KR20100085407A - 노긴―유래 펩타이드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노긴-유래 펩타이드 및 이를 포함하는 발모 촉진용, 피부 상태 개선용, 항염증 또는 골질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 노긴(Noggin)-유래 펩타이드는 천연의 인간 노긴과 동일하거나 유사한 기능을 하며 노긴과 비교하여 안정성이 보다 더 우수하며, 피부 투과도가 매우 뛰어나다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 성장인자-관련 증후, 즉 탈모, 피부 개선 또는 창상, 성장인자 과발현 증후의 치료, 예방 또는 개선하는 데 매우 우수한 효능을 발휘한다. 따라서 상술한 본 발명의 펩타이드의 우수한 활성 및 안정성은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
노긴, BMP-4, 펩타이드, 모발, 피부 상태 개선, 류마티스 관절염
Description
본 발명은 노긴-유래 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
모낭은 포유동물 피부의 독특한 기관으로서, 원시 표피의 하부가 성장하여 보다 깊은 피부 층으로 신장된 기관이다. 모낭의 기부에는 소낭 또는 진피 유두 세포로서 알려진 세포의 플러그가 존재 하며(Stenn and Paus, Physiol. Rev., 81: 449(2002)), 유두는 모낭의 정상적인 순환(Oliver, Embryol. Exp. Morph. 15: 331(1966); Oliver, Embryol. Exp. Morph. 16: 231(1967)) 및 모간의 성장에 필수적이다. 모간은 케라틴 필라멘트와 필라멘트 응집 단백질로 충전된 단단하게 밀착된 상피 세포로 제조된 트레드 형상의 구조이다.
인간의 모발은 주기적으로 생장기, 퇴행기, 휴지기를 반복하며 모발이 빠지고 다시 생성되는 과정을 거치게 된다. 모발의 주기를 결정하는데 에는 호르몬 조절이나 많은 성장인자 등의 조절을 통하여 이루어진다. 한편, 심한 스트레스나 영양 결핍 등에 의해서 모발은 일찍 퇴행기를 거쳐 휴지기로 접어들어 심한 탈모증상을 유발한다(Vladimir A. Botchkarev, American Journal of Pathology, 162(3): 709-712(2003)).
남성형 대머리에 있어서, 두피의 전면 및 상부의 모낭은 안드로겐에 대해 감수성이고, 감수성 개체에 있어서 거대한 소낭으로부터 극소형소낭으로 변형되어 임상적으로는 탈모로서 나타난다. 또한, 20%의 여성은, 종종 두피 상부의 모발이 얇아지는 것을 특징으로 하는 이들의 일생에서 몇몇 종류의 탈모를 겪는 것으로 추정된다. 나이가 들어감에 따라, 탈모가 확산된다. 추가로, 예를 들면, 흉터 탈모증, 화상 또는 압박 상해와 관련된 흉터형성 상태와 같은 상이한 질환 상태가 현저한 탈모를 일으킬 수 있다. 원인과 무관하게, 탈모는 최종적으로 자존심과 자긍심의 상실과 함께 현저한 정신적, 사회적 및 성적 영향력을 행사하는 결과를 초래할 수 있다. 이런 탈모현상을 치료하기 위해 지금까지는 의약품으로 여러 가지 물질 등을 사용되어 왔으나 가격이 너무 비싸거나 효능에 대한 개인차이가 너무 심하여다는 단점이 있었다.
그 외 화장품 제품은 가격은 싸지만 효과가 적은 식물 추출물 등을 이용해 왔지만 그 효과는 미미하였다. 그래서 이런 단점들을 보완하기 위해 인간 유래 각질 세포 성장인자를 대장균을 이용하여 대량 발효, 정제 방법을 이용하여 가격을 저렴하게 하였고, 피부내 쉽게 침투할 수 있게 나노좀 기술을 이용하여, 가격이 저렴하며 피부내 침투도가 높아 큰 효과를 볼 수 있는 제품을 개발하였다. 또한 각질세포 성장인자 유래 펩타이드와 같이 첨가해 줌으로써 효과를 극대화 시켰다. 각질 세포 성장인자는 모발이 생성되고 성장되는 시기인 생장기를 촉진 시키는 역할을 하며 여러 가지 환경적인 요인으로 인해 퇴행기로 가는 모발의 주기를 생장기에 머물게 해줌으로 인해 탈모억제 효과를 나타내고 정상 모발에서는 모발 성장 과 모발에 영양분을 공급하여 건강한 모발에 크게 영향한다. 탈모의 치료 및 해결책은 장기간에 걸쳐 상당히 변화되어 왔다. 가발, 부분 가발 및 모발확대는 대머리 부분을 숨길 수는 있지만, 새로운 성장을 발생시키지는 않으며, 지금까지 알려진 2가지 이용가능한 약물(미녹시딜 및 피나스테라이드)은 추가의 탈모를 지연시킬 수는 있지만, 실제로 새로운 모낭의 재생을 유도하기 위해서는 어떠한 것도 이용할 수 없었다. 또한 많은 두발 화장품 중에서 식물 추출물 등을 이용한 탈모방지 제품이 많이 출시되었는데, 특히, 고삼, 고추, 당약, 상백피, 상엽, 임삼, 감초, 작약, 지황, 회향, 산수유, 마늘등의 추출물을 함유한 제품, 크산틴 및 성장호르몬을 함유하는 조성물을 첨가 하여 디하이드로테스토스테론의 과잉에 따른 세포대사 억제를 개선함과 동시에 성장 호르몬이 모발성장을 촉진함으로써 탈모방지 및 모발을 재생하여 모발성장 촉진 효과를 나타내는 제품, 발모 및 모발의 성장을 촉진하기 위해 미네랄 및 비타민류, 녹차, 로즈마리, 쑥, 감초 추출액을 함유한 제품개발 하여 두피와 모발에 영양을 공급하며 탈모의 예방 및 모발 성장 촉진에 효과가 있는 발모 촉진용 제품, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 니코틴산, 판토텐산, 비오틴 및 엽산 등의 물질과 식물추출물을 혼합하여 인체내의 5-알파 환원효소를 억제하여 남성호르몬의 대사과정에서 DHT 가 형성되지 않도록 하며 머리카락의 신진대사작용을 도와 남성형 탈모제품 개발들이 개발되었으나 신생모발의 생성까지 영향을 미치는 제품은 찾기 힘들었다. 한편 일본의 도쿄 자혜회의과 대학 건강의학센터 연구그룹 임상팀에 의해 당뇨등에 효능이 좋다고 판정된 콜로소린산(Corosolic Acid)등을 이용한 제품을 개발 하여 인체내의 5-알파 환원효소를 억제하고 모발 성장에 탁월한 기능을 제품이 개발되기도 하였다.
