KR20100083829A - γ-세크레타아제의 피페리디닐 및 피페라지닐 조절제 - Google Patents

γ-세크레타아제의 피페리디닐 및 피페라지닐 조절제 Download PDF

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KR20100083829A
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Abstract

본 발명은 하기에 나타난 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 Het, R0, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9의 정의는 명세서에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 알츠하이머병을 비롯한, γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

γ-세크레타아제의 피페리디닐 및 피페라지닐 조절제{PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF γ-SECRETASE}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2007년 10월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/981,189호의 우선권 이익을 주장한다. 전술한 관련 미국 특허 출원의 전체 명세서는 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 Het, R0, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9의 정의는 명세서에서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병을 비롯한, γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
알츠하이머병 (AD)은 기억, 인지, 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. 65세 이상 인구의 6-10% 및 85세 이상의 최대 50%가 AD로 고생하고 있다. AD는 치매의 가장 유력한 원인이고 심장혈관 질환 및 암에 이어 제3의 주요 사망 원인이다. 현재 AD의 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 총 순수 비용은 매년 1000억 달러를 초과한다.
AD의 병인은 간단하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 (3) 및 머리 외상을 포함하는 특정 위험 요인과 관련 있다고 시사되어 왔고; 다른 요인으로는 환경 독소 및 낮은 교육 수준이 포함된다. 변연 피질 및 대뇌 피질의 특이적 신경병리학적 병소는 고인산화된 타우 단백질 (tau protein)로 구성된 세포 내 신경원섬유 뭉치 (neurofibrillary tangles) 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유원성 응집체 (아밀로이드 플라크)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드 플라크의 주요 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타 (A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 그 중 한 형태인 Aβ1-42-펩티드 (A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주된 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 형태로는 Aβ1-40-펩티드 (A베타-40)가 있다. 아밀로이드 베타는 전구체 단백질인 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (베타-APP 또는 APP)의 단백분해 생성물이다.
AD의 가족성, 조발성 상염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질 (β-APP 또는 APP) 내 및 프리세닐린 (presenilin) 단백질 1 및 2 내에서의 과오 돌연변이와 관련지어져 왔다. 일부 환자에서, AD의 만발성 형태는 아포지단백질 E (ApoE) 유전자의 특정 대립유전자, 및 더욱 최근에는, AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수도 있는, 알파2-거대글로불린에서의 돌연변이의 발견과 연관지어져 왔다. 이러한 이질성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD에 대한 논리적인 치료 접근법에 대한 최선의 실마리를 제공하고 있다. 지금까지 발견된 모든 돌연변이는 A베타-펩티드 (Aβ)로 알려진 아밀로이드 형성 (amyloidogenic) 펩티드, 구체적으로 Aβ42의 정성적 또는 정량적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 연쇄반응 가설 (amyloid cascade hypothesis)" (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)에 강력한 지지를 제공하고 있다. Aβ 펩티드 생성과 AD 발병과정 사이의 유망한 연관은 Aβ 생성 기작을 더 잘 이해할 필요성을 강조해주며, Aβ 수준을 조절하는 치료 방식의 타당성을 강력히 보장한다.
Aβ 펩티드의 방출은 각각 Aβ 펩티드의 N-말단 (Met-Asp 결합) 및 C-말단 (잔기 37-42)에서 절단하는, β- 및 γ- 세크레타아제로 언급되는 적어도 2개의 단백분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, β-세크레타아제가 먼저 절단하여 s-APPβ (sβ)의 분비 및 11 kDa 막-결합 카르복시 말단 절편 (CTF)의 보유를 유도한다는 증거가 있다. 후자는 γ-세크레타아제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 생각된다. 더 긴 아이소형, Aβ42의 양은 특정 단백질 (프리세닐린)에서 특정 돌연변이를 갖는 환자에게서 선택적으로 증가하고, 이러한 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관지어져 왔다. 따라서, Aβ42는 많은 연구자들에 의해 알츠하이머병의 발병기전의 주된 병인인 것으로 여겨지고 있다.
γ-세크레타아제 활성이 단일의 특정 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 여러 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 이제 명확해지고 있다.
감마-세크레타아제 활성은 적어도 4개의 구성요소를 포함하는 다중단백 복합체 내에 존재한다: 프리세닐린 (PS) 이형이합체, 니카스트린 (nicastrin), aph-1 및 pen-2. PS 이형이합체는 전구체 단백질의 내단백질분해 (endoproteolysis)에 의해 형성된 아미노- 및 카르복시 말단 PS 절편으로 구성된다. 촉매 자리의 두 아스파르테이트 잔기는 이 이형이합체의 경계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타아제-기질 수용체로 작용한다는 제안이 있었다. 감마-세크레타아제의 다른 구성원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이들 모두는 활성을 위해 요구된다 (문헌[Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181]).
따라서, 두 번째 절단 단계의 분자적 기작이 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타아제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물의 연구에서 가장 중요한 표적의 하나가 되고 있다.
직접적으로 촉매 자리를 표적화하고, 감마-세크레타아제 활성의 기질 특이적 억제제 및 조절제를 개발하는 것을 포함하는 다양한 전략이 알츠하이머병에서 감마-세크레타아제를 표적화하기 위해 제시되었다 (문헌[Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6]). 따라서, 세크레타아제를 표적으로 하는 다양한 화합물이 기술되었다 (문헌[Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420]).
실제로, 이러한 발견은 최근에 γ-세크레타아제에 대한 특정 NSAID의 효과가 드러난 생화학적 연구에 의해 지지되었다 (문헌[Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212] 및 국제특허 공개 WO 01/78721호 및 미국 특허 공개 제2002/0128319호; 문헌[Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009]; 문헌[Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440]). AD를 예방하거나 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 제한은, 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있는 이들의 Cox 효소에 대한 억제 활성 및 낮은 CNS 침투율이다 (문헌[Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720]).
따라서, γ-세크레타아제 활성을 조절하여 알츠하이머병의 치료를 위한 새로운 방법을 개척하는 신규한 화합물이 강력히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
Figure pct00002
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐(여기서, 상기 알킬 및 알케닐기는 F, Cl, Br, I, CF3, -헤테로아릴-(R10)n, 또는
Figure pct00006
(여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00007
또는 C(1-4)알킬-R11(여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)OC(1-4)알킬, OC(O) N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시 (여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
;
Figure pct00009
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐(여기서, 상기 알킬 및 알케닐기는 F, Cl, Br, I, CF3, -헤테로아릴-(R10)n, 또는
Figure pct00013
(여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00014
또는 C(1-4)알킬-R11(여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며, m은 1, 2, 또는 3임)이며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)OC(1-4)알킬, OC(O) N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시 (여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
Figure pct00015
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐(여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, CF3,
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
(여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00021
또는 C(1-4)알킬-R11(여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)OC(1-4)알킬, OC(O) N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시 (여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
Figure pct00022
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
, SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐(여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 ; F, Cl, Br, I, CF3,
Figure pct00026
, 또는
Figure pct00027
(여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;대안적으로, R2는 2개의 C(1-4)알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00028
또는 C(1-4)알킬-R11(여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, CF3, Cl, 및 F이며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐(여기서, 상기 알킬 및 알케닐기는 F, Cl, Br, I, CF3, 또는 (여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬,
Figure pct00034
CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00035
또는 C(1-4)알킬-R11(여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, CF3, Cl, 및 F이며;
R9는 H인 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
Figure pct00036
R0은 H 또는 F이며;
R1은 H, F, 또는 CH2CH(CH3)2이며;
R2는 H, 사이클로헥실,
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
SO2CH3, CH2CH=CHCH(CH3)2, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, 및 CH(CH2CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬(여기서, 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, CF3,
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
R3은 H,
Figure pct00046
CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 또는 (CH2)3OCH3이며;
R4 및 R5는 H이며;
R6은 CF3이며;
R7 과 R8은 H이며;
R9는 H인 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
다른 실시 형태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 상기 예에 개시된 화합물 또는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 γ-세크레타아제의 조절을 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 증가된 수준의 Aㅯ42-생성과 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 γ-세크레타아제의 조절을 위해 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 증가된 수준의 Aβ42-생성과 관련된 질환을 포유동물에서 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 그의 구조 내에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 그의 범주 내에 화합물의 단일 거울상이성질체 형태, 라세미 혼합물, 및 거울상이성질체 잉여 (enantiomeric excess)가 존재하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명 화합물의 일부 및/또는 이의 염 또는 에스테르는 여러 가지 입체이성질체 형태로 존재할 것이다. 이러한 형태 모두는 본 발명의 청구대상이다.
본 명세서에 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 예시적인 염이 하기에 기술된다. 하기에 언급된 상이한 염의 열거가 전부라거나 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
하나 이상의 산성 기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 이들의 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산 등과의 염이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 바람직하게는 인간에의 사용에 대해 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 기타 국립 규제 기관과 같은 규제 기관에 의해 승인되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상의 방법들에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은, 낮은 생리적 적합성으로 인해 약품에 직접적으로 사용하기에는 적당하지 않지만 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있거나 적합한 시험관내 분석과 같이 적합한 방식으로 본 발명에 따른 화합물의 γ-세크레타아제 조절 활성을 연구하기에 적합할 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 전구약물, 즉, 작용 약물에 비교할 때 탁월한 전달 능력 및 치료 가치를 보유한 작용 약물의 유도체를 포함하는 것으로 간주된다. 전구약물은 생체내에서(in vivo) 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변환된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 생리적으로 허용가능하고 절단가능한 기를 포함하고 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사되는 본 발명에 따른 화합물의 유도체/전구약물 (이의 염을 포함함)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 대사산물을 포함한다.
용어 "대사산물"은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유동물 내에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유래하는 모든 분자를 일컫는다.
바람직하게는 용어 "대사산물"은 생리적 조건 하에서 그러한 세포 또는 유기체 내에 존재하는 어떤 분자와도 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 다양한 적합한 방법을 이용하여, 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 상기에 기술된 바와 같고, 더욱이 의약과 관련하여, 본 발명의 용도, 예컨대, 제형, 적용 및 조합과 관련하여 하기에 기술된 바와 같은 실시 형태는 본 발명의 이러한 태양에 또한 적용된다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병의 치료에 적합하다.
상기 용도와 관련된 상세한 설명은 하기에 더욱 기술된다.
본 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "γ-세크레타아제 활성의 조절"은 γ-세크레타아제-복합체에 의한 APP의 프로세싱에 대한 효과를 일컫는다. 바람직하게는 APP 프로세싱의 전체 속도는 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 것과 마찬가지로 남아있지만 프로세싱된 생성물의 상대적 양이 변하는, 더욱 바람직하게는 생산된 Aβ42-펩티드의 양이 감소되는 방식으로 변하는 효과를 일컫는다. 예를 들어, 상이한 A베타 종이 생성될 수 있거나 (예컨대, A베타-42 대신에 A베타-38 또는 더 짧은 아미노산 서열의 기타 A베타 펩티드 종) 생성물의 상대적 양이 달라진다 (예컨대, A베타-42에 대한 A베타-40의 비율이 변하고, 바람직하게는 증가함).
감마 세크레타아제 활성은 예컨대, 생성된 A베타 펩티드 종의 수준, 가장 중요하게는 A베타-42의 수준을 파악하는 등에 의해 APP 프로세싱을 결정함으로써 측정될 수 있다 (하기, 실시예 항목 참조).
γ-세크레타아제 복합체가 노치-단백질 (Notch-protein)의 프로세싱에도 관여한다는 것이 이전에 밝혀졌다. 노치는 발달 관련 과정에서 결정적인 역할을 담당하는 신호 단백질이다 (예컨대, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 검토됨).
치료법에서, γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 상기 화합물의 사용과 관련해, 추정되는 바람직하지 않은 부작용을 예방하기 위해 γ-세크레타아제 활성의 노치-프로세싱 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리한 것으로 보인다.
따라서, γ-세크레타아제-복합체의 노치-프로세싱 활성에 효과를 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서, "노치 프로세싱 활성에 대한 효과"는 일정 계수만큼의 노치-프로세싱 활성의 억제 또는 활성화 모두를 포함한다.
만약 30 μM의 농도에서 문헌[Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913]에 기술된 바와 같은 각 분석에서 상기 계수가 20보다, 바람직하게는 10보다, 더욱 바람직하게는 5보다, 가장 바람직하게는 2보다 작다면, 화합물은 노치 프로세싱 활성에 대한 효과를 갖지 않는 것으로 정의된다.
이러한 γ-세크레타아제 조절은, 예컨대 포유동물과 같은 동물 체내에서 수행될 수 있다. 예시적인 포유동물은 생쥐, 쥐, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이다. 본 조절은 또한 인체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 상기 조절은 시험관내 또는 세포 배양 내에서 수행된다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 몇몇 시험관내 및 세포 배양 분석법이 이용가능하다.
웨스턴 블롯 분석에 의해 세포주 또는 형질전환 동물에서 C-말단 APP 절편의 생성을 측정하기 위한 예시적인 분석법에는 문헌[Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
시험관내 γ-세크레타아제 분석의 예가 국제특허 공개 WO 03/008635호에 기술되어 있다. 이 분석에서는, 적합한 펩티드 기질을 γ-세크레타아제 조제물과 접촉시키고 이 기질을 절단하는 능력을 측정한다.
γ-세크레타아제 절단의 다양한 생성물 (Aβ-펩티드들)의 농도는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법의 예에는 질량 분석법에 의한 펩티드의 판정 또는 항체에 의한 검출이 포함된다.
배양된 세포 배지 및 생물학적 유체 내 가용성 Aβ 펩티드 프로파일의 특징 분석에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902]에 기술된 것들이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이 분석법에서는, 특정 항체를 이용한 A베타-펩티드의 면역침전과 MALDI-TOF MS (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry)를 이용한 펩티드 종의 검출 및 정량의 조합이 사용된다.
ELISA에 의해 A베타-40 및 A베타-42 펩티드의 생성을 측정하기에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Vassar et al, 1999, Science 286, 735-741]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더욱 자세한 정보는 예를 들어 문헌[N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908], 및 문헌[M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291]에 기술되어 있다. 적합한 항체는 예를 들어 스위스 소재의 더 제네틱스 컴퍼니 인크 (The Genetics Company, Inc., Switzerland)로부터 입수가능하다. 항체-기반 키트가 또한 벨기에 소재 이노제네틱스 (Innogenetics, Belgium)로부터 입수가능하다.
이러한 분석에 사용될 수 있는 세포에는 γ-세크레타아제 복합체를 내인성으로 발현하는 세포 및 γ-세크레타아제 복합체의 일부 또는 모든 상호작용자 (interactors)를 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 형질감염된 세포가 포함된다. 이러한 분석에 적합한 수많은 입수가능한 세포주가 숙련자에게 공지되어 있다. 신경세포 또는 교세포 기원의 세포 및 세포주가 특히 적합하다. 더욱이, 뇌의 세포 및 조직뿐만 아니라 이의 균질액 및 막 조제물이 사용될 수 있다 (문헌[Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471]).
이러한 분석은 예를 들어 상이한 실험 조건 및 구성에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해 수행될 수 있다.
더욱이, 이러한 분석은 γ-세크레타아제 복합체의 기능 연구의 일부분으로서 수행될 수 있다.
예를 들어, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 γ-세크레타아제 복합체의 하나 이상의 상호작용자 (이들의 야생형 또는 특정 돌연변이 또는 수식을 수반한 것)를 특정 세포주에서 발현시키고 본 발명에 따른 화합물의 효과를 조사할 수 있다.
사용된 상호작용자(들)의 돌연변이된 형태는 특정 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게서 알려진 돌연변이된 형태 또는 상기 동물에서 이전에 알려지지 않은 돌연변이된 형태일 수 있다.
γ-세크레타아제 복합체의 상호작용자의 수식은 상기 상호작용자의 생리적 수식 및 생물학적 시스템 내 단백질의 수식으로 기술된 기타 수식 양자를 다 포함한다.
이러한 수식의 예에는 당화, 인산화, 프레닐화 (prenylation), 미리스틸화 (myristylation) 및 파네실화 (farnesylation)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
γ-세크레타아제의 활성은 여러 가지 방식으로, 즉 각종 Aβ-펩티드들의 프로파일이 상이하게 되도록 조절될 수 있다.
각각의 용량, 투여 경로, 제형 등은 하기에 상세히 기술된다.
