KR20100072008A - 섬유증을 치료하기 위한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

섬유증을 치료하기 위한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20100072008A
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킴벌리 개넌
필립 비. 그레이엄
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에픽스 델라웨어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 5-HT 조절제, 예를 들어 5-HT2B 조절제를 투여하여 대상체에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 5-HT 조절제는 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이다.

Description

섬유증을 치료하기 위한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-Ｄ]피리미딘 화합물{PIPERIDINYLAMINO-THIENO[2,3-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR TREATING FIBROSIS}
본 출원은, 그의 전문이 참조로 포함된, 2007년 9월 4일에 출원한 미국 가특허 출원 일련번호 제60/969,820호에 대해 우선권의 이점을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT) 수용체 조절제, 예를 들어 길항제 분야, 보다 특히 5-HT 조절제인 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물, 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
섬유증은 섬유 조직의 비정상적 축적을 특징으로 한다. 섬유 조직은 손상된 체조직을 회복하는 생리 과정의 일부로서 자연히 축적된다. 그러나, 섬유 조직의 비정상적 축적은 체기관의 적절한 기능을 손상시켜 체기관에 해로울 수 있다. 예를 들어, 간, 폐 및 신장에서의 섬유 조직의 비정상적 축적은 이들 기관의 적절한 기능을 손상시킬 수 있다.
간 섬유증은 만성 간 손상에 대한 상처-치유 반응의 일부로서 발생한다. 섬유증을 유발하는 간 손상은 기생충 감염, 외상 및 자가면역 질환에 의해 야기될 수 있다. 간 섬유증을 유발하는 기생충 감염은 세포외 기생충 (예를 들어, 주혈흡충, 간흡충, 파시올라(Fasciola), 오피스토르키스(Opisthorchis) 및 디크로쾰륨(Dicrocoelium)) 또는 세포내 기생충 (예를 들어, 진균 및 특정 박테리아)으로 인한 것일 수 있다. 혈색증, 윌슨병, 알코올 중독, 주혈흡충증, 담관 폐쇄, 독성물질에 대한 노출, 대사 장애, 특정 박테리아 감염, 패혈증, 저산소증, 비-알코올성 지방간 질환, 비-알코올성 지방간염 및 특정 약물에 대한 노출도 또한 간 섬유증을 유발할 수 있다.
간 섬유증의 또다른 원인은 바이러스 감염이다. 예를 들어, A형, B형 및 C형 간염, 델타 및 입실론 간염 바이러스, 및 간세포 영양성인 기타 바이러스가 간 섬유증을 유발할 수 있다. C형 간염 바이러스 (HCV)가 간 섬유증의 주요 원인이다. C형 간염 바이러스는 서유럽에서 5 x 106명 및 미국에서 2.7-4 x 106명을 비롯한 전세계 약 1.7 x 108명의 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추산된다 (문헌 [Vrolijk et al. (2004) Netherlands J. Med. 62:76-82; Saadeh and Davis (2004) Cleveland Clinic J. of Med. 71:S3-S7; Foster (2003) Expert Opin. Pharmacother. 4:685-691]). HCV의 유행은 선진국에서는 0.5％-2％로 다양하지만, 이집트에서는 20％ 정도로 높다 (상기 포스터(Foster)의 문헌). 일부 보고에서는 HCV 감염자 중 약 70-80％가 만성 감염으로 발전하고, 이들 중 약 1/4이 20년 이내에 및 1/2이 50년 이내에 중증 섬유증으로 발전할 위험성이 있음을 명시한다. 만성적으로 감염된 개체 중 나머지 절반은 여전히 비교적 무증후성 상태이다 (문헌 [Schuppan et al. (2003) Cell Death and Differentiation 10:S59-S67; Patel and McHutchison (2003) Chronic Hepatitis C 114:48-62]).
간 섬유증이 간경변, 간부전 및 심지어는 사망을 초래할 수 있으므로, 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 방법은 중요하다. 게다가, 근본 원인, 예를 들어 독성 물질 또는 감염 인자의 제거, 코르티코스테로이드 또는 IL-1 수용체 길항제를 이용한 염증 억제, 및 감마 인터페론 또는 항산화제를 이용한 성상세포 활성화의 하향 조절을 포함하는, 간 섬유증의 치료를 위한 현재의 치료학적 방법은 각각 결점이 있다.
