KR20100076037A - 스피로인돌리논 유도체 - Google Patents

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KR20100076037A
KR20100076037A KR1020107011040A KR20107011040A KR20100076037A KR 20100076037 A KR20100076037 A KR 20100076037A KR 1020107011040 A KR1020107011040 A KR 1020107011040A KR 20107011040 A KR20107011040 A KR 20107011040A KR 20100076037 A KR20100076037 A KR 20100076037A
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indole
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dione
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KR1020107011040A
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칭지 딩
난 지앙
송 양
징 장
주밍 장
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 상기 화합물의 제조 방법 및 특히는 항암제로서, 이를 사용하는 방법을 제공한다:
Figure pct00525

[식 중, W, V, X, Y, A, R 및 R' 는 본원에서 기술된 바와 같음].

Description

스피로인돌리논 유도체 {SPIROINDOLINONE DERIVATIVES}
단백질 p53 은 암의 발달에 대항하는 보호에 있어서 주요한 역할을 수행하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포를 그 상태로 보호하고, 성장 정지의 유도 또는 세포자멸사(apoptosis)에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기의 조절 및 세포자멸사에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서, MDM2 에 의해 엄격하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프(feedback control loop)를 형성한다. MDM2 는 p53 과 결합하여, p53-조절 유전자를 전이활성화하는 이의 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존 분해를 중재한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화하여, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 모두가 통상적인 증식성 세포에서 낮은 수준으로 유지되는 것을 보증한다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 주요한 역할을 수행하는, E2F 를 위한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F)의 비는 수많은 암에서 조절이 곤란해진다. 예를 들어, 종종 p16INK4/p19ARF 위치에서 발생하는 분자 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 제시되어 왔다. 종양 세포에서 야생형(wild-type) p53 을 이용한 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 제제로서 또는 광범위한 기타 항종양 치료법과의 조합으로 암 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 상이한 거대분자 방식의 사용에 의해 제시되어 왔다 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드). MDM2 는 또한 p53 으로서 보존된 결합 부위를 통해 E2F 와 결합하고, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 줄 수 있다고 제안되는, 시클린 A 의 E2F-의존 전사를 활성화한다.
MDM2 길항제로서의 일련의 스피로인돌리논은 이미 [J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130]에 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 스피로인돌리논 유도체를 제공한다. 무세포 및 세포기반 검정에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 억제하는 것으로 제시된다. 세포기반 검정에서, 상기 화합물은 메카니즘적인 활성을 입증한다. 암 세포와 야생형 p53 와의 인큐베이션은 p53 단백질의 축적, p53-조절 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 기에서의 세포 주기 정지를 야기하고, 그 결과 시험관 내 야생형 p53 세포에 대항하여 강력한 항증식성 활성을 유도한다. 이와는 대조적으로, 상기 활성은 유사한 화합물 농도에서, 암 세포와 돌연변이 p53 에서는 관찰되지 않았다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 이의 작용의 메카니즘과 관련이 있을 것이다. 이러한 화합물은 강력하고 선택적인 항암제가 될 수 있다.
본 발명은 식 (I)의 스피로인돌리논 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 -Cl, -F 또는 -Br 이고;
R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴을 포함하는 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고:
Figure pct00002
;
W 는 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸, -COOMe, 에티닐, -CF3, 비닐, 이소프로페닐, 1-프로피닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-트리플루오로에티닐, 페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐 및 4-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 수소, -F, -Cl 또는 메틸이고;
V 는 수소, -F, -Cl 또는 메틸이고;
A 는 결합, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 및 O(CH2)n 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n = 1, 2 또는 3 이고;
R' 는 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아릴, 치환 아릴, 치환 시클로알킬 및 -CR1R2C(=O)NR3R4 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때
R1, R2 는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 독립적으로 연결되어 치환 또는 비(非)치환 시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
R3, R4 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알케닐, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R3, R4 는 둘 다 수소는 아니거나,
R3/R4 는 독립적으로 연결되어 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성할 수 있음].
바람직한 것은, 식 중 W, X, Y, A, R 및 R' 는 상기 기술된 바와 같고, V 는 수소 또는 F 인 식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, 식 중 W, X, A, R 및 R' 는 상기 기술된 바와 같고, V 는 수소 또는 F 이고, Y 는 수소 또는 F 인 식 (I)의 화합물이다.
더 더욱 바람직한 것은, 식 중 X, A, R 및 R' 는 상기 기술된 바와 같고, W 는 F, Cl, Br, I 또는 에티닐이고, Y 는 수소 또는 F 이고, V 는 수소 또는 F 인 식 (I)의 화합물이다.
보다 더욱 바람직한 것은, 식 중 X, R 및 R' 는 상기 기술된 바와 같고, W 는 F, Cl, Br, I 또는 에티닐이고, Y 는 수소 또는 F 이고, V 는 수소 또는 F 이고, A 는 O 또는 NH 이고, 단 V 및 Y 가 둘 다 F 는 아닌 식 (I)의 화합물이다.
보다 더욱 바람직한 것은 하기와 같은 식 (I)의 화합물이다:
R 은 3-클로로페닐이고;
A 는 -O- 또는 -NH- 이고;
R' 는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 페닐, 피라지닐 및 피라졸릴이고, 이들은 모두 비치환 또는 1-5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
나머지 모든 치환기들은 상기 제시된 의미를 가짐.
가장 바람직한 화합물은 하기 식의 화합물들이다:
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
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라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
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라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐옥시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-히드록시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-히드록시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-카르바모일페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-이미다졸-1-일페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-히드록시카르보닐페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술포닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술피닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아세틸아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-옥소시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-디메틸카르바모일-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,2-디메틸-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)]-5-트리플루오로메틸페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐]-6-클로로-4'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-티오페닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-페닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2-피라지닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-(2-푸라닐)-2-히드록시페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티오푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-페닐]페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-메탄술포닐피롤리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-에틸카르바모일피롤리디닐옥시)페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-3-피롤리디닐옥시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[트랜스-4-(3-히드록시-1-메탄술포닐피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-플루오로페녹시페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[2-(2,4-디플루오로페닐옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
(2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-플루오로)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-에티닐)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-시클로헥실옥시-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시페닐)]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(2,5-디플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
본 명세서 및 청구항에서, 다양한 기를 나타내는 경우, 특히는 R' 에서의 기들은 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성), 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), -N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노술포닐 및 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-5 개 또는, 바람직하게는, 1-3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 환을 위한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 양쪽 말단이 모두 동일한 부분에 연결되는 경우, 시클릭 구조가 형성될 수 있고, 이는 상기 부분의 2 개의 수소가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 2 개의 말단으로 대체되어, 시클릭 구조, 예컨대, 테트랄린, 마크로사이클 또는 스피로 화합물이 형성된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 약 20 인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8, 특정 구현예에서는 탄소수 1 내지 4 인 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "시클로알킬" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 어느 환이든 포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도되고, 용어 "시클로알케닐" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 이의 하나 이상의 환이 부분적으로 불포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다. 두 경우 모두, 탄소수 5 내지 12 로 이루어진 모노- 또는 비(bi)시클릭 시스템이 특히 바람직하다. 시클로알킬의 예로는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대 [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대 [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린)을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 포함된다. 시클로알케닐의 예로는, 비제한적으로, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알케닐" 은 1 개의 이중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6 인 불포화 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알키닐" 은 1 개의 삼중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소기를 의미한다. "알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 톨릴, 및 자일릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 모노- 또는 비시클릭, 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체된 5-10 원 방향족 탄화수소를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 비제한적으로, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴이 비시클릭인 경우, 환 하나는 아릴일 수 있는 반면, 다른 하나는 헤테로아릴이고, 둘 모두는 치환 또는 비치환된다고 이해되어야 한다.
"헤테로사이클" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원, 모노- 또는 비시클릭, 방향족 또는 비(非)방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등이 포함된다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 부착된 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 통상적인 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다. 나아가 알콕시의 의미에는 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예컨대, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등은 대상체에게 투여되는 특별한 화합물이 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비(非)독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적 유효성 및 본 발명의 화합물의 특성을 유지하고, 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 표본적인 산-부가 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래한 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 유래한 것들이 포함된다. 표본적인 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 수산화암모늄, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸수산화암모늄으로부터 유래한 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡수성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예컨대, [Ansel 외, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457]를 참조한다.
식 (I)의 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖기 때문에, 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대, 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히는 세포 증식성 장애, 더욱 특히는 종양학적 장애의 치료 또는 제어에서 약제로서 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계의 기술에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양화될 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정한 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 포함하는, 각각의 특별한 경우에 있어서의 개별적인 요구량에 따라 조정될 것이다. 지시되는 경우, 상한이 초과될 수 있지만, 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1일 투여량이 적당할 것이다. 상기 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여를 위해, 이는 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소적 (구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형물은 용이하게는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트, 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 식 I 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로는, 상기 양은 100 % 중에서, 활성 성분이 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위일 것이다.
상기 제형물 또는 조성물의 제조 방법에는 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의로는, 하나 이상의 보조 성분과 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로는, 상기 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 철저하게 조합한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제, 샤세(sachet), 환약, 정제, 로젠지 (향미 기제, 통상적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립, 또는 용액 또는 수성 또는 비(非)수성 액체 중의 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸(pastille) (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강세정제 등의 형태일 수 있고, 이들은 각각 활성 성분으로서 선결된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"유효량" 은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50" 은 측정되는 특정한 활성의 50 % 를 억제하는데 요구되는 특별한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은, 특히, 이후에 기술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 통상적으로 에스테르화된 식 (I)의 화합물을 지칭하고, 이때 에스테르는 생물학적 유효성 및 식 I 의 화합물의 특성을 유지하고, 생체 내 (유기체 내)에서 해당 활성 카르복실산 또는 알코올로 각각 절단된다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 하기 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 식 (I)의 화합물이 일반적인 합성 경로에서의 시약 또는 제제의 대체에 의해 제조될 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 이의 없이 명백할 것이다. 카이랄 크로마토그래피에 의한 정제를 사용하여, 식 (I)의 화합물을 광학적으로 순수한 또는 강화된 거울상체로서 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
일반적으로는, 적절하게 선택된 알데히드 I 을 원-팟(one-pot), 다단계 방식으로, 리튬 헥사메틸디실라미드, 클로로트리알킬실란 및 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 2-아자-1,3-부타디엔 II (반응식 I) 를 생성하고, 미정제 생성물로서 사용할 수 있다. Ghosez, L. 등은 아자 Diels-Alder 반응을 사용하여 헤테로사이클을 형성하는, 2-아자-1,3-부타디엔의 제조 및 이의 용도를 보고하였다 (참고문헌: [Tetrahedron 1995, 11021; J. Am . Chem . Soc. 1999, 2617]; 및 여기에 참조된 문헌). 상기 적절하게 선택된 알데히드 I 은 시판되거나 다수의 확립된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00004
옥신돌 III 을 염기 존재 하에서, 가열 조건 하에서, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 비(非)양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, o-자일렌 중에서, 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 중간체 IV 를 수득할 수 있다. 통상적으로 사용되는 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘이다. 중간체 IV 를 보호화하여, 중간체 V 를 수득할 수 있다. 보호기를 확립된 문헌 절차에 따라, 에틸 클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, SEM-Cl, 벤질 브로마이드, 및 염기, 예컨대 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, NaH, 또는 LiH 를 사용하여 부착할 수 있다. 보호기 형성 및 이의 탈보호화의 예는 [Greene, T.W. 외 "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc]에 기술 및 철저히 검토되어 있다.
[반응식 3]
Figure pct00005
중간체 V 를 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서, 110 ℃ 내지 160 ℃ 로 가열, 및 무수 조건 하에서, 반응식 1 에서 제조된, 선택된 2-아자-부타디엔 II 와 반응시켜, 중간체 VI 및 VI' 를 2 가지 거울상체의 라세미 혼합물로서 나타나는 주 생성물로서 형성할 수 있다. 보호기 (Pg)를 제거하기 위한 다음 반응을 수행하여, 각종 R2 유도체화된 화합물 VII 및 VII' 를 수득한다 (반응식 3). Pg 가 Boc 기인 경우, Boc 기를 트리플루오로아세트산에 의해 또는 110 내지 116 ℃ 의 온도에서 지속적인 가열을 통해 제거할 수 있다. VI 및 VI' 또는 VII 및 VII' 의 라세미 혼합물을 카이랄 수퍼 플루이드 크로마토그래피(Super Fluid Chromatography (SFC)) 또는 카이랄 HPLC 또는 카이랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 2 가지 카이랄 거울상체로 용이하게 분리할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00006
R' 가 헤테로사이클 또는 치환된 기인 경우, 시약 VIII 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 가열 조건 하에서, 화합물 R'-L, 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3 와 반응시켜, 화합물 I 을 제조할 수 있다. L 은 우수한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs 또는 OTs 이다. 화합물 VIII 은 시판되거나 확립된 문헌 절차에 따라 용이하게 제조된다 (반응식 4). 대안적으로는, 출발 물질 IX 를 Mitsunobu 반응 조건 하에서, R'-OH 와 반응시켜 중간체 X 를 생성하고, 이를 LiAlH4 또는 DIBAL 로 환원시켜 알코올을 생성한 후, MnO2 에 의해 또는 Swern 산화 조건 하에서 산화시켜, 중간체 I 을 생성할 수 있다 (반응식 5).
[반응식 5]
Figure pct00007
[반응식 6]
Figure pct00008
R' 가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환 헤테로아릴기로부터 선택되는 경우, 중간체 I 을 가열 조건 하에서, 화합물 XI 및 R'-OH 와의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다 (반응식 6).