본 발명은 또한 Aβ42-생성의 증가된 수준과 관련된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 뇌에서 A베타 펩티드 생성 및 침착의 증가된 수준과 관련된 질환은 전형적으로 알츠하이머병 (AD), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색 치매, 권투선수치매 또는 다운증후군이고, 바람직하게는 AD이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행의 둔화, 방해, 억제, 또는 중지가 있을 수 있는 모든 과정을 언급하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완벽한 제거를 가리키는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "Aβ42-생성의 증가된 수준"은 Aβ42-펩티드의 생성 속도가 APP 프로세싱의 전체적인 증가로 인해 증가하는 상태를 지칭하거나, 또는 바람직하게는, Aβ42 펩티드의 생성이 야생형 APP 및 병적이 아닌 상태와 비교하여 APP-프로세싱 프로파일의 변경으로 인해 증가하는 상태를 지칭한다.
상기에 약술한 바와 같이, 이러한 증가된 Aβ42-수준은 알츠하이머병이 발병하거나 이를 앓고 있는 환자의 특징이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 일부분의 일 이점은 이들의 증강된 CNS-침투에 있을 수 있다.
더욱이, 본 발명은 불활성 담체와의 혼합물로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 불활성 담체와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로 제형화될 수 있으며, 여기서 상기 불활성 담체는 약학적 담체이다.
용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 물 및, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 낙화생유, 대두유, 광물유, 참기름 등을 포함하는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 비롯한 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물은 약학적 조성물이 경구로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 및 수성 덱스트로스는 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사 용액을 위한 액체 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 요구된다면, 본 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 본 조성물은 전통적인 결합제 및 트라이글리세라이드와 같은 담체를 이용하여 좌약으로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예가 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," E.W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적당한 투여 형태를 제공하기 위해 적당량의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 치료적으로 유효한 양의 화합물을 포함할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라서는 다른 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여, 알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료하거나 예방하는 데 적합하다. 이러한 부가적인 화합물에는 아세틸콜린에스테라아제 억제제 (예컨대, 도네페질 (Donepezil), 타크린 (Tacrine), 갈란타민 (Galantamine), 리바스티그민 (Rivastigmin)), NMDA 길항제 (예컨대, 메만틴 (Memantine)), PDE4 억제제 (예컨대, 아리플로 (Ariflo))와 같은 인지-증강 약물 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 적합한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 약물이 포함된다. 이러한 화합물에는 또한 스타틴류 (예컨대, 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤-저하 약물이 포함된다. 이들 화합물은 단독 약품으로, 다른 것과의 혼합물로, 또는 약학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 투여될 수 있다.
방부제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 산화방지제, 킬레이팅제, 불활성 가스 등이 또한 존재할 수 있다. 모든 담체는 필요에 따라 당업계에 알려진 통상적인 기술을 이용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다.
본 발명은 추가로 γ-세크레타아제 활성의 조절에 의해 완화되는 상태를 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 용량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 제한없이 γ-세크레타아제 활성의 조절에 의해 완화되는 장애를 가진 임의의 동물 또는인공적으로 변형된 동물을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약학 조성물의 "치료적으로 유효한 용량"은 장애의 진행을 중단하거나, 역전시키거나 감소시키기에 충분한 양이다. 약학 조성물의 "예방적으로 유효한 용량"은 장애를 방지하기에, 즉, 장애의 개시를 제거하고/하거나, 완화하고/하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서의 치료적으로 그리고 예방적으로 유효한 용량을 결정하기 위한 방법이 당업계에 알려져 있다. 인간에게 약학 조성물을 투여하기 위한 유효한 용량은 예를 들어, 동물 연구의 결과로부터 수학적으로 결정될 수 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있는데, 예컨대, 리포솜 내 내장, 미세입자, 및 미세캡슐이 알츠하이머병의 치료를 위해 또는 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
만약 중추신경계, 바람직하게는 뇌에 직접적으로 전달되지 않는다면, 약학적 화합물이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것이 가능하도록 하는 방식으로 투여 방법을 선택하고/하거나 변경하는 것이 유리하다.
도입 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 (epidural), 및 경구 경로가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입에 의해, 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물을 뇌실내 및 수막강내 주사를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다; 뇌실내 주사는, 예를 들어, 옴마야 (Ommaya) 저장소와 같은 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이해질 수 있다. 폐 투여가 또한 예컨대 흡입기 또는 분무기 및 에어로졸화제 함유 제형의 사용에 의해 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 소낭으로, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌[Langer (1990) Science 249, 1527]).
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 제어된 방출 시스템을 통해 전달될 수 있다. 일 실시 형태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌[Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201]; 문헌[Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507]; 문헌[Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574]). 다른 실시 형태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (문헌[Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61]; 문헌[Levy et al. (1985) Science 228, 190]; 문헌[During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351]; 문헌[Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858]). 또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌의 부근에 위치시켜 전신 용량의 일 분획만이 필요하게 될 수 있다 (예컨대, 문헌[Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115]). 기타 제어 방출 시스템이 랭거(Langer)의 종설논문 (1990, Science 249, 1527)에 논의되어 있다.
적합한 투여 방식을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 또한 공지된 기타 항-알츠하이머 약물에 대해 선정되었던 투여 경로를 고려할 것이다.
예를 들어, 아리셉트/도네페질 (Aricept/Donepezil) 및 코그넥스/타크린 (Cognex/Tacrine)(모두 아세틸콜린에스테라아제 억제제)은 경구로 투여되고, 악수라/메만틴 (Axura/Memantine)(NMDA-수용체 길항제)은 정제/액제 및 정맥주사 용액 두 가지 모두 시판되었다.
또한, 당해 분야의 숙련자는 알츠하이머병에 대한 효과를 조사한 임상 실험 및 기타 연구에서 이용된 NSAID-족 구성원들의 투여 경로와 관련된 입수가능한 데이터를 고려할 것이다.
적당한 용량을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 전임상 및/또는 임상 연구에서 독성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌고 사전에 주어진 값과 합치될 수 있거나, 이 값으로부터 벗어날 수 있는 용량을 선택할 것이다.
제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 좌우될 것이며, 전문의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나 정맥내 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램당 약 20-500 마이크로그램의 활성 화합물이다. 비강 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 유래하는 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
예시적인 동물 모델은 이중 돌연변이 KM670/671NL을 갖는 APP695-형태를 포함하는 형질전환 생쥐 주 "Tg2576"이다. 참고로 예컨대, 미국 특허 제5,877,399호 및 문헌[Hsiao et al. (1996) Science 274, 99] 및 문헌[Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372]; 문헌[Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307]; 문헌[Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965]; 문헌[Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645]을 참조.
몇몇 연구로부터의 다량의 데이터가 당해 분야의 숙련자에게 입수가능하고, 이는 선택된 치료 요법에 적합한 용량을 선택하는 데 숙련자에게 유익하다.
γ-세크레타아제 활성에 대한 분자의 효과를 기술하는 수많은 연구가 공개되었다. 예시적인 연구로는 문헌[Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983]; 문헌[Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709]; 문헌[Weggen et al. (2001) Nature 414, 212]; 문헌[Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440]; 문헌[Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504]이 있다.
정의:
단독으로 사용되든지 또는 치환기, 예를 들어, "C1 - 4알케닐(아릴)"의 일부로서 사용되든지 간에, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되며 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된다. 원자는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 형태로 이중 결합 주위에 배향될 수 있다. 전형적인 알케닐 라디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예에는 C2-8알케닐 또는 C2-4알케닐 기가 포함된다.
용어 "Ca -b" (여기서 a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬이 a 내지 b 탄소 원자를 포괄적으로 함유한 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C1 -4는 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자를 함유한 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬"은 달리 표시되지 않으면, 최대 12개 탄소 원자, 바람직하게는 최대 6개 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 7-원 단환식 또는 8- 내지 10-원 이환식 방향족 고리 시스템을 말하며, 임의의 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 이루어질 수 있으며 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 고리 라디칼을 칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼에는 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-다이아제피닐 등이 포함된다.
용어 "치환된"은 코어 분자 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 기능성 라디칼 부분으로 치환되었음을 말한다. 치환은 코어 분자에만 한정되지 않으며, 치환기 라디칼에서 일어날 수도 있으며, 이에 의해 치환기 라디칼은 연결기가 된다.
일반적 합성 설명
하기 일반적 설명은 단지 예시를 목적으로 하는 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
Het, R0, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 화학식 I에서와 같이 정의되며 R9 가 H인 화학식 I의 화합물은 물, 테트라하이드로푸란(THF), 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 혼합물에서, 몇 시간 동안, 실온에서, NaOH와의 반응을 비롯한, 표준 산성 또는 염기성 가수분해 조건 하에서 에스테르 II의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 예시적 목적으로, 에스테르 II는 R9가 알킬로서 나타나지만, 당업자는 에스테르 가수분해가 화학식 I에 정의된 모든 R9 에 대하여 작용할 것임을 인식할 것이다.
Figure pct00069
화학식 IIa의 화합물은 화합물 IIIa 또는 IIIb를 구매가능한 피페리딘 및 피페라진 또는 전형적인 부크발트(Buckwald) 또는 하트위그(Hartwig) 조건 하에서, 예를 들어, 승온 (80-180℃)에서 포타슘 t-부톡사이드 및 촉매, 예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 팔라듐(0) 트랜스, 트랜스-다이벤질리덴아세톤의 존재 하에서, 톨루엔, 다이옥산 또는 THF에서, 합성되어 제조된 피페리딘 및 피페라진과 커플링 반응시켜 얻어지거나, 또는 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 실시될 수 있다. 피페라진으로부터의 전술한 반응 생성물은 이어서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드 또는 메실레이트로 알킬화되거나 또는 아민 작용기상에 R2 기를 설치하기 위하여 알킬 카르복시알데히드로 환원적으로 알킬화되어 화합물 IIa를 제공한다.
Figure pct00070
화합물 IIIa는 0℃에서 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 페놀 IV의 반응으로부터 얻을 수 있다. 화합물 IIIb는 승온(25 내지 120℃)에서 농축 HCl, 또는 HBr, 또는 HI와 페놀 IV의 반응으로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 IIIb는 PdCl2로 촉매된 트라이에틸아민의 존재 하에서 다이옥산 중의 피나코보란으로 상응하는 트라이플레이트 IIIa를 처리하여 피나콜 보로네이트 에스테르를 얻고 이를 이어서 메탄올-물 중의 할로겐화구리(II)로 처리함으로써 온화한 조건 하에서 얻을 수 있으며, 이 절차는 문헌[Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729)]에 개시된다. 전술한 피나콜보로네이트 에스테르는 또한 문헌[J. W. Huffman et. al.( Synthesis , 2005, 547)]에 개시된 바처럼 클로라민-T의 존재 하에서 수성 THF 중의 NaI와 반응하여 아릴 요오다이드를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 IIa의 화합물은 펜탄다이알을 이용한 이중 환원성 아민화를 통한 폐환 반응 또는 다이클로로펜탄 또는 비스클로로에틸아민을 이용한 폐환 반응에 의해 화합물 IIIc로부터 얻을 수 있다.
화합물 IIIc는 촉매량의 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 및 트라이페닐포스핀의 존재 하에서 DMF, 톨루엔 또는 THF 와 같은 비양자성 용매에서 화합물 IIIa 또는 IIIb를 벤조페논 이민과 반응시킨 후 이민 중간체를 수성 염기성 가수분해시킴으로써 화합물 IIIa 또는 IIIb로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00071
화합물 IV는 Pd-C의 존재 하에 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서 수소화에 의한 화합물 V의 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다. 탈벤질화는 또한 다른 방법, 예컨대 DCM 중의 BBr3, DMSO/ 120-200℃ 중의 NaCN 또는 DMF/ 120-200℃ 중의 LiCl을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00072
화합물 V는 알킬 또는 알케닐 할라이드를 이용한 화합물 VI의 알킬화로부터 제조할 수 있다. THF 또는 다른 비양자성 용매에서 화합물 VI를 염기, 예를 들어, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 -78℃에서 처리한 후, 친전자체, 예를 들어, 알킬 또는 알케닐 할라이드를 첨가하면 알킬화된 V가 생성될 것이다.
Figure pct00073
화합물 VI은 Pd(PPh3)4의 존재 하에서 DME에서 수성 탄산나트륨의 스즈키(Suzuki) 조건 하에서 아릴보론산과의 커플링 반응을 통해 화합물 VIIa로부터 제조할 수 있다. 유사하게, 트라이플레이트는 상기한 조건 하에서 보로네이트 에스테르 VIIb로 전환될 수 있으며(문헌[Nesmejanow et. al., Chem Ber. 1960, 2729; J. W. Huffman et. al., Synthesis, 2005, 547]) 이것은 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드와 커플링되어 화합물 VI을 제공할 수 있다.
Figure pct00074
중간체 트라이플레이트 화합물 VII은 0℃에서 1 당량의 피리딘의 존재 하에서 DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 이용하여 페놀 화합물 VIII으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00075
중간체 화합물 VIII은 화합물 IX의 단일-탈벤질화로부터 제조될 수 있다. 화합물 IX의 선택적 단일-탈벤질화는 파르(Parr) 진탕기에서 Pd-C 촉매의 존재 하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 1.1 당량을 첨가하여 에탄올 또는 메탄올에서 화합물 IX를 선택적 수소화분해함으로써 이루어질 수 있다. 이 반응은 1 당량의 수소가 소모될 때까지 진행되도록 한다.
Figure pct00076
중간체 IX는 실온에서 DMF 중의 3,5-다이하이드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르, 화합물 X (구매가능)와 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨의 반응으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 IIb의 화합물은 아미노기 작용기상에 R2 기를 도입하기 위하여 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드 또는 알킬레이트 메실레이트로 화합물 XI을 알킬화함으로써 얻어질 수 있다. 대안적으로, 화합물 IIb는 아미노기 작용기상에 R2 기를 설치하기 위하여 전술한 조건을 통해 화합물 XI를 환원성 아민화시킴을 통해 얻어질 수 있다. 화합물 XI은 메탄올 또는 에탄올과 같은 산성 매질에서 산화백금 또는 팔라듐-탄소로 상응하는 피리딘 XII를 수소화시켜 얻어질 수 있다.
화합물 XII는 전형적인 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서, 예를 들어, 승온(60-180 도씨 범위)에서 수성 탄산나트륨 용액 및 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서 DME, 다이옥산 또는 THF에서, 피리딘 보론산과 화합물 IIa 또는 IIb를 커플링시켜 얻어질 수 있다.
대안적으로, 화합물 XII는 전술한 바와 같은 스즈키 조건 하에서 피리딘 브로마이드 또는 클로라이드와 피나콜 보로네이트 에스테르 IIId를 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00077
화학식 I의 화합물은 카르복실기에 대해 α 위치에 키랄 중심을 갖고, 2가지 거울상이성질체 중의 하나로 (또는 거울상이성질체 잉여가 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 이들의 혼합물로) 존재할 수 있다. 거울상이성질체 Ia (R 거울상이성질체) 및 Ib (S 거울상이성질체)를 아래에 기재하였다. 순수한 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 키랄 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 분별 재결정화에 의해 키랄 아민염의 형성을 통한 분할에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 수성 유기 용매 내, 예컨대 수성 DMF, DMSO, t-부틸-에틸 에테르 또는 트리톤 X-100 수성 용액 내에서 리파아제 효소, 예컨대 아마노 리파아제 (Amano lipase) Ak, 아마노 리파아제 PS, 아마노 리파아제 A, 아마노 리파아제 M, 아마노 리파아제 F-15, 아마노 리파아제 G (바이오캐탈리틱스 인크 (Biocatalytics Inc)로부터 입수)를 사용하는 대응 에스테르의 라세미체의 동력학적 분할로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00078
대안적으로, 화합물 Ia와 Ib의 거울상이성질체 둘 모두는 키랄 합성으로부터 제조될 수 있다. 화합물 Ia 및 Ib는 상기한 반응으로 키랄 페놀 화합물 IVa 및 IVb로 시작하는 반응으로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00079
키랄 화합물 IVa 및 IVb는 수성 THF에서 각각 수산화리튬/과산화수소를 이용한 화합물 XIIIa와 XIIIb로부터의 키랄 보조 기의 제거 및 이어서 에스테르화로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00080
화합물 XIIIa 및 XIIIb는 Pd-C의 존재 하에서 알코올 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서의 수소화에 의한 각각 화합물 XIVa 및 XIVb의 탈벤질화로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00081
화합물 XIVa 및 XIVb는 카르복실기에 탄소 α 상의 R1 기를 도입하기 위해 sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 비롯한 적절한 알킬 브로마이드로 각각 화합물 XVa와 XVb를 알킬화하여 제조할 수 있다. 예를 들어,THF 또는 기타 비양성자성 용매 중의 화합물 XVa 및 XVb를 -78℃에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리한 뒤 이어서 친전자체, sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 첨가하면 각각 알킬화 화합물 XIVa 및 XVb가 얻어진다.
