JP2011500700A - γ−セクレターゼのピペリジニル及びピペラジニル調節物質 - Google Patents

γ−セクレターゼのピペリジニル及びピペラジニル調節物質 Download PDF

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Abstract

本発明は次に示される式（Ｉ）の化合物に関し、Ｈｅｔ、Ｒ0、Ｒ1Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8，及びＲ9の定義は本明細書に提供される。式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６０／９８１，１８９号の出願に対する優先権の利益を主張するものである。上述の関連する米国特許出願の完全な開示内容を本明細書に援用するものである。
（発明の分野）
本発明は、Ｈｅｔ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の定義が本明細書中に与えられるものであるような、一般式Ｉを有する化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の６〜１０％、８５歳以上の人口では最大で５０％が発症する。ＡＤは痴呆の最大の原因であり、心血管疾患及び癌に続く３番目の死因である。現在のところ、ＡＤの有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
ＡＤには単純な原因があるわけではなく、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷などの特定の危険因子が関係している。他の因子としては環境毒素及び低い教育水準などがある。具体的な大脳辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変として、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドβペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイドプラーク）がある。アミロイドプラークの主成分は長さの異なるアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変異体の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変異体は、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ４０）である。アミロイドベータは前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
ＡＤの家族性の早発性常染色体優性型は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）及びプレセニリンタンパク質１及び２におけるミスセンス変異との関連が示されている。一部の患者において、ＡＤの遅発型がアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連していることが示されており、より最近になってアルファ２−マクログロブリンの突然変異が見出され、ＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連している可能性が示唆されている。こうした異質性にも関わらず、ＡＤのすべての型は同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤに対する論理的な治療的アプローチの最もよい手掛かりが与えられている。これまでに発見されている突然変異はすべて、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の質的又は量的産生に影響するものであり、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強力に支持するものである（Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理が関連している可能性が高いことは、Ａβ産生の機構のより深い理解の必要性を強調するものであり、Ａβ濃度を調節することによる治療的アプローチを強力に裏付けるものである。
Ａβペプチドの放出は、それぞれＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）を開裂する、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも２種類のタンパク質分解活性によって調節されている。分泌経路では、β−セクレターゼによる開裂が最初に行われることを示す証拠があり、これによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦはγ−セクレターゼによる開裂によってＡβペプチドを生ずるものと考えれられる。より長いアイソフォームであるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってＡβ４２がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
γ−セクレターゼ活性は、単一の特定のタンパク質に帰することができるものではなく、実際には異なるタンパク質のアセンブリによるものであることが現在では明らかとなっている。
γ−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含む多タンパク質複合体によるものである。プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生ずるアミノ末端のＰＳフラグメントと、カルボキシ末端のＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸はこのヘテロ２量体の境界面にある。ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体として機能することが最近になって示唆されている。γ−セクレターゼの他の要素の機能は分かっていないが、活性を示すにはこれらはすべて必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １（３）：１７５〜１８１）。
第２の開裂段階の分子機構は現在まで明らかとなっていないが、γ−セクレターゼ複合体はアルツハイマー病の治療用の化合物の探索における主要なターゲットの１つとなっている。
触媒部位を直接ターゲティングすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的な阻害物質及び調節物質を開発することに至る、アルツハイマー病におけるγ−セクレターゼを標的とするための様々な手法が提唱されている（Ｍａｒｊａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １，１〜６）。したがって、セクレターゼを標的とする各種の化合物が述べられている（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ ２０００〜２００４．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １４，１４０３〜１４２０）。
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定のＮＳＡＩＤの作用が示された生化学的研究によって最近になって支持されている（Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１４，６８６０，２１２並びに国際特許出願公開第ＷＯ０１／７８７２１号、及び米国特許出願第２００２／０１２８３１９号；Ｍｏｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，１００９；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを防止又は治療する上でのＮＳＡＩＤの使用における潜在的な制約は、不要な副作用を生じうるＮＳＡＩＤのＣｏｘ酵素に対する阻害活性、及びＮＳＡＩＤのＣＮＳへの低い浸透性である（Ｐｅｒｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５〜５７２０）。
したがって、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、アルツハイマー病の治療の新たな道筋を開く新規な化合物が強く求められている。
本発明の目的はこうした化合物を提供することにある。
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物、
Figure 2011500700
 Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ヘテロアリール−（Ｒ10）n、又は
Figure 2011500700
 により置換され、Ｒ10は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ、
Figure 2011500700
 又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｍは１、２、又は３であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されている。］、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩を含む。
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2011500700
 Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ヘテロアリール−（Ｒ10）n、又は
Figure 2011500700
 により置換され、Ｒ10は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ、
Figure 2011500700
 又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｍは１、２、又は３であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されている。］、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び製薬上許容できる塩を含む。
本発明の別の実施形態では、
Figure 2011500700
 ［式中、Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；及びＣ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択され選択されるアルケニル；からなる群選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
Figure 2011500700
 によって置換され；Ｒ10はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；及びｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ、
Figure 2011500700
 又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｍは１、２、又は３であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；からなる群から選択され；
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である。
本発明の別の実施形態では、
Figure 2011500700
 ［式中、Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；及びＣ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群選択され；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル；
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
Figure 2011500700
 で任意に置換されており；Ｒ10はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ；
Figure 2011500700
 又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｍは１、２、又は３であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、Ｈ、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＦであり；
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；からなる群から選択され；
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である。
本発明の別の実施形態では、
Figure 2011500700
 ［式中、Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群選択されるアルキル；及びＣ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群選択され；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
Figure 2011500700
 によって置換され、Ｒ10は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ、
Figure 2011500700
 又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｍは１、２、又は３であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、Ｈ、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＦであり；
Ｒ9はＨである。）、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である。
本発明の別の実施形態では、
Figure 2011500700
 ［式中、Ｒ0は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル；
Figure 2011500700
 ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2;ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
Figure 2011500700
 によって置換されており、あるいは、
Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
Ｒ3は、Ｈ、
Figure 2011500700
 ＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3ＯＣＨ3であり；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、ＣＦ3であり、
Ｒ7及びＲ8は、Ｈであり
Ｒ9はＨである。）、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用される上記の例又は式Ｉに記載の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼの調節のための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａβ４２の産生レベルの上昇に伴う疾患を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療上の有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む前記方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇に伴う疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上の有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
当業者であれば、式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子をその構造中に有しうる点は認識されるであろう。本発明はその範囲内に、化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を含むものとする。
本発明の化合物、及び／又はその塩若しくはエステルの一部のものは、異なる光学異性体として存在する。これらの形態はすべて本発明の対象である。
本明細書に含まれる本発明に基づく化合物の例示的な塩について下記に述べる。下記に述べる異なる塩の一覧は、完全なもの及び限定することを意図したものではない。
１以上の酸性基を有する本発明に基づく化合物は、例えば化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として、本発明に基づいて使用することができる。これらの塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミン類との塩が挙げられる。
「医薬上許容される」なる用語は、ＥＭＥＡ（欧州）及び／又はＦＤＡ（米国）などの監督官庁、及び／又は他の任意の国内監督官庁によって動物、好ましくはヒトにおける使用が認可されていることを意味する。
本発明に基づく化合物のそれぞれの塩は、例えば溶媒又は分散媒中でこれらの塩を有機又は無機塩基と接触させる、あるいは他の塩とカチオン交換するなどの当業者には周知の従来の方法によって得ることができる。
更に、本発明は、生理学的適合性が低いことにより医薬品での使用には直接適していないが、例えば化学反応の中間体として、若しくは医薬上許容される塩の調製に使用することができるか、又は、任意の適当なインビトロアッセイなどの任意の適当な方法によって本発明に基づく化合物のγ−セクレターゼ調節活性を研究するのに適した、本発明に基づく化合物のすべての塩を含むものである。
本発明には、プロドラッグ、すなわち、作用薬の誘導体であって作用薬と比較して優れた送達能力及び薬効を有するものが含まれると考えられる。プロドラッグは、インビボの酵素的又は化学的プロセスにより、作用薬に変換される。
本発明は更に、本発明に基づく化合物のすべての溶媒和物を含む。
本発明は更に、生理学的に許容される開裂可能な基を有し、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて本発明に基づく化合物に代謝される、本発明に基づく化合物の誘導体／プロドラッグ（その塩を含む）を含む。
本発明は更に、本発明に基づく化合物の代謝産物を含む。
「代謝産物」なる用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物によって本発明に基づく化合物の任意のものから誘導されるすべての分子を指す。
好ましくは、「代謝産物」なる用語は、生理学的条件下で任意のこうした細胞又は生物に存在するあらゆる分子とは異なる分子に関連する。
本発明に基づく化合物の代謝産物の構造は、各種の適当な方法を用いることにより当業者には明らかとなろう。
本発明は更に、薬剤として使用される本発明の化合物にも関する。化合物は上記に定義したものであり、更に薬剤に関しては、本発明の使用に関して下記に述べる、例えば製剤、用途、及び組み合わせなどの実施形態もまた本発明のこの態様に該当する。
詳細には、本発明に基づく化合物はアルツハイマー病の治療に適している。
前記使用に関する詳細については更に後述する。
本化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するために使用することができる。
本明細書で用いる「γ−セクレターゼ活性の調節」なる用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用のことを指す。好ましくは、この用語は、ＡＰＰの全体のプロセシング速度が本化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する作用、より好ましくは、生成されるＡβ４２ペプチドの量が減少するように変化するような作用のことを指す。例えば、異なるＡベータ種が生成されるか（例、Ａベータ−４２の代わりにＡベータ−３８又はより短いアミノ酸配列の他のＡベータペプチド種）、あるいは各生成物の相対量が異なる（例、Ａベータ−４２に対するＡベータ−４０の比が変化する、好ましくは大きくなる）。
γ−セクレターゼ活性は、例えば生成するＡベータペプチド種の濃度、最も重要なものとしてＡベータ４２の濃度（下記実施例の項を参照）を求めることで、例えば、ＡＰＰプロセシングを求めることによって測定することができる。
γ−セクレターゼ複合体はノッチ（Notch）タンパク質のプロセシングにも関与していることがこれまでに示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を担うシグナル伝達タンパク質である（Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９にまとめられている）。
治療法においてγ−セクレターゼ活性を調節するための前記化合物の使用に関し、想定される望ましくない副作用を防止するにはγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を阻害しないことが特に有利であると考えられる。
したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に作用を及ぼさない化合物が好ましい。
本発明の意味の範囲内では、「ノッチプロセシング活性への作用」とは、特定の因子によるノッチプロセシング活性の阻害又は活性化の両者を含む。
ある化合物は、Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０：６９１３に述べられる対応するアッセイにおいて３０μＭの濃度における前記因子が２０未満、好ましくは１０未満、より好ましくは５未満、最も好ましくは２未満である場合にノッチプロセシング活性に対する作用を有さないものと定義される。
このようなγ−セクレターゼの調節は例えば哺乳動物などの動物において行うことができる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコがある。この調節はヒトで行うこともできる。本発明の特定の実施形態では、前記調節はインビトロ又は細胞培養中で行われる。当業者には周知であるように、複数のインビトロ及び細胞培養アッセイが利用可能である。
特定の細胞株又は形質転換動物によるＣ末端ＡＰＰフラグメントの産生をウエスタンブロット分析によって測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないがＹａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ ４０２，５３３−５３７に述べられるようなものがある。
インビトロでのγ−セクレターゼアッセイの一例が国際特許出願公開第ＷＯ０３／００８６３５号に述べられている。このアッセイでは、適当なペプチド基質にγ−セクレターゼ調製物を接触させ、基質を開裂する能力を測定する。
γ−セクレターゼによる開裂の異なる産物（Ａβペプチド）の濃度を当業者には周知の様々な方法によって求めることが可能である。こうした方法の例としては、質量分析又は抗体による検出によるペプチドの判定法が挙げられる。
培養細胞培地又は生物学的液体中の可溶性Ａβペプチドのプロファイルの特徴付けに有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，３１８９４〜３１９０２に述べられるものがある。このアッセイでは、特定の抗体によるＡベータペプチドの免疫沈降と、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量分析法によるペプチド種の検出及び定量化の組み合わせを用いる。
ＥＬＩＳＡによってＡベータ４０及びＡベータ４２ペプチドの産生を測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｖａｓｓａｒ等、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６巻、７３５〜７４１ページに述べられるものがある。更なる情報が例えば、Ｎ．Ｉｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２９０８，及びＭ．Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６，２９１に開示されている。好適な抗体は例えばザ・ジェネティクス・カンパニー社（The Genetics Company, Inc.）（スイス）から販売されている。抗体を用いたキットがイノジェネティクス社（Innogenetics）（ベルギー）からも販売されている。
こうしたアッセイで使用できる細胞としては、γ−セクレターゼ複合体を内因性に発現する細胞、及びγ−セクレターゼ複合体の相互作用因子の一部またはすべてのものを一過性又は安定的に発現するトランスフェクト細胞が挙げられる。こうしたアッセイに適した多くの入手可能な細胞株が当業者に知られている。神経細胞及びグリア細胞由来の細胞及び細胞株が特に好適である。更に、脳の細胞及び組織、並びに脳のホモジネート及び膜調製物を使用することもできる（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７，１６４６５〜１６４７１）。
こうしたアッセイは、例えば、異なる実験条件及び構成における本発明に基づく化合物の作用を調べる目的で行うことができる。
更に、こうしたアッセイはγ−セクレターゼ複合体についての機能的研究の一部として行うこともできる。
例えば、動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトのγ−セクレターゼ複合体の１以上の相互作用因子（野生型、又は特定の突然変異及び／又は改変を有するもの）を特定の細胞株で発現させ、本発明に基づく化合物の作用を調べることができる。
用いる相互作用因子の突然変異型は、特定の動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてこれまでに述べられているものであってもよく、これらの動物においてこれまでに述べられていないものであってもよい。
γ−セクレターゼの相互作用因子の改変には、相互作用因子のあらゆる生理学的改変、及び生物学的システムにおけるタンパク質の改変としてこれまでに述べられている他の改変の両方が含まれる。
こうした改変の例としてはこれらに限定されるものではないが、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、ミリスチル化、及びファルネシル化が挙げられる。
更に、本発明に基づく化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するための薬剤の調製に使用することができる。
γ−セクレターゼの活性は異なる方法で調節することが可能であり、これにより異なるＡβペプチドが異なるプロファイルで得られる。
それぞれの用量、投与経路、処方などについて下記に更に開示する。
本発明は、Ａβ４２産生レベルの上昇に伴う疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に更に関する。Ａベータ産生レベルの上昇及び脳への沈着に伴う疾患は、一般的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
本明細書で用いる「治療」なる用語は、必ずしもすべての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させうるすべてのプロセスを指すものである。
本明細書で用いる「Ａβ４２産生レベルの上昇」なる用語は、ＡＰＰのプロセシングの全体的な増大によりＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指し、好ましくは、野生型ＡＰＰ及び非病原性の状況と比較してＡＰＰのプロセシングプロファイルの改変によってＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指す。
上記に概略を述べたように、こうしたＡβ４２レベルの上昇は、アルツハイマー病を発症又は罹患している患者の特徴である。
本発明の化合物又は化合物の一部の利点の１つは、ＣＮＳへの浸透性が高いことにある。
更に、本発明は、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物に関する。
式Ｉの化合物から誘導されたγ−セクレターゼの調節物質を、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物として、製剤化することができる。その場合、前記不活性担体は医薬用担体である。
「担体」なる用語は、本化合物が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶媒を指す。こうした医薬用担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物油、植物油又は合成油由来の油及び水などの滅菌液であってよい。医薬組成物が経口投与される場合には水が好ましい担体である。医薬組成物が静脈内投与される場合には生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液が好ましい担体である。生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液及びグリセリン溶液が、注射溶液用の液体担体として好ましく用いられる。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取りうる。組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリドなどの担体とともに坐剤として処方することもできる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含みうる。好適な医薬用担体の例は、Ｅ．Ｗ．マーティン（Martin）による「レミントンの医薬品科学」（Remington's Pharmaceutical Sciences）に述べられている。こうした組成物は、治療上の有効量の本化合物を、好ましくは精製された形態で、適量の担体とともに含むことによって患者に適切に投与される形態を与えるものである。その配合は、投与方法に適したものである必要がある。
場合に応じて他の医薬的に活性な化合物と組み合わされる本発明に基づく化合物及び医薬上許容されるその塩は、アルツハイマー病又はその症状を治療又は防止する上で適している。このような追加の化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アリフロ）、又はアルツハイマー病を治療又は防止するうえで適している当業者には既知のその他の薬などの等の認知増強剤が挙げられる。こうした化合物には、スタチン（例、シンバスタチン）などのコレステロール低下薬も含まれる。これらの化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、それ自体で薬剤として、互いの混合物として、又は医薬製剤の形態で投与することが可能である。
防腐剤、及び抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどの他の添加剤を添加してもよい。必要に応じてすべての担体を、当該技術分野では周知の従来の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。
本発明は更に、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される状態を有する患者を治療する方法であって、前記患者に治療上有効な用量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