W 가 에티닐, 1-프로피닐, 이소프로페닐, 1-프로피닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-트리플루오로에티닐인 경우, 대안적인 합성 방법을 사용하여 XII -a 또는 XII - b 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적으로는, 해당 요오도- 또는 브로모-치환 페닐을 가진 유사체 XII - a 를 우선 반응식 1 - 3 의 방법에 따라 제조한 후, 촉매성 팔라듐 매개 Sonogashira 반응에 의해 XII - b 를 수득한다 (반응식 7).
[반응식 7]
Figure pct00009
유사체 XIII - a 를 우선 반응식 1- 3 의 방법에 따라 제조한 후, XIII -b 내 니트로기를 아민기로 환원시킨 후, 환원적 아민화 반응에 의해 XIII - c 를 수득한다 (반응식 8). 유사체 XIV - b 를 반응식 9 의 절차에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00010
[반응식 9]
Figure pct00011
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로, 이의 참 범위는 첨부된 청구항에 따른다.
실시예 1a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1,3-디히드로인돌-2-온의 제조
Figure pct00012
메탄올 (109 mL) 중의 6-클로로옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) 및 3-클로로벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich)의 혼합물에, 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich)을 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 4 ℃ 까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수득한 침전물을 수집 및 건조시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1,3-디히드로인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (수율 25.2 g, 95 %).
실시예 1b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00013
실온에서, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1,3-디히드로인돌-2-온 (1 g, 3.4 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.5 g, 6.9 mmol) (Aldrich)를 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (1 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 주황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.3 g, 96 %).
실시예 1c
중간체 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00014
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 5-요오도살리실알데히드 (2 g, 8.2 mmol) (Aldrich)의 용액에, 무수 K2CO3 (1.15 g, 8.2 mmol), 및 4-브로모메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 8.2 mmol, Pharmacore)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 미정제 물질을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (수율 2.3 g, 63 %).
실시예 1d
중간체 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00015
질소 하에서, 실온에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.8 g, 5 mmol) (Aldrich)에, n-부틸리튬 (2.5 M, 2 mL, 5 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 실시예 1c 에서 제조한 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (0.55 g, 5 mmol) (Aldrich)를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 냉각 얼음 배쓰 상에서 0 ℃ 까지 낮추었다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (0.7 g, 6.8 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (40 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 6.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 1e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00016
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 1d 에서 제조한 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5 mmol)의 용액에, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 150 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 =1;1 그 후, EtOAc)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.89 g, 64 %).
Figure pct00017
실시예 2
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00018
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 실시예 1e 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.89 g, 1.15 mmol)의 용액에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.23 g, 2.3 mmol) (Aldrich), CuI (0.44 g, 2.3 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.13 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 5 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (160 mg, 0.23 mmol) (Strem)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 상기 실리카겔을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물에, 메탄올 (20 mL) 및 NaOH 수용액 (1 N, 10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=2:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.24 g, 31 %).
Figure pct00019
실시예 3a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-피페리디닐메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00020
실시예 2 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.22 g, 0.32 mmol)을 포름산 (88 %, Alfa) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-피페리디닐메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 0.19 g, 100 %).
실시예 3b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00021
디클로로메탄 (10 mL) 중의 실시예 3a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-피페리디닐메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.19 g, 0.32 mmol)의 용액에, 무수 K2CO3 (0.2 g, 1.5 mmol), 및 아세트산 무수물 (50 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 92:8)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.12 g, 61 %).
Figure pct00022
실시예 4a
중간체 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00023
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 5-요오도살리실알데히드 (3 g, 12.1 mmol) (Aldrich)의 용액에, 무수 K2CO3 (5 g, 36.3 mmol), 및 4-(톨루엔-4-술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.4 g, 18.1 mmol, ASTATECH)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 4.38 g, 84 %).
실시예 4b
중간체 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00024
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4a 에서 제조한 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22 g, 51 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (13.4 mL, 51 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 25.7 mL, 51 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (8.09 mL, 51 mmol), 트리에틸아민 (11.7 mL, 66 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (5.88 mL, 66 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검(gum)으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 4c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00025
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (14 g, 36 mmol)를 톨루엔 (200 mL) 중의 실시예 4b 에서 제조한 1-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (66 mmol)과 140 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 4.1 g, 15 %).
Figure pct00026
실시예 5a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00027
트리플루오로아세트산 (30 mL)을 디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 4c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (2 g, 2.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 증발시킨 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 1.7 g, 98 %).
실시예 5b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00028
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.076 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (11.4 mg, 0.114 mmol), 및 아세틸 클로라이드 (6.5 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 43 mg, 81 %).
Figure pct00029
실시예 5c
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00030
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (64 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (20 mg, 31 %) (RO5219461-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (17 mg, 27 %) (RO5219462-000).
실시예 6a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00031
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 실시예 5b 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.14 mmol)의 용액에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.2 mL, 1.4 mmol) (Aldrich), CuI (2 mg) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.59 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 5 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (10 mg, 0.014 mmol) (Strem)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (50 mg)를 수득하였다. 상기 고체를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, NaOH 수용액 (1 N, 1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 17 mg, 20 %).
Figure pct00032
실시예 6b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00033
실시예 6a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (70 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (15 mg, 22 %) (RO5208434-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (30 mg, 44 %) (RO5208432-000).
실시예 7
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00034
메탄올 (10 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.3 mmol)의 용액에, 포름알데히드 (0.045 mL, 0.6 mmol)의 수용액 (37 wt%, Aldrich) 및 NaCNBH3 (28 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:트리에틸아민 = 10:3.5)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 70 mg, 35 %).
Figure pct00035
실시예 8a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00036
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 7 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.35 g, 0.51 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.51 mL, 5.1 mmol), CuI (10 mg), 트리에틸아민 (1.56 g, 15.3 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (36 mg, 0.051 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-에티닐-4-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.115 g, 39 %).
실시예 8b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00037
실시예 8a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 (35 mg, 35 %) (RO5212439-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 제공하였다 (40 mg, 40 %) (RO5212440-000).
Figure pct00038
실시예 9a
중간체 5-요오도-2-니트로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00039
0 ℃ 에서, 무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 5-요오도-2-니트로벤조산 (37 g, 126 mmol) (APIN)의 용액에, 보란 테트라히드로푸란 (1 M, 360 mL, 360 mmol)을 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조, 농축 및 분쇄하였다. 침전물 (5-요오도-2-니트로페닐)메탄올을 황색 고체로서 수집하였다 (20 g, 57 %).
상기 고체 (5.5 g)를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2 (15 g)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 5-요오도-2-니트로벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 4.2 g, 76 %).
실시예 9b
중간체 1-(5-요오도-2-니트로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00040
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 9a 에서 제조한 5-요오도-2-니트로벤즈알데히드 (4.2 g, 15 mmol)를 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도벤즈알데히드 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.4 g, 15 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 6 mL, 15 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.6 g, 15 mmol), 트리에틸아민 (2.1 g, 20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.5 g, 20 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-(5-요오도-2-니트로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 9c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-요오도-2-니트로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00041
톨루엔 (40 mL) 중의 실시예 9b 에서 제조한 1-(5-요오도-2-니트로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (15 mmol)의 용액에, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-요오도-2-니트로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.8 g, 59 %).
Figure pct00042
실시예 9d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-아미노-5-요오도페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00043
메탄올 (50 mL) 중의 실시예 9c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-요오도-2-니트로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.7 g, 1.15 mmol)의 현탁액에, NH4Cl 수용액 (0.61 g, 11.5 mmol, 20 mL)을 첨가하고, 이어서 Zn 분말 (0.75 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀리트의 짧은 패트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 통합하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다.
잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc, 그 후 EtOAc:MeOH=19;1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-아미노-5-요오도페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.41 g, 61 %).
Figure pct00044
실시예 9e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00045
o-자일렌 (50 mL) 중의 실시예 9d 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-아미노-5-요오도페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.16 g, 0.28 mmol)의 현탁액에, 1-아세틸-4-피페리디논 (0.14 g, 1 mmol, Lancaster) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (15 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 (180 ℃) 8 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각 및 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (10 mL), 아세트산 (1 mL), 및 NaCNBH3 (0.1 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 9;1)로 정제하여, 라세미(2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.15 g, 76 %).
Figure pct00046
실시예 10
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00047
실시예 2 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 9e 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.14 g, 0.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (39 mg, 0.4 mmol), CuI (76 mg, 0.4 mmol), 트리에틸아민 (40 mg, 0.4 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (30 mg, 0.04 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.25 g, 84 %).
Figure pct00048
실시예 11a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00049
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드 (15.4 mg, 0.17 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.11 g, 100 %).
실시예 11b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00050
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.14 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.14 g, 1.4 mmol), CuI (2 mg), 트리에틸아민 (0.42 g, 4.17 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (9.8 mg, 0.014 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 10 mg).
Figure pct00051
실시예 12a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00052
에탄올 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에, 메탄술폰산 3-메탄술포닐프로필 에스테르 (54 mg, 0.25 mmol) (WO2001062668) 및 트리에틸아민 (0.031 mL, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.1 g).
실시예 12b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00053
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 12a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.13 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.13 mL, 1.3 mmol), CuI (3 mg), 트리에틸아민 (0.39 g, 3.84 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8.9 mg, 0.013 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 39 mg, 45 %).
Figure pct00054
실시예 13a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00055
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (18.3 mg, 0.18 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (19.1 mg, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.11 g, 99 %).
실시예 13b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00056
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 13a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.11 g, 0.15 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.15 mL, 1.49 mmol), CuI (3 mg), 트리에틸아민 (0.45 g, 4.46 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (10 mg, 0.015 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 51 mg, 54 %).
Figure pct00057
실시예 13c
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00058
실시예 13b 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (31 mg, 31 %) (RO5246414-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (34 mg, 34 %) (RO5216413-000).
실시예 14a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00059
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 디메틸카르바밀 클로라이드 (17.9 mg, 0.17 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.1 g, 91 %).
실시예 14b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00060
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 14a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.14 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.13 g, 1.4 mmol), CuI (3 mg), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.08 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (9.5 mg, 0.014 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 35 mg, 41 %).
Figure pct00061
실시예 15a
중간체 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00062
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모살리실알데히드 (5.65 g, 28 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 4-(톨루엔-4-술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 14 mmol, ASTATECH) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검으로서 수득하였다 (수율 5.15 g, 51 %).
실시예 15b
중간체 1-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00063
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조한 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.5 g, 14.3 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.97 mL, 14.3 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 5.7 mL, 14.3 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.81 mL, 14.3 mmol), 트리에틸아민 (2.59 mL, 18.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.31 mL, 18.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 15c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00064
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 4.62 mmol)를 톨루엔 (50 mL) 중의 실시예 15b 에서 제조한 1-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (14.3 mmol)과 140 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 4.1 g, 15 %).
Figure pct00065
실시예 16a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00066
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.13 g, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 90 mg, 82 %).
실시예 16b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00067
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (90 mg, 0.146 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 중에서, 아세틸 클로라이드 (13.8 mg, 0.175 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 50 mg, 52 %).
Figure pct00068
실시예 16c
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00069
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (140 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (49 mg, 35 %) (RO5219468-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (54 mg, 39 %) (RO5219469-000).
실시예 17a
중간체 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00070
-78 ℃ 에서, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아니솔 (10 g, 48.7 mmol, Matrix)의 용액에, 리튬 디이소프로필 아민 (32.5 mL, THF 중의 1.8 M, 58.4 mmol)을 15 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 20 분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (4.53 mL, 58.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아세트산 (12 g, 194 mmol)으로 켄칭하고, 이어서 물 (61 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 =1:4)로 정제하여, 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 10 g, 89 %).
실시예 17b
중간체 3-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00071
-50 ℃ 에서, 디클로로메탄 (200 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (9.8 g, 42.06 mmol)의 용액에, BBr3 (126 mL, 126 mmol)의 디클로로메탄 용액 (1 M)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3 번 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 3-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다 (수율: 9 g, 98 %).
실시예 17c
중간체 4-(4-브로모-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00072
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (3.69 g, 16.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 4-(톨루엔-4-술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 g, 11.2 mmol, ASTATECH) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-브로모-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 4.23 g, 94 %).
실시예 17d
중간체 1-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00073
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-브로모-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.22 g, 10.5 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 17e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00074
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.36 g, 3.5 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중의 1-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10.5 mmol)과 140 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.7 g, 28 %).
Figure pct00075
실시예 17f
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00076
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (87 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 (37 mg, 43 %) (RO5219470-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (28 mg, 32 %) (RO5219473-000).
실시예 18a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00077
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.6 g, 0.818 mmol)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 0.5 g, 98 %).
실시예 18b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-브로모-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00078
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.158 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 중에서, 아세틸 클로라이드 (14.9 mg, 0.189 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-브로모-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 48 mg, 45 %).
Figure pct00079
실시예 19a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00080
실시예 7 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.17 g, 0.257 mmol)을 메탄올 중에서, 아세트알데히드 (22 mg, 0.514 mmol) 및 NaCNBH3 (22.5 mg, 0.39 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 80 mg, 45 %).
실시예 19b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00081
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (80 mg, 0.116 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.114 g, 1.16 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.35 g, 3.46 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8 mg, 0.012 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-에티닐-4-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 54 mg, 79 %).
Figure pct00082
실시예 20a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00083
실시예 7 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.189 mmol)을 메탄올 중에서, 포름알데히드 (37 wt%, Aldrich, 0.028 mL, 0.38 mmol) 및 NaCNBH3 (18 mg, 0.28 mmol)와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 25 mg, 20 %).
Figure pct00084
실시예 20b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00085
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (105 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (39 mg, 37 %) (RO5221404-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (41 mg, 39 %) (RO5221405-000).