Figure pct00082
화합물 XVa 및 XVb는 에반스(Evans's) 절차에 의해 4-벤질-옥사졸리딘-온 (XVIIa)의 R-이성질체 또는 4-벤질-옥사졸리딘-온 (XVIIb)의S-이성질체와의 커플링에 의해 중간체 XVI로부터 제조될 수 있다. 중간체 XVI을 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서 THF 중에서 피발로일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 아이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물 또는 산 염화물을 형성시키고, 이어서 이것을 THF 중에서 XVIIa 또는 XVIIb의 리튬 염과 반응시킬 수 있다.
대안적으로, 다른 키랄 보조 기 또한 화합물 IVa 및 IVb, 예를 들어, 슈도에페드린의 키랄 합성을 위해 에이. 지. 마이어스 조건 (A. G. Myers conditions) (문헌[J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361-9362])을 통해 이용될 수 있다. 카르복실산 클로라이드 또는 무수물을 슈도에페드린으로 처리하면 화합물 XVIIIa 및 XVIIIb와 같은 아미드 유도체가 얻어질 것이다. 이어서 아미드를 강 염기, 예를 들어 리튬 다이아이소프로필 아미드로 염화리튬의 존재 하에서 처리하고, 이어서 알킬화제를 첨가하여 상응하는 알킬화 생성물 XIXa 및 XIXb를 얻을 것이다. 키랄 페놀 화합물 IVa 및 IVb는 황산 수용액에서 키랄 보조 슈도에페드린을 제거한 후, BBr3 / DCM 또는 메탄올 또는 에탄올에서의 Pd-C를 이용한 수소화분해에 의해 보호 벤질기를 제거함으로써 화합물 XIXa 및 XIXb로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00083
대안적으로, 키랄 페놀 화합물 XIIIa, XIIIb, XXa 및 XXb는 키랄 화합물 Ia 및 Ib를 제조하기 위한 키랄 중간체로서의 역할을 할 수 있다. 키랄 보조기는 이어서 상기한 조건 하에서 합성의 나중 단계에서 제거된다.
Figure pct00084
예를 들어, 화합물 XXIa 및 XXIb는 상기에 개시한 것과 유사한 조건 하에서 키랄 페놀 화합물 XIIIa 및 XIIIb로부터 제조될 수 있다. 피리딘-메틸렌 클로라이드 용액에서 트라이플루오로메틸설포닐 무수물과의 반응에 의해 페놀 화합물 XIIIa 및 XIIIb로부터 제조된 트라이플레이트 화합물 XXIIa 및 XXIIb는, 상기한 부크발트 또는 하트위그 커플링 조건을 통해 화합물 XXIa 및 XXIb를 제공할수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 최종 화합물은 전술한 조건으로 화합물 XXIa 및 XXIb로부터 키랄 보조기를 제거한 후 얻을 수 있다.
Figure pct00085
합성 과정
모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 불활성 대기 하에서 수행되었다. NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) dpx400에서 얻었다. LCMS는 애질런트 (Agilent) 1100 상에서 방법 A를 위한 조르박스(ZORBAX)® SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 마이크로미터 칼럼을 사용하여 수행하였다. 칼럼 흐름은 1 ml/min이었고 사용된 용매는 10 ul의 주입 부피로 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA)이었다. 파장은 254 및 210 nm였다. 방법은 후술된다:
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 1
4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00088
a) (3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00089
N2하의 (3,5-다이하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (알드리치(Aldrich)로부터 입수, 70 g, 0.385 mol), 벤질브로마이드 (137 mL, 1.16 mol), 탄산칼륨(160 g, 1.16mol) 및 DMF (1.5 L)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 기계적으로 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5 L의 얼음-물 혼합물 내로 교반하면서 부었다. 침전물을 여과에 의해 얻고, 연속적으로 헵탄으로 세척하여 벤질 브로마이드를 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (123.7 g)을 얻고, 이것을 다음 반응을 위해 공기 건조시켰다. 1H-NMR( CDCl3): δ 3.60 ( s, 2H), 3.71( s,3H), 5.05 (s, 4H), 6.60 (s, 3H), 7.35-7.50 (m, 10H); 계산치 C23H22O4 (M+H) 363.15, 실측치 363.
b) (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00090
10%의 Pd-C 존재 하에서 1 L의 EtOH 중 3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(50 g, 1.38 mol) 및 NaOH (6.6 g, 1.65 mole)의 용액을 1 당량의 수소가 소모될 때까지 파르 진탕기 내에서 수소화하였다. 혼합물을 진한 HCl로 산성화시킨 후 촉매 및 용매를 제거하여 오일 잔사를 수득하였다. 조 생성물을, 용리액으로 EtOAC-헵탄(10%에서 75%까지의 EtOAc 구배)을 사용하는 ISCO 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)로 정제하여 25 그램 (65% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.15-1.20 (t, 3H), 3.4-(s,2H), 4.05-4.1 (q, 2H),4.9(s, 2H), 5.5(s, 1H), 6.4(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.207.35(m, 5H); 계산치 C17H18O4 (M+H) 287.3, 실측치 287.
c) (3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00091
다이클로로메탄 (700 mL) 중의 (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (74.4 g, 0.26 mol) 용액에 피리딘 (62.5 mL, 0.78 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (65.6 mL, 0.39 mol)을 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 첨가하고 0℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 N HCl (420 mL) 및 젖은-얼음 (105 g)의 혼합물에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 병합된 분획을 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 (in vacuo) 농축하여 불그스름한 액체 (108 g)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
계산치 C18H17F3O6S (M+H) 419.07, 실측치 419.1.
d) (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00092
(3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (108 g, 0.26 mol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (55.6 g, 0.29 mol), 1,2-다이메톡시에탄 (1.1 L) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 129 mL, 0.26 mol)의 혼합물을 10분간 실온에서 N2로 퍼징하면서 기계적으로 교반하였다. 이 시스템에 Pd(Ph3)4 (480 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 환류 (95℃)하도록 가열하였다. 적갈색 혼합물을 EtOAc (0.5 L)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 200 mL) 및 식염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (107 g, 100%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C24H21F3O3 (M+H) 415.14, 실측치 415.2.
e) 2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
Figure pct00093
-78℃에서 THF (50 mL)중의 화합물 1d (4.9 g, 11.8 mmol)의 용액에 Li[N(SiMe3)2] (THF중에 1N, 14.2 mL, 14.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 3-브로모-2-메틸-프로펜 (1.25 mL, 12.4 mmole)을 적가하였다. 용액을 서서히 -35℃까지 가온하고 -35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭(quench)시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 화합물 1e (5.1g, 92%)를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-D) δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 5 H), 7.67 (s, 4 H); 계산치 C28H27F3O3 (M+H) 469.19, 실측치 469.
f) 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00094
EtOH (50 mL)중의 화합물 1e (5.1 g, 10.9mmol), 10% Pd/C (500 mg)의 혼합물을 20시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (275.8 kPa (40 psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (4.2 g, 100%)을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 ㎐, 6 H), 1.25 (m, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.67 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (t, J=2.0 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.65 (s, 4 H); 계산치 C21H23F3O3 (M+H) 381.16, 실측치 381.
g) 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00095
N2하의 THF (30 mL) 중의 화합물 1f, 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르(2.8 g, 7.36 mmol) 및 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드) (3.16 g, 8.83 mmol)의 용액에 Et3N (2.05 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 진한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 98%); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 ㎐, 6 H), 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 1.46 - 1.52 (m, 1 H), 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 4 H); 계산치 C22H22F6O5S (M+H) 513.11, 실측치 513.
h) 4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00096
밀봉 튜브내의 톨루엔 (5 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 1g (250 mg, 0.49 mmol)의 용액에 라세미-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (59 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2 (110 mg, 0.49 mmol), 2-프로필-피페리딘 하이드로젠 브로마이드 (152 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 NaOtBu (118 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C29H38F3NO2 (M+H) 490.61, 실측치 490.4.
i) 4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르 (24 mg, 0.05 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.200 mL)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨(Gilson) 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-[5-(2-프로필-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.73 (m, 3H), 0.92 (m, 6H), 1.09 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.88 (t, 1H), 1.97-2.06 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 2H), 3.26 (q, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.67-3.81 (m, 2H), 7.58-7.73 (m, 7H); 계산치 C27H34F3NO2 (M+H) 462.56, 실측치 462.3
실시예 2
2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00097
a) 2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00098
밀봉 튜브내의 톨루엔 (5 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 1g (250 mg, 0.49 mmol)의 용액에 라세미-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (59 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2 (110 mg, 0.49 mmol), 2-에틸-피페리딘 (83 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 NaOtBu (70 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 100 oC로 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C28H36F3NO2 (M+H) 476.59, 실측치 476.38.
b) 2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (12 mg, 0.03 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.200 mL)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 0.92 (d, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.50 (q, 1H), 1.58-1.69 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 2H), 7.59-7.73 (m, 7H); 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 448.53, 실측치 448.34
실시예 3
4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00099
a) 4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00100
밀봉 튜브내의 톨루엔 (1 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 1g (63 mg, 0.12 mmol)의 용액에 라세미-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (48 mg, 0.12 mmol), Pd(OAc)2 (27 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-피페리딘 (0.020 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 NaOtBu (14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 10분 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였다. 여기에 다른 분액의 Pd(OAc)2 (27 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-피페리딘 (0.020 mL, 0.17 mmol) 및 NaOtBu (14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 5분 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C27H34F3NO2 (M+H) 462.56, 실측치 462.3.
b) 4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르(18 mg,0.04 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.200 mL)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.96 (m, 6H), 1.10 (dd, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.19 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.89 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80-7.89 (m, 6H); 계산치 C25H30F3NO2 (M+H) 434.51, 실측치 434.2
실시예 4
4-메틸-2-(4'-(트라이플루오로메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)바이페닐-3-일) 펜탄산
Figure pct00101
a) 4-메틸-2-(4'-(트라이플루오로메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1- 일)바이페닐-3-일) 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00102
THF (2.0 mL) 중의 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.025 mmol) 및 rac-BINAP (56 mg, 0.09 mmol)의 용액을 10분 동안 질소 하에서 교반하였다. Cs2CO3 (182 mg, 0.58 mmol), 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 1g (100 mg, 0.21 mmol) 및 4-(트라이플루로르메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.041 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 48 시간 동안 질소 하에서 65℃에서 교반하였다. 이어서 용액을 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중에 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성된 오일을 조 상태로 다음 단계에 사용하였다.
b) 4-메틸-2-(4'-(트라이플루오로메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)바이페닐-3-일) 펜탄산
2-[5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 10% 수성 LiOH 용액 (0.2 mL)의 용액을 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용액을 이어서 수성 2M HCl로 산성화하고 DCM (3 x 1 mL)로 추출하였다. 유기층을 PTFE 필터를 통해 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 역상 제조 HPLC (H2O : MeCN)를 이용하여 정제하여 무색 오일로서 8% 수율로 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl): δ 7.55 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.02-6.84 (m, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 0.81 (d, 6H); RT= 4.07 min
실시예 5
2-(5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산
Figure pct00103
표제 화합물은 실시예 4에 개시된 조건 하에서 4, 4-다이플루오로피페리딘을 이용하여 18% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl): δ 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.90-2.78 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 3H), 0.86 (d, 6H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 456 (M+H), RT = 3.5min.
실시예 6
4-메틸-2-[5-(6-메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00104
a) 4-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00105
N2 하에서 탈기된, 다이옥산 (1 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 1g (101 mg, 0.20 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 다이클로로메탄 부가물(44.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Et3N (82.2 ㎕, 0.59 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(150.0 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용액을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하고 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다 (32 mg, 33%); 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) α ppm 0.93 (d, J=6.78 ㎐, 6 H) 1.19 - 1.27 (m, 3 H) 1.33 - 1.39 (m, 12 H) 1.52 (dt, J=13.28, 6.73 ㎐, 1 H) 1.68 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H) 2.06 (ddd, J=13.56, 8.67, 6.78 ㎐, 1 H) 3.75 (dd, J=8.67, 6.78 ㎐, 1 H) 4.05 - 4.20 (m, 2 H) 7.65 - 7.75 (m, 5 H) 7.76 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H); 계산치 C27H34BF3O4 (M+H) 490.36, 실측치 490.4.
b) 4-메틸-2-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00106
다이메톡시에탄 (11 mL) 중의 4-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 다이옥사보로란-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 6a (797 mg, 1.63 mmol)에 2-브로모-6-메틸피리딘 (560 mg, 3.25 mmol), 및 2M Na2CO3 (2.5 mL, 4.82 mmol)를 첨가하였다 . 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (377 mg, 0.326 mmol)을 첨가하고 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 추가의 2-브로모-6-메틸피리딘 (560 mg, 3.25 mmol), 2M Na2CO3 (2.5 mL, 4.82 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (377 mg, 0.326 mmol)을 첨가하였다. 반응을 72 시간에 걸쳐 65℃에서 계속하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (172 mg, 23%)을 얻었다. 계산치 C27H28F3NO4 (M+H) 455.51, 실측치 456.3.
c) 4-메틸-2-[5-(6-메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00107
MeOH (12 mL) 중의 4-메틸-2-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 6b (161 mg, 0.35 mmol), 산화백금 (8.0 mg, 0.35 mmol) 및 4N HCl/다이옥산 (97.3 ㎕)의 용액을 6시간 동안 275.8 kPa (40 psi)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄/Na2CO3 사이에 분배시키고 3회 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 분홍 오일로서 생성물을 얻었다 (202 mg, quant.) (M+H) 461.56, 실측치 462.3.
d) 4-메틸-2-[5-(6-메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
EtOH (4 mL) 중의 4-메틸-2-[5-(6-메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 6c에 2M KOH (162 ㎕, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환에 의해 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.96 (dd, J=6.59, 1.70 ㎐, 6 H) 1.39 (d, J=6.41 ㎐, 3 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.65 - 1.80 (m, 1 H) 1.85 (d, J=4.14 ㎐, 1 H) 2.06 (dt, J=13.56, 7.72 ㎐, 5 H) 3.35-3.49 (m, 1 H) 3.83 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 4.36 (dd, J=12.06, 2.64 ㎐, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.73 (s, 2 H) 7.76 - 7.88 (m, 4 H) 계산치 C25H30F3NO2 (M+H) 433.51, 실측치 434.2.
실시예 7
2-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00108
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3- 일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00109
다이메톡시에탄 (15 ml) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 1g (1.09 mg, 2.13 mmol)에, 6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르 (750 mg, 2.56 mmol), 및 2M Na2CO3 (2.1 mL, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (490 mg, 0.426 mmol)을 첨가하고 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (987 mg, 91%)을 얻었다. 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 509.44, 실측치 510.3.
b) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00110
MeOH (50 mL) 중의 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 7a (865 mg, 1.7mmol), 산화백금 (39.0 mg, 0.17 mmol) 및 4N HCl/다이옥산 (500 ㎕)의 용액을 4시간 동안 137.9 kPa (20 psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄과 Na2CO3 사이에 분배하여 자유 염기를 생성하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 원하는 생성물을 얻었다 (813 mg, 93%) (M+H) 515.53, 실측치 516.3.
c) 2-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00111
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 7b (47 mg, 0.092 mmol), 4-메톡시벤질 브로마이드 (66 ㎕, 0.46 mmol), DIEA (160 ㎕, 0.919), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI)(36 mg, 0.096 mmol)를 조합하여 80℃로 가열하였다. 밤새 지난 후, 생성물이 형성되지 않았다. 탄산세슘 (30 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 5.5 시간 후 ~ 30% 생성물이 얻어졌다. 추가의 탄산세슘 (30 mg), 브로마이드 (66 ml) 및 TBAI를 첨가하고 반응을 72 시간 동안 계속하였다. 생성물 형성에 거의 변화가 없었다. 반응을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 투명 오일로서 21 .3 mg, 36%를 얻었다. (M+H) 635.38, 실측치 636.4.
d) 2-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (2 mL) 중의 2-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 7c (21.3 mg, 0.034 mmol)에 2M KOH (67 ㎕, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환 및 후속되는 동결건조에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (13 mg, 61%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.99 (m, 6 H) 1.53 (dd, J=13.38, 6.59 ㎐, 1 H) 1.68 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 ㎐, 1 H) 1.74-1.89 (m, 4 H) 1.92 - 2.07 (m, 3 H) 3.50-3.58 (m, 1H) 3.68 (s, 3 H) 3.67 - 3.82 (m, 4 H) 6.70 (d, J=8.67 ㎐, 2 H) 7.01 (d, J=7.16 ㎐, 2 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 7.68 - 7.77 (m, 4 H) 계산치 C33H35F6NO3 (M+H) 607.63, 실측치 608.4.