ここで用いる「患者」なる用語は、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される疾患を有するあらゆる動物又は人工的に改変された動物をこれらに限定することなく含む。好ましい一実施形態では、患者はヒトである。
ここで用いる医薬組成物の「治療上有効な用量」とは、疾患の進行を停止、逆転、又は低減するうえで充分な量である。医薬組成物の「予防上有効な用量」とは、疾患を防止、すなわち、疾患の発症を防止、改善、及び／又は遅延させるうえで充分な量である。本発明の医薬組成物の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は当該技術分野では周知である。医薬組成物を例えばヒトに投与するための有効な用量は、動物実験の結果から数学的に求めることができる。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入などの各種の送達システムが知られており、アルツハイマー病の治療又はγ−セクレターゼ活性の調節のために本発明の化合物を投与する目的で使用することができる。
医薬化合物が中枢神経系、好ましくは脳に直接送達されない場合には、医薬化合物が血液脳関門を通過できるように投与方法を選択及び／又は改変することが有利である。
導入方法としてはこれらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。
本化合物は、例えば輸液、ボーラス注入、上皮又は皮膚粘膜ライニングを通じた吸収などの任意の便宜よい経路によって投与することができ、他の生物学的に活性な物質と共に投与することができる。
投与は全身性又は局所的であってよい。更に、本発明の医薬組成物は、脳室内注射及びくも膜下腔内注射などの任意の適当な経路によって中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオンマイヤリザーバなどのリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤の配合による経肺投与を用いることもできる。
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、小胞、特にリポソームにより投与することができる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，１５２７．）。
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、制御放出システムによって投与することができる。一実施形態ではポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ （１９８７）ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１，５７）。別の実施形態では高分子材料を使用することができる（Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ（１９８３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３，６１；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，８５８）。更に別の実施形態では、放出制御システムを治療ターゲット、すなわち脳の近傍に配置することによって全身投与用の用量の何分の１かの量のみを要するだけとなる（例、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，Ｖｏｌ．２，１１５）。他の放出制御システムがＬａｎｇｅｒによる概説において考察されている（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，１５２７）。
適切な投与方法を選択するため、当業者であれば他の公知の抗アルツハイマー薬に対して選択されている投与経路も考慮されよう。
例えば、アリセプト／ドネペジル及びコグネクス／タクリン（いずれもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は経口で服用されており、アクスラ／メマンチン（Axura/Memantine）（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）はいずれも錠剤／液剤及びＩＶ溶液として発売されている。
更に、当業者であれば、臨床治験及びアルツハイマー病に対するその効果を調べた他の研究におけるＮＳＡＩＤファミリーのメンバーの投与経路に関して入手可能なデータが考慮されるであろう。
適切な用量を選択するため、当業者であれば、前臨床及び／又は臨床研究において毒性のないことが示され、かつ事前に与えられた値に基づいた用量、あるいはこれらとは異なりうる用量を選択するであろう。
製剤において使用される正確な用量は、投与経路、及び病気又は疾患の重篤度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に基づいて決定されなければならない。しかしながら、静脈内投与に適した用量の範囲は一般的に体重１ｋｇ当たり活性化合物が約２０〜５００μｇである。鼻腔内投与に適した用量の範囲は一般的に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
動物モデルの一例として、２重突然変異ＫＭ６７０／６７１ＮＬを有するＡＰＰ６９５型を有する形質転換マウス系統「Ｔｇ２５７６」がある。参考として、例えば、米国特許第５８７７３９９号、及びＨｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４，９９ ａｎｄ ａｌｓｏ Ｋａｗａｒａｂａｙａｈｓｉ Ｔ（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１，３７２；Ｆｒａｕｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２，３０７；Ｉｒｉｚａｒｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６，９６５；Ｌｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ ２４，６４５も参照のこと。
複数の研究からの相当のデータが当業者に利用可能であり、当業者が選択された治療レジメンに対する適切な用量を選択するうえで有益である。
γ−セクレターゼ活性に対する分子の作用について述べた多くの研究が発表されている。こうした研究の例としては以下のものがある：Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ ２２，９８３；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０，５７０９；Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１４，２１２；Ｅｒｉｋｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，７５０４。
用語の定義
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「Ｃ1〜4アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素−炭素間の２重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の１価の炭化水素ラジカルを指すものであり、ここで、２重結合は親アルキル分子の２個の隣り合った炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、２重結合の周りにシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが挙げられる。例として、Ｃ2〜8アルケニル、又はＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
「Ｃa〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
「アルキル」なる用語は、特に断らないかぎり最大で１２個の炭素原子、好ましくは最大で６個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖のラジカルを指し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、いずれかの環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が任意の可能な酸化状態で存在しうる、５〜７員の単環式又は８〜１０員の２環式芳香族環系を指す。その例としては、ベンジルイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環式環ラジカルを指す。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
用語「置換された」は、その上の１個以上の水素原子が１個以上の官能基部分で置換されている芯分子をさす。置換は芯分子に限定されるだけでなく置換基上でも生じることができ、それにより置換基は連結基になる。
一般的な合成法の説明
以下の一般的説明はあくまで説明を目的としたものであって決して発明を限定するためのものではない。
Ｈｅｔ、Ｒ0、Ｒ1Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は式Ｉと同じように定義され、かつＲ9がＨである式Ｉの化合物は、標準的な酸性条件又は塩基性加水分解条件下で、エステルＩＩの加水分解によって得ることができ、水、テトラヒドロフラン、及びメタノール又はエタノール等の適切な溶媒混合液中における、室温で数時間のＮａＯＨとの反応を含む。例示を目的として、Ｒ9がアルキルであるエステルＩＩが示されているが、エステル加水分解が式Ｉに定義された通りの全てのＲ9に有効であることは当業者には理解されよう。
Figure 2011500700
式ＩＩａの化合物は、化合物ＩＩＩａ又はＩＩＩｂと、市販のピペリジン及びピペラジン、又は合成によって調合されたピペリジン及びピペラジンとを、典型的なバックワード（Buckwald）又はハートウィック（Hartwig）反応条件下、例えば、トルエン、ジオキサン、又はＴＨＦの中で、カリウム−ｔ−ブトキシド及び触媒、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）又はパラジウム（０）トランス、トランス−ジベンジリデンアセトンの存在下で、高温（８０〜１８０℃）で、カップリング反応させることで得ることができる、又は反応は、マイクロ波反応器の中で行われてもよい。ピペラジンからの上記反応生成物は、続いて、炭酸セシウム又は炭酸カリウム（potasssium carbonate）などの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はメシラートによりアルキル化することができる、又は化合物ＩＩａを得るためにＲ2基をアミン官能基に取り付けるために、アルキルカルボキシアデハイド（alkyl carboxyadehyde）で還元アルキル化（reductivly alkylate）することができる。
Figure 2011500700
化合物ＩＩＩａは、０℃で、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸をＤＣＭ中でフェノールＩＶと反応させることにより得ることができる。化合物ＩＩＩｂは高温（２５〜１２０℃の範囲）でフェノールＩＶを濃塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸と反応させることによって得ることができる。あるいは、化合物ＩＩＩｂは、ＰｄＣｌ2で触媒されたトリエチルアミンの存在下、対応するトリフラートＩＩＩａをジオキサン中、ピナコールボランで処理することによってピナコールボロン酸エステルを得て、これをメタノール／水中、ハロゲン化銅（ＩＩ）で処理する、ネスメジャナウ（Nesmejanow）（Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ．１９６０，２７２９）らによって述べられる方法により温和な条件下で得ることもできる。上記のピナコールボロン酸エステルはまた、クロラミン‐Ｔの存在下、水性ＴＨＦ中でＮａｌと反応させることによって、Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，５４７）によって述べられるヨウ化アリールを得ることができる。
あるいは、式ＩＩａの化合物は、二重の還元的アミノ化によるペンタンジアールとの閉環反応によって、又はジクロロペンタン又はビスクロロエチルアミンとの閉環反応によって、化合物ＩＩＩｃから得ることができる。
化合物ＩＩＩｃは、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及びトリフェニルホスフィンの存在下、化合物ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを、ＤＭＦ、トルエン又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ベンゾフェノンイミンと反応させた後、このイミン中間体を水性塩基性加水分解することによって得ることができる。
Figure 2011500700
化合物ＩＶは、Ｐｄ−Ｃの存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコール中で水素化することにより化合物Ｖを脱ベンジル化することによって調製することができる。脱ベンジル化は、ＤＣＭ中、ＢＢｒ3、ＤＭＳＯ中、ＮａＣＮ／１２０〜２００℃、又はＤＭＦ中、ＬｉＣｌ／１２０〜２００℃などの他の方法で行うこともできる。
Figure 2011500700
化合物Ｖは、ハロゲン化アルキル又はアルケニルにより化合物ＶＩをアルキル化することによって調製することができる。化合物ＶＩを、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基により、−７８℃で処理した後、例えばハロゲン化アルキル又はアルケニルなどの求電子剤を加えることによって、アルキル化されたＶを生ずる。
Figure 2011500700
化合物ＶＩは、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在下、炭酸ナトリウム水溶液をＤＭＥに加える鈴木条件下でアリールボロン酸とのカップリング反応によって化合物ＶＩＩから調製することもできる。同様に、トリフラートは、上記の条件下で、ボロン酸エステルＶＩＩｂに変換することができ（Ｎｅｓｍｅｊａｎｏｗ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ．１９６０，２７２９；Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，５４７）、これを臭化アリール又は塩化アリールと結合させて化合物ＶＩを得ることができる。
Figure 2011500700
中間体のトリフラート化合物ＶＩＩは、フェノール化合物ＶＩＩＩを、１当量のピリジンの存在下、０℃で、ＤＣＭ中、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって調製することができる。
Figure 2011500700
中間化合物ＶＩＩＩは、化合物ＩＸのモノ脱ベンジル化によって調製することができる。化合物ＩＸの選択的モノ脱ベンジル化は、Ｐａｒｒシェーカー中でＰｄ−Ｃ触媒の存在下、１．１当量の例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を加え、エタノール又はメタノール中で化合物ＩＸを選択的に水素化分解することによって行うことができる。この反応を１当量の水素が消費されるまで進行させる。
Figure 2011500700
中間体ＩＸは、３，５−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル、化合物Ｘ（市販されている）をＤＭＦ中、室温で臭化ベンジル及び炭酸カリウムと反応させることによって容易に調製することができる。
式ＩＩｂの化合物は、Ｒ2をアミノ酸官能基上に導入するために、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はアルキル化メシラート（alkylate mesylates）により化合物ＸＩをアルキル化することによって調製することができる。あるいは、化合物ＩＩｂは、Ｒ2基をアミノ酸官能基に取り付けるために、上記条件を介した化合物ＸＩの還元的アミノ化によって得ることができる。化合物ＸＩは、メタノール又はエタノールなどの酸性媒体中で、酸化白金（platium oxide）又はパラジウム−カーボンによって対応するピリジンＸＩＩを水素化することによって得ることができる。
化合物ＸＩＩは、鈴木カップリング条件下、高温（６０〜１８０℃の範囲）で、炭酸ナトリウム水溶液及び触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、例えば、ＤＭＥ、ジオキサン、又はＴＨＦ中で、化合物ＩＩａ又はＩＩｂをピリジンボロン酸と結合させることによって得ることができる。
あるいは、化合物ＸＩＩは、上述したような鈴木条件下で、ピナコールボロン酸エステルＩＩＩｄと臭化ピリジン又は塩化物のカップリング反応から調製することができる。
Figure 2011500700
式Ｉの化合物は、カルボキシル基のα位にキラル中心を有し、２つのエナンチオマーの一方として存在しうる（又はエナンチオマー過剰が存在するかあるいはしないエナンチオマーの混合物として）。エナンチオマーＩａ（Ｒエナンチオマー）及びＩｂ（Ｓエナンチオマー）を示す。純粋なエナンチオマーＩａ及びＩｂはキラルカラムを用いたキラル分離によって得ることができる。エナンチオマーＩａとＩｂとは、分別再結晶によってキラルアミン塩を形成する分割法によって分離することもできる。エナンチオマーＩａ及びＩｂは、例えば水性ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔ−ブチル−エチルエーテル、又はトリトンＸ−１００水溶液などの水性有機溶媒中で、例えば、ＡｍａｎｏリパーゼＡｋ、ＡｍａｎｏリパーゼＰＳ、ＡｍａｎｏリパーゼＡ、ＡｍａｎｏリパーゼＭ、ＡｍａｎｏリパーゼＦ−１５、ＡｍａｎｏリパーゼＧ（バイオカタリティックス社（Biocatalytics Inc））などのリパーゼ酵素を用いて、対応するエステルのラセミ体を反応速度論的に分割することによっても得てもよい。
Figure 2011500700
あるいは、化合物Ｉａ及びＩｂのエナンチオマーは共に、キラル合成によって調製されてもよい。化合物Ｉａ及びＩｂは、上記のような反応によって、キラルフェノール化合物ＩＶａ及びＩＶｂから始まる反応によって得てもよい。
Figure 2011500700
キラル化合物ＩＶａ及びＩＶｂは、それぞれ化合物ＸＩＩＩａ及びＩＩＩｂから水性ＴＨＦ中で水酸化リチウム及び過酸化水素でキラル補助基を除去した後、エステル化することによって得ることができる。
Figure 2011500700
化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂは、Ｐｄ−Ｃの存在下、例えばメタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中で水素化することにより化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂをそれぞれ脱ベンジル化することによって調製することができる。
Figure 2011500700
化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂは、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの適当な臭化アルキルによって化合物ＸＶａ及びＸＶｂをそれぞれアルキル化してカルボキシル基のα位の炭素原子にＲ1基を導入することによって調製することができる。例えば、化合物ＸＶａ及びＸＶｂを、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、例えばビス（トリメチルシリル）リチウムアミド、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド、又はリチウムジイロプロピルアミドなどの塩基により−７８℃で処理した後、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの求電子剤を加えることによってアルキル化された化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂがそれぞれ得られる。
Figure 2011500700
化合物ＸＶａ及びＸＶｂは、エバンスの方法により、４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＲ異性体ＸＶＩＩａ又は４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＳ異性体ＸＶＩＩｂとカップリング反応させることにより中間体ＸＶＩから調製することができる。中間体ＸＶＩは、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ中で塩化ピバロイル、塩化オキザリル、又はクロロギ酸イソプロピルと反応させて、混合無水物又は酸塩化物を生成した後、これをＸＶＩＩａ又はＸＶＩＩｂのリチウム塩とＴＨＦ中で反応させる。
あるいは、Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ条件（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，９３６１〜９３６２）を介して、その他のキラル補助基を、偽エフェドリンなどの化合物ＩＶａ及びＩＶｂのキラル合成に使用してもよい。カルボン酸塩化物又は無水物を偽エフェドリンで処理すると、化合物ＸＶＩＩＩａ及びＸＶＩＩＩｂのようなアミド誘導体が得られる。次に、このアミドを、塩化リチウムの存在下、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで処理した後、アルキル化剤を加えて、対応するアルキル化物ＸＩＸａ及びＸＩＸｂを得る。キラルフェノール化合物ＩＶａ及びＩＶｂは、硫酸水溶液中でキラル補助基としての偽エフェドリンを除去した後、メタノール又はエタノール中でのＰｄ−ＣによるＢＢｒ3／ＤＣＭ又は水素化分解で、ベンジル保護基を除去することによって、化合物ＸＩＸａ及びＸＩＸｂから得ることができる。
Figure 2011500700
あるいは、キラルフェノール化合物ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＸａ及びＸＸｂは、キラル化合物Ｉａ及びＩｂを調製するためのキラル中間体として機能し得る。これらのキラル補助基は、その後、合成の後の段階で上記の条件下で除去される。
Figure 2011500700
例えば、化合物ＸＸＩａ及びＸＸＩｂは、上述と同様の条件下で、キラルフェノール化合物ＸＩＩＩａ及びＩＩＩｂから調製することができる。トリフラート化合物ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂは、ピリジン／塩化メチレン溶液中で無水トリフルオロメチルスルホン酸と反応させることによりフェノール化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩＢから調製され、これは、その後、上述のブッフバルト（Buchwald）又はハートウィグ（Hartwig）カップリング反応条件を介して化合物ＸＸＩａ及びＸＸＩｂを生ずることができる。式Ｉａ及びＩｂの最終化合物は、上記条件を用いて、化合物ＸＸＩａ及びＸＸＩｂからキラル補助基を除去した後に得ることができる。
Figure 2011500700
合成法
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ｄｐｘ４００によって得た。ＬＣＭＳは、Ａ法についてＺＯＲＢＡＸ（登録商標名）ＳＢ−Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５ミクロンのカラムを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００で行った。カラム流量を１ｍｌ／分とし、溶媒として水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を１０μｌの注入体積で使用した。波長は２５４及び２１０ｎｍとした。方法を以下に述べる。
Figure 2011500700
Figure 2011500700
（実施例１）
４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
Figure 2011500700
（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（アルドリッチ社（Aldrich）、７０ｇ、０．３８５ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３７ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５Ｌ）の混合物をＮ2下、室温で一晩、機械的に攪拌した。得られた反応混合物を攪拌しながら１．５Ｌの氷水混合物中に注いだ。濾過により沈殿物を得て、ヘプタンで連続して洗浄して臭化ベンジルを除去することによって標題化合物（１２３．７ｇ）を褐色固体として得た。これを風乾して次の反応で用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，４Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），７．３５〜７．５０（ｍ，１０Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３６３．１５，実測値３６３。
ｂ）３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500700
３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル−酢酸メチルエステル（５０ｇ、１．３８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６．６ｇ、１．６５ｍｏｌ）を１Ｌのエタノールに加えた溶液を１０％のＰｄ−Ｃの存在下、Ｐａｒｒシェーカー中で１当量の水素が消費されるまで水素化した。混合物を濃塩酸で酸性とした後、触媒及び溶媒を除去して油状残渣を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘプタンを溶離剤（酢酸エチルが１０％〜７５％の勾配）として用いてＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製して２５ｇ（収率６５％）の標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１５〜１．２０（ｔ，３Ｈ），３．４−（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．１（ｑ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２０７．３５（ｍ，５Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値２８７．３，実測値２８７。
ｃ）（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500700
３−（ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（７４．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に加えた溶液に、ピリジン（６２．５ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にまで冷却した。内温を５℃より低く保ちながらこの冷却溶液に無水トリフロオロメタンスルホン酸（６５．６ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（４２０ｍＬ）と湿氷（１０５ｇ）との混合物に注ぎ、０．５時間攪拌した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた画分を水（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して赤茶色の液体（１０８ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１９．０７，実測値４１９．１。
ｄ）（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500700
（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１０８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５５．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．１Ｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でパージしながら室温で１０分間、機械的に攪拌した。この系に、Ｐｄ（Ｐｈ3）4（４８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して（９５℃）２．５時間環流した。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（０．５Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（３〜２００ｍＬ）及び食塩水（２〜２００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た（１０７ｇ、１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．３４〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１５．１４，実測値４１５．２。
ｅ）２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物１ｄ（４．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液に−７８℃で、Ｌｉ［Ｎ（ＳｉＭｅ3）2］（１Ｎ ＴＨＦ中、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（１．２５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−３５℃にまで徐々に昇温し、−３５℃で０．５時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｅを透明な油状物として得た（５．１ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ １．１９〜１．２９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６９．１９，実測値４６９。
ｆ）２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物１ｅ（５．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）混合物を、パール‐シェイカー（par-shaker）中で２０時間、Ｈ2（２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下で水素化した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して標的化合物を透明な油状物として得た（４．２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４９〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３８１．１６，実測値３８１。
