ELISA 기술에 의한 양성 항체 생성 클론 선택을 나타내는 다이어그램;
도 4: 재조합 파아지 라이브러리 형성 및 패닝(panning) 선택;
도 5 a-b: "헤드(head)"에 제시된 강화된(enriched) HIV env 펩티드-특이적 항체 라이브러리를 갖는 재조합 헬퍼 M13 파아지의 구조. 스캐닝 프로브 현미경분석(SPM 또는 AFM) 컨택트(contact) 모드는 스팅 외팔보(sting cantilever) CSC17/noAl, 공명 주파수 12 kHz (MicroMash, Estonia)로, Nikon Eclipse 2000U에 기반한 NanoWizard (JPK Instruments, Germany)를 이용하여 수행된다.
파이지 길이는 평균 800 nm이고, 두께는 40-50 nm이며, HIV-특이적 ScFv 라이브러리의 제시는 하나의 파아지 입자당 2 내지 10개의 항체 분자이고; 이 "헤드"의 측정된 크기는 평균 200-250 nm이다.
a) 재조합 Ml3 파아지 및 제시된 HIV-특이적 항체 라이브러리를 갖는 그의 "헤드"
b) 대조군 M13Ko7 헬퍼 파아지;
도 6 a-b: 역 패닝 기법을 위해 이용된 친화도 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화 컬럼의 구조. SPM(Scanning Probe Microscopy) 컨택트 모드는 스팅 외팔보 CSC17/noAl에 의한 Nano Wizard 컨택트 모드를 이용하여 수행된다.
a) 재조합 파아지 임베딩 전 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화 흡착제
b) 제시된 재조합 파아지 HIV-특이적 ScFv 라이브러리를 갖는, Ml3 mAb 임베딩 후 초거대다공성 단일체 에폭시-활성화 흡착제;
도 7a, b: HIV env 펩티드를 수집하기 위한 역 패닝 기법;
a) RP 친화도 컬럼으로부터 용리된 분획의 프로파일(서브타입 A 풀 분리, PEG-침전 및 20% 수크로오스 구배에서 100000g 초스핀(ultraspninng)을 농축을 위해 이용하였다). 피크 A 및 B를 다중클론 항-HIV 항체를 이용한 웨스턴 블롯에 의해 특정한 env 펩티드의 존재 여부에 대해 확인하였다;
b) RP 친화도 컬럼으로부터 용리된 분획의 프로파일 (서브타입 A 풀 분리, 한외여과를 상층액의 농축을 위해 이용하였다). 다중클론 항-HIV 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅에 의해 피크를 확인하였다;
도 8 a-b: 역 패닝 컬럼으로부터 유래된 HIV 서브타입 A env 펩티드 풀의 용리된 분획의 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 (ECL 검출):
a) 1 - 높은 범위 마커; 2 - fr.No. 4, 3 - fr.No. 5, 4 - fr.No. 6, 5 - fr.No. 7, 6 - fr.No. 8, 7 - fr.No. 11, 8 - fr.No. 9, - 모든 분석물은 β-머캅토에탄올(β-ME)에 의해 제조되었다.
b) 1 - β-ME를 포함하는 fr.No. 1; 2 - β-ME를 포함하는 fr.No.2; 3 - β-ME를 포함하는 HIV-PEG; 4 - β-ME를 포함하는 HIV-침전물(sediment); 5 - β-ME를 포함하는 HIV-상층액; 6 - 높은 범위 마커; 7 - β-ME 불포함 fr.No.1; 8 - β-ME 불포함 fr.No.2; 9 - β-ME 불포함 fr.No.6; 10 - β-ME 불포함 HIV-PEG; 11 - β-ME 불포함 HIV-sed.; 12 - β-ME 불포함 HIV-super.
도 9 a-c: 서열결정 및 2D 분석에 의한 Env 신호 펩티드 gp 120 구조의 재구축:
a) #Al .RU.03.03RU20_06_13_AY500393
MKAKGMQRNYQHLWRWGXMLFWXIIM
b) B.RU.04.04RU128005_AY682547
MRARGIRKNYQGLLRWGTLLLGILMI