실시예 21a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00086
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (42 mg, 0.066 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 디메틸카르바밀 클로라이드 (8.54 mg, 0.079 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 27 mg, 58 %).
Figure pct00087
실시예 21b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00088
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (28 mg, 28 %) (RO5219463-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (23 mg, 23 %) (RO5219466-000).
실시예 22a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00089
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 디에틸카르바밀 클로라이드 (24.6 mg, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 50 mg, 36 %).
실시예 22b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00090
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.066 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (64.7 mg, 0.66 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.2 g, 1.97 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (4.56 mg, 0.0066 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 36 mg, 83 %).
Figure pct00091
실시예 23a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00092
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (24.2 mg, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 90 mg, 82 %).
Figure pct00093
실시예 23b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00094
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (90 mg, 0.118 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.117 g, 1.18 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.36 g, 3.55 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8.3 mg, 0.012 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 8 mg, 10 %).
Figure pct00095
실시예 24a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00096
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (30.5 mg, 0.3 mmol) 및 2-요오도프로판 (77 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 80 mg, 73 %).
실시예 24b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00097
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (80 mg, 0.11 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.11 g, 1.1 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.34 g, 3.3 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8 mg, 0.012 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 10 mg, 15 %).
Figure pct00098
실시예 25a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00099
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 1-클로로카르보닐-2-이미다졸리디논 (40.4 mg, 0.27 mmol) (Aldrich)을 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.15 g, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.12 g, 71 %).
실시예 25b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00100
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.15 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.15 g, 1.55 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.47 g, 4.65 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (11 mg, 0.016 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 25 mg, 25 %).
Figure pct00101
실시예 26a
중간체 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00102
-78 ℃ 에서, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 4-클로로-3-플루오로아니솔 (10.2 g, 63.5 mmol, Oakwood)의 용액에, 리튬 디이소프로필 아민 (42.3 mL, THF 중의 1.8 M, 76.2 mmol)을 15 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 20 분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (5.9 mL, 76.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아세트산 (15.6 g, 254 mmol)으로 켄칭하고, 이어서 물 (80 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켜, 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 10 g, 85 %).
실시예 26b
중간체 3-클로로-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00103
-78 ℃ 에서, 디클로로메탄 (200 mL) 중의 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (10 g, 53.2 mmol)의 용액에, BBr3 (159 mL, 159 mmol)의 디클로로메탄 용액 (1 M)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3 번 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여, 3-클로로-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드를 갈색 고체로서 수득하였다 (수율: 2.07 g, 22 %).
실시예 26c
중간체 4-(4-클로로-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00104
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (2.07 g, 11.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 4-(톨루엔-4-술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.51 g, 9.88 mmol, ASTATECH) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-클로로-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 3.75 g, 84 %).
실시예 26d
중간체 1-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00105
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-클로로-3-플루오로-2-포르밀페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.75 g, 10.5 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 26e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00106
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.63 g, 4.2 mmol)를 톨루엔 (50 mL) 중의 1-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10.5 mmol)과 140 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.13 g, 39 %).
Figure pct00107
실시예 27a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00108
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.0 g, 1.45 mmol)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 0.85 g, 100 %).
실시예 27b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00109
실시예 5a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (72.5 mg, 0.123 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 중에서, 아세틸 클로라이드 (11.6 mg, 0.148 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 30 mg, 39 %).
Figure pct00110
실시예 28
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00111
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 27a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (87.7 mg, 0.149 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 디메틸카르바밀 클로라이드 (19.2 mg, 0.178 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 51 mg, 52 %).
Figure pct00112
실시예 29
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00113
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 27a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.17 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (34.3 mg, 0.34 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (11.6 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 23 mg, 21 %).
Figure pct00114
실시예 30
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00115
실시예 29 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg, 0.063 mmol)을 트리에틸아민 및 메틸 이소시아네이트 (4.3 mg, 0.076 mmol)와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 37 mg, 85 %).
Figure pct00116
실시예 31
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00117
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 디메틸카르바밀 클로라이드 (19.5 mg, 0.18 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 75 mg, 68 %).
Figure pct00118
실시예 32a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00119
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.15 g, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (44.5 mg, 0.27 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 검으로서 수득하였다 (수율 0.19 g, 99 %).
실시예 32b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00120
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g 0.23 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.23 g, 2.28 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (0.69 g, 6.8 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (16 mg, 0.023 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 0.12 g, 71 %).
Figure pct00121
실시예 33a
중간체 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르의 제조
Figure pct00122
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (90 mL) 중의 4-히드록시테트라히드로피란 (4.5 g, 44 mmol) (Aldrich)의 용액에, 트리에틸아민 (5.4 g, 53 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (3.73 mL, 48 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 8 g, 100 %).
유사한 변형이 [Suto, M.J. 외, J. Med . Chem ., 1991, 2484]에 기술되어 있다.
실시예 33b
중간체 5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00123
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도살리실알데히드 (3 g, 12.1 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (4 g, 22 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 3.4 g, 85 %).
실시예 33c
중간체 1-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (3.3 g, 10 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 33d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00125
실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중의 1-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 "pH" 7 까지 중성화시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.5 g, 75 %).
Figure pct00126
실시예 34a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00127
실시예 2 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.3 g, 1.97 mmol)을 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.4 g, 3.94 mmol), CuI (0.75 g, 3.94 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.94 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.28 g, 0.39 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 NaOH 수용액으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.62 g, 56 %).
Figure pct00128
실시예 34b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00129
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.6 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (0.177 g, 30 %) (RO5236850-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.176 g, 29 %) (RO5236849-000).
실시예 35a
중간체 5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00130
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모살리실알데히드 (3 g, 15 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실시예 33a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (4 g, 22 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2.86 g, 67 %).
실시예 35b
중간체 1-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (2.86 g, 10 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 35c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00132
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.5 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4 g, 10 mmol)과 140 ℃ 에서 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.76 g, 49 %).
Figure pct00133
실시예 35d
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00134
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.7 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 (0.208 g, 30 %) (RO5249032-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 제공하였다 (0.21 g, 30 %) (RO5249031-000).
실시예 36a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00135
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (26 mg, 0.195 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 16a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 54 mg, 82 %).
Figure pct00136
실시예 36b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00137
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (140 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 (38 mg, 27 %) (RO5221431-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (37 mg, 26 %) (RO5221430-000).
실시예 37
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00138
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 디메틸카르바모밀 클로라이드 (25 mg, 0.234 mmol)를 테트라히드로푸란 중에서, 실시예 16a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.195 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 87 mg, 65 %).
Figure pct00139
실시예 38
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00140
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.15 g, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 에틸 클로로포르메이트 (29.4 mg, 0.27 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.11 g, 65 %).
Figure pct00141
실시예 39
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00142
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 16a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.11 g, 0.179 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 에틸 클로로포르메이트 (23.3 mg, 0.214 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 17 mg, 14 %).
Figure pct00143
실시예 40
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00144
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 16a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.081 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 이소부티릴 클로라이드 (10 mg, 0.097 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 42 mg, 76 %).
Figure pct00145
실시예 41
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00146
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 16a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.16 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 이소프로필 클로로포르메이트 (0.19 mL, 0.196 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 27 mg, 24 %).
Figure pct00147
실시예 42
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00148
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.15 g, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 이소부티릴 클로라이드 (29 mg, 0.27 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 91 mg, 54 %).
Figure pct00149
실시예 43
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00150
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 이소프로필 클로로포르메이트 (0.15 mL, 0.15 mmol) 및 트리메틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 54 mg, 48 %).
Figure pct00151
실시예 44
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐옥시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00152
에탄올 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (45.7 mg, 0.46 mmol) 및 2-브로모에탄올 (42.4 mg, 0.345 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc:NEt3= 12:88:5)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐옥시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 36 mg, 34 %).
Figure pct00153
실시예 45
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00154
에탄올 (2 mL) 중의 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.36 g, 0.54 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.08 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.124 g, 0.81 mmol) (Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 7:93)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.21 g, 53 %).
실시예 46
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00156
실시예 45 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.32 g, 0.48 mmol)을 에탄올 중에서, tert-부틸 브로모아세테이트 (0.14 g, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.25 g, 67 %).
Figure pct00157
실시예 47
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-히드록시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00158
디클로로메탄 (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.22 g, 0.28 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-히드록시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 트리플루오로아세트산 염: 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.18 g).
Figure pct00159
실시예 48a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00160
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-히드록시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.069 mmol)의 용액에, EDCI (26.5 mg, 0.139 mmol), HOBT (18.8 mg, 0.139 mmol), 디이소프로필에틸아민 (35.9 mg, 0.278 mmol), NH4Cl (7.4 mg, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 8:92)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 25.6 mg, 51 %).
Figure pct00161
실시예 48b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00162
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 (83 mg, 28 %) (RO5236850-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (88 mg, 29 %) (RO5249057-000).
실시예 49a
중간체 (S)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00163
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (130 mL) 중의 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 (7.7 g, 41 mmol) (Aldrich)의 용액에, 트리에틸아민 (10.4 g, 103 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (8 g, 70 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 (S)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 11 g, 100 %).
실시예 49b
중간체 (R/S)-3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00164
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모살리실알데히드 (3.6 g, 18 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, (S)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.3 g, 20 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, (R/S)-3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 주황색 오일로서 수득하였다 (수율 3.6 g, 54 %).
실시예 49c
중간체 (R/S)-1-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00165
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (R/S)-3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g, 7.4 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.2 g, 7.4 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3 mL, 7.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.8 g, 7.4 mmol), 트리에틸아민 (1 g, 10 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.79 g, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 (R/S)-1-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 49d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00166
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.5 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중의 (R/S)-1-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (7.4 mmol)과 140 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.5 g, 48 %).
Figure pct00167
실시예 50a
중간체 (R/S)-3-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00168
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도살리실알데히드 (5 g, 20 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실시예 49a 에서 제조한 (S)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7 g, 26 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, (R/S)-3-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 5 g, 60 %).
실시예 50b
중간체 (R/S)-1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00169
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (R/S)-3-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.2 g, 10 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 (R/S)-1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 50c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00170
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.8 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중의 (R/S)-1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5.3 g, 10 mmol)과 140 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.5 g, 48 %).
Figure pct00171
실시예 51a
중간체 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00172
N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (4.04 g, 20 mmol) (Alfa)의 용액에, 무수 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol), 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 (3.1 g, 20 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 170 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 물로 세정하고, MgSO4상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc: 헥산 = 1:8 그 후, 1:4)로 정제하여, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 6.4 g, 95 %).
유사한 변형이 [Marsh, G. 외, Eur . J. Org . Chem . 2003, 2566-2576]에 기술되어 있다. 상기 절차를 거의 변경하지 않고 사용하였다.
실시예 51b
중간체 1-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00173
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 15 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.4 g, 15 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 6 mL, 15 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.6 g, 15 mmol), 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.5 g, 15 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 51c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00174
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.8 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (6.6 g, 15 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.2 g, 64 %).
Figure pct00175
실시예 51d
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00176
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (79 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (26 mg, 33 %) (RO5224517-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (27 mg, 34 %) (RO5224528-000).
실시예 52a
중간체 5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00177
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.1 g, 10 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-메톡시페놀 (1.24 g, 10 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 3.1 g, 92 %).
실시예 52b
중간체 1-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00178
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드 (3.1 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 52c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00179
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.5 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4.2 g, 10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.61 g, 64 %).
Figure pct00180
실시예 53a
중간체 5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00181
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.1 g, 10 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 2,5-디메틸페놀 (1.4 g, 11 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)벤즈알데히드를 주황색 오일로서 수득하였다 (수율 3 g, 98 %).
실시예 53b
중간체 1-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00182
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)벤즈알데히드 (1.6 g, 5 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.8 g, 5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2 mL, 5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.55 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (0.7 g, 7 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 7 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 53c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00183
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.2 g, 5 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.38 g, 78 %).
Figure pct00184
실시예 54a
중간체 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00185
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (4.1 g, 20 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 메틸 바닐레이트 (3.64 g, 20 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 3.1 g, 92 %).
실시예 54b
중간체 1-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00186
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (3.7 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 54c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00187
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.56 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4.8 g, 10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.65 g, 36 %).
Figure pct00188
실시예 55
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-히드록시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00189
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 실시예 51c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.8 g, 1.2 mmol)의 용액에, NaOH (10 mL, 10 mmol)의 수용액 (1 M) 및 메탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진한 HCl 수용액으로 "pH" 2 까지 산성화시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-히드록시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.6 g, 74 %).
Figure pct00190
실시예 56a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00191
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-히드록시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.28 mmol)의 용액에, 시아누릭 플루오라이드 (120 mg, 0.88 mmol) (Alfa) 및 피리딘 (100 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 H2O 와 디클로로메탄 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 통합하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 발포체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다 (수율: 0.18 g, 98 %).
실시예 56b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00192
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.28 mmol)의 용액에, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.2 g, 2.24 mmol), N-메틸모르폴린 (0.2 g, 2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 수용액 및 H2O 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 1:19)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 84 mg, 42 %).
Figure pct00193
실시예 57
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00194
실시예 56b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.28 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.4 g, 3.5 mmol), N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.17 g, 83 %).
Figure pct00195
실시예 58
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-카르바모일페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00196
실시예 56a 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.14 g, 0.21 mmol)을 메탄올성 암모니아 용액 (7 N, 10 mL) 중에서, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH=19:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-카르바모일페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.11 g, 80 %).
Figure pct00197
실시예 59a
중간체 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00198
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (4.1 g, 20 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (4 g, 21 mmol)(Lancaster) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-클로로벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 3.7 g, 50 %).