ｇ）４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物１ｆ、２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．１６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に加えた溶液に、Ｎ2下、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して一晩環流した。室温にまで冷却した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３．７ｇ、９８％）を無色の粘性油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．４７Ｈｚ，６Ｈ），１．２２〜１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１３．１１，実測値５１３。
ｈ）４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中で４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル液１ｇ（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−プロピル−ピペリジン臭化水素（１５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これにＮａＯtＢｕ（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで３時間加熱した。系を室温まで冷却し、水を徐々に加えて停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルを得た。Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９０．６１，実測値４９０．４。
ｉ）４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２００ｍＬ）を加え、６０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−［５−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｑ，１Ｈ），３．３６（ｔ，１Ｈ），３．６７〜３．８１（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．７３（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６２．５６，実測値４６２．３。
（実施例２）
２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中で、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル１ｇ（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−エチル−ピペリジン（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これにＮａＯtＢｕ（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃まで３時間加熱した。系を室温まで冷却し、水を徐々に加えて停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得た。Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７６．５９，実測値４７６．３８。
ｂ）２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル溶液（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨを加え、６０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、２−［５−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，１Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．２６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．７３（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）４４８．５３，実測値４４８．３４。
（実施例３）
４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中で４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル１ｇ（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に加えた溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピペリジン（０．０２０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これに、ＮａＯtＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却した。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピペリジン（０．０２０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯtＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の別の一部を加えた。系を１００℃まで５分間加熱し、室温まで冷却して、水を徐々に加えて停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルを得た。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６２．５６，実測値４６２．３。
ｂ）４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル溶液（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２００ｍＬ）を加え、６０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−２−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．９６（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄｄ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．８９（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４３４．５１，実測値４３４．２。
（実施例４）
４−メチル−２−（４’−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−イル）ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（４’−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−イル）ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に加えた溶液を窒素下で１０分間撹拌した。Ｃｓ2ＣＯ3（１８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル化合物１ｇ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）塩酸ピペリジン（０．０４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で６５℃で４８時間撹拌した。次に、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）で精製して標題化合物を得た。得られた油状物は次の段階でそのまま使用した。
ｂ）４−メチル−２−（４’−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−イル）ペンタン酸
２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１０％ＬｉＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を、４０℃で１８時間撹拌した。次に、溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。ＰＴＦＥフィルタを介して有機層を濾過、濃縮して油状物を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ）を用いて精製して、収率８％で表題生成物を無色の油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝４．０７ｍｉｎ。
（実施例５）
２−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸
Figure 2011500700
実施例４に記載の条件下で、４，４−ジフルオロピペリジンを使用して、標題化合物を収率１８％で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）：δ７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３．５ｍｉｎ。
（実施例６）
４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
Ｎ2下で脱気した、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル化合物１ｇ（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８２．２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びビズ（ピナコラト）ジボロン（１５０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気して、一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（３Ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで濃縮かつ精製して標題化合物（３２ｍｇ，３３％）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）αｐｐｍ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．１９〜１．２７（ｍ，３Ｈ）１．３３〜１．３９（ｍ，１２Ｈ）１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５６，８．６７，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）７．６５〜７．７５（ｍ，５Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４ＢＦ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９０．３６，実測値４９０．４。
ｂ）４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル−ペンタン酸エチルエステルである化合物６ａ（７９７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１１ｍＬ）に加えたものに、２−ブロモ−６−メチルピリジン（５６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．５ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、８０℃、まで加熱した。２時間後、更なる２−ブロモ−６−メチルピリジン（５６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．５ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、６５℃で７２時間かけて継続した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１７２ｍｇ、２３％）を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４５５．５１，実測値４５６．３。
ｃ）４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルである化合物６ｂ（１６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に加えた溶液、酸化白金（８．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（９７．３μＬ）を、２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／Ｎａ2ＣＯ3に分配し、３Ｘ抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して生成物をピンク色の油状物として得た（２０２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６１．５６，実測値４６２．３。
ｄ）４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
４−メチル−２−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルである化合物６ｃをエタノール（４ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（１６２μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０°まで２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１．７０Ｈｚ，６Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，７．７２Ｈｚ，５Ｈ）３．３５〜３．４９（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，２Ｈ）７．７６〜７．８８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４３３．５１，実測値４３４．２。
（実施例７）
２−｛５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物１ｇ（１．０９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５ｍＬ）に加えたものに、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（７５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．１ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、その後８０℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗った。カラムクロマトグラフィーで生成して標題化合物（９８７ｍｇ、９１％）を得た。Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０９．４４，実測値５１０．３。
ｂ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルである化合物７ａ（８６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加えた溶液、酸化白金（３９．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ）を、１３７．９ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及びＮａ2ＣＯ3に分配して遊離塩基を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（８１３ｍｇ、９３％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１５．５３，実測値５１６．３。
ｃ）２−｛５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルである化合物７ｂ（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ臭化ベンジル（６６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６０μＬ、０．９１９）、及びよう化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を混合して８０℃まで加熱した。一晩置いた後、生成物は形成されなかった。炭酸セシウム（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、５．５時間後に〜３０％生成物を得た。追加の炭酸セシウム（３０ｍｇ）、ブロミド（６６ｍＬ）、及びＴＢＡＩを加え、反応を７２時間継続した。生成物形成にほとんど変化が見られない。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製し、２１．３ｍｇ、３６％の透明な油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６３５．３８，実測値６３６．４。
ｄ）２−｛５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
２−｛５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルである化合物７ｃ（２１．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（６７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換し、続いて凍結乾燥して、標題化合物を白色固体（１３ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜０．９９（ｍ，６Ｈ）１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．１６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．７４〜１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９２〜２．０７（ｍ，３Ｈ）３．５０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６７〜３．８２（ｍ，４Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．４１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）７．６８〜７．７７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０７．６３，実測値６０８．４。
（実施例８）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル７ｂ（３７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル臭化ベンジル（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７２）、及びよう化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（１０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波条件下で１５０℃まで加熱した。出発原料をいくつか加え、〜９０分間マイクロ波下で加熱した後、〜５０％の生成物が形成された。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色い油状物として得た（２５ｍｇ、５２％）。（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７３．６５，実測値６７４．４。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルである化合物８ａ（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（７４μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換し、生成物を白色固体（２．１ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８６〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．４３〜１．５０（ｍ，１Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ，Ｊ＝１３．５２，６．９７，６．８３，３．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．８３〜１．９８（ｍ，５Ｈ）２．１０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７１Ｈｚ，３Ｈ）７．１８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，３Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．６０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３２Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４５．６０，実測値６４６．３。
（実施例９）
２−［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
アセトニトリル（０．５ｍＬ）に加えた４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステルである化合物７ｂ（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６２）、及びよう化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（１０ｍｇ）を混合し、マイクロ波１５０℃条件下で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって生成物を黄色い油状物として得た（５６ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．２。
ｂ）２−［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
２−［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルである化合物８ａ（３８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（３１０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製してした後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換して、生成物を淡黄色の固体として得た。（１８．６ｍｇ、５２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８１〜０．８８（ｍ，６Ｈ）１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．１６Ｈｚ，２Ｈ）１．６３〜１．７６（ｍ，４Ｈ）１．８２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．８２，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．６８〜３．７７（ｍ，３Ｈ）６．９６〜７．０９（ｍ，５Ｈ）７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，４Ｈ）Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７７．６０，実測値５７８．４。
（実施例１０）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（５−ピリジン−２−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物１ｇ（１０５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１．４ｍＬ）に加えた溶液に、２−ピリジンボロン酸ピナコールエステル付加体（１６９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び２ＭＮａ2ＣＯ3（０．３１ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気し、８０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３０ｍｇ、３３％）を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４１．４９，実測値４４２．２。
ｂ）４−メチル−２−（５−ピペリジン−２−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピリジン−２−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物１０ａ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．３ｍＬ）に加えた溶液、酸化白金（１．５５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１９μＬ）を、２０６．８ｋＰａ（３０ｐｓｉ）で３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及びＮａ2ＣＯ3に分配して遊離塩基を得た；（３０ｍｇ、９９％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４７．５３，実測値４４８．４
ｃ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
４−メチル−２−（５−ピペリジン−２−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物１０ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）に加えた溶液に、１−ヨウ素−３メチルプタン（１６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶液を濾過し、濃縮し、ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して、化合物を淡黄色の油状物として得た；（３１．８ｍｇ、９２％）。Ｃ３１Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１７．６７，実測値５１８．４。
Figure 2011500700
ｄ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルである化合物１０ｃ（３２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（１３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換し、続いて凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た。（１２．０ｍｇ、４０％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７０〜０．７７（ｍ，６Ｈ）０．９０〜０．９８（ｍ，６Ｈ）１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５９，５．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．４６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５９，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．７１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９８〜２．１１（ｍ，４Ｈ）２．１３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）２．８１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１５，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．４２（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）７．７５〜７．８９（ｍ，６Ｈ）Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８９．６１，実測値４９０．０。
（実施例１１）
［５−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸
Figure 2011500700
ａ）（３，５−ビス−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500700
Ｎ2下、（３，５−ジヒドロｘｙ−フェニル）−酢酸、メチルエステル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＮ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで２日間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物１１ａ（５．２ｇ）を無色の粘性油状物として得た。
ｂ）（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 2011500700
化合物１１ａ（４．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１．９２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（２Ｎ Ｈ2Ｏ中、１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（１ｍＬ）に加えたものを、８５℃まで１７時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３．０ｇ（６５％）の化合物１１ｂを無色の粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ３．７５（ｓ，５Ｈ）７．２０〜７．７０（ｍ，７Ｈ）。
ｃ）［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸メチルエステル
Figure 2011500700