c) #B.RU.04.04RU129005_AY751406
MRAKGTRKNYQRLWRWGIMLLGMLMI
도 10 a-d: HIV-1 외피 펩티드의 개략적 3D 구조.
a) gp120 코어의 개략적 3D 구조 [40, 41]
b) gp120 CD4 - CCR5 결합 에피토프의 개략적 3D 구조 [24]
c) CD4-결합 루프 형성에서 gp120 변형(transformation)의 개략적 3D 구조 [22]
d) gp41 외부도메인의 구조 및 변이성 [34]
도 11 a-b: 하기를 코딩하는 HIV env 펩티드 DNA 단편의 PCR 증폭
a) 전체 gp120, gp120 내부 및 외부 도메인 및 V2, V3 및 V4 루프
b) 전체 gp41 및 gp41 외부 도메인;
도 12: 상이한 발현 시스템에서 HIV env 펩티드 및 그들의 단편의 제조:
a) gp120 내부 도메인, gp41 외부 도메인의 유도성 발현, SD-PAGE
b) gp120, gp41의 영구적 발현, SDS-PAGE 및 ECL 웨스턴 블롯팅 검출
도 13: 다른 단백질 발현 시스템에서의 글리코실화 대비 레쉬마니아 타렌톨라애 세포(LEXSY 발현 시스템)에서의 단백질의 N-글리코실화의 체계. 포유동물 세포 및 레쉬마니아 타렌톨라애에서 수득된 글리코실화 패턴은 후자의 당 사슬의 말단에 N-아세틸뉴라민산의 존재만 상이하다(Jena Bioscience GmbH);
도 14: 1 kb 스터퍼(stuffer) 단편을 대체하는 표적 유전자를 위한 클로닝 부위를 갖는 pLEXSY_I-2 벡터 패밀리의 맵. 5 'ode 및 3 'ode는 SwaI에 의한 발현 플라스미드의 선형화 후 숙주 염색체로의 상동성 재조합을 위한 영역이다. 레쉬마니아 타렌톨라애 aprt의 0.4k-IR로부터 유래된 utrl, 1.4k-IR camCB로부터의 utr2 및 1.7k-IR로부터의 utr3은 LEXSY 숙주 T7-TR에서 표적 및 마커 유전자의 발현을 위한 전사후 mRNA 가공을 위한 스플라이싱 신호를 제공하는, 최적화된 유전자-플랭킹 비-번역 영역이다. SP는 레쉬마니아 멕시카나의 분비된 산 포스파타아제 LMSAPl (7)의 신호 펩티드를 의미하고 H6은 헥사-히스티딘 스트레치를 의미한다. 대안적인 클로닝 전략은 표적 단백질의 세포질(c) 또는 분비형(s) 발현을 가져온다. 세포질 발현을 위한 5' 삽입 부위는 BglII, NcoI, 또는 SlaI이고 분비형 발현을 위한 5' 삽입 부위는 SalI 또는 XbaI이다. 이 스터퍼 단편의 3' 말단에서 NheI, MspCI, 또는 KpnI을 위한 제한효소 인식 부위는 C-말단 His6 스트레치로의 융합을 가져오나, NotI 클로닝 부위의 이용은 이 His6 스트레치를 피한다. 마커로서, ble (블레오마이신 내성) 및 neo (아미노글루코시드 포스포트랜스퍼라아제) 유전자가 이용가능하다. (Jena Bioscience GmbH);
도 15 a-d: HIV env 재조합 펩티드의 크로마토그래피 정제 단계:
a) 6Hispl20idl E-Coli 발현 (SDS-PAGE 5-20%)
b) Ni-NTA 컬럼 상에서 6Hispl20idl의 정제
c) Biosuite Q -PEEK lO㎛ 4.6*50mm 컬럼(Waters, USA) 상에서 6Hispl20idl의 정제
d) 정제 전 및 정제 후 Superose 12 10/300 GL. 상에서 겔 여과 크로마토그래피에 의한 6 His pl20idl 정제;
도 16 a-b: HIV env 재조합 펩티드 면역 증강을 위한 리포좀 아쥬반트의 종류:
a) 소포의 내부 수상(inner water phase)에 재조합 HIV env 펩티드가 로딩된, 입체적으로 안정화된 리포좀 150 nm, PEG-400의 개략적 이미지
b) PEG 활성화된 원위부 말단에 결합된 재조합 HIV env 펩티드를 갖는, 입체적으로 안정화된 리포좀 200 nm, PEG-2000의 개략적 이미지;
도 17: SSL 백신 성분의 가우스 및 Nicomp 크기 분포: 소포의 평균 직경은 155 nm이다.