실시예 8
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-2-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00112
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-2-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00113
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르 7b (37 mg, 0.072 mmol), 4-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드 (86 mg, 0.36 mmol), DIEA (125 ㎕, 0.72), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI)(10 mg, 0.096 mmol)를 조합하고 마이크로웨이브 조건 하에서 150℃로 가열하였다. 출발 물질을 여러번 첨가하고 마이크로웨이브에서 ~ 90분 후, ~ 50% 생성물이 형성되었다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 황색 오일로서 생성물을 얻었다. (25 mg, 52%) (M+H) 73.65, 실측치 674.4
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-2-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (2 mL) 중의 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-2-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 8a (25 mg, 0.037 mmol)의 용액에 2M KOH (74 ㎕, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환에 의해 백색 고체로서 생성물을 얻었다. (2.1 mg, 9%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 6 H) 1.43 - 1.50 (m, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, J=13.52, 6.97, 6.83, 3.58 ㎐, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 2.10-2.30 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.98 (d, J=17.71 ㎐, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.35 (d, J=8.67 ㎐, 3 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 계산치 C33H32F9NO2 (M+H) 645.60, 실측치 646.3.
실시예 9
2-[5-(1-벤질-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00114
a) 2-[5-(1-벤질-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00115
아세토니트릴 (0.5 mL) 에서 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 7b (32 mg, 0.062 mmol), 벤질 브로마이드 (55 ㎕, 0.46 mmol), DIEA (110 ㎕, 0.62), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI)(10 mg)를 조합하고 마이크로웨이브 조건 하에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 황색 오일로서 생성물을 얻었다. (56 mg, quant.) (M+H) 605.65, 실측치 606.2
b) 2-[5-(1-벤질-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
EtOH (3 mL) 중의 2-[5-(1-벤질-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 8a (38 mg, 0.062 mmol)의 용액에 2M KOH (310 ㎕, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환에 의해 연황색 고체로서 생성물을 얻었다(18.6 mg, 52%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.81 - 0.88 (m, 6 H) 1.42 (dd, J=13.38, 6.59 ㎐, 1 H) 1.55 (dd, J=13.56, 7.16 ㎐, 2 H) 1.63 - 1.76 (m, 4 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.61 (td, J=7.82, 2.83 ㎐, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 3 H) 6.96 - 7.09 (m, 5 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 4 H) 계산치 C32H33F6NO2 (M+H) 577.60, 실측치 578.4.
실시예 10
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00116
a) 4-메틸-2-(5-피리딘-2-바이-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00117
다이메톡시에탄 (1.4 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 1g (105mg, 0.205 mmol)의 용액에 2-피리딘 보론산 피나콜 에스테르 부가물 (169 mg, 0.41 mmol), 및 2M Na2CO3 (0.31 ml, 0.614 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (24.0 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고 혼합물을 다시 탈기시키고, 이어서 밤새 80℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (30mg, 33%)을 얻었다. 계산치 C26H26F3NO2 (M+H) 441.49, 실측치 442.2.
b) 4-메틸-2-(5-피페리딘-2-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00118
MeOH (2.3 mL)중의 4-메틸-2-(5-피리딘-2-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 10a (30 mg, 0.068 mmol), 산화백금(1.55 mg, 0.007 mmol) 및 4N HCl/다이옥산 (19 ㎕)의 용액을 3시간 동안 206.8 kPa (30 psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄과 Na2CO3 사이에 분배하여 자유 염기를 얻었다; (30 mg, 99%) 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 447.53, 실측치 448.4
c) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
CH3CN (0.5 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-2-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 10b (30.0 mg, 0.067 mmol) 의 용액에 1-요오도-3메틸부탄 (16.0 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (44.0 mg, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 78℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용액을 여과하고, 농축한 후, 질슨 HPLC를 통해 정제하여 연황색 오일로서 화합물을 얻었다. (31.8 mg, 92%) 계산치 C31H42F3NO2 (M+H) 517.67, 실측치 518.4.
Figure pct00119
d) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (3 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 10c (32.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 2M KOH (130 ㎕, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환 및 후속되는 동결건조에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (12.0 mg, 40%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.70 - 0.77 (m, 6 H) 0.90 - 0.98 (m, 6 H) 1.32 (dt, J=11.59, 5.70 ㎐, 1 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.63 (td, J=11.59, 6.22 ㎐, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 4 H) 2.13 - 2.18 (m, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 3.22 (td, J=12.15, 3.96 ㎐, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 2 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.75 - 7.89 (m, 6 H) 계산치 C29H38F3NO2 (M+H) 489.61, 실측치 490.0.
실시예 11
[5-(1-메틸-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-아세트산
Figure pct00120
a) (3,5-비스-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00121
N2 하에서 THF (100 mL) 중의 (3,5-다이하이드록시-페닐)-아세트산, 메틸 에스테르 (2.0 g, 11 mmol) 및 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드) (8.6 g, 24.2 mmol)의 용액에 Et3N (6.1 mL, 44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 진한 오일로서 표제 화합물 11a (5.2 g)를 얻었다;
b) (5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00122
DME (1mL) 중의 화합물 11a (4.5g, 10.1mmol), 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산 (1.92g, 10.1mmol), Pd(PPh3)4 (1.1g, 1.01mmol) 및 Na2CO3 (H2O중에 2N, 10.1mL, 20.2mmol)의 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 진한 오일로서 3.0g (65%)의 화합물 11b를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 3.75 (s, 5 H) 7.20 - 7.70 (m, 7 H).
c) [4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00123
11b의 제조에서와 동일한 스즈키 커플링 절차에 따라 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산을 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르로 대체하여 화합물 11c를 얻었다.
d) [4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00124
MeOH (5mL) 중의 화합물 11c (150mg, 0.341mmol), PtO2 (15mg, 0.066mmol) 및 4N HCl /다이옥산 (0.1mL, 0.4mmol)의 혼합물을 2시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (310.3 kPa (45psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 11d (100mg, 49%)를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.80 - 0.92 (m, 1 H), 1.20 - 1.32 (m, 1 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 3.31 (td, J=6.66, 3.30 ㎐, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 4 H); 계산치 C22H21F6NO2 (M+H) 446.15, 실측치 446.
e) [5-(1-메틸-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-아세트산
아세토니트릴 (1 mL)중의 화합물 11d (40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 MeI (0.049 mL, 0.78 mmol) 및 Cs2CO3 (74 mg, 0.228 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 중간체와 NaOH 용액 (H2O중에 2N, 0.114 mL, 0.228 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 20 mg (51%, 2 단계)의 표제 화합물 11을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 1.67 - 1.85 (m, 1 H), 1.92 - 2.18 (m, 5 H), 2.52 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 4 H); 계산치 C22H21F6NO2 (M+H) 446.15, 실측치 446.
실시예 12
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00125
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00126
DME (3mL) 중의 화합물 1g (150mg, 0.293mmol), 6-트라이플루오로메틸-피리딘-보론산 피나콜 에스테르 (104mg, 0.38mmol), Pd(PPh3)4 (34mg, 0.025mmol) 및 Na2CO3 (H2O 중에 2N, 0.293mL, 0.59mmol)의 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.0g (65%)의 화합물 12a를 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.79 - 0.90 (m, 6 H), 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.76 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 3 H), 7.64 - 7.71 (m, 4 H), 7.86 - 7.98 (m, 3 H); 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 510.18, 실측치 510.
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00127
EtOH (10mL) 중의 화합물 12a (970mg, 1.9mmol), PtO2 (43mg, 0.19mmol) 및 4N HCl /다이옥산 (0.524mL, 2.17mmol)의 혼합물을 1시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (137.9 kPa (20psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 백색 고체로서 화합물 12b (971mg, 99%)를 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.81 - 0.96 (m, 6 H), 1.19 - 1.33 (m, 4 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H), 1.67 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 (s, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.06 - 4.22 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 4 H); 계산치 C27H31F6NO2 (M+H) 516.23, 실측치 516.
c) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
THF (4mL) 중의 12b (240mg, 0.465mmol) 및 아이소발레르알데히드 (0.15mL, 1.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3 (297mg, 1.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 180mg (69%)의 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 중간체를 실시예 11에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 가수분해하여 실시예 12를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.54 - 0.60 (m, 3 H), 0.62 - 0.67 (m, 3 H), 0.86 - 0.94 (m, 6 H), 1.17 - 1.28 (m, 4 H), 1.41 - 1.54 (m, 2 H), 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 1 H), 3.24 (ddd, J=9.17, 6.97, 4.16 ㎐, 1 H), 3.63 (dd, J=11.37, 3.06 ㎐, 1 H), 3.73 (td, J=7.83, 3.67 ㎐, 1 H), 7.34 (d, J=5.38 ㎐, 1 H), 7.42 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.53 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 13
4-메틸-2-[5-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00128
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00129
12b의 제조에서와 동일한 스즈키-커플링 및 수소화 절차에 따라 6-트라이플루오로메틸-피리딘-보로닉 에스테르 피나콜 에스테르를 5- 트라이플루오로메틸-피리딘-보로닉 에스테르 피나콜에스테르로 대체하여 화합물 13a를 얻었다.
b) 4-메틸-2-[5-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
화합물 11d를 화합물 13a로 대체하고 실시예 11에서와 동일한 메틸화 및 사포닌화 절차를 따라 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.85 (dd, J=6.60, 3.18 ㎐, 6 H), 1.44 (dd, J=6.72, 3.06 ㎐, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 7 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 2.52 - 2.95 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 2 H); 계산치 C26H29F6NO2 (M+H) 502.21, 실측치 502.2.
실시예 14
{5-[1-(3-메틸-부틸)-5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00130
a) [4'-트라이플루오로메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00131
화합물 11d의 제조에서와 동일한 스즈키-커플링(11b로부터) 및 수소화 절차에 따라 6-트라이플루오로메틸-피리딘-보로닉 에스테르 피나콜 에스테르를 5- 트라이플루오로메틸-피리딘-보로닉 에스테르피나콜에스테르로 대체하여 화합물 14a를 얻었다
b) {5-[1-(3-메틸-부틸)-5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
실시예 12에서와 동일한 환원성-아민화와 사포닌화 절차를 따라 화합물 12b를 화합물 14a로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.78 - 0.84 (d, J=6.60 ㎐, 3 H), 0.88 (d, J=6.60 ㎐, 3 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 2.20 - 2.45 (m, 4 H), 3.00 - 3.25 (m, 3 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.83 (s, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 4 H), 7.87 - 7.98 (m, 2 H); 계산치 C26H29F6NO2 (M+H) 502.21, 실측치 502.2.
실시예 15
{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00132
실시예 12에서와 동일한 환원성-아민화와 사포닌화 절차를 따라 화합물 12b를 화합물 11d로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.54 (d, J=6.60 ㎐, 3 H), 0.66 (d, J=6.60 ㎐, 3 H), 1.40 - 1.70 (m, 2 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 1.99 - 2.40 (m, 4 H), 2.50 - 2.82 (m, 1 H), 2.90 -3.12 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 3 H), 7.76 - 7.83 (m, 3 H); 계산치 C26H29F6NO2 (M+H) 502.21, 실측치 502.2.
실시예 16
2-플루오로-4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00133
THF (4mL)중의 화합물 12b (240mg,0.465mmol) 및 아이소발레르알데히드 (0.15mL, 1.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 NaB(OAc)3H (297mg, 1.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 180mg (69%)의 에스테르 중간체를 얻었다.
-78℃에서 THF (1mL) 중의 상기 중간체 (71mg, 0.121mmol) 의 용액에 K[N(SiMe3)2] (THF중에 0.5 N, 0.364 mL, 0.182 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 THF (0.5mL) 중의 N-플루오로벤젠-설폰이미드 (57.4mg, 0.182mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 천천히 가온한 후 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 중간체를 얻었다.
상기 중간체를 실시예 11에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.47 - 0.51 (m, 3 H), 0.55 - 0.59 (m, 3 H), 0.87 (dd, J=13.08, 6.72 ㎐, 6 H), 1.14 - 1.30 (m, 4 H), 1.47 - 1.78 (m, 6 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.40 - 2.65 (m, 2 H), 3.62 - 3.67 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 5 H); 계산치 C30H36F7NO2 (M+H) 576.26, 실측치 576.2.
실시예 17
4-메틸-2-[5-(1-메틸-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00134
화합물 11d를 화합물 12b로 대체하고 실시예 11에서와 동일한 메틸화 및 사포닌화 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.85 (dd, J=6.60, 3.67 ㎐, 6 H), 1.38 - 1.63 (m, 6 H), 1.69 (d, J=2.93 ㎐, 1 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 3.65 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.47 (d, J=1.22 ㎐, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 2 H), 7.69 - 7.72 (m, 2 H); 계산치 C26H29F6NO2 (M+H) 502.21, 실측치 502.2.
실시예 18
( R ) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00135
a) 5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산
Figure pct00136
THF (1.2 L) 중의 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1d, 120 g, 0.29 mol)의 용액에 물 (240 mL), LiOHㅇH2O (16 g, 0.32 mol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 속에서 농축하여 THF를 제거하였다. 수득된 진한 액체에 2 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 젖은 백색 생성물을 여과 후 회수하고 EtOAc (500 mL)에 용해시켰다. 유기층을 물로부터 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하여 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 (105 g, 94%)을 얻었다. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 3.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.81 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 12.25 (bs, 0.6H); 계산치 C22H17F3O3 (M+H) 387.11, 실측치 387.1.
b) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00137
-78℃에서 THF (104 mL) 중의 이전 단계로부터의 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 (20 g, 52 mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 내부 온도를 -70℃보다 낮게 유지하면서 N-메틸 모르폴린 (NMM) (6.3 mL, 57 mmol) 및 트라이메틸아세틸 클로라이드 (7.0 mL, 57 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분간 및 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 혼합 무수물을 함유한 여액을 후속 반응을 위해 다시 -78℃로 냉각하였다.
별개의 플라스크에서, -78℃의, THF (109 mL) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (9.6 g, 54.4 mmol)의 용액에 내부 온도를 -70℃보다 낮게 유지하면서, nBuLi (헥산 중 1.6M, 34 mL, 54.4 mol)을 적가하고 45분간 교반하였다. 이 금속화 (metalated) 키랄 보조제를 -78℃에서 무수물 용액을 함유한 반응 플라스크에 캐뉼러로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 1.5 시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분간 추가로 교반하고 과량의 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 100 mL) 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 20.3 g (72%)의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 2.76 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.46 (m, 13H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C32H26F3NO4 (M+H) 546.18, 실측치 546.3.
c) -벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00138
-78℃의 건조 THF (22 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (6.0 g, 11.00 mmol)의 무색 용액에 내부 온도를 -75℃보다 낮게 유지하면서 소듐 비스(트라이메틸실릴)아미드(NaHMDS) (THF 중 1 M 용액, 12.11 mL, 12.11 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 수득된 적색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 내부 온도를 -75℃보다 낮게 유지하면서 3-브로모-2-메틸 프로펜 (4.44 mL, 44 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물은 녹색으로 변하였다. 이 시점에서 건조-얼음 욕조를 신속히 제거하고 물-얼음 욕조로 대체한 후 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 추가 30분간 0℃에서 교반하고 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 시스템을 EtOAC (100 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공 속에서 제거하고 조 혼합물을 ISCO 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.3 g, 95 %)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.48 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.21-7.49 (m, 11H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C36H32F3NO4 (M+H) 600.23, 실측치 600.3.
d) -벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00139
MeOH (150 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.7 g, 11.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C (670 mg, 10 w%)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 34.5-344.7 kPa (5-50 psi)에서 하룻밤 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 속에서 제거하여 상대적으로 순수한 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (5.4 g, 93 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ ): δ (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 6H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C29H28F3NO4 (M+H) 512.20, 실측치 512.3.
e) 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르
Figure pct00140
화합물 18e를 출발 물질로서 화합물 18d를 이용하여, 실시예 1, 단계 (g)에 개시된 것과 동일한 절차를 통해 제조하였다.
f) 4-벤질-3-{4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00141
화합물 12b의 제조, 실시예 12, 단계 (a) 및 (b)에서와 동일한 스즈키-커플링 수소화 절차에 따라 1g를 18f로 대체하여 표제 화합물을 얻었다.
g) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
THF (10 mL)중의 상기로부터의 화합물 18f (0.4 g)의 용액에 물 (3.5 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 LiOHㅇH2O (0.028 g, 0.67 mmol) 및 30% H2O2 (3.04 mL, 2.68 mmol)를 적가하였다. 수득된 흐린 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 1.5 M 수성 Na2SO3 용액 (1.79 mL, 2.68 mmol)을 첨가하여 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 5분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공에서 농축하고 이어서 ISCO 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.87 (d, J=6.36 ㎐, 6 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.97 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 ㎐, 1 H), 2.05 - 2.25 (m, 4 H), 3.75 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 7.54 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 7.67 (d, J=8.31 ㎐, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 3 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 19
(S) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00142
a) 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르
Figure pct00143
키랄 보조기를 위해 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 이용하여 실시예 18, 단계 (a)-(e)의 합성을 위한 것과 동일한 절차를 따라 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온으로부터 중간체 화합물 19a를 제조하였다.
d) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00144
화합물 12b의 제조에서와 동일한 스즈키-커플링 및 수소화 절차에 따라 화합물 1g를 화합물 19a로 대체하여 중간체를 얻었으며, 실시예 18, 단계 (a-f)와 동일한 절차였다.