１１ｂの調製と同じ鈴木カップリング反応に従って、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルで置換して化合物１１ｃを得た。
ｄ）［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸メチルエステル
Figure 2011500700
化合物１１ｃ（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）に加えたものを、Ｈ2（３１０．３ｋＰａ（４５ｐｓｉ））下でパール‐シェイカーの中で２時間水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１１ｄ（１００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．８０〜０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．６６，３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７〜３．７７（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６４〜７．７１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４６．１５，実測値４４６。
ｅ）［５−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸
化合物１１ｄ（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に加えた溶液に、Ｍｅｌ（０．０４９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（７４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃までシールド管の中で１７時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。
上記の中間体とＮａＯＨ溶液（２Ｎ Ｈ2Ｏ中、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ−メタノール（０．６ｍＬ−０．６ｍＬ）に加えたものを１８時間撹拌して濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2及び水を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇ（５１％、２ステップ）の標題化合物１１を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ１．６７〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．１８（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９０〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．７３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４６．１５，実測値４４６。
（実施例１２）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−ピリジン−ボロン酸ピナコールエステル（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（２Ｎ Ｈ2Ｏ中、０．２９３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（３ｍＬ）に加えたものを、８５℃まで１時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を乾燥し、（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３．０ｇ（６５％）の化合物１２ａを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ０．７９〜０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１１〜１．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６４〜７．７１（ｍ，４Ｈ），７．８６〜７．９８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１０．１８，実測値５１０。
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物１２ａ（９７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１０ｍＬ）に加えたものを、Ｈ2（１３７．９ｋＰａ（２０ｐｓｉ））でパール−シェイカーの中で１時間水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して化合物１２ｂ（９７１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ０．８１〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．１９〜１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４６〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１６．２３，実測値５１６。
ｃ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
１２ｂ（２４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びイソバレルアルデヒド（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えたものを１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製そして１８０ｍｇ（６９％）のエステル中間体を得た。
上記中間体を実施例１１と同じ加水分解手順に従って加水分解して、実施例１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ０．５４〜０．６０（ｍ，３Ｈ），０．６２〜０．６７（ｍ，３Ｈ），０．８６〜０．９４（ｍ，６Ｈ），１．１７〜１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１７，６．９７，４．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，３．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例１３）
４−メチル−２−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
１２ｂの調製と同じ鈴木カップリング反応及び水素化手順に従って６−トリフルオロメチル−ピリジン−ボロン酸エステルピナコールエステルを５−トリフルオロメチル−ピリジン−ボロン酸エステルピナコールエステルで置換して、化合物１３ａを得た。
ｂ）４−メチル−２−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例１１と同じメチル化及びけん化手順に従って化合物１１ｄを化合物１３ａで置換して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．７２，３．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．９７（ｍ，７Ｈ），２．３１〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５８〜３．６２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．２１，実測値５０２．２。
（実施例１４）
｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 2011500700
ａ）［４’−トリフルオロメチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸メチルエステル
Figure 2011500700
化合物１１ｄの調整と同じ鈴木カップリング反応（１１ｂ）及び水素化手順に従って６−トリフルオロメチル−ピリジン−ボロン酸エステルピナコールエステルを５−トリフルオロメチル−ピリジン−ボロン酸エステルピナコールエステルで置換して、化合物１４ａを得た。
ｂ）｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
実施例１２と同じ還元的アミノ化及びけん化手順に従って化合物１２ｂを化合物１４ａで置換して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７８〜０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．００〜３．２５（ｍ，３Ｈ），３．６３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８５〜３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５３〜４．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．２１，実測値５０２．２
（実施例１５）
｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 2011500700
実施例１２と同じ還元的アミノ化及びけん化手順に従って化合物１２ｂを化合物１１ｄで置換して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．５４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７〜７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７６〜７．８３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．２１，実測値５０２．２
（実施例１６）
２−フルオロ−４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
化合物１２ｂ（２４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びイソバレルアルデヒド（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えたものを１時間撹拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製そして１８０ｍｇ（６９％）のエステル中間体を得た。
上記の中間体（７１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた溶液に、Ｋ［Ｎ（ＳｉＭｅ3）2］（０．５Ｎ ＴＨＦ中、０．３６４ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（５７．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に加えたものを滴加した。溶液を徐々に昇温し、室温で１７時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の中間体を得た。
上記中間体を実施例１１と同じ加水分解手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．４７〜０．５１（ｍ，３Ｈ），０．５５〜０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，６．７２Ｈｚ，６Ｈ），１．１４〜１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４７〜１．７８（ｍ，６Ｈ），１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６３〜７．７３（ｍ，５Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３６Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７６．２６，実測値５７６．２。
（実施例１７）
４−メチル−２−［５−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１１と同じメチル化及びけん化手順に従って化合物１１ｄを化合物１２ｂで置換して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．６７Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．８０〜２．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．２１，実測値５０２．２
（実施例１８）
（Ｒ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸
Figure 2011500700
（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１ｄ、１２０ｇ、０．２９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に加えた溶液に、水（２４０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を濾過し、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた粘稠液に２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ２まで酸性化し、得られた白色懸濁液を室温で１時間機械的に攪拌した。濾過により湿った白色生成物を回収し、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を水から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することによって（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（１０５ｇ、９４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ３．６４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３４〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），１２．２５（ｂｓ，０．６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３８７．１１，実測値３８７．１
ｂ）４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500700
前工程の（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０４ｍＬ）に加えたものを機械的に攪拌した溶液に、−７８℃でＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（６．３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）及びトリメチルアセチルクロリド（７．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を、内温を−７０℃より低く保ちながら加えた。この混合物を−７８℃で１５分、更に０℃で１時間攪拌した。白色固体を濾過して除き、混合無水物を含む濾液を後続反応のために−７８℃までまた冷却した。
別のフラスコの中で、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ（９．６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（１０９ｍＬ）に加えた溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３４ｍＬ、５４．４ｍｏｌ）を内温を−７０℃より低く保ちながら滴下し、４５分間撹拌した。−７８℃の無水物溶液が入っている反応フラスコに加えるために、このメタル化キラル補助基にカニューレを挿入した。反応物を撹拌して１．５時間かけて０℃まで温めた。得られた混合物を更に０℃で３０分間攪拌し、過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×１００ｍＬ）及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２０．３ｇ（７２％）の４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オンを白色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０４〜７．４６（ｍ，１３Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５４６．１８，実測値５４６．３。
ｃ）４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500700
前工程の４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）に加えた無色の溶液に、−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．１１ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）を内温を〜７５℃より低く保ちながら滴加した。得られた赤色の溶液を−７８℃で３０分攪拌した。これに３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を内温を−７５℃よりも低く保ちながら加えた。添加がほぼ完了に近くなった時点で反応混合物は緑色に変わった。この時点でドライアイス槽を速やかに取り外し、水／氷浴槽と交換して添加を完了した。反応混合物を０℃で更に３０分攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応系を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムにより精製して４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．３ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２１〜７．４９（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６００．２３，実測値６００．３。
ｄ）４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500700
前行程の４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加えた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６７０ｍｇ、１０ｗ％）を加えた。得られた黒色懸濁液を３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）で一晩水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して比較的純度の高い４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（５．４ｇ、９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１２．２０，実測値５１２．３。
ｅ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル
Figure 2011500700
化合物１８ｅを、実施例１の工程（ｇ）と同じ手順で、化合物１８ｄを出発原料として使用して調製した。
ｆ）４−ベンジル−３−｛４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500700
化合物１２ｂ、実施例１２、工程（ａ）及び（ｂ）の調製と同様の鈴木カップリング反応及び水素化手順に従って、１ｇを１８ｆに置き換えて標題化合物を得た。
ｇ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
上述からの化合物１８ｆをＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に水（３．５ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。この冷却溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（３．０４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を内温を５℃よりも低く保ちながら滴加した。得られた混濁溶液を０℃で２０分間撹拌した。過剰量のＨ2Ｏ2を１．５ＭのＮａ2ＳＯ3水溶液（１．７９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えることによって反応を停止させ、室温で５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧下で濃縮し、続いてＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ），１．３９〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．７０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．２５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１
（実施例１９）
（Ｓ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル
Figure 2011500700
実施例１８の工程（ａ〜（ｅ）の合成に関するのと同じ手順に従って、キラル補助基として用いられる（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノを用いて、４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オンから中間体化合物１９ａを調製した。
ｄ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
化合物１２ｂの調製と同じ鈴木カップリング反応及び水素化手順に従って、化合物１ｇを化合物１９ａに置き換えて実施例１８の工程（ａ〜ｆ）と同じ手順で、中間体を得た。
実施例１８の工程（ｇ）と同じ手順に従って上記中間体を加水分解してキラル補助基を除去して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ），１．３９〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．７０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．２５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
（実施例２０）
（Ｒ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１２の調製と同じ手順に従って化合物１ｇを化合物１８ｆに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．９３Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝４．３４，２．０８Ｈｚ，６Ｈ），１．２２〜１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２３〜２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．８５（ｍ，５Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例２１）
（Ｓ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１２の調製と同じ手順に従って化合物１ｇを化合物１９ａに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．９３Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．７１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝４．３４，２．０８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８〜１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６９〜１．８８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９２〜３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．７６，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例２２）
ジフルオロ−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 2011500700
実施例１２の調製と同じ手順に従って化合物１１ｄを還元的アミノ化してエステル中間体を得た。
上記中間体（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた溶液に、−７８℃でＬｉ［Ｎ（ＳｉＭｅ3）2］（１Ｎ ＴＨＦ中、０．１８３ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（５２．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（０．５ｍＬ）に加えたものを滴加した。溶液を徐々に昇温し、室温で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して２０ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．５１（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２〜１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝１１．１２，５．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８〜４．００（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７９（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｆ８ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３８．１９，実測値５３８．２。
（実施例２３）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
化合物１３ａ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ溶液（２Ｎ Ｈ2Ｏ中、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ−メタノール（０．６ｍＬ〜０．６ｍＬ）に加えたものを１８時間撹拌して濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2及び水を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して２５ｍｇ（８８％）の標題化合物２３を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜１．０１（ｍ，６Ｈ），１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９〜２．４５（ｍ，５Ｈ），２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６〜７．９０（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
（実施例２４）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２３の調製と同じけん化手順に従って化合物１３ａを化合物１２ｂに置き換えて標題化合物を得た。；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９〜０．８９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９０，６．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６〜２．２４（ｍ，７Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４２〜４．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６７〜７．８１（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
（実施例２５）
４−メチル−２−［５−（１−ピリジン−４−イルメチル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物化合物（compound compound）１ｇ（３０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ボロン酸（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（２Ｎ Ｈ2Ｏ中、０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（３ｍＬ）に加えたものを、８５℃で２３時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して２５０ｍｇ（８３％）の化合物２５ａを白色固体として得た。
ｂ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物２５ａ（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２４５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１０ｍＬ）に加えたものを、Ｈ2（３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下でパール‐シェイカーの中で５時間水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物の２つのジアステレオマー、化合物２５ｂ−１（ｌｏｗｅｒ Ｒｆ、２１０ｍｇ、８３％）及び化合物２５ｂ−２（ｈｉｇｈｅｒ Ｒｆ、１５ｍｇ、６％）を得た。
ｃ）４−メチル−２−［５−（１−ピリジン−４−イルメチル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
化合物２５ｂ−１（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−ピリジン水素塩化物（４４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものを、マイクロ波照射下で（１５０℃、３００Ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））３０分間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。