실시예 1: 하기의 전기영동 데이터는 HIV-특이적 ScFv 항체의 단편 형성을 포함하는 인간 재조합 IgG 파아지미드 라이브러리의 단계를 보여준다(파아지 표시 기술):

PCR-I 결과 - 각각 부분적 Cκ 및 CL 단편을 갖는 κ- 및 λ- 가변 사슬, 겔로부터 절단된 목적 밴드(band of interest)가 화살표로 표시된다.

약어: 1VL - 부분적 CL 단편을 갖는 λ- 가변 사슬

2VL - 부분적 CL 단편을 갖는 λ- 가변 사슬

1VK - 부분적 Cκ 단편을 갖는 κ- 가변 사슬

la - 10 - 상이한 프라이머쌍

-VK - PCR 음성 대조군

100 bp - GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (Fermentas)

GeneRuler™ 100 bp

DNA Ladder

PCR-I 결과 - 부분적 Cκ 단편을 갖는 κ- 가변 사슬, 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

la - 10 - 상이한 프라이머쌍 1VK (2VK, 3VK, 4VK)

부분적 Cκ 단편을 갖는 κ- 가변 사슬

100 bp - GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (Fermentas)

PCR-I 결과 - 부분적 CL 단편을 갖는 λ- 가변 사슬 및 부분적 CH1 단편을 갖는 중쇄(H) 가변 IgM 및 IgG 사슬, 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

1VL - 라이브러리 1, 부분적 CL 단편을 갖는 λ- 가변 사슬

1VHM (2VHM, 3VHM, 4VHM) - 부분적 CH1 단편을 갖는 중쇄 가변 사슬 (IgM)

1VHG (2VHM, 3VHM, 4VHM) - 라이브러리 1,2,3,4, 부분적 CH1 단편을 갖는 중쇄 가변 사슬(IgG)

la - 10 - 상이한 프라이머쌍

-VL; -VHG; -VHM - PCR 음성 대조군

100 bp - GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (Fermentas)

PCR-II 결과 - ((Gly)₄Ser)₃을 코딩하는, 첨가된 링커 단편을 갖는 중쇄(H) 가변 사슬. 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

1HG (2HG, 3HG, 4HG) - 라이브러리 1,2,3,4, IgG cDNA 풀로부터 유래된 중쇄 가변 사슬;

1HM (2HM, 3HM, 4HM) - 라이브러리 1,2,3,4, IgM cDNA 풀로부터 유래된 중쇄 가변 사슬

1a - 7a - 상이한 링커-포함 프라이머쌍

-H - PCR 음성 대조군;

PCR-II 결과 - ((Gly)₄Ser)₃을 코딩하는, 첨가된 링커 단편을 갖는 κ- 및 λ- 가변 사슬. 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

1K (2K,3K) - 라이브러리 1,2,3, κ- 가변 사슬

1L (2L, 3L, 4L) - 라이브러리 1,2,3,4, λ- 가변 사슬

1a - 8 - 상이한 링커-포함 프라이머쌍

-K 및 -L - PCR 음성 대조군

100 bp - GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (Fermentas)