상기 중간체를 실시예 18, 단계 (g)에서와 동일한 절차에 따라 키랄 보조기를 제거하기 위하여 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.87 (d, J=6.36 ㎐, 6 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.97 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 ㎐, 1 H), 2.05 - 2.25 (m, 4 H), 3.75 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 7.54 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 7.67 (d, J=8.31 ㎐, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 3 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 20
(R) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00145
실시예 12의 절차와 동일한 절차를 따라 화합물 1g를 화합물 18f로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.62 (dd, J=6.60, 2.93 ㎐, 3 H), 0.72 (d, J=6.60 ㎐, 3 H), 0.96 (td, J=4.34, 2.08 ㎐, 6 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 5 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.85 - 3.05 (m, 2 H), 3.81 (td, J=7.70, 1.96 ㎐, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 5 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 21
(S) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00146
실시예 12의 절차와 동일한 절차를 따라 화합물 1g를 화합물 19a로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.63 (dd, J=6.60, 2.93 ㎐, 3 H), 0.73 (dd, J=6.60, 1.71 ㎐, 3 H), 0.96 (td, J=4.34, 2.08 ㎐, 6 H), 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 4 H), 2.15 - 2.40 (m, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 3.83 (td, J=7.76, 2.32 ㎐, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.51 (d, J=11.49 ㎐, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 3 H), 7.84 (d, J=8.07 ㎐, 3 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 22
다이플루오로-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00147
실시예 12에서와 동일한 절차를 따라 화합물 11d를 환원성 아민화하여 에스테르 중간체를 얻었다.
-78℃의 THF (1mL) 중의 상기 중간체 (43mg, 0.083mmol)의 용액에 Li[N(SiMe3)2] (THF중에 1N, 0.183mL, 0.183mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 THF (0.5mL) 중의 N-플루오로벤젠-설폰이미드 (52.3mg, 0.166mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 천천히 가온한 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 제조 TLC에 의해 정제하여 20mg (45%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다; ; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.51 (d, J=6.41 ㎐, 3 H), 0.61 (d, J=6.78 ㎐, 3 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.29 (td, J=11.12, 5.65 ㎐, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.78 - 2.91 (m, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 4.23 (dd, J=9.23, 5.09 ㎐, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 5 H), 7.82 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H); 계산치 C26H27F8NO2 (M+H) 538.19, 실측치 538.2.
실시예 23
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00148
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 화합물 13a (30mg, 0.058mmol)와 NaOH 용액 (H2O중에 2N, 0.114 mL, 0.228 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 25 mg (88%)의 표제 화합물 23을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 1.01 (m, 6 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.74 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H), 1.99 - 2.45 (m, 5 H), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.51 ㎐, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 6 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 24
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00149
실시예 23의 제조에서와 동일한 사포닌화 절차에 따라 화합물 13a를 화합물 12b로 대체하여 표제 화합물을 얻었다;; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.89 (m, 6 H), 1.45 (dt, J=12.90, 6.55 ㎐, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 - 2.24 (m, 7 H), 3.75 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 25
4-메틸-2-[5-(1-피리딘-4-일메틸-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00150
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00151
DME (3mL) 중의 화합물 1g (302mg, 0.59mmol), 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-보론산 (124mg, 0.65mmol), Pd(PPh3)4 (136mg, 0.118mmol) 및 Na2CO3 (H2O중에 2N, 0.59mL, 1.18mmol)의 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 250mg (83%)의 화합물 25a를 얻었다.
b) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00152
EtOH (10mL) 중의 화합물 25a (250mg, 0.49mmol), PtO2 (22mg, 0.098mmol) 및 4N HCl/다이옥산 (0.245mL, 0.98mmol)의 혼합물을 5시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (344.7 kPa (50psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 두 가지의 부분입체이성질체인 화합물 25b-1 (하부(lower) Rf, 210mg, 83%) 및 화합물 25b-2 (상부(higher) Rf, 15mg, 6%)를 얻었다.
c) 4-메틸-2-[5-(1-피리딘-4-일메틸-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
DMF (1 mL) 중의 화합물 25b-1 (30 mg, 0.058 mmol), 4-브로모메틸-피리딘 염화수소 (44mg, 0.174 mmol) 및 K2CO3 (24 mg, 0.174 mmol)의 혼합물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사 (150℃, 300W, 1723.7 kPa (250psi)) 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 중간체를 실시예 11에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다;; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.85 (m, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 3 H), 2.03 - 2.10 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.60 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.61 - 7.67 (m, 4 H), 8.31 - 8.40 (m, 2 H); 계산치 C31H32F6N2O2 (M+H) 579.24, 실측치 579.2.
실시예 26
(R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00153
a) (R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00154
밀봉 튜브에서 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) 중의 (R)-4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (1g-메틸 에스테르) (215 mg, 0.43 mmol)의 용액에 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(17 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.04 mmol), 2-펜에틸-피페리딘 (98 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 KOtBu (THF중에 1M, 0.430 mL, 0.43 mmol)를 첨가하고 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C33H38F3NO2 (M+H) 537.66, 실측치 538.3
실시예 27
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00155
실시예 12의 제조에서와 동일한 환원성-아민화와 사포닌화 절차를 따라 화합물 12b를 화합물 25b-2로 대체하여 표제 화합물(구조는 나타난 바와 같이 잠정적으로 지정됨)을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.83 (ddd, J=19.32, 6.60, 2.93 ㎐, 12 H), 1.31 - 1.46 (m, 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 3 H), 1.87 - 2.02 (m, 3 H), 2.46 - 2.91 (m, 5 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 3.65 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 2 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 28
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00156
실시예 25의 제조에서와 동일한 알킬화 및 사포닌화 절차에 따라 4-브로모메틸-피리딘 염화수소를 1-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤젠으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.82 - 0.85 (m, 6 H), 1.39 (dt, J=13.21, 6.60 ㎐, 1 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.82 - 2.90 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.39 (d, J=1.22 ㎐, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.61 - 7.72 (m, 6 H); 계산치 C33H32F9NO2 (M+H) 646.23, 실측치 646.2.
실시예 29
2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00157
실시예 25에서와 동일한 알킬화 및 사포닌화 절차에 따라 4-브로모메틸-피리딘 염화수소를 1-브로모메틸-5-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 6 H), 1.39 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 3 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.61 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 4 H); 계산치 C33H31F10NO2 (M+H) 664.22, 실측치 664.2.
실시예 30
2-{5-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00158
실시예 27의 제조에서와 동일한 환원성-아민화 및 사포닌화 절차에 따라 아이소발레르알데히드를 3,3-다이메틸-부티르알데히드로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.58 - 1.79 (m, 3 H), 1.91 - 2.06 (m, 3 H), 2.32 (d, J=3.91 ㎐, 2 H), 3.35 - 3.59 (m, 5 H), 3.70 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H); 계산치 C31H39F6NO2 (M+H) 572.29, 실측치 572.3.
실시예 31
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[6-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00159
실시예 25에서와 동일한 알킬화 및 사포닌화 절차에 따라 4-브로모메틸-피리딘 염화수소를 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.64 (dt, J=13.76, 6.94 ㎐, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.74 (d, J=9.29 ㎐, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.70 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 4 H), 7.69 - 7.76 (m, 4 H); 계산치 C33H32F9NO2 (M+H) 646.23, 실측치 646.2.
실시예 32
2-[5-(1-벤질-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00160
실시예 25에서와 동일한 알킬화 및 사포닌화 절차에 따라4-브로모메틸-피리딘 염화수소를 벤질 브로마이드로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.92 (d, J=6.11 ㎐, 6 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.64 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 ㎐, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 3 H), 2.03 - 2.10 (m, 2 H), 2.77 (d, J=8.80 ㎐, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 3.70 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 7.44 (s, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 4 H); 계산치 C32H33F6NO2 (M+H) 578.24, 실측치 578.1.
실시예 33
2-{5-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00161
a) 4-메틸-2-(5-피리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00162
다이메톡시탄 (16 ml) 중의 화합물 1g, 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (42mg, 0.093 mmol)에 3-피리딘 보론산 (600 mg, 4.9 mmol), 및 2M Na2CO3 (3.7 ml, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (280 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (1.0 g, 92%)을 제공하였다. 계산치 C26H26F3NO2 (M+H) 441.49, 실측치 442.3.
b) 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00163
MeOH (75 ml)중의 4-메틸-2-(5-피리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 33a (1.0 g, 2.27 mmol), 산화백금(51mg, 0.97 mmol) 및 4N HCl/다이옥산(0.62 ml)의 용액을 5.5 시간 동안 275.8 kPa (40 psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄과 Na2CO3 사이에 분배하여 자유 염기를 얻었다 (977 mg, 97%) 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 447.53, 실측치 448.3
c) 2-{5-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00164
CH3CN (0.5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (42 mg, 0.093 mmol) 의 용액에 1-요오도-3-브로모펜탄 (21.0 mg, 0.14 mmol) 및 탄산세슘 (61.0 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 78℃로 가열하였다. 상기한 반응물을 이어서 첨가하고 둘째날 밤에 걸쳐 반응을 계속한 후 ~75% 생성물: 출발 물질이 생성되었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용액을 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 투명 오일로서 생성물을 얻었다. (32.7 mg, 68%) 계산치 C31H42F3NO2 (M+H) 517.67, 실측치 518.4.
d) 2-{5-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (3 ml) 중의 화합물 33c, 2-{5-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (30.7 mg, 59.3 μmol)의 용액에 2M KOH (119 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 수성 1N HCl과의 염 교환에 의해 백색 고체로서 생성물을 얻었다. (10.2 mg, 35%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.85 (d, J=6.78 ㎐, 6 H) 0.99 (td, J=7.35, 3.77 ㎐, 6 H) 1.35 - 1.49 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 3 H) 1.79 - 1.93 (m, 4 H) 1.94-2.08 (m, 4H) 2.99 (dd, J=7.91, 4.14 ㎐, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.68 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.47 (d, J=9.80 ㎐, 2 H) 7.64 - 7.75 (m, 4 H) 계산치 C29H38F3NO2 (M+H) 489.61, 실측치 490.4.
실시예 34
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00165
실시예 27에서와 동일한 환원성-아민화 및 사포닌화 절차를 따라 화합물 25b-2를 화합물 25b-1로 대체하여 표제 화합물을 얻었다 (입체화학은 잠정적으로 지정하였다); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.93 (ddd, J=12.72, 6.60, 2.93 ㎐, 12 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.52 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.86 (s, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 3 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 2.91 - 2.96 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 3.73 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.74 (q, J=8.48 ㎐, 4 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 35
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00166
화합물 25b-1을 실시예 11의 제조에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다 (입체 화학은 잠정적으로 지정하였다); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.94 (dd, J=6.60, 2.69 ㎐, 6 H), 1.51 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H), 1.68 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 ㎐, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 5 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.44 (dt, J=9.23, 4.55 ㎐, 1 H), 3.73 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 (d, J=17.36 ㎐, 2 H), 7.71 - 7.80 (m, 4 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 36
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00167
화합물 25b-2를 실시예 11의 제조에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다 (입체 화학은 잠정적으로 지정하였다); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.90 - 0.98 (m, 6 H), 1.51 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 3 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.20 (d, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.36 (ddd, J=11.43, 7.28, 2.57 ㎐, 1 H), 3.73 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 4 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 37
(R*) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산; (R* 은 그려진 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다)
Figure pct00168
a) 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure pct00169
MeOH (25 mL, 0.20 M) 중의 4-트라이플루오로메틸프로피오페논 (1.0 g, 5.0 mmol)에 NaBH4 (187 mg, 5,0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응을 진공에서 농축하고 , H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.97 g, 96%). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.93 (t, J=7.54 ㎐, 3 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 4.69 (td, J=6.41, 3.39 ㎐, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.29 ㎐, 2 H).
b) 메탄설폰산 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르
Figure pct00170
0℃의 무수 CH2Cl2 (30 mL, 0.15 M)중의 상기 반응으로부터의 화합물 37a (918 mg, 4.5 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (2.54 mL, 18 mmol), 및 메탄설포닐클로라이드 (1.0 mL, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 반응을 실온에서 교반하였다. 완결시에, 반응을 1N HCl로 켄칭하고, H2O로 희석하고 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.98 (t, J=7.35 ㎐, 3 H) 1.92 (ddd, J=13.47, 7.16, 6.88 ㎐, 1 H) 2.08 (dt, J=14.41, 7.30 ㎐, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 5.48 - 5.54 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.29 ㎐, 2 H) 7.67 (d, J=7.91 ㎐, 2 H)
c) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00171
DMF (4 mL)중의 상기 반응으로부터 얻은 화합물 37b의 용액에 화합물 33b (1.3 g, 4.5 mmol) 및 Cs2CO3 (2.0 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다 . 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응을 EtOAc 내로 붓고, NaHCO3, H2O (3X) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻었다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 부분입체이성질체의 두 혼합물을 제공하였다. 두 부분입체이성질체의 알파-사슬 (C-2)의 입체화학은 나타난 대로 잠정적으로 지정된다; 화합물 A: 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.80 (t, J=6.97 ㎐, 3 H) 0.87 - 0.96 (m, 6 H) 1.24 (t, J=6.97 ㎐, 3 H) 1.43-1.67 (m, 4 H) 1.95 - 2.10 (m, 5 H) 2.40-2.60 (m, 3 H) 3.35-3.60 (m, 3 H) 3.69 (dd, J=8.29, 6.78 ㎐, 1 H) 4.05 - 4.21 (m, 2 H) 7.15 (d, J=4.90 ㎐, 1 H) 7.29 (d, J=1.88 ㎐, 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.57 - 7.76 (m, 6 H); 계산치 C36H41F6NO2 (M + H)+ 633.71, 실측치 634.3. 화합물 B: 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.73 (t, J=7.16 ㎐, 1 H) 0.85 - 0.96 (m, 7 H) 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 1.44 - 2.2 (m, 9 H) 2.88-2.96 (m, 4 H) 3.32-3.98 (m, 4 H) 4.06 - 4.22 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.40 - 7.71 (m, 9 H); 계산치 C36H41F6NO2 (M + H)+ 633.71, 실측치 634.3.
d) ( R* ) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00172
EtOH (10 mL) 및 2M KOH (0.4 mL, 0.79 mmol) 중의, 상기 반응으로부터 얻은 화합물 A (125 mg, 0.197 mmol)를 2시간 동안 78℃로 가열한 후, 냉각하고 진공에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 오일로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.61 (t, J=7.16 ㎐, 3 H) 0.79 - 0.89 (m, 6 H) 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.91 - 2.20(m, 3 H) 2.82-2.43 (m, 2 H) 2.75-2.89 (m, 1 H) 3.09 (d, J =10.17 ㎐, 1H) 3.32 (d, J=8.67 ㎐, 1 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.88 (td, J=7.35, 3.77 ㎐, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.55 - 7.66 (m, 6 H); 계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.2.
오일을 1N HCl/에테르로 농축하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
( S* ) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00173
EtOH (15 mL) 및 2M KOH (0.6 mL, 1.26 mmol) 중의, 실시예 37, 단계 (c)로부터 제조된 화합물 B (200 mg, 0.316 mmol)를 2시간 동안 78℃로 가열하고, 냉각하고 진공에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 오일로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.61 (t, J=7.35 ㎐, 3 H) 0.82 - 0.90 (m, 6 H) 1.45 - 1.61 (m, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 3.07 (d, J=11.30 ㎐, 1 H) 3.34 (d, J=10.17 ㎐, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.68 (m, 6 H);계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.2.