모발의 성장 및 퇴화의 과정에는 매우 많은 요인들이 서로 연계되어있는데, 본 발명자들은 모발의 성장의 가장 주요한 목표를 각질 세포 성장 인자의 촉진과, 혈관내피 성장인자의 활성을 촉진, BMP류 단백질들의 활성을 억제함으로서 모발의 생성을 촉진시키는 일련의 성장인자를 활용한 연구를 수행하였다. 특히, 모발의 주기를 권장하는 여러 가지 성장인자중에서 인간 유래 각질 세포 성장인자인 FGF-7(KGF) 및 FGF 10 과 모낭 형성 유도 과정에서 성장기 (anagen) 시기의 개시를 저해하는 BMP2/4에 대한 억제제로 작용하여 휴지기 (telogen)에서 성장기 (anagen)로의 전환을 유도하는 노긴 (Noggin) 단백질들을 대장균을 이용하여 대량 발효, 정제 방법을 이용하여 성장인자가 함유된 화장품으로 개발하여 모발을 성장하고 탈모를 예방하고자 하였다(한국 등록번호: 1007968170000, 모발과 피부의 치료를 위한 성장인자). 하지만, 성장인자류는 효능이 매우 뛰어난 반면, 자연형의 성장인자를 얻기 위하여 재 접힘이라는 추가 공정과 시간이 요구되고, 또한 정제과정에서 대장균 유래의 오염원을 제거하기 위한 복잡한 정제 과정을 필요로 하게 되며, 안정성 및 높은 분자량으로 인한 모발의 보호막을 쉽게 뛰어 넘지 못하는 점등이 비싼 가격과 맞물려 활용도를 떨어뜨리게 되었다.
성장인자의 발현의 문제점을 해결하기 위하여 일부 성장인자들의 일부분만을 고체상합성의 방법을 이용하여 생산하여 유사기능을 얻고자 하는 시도들이 보고되었다. 예컨대, 미국 특허 제 5,473,054호에서 Jameson 등은 IGF-1의 29-38 및 61-70번의 단편을 각각 JB2와 JB1으로 명명하고 이 펩타이드 단편의 세포성장효과와 JB1의 거울상이성질체인 JB3의 IGF-1 저해효과를 보고하였다. 또한 Teruo 등은 WO 03/048192에서 IGF-1의 33-37 단편과 Substance P-유래 테트라펩타이드와 상처치유에 있어서의 상호 보완 작용에 대하여 보고하고 있다. 이외에도 Kodama 등은 Autoimmunity 37:481-487(2004)에서 IGF-1의 50-70 단편이 마우스에서 당뇨병 치료에 도움을 주는 것으로 보고하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 천연 성장인자 노긴(Noggin)과 동일한 또는 유사한 기능 또는 작용을 할 수 있으면서도 천연 노긴 보다 안정성이 우수하고 천연 노긴의 큰 분자량에 의한 문제점을 개선할 수 있는 펩타이드를 제조하고자, 다양한 종류의 인간 노긴-유래 펩타이드를 제조 및 스크리닝하였다. 그 결과, 많은 펩타이드 후보물질 중에서 생리활성이 우수할 뿐만 아니라 안정성 및 피부 투과율이 우수한 펩타이드를 선별함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 발모 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부상태(skin conditions) 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 항염증 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 골질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 일반식 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다:
일반식 1
Glu-Leu-Ile-Glu-His-링커-Arg-Pro-Ala-Asp
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부상태(skin conditions) 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염증 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 천연 성장인자 노긴(Noggin)과 동일한 또는 유사한 기능 또는 작용을 할 수 있으면서도 천연 노긴 보다 안정성이 우수하고 천연 노긴의 큰 분자량에 의한 문제점을 개선할 수 있는 펩타이드를 제조하고자, 다양한 종류의 인간 노긴-유래 펩타이드를 제조 및 스크리닝하였다. 그 결과, 많은 펩타이드 후보물질 중에서 생리활성이 우수할 뿐만 아니라 안정성 및 피부 투과율이 우수한 펩타이드를 선별하였다.
