KR20100091159A - 비결정질 형태의 항염 화합물 - Google Patents

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KR20100091159A
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루이스 앵글라다
카를로스 알버트
안토니오 구글리에따
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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
니콕스 에스아
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Abstract

본 발명은 항염 화합물의 기술분야에 관한 것이며, 상세하게는 스테로이드 성질의 것들, 특히 새로운 비결정질형 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체, 그의 약학적 제형, 및 피부막 또는 점막의 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는데 있어서의 그의 사용에 관한 것이다.

Description

비결정질 형태의 항염 화합물{AN AMORPHOUS FORM OF AN ANTI-INFLAMMATORY COMPOUND}
본 발명은 항염 화합물의 기술분야에 관한 것이며, 상세하게는 스테로이드 성질의 것들, 특히 새로운 비결정질형 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체, 그의 약학적 제형, 및 피부막 또는 점막의 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는데 있어서의 그의 사용에 관한 것이다.
대부분의 피부막 또는 점막 질환 또는 증상은 염증성 제제에 의해, 이를 테면, 악성 세균제, 진균제, 바이러스 병원체 제제, 기생체 제제, 자가면역 제제, 알레르기성 제제, 호르몬 및/또는 염증 제제와 같은 비제한적인 예의 방식에 의해 야기되는 팽윤(swelling)으로써 발생한다. 피부막 또는 점막의 가장 일반적인 질환 또는 증상은 비제한적인 예로, 피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기(skin flakes), 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화(papulation), 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선(tinea cruris), 건선, 사마귀를 포함한다. 피부염 및 습진은 상부 진피 및 표피를 포함한 염증 과정의 결과로서 발생한다. 습진이 발달하면, 해면화(spongiosis)로 알려진 과정에서 표피 내의 각질형성세포(keratinocyte)가 확장하여 그 내부에 액체가 축적된다. 만성형의 습진 또는 피부염에서, 주요 변화는 피부 표면상의 가려움, 거칠음(roughness), 및 피부 딱지를 야기하는 표피의 팽창(bulging)을 포함한다. 피부에서의 수분 손실은 각질층의 팽윤을 야기하며, 이는 갈라지고 창백한 피부로 변형시킨다. 또한, 피부염은 접촉 피부염(알레르기성 또는 비 알레르기성), 아토피성 피부염 및 지루성 피부염으로 분류될 수 있다. 비 알레르기성 접촉 피부염은 산, 알칼리, 오일, 세정제 및 용매와 같은 피부 자극물들에 대한 반응으로서 발생한다.
아토피성 피부염은 광범위의 다양한 공통 항원에 의해 유발되는 면역학적 발생의 재발성 및/또는 만성 피부 팽윤이다. 이는 심한 소양증 및 습진을 가지는, 종종 홍반성인 발진으로 특징 된다. 이는 대부분은 유년기 동안에 나타나며, 영향을 받는 신체 부분은 보통 얼굴, 목, 상부 체간, 손목, 손 및 피부주름이다. 이는 전 세계적으로 아이들에게 매우 만연하여 국가에 따라 30%에까지 이르며, 성인에게는 다소 좀 더 적다. 이는 환자의 삶의 질과 그의 가족 환경에 상당한 영향을 미치는 질환이다.
알레르기성 접촉 피부염은 항원에 대한 반복 노출의 예민화 결과로서 발생한다. 알레르기성 접촉 피부염은 항원과 접촉한 피부 부위들에서 발생한다.
지루성 피부염은 효모 또는 박테리아에 의해 유도된 팽윤의 결과로서 머리카락, 얼굴, 피부주름이 있는 부위들에 의해 덮이는 두피 및 다른 부위들에 영향을 미친다. 대부분의 인구는 지루성 피부염의 가벼운 형태인 비듬을 경험한다. 건선은 예를 들어 무릎, 팔꿈치 및 둔부 상에 편평한 플레이트(squamous plates)의 형성을 이끄는 각질형성세포의 증식으로 특징 되는 우성 상염색체 염증 질환이다. 이는 심미적으로 불쾌하며, 영향받은 사람에게 불쾌함을 야기한다.