실시예 59b
중간체 1-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00199
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-3-클로로벤조산 메틸 에스테르 (3.7 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 59c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00200
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.53 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4.6 g, 9.5 mmol),그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.6 g, 56 %).
Figure pct00201
실시예 60a
중간체 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00202
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (4.2 g, 26 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 메틸 4-히드록시벤조에이트 (4 g, 28 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 6.1 g, 80 %).
실시예 60b
중간체 1-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00203
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조산 메틸 에스테르 (2.9 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 60c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00204
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.56 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4 g, 9.9 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.2 g, 75 %).
Figure pct00205
실시예 61a
중간체 4-(2-히드록시에톡시)페놀의 제조
Figure pct00206
0 ℃ 에서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 4-히드록시페녹시아세트산 (4.9 g, 29 mmol) (Aldrich)의 용액에, 보란 테트라히드로푸란 (1 M, 90 mL, 90 mmol)을 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 표제 화합물 황색 오일로서 수득하였다 (4.2 g, 94 %).
실시예 61b
중간체 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀의 제조
Figure pct00207
0 ℃ 에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 4-(2-히드록시에톡시)페놀 (4.2 g, 27 mmol)의 용액에, 이미다졸 (2.1 g, 31 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (4 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1;4)로 정제하여, 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀을 무색 오일로서 수득하였다 (5.1 g, 70 %).
실시예 61c
중간체 2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00208
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (2.5 g, 10 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀 (2.7 g, 10 mmol) 및 K2CO3 과 170 ℃ 에서 0.5 시간 동안 반응시켜, 2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 3.8 g, 98 %).
실시예 61d
중간체 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00209
실시예 61b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도벤즈알데히드 (3.8 g, 9.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.8 g, 12 mmol) 및 이미다졸과 반응시켜, 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 4.7 g, 95 %).
실시예 61e
중간체 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00210
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도벤즈알데히드 (4.7 g, 9.4 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 61f
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00211
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.56 mmol)를 톨루엔 중의 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-요오도페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5 g, 8.2 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.9 g, 49 %).
Figure pct00212
실시예 61g
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00213
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (220 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 (93 mg, 42 %) (RO5250875-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 제공하였다 (87 mg, 40 %) (RO5250874-000).
실시예 62a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00214
실시예 2 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.9 g, 1.26 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.25 g, 2.5 mmol), CuI (0.48 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민 (0.25 g, 2.5 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.18 g, 0.025 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 NaOH 수용액으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.58 g, 75 %).
Figure pct00215
실시예 62b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00216
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (550 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (195 mg, 36 %) (RO5246718-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 제공하였다 (183 mg, 30 %) (RO5246719-000).
실시예 63a
중간체 5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]벤즈알데히드의 제조
Figure pct00217
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (1.2 g, 7.6 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 실시예 61b 에서 제조한 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀 (2.1 g, 7.8 mmol) 및 K2CO3 과 170 ℃ 에서 0.5 시간 동안 반응시켜, 5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 1.68 g, 75 %).
실시예 63b
중간체 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00218
실시예 61b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]벤즈알데히드 (1.68 g, 5.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.3 g, 8.6 mmol) 및 이미다졸과 반응시켜, 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 2.1 g, 90 %).
실시예 63c
중간체 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00219
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로벤즈알데히드 (2.1 g, 5.1 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.8 g, 5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2 mL, 5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.55 g, 5 mmol), 트리에틸아민 (0.68 g, 6.8 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 6.8 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 63d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00220
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.03 mmol)를 톨루엔 중의 1-{2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}-5-클로로페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 4.8 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.36 g, 57 %).
Figure pct00221
실시예 63e
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00222
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (200 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 (84 mg, 42 %) (RO5249565-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 제공하였다 (77 mg, 39 %) (RO5249599-000).
실시예 64a
중간체 5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00223
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (4.1 g, 20 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 2,6-디메틸-4-히드록시피리딘 (2.5 g, 20 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)벤즈알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 6 g, 98 %).
실시예 64b
중간체 1-[5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00224
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)벤즈알데히드 (3.1 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 64c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00225
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.56 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4.2 g, 10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.99 g, 61 %).
Figure pct00226
실시예 65a
중간체 5-클로로-2-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00227
0 ℃ 에서, 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 5-클로로-2-요오도 벤조산 (4.92 g, 17 mmol) (TRANS)의 용액에, 보란 테트라히드로푸란 (1 M, 34 mL, 34 mmol)을 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2 (15 g)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1;8)로 정제하여, 5-클로로-2-요오도벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 5.5 g, 25 %).
실시예 65b
중간체 1-(5-클로로-2-요오도페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00228
실시예 5d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 23a 에서 제조한 5-클로로-2-요오도벤즈알데히드 (3.97 g, 15 mmol)를 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도벤즈알데히드 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.4 g, 15 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 6 mL, 15 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.6 g, 15 mmol), 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.5 g, 20 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-(5-클로로-2-요오도페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 65c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-요오도페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00229
실시예 7b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5.6 mmol)를 톨루엔 중의 실시예 23b 에서 제조한 미정제 1-(5-클로로-2-요오도페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5.6 g, 15 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-요오도페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2.1 g, 63 %).
Figure pct00230
실시예 65d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-이미다졸-1-일페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00231
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-요오도페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g, 0.5 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (1.2 g, 4 mmol) (Aldrich), CuI (95 mg, 0.5 mmol) (Aldrich), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.2 mL, 2 mmol), 및 이미다졸 (80 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 170 ℃ 에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH=9:1)로 정제하여, 미정제 생성물 (997 mg)을 수득하고, 이를 RP-HPLC 로 추가로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-이미다졸-1-일페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 16 mg).
Figure pct00232
실시예 66a
중간체 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00233
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (2 g, 8 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-시아노페놀 (1.43 g, 12 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조니트릴을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.9 g, 70.4 %).
실시예 66b
중간체 1-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00234
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조니트릴 (1.9 g, 5.44 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.13 mL, 5.44 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2.18 mL, 5.45 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.69 mL, 5.44 mmol), 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.07 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.66 mL, 7.07 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 66c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00235
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 2.18 mmol)를 톨루엔 중의 1-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5.44 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.8 g, 54 %).
Figure pct00236
실시예 66d
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00237
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (500 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (0.23 g, 46 %) (RO5249341-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.21 g, 42 %) (RO5249340-000).
실시예 67a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00238
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.65 g, 0.96 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.94 g, 9.6 mmol), CuI (10 mg), 트리에틸아민 (2.89 g, 28.7 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (53.6 mg, 0.077 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.285 g, 51 %).
Figure pct00239
실시예 67b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00240
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (260 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (98 mg, 38 %) (RO5249051-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (102 mg, 39 %) (RO5249050-000).
실시예 68a
중간체 5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00241
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (1.2 g, 4.8 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-메톡시페놀 (0.71 g, 5.76 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 1.12 g, 66 %).
실시예 68b
중간체 1-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00242
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드 (1.12 g, 3.16 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.66 mL, 3.16 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 1.26 mL, 3.16 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.4 mL, 3.16 mmol), 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.1 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.39 mL, 4.1 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 68c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00243
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.49 g, 1.26 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.16 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.35 g, 41 %).
Figure pct00244
실시예 69a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00245
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.29 g, 0.42 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.41 g, 4.2 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (1.76 mL, 12.7 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (23.4 mg, 0.034 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.15 g, 61 %).
Figure pct00246
실시예 69b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00247
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (500 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 (0.24 g, 48 %) (RO5249052-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (0.24 g, 48 %) (RO5249053-000).
실시예 70a
중간체 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00248
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (3.6 g, 14.4 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 메틸 4-히드록시벤조에이트 (2.62 g, 17.3 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 3.8 g, 69 %).
실시예 70b
중간체 1-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00249
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)벤조산 메틸 에스테르 (3.8 g, 9.94 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.06 mL, 9.94 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.97 mL, 9.94 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.26 mL, 9.94 mmol), 트리에틸아민 (1.79 mL, 12.9 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.22 mL, 12.9 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 70c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00250
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.55 g, 3.98 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (9.94 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.5 g, 53 %).
Figure pct00251
실시예 71
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00252
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.45 g, 0.63 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.45 g, 6.3 mmol), CuI (3 mg), 트리에틸아민 (2.63 mL, 18.9 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (35.3 mg, 0.05 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.28 g, 73 %).
Figure pct00253
실시예 72
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-히드록시카르보닐페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00254
실시예 55 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.68 g, 0.95 mmol)을 테트라히드로푸란 중의 LiOH (0.41 g, 9.5 mmol)의 수용액 및 메탄올과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-히드록시카르보닐페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.5 g, 75 %).
Figure pct00255
실시예 73a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00256
실시예 48a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-히드록시카르보닐페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.4 g, 0.57 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중에서, EDCI (0.22 g, 1.14 mmol), HOBT (0.154 g, 1.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.29 g, 2.28 mmol), NH4Cl (60 mg, 1.14 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.35 g, 88 %).
실시예 73b
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00257
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.35 g, 0.5 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.49 g, 5 mmol), CuI (3 mg), 트리에틸아민 (1.52 mL, 15 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (28 mg, 0.04 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.25 g, 84 %).
Figure pct00258
실시예 73c
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00259
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (111 mg, 37 %) (RO5247924-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 제공하였다 (112 mg, 37 %) (RO5247926-000).
실시예 74a
중간체 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00260
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (2 g, 8 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 2,6-디메틸-4-히드록시피리딘 (1.08 g, 8.8 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2.63 g, 92 %).
실시예 74b
중간체 1-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00261
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도벤즈알데히드 (2.63 g, 7.4 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.55 mL, 7.4 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2.98 mL, 7.4 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.945 mL, 7.4 mmol), 트리에틸아민 (1.34 mL, 9.7 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.68 mL, 9.7 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 74c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00262
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.15 g, 2.96 mmol)를 톨루엔 중의 1-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (7.4 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.8 g, 39 %).
Figure pct00263
실시예 75
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00264
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.62 g, 0.9 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.89 g, 9 mmol), CuI (5 mg), 트리에틸아민 (2.74 g, 27 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (50.7 mg, 0.07 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.28 g, 53 %).
Figure pct00265
실시예 76a
중간체 5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00266
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (4.1 g, 20 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-플루오로페놀 (2.5 g, 22 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 5.8 g, 97 %).
실시예 76b
중간체 1-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00267
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드 (5.8 g, 20 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (4.1 mL, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.5 mL, 20 mmol), 트리에틸아민 (3.55 mL, 25 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.8 mL, 25.5 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 76c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00268
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 7.8 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (20 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.67 g, 14 %).
Figure pct00269
실시예 77a
중간체 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00270
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.1 g, 11 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-트리플루오로메틸페놀 (1.9 g, 12 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2.47 g, 68 %).
실시예 77b
중간체 1-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00271
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드 (2.47 g, 7 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.5 mL, 7 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2.9 mL, 7 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.9 mL, 7 mmol), 트리에틸아민 (1.3 mL, 9 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 mL, 9 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 77c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00272
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.8 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (7 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.3 g, 16 %).
Figure pct00273
실시예 78a
중간체 5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00274
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.88 g, 5.6 mmol) (Beta Pharma)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-트리플루오로메틸페놀 (1 g, 6.6 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.98 g, 58 %).
실시예 78b
중간체 1-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00275
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드 (0.98 g, 3.3 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.67 mL, 3.3 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 1.3 mL, 3.3 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.41 mL, 3.3 mmol), 트리에틸아민 (0.59 mL, 4.2 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.3 mL, 4.2 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 78c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00276
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.3 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.22 g, 27 %).
Figure pct00277
실시예 79a
중간체 3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00278
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.2 g, 11 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 3-시아노페놀 (1.4 g, 12 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 3 g, 100 %).
실시예 79b
중간체 1-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00279
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)벤조니트릴 (3 g, 10 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.1 mL, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.3 mL, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.8 mL, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.92 mL, 13 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 79c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00280
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.55 g, 4 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.4 g, 16 %).
Figure pct00281
실시예 80a
중간체 5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]벤즈알데히드의 제조
Figure pct00282
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (5.5 g, 27 mmol) (Alfa)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (4.5 g, 30 mmol)(Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]벤즈알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 9 g, 99 %).
실시예 80b
중간체 5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}벤즈알데히드의 제조
Figure pct00283
실시예 61b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]벤즈알데히드 (9 g, 27 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, tert-부틸디메틸클로로실란 (4.45 g, 30 mmol) 및 이미다졸과 반응시켜, 5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}벤즈알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 12 g, 100 %).
실시예 80c
중간체 1-{5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00284
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}벤즈알데히드 (4.72 g, 10.5 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-{5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 80d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00285
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.64 g, 4.2 mmol)를 톨루엔 중의 1-{5-브로모-2-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]페녹시}페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10.5 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.4 g, 14 %).
Figure pct00286
실시예 81a
중간체 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00287
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 12.8 mmol) (Beta Pharma)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-시아노페놀 (1.67 g, 14 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조니트릴을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 2.81 g, 85 %).
실시예 81b
중간체 1-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00288
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-클로로-2-포르밀페녹시)벤조니트릴 (2.8 g, 11 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.3 mL, 11 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.4 mL, 11 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.4 mL, 11 mmol), 트리에틸아민 (2 mL, 14 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 mL, 14 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 81c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00289
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 4.4 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (11 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.6 g, 23 %).
Figure pct00290
실시예 81d
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00291
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (500 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (0.19 g, 38 %) (RO5254876-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.19 g, 38 %) (RO5254875-000).
실시예 82a
중간체 5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00292
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 12.8 mmol) (Beta Pharma)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-(메틸티오)페놀 (1.97 g, 14 mmol) (Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)벤즈알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 3.5 g, 98 %).