본 발명자들은, 본 발명의 펩타이드를 제공하기 위하여, 성장인자 노긴의 여러 부위를 무작위적으로 부분 합성 하여 수용체 단백질에 대한 결합가능 부위를 1차 탐색한 뒤, 이 예측된 부위의 아미노산 서열을 최적화 함으로써 본 발명의 펩타이드 후보물질 군을 제조하였고, 이들 후보 펩타이드들 중에서 가장 활성이 우수한 펩타이드를 스크리닝 함으로써 본 발명의 펩타이드를 최종적으로 선별하였다.
본 발명의 펩타이드는 상기 일반식 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 바람직하게는, 본 발명의 펩타이드는 상기 일반식 1로 표시되는 아미노산 서열로 필수적으로 구성되어 있다. 가장 바람직하게는 본 발명의 펩타이드는 상기 일반식 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되어 있다.
상기 일반식 1의 아미노산 서열에서, 노긴-유래 서열이 N-말단 및 C-말단에 각각 있고 그 중간에 링커가 개입되어 있다.
본 발명에서 이용되는 링커로는 당업계에 공지된 다양한 링커를 이용할 수 있다. 상기 링커는 본 발명 펩타이드의 활성, 즉 노긴 활성을 최대화 하기 위하여 특별하게 선택된 길이 및/또는 서열을 가질 수 있다.
바람직하게는, 상기 링커는 복수의 아미노산 잔기로 이루어진 링커이다. 아미노산 서열로 이루어진 링커는 Huston, et al., Methods in Enzymology, 203:46-88(1991), 및 Whitlow, et al., Protein Eng., 6:989(1993))에 개시되어 있 으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명에 적합한 링커는 주로 글리신 또는 글리신과 세린 아미노산으로 구성 되며, 그 길이는 2-18 아미노산이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 링커는 복수의 아미노산 잔기로 이루어져 있다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 링커는 2-10개의 Gly 잔기로 이루어져 있고, 보다 더 바람직하게는 2-7개의 Gly 잔기, 가장 바람직하게는 3개의 Gly 잔기로 이루어져 있다.
본 발명의 펩타이드는 그 자체로서 천연의 노긴보다 안정성이 우수하지만, 아미노산의 변형에 의해 안정성이 더욱 향상될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단은 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기가 추가적으로 결합되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 펩타이드의 C-말단은 히드록시기(-OH) 또는 아미노기(-NH2)로 변형되어 있다.
상술한 아미노산의 변형은 본 발명의 펩타이드의 안정성을 크게 개선하는 작용을 한다. 본 명세서에서 용어 “안정성”은 인 비보 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다. 상술한 보호기는 생체 내의 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 작용을 한다.
본 명세서에서 용어 “펩타이드”는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들 이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다. 본 발명의 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 특히 고상 합성 기술(solid-phase synthesis techniques)에 따라 제조될 수 있다(Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984)).
본 발명의 펩타이드는 천연 성장인자 노긴과 동일한 또는 유사한 활성을 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드는 세포 성장 촉진능을 갖는다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드는 라미닌 또는 히아루론산의 생성을 촉진한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드는 BMP(bone morphogenetic protein)-2, BMP-4 또는 BMP-7과 결합하여 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7에 대하여 길항(antagonistic) 작용을 한다. 즉, 본 발명의 펩타이드는 BMP-2, BMP-4 및/또는 BMP-7과 강하게 결합하여 이들이 수용체에 결합하는 것을 방해함으로써 길항 작용을 나타낸다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 펩타이드는 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7이 관여하는 질병, 질환 또는 상태에 대하여 예방 또는 치료 효능을 나타내며, 상기 질병, 질환 또는 상태는 탈모, 염증 또는 골질환이다.
본 명세서에서 용어 “BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7이 관여하는 질병, 질환 또는 상태”는 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7의 과발현에 의해 초래되는 병적 상태를 의미한 다.
BMP-2, BMP-4 및 BMP-7이 탈모, 염증 또는 골질환과 같은 다양한 병적 상태에 관여되어 있다는 것은 당업계에 잘 공지되어 있다(Kanami I, et al., Bone Morphogenetic Protein 2 Stimulates Osteoclast Differentiation and Survival Supported by Receptor Activator of Nuclear Factor-kB Ligand, Endocrinology, 142(8):3656662(2001); 미국 특허출원 공개 제20060276385호; 및 WO 99/61044). 따라서 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7에 대하여 길항 작용을 하는 본 발명의 펩타이드는 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7 관여 질환의 예방 또는 치료에 유효하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.
노긴은 형질전환 인자(TGF-β) 패밀리의 리간드에 결합하여 TGF-β 신호 전달을 억제하는 폴리펩타이드이다. 노긴은 코딘(chordin) 또는 폴리스타틴(follistatin) 같은 TGF-β 억제제의 경우처럼 BMP-4(bone morphogenetic protein-4)를 억제하며, 특히 모낭(hair follicle)에서 발현되는 BMP-2, BMP-4 및 BMP-7 활성을 억제한다(American Journal of Path., Vol 165, No. 3:729-740(2004)).