実施例１１と同じ加水分解手順に従って上記中間体を加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９〜０．８５（ｍ，６Ｈ），１．３６〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０３〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，４Ｈ），８．３１〜８．４０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７９．２４，実測値５７９．２。
（実施例２６）
（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中で、（Ｒ）−４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１ｇ−メチルエステル）（２１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に加えた溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−フェネチル−ピペリジン（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これにＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４３０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃まで２０時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を徐々に加えることにより停止した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を乾燥マグネシウム上）し、減圧下で濃縮した。粗混合物でＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー精製して（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステルを得た。Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３７．６６，実測値５３８．３
（実施例２７）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１２の調製と同じ還元的アミノ化及びけん化手順に従って化合物１２ｂを化合物２５ｂ−２に置き換えて標題化合物（以下のように暫定割付けされた構造）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３２，６．６０，２．９３Ｈｚ，１２Ｈ），１．３１〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８７〜２．０２（ｍ，３Ｈ），２．４６〜２．９１（ｍ，５Ｈ），２．９７〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例２８）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
 実施例２５の調製と同じアルキル化及びけん化手順に従って４−ブロモメチル−ピリジン水素塩化物を１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８２〜０．８５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．９２（ｍ，３Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．１４〜４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２６〜４．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．７２（ｍ，６Ｈ）；に対する計算値Ｃ３３Ｈ３２Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）６４６．２３，実測値６４６．２。
（実施例２９）
２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２５と同じアルキル化及びけん化手順に従って４−ブロモメチル−ピリジン水素塩化物を１−ブロモメチル−５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９〜０．８６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６４〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１〜３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３１Ｆ１０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６６４．２２，実測値６６４．２。
（実施例３０）
２−｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２７の調製と同じ還元的アミノ化及びけん化手順に従ってイソバレルアルデヒドを３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８０〜０．８８（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４１〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９１〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５〜３．５９（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５〜４．５８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７２．２９，実測値５７２．３。
（実施例３１）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［６−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２５と同じアルキル化及びけん化手順に従って４−ブロモメチル−ピリジン水素塩化物を１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８８〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．４３〜１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７６，６．９４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８〜１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６〜４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３２Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４６．２３，実測値６４６．２
（実施例３２）
２−［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２５と同じアルキル化及びけん化手順に従って４−ブロモメチル−ピリジン水素塩化物を臭化ベンジルに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ），１．４３〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，７．０９，６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０３〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．３８〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．１１（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８〜７．７４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．２４，実測値５７８．１
（実施例３３）
２−｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（５−ピリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物１ｇ、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジメトキシタン（dimethoxythane）（１６ｍＬ）に加えたものに、３−ピリジンボロン酸（６００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、続いて８０℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を得た；（１．０ｇ、９２％）。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４１．４９，実測値４４２．３
ｂ）４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物３３ａ（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に加えた溶液、酸化白金（５１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．６２ｍＬ）を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で５．５時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとＮａ2ＣＯ3とに分配して遊離塩基（９７７ｍｇ、９７％）を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４７．５３，実測値４４８．３
ｃ）２−｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）に加えた溶液に、１−ヨウ素−３−ブロモペンタン（２１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６１．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで一晩加熱した。上記の反応物を追加して反応を二晩にわたって継続して〜７５％精製物を得た：出発原料。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を透明な油状物として得た。（３２．７ｍｇ、６８％）Ｃ３１Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１７．６７，実測値５１８．４。
ｄ）２−｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物３３ｃ、２−｛５−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（３０．７ｍｇ、５９．３μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（１１１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで２．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で塩交換して生成物を白色固体として得た。（１０．２ｍｇ、３５％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．３５，３．７７Ｈｚ，６Ｈ）１．３５〜１．４９（ｍ，１Ｈ）１．５６〜１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７９〜１．９３（ｍ，４Ｈ）１．９４〜２．０８（ｍ，４Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．６４〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８９．６１，実測値４９０．４。
（実施例３４）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例２７と同じ還元的アミノ化及びけん化手順に従って化合物２５ｂ−２を化合物２５ｂ−１に置き換えて標題化合物を得た（立体化学は暫定割付けされた）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７２，６．６０，２．９３Ｈｚ，１２Ｈ），１．３４〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．９４〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９１〜２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｑ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，４Ｈ）；に対する計算値Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例３５）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１１の調製と同じ加水分解手順に従って化合物２５ｂ−１を加水分解して標題化合物を得た（立体化学は暫定割付けされた）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．６９Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．２１，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１〜２．０２（ｍ，５Ｈ），２．８６〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．２３，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１〜７．８０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例１１の調製と同じ加水分解手順に従って化合物２５ｂ−２を加水分解して標題化合物を得た（立体化学は暫定割付けされた）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９０〜０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．７６〜２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４３，７．２８，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１〜７．８１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
（実施例３７）
（Ｒ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸；（引用が決定されていないのでＲ*は立体化学を意味する）
Figure 2011500700
ａ）１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オル
Figure 2011500700
４−トリフルオロメチルプロピオフェノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ、０．２０Ｍ）に加えたものに、ＮａＢＨ4（１８７ｍｇ、５，０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで３時間後、反応物を減圧下で濃縮し、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2とに分配し、乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（０．９７ｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
ｂ）メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル
Figure 2011500700
上記反応からの化合物３７ａ（９１８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ、０．１５Ｍ）に加えた溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷水浴を除去して反応物をＲＴで撹拌した。完了したら反応を１Ｎ ＨＣｌで停止させ、Ｈ2Ｏで乾燥させて抽出した。有機物をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を黄色い油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４７，７．１６，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．４１，７．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）５．４８〜５．５４（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。
ｃ）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
上記反応から得た化合物３７ｂをＤＭＦ中（４ｍＬ）に加えた溶液に、化合物３３ｂ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１７時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルに注ぎ、炭酸水素ナトリウム、水（３Ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して黄色い油状物を得た。イスコ精製システムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２つのジアステレオマー混合物を得た。２つのジアステレオマーのアルファ鎖（Ｃ−２）の立体化学は以下のように暫定割付けされる。化合物Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）１．４３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）１．９５〜２．１０（ｍ，５Ｈ）２．４０〜２．６０（ｍ，３Ｈ）３．３５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）７．５７〜７．７６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ36Ｈ41Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６３３．７１，実測値６３４．３。
化合物Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）０．８５〜０．９６（ｍ，７Ｈ）１．１８〜１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４４〜２．２（ｍ，９Ｈ）２．８８〜２．９６（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．９８（ｍ，４Ｈ）４．０６〜４．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４０〜７．７１（ｍ，９Ｈ）；Ｃ36Ｈ41Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６３３．７１，実測値６３４．３。
ｄ）（Ｒ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
上記反応から得た化合物Ａ（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び２Ｍ ＫＯＨ（０．４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）に加えたものを７８℃まで２時間加熱し、続いて冷却し、減圧下で３０分濃縮した。濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈した。ＰＨを１０％クエン酸で〜７に調節し、有機物をＣＨ2Ｃｌ2で３Ｘ抽出し、乾燥し、濾過した。イスコ精製システムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）０．７９〜０．８９（ｍ，６Ｈ）１．４４〜１．７１（ｍ，６Ｈ）１．９１〜２．２０（ｍ，３Ｈ）２．８２−２．４３（ｍ，２Ｈ）２．７５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．３５，３．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５５〜７．６６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．２。
油状物を１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで濃縮して標題化合物をＨＣｌ塩として提供した。
（実施例３８）
（Ｓ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例３７の工程（ｃ）で調製した化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）及び２Ｍ ＫＯＨ（０．６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）に加えたものを７８℃まで２時間加熱し、冷却し、減圧下で３０分濃縮した。濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈した。１０％クエン酸でＰｐＨ〜７に調製し、有機物をＣＨ2Ｃｌ2で３Ｘ抽出し、乾燥し、濾過した。イスコ精製システムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）０．８２〜０．９０（ｍ，６Ｈ）１．４５〜１．６１（ｍ，６Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２５〜２．３９（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６６（ｍ，１Ｈ）３．７８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．６８（ｍ，６Ｈ）；
Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．２。
油状物を１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで濃縮し標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
（実施例３９）
２−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（８３３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を無水のＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍＬ）に加えた溶液に、メタンスルホニル塩化物（０．９５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ジクロルメタン（dichlormethane）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し乾燥し、濾過し、黄色い油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により生成物を灰色がかった固体として得た、（６６２ｍｇ、６８％）。Ｃ２７Ｈ３４ＦＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２５．６２，実測値５２６．３。
ｂ）２−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
化合物３９ａ、２−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（７０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をエタノールに加えた（６．５ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．０２７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して生成物を白い凍結乾燥物として得た。（５３．４ｍｇ、８１％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１．７０Ｈｚ，６Ｈ）１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．５６〜１．７１（ｍ，３Ｈ）１．７９〜１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．６９〜２．８５（ｍ，５Ｈ）３．１９〜３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．７２（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．７４（ｍ，４Ｈ），Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９７．５７，実測値４９８．３。
（実施例４０）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌを無水のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に加えた溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２２．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物（４８．５ｍｇ、７９％）を得た。Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６５５．６９，実測値６５６．２。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４０ａ、４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（４７．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を７８℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して生成物を白い凍結乾燥物として得た。（３１．８ｍｇ、７１％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．３６〜１．４７（ｍ，Ｊ＝１３．４２，６．９７，６．７６，６．７６Ｈｚ，１Ｈ）１．５０〜１．６４（ｍ，Ｊ＝１６．８１，７．１１，３．７７，３．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．７６〜１．９１（ｍ，３Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．７８〜２．８９（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６９〜３．７８（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１９．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．７７（ｍ，５Ｈ）７．８８〜７．９９（ｍ，３Ｈ），Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２７．６４，実測値６２８０。
（実施例４１）
２−｛５−［１−（イソキノリン−５−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（イソキノリン−５−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４８．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に加えた溶液に、イソキノリン−５−スルホニルクロリド（４２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３７．０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間かけて撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（６０．０ｍｇ、８８％）。Ｃ３５Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６３８．７４，実測値６３９．３。
ｂ）２−｛５−［１−（イソキノリン−５−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物４１ａ、２−｛５−［１−（イソキノリン−５−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（５９．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をエタノールに加えた（４．６ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を７８℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（３５．７ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９〜０．８６（ｍ，６Ｈ）１．３３〜１．４６（ｍ，Ｊ＝１３．２１，６．７８，６．６５，６．６５，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．４９〜１．６４（ｍ，３Ｈ）１．７６〜１．９２（ｍ，３Ｈ）２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．６９（ｍ，４Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．５７−８．６６（ｍ，３Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ），Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１０．６９，実測値６１１．２。