신장 섬유증은 고혈압 및 특정 약물에 대한 부작용을 비롯한 다양한 상태에 반응하여 발생할 수 있다. 신장 섬유증은 신장 기능을 손상시키고, 만성 신부전, 노폐물을 분비하는 신장 능력의 단계적 및 점진적 손실, 농축뇨 및 보존 전해질(conserve electrolyte)을 초래할 수 있다. 그러나, 이러한 질환을 약화시키기 위한 치료 선택은 제한적이다.
따라서, 섬유증을 치료하는 신규한 방법 및 조성물이 여전히 필요하다.
본 발명은 부분적으로는 5-HT 조절제, 예를 들어 5-HT2B 조절제를 투여하여 대상체에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 5-HT 조절제는 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 일 측면은, 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함), 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는
Figure pct00002
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
*는 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 일 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다. 일 실시양태에서, Q는
Figure pct00003
이다. 일 실시양태에서, R5는 치환된 아릴이고; R6은 수소이고; A는 H이다. 일 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐메틸, 바이아릴을 형성하고; 이들은 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리, 예컨대
Figure pct00004
를 형성한다.
일 실시양태에서, R1은 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, R2는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지된 C1, C2, C3 (예를 들어, 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 플루오로페닐이다. R1 및 R2는 또한 티에노로부터 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. Q기는 바람직하게는 N-치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. ()n으로 나타낸 연결기는 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지될 수 있으며, 단일 결합일 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 탄소로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, A는 H 또는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, A는 H이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00005
식 중, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고; n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
일 실시양태에서, n이 1인 경우에 R2는 수소가 아니고, n이 2인 경우에 2개의 R2기는 모두 수소가 아니다. 아미드의 예로는 아미도, N-메틸아미도 및 디메틸아미도 기를 들 수 있고; 술포닐기의 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 술포닐 및 메틸술포닐 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 III (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00006
식 중, X는 할로겐이고; R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; n은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 기관은 간이다. 일 실시양태에서, 기관은 신장이다. 일 실시양태에서, 기관은 폐이다. 일 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본 화합물은 당업자에 의해 결정되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 상기 화합물의 투여 방식은 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달이다.
본 발명의 또다른 측면은, 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함), 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 괴사 또는 염증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00007
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는
Figure pct00008
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
*는 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 일 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다. 일 실시양태에서, Q는
Figure pct00009
이다. 일 실시양태에서, R5는 치환된 아릴이고; R6은 수소이고; A는 H이다. 일 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐메틸, 바이아릴을 형성하고; 이들은 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리, 예컨대
Figure pct00010
를 형성한다.
일 실시양태에서, R1은 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, R2는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지된 C1, C2, C3 (예를 들어, 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 플루오로페닐이다. R1 및 R2는 또한 티에노로부터 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. Q기는 바람직하게는 N-치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. ()n으로 나타낸 연결기는 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지될 수 있으며, 단일 결합일 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 탄소로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, A는 H 또는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, A는 H이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00011
식 중, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고; n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
일 실시양태에서, n이 1인 경우에 R2는 수소가 아니고, n이 2인 경우에 2개의 R2기는 모두 수소가 아니다. 아미드의 예로는 아미도, N-메틸아미도 및 디메틸아미도 기를 들 수 있고; 술포닐기의 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 술포닐 및 메틸술포닐 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 III (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00012
식 중, X는 할로겐이고; R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; n은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본 화합물은 당업자에 의해 결정되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 상기 화합물의 투여 방식은 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달이다. 일 실시양태에서, 괴사는 바이러스, 박테리아 또는 기생충 감염과 관련된다. 일 실시양태에서, 괴사는 독성 물질 또는 치료제에 대상체가 노출되어 발생한다. 일 실시양태에서, 염증은 바이러스, 박테리아 또는 기생충 감염과 관련된다. 일 실시양태에서, 염증은 독성 물질 또는 치료제에 대상체가 노출되어 발생한다.
본 발명의 또다른 측면은, 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함), 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 활성화된 간 성상세포의 아팝토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00013
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는
Figure pct00014
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
*는 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 일 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다. 일 실시양태에서, Q는
Figure pct00015
이다. 일 실시양태에서, R5는 치환된 아릴이고; R6은 수소이고; A는 H이다. 일 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐메틸, 바이아릴을 형성하고; 이들은 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리, 예컨대
Figure pct00016
를 형성한다.