본 발명에 따르면, 본 발명의 펩타이드는 인간 노긴에서 유래되었으며 동물실험을 통해 모발의 성장을 매우 높게 촉진시켰다(도 10).
본 명세서에서 사용되는 용어 “발모 촉진”또는 “탈모 방지”는 동일한 의미로 사용되며, 이는 당업계에서 이용되는 또 다른 용어 양모 또는 육모 촉진과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료되는 탈모 질환은 원형 탈모증(alopecia areata), 전두 탈모증(alopecia totalis), 범발성 탈모증(alopecia universalis), 남성형 탈모증(androgenic alopecia), 휴지기 탈모증(telogen effluvium), 성장기 탈모증(anagen effluvium) 또는 화학치료-유발 탈모증(chemotherapy-induced alopecia)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다(Cotsarelis et al., Towards a molecular understanding of hair loss and its treatment, TRENDS in Mol. Med., 7:293-301(2001); MacDonald, N., Alopecia areata: identification and current treatment approaches, Dermatol. Nurs., 11:356-359(1999)).
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 성장인자 활성을 나타내는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부상태 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 피부상태 개선의 주름개선, 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 피부보습 개선, 검버섯 제거 또는 창상 치료를 포함한다. 하기의 실시예에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드는 각질세포 및 섬유아세포의 증식을 촉진시키고, 라미닌 및 히아루론산의 생성을 촉진하여, 다양한 피부상태를 개선할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 BMP 활성을 억제하는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7이 관여하는 질병, 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 펩타이드는 인간 노긴-유래 펩타이드로서 BMP 단백질류, 바람직하게는 BMP-2 또는 BMP-4와 결합하여 BMP-2 또는 BMP-4에 대하여 길항 작용을 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드의 길항 작용에 의해 예방 또는 치료되는 질병, 질환 또는 상태는 염증 또는 골질환이다.
본 발명에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 염증 질환은 다양하며, 예컨대, 엔세필리티스(encephilitis), 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 골질환은 다양하며, 예컨대 골관절염, 류미티스 관절염, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상, 골다공증, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환, 골용해, 백혈구 감소증, 뼈의 기형, 고칼슘혈증 또는 신경압박 증후군을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 상술한 본 발명의 노긴-유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 노긴-유래 펩타이드의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 노긴-유래 펩타이드의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 국소 투여, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 1일 당 0.0001-100 ㎍이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 노긴-유래 펩타이드의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount); 및 (b) 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물이다.
본 명세서에서 용어 “화장품학적 유효량”은 상술한 본 발명의 조성물의 피부 개선 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화장품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레 이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 펩타이드와 담체 성분 이외에, 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명의 노긴-유래 펩타이드는 천연의 인간 노긴과 동일하거나 유사한 기능을 할 수 있다.
(b) 본 발명의 펩타이드는 노긴과 비교하여 안정성이 보다 더 우수하며, 피부 투과도가 매우 뛰어나다.
(c) 본 발명에 따르면, 본 발명의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 성장인자-관련 증후, 즉 탈모, 피부 개선 또는 창상, 성장인자 과발현 증후의 치료, 예방 또는 개선하는 데 매우 우수한 효능을 발휘한다.
(d) 상술한 본 발명의 펩타이드의 우수한 활성 및 안정성은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
합성예: Glu-Leu-Ile-Glu-His-Linker-Arg-Pro-Ala-Asp(서열목록 제1서열)의 합성