（実施例４２）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（３０．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に加えた溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（３５．４ｍｇ、７９％）。Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６５５．６９，実測値６５６．２。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物４２ａ、４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（３４．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をエタノールに加えた（２．６ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して生成物を白い凍結乾燥物として得た。（１７．３ｍｇ、５３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９〜０．８７（ｍ，６Ｈ）１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．５３〜１．６９（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．８４，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）２．７１〜２．８４（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．７６（ｍ，６Ｈ）７．８５〜７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ），Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２７．６４，実測値６２８．３。
（実施例４３）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル）（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、４−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（３５．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分間マイクロ波加熱し、酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（６２ｍｇ、８７％）。Ｃ３４Ｈ３５Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１９．６４，実測値６２０．４。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物４３ａ、４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（６０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をエタノール（４．８ｍＬ）に加えた溶液に、２Ｍ ＫＯＨ（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（２１．７ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８８〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．４２〜２．１５（ｍ，６Ｈ）２．７０〜３．２４（ｍ，３Ｈ）３．６６〜３．８０（ｍ，３Ｈ）４．６８〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３２〜７．８１（ｍ，１０Ｈ），Ｃ３２Ｈ３１Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９１．５８，実測値５９２．３。
（実施例４４）
４−メチル−２−｛５−［１−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、１−［４−ブロモメチル）フェニル］−Ｈ−ピロール）（３５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で１時間マイクロ波加熱し、室温で一晩継続し、続いて酢酸エチルで希釈し、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（５６ｍｇ、９４％）。Ｃ３７Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０２．７３，実測値６０３．５。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物４４ａ、４−メチル−２−｛５−［１−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（５６．２、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（３２ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜０．９７（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４７，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．８９〜２．０３（ｍ，３Ｈ）２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．２２（ｍ，２Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ）６．２９〜６．３３（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１９．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，４Ｈ）７．７８（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，４Ｈ），Ｃ３５Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７４．６８，実測値５７５．４。
（実施例４５）
２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４４．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル臭化ベンジル）（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱し、続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（５３ｍｇ、８５％）。Ｃ３４Ｈ３６Ｆ７Ｎ１Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２３．６４，実測値６２４．３。
ｂ）２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物４５ａ、２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸（５３．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．３ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．４３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（３４ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９０〜０．９７（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．８９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．３６（ｍ，３Ｈ）３．５０〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４１〜４．５６（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｑ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，５Ｈ），Ｃ３２Ｈ３２Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９５．５９，実測値５９６．４。
（実施例４６）
４−メチル−２−［５−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［５−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、２−ブロモメチルナフタレン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱し、続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を透明な油状物として得た、（５１ｍｇ、８７％）。Ｃ３７Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５８７．７１，実測値５８８．５。
ｂ）４−メチル−２−［５−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
化合物４６ａ、４−メチル−２−［５−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル（４８．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をエタノール（４．１ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製、１Ｎ ＨＣｌ（水性）塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（２７ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８８〜０．９６（ｍ，７Ｈ）１．４１〜１．５２（ｍ，Ｊ＝６．５９，６．５９，６．５９，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）１．６１〜１．７０（ｍ，Ｊ＝７．０６，６．７４，６．７４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．８９〜２．０２（ｍ，３Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）３．０８〜３．０５（ｍ，３Ｈ）３．５２〜３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．６４（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｑ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）７．９１〜８．０２（ｍ，３Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ），Ｃ３２Ｈ３２Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５９．６６，実測値５６０．４。
（実施例４７）
４−メチル−２−｛５−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（６０．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド）（３３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱し、続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を透明な油状物として得た、（６９．７ｍｇ、８３％）。Ｃ３４Ｈ３７Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２１．６５，実測値６２２．３。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物４７ａ、４−メチル−２−｛５−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（６７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．２ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（４１ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９０〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｔｔ，Ｊ＝１３．３８，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．８８〜２．０３（ｍ，３Ｈ）２．０８（ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．０３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．２５（ｍ，１Ｈ）３．４９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．３４〜４．４７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，４Ｈ），Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９３．６０，実測値５９４．３。
（実施例４８）
２−（５−｛１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−（５−｛１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４６．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、３−（４−フルオロフェノキシベンジルブロミド）（４３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱し、その後酢酸エチルで希釈し、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（５７ｍｇ、８５％）。Ｃ３９Ｈ４１Ｆ４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４７．７４，実測値６４８．５。
ｂ）２−（５−｛１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
化合物４８ａ、２−（５−｛１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（５２．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．４０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（４１ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９０〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０８，６．７２，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７６，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１．８８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）７．００−７．１０（ｍ，５Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７４〜７．８３（ｍ，４Ｈ），Ｃ３７Ｈ３７Ｆ４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１９．６９，実測値６２０．４。
（実施例４９）
２−［５−（１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５９．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、５ブロモメチル−ベンゾ１，２，３チアジアゾール（４５．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱し、続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（７０ｍｇ、８９％）。Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９５．７２，実測値５９７．３。
ｂ）２−［５−（１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
化合物４９ａ、２−［５−（１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（６７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．５６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（４６ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．４４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）１．６３〜１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｓ，２Ｈ）３．１２〜３．２３（ｍ，２Ｈ）３．３２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）３．６０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．６２〜４．７１（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．７３〜７．８２（ｍ，４Ｈ）７．９０〜７．９６（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ），Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６７．６７，実測値５６８．３。
（実施例５０）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５２．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えて溶解した。反応物を１３０℃で４０分、その後１５０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（６７ｍｇ、９６％）。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９２．６９，実測値５９３．４。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物５０ａ、４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（５９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（３２ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜０．９７（ｍ，６Ｈ）１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．６２〜１．７０（ｍ，Ｊ＝１３．７２，７．０９，６．９４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１．９０〜２．０２（ｍ，３Ｈ）２．１１（ｓ，２Ｈ）３．１１〜３．２０（ｍ，２Ｈ）３．３０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．３３〜４．３７（ｍ，３Ｈ）４．５３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．７２〜７．８１（ｍ，５Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ），Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６４．６４，実測値５６５．３。
（実施例５１）
２−｛５−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５８．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（６４ｍｇ、７７％）。Ｃ３５Ｈ３９Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６３５．６８，実測値６３６．５。
ｂ）２−｛５−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物５１ａ、２−｛５−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（６２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（４５．５ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１３．３３，６．６１Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．１６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．８９〜２．１４（ｍ，６Ｈ）３．００〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４７〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．３０〜４．４３（ｍ，２Ｈ）７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７２〜７．８３（ｍ，５Ｈ），Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０７．６３，実測値６０８．４。
（実施例５２）
２−｛５−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、１−ブロモメチル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（８０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（１０９ｍｇ、８５％）。Ｃ４１Ｈ５４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４９．８７，実測値６５０．５。
ｂ）２−｛５−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物５２ａ、２−｛５−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（８５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６．６ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．６６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（５０．０ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．３４（ｓ，１８Ｈ）１．４０〜１．５６（ｍ，１Ｈ）１．６１〜１．７１（ｍ，１Ｈ）１．８９〜２．１４（ｍ，５Ｈ）３．０１〜３．２５（ｍ，３Ｈ）３．５０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．７３〜３．７８（ｍ，１Ｈ）４．２９〜４．４０（ｍ，２Ｈ）７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．７３〜７．８２（ｍ，４Ｈ），Ｃ３９Ｈ５０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２１．８２，実測値６２２．５。
（実施例５３）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（８８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（１０９ｍｇ、８５％）。Ｃ３５Ｈ３６Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６７３．６５，実測値６７５．４。
ｂ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物５３ａ、２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（１０６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（７．９ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．７９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（７２．３ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．０７Ｈｚ，６Ｈ）１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４７，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．１６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．８９〜２．０４（ｍ，３Ｈ）２．０６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）３．１１〜３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．４３（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４９〜４．６４（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｑ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，４Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，２Ｈ），Ｃ３３Ｈ３２Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４５．６０，実測値６４６．３。
（実施例５４）
２−［５−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液に、α−ブロモジフェニルメタン（４８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た（３９ｍｇ、４９％）。Ｃ３９Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１３．７５，実測値６１４．４。
ｃ）２−［５−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
化合物５４ａ、２−［５−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（３７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３．１ｍＬ）に加えたものに、２Ｍ ＫＯＨ（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣで精製し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で塩交換して生成物を白い凍結乾燥物として得た、（３０ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８７〜０．９４（ｍ，６Ｈ）１．３７−１．４９（ｍ，Ｊ＝１３．４７，６．６４，６．６４，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８０，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．９１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）２．０３〜２．６３（ｍ，４Ｈ）３．０５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５５（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．４３〜５．４９（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３９〜７．５５（ｍ，８Ｈ）７．６３〜７．７８（ｍ，８Ｈ），Ｃ３７Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５８５．７，実測値５８６．３。
（実施例５５）
２−｛５−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）に加えた溶液に、Ｌ−プロリン（４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び銅ヨウ素（copper iodine）（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で脱気し、１，２−ジフルオロ−４−ヨウ素ベンゼン（４５．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度脱気し、続いて９０℃まで加熱した。反応物を４８時間かけて撹拌した。反応物を酢酸エチル／水に分配し、水（３Ｘ）及び食塩水（１Ｘ）で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により所望の生成物を得た、（３９ｍｇ、３７％）。Ｃ３２Ｈ３４Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５９．６０，実測値５６０．４。
ｂ）２−｛５−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
この化合物は実施例３３の工程（ｄ）と同様の手順で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．２０Ｈｚ，６Ｈ）１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５１，７．２１，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８６，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｓ，１Ｈ）１．９４〜２．０６（ｍ，３Ｈ）２．９６（ｓ，１Ｈ）２．９８〜３．０７（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．８１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ））７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）７．７２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）７．７９〜７．８３（ｍ，２Ｈ），Ｃ３０Ｈ３０Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３１．５６，実測値５３２．３。
（実施例５６）
（Ｒ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