피부 질환은 보통 스테로이드 제제 및/또는 항균제 및/또는 항진균제를 포함한 크림, 젤 또는 연고로 치료된다.
국소 코티코스테로이드(Topical corticosteroids)는 피부 질환의 치료를 위한 강력한 도구이다. 그러나, 임상 실습에 있어서, 초강력의 국소 스테로이드의 사용은 이것이 피부위축, 버닝(burning), 가려움, 자극, 건조, 모낭염(folliculitis), 다모증, 여드름, 색소침착저하증, 입주위 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부 침연, 및 2차 감염과 같은 부작용과 관련되기 때문에 전형적으로 2주로 제한된다.
코르티코스테로이드의 국소적 투여는 전신 투여에 비해 부작용을 최소화하지만, 유효 성분이 혈류로 통과하여 전신에서 유효하기 시작할 수 있다. 코르티코스테로이드의 전신 흡수는 쿠싱증후군, 과혈당증, 아이의 골 성장 및 노년층의 골밀도에 대한 영향, 눈 합병증(백내장 및 녹내장의 형성), 및 피부 위축과 같은 시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis:HPA)의 가역 억제를 야기할 수 있다. 또한, 상기 국소적 코르티코스테로이드의 사용은 속성내성(tachyphylaxis)을 야기할 수도 있다.
현대의 글루코코르티코이드가 최초로 도입된 것보다 한층 안전해졌지만, 개선된 임상 효능 및 더 적은 부작용을 가지는 새로운 분자 및 제형의 생산이 여전히 연구 중에 있다. 상기와 같은 생성물은 제한적인 성공을 했지만, 국소적 제제의 효율 및/또는 효능을 증가시키기 위해 여러 생성물이 개발되었다. 따라서, 유효성분방출의 효율을 증가시키기 위한 시도의, 크림, 로션, 및 젤 등과 같은 수많은 종류의 국소적 제형이 개발되었다. 그러나, 피부 표면으로 피부과 제제의 직접적인 국부적 도포에도, 매우 적은 국소적 제형들이 완전한 용액을 제공했는데, 왜냐하면 최적으로 가정되는 제형을 가지고서도 전형적으로 부분적으로만 개선이 달성되었으며, 피부 병변은 치료시간이 현저하게 단축되지 않고 종종 지속하기 때문이다.
미국특허 제4335121호는 6α, 9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로필)-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타(androsta)-1,4,-디엔-17-0-카르보티오산(그의 일반 명칭 플루티카손 프로피오네이트로 공지된)의 S-플루오로메틸 에스테르 및 그의 유도체를 기재한다. 이들 화합물은 특히 국소적 응용에서, 우수한 항염 활성을 가진다.
특허문헌 EP 제929565호는 피부질환의 치료에 사용되는 코르티코스테로이드의 니트로옥시 에스테르를 기재하며; 상기 특허문헌은 상세하게는 상기 니트로옥시 군이 알킬 사슬에 의해 글루코코르티코이드 반(glucocorticoid half)에 공유결합되는 코르티코스테로이드의 니트로옥시 에스테르를 기재한다. 상기 문헌은 전신 투여 후에, 스테로이드 화합물의 이들 니트로 유도체가, 그들의 출발 화합물에 비해 더 나은 위 내성(gastric tolerance) 및 감소한 심장혈관계 부작용과 같은 더 나은 효능 및 더 나은 전신 내성(systemic tolerance)을 나타낸다고 진술한다.
국제특허출원 공개 WO 제03064443호는 니트로옥시 군이 방향족 고리 또는 헤테로아릴을 가지는 커넥터(connector)(WOR)에 의해 상기 글루코코르티코이드 반에 공유결합되는 코르티코스테로이드의 니트록옥시 유도체를 기재한다. 상기 문헌은 이들 스테로이드 화합물의 니트로옥시 유도체가 그의 전구체 화합물에 비해 약리 활성의 개선과 부작용 감소를 나타낸다고 보고한다.