일 실시양태에서, R1은 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, R2는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지된 C1, C2, C3 (예를 들어, 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬, 또는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 플루오로페닐이다. R1 및 R2는 또한 티에노로부터 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. Q기는 바람직하게는 N-치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. ()n으로 나타낸 연결기는 치환 또는 비치환되고, 직쇄 또는 분지될 수 있으며, 단일 결합일 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 탄소로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, A는 H 또는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, A는 H이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00017
식 중,
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고; n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
일 실시양태에서, n이 1인 경우에 R2는 수소가 아니고, n이 2인 경우에 2개의 R2기는 모두 수소가 아니다. 아미드의 예로는 아미도, N-메틸아미도 및 디메틸아미도 기를 들 수 있고; 술포닐기의 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 술포닐 및 메틸술포닐 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 III (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00018
식 중, X는 할로겐이고; R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; n은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본 화합물은 당업자에 의해 결정되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 상기 화합물의 투여 방식은 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달이다.
본 발명의 또다른 측면은, 치료 유효량의 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴, 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 기관은 간, 신장 또는 폐이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시양태에서, 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
본 발명의 또다른 측면은 유효량의 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴, 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 활성화된 간 성상세포의 아팝토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시양태에서, 염은 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염이다.
본 발명의 또다른 측면은, 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함), 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간염과 관련된 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00019
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는
Figure pct00020
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
*는 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 일 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다. 일 실시양태에서, Q는
Figure pct00021
이다. 일 실시양태에서, R5는 치환된 아릴이고; R6은 수소이고; A는 H이다. 일 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00022
식 중, R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고; R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고; n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 화합물은 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 일 실시양태에서, 기관은 간이다. 일 실시양태에서, 간염은 C형 간염이다.
도 1은 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 래트 간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 래트 간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 래트 간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 4는 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 래트 간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 5는 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 인간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 6은 스피페론 (SP) 또는 화합물 A (EP)의 투여 후 활성화된 인간 성상세포에서 아팝토시스를 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 비처리된 세포 또는 비히클로 처리된 세포와 비교하여 화합물 A의 투여 후 래트 활성화된 간 성상세포에서 카스파제 3/7 활성을 측정한 분석 결과를 나타낸다.
도 8은 모노크로탈린 (MCT)에 의해 유도된 간 병변에 대해 화합물 A의 활성을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
도 9는 모노크로탈린 (MCT)에 의해 유도된 폐 병변에 대해 화합물 A의 활성을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
도 10은 모노크로탈린 (MCT)을 사용하여 유도된 간 섬유증에 대해 화합물 A의 활성을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
도 11은 모노크로탈린을 사용하여 유도된 병변 및 괴사를 포함한 간 및 폐 병리에 대해 화합물 A의 활성을 측정한 연구 결과를 나타낸다. 상부 패널은 폐 조직 샘플이며, 하부 패널은 간 조직 샘플이다.
본 발명의 특징 및 기타 세부사항이 이제 첨부된 도면을 참조하여 보다 구체적으로 기재되고, 특허청구범위에서 지적될 것이다. 본원에 기재된 특정 실시양태는 본 발명의 제한으로서가 아니라 예로서 나타내어진다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특징들은 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 모든 부 및 분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 특정 용어들이 여기에 정리된다.
"5-HT 수용체 조절제" 또는 "5-HT 조절제"는 각각의 수용체 유형의 아형, 예컨대 5-HT1A , B, C, D, E 또는 F; 5-HT2A , B 또는 C; 및 5-HT5A 또는 B를 비롯한 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 또는 5-HT7 수용체에서 효과를 가지는 화합물을 포함한다. 5-HT 조절제는 효능제, 부분 효능제 또는 길항제일 수 있다.
"치료하는"은 상태, 질환, 장애 등을 개선시키는, 예를 들어 완화, 감소, 조절 또는 제거하는 임의의 효과를 포함한다.
"알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 분지쇄 알킬기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 이소아밀), 시클로알킬 (예를 들어, 지환족) 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. "알킬"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 포함한다.