トルエン（４ｍＬ）に加えた化合物３３ｂ（３４１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０７μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール（９５．３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を混合し、還流状態でディーンスタークコンデンサーの中で１８時間加熱した。冷却した残渣を濃縮し、数時間ポンピングした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、内温＜１０℃まで冷却し、３−メチルブチル亜鉛（４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を温度＜１０℃に保ちながら加えた。４５分後、槽を除去して反応をＲＴで一晩継続した。反応混合物を０℃に冷却し飽和塩化アンモニウム（５．６ｍＬ）で停止し、次いでＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏで希釈する前に３０分間撹拌した。溶液をセライトのパッドを介して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で（３Ｘ）抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。イスコ精製システムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物を２つのジアステレオマー（disatereomer）として得た。２つのジアステレオマーのアルファ側鎖の立体化学はＣ（Ｒ*）及びＤ（Ｓ*）に示されるように暫定割付けされる。
化合物Ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．１８Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．１９−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４３〜１．５３（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８１〜２．０５（ｍ，９Ｈ）２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）３．０５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．７１（ｍ，１Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，４Ｈ）Ｃ39Ｈ47Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６７５．７９，実測値６７６．５。
化合物Ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．６９Ｈｚ，６Ｈ）０．８７〜０．９４（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．３６〜１．５２（ｍ，４Ｈ）１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）１．７０〜１．８２（ｍ，４Ｈ）１．８７〜１．９６（ｍ，３Ｈ）１．９８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）２．７６〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）４．０５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ，４Ｈ）．Ｃ39Ｈ47Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６７５．７９，実測値６７６．５。
ｂ）（Ｒ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
エタノール（５．５ｍＬ）に加えた化合物Ｃ（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ ＫＯＨ（０．５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン分取ＨＰＬＣで精製し、続いて１Ｎ ＨＣｌで塩交換した後、凍結乾燥して標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．５０〜０．６１（ｍ，１Ｈ）０．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．２２Ｈｚ，６Ｈ）０．７３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）０．８３〜０．９３（ｍ，１Ｈ）１．２７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５９〜１．９０（ｍ，４Ｈ）２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）３．２８〜３．３１（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１〜４．２４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５１〜７．５９（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ37Ｈ43Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６４７．３２，実測値６４８．５。
（実施例５７）
（Ｓ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
エタノール（５．６ｍＬ）に加えた実施例５６の工程（ａ）で調製した化合物Ｄ（７５．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＫＯＨ（０．６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ギルソン分取ＨＰＬＣで精製し、続いて１Ｎ ＨＣｌで塩交換した後、凍結乾燥して標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７４〜０．８２（ｍ，１Ｈ）０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．４２Ｈｚ，７Ｈ）０．９０〜０．９５（ｍ，６Ｈ）１．０６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０８，６．７２，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｓ，１Ｈ）１．９３〜２．０５（ｍ，３Ｈ）２．０８（ｓ，２Ｈ）２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．９１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，１Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７３〜７．８４（ｍ，８Ｈ）．Ｃ37Ｈ43Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６４７．３２，実測値６４８．５。
（実施例５８）
４−メチル−２−［５−（１−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−［５−（１−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
この化合物は、実施例５５の工程（ａ）の手順と同様の手順を用いてヨウ素ベンゼンで合成された。Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２３．６３，実測値５２４．４。
ｂ）４−メチル−２−［５−（１−フェニル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．１９〜１．３０（ｍ，３Ｈ）１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，３．５８Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３８，８．４８，６．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．７５〜２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８〜３．８３（ｍ，３Ｈ）４．０７〜４．２２（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５〜７．７２（ｍ，４Ｈ），Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３１．５６，実測値５３２．３。
（実施例５９）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
トルエン（１．０ｍＬ）に加えられた化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に１−ヨウ素−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１１．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、ラセミ体〜２−ジブチルホスフィノ−１−１’ビナフチル（binapthyl）（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で２０分発泡させた。反応物を窒素で脱気し、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を１２０℃で３０分マイクロ波加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色い油状物として得た。（１７ｍｇ、２２％）。
Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９１．６３，実測値５９２．３
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８０〜０．８７（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．４５（ｍ，１Ｈ）１．５６〜１．６１（ｍ，１Ｈ）１．８３〜２．０９（ｍ，５Ｈ）３．０４〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．５８（ｍ，１Ｈ）３．７８〜３．８３（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）７．４４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６６〜７．７４ｓ（ｓ，４Ｈ），Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６３．７７，実測値５６４．３。
（実施例６０）
（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中のトルエン（２．５ｍＬ）に加えられた（Ｒ）−４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１ｇ−メチルエステル）（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（３−メチオキシ（methyoxy）−プロピル）−ピペリジン（９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これにＮａＯtＢｕ（６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて１００℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を徐々に加えることにより停止した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを得た。Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０６．６１，実測値５０６．３８。
ｂ）（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２００ｍＬ）を加え、６０℃まで１４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８７（ｄ，６Ｈ），１．３１〜１．５１（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．５３〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．８０（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９２．５９，実測値４９２．３。
（実施例６１）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に加えた溶液に、トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水（３Ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、続いて濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により生成物を透明な油状物として得た、（４４ｍｇ、５４％）。Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６５５．６９，実測値６５６．２。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．８５，２．６９Ｈｚ，６Ｈ）１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．５０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．８１〜１．９０（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｑ，Ｊ＝１１．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．７１（ｍ，４Ｈ）７．８１〜７．９０（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２７．６４，実測値６２８．３。
（実施例６２）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
この化合物は実施例６１の工程（ａ）と同様の手順を用いて合成された。
Ｃ３１Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１７．６７，実測値５１８．２
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８１〜０．９２（ｍ，１２Ｈ）１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１９，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）１．５３〜１．６２（ｍ，４Ｈ）１．７８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８７〜２．０３（ｍ，３Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．００〜３．１５（ｍ，４Ｈ）３．５０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．６４〜７．７５（ｍ，４Ｈ），Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８９．６１，実測値４９０．２。
（実施例６３及び実施例６４）
（Ｓ*）−４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、４−トリフルオロメチルアセトフェノン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びチタンイソプロポキシド（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン下で加えた。３時間後にメタノール（０．７６ｍＬ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応を０．１Ｎ ＮａＯＨで停止させ、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮しジクロロメタンでき希釈し、炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して２つのジアステレオマー混合物（Ｓ*及びＲ*、仮指定）；Ｃ３５Ｈ３９Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１９．６８，実測値５２０．４。
ｂ）（Ｓ*）−４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
上記で調製したＳ*異性体エチルエステルを実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．４９〜１．５８（ｍ，１Ｈ）１．６６〜１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８１〜１．８７（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｓ，１Ｈ）２．００〜２．１０（ｍ，３Ｈ）２．９５（ｓ，１Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７６〜７．８６（ｍ，８Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ），Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９１．６３，実測値５９２．２。
（実施例６４）
（Ｒ*）−４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例６３の工程（ａ）で得たＲ*異性体エチルエステルを、実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８９〜０．９８（ｍ，６Ｈ）１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０９，６．９７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．５８〜１．７３（ｍ，Ｊ＝１０．３６，７．２５，７．０６，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，５Ｈ）１．９４〜２．１０（ｍ，３Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）３．０４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．７４〜７．８６（ｍ，８Ｈ），Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９１．６３，実測値５９２．２。
（実施例６５）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
トルエン（４ｍＬ、）に加えられた化合物２６ｂ（３５７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を混合し、ディーンスタークコンデンサーの中で２２時間加熱還流した。反応混合物溶媒ロータリーエバポレーターの上で注意深く除去し、残渣をＴＨＦ中に再溶解し、〜１０℃まで冷却した。冷たい撹拌された溶液に３−メチルブチル亜鉛ブロミド（methyl butyl zinc bromide）（４．８ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、アルドリッチ（Aldrich）から入手）を滴加した。反応混合物を冷水浴中で１時間、室温で一晩撹拌して、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏで希釈し、セライトパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３Ｘ）、乾燥し、減圧下で濃縮した。イスコ精製システムを用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を茶色の油状物として得た。（注記：反応は実施例３７に示される所望の生成物である化合物３７ａを生成しなかったが、代わりに４−（トリフルオロメチルベンズアルデヒド（（trifluomethylbenzaldehyde）を有する還元的アミノ化生成物を精製した。これは恐らくアルドリッチ（Aldrich）から入手した亜鉛ブロミド試薬が悪かったことに起因した。）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．１８〜１．２５（ｍ，３Ｈ）１．５１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７８〜２．１６（ｍ，４Ｈ）２．８５〜３．００（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６０〜７．７２（ｍ，４Ｈ），Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．３。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
エタノールに加えた化合物３６ａ（６７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）（５．５ｍＬ）及び２Ｍ ＫＯＨ（０．６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流し、冷却し、減圧下で３０分間濃縮した。濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、１０％クエン酸でｐＨ〜７に調製し、有機物をＣＨ2Ｃｌ2で３Ｘ抽出し、乾燥し、濾過した。イスコ精製システムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．５０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）１．８８〜２．０７（ｍ，３Ｈ）２．４４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．９５〜３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１３〜３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８９〜４．０２（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．７６（ｍ，６Ｈ）７．７８〜７．８２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ32Ｈ33Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値５７７．６０，実測値５７８．３。
（実施例６６）
２−［５−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
化合物３３ｂ、４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルアセトフェノン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（０．７ｍＬ）に加えた溶液に、アセトキシヒドリドほう酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で生成物が無い状態で撹拌した。反応物を５０℃に加熱し、４８時間かけて還流した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して上記の副生成物を得た。Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７５．５９，実測値４７６．４。
ｂ）２−［５−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）１．５４〜１．５６（ｍ，１Ｈ）１．７０〜１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９１〜２．１３（ｍ，５Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ）３．０２〜３．２７（ｍ，４Ｈ）３．６３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，４Ｈ），Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４７．５３，実測値４４８．２。
（実施例６７）
２−［５−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
この化合物は実施例６６の工程（ａ）と同様の手順を用いて合成された。
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３７．６６，実測値５３８．２
ｂ）２−［５−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
この化合物は実施例５５の工程（ｂ）と同様の手順を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８０〜０．８８（ｍ，６Ｈ）１．０６〜１．１９（ｍ，１Ｈ）１．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５７〜１．６７−（ｍ，２Ｈ）１．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）２．５８〜２．７６（ｍ，４Ｈ）２．８１〜２．９３（ｍ，１Ｈ）３．５３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）３．９４〜４．０６（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３８（ｍ，７Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７１（ｍ，４Ｈ），Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０９．６０，実測値５１０．１。
（実施例６８）
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１ｇ）（２．０ｇ、３．９０ｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５４０ｍｇ、４．３９ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）及び水性Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、１．９３ｍＬ、３．９０ｍｏｌ）の混合物をＮ2を、室温で１０分パージしながら機械的に攪拌した。この系にＰｄ（Ｐｈ3）4（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した（９５℃）。Ｐｄ（Ｐｈ3）4の別の部分を加え（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）２時間加熱還流した（９５℃）。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，５Ｈ），８．７０（ｄｄ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４２．４９，実測値４４２．６７。
ｂ）４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
メタノール（５０ｍＬ）に加えられた４−メチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１．１５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（０．７１７ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、５分間放置した。この溶液にＰｔＯ2（２５ｍｇ）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液にＰｔＯ2の別の部分（２５ｍｇ）を加えた。黒い懸濁液を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で一晩水素化した。懸濁液を再度濾過した。濾液にＰｔＯ2の別の部分（２５ｍｇ）及び４Ｎ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ）を加えた。黒い懸濁液を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で２日間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル及び４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルの混合物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４３４．５１，実測値４３４．２３（メチルエステル）及びＣ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４８．５３，実測値４４８．４３（エチルエステル）。
ｃ）４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
メタノール（１ｍＬ）に加えた混合物４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に３Ｎ ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）を加えて５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液をｐＨ＝２まで２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｄ，６Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３〜２．０５（ｍ，５Ｈ），２．８７〜３．０９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，４Ｈ），８．７７（ｂｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４２０．４８，実測値４２０．３。
（実施例６９）
４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）に加えた溶液に、４−メチル−ペンタ−２−エナール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物は４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチル及びメチルエステルを含有していた。Ｃ３１Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１６．６５，実測値５１６．３０（メチルエステル）及びＣ３２Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３０．６８，実測値５３１．２４（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチル及びメチルエステル（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８５（ｄｄ，６Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｄ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０７（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，４Ｈ）；）；Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．６２，実測値５０２．４。