클로로 트리틸 클로라이드 레진(Chloro trityl chloride resin; CTL resin, Nova biochem Cat No. 01-64-0021) 700 mg을 반응용기에 넣고 메틸렌 클로라이드(MC) 10 ml를 가하여 3분간 교반하였다. 용액을 제거하고 디메틸포름 아마이드(DMF) 10 ml를 넣어 3분간 교반한 후 다시 용매를 제거하였다. 반응기에 10 ml의 디클로로메탄용액을 넣고 Fmoc-Asp(tBu)-OH (Bachem, Swiss) 200 mmole 및 디이소프로필 에틸아민(DIEA) 400 mmole을 넣은 후 교반하여 잘 녹이고, 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 후 세척하고 메탄올과 DIEA(2:1)를 DCM(dichloromethane)에 녹여 10분간 반응시키고 과량의 DCM/DMF(1:1)로 세척하였다. 용액을 제거하고 디메틸포름 아마이드(DMF)를 10 ml 넣어 3분간 교반한 후 다시 용매를 제거하였다. 탈보호 용액(20%의 피페리딘(Piperidine)/DMF) 10 ml를 반응용기에 넣고 10분간 상온에서 교반한 후 용액을 제거하였다. 동량의 탈보호 용액을 넣고 다시 10분간 반응을 유지한 후 용액을 제거하고 각각 3분씩 DMF로 2회, MC로 1회, DMF로 1회 세척하여 Asp(tBu)-CTL Resin을 제조하였다. 새로운 반응기에 10 ml의 DMF 용액을 넣고 Fmoc-Ala-OH (Bachem, Swiss) 200 mmole, HoBt 200 mmole 및 Bop 200 mmole을 넣은 후 교반하여 잘 녹였다. 반응기에 400 mmole DIEA를 분획으로 2번에 걸쳐 넣은 후 모든 고체가 녹을 때까지 최소한 5분간 교반하였다. 녹인 아미노산 혼합용액을 탈보호된 레진이 있는 반응용기에 넣고 1시간 동안 상온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 제거하고 DMF 용액으로 3회 5분씩 교반한 후 제거하였다. 반응 레진을 소량 취하여 카이저 테스트(Nihydrin Test)를 이용하여 반응 정도를 점검하였다. 탈보호 용액으로 상기와 같이 동일하게 2번 탈보호 반응시켜 Ala-Asp(tBu)-CTL Resin을 제조하였다. DMF와 MC로 충분히 세척하고 다시 한 번 카이저 테스트를 수행한 다음 상기와 동일하게 아래의 아미노산 부착 실험을 수행하였다. 선정된 아미노산 서열에 의거하여 Fmoc-Pro, Fmoc-Arg(pbf), Linker(Gly, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly(4), Amino butylic acid, Amino benzoic acid), Fmoc-His(trt), Fmoc-Glu(OtBu), Fmoc-Ile, Fmoc-Leu 및 Fmoc-Glu(tBu) 순으로 연쇄반응을 시켰다. Fmoc-보호기를 탈보호 용액으로 10분씩 2번 반응시킨 후 잘 세척하여 제거하였다. 무수초산과 DIEA, HoBt를 넣어 한시간동안 아세틸화를 수행한 뒤 제조된 펩티딜 레진을 DMF, MC 및 메탄올로 각각 3번을 세척하고, 질소 공기를 천천히 흘려 건조한 후, P2O5 하에서 진공으로 감압하여 완전히 건조한뒤 탈루 용액[트리플로로화 초산(Trifluroacetic acid) 95%, 증류 수 2.5%, 티오아니졸(Thioanisole) 2.5%] 30 ml을 넣은 후 상온에서 가끔 흔들어주며 2 시간 반응을 유지하였다. 필터링을 하여 레진을 거르고, 레진을 소량의 TFA 용액으로 세척한 후 모액과 합하였다. 감압을 이용하여 전체 볼륨이 절반 정도 남도록 증류하고 50 ml의 차가운 에테르를 가하여 침전을 유도한 후, 원심분리하여 침전을 모으고, 2번 더 차가운 에테르로 세척하였다. 모액을 제거하고 질소 하에서 충분히 건조하여 정제 전 Glu-Leu-Ile-Glu-His-Linker-Arg-Pro-Ala-Asp 펩타이드(Linker = Gly-Gly-Gly)를 1.11 g 합성하였다(수율: 88.2%). 분자량 측정기를 이용하여 측정시 분자량 1250.9(이론값 : 1250.35)를 얻을 수 있었다.
| 번호 | 아미노산 서열 | 분석값(질량분석기) | |
| 분석치 | 이론치 | ||
| 1 | ELIEH-Linker-RPAD | 1250.9 | 1250.35 |
시험예 1: 합성 펩타이드를 활용한 세포 성장효과의 확인
합성예를 통해 합성된 서열 펩타이드에 대한 성장인자의 유사 효능 및 억제 효능을 분석하기 위해 리지노 등의 방법(Rizzino, et al. Cancer Res. 48:4266(1988))을 참조하여 HaCaT 각질세포주(한국세포주은행)와 NIH3T3 섬유아세포(한국세포주은행)를 이용한 SRB(Sulforhodamine B) 비색법을 이용하여 측정하였다.
HaCaT 각질세포주 및 NIH3T3 섬유아세포를 각각 250 ml 용량의 조직 배양용 플라스크를 이용하여 10% 우태아혈청(FBS; fetal bovine serum, Sigma)을 포함하는 Eagle's minimal essential media(EMEM, Gibco, U.S.A.)에서 배양하였다. 배양된 세포주들을 0.25% 트립신 용액으로 배양용기 바닥에서 떼어낸 후 원심분리하여 세포 침전물만을 모았다. 이를 FBS 부재 EMEM 배양액에 재현탁한 후, 96-웰 조직 배양용 평판에 각 웰 당 4 X 103 세포가 되도록 넣고 24시간 동안 37℃, 7% CO2 조건 하에서 배양하였다. 24시간 뒤 혈청을 완전히 제외한 동일한 배양액으로 배지를 교환한 뒤 표준을 잡기 위한 공 시료 또는 합성 펩타이드를 물과 10% DMSO에 멸균상태로 녹인 뒤 100 ng/ml의 농도로 72시간을 위와 동일 조건으로 배양하였다. 배양이 완료된 후 배양 상층액을 제거하고 PBS(phosphate buffer saline)로 1회 세척하였다. 세척용액을 제거한 뒤 비색 SRB 용액으로 처리하고 PBS로 충분히 세척을 한 뒤 현미경으로 세포를 관찰하여 생존 세포의 상태를 관찰하였으며, 자외선 590 nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 생존 상태를 측정하였다.
도 2a-2b은 펩타이드 처리 후의 각질세포(도 2a) 및 섬유아세포(도 2b)의 성장에 대한 결과가 나타나 있으며, 도 3에는 세포에 펩타이드 처리 후 72시간 뒤 세포의 생존 상태를 현미경으로 관찰하여 각질세포 및 섬유아세포의 성장을 확인하였다.
도 2a-2b에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 제1서열 펩타이드는 각질세포와 섬유아세포의 성장을 증진시켰다. 도 3에서 본 발명의 제1서열 펩타이드가 각질세포 및 섬유아세포의 성장을 촉진시킨다는 것을 알 수 있다.