용어 "알킬"은 또한 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알케닐, 알콕실, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알킬, 알키닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알킬티오카르보닐, 티오카르복실레이트, 아릴티오, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 아지도, 카르복실레이트, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알콕실, 아세트아미드, 알킬아세트아미드, 시클로알킬아세트아미드, 아민, 시클로아민, 헤테로시클릴, 히드록실, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술프히드릴, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 또는 임의의 다른 치환기 또는 본원에 개시된 그의 동등물을 들 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어 본원에 기재된 치환기 및/또는 당업계에 공지된 이들의 동등물로 추가 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. "알킬"은 또한 천연 및 비-천연 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"치환된" 잔기는 치환기의 유형에 대해 비-제한적이다. 본원에서 사용된 치환기는 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 화학 잔기 또는 당업계에 공지된 임의의 동등물을 포함한다.
"아릴"은, 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 "비-공액된" 또는 단일-고리 방향족 기, 및 또한 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액된" 또는 다중시클릭 계를 비롯한 방향성을 갖는 기를 포함한다. 아릴기의 예로는 벤젠, 페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조[d][1,3]디옥솔, 나프틸, 퀴놀리닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리디닐, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 들 수 있다. 게다가, 용어 "아릴"은 다중시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭 아릴기, 예컨대 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 또는 본원에 개시된 임의의 다른 치환기 또는 그의 동등물로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 다중시클릭 계 (예컨대, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성할 수 있다.
"알케닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합을 함유한 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (예를 들어, 지환족) 기 (예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬- 또는 알케닐-치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬- 또는 시클로알케닐-치환된 알케닐기를 들 수 있다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 또한 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알케닐은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상의 수소를 대체하는 치환기를 가진 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
"알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유한 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"로는 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬- 또는 시클로알케닐-치환된 알키닐기를 들 수 있다. 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알키닐기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 또한 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알키닐은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
탄소 수가 달리 명시되지 않는 한, "저급 알킬"은 그의 주쇄 구조에 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은, 예를 들어 2 내지 5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
"아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. "치환된 아실"은 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 대체된 아실기를 포함한다.
"아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
"아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸카르복시 등을 들 수 있다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화 알콕시기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐-치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 폐환 구조, 예를 들어 3원 내지 10원 또는 4원 내지 7원 고리를 포함한다. 헤테로시클릴기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 예로는 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 피페리진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 들 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭한다. 인접하지 않은 원자를 통해 연결된 고리는 "가교" 고리라 칭한다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미드, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"는 탄소 또는 수소를 제외한 임의의 원소의 원자를 포함한다. 헤테로원자의 예로는 질소, 산소, 황 및 인을 들 수 있다.
"활성화된 간 성상세포"는 손상에 반응하여 형질전환된 간 성상세포를 지칭한다. 활성화된 간 성상세포는 전형적으로 근육섬유모세포-유사 세포이며, 평활근 알파-액틴을 발현하고, 콜라겐 생성을 향상시키고/거나, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제를 발현한다. 일반적으로, 이러한 활성화된 세포는 아팝토시스에 대해 비교적 내성이 있으며, 증식하여 전섬유생성 세포(profibrogenic cell)의 집단을 성장시킨다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로부터 발생하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 전형적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 추가로, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다. 알켄은, 적절한 경우, E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다.
"조합 요법" (또는 "공동-요법")은, 본 발명의 5-HT 조절제 및 적어도 제2 작용제의 공동-작용으로부터 유리한 효과를 제공하게 하는 특정 치료 처방계획의 일부로서 이들 치료제의 투여를 포함한다. 조합의 유리한 효과로는 치료제의 조합으로부터 발생하는 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 통상 한정된 기간에 걸쳐 수행된다 (일반적으로, 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일 또는 주). "조합 요법"은, 부수적으로 및 독단적으로 본 발명의 조합물을 생성하는 개별적 단일요법 처방계획의 일부로서 2종 이상의 이들 치료제의 투여를 포함할 수 있지만, 일반적으로는 그렇지 않다. "조합 요법"은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것 뿐만 아니라, 이들 치료제 또는 상기 치료제 중 2종 이상을 실질적인 동시 방식으로 투여하는 것을 포함한다. 실질적인 동시 투여는, 예를 들어 각각의 치료제를 고정된 비로 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 캡슐 여러 개를 대상체에 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적인 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 다르게는, 예를 들어 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 좁게 한정되지 않는다. "조합 요법"은 또한 상기 기재된 바와 같은 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예컨대, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료 조합의 공동-작용으로부터 유리한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 유리한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수 일 또는 심지어는 수 주 동안 제거된 경우에도 여전히 달성된다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 소염제를 포함한다. 일 실시양태에서, 소염제는 아스피린, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진 또는 셀레콕시브이다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 프로테아제 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 프로테아제 억제제는 텔레프레비르 또는 BILLN 2061이다. 일 실시양태에서, 조합 요법은 리바비린을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 조합 요법은 인터페론을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 인터페론은 페길화된 인터페론이다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 폴리머라제 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 폴리머라제 억제제는 NM 283이다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 인터페론을 포함한다. 일 실시양태에서, 인터페론은 인터페론-α이다. 일 실시양태에서, 인터페론은 페길화된다. 일 실시양태에서, 인터페론은 상표명 페긴트론(PEGINTRON)TM으로 판매되는 페길화된 인터페론-α-2b이다. 일 실시양태에서, 인터페론은 상표명 페가시스(PEGASYS)®로 판매되는 페길화된 인터페론-α-2a이다. 일 실시양태에서, 조합 요법은 화합물명 1-(β-D-리보푸라노실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드를 갖는 화학적 화합물인 리바비린을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 리바비린을 포함한다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물, 및 헬리카제 억제제, 리보자임, 안티센스 요법 및 T-세포-기재의 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 작용제를 포함한다.