국제특허출원 공개 WO 제0061604호는 본 출원에서 기재된 테스트들에 기반하여 선택된 자유기의 생성을 방지할 수 있는 화합물의 단편인 "항산화제 반"에 의해 글루코코르티코이드 반에 공유결합되는 코르티코스테로이드의 니트로옥시 유도체를 기재한다. 상기 문헌은 대응하는 전구체 화합물이 낮은 활성도나 더 큰 독성을 나타내는 산화 스트레스의 경우에 관련한 병리 치료에 사용될 수 있다고 보고한다.
상기 문헌들은 국소적 투여 이후의 코르티코스테로이드의 니트로옥시 유도체 활성을 기술하지 않으며, 상기 화합물의 국부 내성의 연구에 어떠한 정보도 특별히 제공하지 않는다.
국제특허출원 공개 WO 제9734871호는 니트로세이트(nitrosated) 또는 니트로실레이트(nitrosylated) 스테로이드, 및 호흡기 질환 치료에서의 그의 사용을 기재하며, 특히 알레르기성 천식 및 폐 염증의 폐 모델에 있어서, 9-플루오로-11β-하이드록시-16α,17α-[(1-메틸레틸리덴(methylethyliden)비스(옥시)]프레그나-1,4-디엔-3,20-디오네-21(4-니트로옥시)-부타노에이트의 활성을 기술한다. 상기 출원은 피부질환의 치료에서 이들 화합물의 사용을 언급하지 않는다.
현 이. 외(Hyun E. et al)에 의한 영국저널의 약리학(2004)(페이지 143, 618-625)은 급성 피부염 모델에 있어서의 하이드로코르티손 21-[4'-(니트로옥시메틸)벤조에이트]활성 연구를 언급하며, 이 연구에서 부종의 형성 및 백혈구의 보충을 평가하며, 상기 결과는 상기 화합물이 그의 전구체 하이드로코르티손보다 더 큰 항염 활성을 가지는 것을 증명한다. 상기 문헌은 연장 치료 이후에 피부 상의 상기 화합물 영향에 대한 어떠한 정보도 제공하지 않는다. 또한, 현 이. 외에 의해 기술된 실험 모델은 다른 피부과 질환들에 예측되지 않는다.
국제특허출원 공개 WO 제2007025632호는 스테로이드 화합물의 니트로옥시 유도체, 그를 포함하는 국소적 제형, 및 피부막 또는 점막의 염증 치료에서의 그의 사용을 기재하며, 약리학적 활성의 개선과 국부 내성의 증가를 나타낸다. 특별히 청구된 상기 화합물 중의 하나는 (11β,16α)-9-플루오로-11-하이드록시-16,17[(1-메틸레틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-프레그나-1,4-디엔-3,20-디오네이다.
본 발명은 (11β,16α)-9-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸레틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-프레그나-1,4-디엔-3,20-디오네에 화학적으로 대응하는 비결정질 형태의 항염증 스테로이드 화합물, 그의 제조 절차, 치료활성제로서의 그의 사용 및 새로운 형태를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다.
이 출원에 걸쳐 상기 용어 "화합물(Ⅰ)"은 (11β,16α)-9-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸레틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-프레그나-1,4-디엔-3,20-디오네에 관한 것이다.
특허출원 공개 제2007025632호는 화합물(Ⅰ) 및 그의 제조를 기술한다. 그의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
상기 화합물(Ⅰ)은 중요한 국소적 항염 활성을 가진다. 이는 피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기, 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화, 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선, 건선, 사마귀와 같은 피부막 또는 점막의 심각한 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는데 임상적으로 유용하다. 이는 분쇄화(pulverisation) 등을 위해 전형적으로 크림, 로션, 연고제, 용액으로서 도포 된다.