오일을 1N HCl/에테르로 농축하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39
2-[5-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00174
a) 2-[5-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00175
무수 CH2Cl2 (27 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (833 mg, 1.86 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.95 ml, 12.2 mmol) 및 트라이에틸아민(2.34 ml, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반된 반응을 다이클로르메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하여 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 회백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (662 mg, 68%). 계산치 C27H34FNO4S (M+H) 525.62, 실측치 526.3
b) 2-[5-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
EtOH (6.5 ml) 중의 화합물 39a, 2-[5-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (70.0 mg, 0.133 mmol)의 용액에 2M KOH (.027 ml, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제에 의해 백색 동결건조물로서 생성물을 얻었다.(53.4 mg, 81%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.85 (dd, J=6.59, 1.70 ㎐, 6 H) 1.42 (dt, J=13.28, 6.74 ㎐, 1 H) 1.56 - 1.71 (m, 3 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 1.92 (dd, J=13.56, 7.16 ㎐, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 5 H) 3.19 - 3.23 (m, 2 H) 3.61 - 3.72 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.42 (d, J=1.51 ㎐, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 4 H) 계산치 C25H30F3NO4S (M+H) 497.57, 실측치 498.3.
실시예 40
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00176
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00177
무수 CH2Cl2 (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (42 mg, 0.094mmol) 의 용액에 3-(트라이플루오로메틸) 벤젠 설포닐 클로라이드 (22.5 ㎕, 0.14 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(32.7 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 용액을 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (48.5 mg, 79%). 계산치 C33H35F6NO4S (M+H) 655.69, 실측치 656.2.
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (4.0 ml) 중의 40a, 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
(47.0 mg, 0.072 mmol)의 용액에 2M KOH (.36 ml, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제에 의해 백색 동결건조물로서 생성물을 얻었다.(31.8 mg, 71%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.84 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.36 - 1.47 (m, J=13.42, 6.97, 6.76, 6.76 ㎐, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, J=16.81, 7.11, 3.77, 3.58 ㎐, 2 H) 1.76 - 1.91 (m, 3 H) 2.43 (t, J=10.93 ㎐, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 3.63 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.38 (d, J=19.59 ㎐, 2 H) 7.61 - 7.77 (m, 5 H) 7.88 - 7.99 (m, 3 H) 계산치 C31H31F6NO4S (M+H) 627.64, 실측치 628.0.
실시예 41
2-{5-[1-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00178
a) 2-{5-[1-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00179
무수 다이클로로메탄 (4 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (48.0 mg, 0.106mmol) 의 용액에 아이소퀴놀린 -5-설포닐 클로라이드 (42.1 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (37.0 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 72시간 동안 실온에서 반응을 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 얻었다 (60.0 mg, 88%). 계산치 C35H37F3N2O4S (M+H) 638.74, 실측치 639.3.
b) 2-{5-[1-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (4.6 ml) 중의 화합물 41a, 2-{5-[1-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
(59.0 mg, 0.092 mmol)의 용액에 2M KOH (0.46 ml, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 78 oC로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제는 생성물을 제공하였다 (35.7 mg, 63%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 6 H) 1.33 - 1.46 (m, J=13.21, 6.78, 6.65, 6.65, 6.65 ㎐, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 3 H) 1.76 - 1.92 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.74 - 2.81 (m, 2 H) 3.62 (t, J=7.91 ㎐, 1 H) 3.86 (d, J=10.55 ㎐, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 4 H) 8.00 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 8.57 - 8.66 (m, 3 H) 8.99 (d, J=5.65 ㎐, 1 H) 9.73 (s, 1 H) 계산치 C33H33F3N2O4S (M+H) 610.69, 실측치 611.2.
실시예 42
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00180
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00181
무수 CH2Cl2 (4 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸에스테르 (30.5 mg, 0.07 mmol) 의 용액에 2-(트라이플루오로메틸) 벤젠 설포닐 클로라이드 (25.0 mg, 0.10 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(24 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 반응을 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (35.4 mg, 79%). 계산치 C33H35F6NO4S (M+H) 655.69, 실측치 656.2.
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (2.6 ml) 중의 화합물 42a, 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
(34.0 mg, 0.052 mmol)의 용액에 2M KOH (0.26 ml, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제는 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다. (17.3 mg, 53%) 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.87 (m, 6 H) 1.41 (dt, J=13.28, 6.74 ㎐, 1 H) 1.53 - 1.69 (m, 3 H) 1.79 (dd, J=5.84, 2.83 ㎐, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.71 - 2.84 (m, 3 H) 3.64 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 3.79 (d, J=6.03 ㎐, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.38 (d, J=16.58 ㎐, 2 H) 7.62 - 7.76 (m, 6 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 계산치 C31H31F6NO4S (M+H) 627.64, 실측치 628.3.
실시예 43
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00182
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00183
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르) (51 mg, 0.11mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (35.6 mg, 0.17 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (40 ㎕, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (62 mg, 87%). 계산치 C34H35F6NO3 (M+H) 619.64, 실측치 620.4.
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (4.8 ml) 중의 화합물 43a, 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 60.0 mg, 0.097 mmol)의 용액에 2M KOH (0.48 ml, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제는 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (21.7 mg, 38%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 6 H) 1.42-2.15 (m, 6 H) 2.70-3.24 (m, 3 H) 3.66-3.80 (m, 3 H) 4.68-7.71 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.32-7.81 (m, 10 H), 계산치 C32H31F6NO3 (M+H) 591.58, 실측치 592.3.
실시예 44
4-메틸-2-{5-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00184
a) 4-메틸-2-{5-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00185
CH3CN (5 ml)중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (44.4 mg, 0.10 mmol)의 용액에 1-[4-브로모메틸) 페닐]-H-피롤) (35.1 mg, 0.15 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (35 ㎕, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브처리하고, 밤새 실온에서 계속한 후, EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (56 mg, 94%). 계산치 C37H41F3N2O2 (M+H) 602.73, 실측치 603.5
b) 4-메틸-2-{5-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (5 ml) 중의 화합물 44a, 4-메틸-2-{5-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 (56.2, .09mmol)에 2M KOH (0.5 ml, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (32 mg, 56%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.97 (m, 6 H) 1.50 (dt, J=13.28, 6.74 ㎐, 1 H) 1.67 (dt, J=13.47, 6.64 ㎐, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 4.39 (d, J=2.64 ㎐, 2 H) 6.29 - 6.33 (m, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.54 (d, J=19.97 ㎐, 2 H) 7.61 (s, 4 H) 7.78 (q, J=8.41 ㎐, 4 H), 계산치 C35H37F3N2O2 (M+H) 574.68, 실측치 575.4.
실시예 45
2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00186
a) 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00187
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (44.6 mg, 0.10 mmol)의 용액에 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸 벤질 브로마이드) (77 mg, 0.3 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (35 ㎕, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, 이어서 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (53 mg, 85%). 계산치 C34H36F7N1O2 (M+H) 623.64, 실측치 624.3
b) 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (4.3 ml) 중의 화합물 45a, 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 (53.3 mg, 0.085mmol)에 2M KOH (0.43 ml, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (34 mg, 63%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 6 H) 1.50 (dt, J=13.28, 6.74 ㎐, 1 H) 1.68 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 3.06 - 3.36 (m, 3 H) 3.50 - 3.64 (m, 2 H) 3.77 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.55 (d, J=18.46 ㎐, 2 H) 7.67 (t, J=8.29 ㎐, 2 H) 7.78 (q, J=8.29 ㎐, 5 H), 계산치 C32H32F7NO2 (M+H) 595.59, 실측치 596.4.
실시예 46
4-메틸-2-[5-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00188
a) 4-메틸-2-[5-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00189
CH3CN (5 ml)중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (44.4 mg, 0.10 mmol)의 용액에 2-브로모메틸나프탈렌) (33 mg, 0.15 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (35 ㎕, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, 이어서 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 투명 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다, (51 mg, 87%). 계산치 C37H40F3NO2 (M+H) 587.71, 실측치 588.5.
b) 4-메틸-2-[5-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
EtOH (4.1 ml) 중의 화합물 46a, 4-메틸-2-[5-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르 (48.4 mg, 0.082mmol)에 2M KOH (0.41 ml, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (27 mg, 56%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 7 H) 1.41 - 1.52 (m, J=6.59, 6.59, 6.59, 6.59 ㎐, 1 H) 1.61 - 1.70 (m, J=7.06, 6.74, 6.74, 2.45 ㎐, 1 H) 1.89 - 2.02 (m, 3 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 3.08-3.05 (m, 3 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 (t, J=7.91 ㎐, 1 H) 4.47 - 4.61 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.49 - 7.64 (m, 5 H) 7.77 (q, J=8.29 ㎐, 4 H) 7.91 - 8.02 (m, 3 H) 8.07 (s, 1 H), 계산치 C32H32F7NO2 (M+H) 559.66, 실측치 560.4.
실시예 47
4-메틸-2-{5-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00190
a) 4-메틸-2-{5-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00191
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (60.8 mg, 0.136 mmol) 의 용액에 4-트라이플루오로메톡시벤질브로마이드) (33 ㎕, 0.20 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (47 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, 이어서 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 투명 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다, (69.7 mg, 83%). 계산치 C34H37F6NO3 (M+H) 621.65, 실측치 622.3
b) 4-메틸-2-{5-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (5.2 ml)중의 화합물 47a, 4-메틸-2-{5-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 (67.3 mg, 0.10mmol)에 2M KOH (0.52 ml, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (41 mg, 63%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.90 - 0.96 (m, 6 H) 1.50 (tt, J=13.38, 6.78 ㎐, 1 H) 1.67 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H) 1.88 - 2.03 (m, 3 H) 2.08 (d, J=17.33 ㎐, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 4.34 - 4.47 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.29 ㎐, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.67 ㎐, 2 H) 7.78 (q, J=8.41 ㎐, 4 H), 계산치 C32H33F6NO3 (M+H) 593.60, 실측치 594.3.
실시예 48
2-(5-{1-[4-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00192
a) 2-(5-{1-[4-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00193
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (46.4 mg, 0.104 mmol)의 용액에 3-(4-플루오로펜옥시벤질브로마이드) (43.7 mg, 0.16 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (36 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, 이어서 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (57 mg, 85%). 계산치 C39H41F4NO3 (M+H) 647.74, 실측치 648.5.
b) 2-(5-{1-[4-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
EtOH (5.0 ml) 중의 화합물 48a, 2-(5-{1-[4-(4-플루오로-펜옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (52.3 mg, 0.08mmol)에 2M KOH (0.40 ml, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (41 mg, 76%). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.90 - 0.96 (m, 6 H) 1.51 (ddd, J=13.08, 6.72, 6.60 ㎐, 1 H) 1.68 (dt, J=13.76, 6.94 ㎐, 1 H) 1.88 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 2.11 (s, 2 H) 3.06 (d, J=2.93 ㎐, 2 H) 3.22 (t, J=12.96 ㎐, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 2 H) 3.77 (t, J=7.70 ㎐, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 7.00 - 7.10 (m, 5 H) 7.14 (d, J=1.96 ㎐, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 4 H), 계산치 C37H37F4NO3 (M+H) 619.69, 실측치 620.4.
실시예 49
2-[5-(1-벤조[1,2,3]티아다이아졸-6-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00194
a) 2-[5-(1-벤조[1,2,3]티아다이아졸-6-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00195
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (59.3 mg, 0.133 mmol)의 용액에 5브로모메틸-벤조 1,2,3 티아다이아졸 (45.5 mg, 0.20 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (46 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하고, 이어서 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (70 mg, 89%). 계산치 C33H36F3N3O2S (M+H) 595.72, 실측치 597.3.
b) 2-[5-(1-벤조[1,2,3]티아다이아졸-6-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
EtOH (5.0 ml)중의 화합물 49a, 2-[5-(1-벤조[1,2,3]티아다이아졸-6-일메틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (67.0 mg, 0.11mmol)에 2M KOH (0.56 ml, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (46 mg, 68%). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 6 H) 1.44 - 1.55 (m, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 3 H) 2.13 (s, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.83 ㎐, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 4 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.40 (d, J=8.31 ㎐, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 계산치 C31H32F3N3O2S (M+H) 567.67, 실측치 568.3.
실시예 50
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00196
a) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00197
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (52.6 mg, 0.118 mmol) 의 용액에 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트라이아졸 (40.0 mg, 0.18 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (41 ㎕, 0.24 mmol) 및 DMF(0.3 ml)를 첨가하여 가용화시켰다. 반응을 40분 동안 130℃에서 마이크로웨이브 처리 한 후, 1시간 10분 동안 150℃에서 처리하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (67 mg, 96%). 계산치 C33H39F3NO4 (M+H) 592.69, 실측치 593.4.
b) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (5.0 ml) 중의 화합물 50a, 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 (59.0 mg, 0.10mmol)에 2M KOH (0.50 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (32 mg, 53%). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.97 (m, 6 H) 1.49 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, J=13.72, 7.09, 6.94, 2.32 ㎐, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 3 H) 2.11 (s, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.30-3.50 (m, 1H) 3.57 (s, 2 H) 3.75 (t, J=7.70 ㎐, 1 H) 4.33 - 4.37 (m, 3 H) 4.53 - 4.62 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.56 ㎐, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 계산치 C32H35F3NO4 (M+H) 564.64, 실측치 565.3.
실시예 51
2-{5-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00198
a) 2-{5-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00199
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (58.8 mg, 0.13 mmol)의 용액에 4-브로모메틸-1-메톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠 (53.0 mg, 0.20 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민 (46 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (64 mg, 77%). 계산치 C35H39F6NO3 (M+H) 635.68, 실측치 636.5.
b) 2-{5-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (5.0 ml) 중의 화합물 51a, 2-{5-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (62.0 mg, 0.10mmol)에 2M KOH (0.50 ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (45.5 mg, 71%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.95 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.49 (dq, J=13.33, 6.61 ㎐, 1 H) 1.67 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 ㎐, 1 H) 1.89 - 2.14 (m, 6 H) 3.00 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.30 - 4.43 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 5 H) 계산치 C33H35F6NO3 (M+H) 607.63, 실측치 608.4.
실시예 52
2-{5-[1-(3, 5-다이-tert-부틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
a) 2-{5-[1-(3,5-다이-tert-부틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00201
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (84 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 1-브로모메틸-3,5-다이-tert-부틸-벤젠 (80.0 mg, 0.28 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민 (66 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (109 mg,85 %). 계산치 C41H54F3NO2 (M+H) 649.87, 실측치 650.5
b) 2-{5-[1-(3,5-다이-tert-부틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (6.6 ml) 중의 화합물 52a, 2-{5-[1-(3,5-다이-tert-부틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (85.3 mg, 0.13mmol)에 2M KOH (0.66 ml, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고,진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (50.0 mg, 58%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.95 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.34 (s, 18 H) 1.40-1.56 (m, 1H) 1.61-1.71 (m, 1 H) 1.89-2.14 (m, 5 H) 3.01 - 3.25 (m, 3 H) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 3.73-3.78 (m, 1H) 4.29 - 4.40 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.57 (d, J=1.88 ㎐, 2 H) 7.73 - 7.82 (m, 4 H) 계산치 C39H50F3NO2 (M+H) 621.82, 실측치 622.5.
실시예 53
2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00202
a) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00203
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (85 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 1-브로모메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠 (88.0 mg, 0.29 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민 (66 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (109 mg, 85%). 계산치 C35H36F9NO2 (M+H) 673.65, 실측치 675.4
b) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
EtOH (7.9 ml) 중의 화합물 53a, 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (106.5 mg, 0.16mmol)에 2M KOH (0.79 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (72.3 mg, 67%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.94 (dd, J=6.22, 2.07 ㎐, 6 H) 1.50 (dt, J=13.47, 6.64 ㎐, 1 H) 1.67 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 ㎐, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 3 H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 3.11-3.19 (m, 2 H) 3.33-3.43 (m, 1H) 3.51- 3.56 (m, 1 H) 3.61-3.65 (m, 1 H) 3.77 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 4.49 - 4.64 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.55 (d, J=18.09 ㎐, 2 H) 7.78 (q, J=8.54 ㎐, 4 H) 8.16 (s, 1 H) 8.25 (s, 2 H) 계산치 C33H32F9NO2 (M+H) 645.60, 실측치 646.3.