실시예 82b
중간체 1-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00293
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)벤즈알데히드 (3.5 g, 12.6 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.6 mL, 12.6 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 5 mL, 12.6 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.6 mL, 12.6 mmol), 트리에틸아민 (2.3 mL, 16 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.2 mL, 16 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 82c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00294
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.96 g, 5 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (12.6 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.6 g, 20 %).
Figure pct00295
실시예 83
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술포닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00296
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.36 g, 0.59 mmol)의 용액에, MCPBA (67 %, 0.145 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, Na2S2O3 포화 수용액 및 NaHCO3 의 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2=1:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술포닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.16 g, 42 %).
Figure pct00297
실시예 84
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술피닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00298
실시예 83 에서의 크로마토그래피에 의한 정제 (MeOH:EtOAc=6:94)를 통해 기타 부산물 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술피닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.07 g, 19 %).
Figure pct00299
실시예 85a
중간체 5-클로로-2-(4-니트로페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00300
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (1.71 g, 10.9 mmol) (Beta Pharma)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-니트로페놀 (1.67 g, 12 mmol) (Aldrich) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(4-니트로페녹시)벤즈알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 2.23 g, 73 %).
실시예 85b
중간체 1-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00301
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(4-니트로페녹시)벤즈알데히드 (2.23 g, 8 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.67 mL, 8 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.2 mL, 8 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.0 mL, 8 mmol), 트리에틸아민 (1.45 mL, 10 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.74 mL, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 85c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00302
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.25 g, 3.2 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (8 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.4 g, 21 %).
Figure pct00303
실시예 86a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00304
무수 에탄올 (20 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.31 g, 0.51 mmol)의 용액에, 레이니-Ni (0.6 g) 및 무수 히드라진 (0.118 g, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.28 g, 95 %).
Figure pct00305
실시예 86b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00306
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (60 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (24 mg, 40 %) (RO5259489-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 제공하였다 (24 mg, 40 %) (RO5259490-000).
실시예 87
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아세틸아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00307
실시예 5b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 86a 에서 제조한 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.32 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 아세틸 클로라이드 (28 mg, 0.352 mmol) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-2'-[2-(4-아세틸아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.13 g, 65 %).
Figure pct00308
실시예 88a
중간체 5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00309
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (5.84 g, 23.4 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (3.24 g, 25.7 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 8.1 g, 97 %).
1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올은 [Fagan, P. J. 외, Can . J. Chem. 1979, vol 57, 904-912]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 88b
중간체 1-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00310
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드 (8.1 g, 23 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (4.7 mL, 23 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 9.1 mL, 23 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.9 mL, 23 mmol), 트리에틸아민 (4.1 mL, 30 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.1 mL, 30 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 88c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00311
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 9 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (23 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.64 g, 10 %).
Figure pct00312
실시예 89a
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00313
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.62 g, 0.9 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.88 g, 9 mmol), CuI (10 mg), 트리에틸아민 (2.71 g, 27 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (50.5 mg, 0.07 mmol)과 반응시킨 후, 메탄올 중의 수성 NaOH 로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.47 g, 90 %).
Figure pct00314
실시예 89b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00315
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.4 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 (0.18 g, 45 %) (RO5260375-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.17 g, 44 %) (RO5260376-000).
실시예 90a
중간체 5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00316
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 10 mmol) (Acros)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (1.3 g, 10 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 3.1 g, 100 %).
실시예 90b
중간체 1-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00317
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)벤즈알데히드 (3.1 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 13 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 90c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00318
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4.2 g, 10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.2 g, 10 %).
Figure pct00319
실시예 91a
중간체 메탄술폰산 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일 에스테르의 제조
Figure pct00320
실시예 33a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (5.1 g, 32 mmol) (Alfa)을 디클로로메탄 중에서, 메탄술포닐 클로라이드 (3.7 g, 32 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 메탄술폰산 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다 (수율 6.8 g, 90 %).
실시예 91b
중간체 5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00321
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로살리실알데히드 (2.32 g, 14.8 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 메탄술폰산 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일 에스테르 (3.5 g, 14.8 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 1.5 g, 34 %).
실시예 91c
중간체 1-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00322
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)벤즈알데히드 (1.5 g, 5 mmol)를 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.8 g, 5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2 mL, 5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.55 g, 5 mmol), 트리에틸아민 (0.7 g, 6.8 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 6.8 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 91d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00323
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.5 g, 5 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.23 g, 37 %).
Figure pct00324
실시예 92
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-옥소시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00325
테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.32 mmol)의 용액에, 수성 HCl (2 N, 1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액으로 "pH" 7 까지 중성화시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-옥소시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.1 g, 54 %).
Figure pct00326
실시예 93a
중간체 2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00327
실시예 51a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2,6-디클로로벤즈알데히드 (2.7 g, 15 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 4-메톡시페놀 (1.8 g, 15 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 3.2 g, 80 %).
실시예 93b
중간체 1-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00328
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드 (2.8 g, 10 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 93c
라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00329
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.56 g, 1.4 mmol)를 톨루엔 중의 1-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10 mmol), 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.52 g, 60 %).
Figure pct00330
실시예 94a
중간체 트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올의 제조
Figure pct00331
0 ℃ 에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 트랜스-1,4-시클로헥산디올 (3 g, 26 mmol)의 용액에, 이미다졸 (1.7 g, 26 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (3.87 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1;2)로 정제하여, 트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올을 백색 고체로서 수득하였다 (3.9 g, 65 %).
상기 출발 물질 트랜스-1,4-시클로헥산디올은 [Doyle, M.P. 외, Org . Lett. 2005, Vol 7, No. 22, 5035-5038]에 기술된 절차에 따라 추가되는 물질의 변경 없이, 시스-/트랜스-1,4-시클로헥산디올의 1:1 혼합물로부터 재결정에 의해 제조하였다.
실시예 94b
중간체 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00332
0 ℃ 에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (2.07 g, 11 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.98 g, 14 mmol) (Aldrich)의 용액에, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올 (3.2 g, 14 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.64 g, 14 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (5 % EtOAc;헥산)로 정제하여, 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 4.0 g, 90 %).
실시예 94c
중간체 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00333
0 ℃ 에서, 무수 에틸 에테르 (30 mL) 중의 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 10 mmol)의 용액에, LiAlH4 (10 mL, 10 mmol)의 에틸 에테르 (1 M) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (0.38 mL), NaOH 수용액 (15 %, 0.38 mL), 및 물 (1.14 mL)의 순차적인 적가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 과립형 침전물을 에틸 아세테이트 (3x)로 세정하였다. 여과액을 통합하고, 물, 염수로 세정, 분리, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 무색 오일을 수득하였다 (3.6 g). 상기 오일을 1,2-디클로로에탄 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2 (8.34 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 3.6 g, 97 %).
실시예 94d
중간체 1-[2-[시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00334
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 시스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드 (3.6 g, 9.8 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1 g, 13 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-[시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 94e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00335
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.52 g, 3.8 mmol)를 톨루엔 중의 1-[2-[시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (9.8 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.4 g, 18 %).
Figure pct00336
실시예 94f
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00337
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (350 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (0.15 g, 43 %) (RO5256716-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.15 g, 43 %) (RO5256713-000).
실시예 95a
중간체 시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올의 제조
Figure pct00338
실시예 94a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 시스-1,4-시클로헥산디올 (3.8 g, 33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중에서, tert-부틸디메틸클로로실란 (5 g, 34 mmol) 및 이미다졸과 반응시켜, 시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올을 무색 오일을 수득하였다 (2.4 g, 31 %).
상기 출발 물질 시스-1,4-시클로헥산디올은 EP218433 에 기술된 절차에 따라 변경 없이, 시스-/트랜스-1,4-시클로헥산디올의 1:1 혼합물로부터 제조하였다.
실시예 95b
중간체 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00339
실시예 94b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 시스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산올 (2.7 g, 12 mmol)을 테트라히드로푸란 중에서, 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (1.77 g, 9.5 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀과 반응시켜, 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 2.7 g, 71 %).
실시예 95c
중간체 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00340
실시예 94c 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤조산 메틸 에스테르 (2.7 g, 6.76 mmol)를 에틸 에테르 중의 LiAlH4 (1 M, 6.76 mL, 6.76 mmol)와 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 활성화된 MnO2 (4.64 g, 54 mmol)로 산화시켜, 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.12 g, 44 %).
실시예 95d
중간체 1-[2-[트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00341
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 트랜스-2-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로벤즈알데히드 (1.12 g, 3 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.63 mL, 3 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 1.2 mL, 3 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.39 mL, 3 mmol), 트리에틸아민 (0.55 mL, 4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.28 mL, 4 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[2-[트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 95e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00342
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.47 g, 1.2 mmol)를 톨루엔 중의 1-[2-[트랜스-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실옥시]-5-클로로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.3 g, 42 %).
Figure pct00343
실시예 95f
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00344
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (250 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 제공하였다 (88 mg, 35 %).
실시예 96a
중간체 5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00345
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-4-플루오로-2-벤즈알데히드 (2 g, 11.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실시예 33a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (3.72 g, 17 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.32 g, 44 %).
상기 출발 물질 5-클로로-4-플루오로-2-벤즈알데히드는 [Carter, J. S. 외, US6077850]에 기술된 절차에 따라 변경 없이 제조하였다.
실시예 96b
중간체 1-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00346
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (1.32 g, 5 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.8 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2 mL, 5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.55 g, 5 mmol), 트리에틸아민 (0.7 g, 7 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 7 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 96c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00347
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.79 g, 2 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5 mmol)과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.59 g, 50 %).
Figure pct00348
실시예 96d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00349
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (0.099 g, 33 %) (RO5259545-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.128 g, 43 %) (RO5259544-000).
실시예 97a
중간체 5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00350
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-4-메틸-2-벤즈알데히드 (2 g, 11.7 mmol) (Asta tech)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실시예 33a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (3.8 g, 17.6 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2 g, 67 %).
실시예 97b
중간체 1-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00351
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (2 g, 7.9 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 mL, 7.9 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.1 mL, 7.9 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.99 mL, 7.9 mmol), 트리에틸아민 (1.42 mL, 10 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.73 mL, 10 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 97c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00352
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.22 g, 3.14 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (7.8 mmol)과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.59 g, 33 %).
Figure pct00353
실시예 98a
중간체 메탄술폰산 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일 에스테르의 제조
Figure pct00354
실시예 33a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-올 (5.5 g, 35 mmol)을 디클로로메탄 중에서, 메탄술포닐 클로라이드 (6 g, 52 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민과 반응시켜, 메탄술폰산 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 8.5 g, 100 %).
상기 출발 물질 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-올은 [Nemeroff, N. 외, J. Org . Chem. 1978, 43(2), 331-334]에 기술된 절차에 따라 약간의 변경을 하여 제조하였다.
실시예 98b
중간체 5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00355
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로살리실알데히드 (4.6 g, 30 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 메탄술폰산 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일 에스테르 (8 g, 34 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.94 g, 10 %).
실시예 98c
중간체 1-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00356
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (0.94 g, 3 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.66 mL, 3 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 1.3 mL, 3 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (.0.4 mL, 3 mmol), 트리에틸아민 (0.57 mL, 4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.29 mL, 4 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 98d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00357
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.49 g, 1.3 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.3 g, 37 %).
Figure pct00358
실시예 98e
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00359
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 SFC 에 의해 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (33 mg, 33 %) (RO5260373-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (33 mg, 33 %) (RO5260374-000).
실시예 99a
중간체 5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00360
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로살리실알데히드 (6 g, 39 mmol) (Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실시예 33a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (10 g, 46 mmol) 및 K2CO3 과 반응시켜, 5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 2 g, 64 %).
실시예 99b
중간체 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00361
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드 (2 g, 8.3 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.7 mL, 8.3 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.3 mL, 8.3 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.06 mL, 8.3 mmol), 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.77 mL, 11 mmol)와 반응시켜, 미정제 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 99c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00362
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 3.3 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (8.3 mmol)과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.2 g, 64 %).
Figure pct00363
실시예 100a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00364
실시예 1a 및 실시예 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (3.1 g, 20 mmol)를 메탄올 중에서 6-클로로옥신돌 (3.3 g, 20 mmol) 및 피롤리딘과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중에서, 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.5 g, 30 mmol) (Aldrich), 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 6.1 g, 75 %).
실시예 100b
라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00365
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 1.66 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4 mmol)과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.12 g, 12 %).
Figure pct00366
실시예 101a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00367
실시예 1a 및 실시예 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (3.5 g, 23 mmol)를 메탄올 중에서, 6-클로로옥신돌 (4.7 g, 28 mmol) 및 피롤리딘과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중에서, 디-tert-부틸디카르보네이트 (5 g, 23 mmol) (Aldrich), 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 4.5 g, 48 %).
실시예 101b
라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00368
실시예 33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 1.66 mmol)를 톨루엔 중의 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (4 mmol)과 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.14 g, 14 %).
Figure pct00369
실시예 102a
중간체 2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00370
DMF (100 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (14 g, 70 mmol), KI (5 g) 및 K2CO3 (19 g, 140 mmol)의 혼합물에, 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (17.6 g, 90 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후,실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (15 g).
실시예 102b
중간체 1-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00371
0 ℃ 에서, THF (80 mL) 중의 2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (6 g, 19 mmol)의 혼합물에, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (1 M, 19 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (2.4 mL, 19 mmol)를 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (3.44 mL, 24.6 mmol)을 한번에 첨가하고, 디에틸 에테르 (80 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.75 mL, 24.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (19 mL) 중에 용해시켜, 상기 표제 화합물의 용액 (1 M)을 수득하였다.