PCR-II 결과 - ((Gly)₄Ser)₃을 코딩하는, 첨가된 링커 단편을 갖는 κ-, λ-, 및 중쇄(H) 가변 사슬. 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

1K (2K,3K, 4K) - κ -가변 사슬

1L - 라이브러리 1, λ- 가변 사슬

2HG (3HG, 4HG) - 라이브러리 2, 3 및 4, IgG cDNA 풀로부터 유래된 중쇄 가변 사슬;

3HM (4HM) - 라이브러리 3 및 4, IgM cDNA 풀로부터 유래된 중쇄 가변 사슬

1a - 8 - 상이한 링커-포함 프라이머쌍

-K 및 -L - PCR 음성 대조군

100 bp - GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (Fermentas)

조립된 ScFv 단편의 겔 정량화. 상이한 V_H-링커-V_kappa ScFv 변이체 (라이브러리 4).

H 1a - V_H1a-링커- V_kappa _mix ScFv 변이체

V_H-링커-V_kappa ScFv 혼합물(라이브러리 4로부터 유래됨)의 재증폭. 겔로부터 절단된 목적 밴드가 화살표로 표시된다.

K- 1OObp V_H-링커-V_kappa ScFv 혼합물

실시예 2: 재조합 HIV-특이적 라이브러리에 대한 특이성 정량 결과

a) HIV-1 양성 혈청에 의한 재조합 mAb 클론에 대한 ELISA 결과

b) 바이러스 펩티드 A455-선택된 파아지 라이브러리로부터의 38개 파아지 단일클론에 대한 ELISA 결과 (SigmaPlot 10.0 통계 분석)

c) 재조합 gpl10-, gpl6O-선택된 파아지 라이브러리로부터의 26개 파아지 단일클론에 대한 ELISA 결과 (SigmaPlot 10.0 통계 분석)

실시예 3: HIV Env 펩티드 변이성

HIV는 펩티드 서열의 매우 높은 이질성에 의해 다른 병원성 바이러스와 구별된다. 서열 변화를 갖는 펩티드의 3D 구조가 크게 달라지며, 다수의 경우에, 이 변화는 동일한 돌연변이에 의해 유발되며 바이러스의 내성 표현형의 출현이 이어진다. 따라서, 단일클론 항체 라이브러리를 이용하여 자주 met 변이체를 수집하고 표면 바이러스 단백질의 재조합 형태를 수득할 수 있다. 서브타입 A 및 B에 대한 HIV env 펩티드 서열의 일부 보편적인 변이가 하기에 제시된다. 가변적 아미노산은 청색으로 표시되고 보존적 아미노산은 적색으로 표시된다. 여러 서열이 이전에 본 발명자들의 연구실에서 확인되었다.

실시예 4: 동물 면역화의 예비 결과(SigmaPlot 10.0 통계 분석).

11 내지 14g의 3-주령 BalbC 마우스에 상기 동물에 대한 순수한 펩티드 20-50 ㎍의 투여량을 피하로 면역접종하였다. 지질 농도 MW는 5 mg/ml이었다. 면역화는 3주령 마우스에서 수행하고 2차로 2주 뒤에 마우스가 5주에 도달했을 때 수행하고, 2차로 1개월 뒤에 마우스가 9주령에 도달했을 때 수행했다. 재조합 gp120은 평균적으로 재조합 gp41 외부 도메인보다 5배 더 높은 수준의 면역 반응을 유도했다. 환자 혈청으로부터 분리된 인간 다중클론 항체가 재조합 gp120 및 gp41 ELISA 염색의 동일한 농도에 대해 이용되는 경우, 특이적 항체 역가의 동일한 차이가 관찰된다.