실시예 54
2-[5-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00204
a) 2-[5-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00205
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (58 mg, 0.13 mmol)의 용액에α-브로모다이페닐 메탄 (48.0 mg, 0.19 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민 (45 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 130℃에서 마이크로웨이브처리하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (39 mg, 49%). 계산치 C39H42F3NO2 (M+H) 613.75, 실측치 614.4
c) 2-[5-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
EtOH (3.1 ml) 중의 화합물 54a, 2-[5-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (37.8 mg, 0.06mmol)에 2M KOH (0.31 ml, 0.62mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 78℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 HPLC를 통한 정제, 1N HCl (수성)과의 염 교환은 백색 동결건조물로서 생성물을 제공하였다, (30 mg, 79%). 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 6 H) 1.37 - 1.49 (m, J=13.47, 6.64, 6.64, 6.41 ㎐, 1 H) 1.63 (dq, J=13.80, 6.95 ㎐, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 3 H) 2.03-2.63 (m, 4 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 3.71 (t, J=7.35 ㎐, 1 H) 5.43-5.49 (m, 1H) 7.23 (s, 1 H) 7.39 - 7.55 (m, 8 H) 7.63 - 7.78 (m, 8 H) 계산치 C37H38F3NO2 (M+H) 585.7, 실측치 586.3.
실시예 55
2-{5-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00206
a) 2-{5-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00207
다이메틸설폭사이드 (0.2 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 L-프롤린 (4.4 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨(52.5 mg, 0.38 mmol), 및 구리 요오드 (3.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응을 질소 하에서 탈기시키고 1,2-다이플루오로-4-요오도벤젠 (45.4 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 다시 탈기시킨 후 90℃로 가열하였다. 반응을 48시간에 걸쳐 교반하였다. 반응을 EtOAc/H2O 사이에 분배하고, H2O (3X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다 (39 mg, 37%). 계산치 C32H34F5NO2 (M+H) 559.60, 실측치 560.4.
b) 2-{5-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
이 화합물은 실시예 33 단계 (d)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.95 (dd, J=6.60, 2.20 ㎐, 6 H) 1.53 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H) 1.68 (ddd, J=13.51, 7.21, 6.91 ㎐, 1 H) 1.78 (dd, J=11.86, 3.55 ㎐, 1 H) 1.89 (s, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 3 H) 2.96 (s, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.76 (t, J=7.83 ㎐, 1 H) 6.81-6.91(m, 2 H) 7.01-7.09 (m, 1 H) 7.11-7.14 (m, 1H)) 7.35 (s, 1H) 7.50 - 7.53 (m, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.79 - 7.83 (m, 2 H) 계산치 C30H30F5NO2 (M+H) 531.56, 실측치 532.3.
실시예 56
( R* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00208
a) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00209
톨루엔 (4 mL) 중의 화합물 33b (341 mg, 0.762mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (107 ㎕, 0.800 mmol), 및 벤조트라이아졸 (95.3 mg. 0.800 mmol)을 조합하고 18시간 동안 딘 스타크 응축기에서 환류에서 가열하였다. 냉각된 잔류물을 농축하고, 몇 시간동안 펌핑하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (8.0 mL, 0.1M)에 용해시키고, <10℃의 내부 온도로 냉각하고, <10℃ 온도를 유지하면서 3-메틸부틸아연 (4.6 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 조를 제거하고 반응을 밤새 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl (5.6 mL)로 켄칭하고 30분동안 교반한 후 CH2Cl2/H2O로 희석하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 두 가지 부분입체이성질체로서 화합물을 제공하였다. 두 가지 부분입체이성질체의 알파-측쇄의 입체화학은 C (R*) 및 D (S*)로 나타나는 것으로 잠정적으로 지정한다.
화합물 C: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.82 (dd, J=6.60, 3.18 ㎐, 6 H) 0.93 (d, J=6.60 ㎐, 6 H) 1.19 - 1.28 (m, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.81-2.05 (m, 9 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 3.05-3.08 (m, 1 H) 3.40 (dd, J=9.17, 5.26 ㎐, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 1 H) 4.05-4.21 (m, 2H) 7.19 (s, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.56 (d, J=8.31 ㎐, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 4 H). 계산치 C39H47F6NO2 (M + H)+ 675.79, 실측치 676.5.
화합물 D: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.83 (dd, J=6.60, 2.69 ㎐, 6 H) 0.87 - 0.94 (m, 6 H) 1.21 (t, J=7.21 ㎐, 3 H) 1.36 - 1.52 (m, 4H) 1.64 (dt, J=13.69, 6.85 ㎐, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 1.87 - 1.96 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 2.76-2.81 (m, 1 H) 2.91-2.99 (m, 2 H) 3.44 (dd, J=9.05, 5.14 ㎐, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 1 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.07 ㎐, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 4 H). 계산치 C39H47F6NO2 (M + H)+ 675.79, 실측치 676.5.
b) ( R* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
EtOH (5.5 mL) 중의 화합물 C, (67 mg, 0.099 mmol)와 2M KOH (0.5 mL, 0.99 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 예비 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 1N HCl와의 염 교환 및 이어서 동결건조는 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.50-0.61 (m, 1 H) 0.64 (dd, J=6.60, 1.22 ㎐, 6 H) 0.73 (d, J=6.36 ㎐, 6 H) 0.83 - 0.93 (m, 1 H) 1.27 - 1.39 (m, 2 H) 1.41-1.48 (m, 2 H) 1.59-1.90 (m, 4 H) 2.05-2.14 (m, 2 H) 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.00-3.10 (m, 1 H) 3.28-3.31 (m, 1 H) 3.54 (t, J=7.70 ㎐, 2 H) 3.60 (d, J=11.9㎐, 1H) 4.21-4.24 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 5 H) 7.63 (d, J=8.07 ㎐, 2 H). 계산치 C37H43F6NO2 (M + H)+ 647.32, 실측치 648.5.
실시예 57
( S* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00210
EtOH (5.6 mL) 중의 실시예 56, 단계 (a)에서 제조된 화합물 D(75.4 mg, (0.112 mmol)와 2M KOH (0.6 mL, 1.12mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 질슨 예비 HPLC를 통한 정제, 및 이어서 1N HCl와의 염 교환 및 이어서 동결건조는 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.74 - 0.82 (m, 1 H) 0.86 (dd, J=6.60, 3.42 ㎐, 7 H) 0.90 - 0.95 (m, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H) 1.58 (ddd, J=13.08, 6.72, 6.60 ㎐, 1 H) 1.84 (s, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 3 H) 2.08 (s, 2 H) 2.30 (dd, J=10.52, 5.14 ㎐, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.74 (t, J=7.83 ㎐, 1 H) 3.82 (s, 1 H) 4.48 (dd, J=11.00, 4.16 ㎐, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 8 H). 계산치 C37H43F6NO2 (M + H)+ 647.32, 실측치 648.5.
실시예 58
4-메틸-2-[5-(1-페닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00211
a) 4-메틸-2-[5-(1-페닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00212
이 화합물은 요오도벤젠을 이용하여 실시예 55 단계 (a)에서와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 계산치 C32H34F3NO2 (M+H) 523.63, 실측치 524.4.
b) 4-메틸-2-[5-(1-페닐-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
이 화합물은 실시예 55 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.93 (t, J=6.78 ㎐, 6 H) 1.19 - 1.30 (m, 3 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 1.89 (dd, J=6.97, 3.58 ㎐, 2 H) 2.04 (ddd, J=13.38, 8.48, 6.78 ㎐, 2 H) 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 2.98 (d, J=12.06 ㎐, 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 3 H) 4.07 - 4.22 (m, 2 H) 6.84 (t, J=7.35 ㎐, 1 H) 6.97 (d, J=7.91 ㎐, 2 H) 7.22-7.28 (m, 1H) 7.40 (d, J=16.58 ㎐, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 4 H) 계산치 C30H32F3NO2 (M+H) 531.56, 실측치 532.3.
실시예 59
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00213
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00214
톨루엔 (1.0 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (11.4 ㎕, 0.08 mmol), 라세믹-2-다이티부틸포스피노-1-1'바이나프틸 (14 mg, 0.035 mmol), 및 소듐 t-부톡사이드(10.0 mg, .01 mmol)를 첨가하고 반응을 20분 동안 질소로 기포발생시켰다. 반응을 질소로 탈기시키고 Pd (II) OAc (8.0 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브처리하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 얻었다 (17 mg, 22%).
계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 591.63, 실측치 592.3
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
이 화합물은 실시예 55 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.80-0.87 (m, 6 H) 1.21 (m, 2 H) 1.41-1.45 (m, 1 H) 1.56-1.61 (m, 1 H) 1.83-2.09 (m, 5 H) 3.04-3.17 (m, 1 H) 3.31-3.58 (m, 1 H) 3.78-3.83 (m, 2 H) 7.28-7.31 (m, 3 H) 7.44-7.45 (m, 2 H) 7.54-7.66 (m, 2 H) 7.66-7.74s (s, 4 H) 계산치 C31H31F6NO2 (M+H) 563.77, 실측치 564.3.
실시예 60
(R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00215
a) (R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00216
밀봉 튜브에서 톨루엔 (2.5 mL)중의 (R)-4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (1g-메틸 에스테르) (210 mg, 0.42 mmol)의 용액에 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (50 mg, 0.13 mmol), Pd(OAc)2 (94 mg, 0.42 mmol), 2-(3-메틸옥시-프로필)-피페리딘 (93 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 NaOtBu (61 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C29H38F3NO3 (M+H) 506.61, 실측치 506.38.
b) (R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 (R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.200 mL)를 첨가하고 14시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-{5-[2-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.87 (d, 6H), 1.31-1.51 (m, 6H), 1.67 (m, 3H), 1.92 (m, 4H), 2.17 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 6H); 계산치 C28H36F3NO2 (M+H) 492.59, 실측치 492.3
실시예 61
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00217
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00218
무수 다이메틸포름아미드 (0.8 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (56 mg, 0.12mmol)의 용액에 트라이플루오로메틸 벤젠 설포닐 클로라이드 (46 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘(101 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 반응을 교반하고, EtOAc으로 희석하고 포화 NaHCO3, H2O (3X) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (Isco)에 의한 정제는 투명 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다, (44 mg, 54%). 계산치 C33H35F6NO4S (M+H) 655.69, 실측치 656.2
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
이 화합물은 실시예 55, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.83 (td, J=6.85, 2.69 ㎐, 6 H) 1.40 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.67 (d, J=3.91 ㎐, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 2.42 (q, J=11.57 ㎐, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 3.64 (t, J=7.70 ㎐, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 4 H) 7.81 - 7.90 (m, 4 H)
계산치 C31H31F6NO4S (M+H) 627.64, 실측치 628.3.
실시예 62
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00219
a) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00220
이 화합물은 실시예 61 단계 (a)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
계산치 C31H42F3NO2 (M+H) 517.67, 실측치 518.2
b) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
이 화합물은 실시예 55, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.81 - 0.92 (m, 12 H) 1.42 (dt, J=13.19, 6.59 ㎐, 1 H) 1.53 - 1.62 (m, 4 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 1.87 - 2.03 (m, 3 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 4 H) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 3.68 (t, J=7.72 ㎐, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.46 (d, J=15.07 ㎐, 2 H) 7.64 - 7.75 (m, 4 H) 계산치 C29H38F3NO2 (M+H) 489.61, 실측치 490.2.
실시예 63 및 실시예 64
(S*)-4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00221
a) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00222
화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.17 mmol)에, 4-트라이플루오로메틸아세토페논 (34 mg, 0.18 mmol), 및 티타늄 아이소프로폭사이드 (76 mg), 0.27 mmol)를 실온에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 3시간 후, 메탄올((0.76 ml)을 첨가한 후, 소듐 보로하이드라이드 (10 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응을 0.1 N NaOH로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하고 , 이어서 다이클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 반응을 진공에서 농축하고 , 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 두 가지 부분입체이성질체 혼합물을 제공하였다(S* 및 R*, 잠정적 지정); 계산치 C35H39F6NO2 (M+H) 619.68, 실측치 520.4
b) (S*)-4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
상기에서 제조된, S* 이성질체 에틸 에스테르를 실시예 55 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.97 (dd, J=6.60, 1.71 ㎐, 6 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 1.81 - 1.87 (m, 4 H) 1.96 (s, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 3 H) 2.95 (s, 1 H) 3.15 (t, J=12.10 ㎐, 1 H) 3.27 (s, 1 H) 3.42 (s, 1 H) 3.79 (t, J=7.83 ㎐, 2 H) 4.64 (d, J=7.09 ㎐, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 8 H) 7.87 (s, 1 H) 계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 591.63, 실측치 592.2.
실시예 64
(R*)-4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00223
실시예 63, 단계 (a)로부터 얻은 R* 이성질체 에틸 에스테르를 실시예 55 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.89 - 0.98 (m, 6 H) 1.48 (ddd, J=13.09, 6.97, 6.69 ㎐, 1 H) 1.58 - 1.73 (m, J=10.36, 7.25, 7.06, 3.20 ㎐, 1 H) 1.85 (d, J=7.16 ㎐, 5 H) 1.94 - 2.10 (m, 3 H) 2.20 (s, 1 H) 3.04 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 (d, J=9.80 ㎐, 1 H) 3.75 (t, J=7.91 ㎐, 2 H) 4.69 (q, J=7.16 ㎐, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 8 H) 계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 591.63, 실측치 592.2.
실시예 65
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00224
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00225
톨루엔 (4 mL) 중의 화합물 26b (357 mg, 0.800mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (146 mg, 0.838 mmol), 및 벤조트라이아졸 (100 mg. 0.838 mmol)을 조합하여 22시간 동안 딘스타크 응축기에서 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물 용매를 회전 증발기에서 조심스럽게 제거하고 잔류물을 THF에 재용해시키고 -10℃로 냉각하였다. 냉각된 교반 용액에 3-메틸 부틸 아연 브로마이드 ( 4.8 mL, THF 중에 0.1M, 알드리치(Aldrich)로부터 입수함)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 냉각 조에서 교반시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 / H2O로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하고, 건조시키고 , 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Isco 정제 시스템을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. (주의: 반응은 원하는 생성물인 실시예 37에 나타난 화합물 37a를 제공하지 않았으며, 대신에 4-(트라이플루오메틸벤즈알데히드를 가진 환원성 아민화 생성물을 제공하였다. 이것은 아마도 알드리치로부터 입수한 불량한 아연 브로마이드 시약 때문이었을 것이다). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.78 ㎐, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 3 H) 1.51-1.54 (m, 2 H) 1.60-1.70 (m, 3H) 1.78-2.16 (m, 4 H) 2.85 - 3.00 (m, 3 H) 3.59 (s, 2 H) 3.68 (dd, J=8.48, 6.97 ㎐, 1 H) 4.05 - 4.20 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.60 - 7.72 (m, 4 H) 계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.3
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (5.5 mL) 중의 화합물 36a (67 mg, 0.111 mmol) 및 2M KOH (0.6 mL, 1.1 mmol)를 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제 및 후속 동결건조는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.96 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.50-1.81 (m, 4 H) 1.88 - 2.07 (m, 3 H) 2.44-2.63 (m, 2 H) 2.95-3.03 (m, 1 H) 3.13-3.25 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 7.33 (d, J=3.77 ㎐, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 6 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H). 계산치 C32H33F6NO2 (M + H)+ 577.60, 실측치 578.3.
실시예 66
2-[5-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00226
a) 2-[5-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00227
1,2 다이클로로에탄 (0.7 ml) 중의 화합물 33b, 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.11 mmol), 및 4-트라이플루오로메틸아세토페논 (20 mg, 0.11 mmol)의 용액에 소듐 아세톡시 보로하이드라이드 (29 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산 (6.6 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였으며 생성물이 거의 없었다. 반응을 50℃에서 가열한 후 48시간에 걸쳐 환류시켰다. 용액을 진공에서 농축하고 , 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 그려진 부산물을 제공하였다. 계산치 C28H36F3NO2 (M+H) 475.59, 실측치 476.4.
b) 2-[5-(1-에틸-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
이 화합물은 실시예 55, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.97 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.40 (t, J=7.35 ㎐, 3 H) 1.54-1.56 (m, 1 H) 1.70-1.86 (m, 1 H) 1.91-2.13 (m, 5 H) 2.68 (s, 2 H) 3.02-3.27 (m, 4 H) 3.63-3.80 (m, 2 H) 7.37 (s, 1H) 7.60 (s, 2 H) 7.81 (d, J=11.30 ㎐, 4 H) 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 447.53, 실측치 448.2.