실시예 102c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00372
톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액 (1 M, 12 mL, 12 mmol)에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(카르복실산 tert-부틸 에스테르)-1,3-디히드로인돌-2-온(1.5 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 40 분 동안 마이크로파로 조사(irradiate)한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (800 mg).
실시예 102d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00373
메탄올 (20 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (700 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에, 물 (10 mL) 중의 NaOH (120 mg, 3 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고, 실온까지 냉각시키고, HCl 수용액으로 "pH" 2 까지 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세정 및 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (610 mg).
실시예 102e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00374
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) 및 DIPEA (25 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, 1-피페라진-1-일에타논 (25 mg, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg). m/z (M+H)+: 727.
실시예 103
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00375
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) 및 DIPEA (75 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에, 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (30 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg). m/z (M+H)+: 720.
실시예 104
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00376
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) 및 DIPEA (75 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (25 mg, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg). m/z (M+H)+: 698.
실시예 105
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00377
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) 및 DIPEA (75 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에, 디메틸아민 히드로클로라이드 (20 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26 mg). m/z (M+H)+: 644.
실시예 106a
중간체 2,2-디메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시)프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00378
DCM (100 mL) 중의 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르 (13.2 g, 0.1 mol), K2CO3 (20 g, 0.14 mol) 및 DMAP (6.2 g, 0.05 mol)의 혼합물에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 HCl 수용액 (1 M) 및 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (15 g).
실시예 106b
중간체 3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00379
DMF (10 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (4 g, 20 mmol), KI (1 g) 및 K2CO3 (4 g, 29 mmol)의 혼합물에, 2,2-디메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시)프로피온산 메틸 에스테르 (6.9 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (5.4 g).
실시예 106c
중간체 1-[5-브로모-2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00380
0 ℃ 에서, THF (80 mL) 중의 3-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 16 mmol)의 혼합물에, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 (1 M, 16 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (2 mL, 16 mmol)를 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (2.87 mL, 20.8 mmol)을 한번에 첨가하고, 디에틸 에테르 (80 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.46 mL, 20.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (16 mL) 중에 용해시켜, 상기 표제 화합물의 용액 (1 M)을 수득하였다.
실시예 106d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00381
톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액 (1 M, 12 mL, 12 mmol)에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(카르복실산 tert-부틸 에스테르)-1,3-디히드로인돌-2-온 (1.5 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 40 분 동안 마이크로파로 조사한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg).
실시예 106e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00382
메탄올 (6 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (106 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에, 물 (3 mL) 중의 NaOH (30 mg, 0.75 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고, 실온까지 냉각시키고, HCl 수용액으로 "pH" 2 까지 산성화시켰다. 침전물을 수집 및 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg). m/z (M+H)+: 617.
실시예 106f
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-디메틸카르바모일-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00383
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.08 mmol), EDCI (23 mg, 0.12 mmol), HOBt (18.4 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에, 디메틸아민 히드로클로라이드 (20 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg). m/z (M+H)+: 658.
실시예 107
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,2-디메틸-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00384
THF (2 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시카르보닐-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.08 mmol), EDCI (23 mg, 0.12 mmol), HOBt (18.4 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에, 피롤리딘 (17 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 제조용-HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg). m/z (M+H)+: 684.
실시예 108a
중간체 톨루엔-4-술폰산 3-메틸옥세탄-3-일메틸 에스테르의 제조
Figure pct00385
DCM (100 mL) 중의 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (10.2 g, 0.1 mol) 및 DMAP (18.3 g, 0.15 mol)의 혼합물에, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (19 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 HCl 수용액 (1 M) 및 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (18 g).
실시예 108b
중간체 5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00386
DMF (100 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (14 g, 70 mmol), KI (5 g) 및 K2CO3 (19 g, 140 mmol)의 혼합물에, 톨루엔-4-술폰산 3-메틸옥세탄-3-일메틸 에스테르 (18 g, 70 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 3 번 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (10 g).
실시예 108c
중간체 1-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00387
0 ℃ 에서, THF (80 mL) 중의 5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)벤즈알데히드 (4.5 g, 16 mmol)의 혼합물에, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1 M, 16 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (2 mL, 16 mmol) (Aldrich)를 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (2.87 mL, 20.9 mmol)을 한번에 첨가하고, 디에틸 에테르 (80 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.46 mL, 20.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (16 mL) 중에 용해시켜, 상기 표제 화합물의 용액 (1 M)을 수득하였다.
실시예 108d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00388
톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액 (1 M, 12 mL, 12 mmol)에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(카르복실산 tert-부틸 에스테르)-1,3-디히드로인돌-2-온 (1.5 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 40 분 동안 마이크로파로 조사한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg). m/z (M+H)+: 616.
실시예 108e
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00389
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (RO5220487-000) (40 mg)으로부터의 2 가지 거울상체의 분리를 카이랄 제조용-HPLC 로 수행하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (15 mg) (RO5247601-000) 및 카이랄 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (15 mg) (RO5247602-000)을 제공하였다.
실시예 109a
중간체 5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00390
DMF (100 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (5 g, 25 mmol), KI (2 g) 및 K2CO3 (7 g, 50 mmol)의 혼합물에, 1-클로로메틸-4-플루오로벤젠 (3.96 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 3 번 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (4.5 g).
실시예 109b
1-[5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00391
0 ℃ 에서, THF (60 mL) 중의 5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 (4.4 g, 14 mmol)의 혼합물에, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1 M, 14 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (1.75 mL, 14 mmol)를 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (2.51 mL, 18 mmol)을 한번에 첨가하고, 디에틸 에테르 (60 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.28 mL, 18 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (14 mL) 중에 용해시켜, 상기 표제 화합물의 용액 (1 M)을 수득하였다.
실시예 109c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00392
톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시- 2-아자-1,3-부타디엔의 용액 (1 M, 12 mL, 12 mmol)에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(카르복실산 tert-부틸 에스테르)-1,3-디히드로인돌-2-온 (1.5 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 40 분 동안 마이크로파로 조사한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (160 mg). m/z (M+H)+: 639.
실시예 110a
중간체 톨루엔-4-술폰산 3-에틸옥세탄-3-일메틸 에스테르의 제조
Figure pct00393
DCM (100 mL) 중의 (3-에틸옥세탄-3-일)메탄올 (11.6 g, 0.1 mol) 및 DMAP (18.3 g, 0.15 mol)의 혼합물에, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (19 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 HCl 수용액 (1 M) 및 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (19 g).
실시예 110b
중간체 5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00394
DMF (100 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (14 g, 70 mmol), KI (5 g) 및 K2CO3 (19 g, 140 mmol)의 혼합물에, 톨루엔-4-술폰산 3-에틸옥세탄-3-일메틸 에스테르 (19 g, 70 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 3 번 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (10 g).
실시예 110c
중간체 1-[5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00395
0 ℃ 에서, THF (80 mL) 중의 5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)벤즈알데히드 (5.9 g, 20 mmol)의 혼합물에, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1 M, 20 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (2.5 mL, 20 mmol) (Aldrich)를 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (3.6 mL, 26 mmol)을 한번에 첨가하고, 디에틸 에테르 (80 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.83 mL, 26 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켜, 상기 표제 화합물의 용액 (1 M)을 수득하였다.
실시예 110d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00396
톨루엔 중의 1-[5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액 (1 M, 12 mL, 12 mmol)에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(카르복실산 tert-부틸 에스테르)-1,3-디히드로인돌-2-온 (1.5 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 40 분 동안 마이크로파로 조사한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg). m/z (M+H)+: 629.
실시예 111a
중간체 4-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00397
0 ℃ 에서, DCM (50 mL) 중의 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 g, 20.20 mmol) 및 DMAP (3 g, 24 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (2.7 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액을 0.5 N HCl (50 mL), Na2CO3 수용액 (1 M, 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5 g).
실시예 111b
중간체 4-(2-포르밀-4-트리플루오로메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00398
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 2-히드록시-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (1.36 g, 7.17 mmol), 4-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 7.88 mmol) 및 K2CO3 (2.96 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (1.43 g).
실시예 111c
중간체 1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)]-5-트리플루오로메틸페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00399
아르곤 하에서, 실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)에, THF 중의 LiHMDS (3.8 mmol, 3.8 mL)의 용액 (1 M)을 첨가하고, 이어서 4-(2-포르밀-4-트리플루오로메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.43 g, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (0.48 mL, 3.8 mmol)를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 냉각 얼음 배쓰 상에서 0 ℃ 까지 낮추었다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (0.71 ml, 4.87 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (20 ml) 중의 아세틸 클로라이드 (0.36 ml, 4.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 111d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)]-5-트리플루오로메틸페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00400
톨루엔 (5.4 mL) 중의 1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)]-5-트리플루오로메틸페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.6 g, 5.4 mmol)의 용액에, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-1,3-디히드로인돌-2-온 (300 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서, 130 ℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg). m/z (M+H)+: 704.
실시예 112a
중간체 5-브로모-2-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00401
0 ℃ 에서, DCM (15 mL) 중의 5-브로모-2-요오도벤조니트릴 (1.54 g, 5 mmol)의 용액에, DIBALH (6 mL, 6 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 20 g 의 얼음 및 20 mL 의 1N HCl 에 붓고, 여과 및 DCM (40 mL)으로 추출하고, 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다 (수율: 1.2 g).
실시예 112b
중간체 1-(2-요오도-5-브로모페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00402
아르곤 하에서, 실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (120 mL)에, THF 중의 LiHMDS (42 mmol, 42 ml)의 용액을 첨가하고, 이어서 5-브로모-2-요오도벤즈알데히드 (13 g, 42 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (5.32 mL, 42 mmol)를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 냉각 얼음 배쓰 상에서 0 ℃ 까지 낮추었다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (7.6 mL, 54.4 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (200 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (3.9 mL, 54.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 112c
중간체 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-2'-(5-브로모-2-요오도페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00403
33d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-1,3-디히드로인돌-2-온 (3.9 g, 8 mmol)을 톨루엔 중의 1-(5-브로모-2-요오도)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 mmol)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 600 mg).
실시예 112d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐]-6-클로로-4'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00404
아르곤 하에서, DMF (5 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-브로모-2-요오도페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (32 mg, 0.05 mmol)의 용액에, 1-메틸피페리딘-4-일아민 (8 mg g, 0.075 mmol), Cs2CO3 (33 mg, 0.01 mmol), 2-아세틸시클로헥사논 (1.4 mg) 및 CuI (1 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 제조용-HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 10 mg). m/z (M+H)+: 627.
실시예 113a
중간체 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도벤즈알데히드의 제조
Figure pct00405
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 5-요오도살리실알데히드 (6.68 g, 26.9 mmol) (Aldrich)의 용액에, 무수 K2CO3 (11.17 g, 80.7 mmol), 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (7.74 g, 32.3 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 미정제 물질을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축시켜, 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 10 g, 100 %).
실시예 113b
중간체 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00406
질소 하에서, 실온에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (4.36 mL, 21 mmol) (Aldrich)에, n-부틸리튬 (2.5 M, 8.4 mL, 21 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 테트라히드로푸란 (60 mL)을 첨가하고, 이어서 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도벤즈알데히드 (8.53 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (2.66 mL, 21 mmol) (Aldrich)를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 냉각 얼음 배쓰 상에서 0 ℃ 까지 낮추었다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.2 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1.94 mL, 27.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 셀리트 상에서 재빨리 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 113c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(2-히드록시에톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00407
톨루엔 (30 mL) 중의 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]-5-요오도페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 mmol)의 용액에, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내에서 질소 하에서, 140 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 =1;3)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(2-히드록시에톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 연황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.46 g, 25 %).
Figure pct00408
실시예 113d
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-티오페닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00409
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (150 mg, 0.24 mmol), 트리페닐 포스핀 (Aldrich, 25 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Strem Chemicals, MA, 25 mg), 요오드화구리 (2 mg, Aldrich), 및 2-(트리부틸스타닐)티오펜 (585 mg, 1.56 mmol, Aldrich)을 1.4-디옥산 (4 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고, 85 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 H2O, 염수로 세정하고, MgSO4 으로 건조 및 농축시켜, 황색 잔류물을 수득하였다. 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (EtOAc 에서 5 % MeOH/EtOAc 으로 용리)하고, 이어서 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정하여, 회백색 고체를 수득하였다 (20 mg).
Figure pct00410
실시예 114
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00411
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (120 mg, 0.19 mmol), 트리페닐 포스핀 (Aldrich, 30 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Strem Chemicals, MA, 20 mg), CuI (2 mg, Aldrich), 및 2-(트리부틸스타닐)푸란 (200 mg, 0.56 mmol, Aldrich)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 H2O, 염수로 세정하고, MgSO4 으로 건조 및 농축시켜, 황색 잔류물을 수득하였다. 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (EtOAc 에서 5 % MeOH/EtOAc 으로 용리)하여, 황색 필름을 수득하였다 (32 mg). 그 후, 생성물을 SFC 기계 상에서 (2 mL/분, 35 % 메탄올, 100 bar 및 30℃ 에서) 분리하여, 2 가지 거울상체를 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 115
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-페닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00413
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (200 mg, 0.32 mmol), 트리페닐 포스핀 (Aldrich, 30 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Strem Chemicals, MA, 32 mg), CuI (3 mg, Aldrich), 및 트리부틸페닐틴 (587 mg, 1.60 mmol, Aldrich)을 1.4-디옥산 (4 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 THF 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (50 % EtOAc/헥산 에서 EtOAc 으로 용리)하고, 이어서 HPLC (25-65 % CH3CN/H2O)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다 (7.8 mg).