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<222> (73)..(73) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (95)..(95) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (115)..(115) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (147)..(147) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (153)..(153) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 130 Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val 1 5 10 15 Val Val Arg Ser Arg Asn Phe Ser Asp Asn Ala Lys Asn Ile Ile Val 20 25 30 Gln Leu Lys Asp Pro Val Gln Ile Asn Cys Thr Arg Pro Ser Asn Asn 35 40 45 Thr Arg Lys Ser Ile Ser Ile Gly Pro Gly Xaa Ala Phe Tyr Ala Thr 50 55 60 Gly Asp Ile Ile Gly Asp Ile Arg Xaa Ala His Cys Asn Leu Ser Gly 65 70 75 80 Ala Asp Trp Thr Lys Thr Leu Glu Gln Ile Val Lys Lys Leu Xaa Glu 85 90 95 Gln Tyr Asn Lys Thr Ile Val Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp Pro 100 105 110 Glu Ile Xaa Met His 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(217)..(217) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 133 Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val 1 5 10 15 Val Ile Arg Ser Ala Asn Phe Thr Asn Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val 20 25 30 Gln Leu Asn Glu Ser Xaa Val Ile Asn Cys Thr Arg Pro Xaa Asn Asn 35 40 45 Thr Arg Lys Ser Ile Pro Ile Gly Pro Gly Arg Ala Phe Tyr Thr Thr 50 55 60 Gly Asp Ile Ile Gly Asp Ile Arg Gln Ala His Cys Xaa Leu Ser Ser 65 70 75 80 Thr Lys Trp Asn Asp Thr Leu Arg Gln Ile Val Glu Lys Leu Arg Glu 85 90 95 Gln Phe Gly Asn Lys Thr Ile Lys Phe Asn Gln Ser Ser Gly Gly Asp 100 105 110 Pro Glu Ile Val Met His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr 115 120 125 Cys Asn Ser Thr Pro Leu Phe Asn Ser Thr Trp Asn Ser Ser His Gly 130 135 140 Asp Ser Thr Glu Arg Ser Asn Thr Asn Glu Ser Thr Ile Thr Leu Thr 145 150 155 160 Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Gln Ala 165 170 175 Met Tyr Ala Pro Pro Ile Arg Gly Gln Ile Ser Cys Ser Ser Asn Ile 180 185 190 Thr Gly Leu Leu Leu Thr 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Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 176 Met Arg Ala Lys Gly Thr Arg Lys Asn Tyr Gln Arg Leu Trp Arg Trp 1 5 10 15 Gly Ile Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Ser Ser Xaa Ala Glu Gln 20 25 30 Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala Thr 35 40 45 Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Arg Ala Leu Asn Thr Glu Xaa 50 55 60 His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn Pro 65 70 75 80 Gln Glu Xaa Leu Leu Glu Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp 85 90 95 <210> 177 <211> 95 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 177 Met Arg Val Lys Gly Ile Arg Lys Asn Tyr Gln His Leu Trp Lys Trp 1 5 10 15 Gly Ile Met Leu Leu Gly Ile Leu Met Ile Cys Ser Ala Ala Glu Asn 20 25 30 Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala Thr 35 40 45 Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu Val 50 55 60 His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn Pro 65 70 75 80 Gln Glu Val Val Leu Glu Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp 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<222> (24)..(24) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 408 Ala Gly Asn Ile Thr Cys Arg Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Val 1 5 10 15 Arg Asp Gly Gly Thr Xaa Asn Xaa Thr Asn Gly Thr Glu Ile Phe Arg 20 25 30 Pro Ala Gly Gly Asp Met Lys Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys 35 40 45 Tyr Lys Ile Val Lys Ile Lys Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr Arg Ala 50 55 60 Arg Arg Arg Val Val Glu Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly Leu Gly Ala 65 70 75 80 Val Leu Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly 85 90 <210> 409 <211> 90 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 409 Ala Arg Asn Ile Thr Cys Lys Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr 1 5 10 15 Arg Asp Gly Gly Asn Ala Asn Asn Ala Ser Glu Thr Glu Thr Phe Arg 20 25 30 Pro Ala Gly Gly Asn Met Lys Asp Asn Trp Arg Asn Glu Leu Tyr Lys 35 40 45 Tyr Lys Val Val Lys Ile Lys Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala 50 55 60 Arg Arg Arg Val Val Gly Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly Val Gly Ala 65 70 75 80 Val Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly 85 90 <210> 410 <211> 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occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (82)..