일 실시양태에서, 조합 요법은 간염, 예컨대 C형 간염을 치료하는 데 사용된다.
본원에서 사용된 "음이온성 기"는 생리적 pH에서 음으로 하전된 기를 지칭한다. 바람직한 음이온성 기로는 카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술피네이트, 술파메이트, 테트라졸릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트 또는 포스포로티오에이트, 또는 이들의 기능적 동등물을 들 수 있다. 음이온성 기의 "기능적 동등물"은 생동등체(bioisostere), 예컨대 카르복실레이트기의 생동등체를 포함한다. 생동등체는 전형적인 생동등성 동등물 및 비-전형적인 생동등성 동등물 둘 다를 포함한다. 전형적인 및 비-전형적인 생동등체는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23] 참조). 특히 바람직한 음이온성 기는 카르복실레이트이다.
용어 "헤테로시클릭기"는 고리 내 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황인 폐환 구조를 포함한다. 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 피롤 및 푸란과 같은 헤테로시클릭기는 방향족 특성을 가질 수 있다. 이는 융합된 고리 구조, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다. 헤테로시클릭 기의 다른 예로는 피리딘 및 퓨린을 들 수 있다. 헤테로시클릭기는 또한 하나 이상의 구성 원자에서, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록실, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 III의 화합물은 매우 선택적일 수 있다. 예를 들어, 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 ("화합물 A")은 5-HT1A (Ki = 100 nM) 수용체를 제외하고는, 모든 다른 5-HT 수용체 아형과 비교하여 수용체 친화력이 500배 이상 차이나는 매우 선택적이고 효능 있는 (Ki = 1.8 nM) 5-HT2B 수용체 길항제이다. 상기 화합물은 GPCR, 이온 채널 및 수용체 티로신 키나제를 포함한 51개 초과의 시험 수용체에 대해 친화력이 거의 없으며 (Ki > 1 μM); 도파민 D4.4 수용체에 대해 활성이고 (Ki = 5.4 nM), 도파민 D3 수용체에 대해 중간 활성을 나타낸다 (Ki = 약 310 nM). 그러나, 도파민 D3 및 D4 수용체의 차단은 추체외로(extrapyramidal) 부작용과 관련되지 않는다. 화합물 A는 약한 도파민 D2 수용체 (IC50 = 0.67μM) 길항제인 것으로 나타났고, 임의의 도파민 D1 및 D5 수용체 활성을 나타내지 않았다 (Ki > 5 μM). 화합물 A는 σ1 및 σ2 수용체에 대해 중간 결합을 나타내었다 (Ki = 각각 100 nM 및 110 nM). 그러나, 기능 분석에서, 상기 화합물은 σ 수용체에 대해 매우 약한 효능제 활성임이 입증되었다 (EC50 약 10 μM).