Figure pct00414
실시예 116a
중간체 4-클로로-2-tert-부틸디메틸실라닐옥시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00415
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중의 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (Aldrich, 7.83 g, 50 mmol)의 교반된 용액에, 이미다졸 (Aldrich, 3.72 g, 54.6 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (Aldrich, 7.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이미다졸 (1.2 g)의 2 번째 분할을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 (150 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2x50 mL)로 추출하였다. 통합한 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 회백색 고체를 수득하였다 (13.62 g).
실시예 116b
중간체 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-클로로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00416
0 ℃ 에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.34 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (2.5 M, 8 mL)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (40 mL)를 첨가하고, 이어서 4-클로로-2-tert-부틸디메틸실라닐옥시벤즈알데히드 (5.42 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실라닐 클로라이드 (26 mmol), 아세틸 클로라이드 (26 mmol) 및 트리메틸아민 (26 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔의 짧은 패드로 빠르게 통과시키고, 상기 패드를 30 % EtOAc/헥산으로 세정하여, 아자디엔이 완전히 통과되도록 하였다. 여과액을 실온에서 농축시키고, 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 116c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00417
E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.89 g, 10 mmol) 및 1-[5-클로로-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (20 mmol)을 톨루엔 (110 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 110℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (15 % - 35 % EtOAc/헥산)하여, 발포체를 수득하였다 (1.66 g). MS (H+), 701.
실시예 116d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2-피라지닐옥시)페닐] 스피로-[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00418
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (Aldrich, 0.4 mmol, THF 중의 1 M 용액 0.4 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로피라진 (Aldrich, 0.40 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 5 % MeOH)하여, 갈색 고체를 수득하였다 (24 mg). MS (H+), 565.
실시예 117a
중간체 4-요오도-2-tert-부틸디메틸실라닐옥시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00419
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 5-요오도-2-히드록시벤즈알데히드 (Aldrich, 15.5 g, 62.5 mmol)의 교반된 용액에, 이미다졸 (Aldrich, 4.28 g, 63 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (Aldrich, 9.45 g, 63 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반한 후, 1 N 수산화나트륨 용액 (150 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2x50 mL)로 추출하였다. 통합한 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 건조시켜 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (헥산으로 용리)하여, 무색 오일을 수득하였다 (16.6 g).
실시예 117b
중간체 1-[5-브로모-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00420
0 ℃ 에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (6.4 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, n-Buli (2.5 M, 16 mL)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (80 mL)를 첨가하고, 이어서 4-요오도-2-tert-부틸디메틸실라닐옥시벤즈알데히드 (14.48 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 트리메틸실라닐 클로라이드 (40 mmol), 아세틸 클로라이드 (40 mmol) 및 트리메틸아민 (40 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔의 짧은 패드에 빠르게 통과시키고, 상기 패드를 30 % EtOAc/헥산으로 세정하여, 아자디엔이 완전히 통과되도록 하였다. 여과액을 실온에서 농축시키고, 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 117c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00421
E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.85 g, 13 mmol) 및 1-[5-브로모-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (40 mmol)을 톨루엔 (110 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (15 % - 35 % EtOAc/헥산)하여, 발포체를 수득하였다 (4.65 g). MS (H+), 693.
실시예 117d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00422
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.25 mmol)를 30 % TFA/CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (H+), 579.
실시예 117e
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-(2-푸라닐)-2-히드록시페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00423
실시예 114 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다.
실시예 118
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티오푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00425
실시예 113d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 119
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-페닐]페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00427
실시예 115 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00428
실시예 120
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00429
실시예 113d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (214d) 및 4-(트리부틸스타닐) 티아졸 (Synthonix)로부터 제조하였다.
Figure pct00430
실시예 121
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00431
실시예 113d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및 2-(트리부틸스타닐) 티아졸 (Synthonix)로부터 제조하였다.
Figure pct00432
실시예 122a
중간체 (S)-3-(4-클로로-2-포르밀페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00433
0 ℃ 에서, CH2Cl2 (100 mL) 중의 (R)-1-N-boc-3-히드록시 피롤리딘 (4.89 g, 26.12 mmol, Aldrich)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 Et3N (4.4 mL, 31.35 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0.5 N HCl, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 연황색 오일을 수득하였다.
상기 황색 오일을 DMF (100 mL) 중에서 5-클로로살리실알데히드 (4.07 g, 26 mmol, Aldrich) 및 Cs2CO3 (21.2 g, 65 mmol)와 혼합하고, 75 ℃ 에서 밤새 가열하고, 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다 (3x). 통합한 유기층을 0.5 N NaOH, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 진한 황색 오일을 수득하고 (6.82 g, 80 % 수율), 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 122b
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00434
실시예 49c, 49d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 부분입체이성질 화합물 (RO5254307-000)을 중간체 (R)-3-(4-클로로-2-포르밀페녹시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 2 단계 반응으로 제조하였다, MS (H+), 656. 카이랄 SFC 에 의해 추가로 정제하여, 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (RO5254767-000)을 제공하였다.
Figure pct00435
실시예 123
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00436
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (800 mg, 1.22 mmol)을 30 % TFA/CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 와 10 % Na2CO3 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 황색 고체를 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (H+), 556.
유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다. MS (H+), 556.
실시예 124
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-메탄술포닐피롤리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00437
실시예 13a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (RO5256628-000)으로부터 제조하였다.
Figure pct00438
실시예 125
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-에틸카르바모일피롤리디닐옥시)페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00439
실시예 30 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다. 이어서 카이랄 SFC 분리를 수행하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00440
실시예 126
카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-3-피롤리디닐옥시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00441
실시예 6a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00442
실시예 127a
중간체 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00443
0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 (600 mL) 중의 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich, 15.99 g, 87.28 mmol)의 교반된 용액에, mCPBA (Aldrich, 29.4 g, 77 %, 131 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 10 % Na2S2O3 으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 5 % 탄산나트륨, 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 연황색 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (10 % EtOAc/헥산)하여, 무색 오일을 수득하였다 (14.93 g). 상기 화합물을 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 127b
중간체 라세미 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00444
DMF (80 mL) 중의 2-히드록시-5-요오도벤즈알데히드 (Aldrich, 4.96 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (10 g, 60 mmol) 및 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8 g, 40 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 3 일 동안 및 80 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 에 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 추출물을 통합하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 오일을 수득하고, 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (10-30 % EtOAc/헥산)하여, 오일을 수득하였다 (3.4 g). MS (H+), 348.
실시예 127c
중간체 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00445
0 ℃ 에서, DMF (7 mL) 중의 4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 2.50 mmol)의 교반된 용액에, 2,6-루티딘 (Aldrich, 1.16 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBDSOTf (Aldrich, 10 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 추출물을 통합하고, 건조 및 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다 (1.6 g). 이를 크로마토그래피로 정제하였다. MS (H+), 562.
실시예 127d
중간체 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-[4-요오도-2-(2-아자-3-트리메틸실라닐옥시부타-1,3-디에닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00446
-20 ℃ 에서, 비스트리메틸실라닐 아민 (Aldrich, 0.50 mL, 2.4 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (Aldrich, 헥산 중의 2.5 M, 0.96 mL, 2.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. THF (10 mL)를 첨가하고, 이어서 10 mL 의 THF 중의 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(2-포르밀-4-요오도페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 mmol, 상기에서 제조함)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, TMSCl (Aldrich, 2.4 mmol), Et3N (Aldrich, 2.4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (Aldrich, 2.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 진한 황색 페이스트를 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 127e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[트랜스-4-(3-히드록시-1-메탄술포닐피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00447
3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-[4-요오도-2-(2-아자-3-트리메틸실라닐옥시부타-1,3-디에닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 mmol) 및 실시예 1b 에서의 E/Z-6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (375 mg, 0.96 mmol)를 10 mL 의 톨루엔 중에 혼합하고, 상기 혼합물을 125 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 EtOAc/헥산, 0 % 에서 40 %)하여, 황색 발포체를 수득하였다 (324 mg).
상기 고체 (250 mg, 0.28 mmol)를 5 mL 의 THF 중에 용해시켰다. 상기 교반된 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (Aldrich, THF 중의 1 M, 0.6 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 4 mL 의 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로 아세트산 (1:1) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 용매를 제거하여, 발포체를 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
상기 고체를 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 교반된 용액에, 포화 탄산수소나트륨 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 2 eq, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 추출물을 통합하고, 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (30-70 % 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여, 백색 분말을 수득하였다 (9 mg). MS (H+), 756.
실시예 128a
중간체 5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00448
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 메탄술폰산 테트라히드로피란-4-일 에스테르 (실시예 33a) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 225.
실시예 128b
중간체 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00449
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리에틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 128c
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00450
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 555.
실시예 129a
중간체 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-1,3-디히드로인돌-2-온의 제조
Figure pct00451
6-클로로-1,3-디히드로인돌-2-온 (Aldrich, 7.5 g, 44.92 mmol)을 메탄올 (50 mL) 및 피페리딘 (0.2 mL) 중의 3-플루오로벤즈알데히드 (Aldrich, 5.57 g, 44.92 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 75℃ 에서 밤새 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과 및 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다 (8.8 g).
실시예 129b
중간체 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00452
6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-1,3-디히드로인돌-2-온 (3.8 g, 13.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 (t-BuOCO)2O (Aldrich, 3.05 g, 14 mmol) 및 촉매량의 DMAP (Aldrich, 25 mg)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 0.05 N HCl 로 빠르게 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 황색 고체를 수득하였다 (4.1 g).
실시예 129c
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00453
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 128b 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 539.
카이랄 SFC 분리 (30 % MeOH, 100 Par, 30℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 539.
실시예 130a
중간체 메탄술폰산 테트라히드로티오피란-4-일 에스테르의 제조
Figure pct00454
0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 중의 4-히드록시테트라히드로티오피란 (Aldrich, 2.0 g, 17 mmol)의 교반된 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (18 mmol) 및 트리에틸 아민 (18 mmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물로 켄칭하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 통합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 회백색 고체를 수득하였다 (2.15 g).
실시예 130b
중간체 5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시) 벤즈알데히드의 제조
Figure pct00455
실시예 128a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 실시예 130a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로티오피란-4-일 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 241.
실시예 130c
중간체 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00456
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 트리메틸 실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 130d
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00457
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 130c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 571.
실시예 131
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00458
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (300 mg)의 교반된 용액에, MCPBA (Aldrich, 77 %, 180 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 나트륨 티오술페이트의 포화 용액으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정 및 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하여, 미정제 물질을 수득하고, 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2)하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (72 mg). MS(M+H+), 603.
상기 라세미체를 SFC 상에서 (30 % MeOH, 100 Par 및 30 ℃ 의 조건에서) 추가로 분리하여, 거울상체를 수득하였다 (26 mg). MS(M+H+), 603.
실시예 132a
중간체 메탄술폰산 시클로헥실 에스테르의 제조
Figure pct00459
0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중의 시클로헥산올 (Aldrich, 10.2 g, 100 mmol)의 교반된 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (8.52 mL, 110 mmol) 및 트리에틸 아민 (17.5 mL, 125 mmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물로 켄칭하고, 상기 혼합물을 0.5 N HCl 및 염수 용액로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 황색 오일을 수득하였다 (18.05 g).
실시예 132b
중간체 5-플루오로-2-시클로헥실벤즈알데히드의 제조
Figure pct00460
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 메탄술폰산 시클로헥실 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 223.
실시예 132c
중간체 1-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00461
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 132d
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00462
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 132c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 553.
상기 라세미체를 SFC 상에서 (30 % MeOH, 100 Par 및 30 ℃ 의 조건에서) 추가로 분리하여, 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 553.
실시예 133a
중간체 메탄술폰산 시클로펜틸 에스테르의 제조
Figure pct00463
0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중의 시클로펜탄올 (Aldrich, 2.58 g, 30 mmol)의 교반된 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (2.55 mL, 33 mmol) 및 트리에틸 아민 (5.23 mL, 37.5 mmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물로 켄칭하고, 상기 혼합물을 0.5 N HCl 및 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 무색 오일을 수득하였다 (5.1 g).
실시예 133b
중간체 2-시클로펜틸옥시-5-플루오로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00464
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 실시예 133a 에서 제조한 메탄술폰산 시클로펜틸 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 담황색 오일을 수득하였다. MS (H+), 221.
실시예 133c
중간체 1-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00465
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 133d
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00466
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 133c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 539.
상기 라세미체를 카이랄 SFC (30 % MeOH, 100 Par, 30 ℃)에 의해 분리하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다.
실시예 134a
중간체 5-클로로-2-시클로헥실옥시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00467
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 실시예 132a 에서 제조한 메탄술폰산 시클로헥실 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 239.
실시예 134b
중간체 1-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00468
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-시클로헥실옥시벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 134c
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00469
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 569.
실시예 135a
중간체 5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00470
실시예 4a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로 살리실알데히드 (Aldrich)를 디메틸포름아미드 중에서, 실시예 130a 에서 제조한 메탄술폰산 테트라히드로티오피란-4-일 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 257.
실시예 135b
중간체 1-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00471
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 트리메틸 실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 135c
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00472
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 571.
실시예 136
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00473
실시예 131 의 제조와 유사한 방식으로, (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온을 MCPBA 과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 603.
실시예 137a
중간체 1-[5-플루오로-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00474
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐옥시)벤즈알데히드 (VWR)를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 137b
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-플루오로페녹시페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00475
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-플루오로-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 549.
실시예 138a
중간체 1-[5-플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00476
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(2,4-플루오로페닐옥시)벤즈알데히드 (VWR)를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 138b
중간체 3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00477
실시예 1a 및 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-플루오로-1,3-디히드로인돌-2-온 (Aldrich)을 3-클로로벤즈알데히드와 반응시켜, 6-플루오로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌을 수득하고, 이를 이어서 (t-BuOCO)2O 및 DMAP 과 반응시킨 후, 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 138c
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[2-(2,4-디플루오로페닐옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00478
실시예 1e 의 제조와 유사한 방식으로, 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[2-(2,4-디플루오로페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 567.