화합물(Ⅰ)의 제형 제공(presentation)이 일반적으로 액체이거나 반액체이며, 전술한 응용에서 획득된 화합물이 상기 제조물들의 제조에 다루기 어려운 결정형 물질이기 때문에, 이러한 제조를 위해 다루기 용이한 형태의 화합물(Ⅰ)을 획득할 필요가 증가한다. 따라서, 아가타 모르타르(Agatha mortar)에서 화합물(Ⅰ)의 결정들을 분쇄하는 동안에 비결정질 물질로 일부 변형된 결정들이 우연히 발견되었다. 상기 비결정질 물질은 액체 및 반액체 제조물들의 제조에 매우 이로우며, 액체 또는 반액체 제조물들을 제조할 때에 결정형 화합물(Ⅰ)의 사용 문제에 대한 해결책을 구성한다.
본 발명의 비결정질 형태의 항염 화합물은 피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기, 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화, 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선, 건선, 사마귀와 같은 피부막 또는 점막의 심각한 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는데 임상적으로 유용하다.
도 1 및 도 2는 각각, 비결정질 형태 및 결정질 형태의 화합물(1)의 X-선 분말 회절 곡선을 도시한다. y-축 상의 강도는 cps로 표현된다. x-축은 2θ각에 대응한다.
도 3 및 도 4는 각각, 비결정질 형태 및 결정질 형태의 화합물(Ⅰ)의 푸리에 변환 라만 스펙트럼을 도시한다. y-축은 강도에 대응한다. x-축은 cm-1로 표현되는 파수에 대응한다.
도 5 및 도 6은 각각 비결정질 형태 및 결정질 형태의 화합물(Ⅰ)의 시차주사열량계를 도시한다. y-축은 mW로 표현되는 열류에 대응한다. x-축은 ℃로 표현되는 온도에 대응한다.
본 발명은 그의 주요 실시형태에서 비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)을 언급한다.
비결정질 물질들을 획득하는 종래의 절차들은 대응하는 결정질 물질들의 융해와 상기 융해된 물질의 고속 냉각을 포함한다. 그러나, 상기와 같은 절차들은 보통 실험실 스케일(laboratory scale)에 제한되며, 산업적 스케일로 실행될 수 없거나 간신히 적절할 수 있다. 마찬가지로, 아가타 모르타르에서의 상술한 분쇄 절차는 비결정질 형태를 정량 제공하지 않으며, 따라서 산업화에 적절한 절차가 아니다.
따라서, 다른 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 비결정질형 화합물(Ⅰ)의 제조 절차를 제공한다.
(ⅰ) 디옥산에 화합물(Ⅰ) 용해;
(ⅱ) 상기 용액을 여과; 및
(ⅲ) -5 내지 5℃ 온도에서 동결건조함에 의해 상기 결과한 비결정질형 화합물(Ⅰ)을 회수.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계(ⅲ)에서 획득된 상기 비결정질형 화합물(Ⅰ)은 -2 내지 2℃ 온도에서 동결건조함에 의해 건조된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계(ⅲ)에서 획득된 비결정질 화합물은 0℃ 온도에서 동결건조함에 의해 건조된다.
본 발명의 다른 실시형태에서 비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)이 국소적 약물의 제조에 사용된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)은 분쇄 등을 위해 크림, 로션, 연고, 용액의 형태로 약물의 제조에 사용된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기, 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화, 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선, 건선,및 사마귀를 포함하는, 피부막 또는 점막의 여러 질환들 또는 증상들을 치료하거나 방지하는데 사용되는 비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)을 가지는 약학적 제형에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기, 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화, 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선, 건선,및 사마귀를 포함하는, 피부막 또는 점막의 여러 질환들 또는 증상들을 치료하거나 방지하는데 사용되는 분쇄화(pulverisation)용 크림, 로션, 연고 및 용액을 포함한 국소적 약물의 제조에 있어서 비결정질형 화합물(Ⅰ)의 사용에 관한 것이다.
상기 바람직한 약학적 형태는 분쇄화를 위해 크림, 로션, 연고, 및 용액을 포함한다. 상기 약학적 형태는 본 기술분야에 널리 공지된 절차들에 따라서 제조된다.