(82) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 520 Asp Arg Pro Glu Gly Thr Glu Glu Glu Gly Gly Glu Xaa Asp Arg Asp 1 5 10 15 Arg Ser Xaa His Leu Val Asp Gly Phe Leu Ala Ile Ile Trp Val Asp 20 25 30 Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr His Arg Leu Arg Asp Leu Leu 35 40 45 Leu Leu Ile Thr Arg Thr Val Glu Leu Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu 50 55 60 Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu Gln Tyr Trp Ser Gln Glu Leu 65 70 75 80 Lys Xaa Ser Ala Ile Ser Leu Leu Asn Ala Thr Ala Ile 85 90 <210> 521 <211> 93 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 521 Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Glu Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp 1 5 10 15 Arg Ser Gly Arg Leu Val Asp Gly Phe Leu Thr Leu Ile Trp Val Asp 20 25 30 Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Leu Tyr His Arg Leu Ile Asp Leu Leu 35 40 45 Leu Ile Ala Lys Arg Ile Val Glu Leu Leu Gly Arg Arg Gly 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be any naturally occurring amino acid <400> 563 Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Xaa Ile Glu Ile Gly Leu Arg Ile 1 5 10 15 Phe Arg Ala Ile Leu His Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Thr Leu Leu 35 <210> 564 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 564 Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Ile Val Gln Arg Thr 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ile Leu His Ile Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 565 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 565 Ala Val Gly Glu Gly Thr Asp Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Arg Ala 1 5 10 15 Gly Arg Ala Ile Leu Asn Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 566 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 566 Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Lys Ile Val Gln Arg Thr 1 5 10 15 Phe Arg Ala Ile Leu His Ile Pro Val Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 567 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 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Glu Gly Thr Asp Arg Ile Ile Glu Leu Ile Gln Gly Ile 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ile Arg Asn Ile Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly Phe Glu 20 25 30 Ala Ala Leu Leu 35 <210> 572 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 572 Val Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Ala Ile Glu Ile Ile Gln Arg Ala 1 5 10 15 Phe Arg Ala Phe Leu Asn Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 573 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 573 Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Ile Ile Asp Val Val Gln Arg Ala 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ile Leu His Ile Pro Thr Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 574 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 574 Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Ala Ile Glu Leu Val Gln Arg Ala 1 5 10 15 Val Arg Ala Ile Leu Asn Ile Pro Val Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35 <210> 575 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 575 Ala Thr Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Thr Glu 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20 25 30 Arg Leu Leu Leu 35 <210> 588 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide <400> 588 Ala Val Ala Gly Gly Thr Asp Arg Ile Ile Glu Ile Gly Gln Arg Ala 1 5 10 15 Phe Arg Ala Leu Leu His Ile Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Leu Leu 35