실시예 67
2-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00228
a) 2-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00229
이 화합물은 실시예 66 단계 (a)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
계산치 C33H38F3NO2 (M+H) 537.66, 실측치 538.2.
b) 2-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
이 화합물은 실시예 55, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 6 H) 1.06-1.19 (m, 1H) 1.40 - 1.54 (m, 2 H) 1.57-1.67- (m, 2 H) 1.71-1.85 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 4 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 7 H) 7.48 (d, J=4.14 ㎐, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 4 H) 계산치 C31H34F3NO2 (M+H) 509.60, 실측치 510.1.
실시예 68
4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00230
a) 4-메틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00231
4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (1g) (2.0 g, 3.90 mol), 피리딘-4-보론산 (540 mg, 4.39 mol), 1,2-다이메톡시에탄 (8 mL) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 1.93 mL , 3.90 mol)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 N2로 퍼징하면서 기계 교반하였다. 이 시스템에 Pd(Ph3)4 (75 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 가열하여 환류시켰다(95℃). 다른 분액의 Pd(Ph3)4 (75 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 추가로 2시간 동안 가열하여 환류시켰다(95℃). 적갈색 혼합물을 EtOAc (25 mL )로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 식염수 (2 x50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.95 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.73 (m, 5H), 8.70 (dd, 2H); 계산치 C26H26F3NO2 (M+H) 442.49, 실측치 442.67
b) 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00232
MeOH (50 mL)중의 4-메틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (1.15 g, 2.61 mmol)의 용액에 4N HCl (0.717 mL, 2.88 mmol)을 첨가하고 5분동안 정치시켰다. 이 용액에 PtO2 (25 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 다른 분액의 PtO2 (25 mg)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 밤새 275.8 kPa (40 psi)에서 수소화시켰다. 현탁액을 재-여과하였다. 여액에 다른 분액의 PtO2 (25 mg) 및 4N HCl (0.100 mL)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 275.8 kPa ( 40 psi)에서 2일 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르와 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C25H30F3NO2 (M+H) 434.51, 실측치 434.23 (메틸 에스테르) 및 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 448.53, 실측치 448.43 (에틸 에스테르).
c) 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르와 메틸 에스테르 (43 mg, 0.10 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.10 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (d, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.83-2.05 (m, 5H), 2.87-3.09 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.71 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 8.77 (bs, 1H), 12.38 (bs, 1H); 계산치 C24H28F3NO2 (M+H) 420.48, 실측치 420.3
실시예 69
4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00233
a) 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00234
1,2-다이클로로에탄 (2.0 mL)중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르와 메틸 에스테르 (68b) (60 mg, 0.13 mmol)의 혼합물의 용액에 4-메틸-펜트-2-에날 (15 mg, 0.15 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 (37 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물은 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸과 메틸 에스테르를 함유하였다. 계산치 C31H40F3NO2 (M+H) 516.65, 실측치 516.30 (메틸 에스테르) 및 계산치 C32H42F3NO2 (M+H) 530.68, 실측치 531.24 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 및 메틸 에스테르 (20 mg, 0.10 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.75 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.85 (dd, 6H), 0.98 (d, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.10 (bd, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85-3.07 (m, 3H), 3.55 (bd, 2H), 3.65 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 5.97 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.86 (dd, 4H);); 계산치 C30H38F3NO2 (M+H) 502.62, 실측치 502.4
실시예 70
2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00235
a) 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00236
1,2-다이클로로에탄 (2.0 mL) 중의 4-메틸-2-{5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (40 mg, 0.09 mmol)의 혼합물의 용액에 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드 (19 mg, 0.10 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 (25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물은 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 함유하였다. 계산치 C33H34F7NO2 (M+H) 610.62, 실측치 610.30 (메틸 에스테르) 및 계산치 C34H36F7NO2 (M+H) 624.64, 실측치 624.24 (에틸 에스테르).
b) 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
MeOH (1 mL)중의 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
및 메틸 에스테르 (38 mg, 0.06 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.750 mL)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{5-[1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.84 (d, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.92 (t, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56-7.69 (m, 7H); 계산치 C32H32F7NO2 (M+H) 596.59, 실측치 596.40
실시예 71
4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산.
Figure pct00237
a) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure pct00238
톨루엔 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (54 mg, 0.12 mmol)의 혼합물의 용액에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드 (0.017 mL, 0.13 mmol) 및 1H-벤조트라이아졸 (16 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 딘스타크 조건 하에서 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 4시간 동안 펌프에서 건조시켰다. 생성된 진한 황색 오일을 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 8℃로 냉각하였다. 이 냉각 용액에 내부 온도를 10℃보다 낮게 유지하면서 3-메틸부틸아연브로마이드 (THF중에 0.5 M, 0.720 mL, 0.36 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 10℃에서 그리고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 불완전한 반응 혼합물에 다른 당량의 3-메틸부틸아연브로마이드 (THF중에 0.5 M, 0.240 mL, 0.12 mmol)를 첨가하고 2일 더 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기물을 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르와 메틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C38H45F6NO2 (M+H) 662.76, 실측치 662.4 (메틸 에스테르) 및 계산치 C39H47F6NO2 (M+H) 676.79, 실측치 676.79 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (56 mg, 0.09 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.060 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (m, 1H), 0.86 (d, 6H), 0.88 (d, 6H), 1.00 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 5H), 2.22 (bs, 2H), 2.85 (bs, 4H), 3.70 (t, 1H), 3.81 (bd, 1H), 4.57 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78-7.99 (m, 8H), 9.82 (s, 1H); 계산치 C37H43F6NO2 (M+H) 648.73, 실측치 648.5
실시예 72
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
Figure pct00239
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure pct00240
톨루엔 (1.0 mL)중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (75 mg, 0.17 mmol)의 혼합물의 용액에 Pd2(dba)3 (1.6 mg, 0.0017 mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.7 mg, 0.0017 mmol), 1-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (38 mg, 0.17 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (22 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 3.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온에서 H2O로 켄칭하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하였다 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C32H33F6NO2 (M+H) 578.60, 실측치 578.4 (메틸 에스테르) 및 계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 592.63, 실측치 592.31 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
MeOH (2 mL) 중의 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (69 mg, 0.12 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.100 mL)를 첨가하고 14시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (d, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.69-1.99 (m, 5H), 2.92 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.85 (dd, 4H); 계산치 C31H31F6NO2 (M+H) 564.57, 실측치 564.3
실시예 73
2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산.
Figure pct00241
a) 2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure pct00242
N,N-다이메틸포름아미드 (1.0 mL)중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (61 mg, 0.14 mmol)의 혼합물의 용액에 Cs2CO3(91 mg, 0.28 mmol) 및 요오도메탄(0.013 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAC (10 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물은 2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 함유하였다. 계산치 C27H35F3NO2 (M+H) 463.57, 실측치 463.30 (메틸 에스테르) 및 계산치 C28H37F3NO2 (M+H) 477.59, 실측치 477.4 (에틸 에스테르).
b) 2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (67 mg, 0.14 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.21 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨(Gilson) 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1,1-다이메틸-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (dd, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (dd, 4H), 12.38 (bs, 1H); 계산치 C26H33F3NO2 (M+H) 449.54, 실측치 449.2
실시예 74
2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00243
a) 2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00244
1,2-다이클로로에탄 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (55 mg, 0.12 mmol)의 혼합물의 용액에 사이클로헥사논 (0.014 mL, 0.14 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(33 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C31H40F3NO2 (M+H) 516.65, 실측치 516.3 (메틸 에스테르) 및 계산치 C32H42F3NO2 (M+H) 530.68, 실측치 530.2 (에틸 에스테르).
b) 2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.100 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산을 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (d, 6H), 1.00-1.45 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.74-2.06 (m, 9H), 2.83-3.22 (m, 4H), 3.46 (bd, 2H), 3.63 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78 (dd, 4H), 12.35 (bs, 1H); 계산치 C30H38F3NO2 (M+H) 502.62, 실측치 502.4
실시예 75
2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00245
a) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
1,2-다이클로로에탄 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (50 mg, 0.11 mmol)의 혼합물의 용액에 3,5-다이플루오로벤즈알데히드 (0.014 mL, 0.12 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(31 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물은 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 함유하였다. 계산치 C32H34F5NO2 (M+H) 560.61, 실측치 560.3 (메틸 에스테르) 및 계산치 C33H36F5NO2 (M+H) 574.64, 실측치 574.2 (에틸 에스테르).
b) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (63 mg, 0.11 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.100 mL)를 첨가하고 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (d, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.88 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.63 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.78 (dd, 4H), 12.35 (bs, 1H); 계산치 C31H32F5NO2 (M+H) 546.58, 실측치 546.3
실시예 76
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산.
Figure pct00247
a) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure pct00248
N,N-다이메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (57 mg, 0.13 mmol)의 혼합물의 용액에 Cs2CO3(85 mg, 0.26 mmol) 및 1-요오도-3-메틸-부탄 (0.025 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAC (10 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C30H40F3NO2 (M+H) 504.64, 실측치 504.4 (메틸 에스테르) 및 계산치 C31H42F3NO2 (M+H) 518.67, 실측치 518.7 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (67 mg, 0.13 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.130 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (dd, 6H), 0.92 (dd, 6H) 1.44 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 2.84-3.12 (m, 6H), 3.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.86 (dd, 4H); 계산치 C29H38F3NO2 (M+H) 490.61, 실측치 490.4
실시예 77
4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산.
Figure pct00249
a) 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure pct00250
MeOH (2.0 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (69a) (25 mg, 0.05 mmol)의 혼합물의 용액을 N2로 세정하였다. 여기에 10% Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 137.9 kPa (20 psi)에서 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C31H42F3NO2 (M+H) 518.67, 실측치 518.3 (메틸 에스테르) 및 계산치 C32H44F3NO2 (M+H) 532.69, 실측치 532.4 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (26 mg, 0.05 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.100 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.86 (m, 12H), 1.20 (q, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 3.63 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.68 (dd, 4H); 계산치 C30H40F3NO2 (M+H) 504.64, 실측치 504.5
실시예 78
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00251
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00252
1,2-다이클로로에탄 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (68b) (57 mg, 0.13 mmol)의 혼합물의 용액에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드 (0.019 mL, 0.14 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(35 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 592.63, 실측치 592.30 (메틸 에스테르) 및 계산치 C34H37F6NO2 (M+H) 606.65, 실측치 606.30 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 (56 mg, 0.09 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.060 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (d, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.01 (bs, 4H), 2.80-3.51 (m, 5H), 3.69 (t, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (m, 8H); 계산치 C32H33F6NO2 (M+H) 578.60, 실측치 578.4
실시예 79
2-{5-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00253
톨루엔 (2mL) 중의 화합물 1g (100mg, 0.195mmol), 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진 (38.7mg, 0.198mmol), Pd(OAc)2 (14mg, 0.062mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (48mg, 0.12mmol) 및 NaOt-Bu (22.6mg, 0.235mmol)의 혼합물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서(150℃, 300W, 1723.7 kPa (250psi)) 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 중간체를 실시예 11에서와 동일한 가수분해 절차를 따라 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.86 (dd, J=6.60, 2.93 ㎐, 6 H), 1.44 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 ㎐, 1 H), 1.60 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 4 H), 3.34 - 3.38 (m, 3 H), 3.39 (s, 1 H), 3.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.68 - 6.72 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J=13.45, 6.85, 2.93 ㎐, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C29H29F5N2O2 (M+H) 533.54, 실측치 533.3.
실시예 80
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00254
실시예 79에서와 동일한 커플링 및 사포닌화 절차를 따라 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다 ; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.88 (dd, J=6.60, 2.93 ㎐, 6 H), 1.47 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.62 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 ㎐, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 8 H), 3.67 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.04 (d, J=7.58 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 4 H), 7.35 (t, J=8.31 ㎐, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H); 계산치 C30H30F6N2O2 (M+H) 565.22, 실측치 565.3.
실시예 81
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00255
실시예 79에서와 동일한 커플링 및 사포닌화 절차를 따라 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 6 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.62 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 ㎐, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 3.30 - 3.55 (m, 8 H), 3.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.19 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.80 ㎐, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 4 H); 계산치 C30H30F6N2O2 (M+H) 565.22, 실측치 565.2.
실시예 82
4-메틸-2-(5-피페라진-1-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00256
실시예 79에서와 동일한 커플링 및 사포닌화 절차를 따라 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진을 피페라진 으로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.97 (dd, J=6.60, 2.93 ㎐, 6 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 4 H), 3.49 - 3.54 (m, 4 H), 3.73 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.22 (dd, J=4.03, 1.83 ㎐, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 4 H); 계산치 C23H27F3N2O2 (M+H) 421.20, 실측치 421.2.
실시예 83
4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00257
a) 4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00258
밀봉 튜브에서 톨루엔 (2.5 mL)중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (1g) (190 mg, 0.37 mmol)의 용액에 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (44 mg, 0.11 mmol), Pd(OAc)2 (83 mg, 0.37 mmol), 2-(2-메틸-벤질)-피페리딘 (98 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 세정하였다. 여기에 NaOtBu (53 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다. 계산치 C34H40F3NO2 (M+H) 552.68, 실측치 552.41.
b) 4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 (12 mg, 0.02 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.200 mL)를 첨가하고 14시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{5-[2-(2-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.88 (m, 6H), 1.47 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.82-2.00 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 2.58-2.73 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (t, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.73 (m, 7H); 계산치 C32H36F3NO2 (M+H) 524.63, 실측치 524.3
b) (R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
MeOH (2 mL) 중의 (R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르 (14 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.100 mL)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 질슨 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-메틸-2-[5-(2-펜에틸-피페리딘-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산을 얻었다. 1H-NMR (MeOD-d4): δ 0.84 (m, 6H), 1.40 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 5H), 1.93 (m, 4H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 3H), 3.78 (q, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.71 (s, 5H); 계산치 C32H36F3NO2 (M+H) 524.63, 실측치 524.3
생물학적 활성
γ-세크레타아제-조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 스크리닝
1% 비필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe를 포함하는, 지브코 (Gibco, cat no. 31330-38)에 의해 제공되는 DMEM/NUT-mix F12 (HAM)에서 배양한, APP 695-야생형을 가진 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다.
세포를 포화상태(confluency)에 근접하게 증식시켰다.
스크리닝은 문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 분석을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 대표적 생성물의 γ-세크레타아제 조절 활성의 예가 하기 표에 나타난다.
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 청구범위 및 이들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 명세서에서 개시된 모든 간행물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00277

    Figure pct00278

    R0는 H 또는 F이며;
    R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 H, 사이클로헥실,
    Figure pct00279

    Figure pct00280
    Figure pct00281
    SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, CF3, -헤테로아릴-(R10)n, 또는
    Figure pct00282
    (여기서, R10은 CF3, OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
    R3은 H,
    Figure pct00283
    , 또는 C(1-4)알킬-R11 (여기서 R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
    R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)OC(1-4)알킬, OC(O) N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시 (여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, F, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 H, 사이클로헥실,
    Figure pct00284
    Figure pct00285
    Figure pct00286
    SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, CF3,
    Figure pct00287
    , 또는
    Figure pct00288
    (여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R3은 H,
    Figure pct00289
    또는 C(1-4)알킬-R11 (여기서, R11은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; m은 1, 2, 또는 3임)이며;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, CF3, Cl, 및 F인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2는 H, 사이클로헥실,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    Figure pct00292
    Figure pct00293
    , SO2CH3, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH(CH2CH3)2, 및 C(O)CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, 및 CH2CH=CHCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, CF3,
    Figure pct00294
    또는
    Figure pct00295
    (여기서, R10은 CF3 , OCF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 또는 CN이며; n은 1, 2, 또는 3임)로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서, 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
    R9는 H인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 H, F, 또는 CH2CH(CH3)2이며;
    R2는 H, 사이클로헥실,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297

    Figure pct00298
    Figure pct00299
    , SO2CH3, CH2CH=CHCH(CH3)2, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, 및 CH(CH2CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬 (여기서, 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, CF3,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    Figure pct00302
    또는
    Figure pct00303
    로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2는 2개의 C(1-4) 알킬기여서 그들의 부착된 질소가 4차화될 수 있으며;
    R3은 H,
    Figure pct00304
    , CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 또는 (CH2)3OCH3이며;
    R4 및 R5는 H이며;
    R6은 CF3이며;
    R7 및 R8은 H인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326
  7. 불활성 담체와 혼합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, γ-세크레타아제의 조절을 위해 포유동물을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 수준의 Aβ42-생성과 관련된 질환을 포유동물에서 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인 방법.
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