시험예 2: 합성 펩타이드의 라미닌 및 히알우론산 생성 촉진 효과 분석
48시간을 배양한 HaCaT 세포에 합성예에서 합성한 펩타이드를 처리하고 72시간 경과 후, 피부주름개선의 표지인 라미닌 및 히알우론산의 농도를 측정하였다. 농도 측정은 Laminin ELISA 키트(Takara, Japan) 및 Hyaluronic acid ELISA Kit(Takara, Japan)을 이용하여 실시하였다. 본 발명의 제1서열 펩타이드의 경우 섬유아세포에서 라미닌 생성을 증가시켰다(도 4a). 또한, 제1서열 펩타이드는 섬유아세포에서 히알우론산의 생성을 증가시켰다(도 4b).
시험예 1 및 2의 실험 결과를 종합하면, 본 발명의 제1서열 펩타이드는 우수한 피부 개선 효능을 발휘한다는 것을 알 수 있다.
시험예 3: 합성 펩타이드에 의한 멜라닌 색소의 감소 억제
합성예에서 합성한 펩타이드의 BMP-4 성장인자에 대한 길항작용을 확인하기 위해 C57BL/6 마우스의 멜라노사이트(중앙실험동물, Korea)를 배양한 뒤 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone, Sigma)로 멜라닌 생성을 유발시킨 뒤, BMP-4(R&D Systems, Inc. USA)를 처리하고 바로 이어서 합성한 펩타이드를 농도별로 처리해 BMP에 의해 억제된 멜라닌 생성이 다시 활성화 되는지를 측정하였다. 마우스의 멜라노사이트는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media, Sigma)에 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, Sigma)을 첨가한 배지로 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 24-웰 플레이트에 1 X 105 세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 세포의 부착을 확인한 뒤, 대조군에는 아무것도 처리 하지 않고 용매만 넣었으며, 양성대조군은 α-MSH를 200 ㎍/ml, 그리고 나머지 디쉬에는 BMP-4 단백질을 1 ㎍/ml 농도가 되도록 처리한 뒤 제1서열 펩타이드를 처리 하였다. 각각의 디쉬는 시험물질을 가한 뒤 3일 동안 배양하였다. 여기서 시험물질은 각각의 성분을 배지 용매에 용해시킨 후, 프로필렌글리콜:에탄올:정제수의 비율이 5:3:2인 혼합용매에 용해시켜 시험농도로 희석되고 동일한 비율로 혼합된 것이다. 원심분리를 통해 배양액을 제거한 뒤 세포의 멜라닌 생성량을 육안으로 확인할 수 있었다. 도 5에서 확인할 수 있듯이, α-MSH를 넣은 군에서는 멜라닌 생성이 급격히 높아졌으며, BMP-4에 의해 다시 낮아진 멜라닌 농도가 펩타이드를 처리한 군에서는 α-MSH를 처리한 경우와 유사한 멜라닌 생성을 나타내었는데, 이는 펩타이드를 처리로 인해 BMP-4 활성을 적절히 저해했음을 의미하고 멜라닌의 생성을 증가시켰다.
보다 정밀히 실험하기 위해 세포를 PBS로 세척한 후 1 N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400 nm에서 흡광도를 측정하였고, 멜라닌 생성 억제율을 계산하여(Dooley의 방법, Dooley, T. P. et al., Skin Pharmacol. 7:188-200(1994)), 도 6에 나타내었다. 도 6의 결과는 도 5의 결과와 일치 된다.
시험예 4 : 합성 펩타이드의 BMP4 결합 확인 실험
본 발명의 실시예를 통해 합성된 펩타이드류와 BMP 단백질의 결합여부를 파악하기 위하여, 약물과 수용체간의 결합력을 검출 할 수 있는 Biacore 장치를 이용하여 실험 하였다.
상용의 CM5 센서칩(Biacore, Sweden)에 rh-BMP4 단백질(R&D Systems, Inc. USA)를 아민화 결합방식을 이용하여 6000 RU(response unit) 고정시켰다. 그런 후 HBS-EP(Biacore, Sweden) 완충액으로 5 ㎕/min의 유속으로 흘려주어 CM5 센서칩에 있는 BMP4 단백질을 활성화 시켰다. 반응의 최적화를 만들어 준 후 서열목록의 합성 펩타이드를 농도별(1000 ㎍/ml, 500 ㎍/ml, 250 ㎍/ml, 125 ㎍/ml, 62.5 ㎍/ml, 31.3 ㎍/ml, 15.6 ㎍/ml, 7.8 ㎍/ml, 4 ㎍/ml)로 흘려주어 모니터링 하였다. BMP4와 합성 펩타이드 간의 결합력을 RU 값의 증가로 확인 할 수 있었다. 도 7과 같이 BMP4 단백질과 합성 펩타이드는 매우 강한 결합력을 가짐을 알 수 있었다. 이를 이용하여 BMP-4의 길항작용에 제1서열 펩타이드를 활용할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 5 : 합성 펩타이드와 BMP 단백질의 면역 결합 반응 실험
합성의 실시예 에서 제조한 펩타이드의 N-말단에 Biotin(Sigma, USA)을 수식화 하였다. 스트렙타비딘과 바이오틴의 친화크로마토그라피(streptavidin chromatography)를 수행하기 위해 바이오틴이 부착된 펩타이드를 스트렙타비딘이 부착된 레진을 칼럼에 채운 후 20 mM 인산나트륨 완충액으로 평형화 시켰다. 그런 후 rh-BMP4 단백질(R&D Systems, Inc. USA)을 칼럼으로 흘려 준 후 200 mM 인산나트륨 완충액을 흘려 결합이 안 된 단백질을 세척하고, 0.2 M NaCl로 용출시켜 바이오틴-펩타이드와 결합한 단백질을 분취하였다. 이렇게 용출된 물질을 SDS-PAGE로 확인 한 후(참조: 도 8a) BMP4에 대한 항체(Santa Cruz, USA)를 사용하여 웨스턴 블롯을 한 후 최종적으로 BMP4 단백질과 바이오틴-펩타이드가 결합하는지의 여부를 확인 하였다(참조: 도 8b). 도 8b는 BMP4 단백질과 실시예에서 합성한 제1서열 바이오틴-펩타이드가 결합한 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 BMP4 단백질과 제1서열 펩타이드가 매우 강한 결합을 한다는 것을 알 수 있었다.