（実施例７０）
２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−｛５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）に加えた溶液に、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機物を洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物は、２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを含有していた。Ｃ３３Ｈ３４Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６１０．６２，実測値６１０．３０（メチルエステル）及びＣ３４Ｈ３６Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６２４．６４，実測値６２４．２４（エチルエステル）。
ｂ）２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．７５０ｍＬ）を加え、６０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して２−｛５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８４（ｄ，６Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．６９（ｍ，７Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３２Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９６．５９，実測値５９６．４０。
（実施例７１）
４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル。
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をディーン・スターク条件下で１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ポンプの中で４時間乾燥した。得られた粘性の黄色い油状物をジクロロメタン（１ｍＬ）の中に溶解し、８℃まで冷却した。この冷却溶液に、３−メチルブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７２０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を内温を１０℃よりも低く保ちながら滴下して加えた。得られた溶液を１０℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。この未完成の反応混合物に別の等量の３−メチルブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２４０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、更に２日撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルの混合物を得た。Ｃ３８Ｈ４５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６６２．７６，実測値６６２．４（メチルエステル）及びＣ３９Ｈ４７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６７６．７９，実測値６７６．７９（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．０６０ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８３〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｓ，４Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｂｄ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．９９（ｍ，８Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ３７Ｈ４３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４８．７３，実測値６４８．５。
（実施例７２）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．６ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．７ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。封管チューブで混合物を加熱し、３．５時間還流した。反応を室温の水で停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×１０ｍＬ）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを得た。Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．６０，実測値５７８．４（メチルエステル）及びＣ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９２．６３，実測値５９２．３１（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のか混合物をメタノール（２ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１００ｍＬ）を加え、５０℃まで１４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化させた。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８８（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．９９（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６４．５７，実測値５６４．３。
（実施例７３）
２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（０．０１３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、食塩水、及び水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物は２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを含有していた。Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈに対する計算値４６３．５７，実測値４６３．３０（メチルエステル）及びＣ２８Ｈ３７Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７７．５９，実測値４７７．４（エチルエステル）。
ｂ）２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２１ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して２−［５−（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｄｄ，６Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，４Ｈ），１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４９．５４，実測値４４９．２。
（実施例７４）
２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）の中に加えた溶液に、シクロヘキサノン（０．０１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを得た。Ｃ３１Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１６．６５，実測値５１６．３（メチルエステル）及びＣ３２Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３０．６８，実測値５３０．２（エチルエステル）。
ｂ）２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１００ｍＬ）を加え、５０°まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２ＮＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して２−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（ｄ，６Ｈ），１．００−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４〜２．０６（ｍ，９Ｈ），２．８３〜３．２２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｂｄ，２Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，４Ｈ），１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０２．６２，実測値５０２．４。
（実施例７５）
２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物は２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを含有していた。Ｃ３２Ｈ３４Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６０．６１，実測値５６０．３（メチルエステル）及びＣ３３Ｈ３６Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７４．６４，実測値５７４．２（エチルエステル）。
ｂ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１００ｍＬ）を加え、５０℃まで４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（ｄ，６Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，４Ｈ），１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５４６．５８，実測値５４６．３。
（実施例７６）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル。
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−ヨウ素−３−メチル−ブタン（０．０２５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、食塩水及び水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを得た。Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０４．６４，実測値５０４．４（メチルエステル）及びＣ３１Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１８．６７，実測値５１８．７（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１３０ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｄｄ，６Ｈ），０．９２（ｄｄ，６Ｈ）１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），２．８４〜３．１２（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９０．６１，実測値４９０．４。
（実施例７７）
４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル。
Figure 2011500700
４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンタ−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６９ａ）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（２．０ｍＬ）に加えた溶液を、Ｎ2でフラッシングした。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。懸濁液を１３７．９ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で４時間室温で水素化した。セライトで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１８．６７，実測値５１８．３（メチルエステル）及びＣ３２Ｈ４４Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３２．６９，実測値５３２．４（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３ＮＮａＯＨ（０．１００ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８６（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０４．６４，実測値５０４．５。
（実施例７８）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（６８ｂ）（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水を洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して混合物４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステルを得た。Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９２．６３，実測値５９２．３０（メチルエステル）及びＣ３４Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０６．６５，実測値６０６．３０（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル及びメチルエステル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．０６０ｍＬ）を加え、５０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８８（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｓ，４Ｈ），２．８０〜３．５１（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，８Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．６０，実測値５７８．４。
（実施例７９）
２−｛５−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500700
化合物１ｇ（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン（３８．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（２２．６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２ｍＬ）に加えたものを、マイクロ波照射下（１５０℃、３００Ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））で８５℃で３０分加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。
上記中間体を実施例１１と同じ加水分解手順に従って加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．９３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３３，６．８５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．９４（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３４〜３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４５，６．８５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９Ｆ５Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３３．５４，実測値５３３．３。
（実施例８０）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例７９と同じカップリング反応及びけん化手順に従って１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンを１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンで置き換えた標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．９３Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．２１，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６〜１．９７（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．４２（ｍ，８Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．２１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．７３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６５．２２，実測値５６５．３。
（実施例８１）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例７９と同じカップリング反応及びけん化手順に従って１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンを１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８６〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，７．０９，６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．９９（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．５５（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４〜７．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６５．２２，実測値５６５．２。
（実施例８２）
４−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500700
実施例７９と同じカップリング反応及びけん化手順に従って１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンをピペラジンに置き換えて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．９３Ｈｚ，６Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０６（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４９〜３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４〜７．８３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４２１．２０，実測値４２１．２。
（実施例８４）
４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500700
ａ）４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500700
シールドチューブの中で、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１ｇ）（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に加えた溶液に、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシングした。これにＮａＯtＢｕ（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を徐々に加えることにより停止した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルを得た。Ｃ３４Ｈ４０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５２．６８，実測値５５２．４１。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２００ｍＬ）を加え、６０°まで１４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛５−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．８２〜２．００（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．５８〜２．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，７Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２４．６３，実測値５２４．３。
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に加えた溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１００ｍＬ）を加え、６０℃まで２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。粘稠液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をギルソン（Gilson）の逆相カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−４−メチル−２−［５−（２−フェネチル−ピペリジン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ０．８４（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７６（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），２．２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，５Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２４．６３，実測値５２４．３。
生物活性
本発明の化合物のγ−セクレターゼ活性についてのスクリーニング
１％非必須アミノ酸を添加した５％血清／Ｆｅを含む、ギブコ社（Gibco）によって提供されるＤＭＥＭ／Ｎｕｔ−ｍｉｘ Ｆ１２（ＨＡＭ）培地（カタログＮｏ．３１３３０−３８）で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。
細胞はコンフルエンス近くにまで増殖させた。
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ等（１９９７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６７に述べられるようなアッセイを用いて行った。
本発明の代表的な生成物のγ−セクレターゼ調節活性の例を下記表に示す。
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
Figure 2011500700
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
上記明細書で開示したすべての刊行物はその全容を本明細書に援用するものである。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2011500700
     であり、
    Ｒ0は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
    Figure 2011500700
     ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ヘテロアリール−（Ｒ10）n、又は、
    Figure 2011500700
     により置換され、Ｒ10は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｎは１、２、又は３であり；あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
    Ｒ3は、Ｈ、
    Figure 2011500700
     又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり；ｍは１、２、又は３であり；
    Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
    Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されている。］、
    並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
  2. 式中、Ｒ1は、Ｈ；Ｆ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；及びＣ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され；
    Ｒ2は、Ｈ、シクロヘキシル、
    Figure 2011500700
     ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、Ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、Ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
    Figure 2011500700
     によって置換され、Ｒ10は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｎは１、２、又は３であり、あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7，及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル，及びＣＮからなる群から独立して選択され；
    Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、
    並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｒ3はＨ、
    Figure 2011500700
     又はＣ(1〜4)アルキル−Ｒ11であり、Ｒ11はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｍは１、２、又は３であり；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7，及びＲ8はＨ、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＦであり、
    並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
    Figure 2011500700
     ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7、及びＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
    Figure 2011500700
     で置換され、Ｒ10はＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣＮであり、ｎは１、２、又は３であり、あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
    Ｒ9はＨであり、
    並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ2は、Ｈ；シクロヘキシル、
    Figure 2011500700
     ＳＯ2ＣＨ3；ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
    Figure 2011500700
     で置換され、
    あるいは、Ｒ2は、それらの結合した窒素が四級化されているように２個のＣ(1〜4)アルキル基であることができ；
    Ｒ3は、Ｈ、
    Figure 2011500700
     ＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3ＯＣＨ3であり；
    Ｒ4及びＲ5はＨであり；
    Ｒ6はＣＦ3であり；
    Ｒ7及びＲ8はＨであり、
    並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
  6. Figure 2011500700
    Figure 2011500700
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    Figure 2011500700
    Figure 2011500700
     からなる群から選択される化合物、
    並びにその溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
  8. γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、方法。
  9. 哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、方法。
  10. 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
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