본 발명의 국소 제형들에 있어서의 화합물(Ⅰ)의 비율은 제조될 특정 유형의 제형에 따라 달라지며, 보통 0.001 내지 12 중량% 범위에 이른다. 그러나, 대부분의 제조물들을 위해, 가장 바람직한 비율은 보통 0.001 내지 1%이며, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5%이며, 특히 대략 0.025 내지 0.1% 범위이다. 몇몇의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분들이 상이한 제형들에 존재할 수도 있다. 상기 성분들은 에탄올, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴(Triacetin), 헥실렌 글리콜 및 그의 화합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 여러 개의 알코올과 같은 하나 이상의 용매들; 국소 제형들에 존재할 수 있으며, 석유 젤리, 마이크로크리스탈린 왁스(microcrystalline wax), 디메티콘, 밀랍, 미네랄 오일, 스쿠알렌, 액체 파라핀, 쉐어버터(shea butter), 카르나우바 왁스(carnauba wax), SEPIGEL(이소파라핀, 폴리아크릴아미드 및 라우릴 알코올 7 OE의 혼합물) 및 그의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적절한 밀봉제(occlusive agent); 이를 테면, CETOMACROGOL 1000(Crodor, Inc.), 글리세린 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 글리세린 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트의 혼합물(ARLACEL 165와 같은), 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, CETETH-20, 소르비탄 모노팔미테이트(Sorbitan monopalmitate), 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 올레이트 및 그의 화합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 계면활성제이다. 다수의 다른 불활성 성분들이 국소 제형들에 존재할 수도 있다. 이들은 담체(물 또는 미네랄 오일과 같은), 피부 첨가제(라놀린(Lanolin), 글리세린, 콜레스테롤, 세토스테아릴알콜(Cetostearyl Alcohol), 디메티곤, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은), 버퍼(구연산(citrate/citric acid), 나트륨 인산염 이염기성 산/구연산(sodium phosphate dibasic/citric acid), 또는 나트륨 인산염 일염기성 산/구연산 또는 방부제(이미드요소, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤과 같은)일 수 있다.
본 발명의 실시형태
본 발명은 실시예에 의해 추가 예시되지만 그의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
실시예 1: 비결정질 형태의 (11β,16α)-9-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸레틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-프레고나-1,4-디엔-3,20-디오네 제조
160 mg의 (11β,16α)-9-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸레틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-프레고나-1,4-디엔-3,20-디오네가 25 mL의 플라스크에서 10 ml의 디옥산에 용해되었다. 상기 용액은 여과되었으며, 0℃에서 동결건조에 의해 물질이 회수되었으며, 그리고 나서 동일한 온도로 냉동 유지되었다.
비결정질 형태의 특징
비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)이 다음 절차들을 사용하여 특징 된다.
도구 및 실험 조건
X선 분말 회절: 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance). 방사능 Cu Kα(λ= 1.5418Å); 튜브 전력 35kV/45mA; VANTEC1 검출기; 간격 크기 2θ 0.017°, 간격당 105±5, 주사 간격 2θ2°-50°. 12 mm 직경의, 단일 유리 실리카에 견본 슬라이드들이 사용되었다.
FT-라만 분광학: 브루커 RFS100, Nd: 1064 nm에서 YAG 여자, 레이저 전력 100 mW, Ge 검출기, 64 스캔 50-3500cm-1 간격, 2cm-1 분해능. 알루미늄 샘플 슬라이드가 사용되었다.
차등주사열량계: 퍼킨 엘머 DSC 7. 사용된 도가니는 금으로 이루어졌다.
비결정질 형태의 특징
비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)의 X-선 분말회전패턴은 비결정질 물질의 특징인, 기선(base line)의 약간 증가로 존재하는 넓은 할로(halo)를 도시한다(도 1). 다른 한편으론, 상기 결정질 형태는 2θ 내지 8.0°, 14.9°, 15.2°및 16.9°에서 최대 강도 피크를 나타낸다(도 2).