시험예 6 : 제조된 펩타이드의 열 안정성
합성예를 통해 제조된 펩타이드와 NIBSC(UK)에서 구입한 표준폼 성장인자(Noggin, FGF-10)를 0.11 mg/ml의 농도의 인산완충용액으로 제조하였다. 준비된 용액을 1 ml씩 유리 바이알에 넣은 후 37℃에서 정치하였다. 37℃에 정치된 용액을 0, 5, 10, 20, 30, 40, 그리고 70일째에 샘플링하여 날짜별로 원심 분리하여 변성된 펩타이드나 단백질을 제거하고 상층액을 취해 HPLC를 이용해 정량하였다(도 9). 도 9에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드는 기존의 Noggin 펩타이드보다 훨씬 우수한 열 안정성을 나타내었다.
실시예 2: 나노화 펩타이드의 제조
상기 합성예에서 얻은 펩타이드를 50 mg을 각 각 정확히 칭량한 뒤 증류수 500 ml로 충분히 교반하여 용해하였다. 배합체 용액을 레시틴 5 g, 소듐 올리에이트(sodium oleate) 0.3 ml, 에탄올 50 ml 그리고 약간의 유상과 함께 혼합한 후, 총량이 1 L가 되도록 증류수로 양을 맞춰 준 다음, 마이크로플루다이저로 고압을 이용하여 유화시켜 사이즈 100 nm 정도의 나노좀을 제조하였다. 제조된 나노좀은 최종 농도가 약 50 ppm으로 단독 혹은 복합적으로 화장품 제조용으로 사용되었다.
제형예 1: 유연화장수
상기 실시예에서 제조된 펩타이드 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 유연화장수를 일반적인 화장수 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 펩타이드 나노좀 | 0.001 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 6.0 |
| 글리세린 | 4.0 |
| PEG 1500 | 1.0 |
| 소듐히알루로네이트 | 1.0 |
| 폴리솔베이트 20 | 0.5 |
| 에탄올 | 8.0 |
| 방부제, 색소 | 적량 |
| 벤조페논-9 | 0.05 |
| 향 | 미량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예 2: 영양크림
상기 실시예에서 제조된 펩타이드 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 영양크림을 일반적인 영양크림 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 펩타이드 나노좀 | 0.001 |
| 메도우폼오일 | 3.0 |
| 세테아릴알콜 | 1.5 |
| 스테아린산 | 1.5 |
| 글리세릴스테아레이트 | 1.5 |
| 유동 파라핀 | 10.0 |
| 밀납 | 2.0 |
| 폴리솔베이트60 | 0.6 |
| 솔비탄 세스퀴올레이트 | 2.5 |
| 스쿠알란 | 3.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.0 |
| 글리세린 | 5.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.5 |
| 토코페릴아세테이트 | 0.5 |
| 방부제, 색소 | 적량 |
| 향 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예 3: 영양화장수
상기 실시예에서 제조된 펩타이드 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 영양화장수를 일반적인 화장수 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 펩타이드 나노좀 | 0.002 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 4.0 |
| 글리세린 | 4.0 |
| 세테아릴알콜 | 0.8 |
| 글리세릴스테아레이트 | 1.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.13 |
| 토코페릴아세테이트 | 0.3 |
| 유동파라핀 | 5.0 |
| 스쿠알란 | 3.0 |
| 마카다미아너트오일 | 2.0 |
| 폴리솔베이트60 | 1.5 |
| 솔비탄세스퀴올레이트 | 0.5 |
| 카르복시비닐폴리머 | 1.0 |
| 방부제,색소 | 적량 |
| 향 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예 4: 에센스
상기 실시예에서 제조된 펩타이드 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 에센스를 일반적인 에센스 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 펩타이드 나노좀 | 0.005 |
| 글리세린 | 10.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 5.0 |
| PEG 1500 | 2.0 |
| 알란토인 | 0.1 |
| DL-판테놀 | 0.3 |
| EDTA-2Na | 0.02 |
| 히드록시에틸 셀룰로오스 | 0.1 |
| 소듐히알루로네이트 | 8.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.2 |
| 트리에탄올아민 | 0.18 |
| 옥틸도데세스-16 | 0.4 |
| 에탄올 | 6.0 |
| 향, 방부제, 색소 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예 5: 헤어세럼
상기 실시예에서 제조된 펩타이드 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 헤어세럼를 일반적인 헤어세럼 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 펩타이드 나노좀 | 0.005 |
| 글리세린 | 7 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 5.0 |
| PEG 1500 | 2.0 |
| 알란토인 | 0.2 |
| DL-판테놀 | 0.3 |
| EDTA-2Na | 0.02 |
| 히드록시에틸 셀룰로오스 | 0.2 |
| 소듐히알루로네이트 | 3.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.5 |
| 트리에탄올아민 | 0.18 |
| 옥틸도데세스-16 | 0.4 |
| 에탄올 | 4.0 |
| 향, 방부제, 색소 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