Claims

하기 단계를 포함하는, 감염을 예방하는 HIV-백신을 제조하는 방법:
i) HIV-1 서브타입 A 또는 B에 의해 감염된 다수의 개체들로부터 수득된 B-림프구에서 발현된 단일클론 항체의 파아지미드(phagemid) 라이브러리를 생성하는 단계,
ii) 파아지미드 라이브러리의 항체를 천연(native) 또는 재조합 HIV-1 펩티드 패닝(panning)에 의해 강화(enrich)시키는 단계,
iii) HIV-1 펩티드/폴리펩티드/단백질 물질을 지지체에 결합된 HIV-1 파아지미드 라이브러리를 이용한 역 패닝(reverse panning) 절차에 의해 수집하는 단계,
iv) 상기 단계 iii)에서 수득된 펩티드 물질을 확인하고 규명(characterize)하는 단계,
v) 상기 단계 iv)의 결과를 이용하여, 발현 시스템에서 글리코실화 재조합 HIV-1 env 펩티드를 제조하는 단계, 및
vi) 재조합 HIV-1 env 펩티드를 정제하고 백신 조성물을 제조하는 단계.
제1항에 있어서, HIV 물질이 유래된, 상기 개체는 동일한 또는 상이한 HIV 서브타입에 의해 감염된 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 바이러스 물질이 유래된, 상기 개체는 항레트로바이러스 치료에 노출되지 않은(naive) 환자이거나 또는 항레트로바이러스 치료를 받은 적이 있는 환자인 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수득된 바이러스 물질은 상기 지지체와의 접촉 전에 증식되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 HIV 특이적 항체 및/또는 항체 단편을 갖는 지지체는 파아지미드 라이브러리, 펩티드 마이크로칩, 또는 박테리아 라이브러리로부터 선택되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 파아지미드 라이브러리는 하기의 단계에 의해 제조되는 것인 방법:
a) HIV에 의해 감염된 다수의 개체들로부터 수득된 B-림프구에서 발현된 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 각각 코딩하는 핵산으로부터 유래된 DNA-단편을 제조하는 단계;
b) 각각 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드의 발현을 가능하게 하기 위해, 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA 단편을 연결하여, 다수의 상이한 특이성을 생성하는 단계; 및
c) 파아지미드 벡터에서 연결된 단편을 클로닝하고 박테리오파아지의 표면에서의 발현을 위해 박테리아 균주를 형질전환시키는 단계.
제6항에 있어서, 상기 단계 a)에서 DNA 단편의 제조는 항레트로바이러스 치료법에 의해 치료된 및/또는 치료되지 않았던, HIV-1 서브타입 A 및 B에 의해 감염된 환자의 B-림프구로부터 수득된 RNA-풀로부터 cDNA를 제조하는 단계, 및 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 증폭시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 증폭은 표 1 내지 7에 열거된 프라이머 조합 중 하나에 의해 수행되는 것인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 scFv 파아지미드 재조합 항체는 HAART- 또는 다른 항레트로바이러스 치료법을 경험했던 환자에서 수득된 내성(resistant) HIV 변이체에 특이적인 것인 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)은 패닝 절차에서 HIV-특이적 항체에 결합하는 항체의 ScFv 단편을 제시하는 파아지미드 라이브러리를 재조합 gp120-, gp41- 및 상이한 공여체로부터 분리된 천연 HIV-폴리펩티드로 강화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 iii)에서, HIV-1 env 펩티드/폴리펩티드/단백질의 분리는 발명된 역 패닝 기법을 이용하여 수행되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 iv)에서, LC 질량 분광분석법이 HIV-1 gp120 및 그의 표준 및 가변 단편들의 정량적 분석, 확인 및 서열결정을 위해 적용되는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 v)는 진핵세포 글리코실화를 갖는 적절한 숙주에서 재조합 HIV-1 펩티드/폴리펩티드/단백질을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 선택적인 면역원성 자극제, 아쥬반트 또는 담체의 첨가/접합에 의해 HIV 예방 백신 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
재조합 gp41 및 gp120 HIV-1 서브타입 A 및 B env 펩티드/폴리펩티드/단백질을 포함하는, 제13항에 따른 HIV 백신.
아쥬반트-담체(adjuvant-carrier)로서 입체적으로 안정화된 리포좀(SSL) 또는 바이로좀(virosome) 및 그의 가능한 변이체를 더 포함하는, 제10항 내지 제15항에 따른 HIV 백신.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한, HIV 예방 백신.
HIV 감염의 발생 및 AIDS 질환의 전염(catching) 및 발병에 대해 비-감염 개체들을 면역화시키기 위한, 제16항에 따른 HIV 백신의 용도.