상기 기재된 바와 같이, 섬유증은 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 체기관에 영향을 미친다. 이러한 기관 섬유증은 다양한 장애 또는 상태에 의해 유발되거나 또는 이와 관련될 수 있다. 예를 들어, 간 섬유증은 기생충 감염, 외상, 자가면역 질환, 알코올 중독, 바이러스 감염, 저산소증, 패혈증, 박테리아 감염, 비-알코올성 지방간 질환, 비-알코올성 지방간염에 의해서, 및 특정 약물, 예를 들어 아세트아미노펜 복용의 부작용으로서 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 질환 또는 장애와 관련된 간 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 일 측면은 A형, B형 또는 C형 간염과 관련된 간 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 괴사, 염증 또는 비정상적 아팝토시스와 관련된 간 손상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
신장 섬유증은 급성 신장 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 고혈압을 비롯한 다양한 장애 및 특정 약물 복용의 부작용과 관련된다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 장애와 관련된 신장 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신장 섬유증은 또한 일부 환자에서 신장 이식과 관련된다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 신장 이식과 관련된 신장 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
폐 섬유증은 폐에서 비정상적인 섬유 조직의 축적을 특징으로 한다. 폐 섬유증은 다양한 장애 또는 상태에 의해 유발되거나 또는 이와 관련될 수 있다. 예를 들어, 폐 섬유증은 특정 자가면역 장애, 흡연, 특정 대기 오염 물질에 노출, 특정 약물 복용 및 특정 형태의 치료 방사선에 노출과 관련되어 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 장애 또는 상태와 관련된 폐 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 폐 섬유증은 흡연, 예를 들어 담배 흡연과 관련된다.
심장 섬유증은 고혈압과 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 고혈압과 관련된 심장 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 심장 섬유증은 심근 섬유증 또는 심장내막 섬유증이다. 일 실시양태에서, 본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 고혈압은 문맥 고혈압 또는 폐 고혈압이다.
본 발명의 화합물은 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 특정 용도에서 사용하는 데 요구되는 투여량은 선택된 특정 화합물 또는 조성물, 및 또한 투여 경로, 치료할 상태의 특성, 환자의 연령 및 건강 상태, 이 후 환자에게 적용될 공동 작용 약물 또는 특이 식이, 및 당업자가 인지할 기타 요인에 따라 환자마다 다양할 것이며, 적절한 투여량은 궁극적으로 주치의의 재량에 있음을 알 것이다. 예를 들어, 본 화합물은 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여될 수 있다.
임의의 치료에서 사용하는 데 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 조성물, 및 또한 투여 경로, 치료할 상태의 특성, 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로는 주치의의 재량에 있을 것임을 알 것이다.
본 발명의 조성물 및 조합 요법은 본원에 기재된 바와 같은 안정화제, 담체 및/또는 캡슐화 제형을 비롯한 다양한 제약 부형제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 제약상 허용가능한 담체 또는 수성 매질 중에 용해 또는 분산된 유효량의 본 발명의 펩티드를 포함한다.
"제약상 또는 약리학상 허용가능한"은 동물 또는 적절하다면 인간에게 투여되는 경우에 역반응, 알러지 반응 또는 다른 부적합한 반응을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 포함한다. "제약상 허용가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제약 활성 물질에 대한 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용성이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 본 조성물로 혼입될 수 있다.
인간 투여를 위해, 제제는 FDA 생물제제 심사부 표준에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열원성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 발명의 조성물 및 조합 요법은 비경구 투여용으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 병변내 또는 심지어 복막내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물, 또는 활성 요소 또는 성분을 함유하는 수성 조성물의 제제는 본 개시내용에 비추어 당업계에 공지될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액상 액제 또는 현탁액제로서의 주사용 물질로서 제조될 수 있고; 주사 전에 액체를 첨가해서 액제 또는 현탁액제를 제조하여 사용하기에 적합한 고체 형태로도 또한 제조될 수 있으며; 상기 제제는 또한 유화될 수 있다.
주사용으로 적합한 제약 형태로는 멸균 수용액제 또는 분산액제; 참깨유, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 주사용 멸균 액제 또는 현탁액제의 즉석 제조를 위한 멸균 산제를 들 수 있다. 모든 경우에 상기 형태는 멸균되어야 하고, 주사가 용이할 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정성이 있어야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다.
유리 염기 또는 약리학상 허용가능한 염으로서의 활성 화합물의 용액은 적합하게는 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에 이들 제제는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 방지한다.
본 발명의 치료 또는 약리 조성물은 일반적으로 제약상 허용가능한 매질에 용해 또는 분산된 유효량의 조합 요법의 성분들을 포함할 것이다. 제약상 허용가능한 매질 또는 담체는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제약 활성 물질에 대한 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 보충 활성 성분이 또한 본 발명의 치료 조성물로 혼입될 수 있다.