실시예 3: 펩타이드의 모발 생장 촉진 효과 분석
실시예에서 합성한 펩타이드의 모발 성장 효과를 분석하기 위해 생쥐(C57BL/6, 중앙실험동물, Korea)의 등 부위 털을 제모크림을 이용하여 제모한 뒤 마우스의 등 윗부분에는 1 ㎍/㎕의 서열목록 제1서열의 펩타이드를 10 ㎕, 그리고 등 하부에는 대조군으로 PBS 10 ㎕를 각각 0일, 2일 그리고 4일째 투여 하거나 피부에 도포하였다. 각 경우마다 약 10일 간의 관찰 기간 동안 털의 자란 상태를 관찰하였다. 본 발명의 펩타이드 처리에 의한 생쥐의 모발 성장 증강 효과를 확인하였다(도 10).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1는 본 발명의 합성예에 의하여 제조된 서열목록 펩타이드의 고성능 액상 크로마토그래피 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 합성예에 의하여 제조된 펩타이드를 처리한 각질세포의 세포성장 속도를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 본 발명의 합성예에 의하여 제조된 펩타이드를 처리한 섬유아세포의 세포성장 속도를 나타낸 그래프이다.
도 3는 본 발명의 펩타이드를 처리한 각질세포 및 섬유아세포의 세포성장 촉진 효과를 현미경으로 확인한 사진이다.
도 4a는 본 발명의 펩타이드가 처리된 섬유아세포에서의 증가된 라미닌의 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 4b는 본 발명의 펩타이드가 처리된 섬유아세포에서의 증가된 히알루론산의 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 5은 α-MSH로 처리한 B16 흑색종 세포에서 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 펩타이드를 처리한 후의 멜라닌 세포의 멜라닌 생성효과를 비교한 실험이다.
도 6는 α-MSH로 처리한 B16 흑색종 세포에서 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 펩타이드를 처리한 후의 멜라닌 생성 효과를 UV로 측정한 실험이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 펩타이드와 BMP-4 단백질의 결합력을 확인하기 위한 Biacore 실험의 결과이다.
도 8a는 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 펩타이드의 BMP-4 단백질의 결합 력을 확인하기 위한 SDS-PAGE의 결과이다. Elution 1, Elution 2 및 Elution 3은 0.5 M NaCl, 50 mmole 암모늄 포스페이트(pH 4.0) 용액으로 용출한 연속적인 용출분획을 나타낸다. SM(Size marker)의 단백질크기는 100, 70, 50, 40, 30, 20 및 15 kDa이다.
도 8b는 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 펩타이드의 BMP-4 단백질의 결합력을 확인하기 위한 웨스턴 블롯팅 결과이다. SM(size marker) 오른쪽의 표준 단백질은 각각 도 8a의 용출 분획과 동일하다.
도 9은 본 발명의 펩타이드의 열안정성을 비교한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 펩타이드를 처리한 마우스 등 피부의 모발 성장 효과이다.
<110> Caregen
<120> Noggin-derived Peptides and Uses thereof
<130> PN090024
<160> 1
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Leu Ile Glu His Gly Gly Gly Arg Pro Ala Asp
1 5 10
Claims (12)
- 다음 일반식 1로 표시되며 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드:일반식 1Glu-Leu-Ile-Glu-His-링커-Arg-Pro-Ala-Asp
- 제 1 항에 있어서, 상기 링커는 복수의 아미노산 잔기로 이루어진 링커인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 3 항에 있어서, 상기 링커는 2-10개의 Gly 잔기로 이루어져 있는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드는 세포 성장 촉진능을 갖는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드는 라미닌 또는 히알우론산의 생성을 촉진 하는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드는 BMP(bone morphogenetic protein)-2, BMP-4 또는 BMP-7과 결합하여 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7에 대하여 길항(antagonistic) 작용을 하는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 6 항에 있어서, 상기 펩타이드는 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7이 관여하는 질병, 질환 또는 상태에 대하여 예방 또는 치료 효능을 나타내며, 상기 질병, 질환 또는 상태는 탈모, 염증 또는 골질환인 것을 특징으로 펩타이드.
- 성장인자 활성을 나타내는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 촉진용 조성물.
- 성장인자 활성을 나타내는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부상태(skin conditions) 개선용 조성물.
- 성장인자 활성을 나타내는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염증 조성물.
- 성장인자 활성을 나타내는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 피부 상태의 개선은 주름 개선, 피부탄력 개선, 피부노화 방지, 피부보습 개선, 검버섯 제거 또는 창상 치료인 것을 특징으로 하는 조성물.
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