비결정질 형태의 화합물(Ⅰ)의 라만 스펙트럼은 상기 피크들의 현저한 확대로 특징 된다. 상기 피크들의 위치는 결정질 형태의 것들과 동일하나, 일부 정교한 구조는 손실되었다. 상기 결정질 형태의 최대 강도 피크는 1740 cm-1, 1657 cm-1, 1616 cm-1, 및 1604 cm-1의 주파수들을 가지는 C=O 및 C=C 진동으로부터 발생하며, C-H 영역에는 다수의 잘 분해된 피크들(well resolved peaks)이 있다(도 4).
비결정질형 화합물(Ⅰ)의 차등주사열량계는 ΔCp = 0.23 J/(g K)를 가지고 40℃에 근접하는 잘 분해되지 않은 유리 전이를 도시한다. 상기 유리 전이는 71℃의 피크 발열도(peak exothermicity) 및 150 J/g 재결정화 엔탈피(recrystallisation enthalpy)를 가지고 재결정화된다(도 5). 한편, 결정형 물질은 그것이 대략 200℃에서 분해하기 시작할 때까지 어떠한 일도 나타내지 않는다(도 6).

Claims (12)

  1. 다음 식(Ⅰ)을 가지는 비결정질 형태의 스테로이드 항염 화합물.
    Figure pct00002

  2. (ⅰ) 디옥산에 화합물(Ⅰ)을 용해하는 단계;
    (ⅱ) 상기 용액을 여과하는 단계; 및
    (ⅲ) -5 내지 5℃ 온도에서 동결건조함에 의해 결과한 비결정질형 화합물(Ⅰ)을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 비결정질 형태의 제조 절차.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 단계 (ⅲ)의 비결정질 화합물(Ⅰ)은 -2 내지 2℃ 온도에서 동결건조되는 것을 특징으로 하는 비결정질 형태의 제조 절차.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 단계 (ⅲ)의 비결정질형 화합물(Ⅰ)은 0℃ 온도에서 동결건조되는 것을 특징으로 하는 비결정질 형태의 제조 절차.
  5. 피부막 또는 점막의 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는 약학적 제형의 제조를 특징으로 하는 제 1항에 따른 비결정질 형태의 용도.
  6. 제 5항에 있어서,
    피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기(skin flakes), 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화(papulation), 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선(tinea cruris), 건선 또는 사마귀의 치료를 위한 약학적 제형의 제조를 특징으로 하는 비결정질 형태의 용도.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 제형은 분쇄화(pulverisation)를 위해 크림, 로션, 연고제, 및 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 비결정질 형태의 용도.
  8. 제 1항에 따른 비결정질 형태와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  9. 제 8항에 있어서,
    분쇄화를 위해 크림, 로션, 연고제, 및 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  10. 제 1항에 있어서,
    피부막 또는 점막의 질환 또는 증상을 치료하거나 방지하는데 사용하기 위한 비결정질 형태.
  11. 제 10항에 있어서,
    피부 딱지, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부병, 습진, 포성 표피 박리증, 홍반, 진무름, 피부 껍데기, 삼출, 염증, 편평태선, 홍반태선, 구진화, 소양증, 기저귀로 인한 발진, 완선, 건선 또는 사마귀를 치료하거나 방지하는데 사용하기 위한 비결정질 형태.
  12. 제 1항에 따른 유효량의 비결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부막 또는 점막의 질환 또는 증상을 치료 및 방지하는 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131821B (zh) * 2008-07-31 2014-08-27 尼科克斯公司 经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用
ES2359708B1 (es) * 2009-11-16 2012-03-30 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación de la (11beta,16alfa)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona.
RU2629601C1 (ru) * 2016-11-03 2017-08-30 Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Казанская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения больных красным плоским лишаем
RU2709534C1 (ru) * 2018-07-12 2019-12-18 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ лечения хронических дерматозов

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
US8313504B2 (en) * 2000-09-18 2012-11-20 Cordis Corporation Foam matrix embolization device
ITMI20020148A1 (it) * 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US20060045850A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Qpharma, Llc Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids
NZ566128A (en) * 2005-09-02 2011-03-31 Nicox Sa Nitrooxy derivatives of glucocorticoids

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