실시예 139a
중간체 5-클로로-2-[(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00479
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 (Chembrdg-BB)를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 139b
중간체 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00480
실시예 1a 및 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-1,3-디히드로인돌-2-온 (Aldrich)을 2,5-디플루오로벤즈알데히드와 반응시켜, 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌을 수득하고, 이를 이어서 (t-BuOCO)2O 및 DMAP 과 반응시켰다.
실시예 139c
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00481
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 5-클로로-2-[(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 631.
실시예 140a
중간체 2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00482
DMF (100 mL) 중의 4-시아노페놀(Aldrich, 5.00 g, 42 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (63 mmol) 및 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich, 5.97 g, 42 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 부었다. 고체를 여과 및 건조시켜, 담황색 고체를 수득하였다 (5.2 g). MS (H+), 242.
실시예 140b
중간체 1-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00483
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 140c
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00484
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 573.
실시예 141
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00485
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 140b 에서 제조한 1-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 556.
실시예 142
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00486
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 138b 에서 제조한 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 140b 에서 제조한 1-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 556.
실시예 143a
중간체 2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00487
실시예 140a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich)를 4-메톡시페놀 및 탄산칼륨과 반응시켜, 고체를 수득하였다. MS (H+), 247.
실시예 143b
중간체 1-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00488
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 143c
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00489
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 561.
실시예 144
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00490
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 138b 에서 제조한 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 143b 에서 제조한 1-[2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 561.
실시예 145
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00491
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 143b 에서 제조한 5-플루오로-1-[2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 579.
실시예 146
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00492
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 143b 에서 제조한 1-[2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. SFC 분리 (30 % MeOH, 100 par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 577.
실시예 147a
중간체 6-클로로-3-(5-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00493
실시예 1a 및 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-1,3-디히드로인돌-2-온 (Aldrich)을 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜, 6-클로로-3-[1-(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌을 수득하고, 이를 이어서 (t-BuOCO)2O 및 DMAP 을 사용하여 보호화하였다.
실시예 147b
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00494
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-3-[1-(3-플루오로-5-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 143b 에서 제조한 1-[2-(4-메톡시페닐옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. SFC 분리 (30 % MeOH, 100 par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 595.
실시예 148a
중간체 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀의 제조
Figure pct00495
DMF (300 mL) 중의 히드로퀴논 (Aldrich, 11.01 g, 100 mmol)의 교반된 용액에, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (Aldrich, 12.0 g, 50 mmol), 탄산세슘 (40.7 g, 125 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 6N HCl 를 첨가하여, "pH" 를 6 으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x 60 mL)로 추출하고, 추출물을 통합 및 건조시켰다. 용매를 제거하여, 미정제 물질을 수득하고, 이를 ISCO 기계 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (0-30 %)으로 용리)하여, 연갈색 고체를 수득하였다 (5.71 g).
실시예 148b
중간체 5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}벤즈알데히드의 제조
Figure pct00496
실시예 140a 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich)를 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페놀 및 탄산칼륨과 반응시켜, 연갈색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 고체화하였다. MS (H+), 391.
실시예 148c
중간체 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00497
실시예 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}벤즈알데히드를 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란으로 처리하여, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 148d
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00498
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호화 반응시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+), 609.
실시예 149
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00499
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 147a 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2-플루오로-5-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 148c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호화 반응시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+), 625.
실시예 150
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00500
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 148c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호화 반응시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+), 591.
실시예 151
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00501
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 138b 에서 제조한 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 148c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호화 반응시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+), 591.
실시예 152
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00502
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 148c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페녹시}페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호화 반응시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+H+), 607.
실시예 153a
중간체 6-클로로-3-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00503
실시예 1a 및 1b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-1,3-디히드로인돌-2-온 (Aldrich)을 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (Aldrich)와 반응시켜, 6-클로로-3-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌을 수득하고, 이를 이어서 디-tert-부틸디카르보네이트 및 DMAP 과 반응시킨 후, 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 153b
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00504
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-3-[1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 99b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 639.
실시예 154a
중간체 1-[5-요오도-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00505
실시예 128a 및 112b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 5-요오도-2-히드록시벤즈알데히드를 메탄술폰산 시클로헥실 에스테르 및 탄산칼륨과 반응시켜, 5-요오도-2-(시클로헥실옥시)벤즈알데히드를 수득하고, 이를 이어서 LHMDS, 아세틸 클로라이드, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 바로 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 154b
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00506
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 153a 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 731.
실시예 155
(2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00507
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 153a 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 132c 에서 제조한 1-[2-(시클로헥실옥시)-5-플루오로페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 621.
실시예 156
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00508
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 99b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 555.
카이랄 SFC 분리 (30 % MeOH, 100 Par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 555.
실시예 157
카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00509
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 133c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 523.
상기 라세미체를 추가로 SFC 상에서 (30 % MeOH, 100 Par 및 30 ℃ 의 조건에서) 분리하여, 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 523.
실시예 158
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 154a 에서 제조한 1-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 645.
실시예 159
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-플루오로)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00511
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 132c 에서 제조한 1-[2-(시클로헥실옥시-5-플루오로)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 537.
실시예 160
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-에티닐)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00512
DMF (3 mL) 중의 실시예 158 에서 제조한 라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 (100 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (Aldrich, 220 uL, 1.55 mmol), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 5 mg, 0.07 mmol), CuI (Aldrich, 1 mg) 및 Et3N (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서, 65 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 새로운 혼합물을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 ISCO 기계 상에서 (2 % EtOAc/메틸렌 클로라이드) 정제하여, 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 수성 NaOH (2N, 3 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중에서, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 "pH" 5 까지 산성화시키고, 고체를 여과 및 건조시켰다 (50.8 mg). MS(M+H+), 543.
실시예 161
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00513
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 132c 에서 제조한 1-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 661.
실시예 162
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00514
실시예 160 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온을 트리메틸실릴 아세틸렌, PdCl2(PPh3)2, CuI 및 Et3N 과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 NaOH 과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 543.
실시예 163
라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00515
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 135b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(M+H+), 589.
실시예 164
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-시클로헥실옥시-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00516
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 132c 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. 카이랄 SFC 분리 (30 % MeOH, 100 Par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 555.
실시예 165
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00517
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 138b 에서 제조한 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 134b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 553.
실시예 166
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시페닐)]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00518
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 138b 에서 제조한 6-플루오로-3-[1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 135b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 571.
실시예 167
라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00519
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 129b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 134b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 백색 고체를 수득하였다. MS(M+H+), 553.
실시예 168
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00520
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 99b 에서 제조한 1-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. 카이랄 SFC 분리 (30 % MeOH, 100 Par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 573.
실시예 169
카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(2,5-디플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온의 제조
Figure pct00521
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139b 에서 제조한 6-클로로-3-[1-(2,5-디플루오로페닐)메틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 128b 에서 제조한 1-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-3-트리메틸실라닐옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. 카이랄 SFC 분리 (30 % MeOH, 100 Par, 30 ℃)를 수행하여, 목적하는 거울상체를 수득하였다. MS(M+H+), 557.
실시예 170
시험관 내 활성 검정
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 재조합 GST-태그 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩티드와 결합하는, HTRF (균일 시간-분해 형광(homogeneous time-resolved fluorescence)) 검정에 의해 측정하였다 (Lane 외). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (이의 N-말단 끝이 비오티닐화됨)의 결합을 유로퓸 (Eu)-라벨 항-GST 항체와 스트렙타비딘(streptavidin)-공액 알로피코시아닌(Allophycocyanin) (APC) 사이에서의 FRET (형광 공명 에너지 전이)에 의해 기록하였다.
시험은 흑색 평면바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 내에서, 90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-라벨 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2 % 소혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수 (TBS) 완충액을 함유하는, 총 부피 40 μL 로 하기와 같이 수행하였다: 반응 완충액 중의 10 μL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하였다. 10 μL 희석 화합물 (반응 완충액 중에 1:5 로 희석)을 각각의 웰에 첨가하고, 진탕하여 혼합하였다. 반응 완충액 중의 20 μL 비오티닐레이트화 p53 펩티드 (180 nM 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하고, 진탕기 상에서 혼합하였다. 37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 0.2 % BSA 가 함유된 TBS 완충액 중의, 20 μL 의 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작동 용액)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕하고, TRF-가능 플레이트 판독기를 사용하여 665 및 615 nm 에서 판독하였다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 달리 명시되지 않는 한, 시약들은 Sigma Chemical Co. 에서 구입하였다.
본 발명의 생물학적 활성을 나타내는 IC50 은 약 10 μM 미만의 활성을 나타냈다.
생물학적 값의 예는 하기와 같다:
Figure pct00522

Claims (26)

  1. 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    Figure pct00523

    [식 중,
    X 는 -Cl, -F 또는 -Br 이고;
    R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴을 포함하는 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고:
    Figure pct00524
    ;
    W 는 -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸, -COOMe, 에티닐, -CF3, 비닐, 이소프로페닐, 1-프로피닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-트리플루오로에티닐, 페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐 및 4-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 수소, -F, -Cl 또는 메틸이고;
    V 는 수소, -F, -Cl 또는 메틸이고;
    A 는 결합, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 및 O(CH2)n 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n = 1, 2 또는 3 이고;
    R' 는 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아릴, 치환 아릴, 치환 시클로알킬 및 -CR1R2C(=O)NR3R4 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때
    R1, R2 는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 독립적으로 연결되어 치환 또는 비(非)치환 시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
    R3, R4 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알케닐, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R3, R4 는 둘 다 수소는 아니거나,
    R3/R4 는 독립적으로 연결되어 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성할 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중 W, X, Y, A, R 및 R' 는 제 1 항에 기술된 바와 같고, V 는 수소 또는 F 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중 W, X, A, R 및 R' 는 제 1 항에 기술된 바와 같고, V 는 수소 또는 F 이고, Y 는 수소 또는 F 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 중 X, A, R 및 R' 는 제 1 항에 기술된 바와 같고, W 는 F, Cl, Br, I 또는 에티닐이고, Y 는 수소 또는 F 이고, V 는 수소 또는 F 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중 X, R 및 R' 는 제 1 항에 기술된 바와 같고, W 는 F, Cl, Br, I 또는 에티닐이고, Y 는 수소 또는 F 이고, V 는 수소 또는 F 이고, A 는 O 또는 NH 이고, 단 V 및 Y 가 둘 다 F 는 아닌 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    R 은 3-클로로페닐이고;
    A 는 -O- 또는 -NH- 이고;
    R' 는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 페닐, 피라지닐 및 피라졸릴이고, 이들은 모두 비치환 또는 1-5 개의 치환기로 치환될 수 있고;
    나머지 모든 치환기들은 제 1 항에 제시된 의미를 갖는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐메톡시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐아미노)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-프로피오닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(3-메탄술포닐프로필)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-메탄술포닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-5-브로모페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-브로모-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에틸-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-요오도-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1-이소프로필-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[6-(1-아세틸-4-피페리디닐옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[3-브로모-6-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-2-플루오로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[1-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐옥시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소부티릴-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-이소프로폭시카르보닐-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐옥시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1-메톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(1-히드록시카르보닐메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-카르바모일메틸-4-피페리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시)-5-요오도페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,5-디메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-히드록시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-카르바모일페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]-5-요오도페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-에티닐-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-이미다졸-1-일페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페녹시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-히드록시카르보닐페녹시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-카르바모일페녹시)-5-에티닐페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-시아노페녹시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술파닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술포닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-메틸술피닐페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-니트로페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(4-아세틸아미노페녹시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-요오도-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(4-옥소시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-클로로-6-(4-메톡시페녹시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{5-브로모-2-[1-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)에톡시]페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-디메틸카르바모일-1-메틸에톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-디메틸카르바모일-2-메틸프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(2,2-디메틸-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-브로모-2-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(3-에틸옥세탄-3-일메톡시)페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)]-5-트리플루오로메틸페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[5-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐]-6-클로로-4'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-티오페닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-(2-푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시에톡시)-5-페닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(2-피라지닐옥시)페닐] 스피로-[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-(2-푸라닐)-2-히드록시페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티오푸라닐)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-페닐]페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-히드록시-5-(2-티아졸릴)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐옥시]-5-클로로페닐}-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-(3-피롤리디닐옥시)페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-메탄술포닐피롤리디닐옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(3-에틸카르바모일피롤리디닐옥시)페닐}-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3R, 4'S)-2'-[2-(1-아세틸-3-피롤리디닐옥시)-5-클로로페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[트랜스-4-(3-히드록시-1-메탄술포닐피페리디닐옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로헥실옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-플루오로페녹시페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[2-(2,4-디플루오로페닐옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(4-시아노페닐옥시)-5-플루오로페닐]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메톡시페닐옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐}-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[4-(2-히드록시에톡시)페녹시]페닐} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[5-요오도-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-플루오로페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-플루오로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-요오도)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-플루오로)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[2-(시클로헥실옥시-5-에티닐)페닐]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-요오도페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(시클로헥실옥시)-5-에티닐페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[2-시클로헥실옥시-5-플루오로페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시)페닐]-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시페닐)]-6-플루오로 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    라세미 (2'R, 3'R, 4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(시클로헥실옥시페닐)]-4'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온,
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]-4'-(2,5-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온 및
    카이랄 (2'R, 3'R, 4'R)-6-클로로-4'-(2,5-디플루오로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-디온.
  22. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히는 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제로서 사용되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물의, 암, 특히는 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  26. 실질적으로 상기 기술된 바와 같은 신규 화합물, 방법, 절차 및 용도.
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