제약 또는 약리 조성물의 제조는 본 기재내용에 비추어 당업계에 공지될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액상 액제 또는 현탁액제로서의 주사용 물질로서; 주사 전에 액체에 용해 또는 현탁하기에 적합한 고체 형태로서; 경구 투여용 정제 또는 다른 고체로서; 지속 방출 캡슐로서; 또는 크림, 로션, 구강세정제, 흡입제 등을 비롯한 현재 사용되는 임의의 다른 형태로서 제조될 수 있다.
멸균 주사용 액제는 필요량의 활성 화합물을 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 이어서 여과-멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액제는 다양한 멸균 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클로 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 액제 제조용 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가 목적 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
더욱 또는 고도로 농축된 근육내 주사용 액제의 제조가 또한 고려된다. 이와 관련하여, 용매로서 DMSO를 사용하는 것이 고농도의 활성 화합물 또는 활성제를 좁은 면적으로 매우 빠르게 침투시켜 전달할 것이므로 바람직하다.
외과의, 전문의 또는 의료 종사자가 수술실에서 특정 부분을 세척하기 위해 멸균 제형, 예컨대 식염수-기재의 세척제를 사용하는 것도 또한 특히 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 제형은 또한 구강세정제의 형태로 또는 항진균 시약과 함께 재구성될 수 있다. 흡입 형태도 또한 고려된다. 본 발명의 치료 제형은 또한 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 크림 및 로션으로 제조될 수 있다.
이러한 액제에서 사용하기에 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등을 들 수 있다. 적합한 완충제는 붕산, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 붕산나트륨 및 붕산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등을 약 pH 6 내지 pH 8, 바람직하게는 약 pH 7 내지 pH 7.5로 pH를 유지하기에 충분한 양으로 포함한다. 적합한 장성 조절제(tonicity agent)는, 안과용 액제의 염화나트륨 동등물이 0.9 ± 0.2％ 범위가 되게 하는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨 등이다. 적합한 항산화제 및 안정화제로는 나트륨 바이술파이트, 나트륨 메타바이술파이트, 나트륨 티오술파이트, 티오우레아 등을 들 수 있다. 적합한 습윤제 및 정화제로는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282 및 틸록사폴을 들 수 있다. 적합한 점도-증진제로는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 라놀린, 메틸셀룰로스, 페트롤라툼, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 등을 들 수 있다.
제형화 후에, 치료제는 투여 제형에 적합한 방식 및 약리학상 유효량으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 예컨대 상기 기재된 주사용 액제 유형으로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등이 또한 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 활성 성분의 양 및 투여될 조성물의 부피는 치료할 숙주 동물에 따라 달라진다. 투여시 요구되는 활성 화합물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라지며, 각각의 개체에 대해 특유하다.
활성 화합물을 분산시키는 데 필요한 최소 부피의 조성물이 전형적으로 사용된다. 투여에 적합한 처방계획은 또한 가변적이지만, 화합물을 먼저 투여하고 결과를 모니터링한 후, 추가 간격으로 제어된 투여량을 추가로 제공하는 것으로 예시될 것이다. 예를 들어, 비경구 투여의 경우, 적합하게 완충된, 필요한 경우 등장성 수성 액제를 제조하여 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복막내 투여에 사용할 것이다. 1회 투여량을 1 mL의 등장성 NaCl 용액에 용해하여 1000 mL의 피하주입 유체에 첨가하거나 또는 제시된 주입 부위에 주사할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조).
특정 실시양태에서, 활성 화합물을 경구 투여할 수 있다. 이는 소화 효소에 의한 단백질분해에 대해 일반적으로 내성이 있거나 또는 내성이 되게 하는 작용제에 대해 고려된다. 이러한 화합물은 화학적으로 고안 또는 개질된 작용제; 우회전성 펩티드; 및 펩티다제 및 리파제 분해를 피하기 위한 지연 방출 캡슐 내 펩티드 및 리포솜 제형을 포함하는 것으로 고려된다.
제약상 허용가능한 염으로는 무기산 (예컨대, 염산 또는 인산) 또는 유기산 (예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산) 등을 사용하여 형성된 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 유리 카르복실기를 사용하여 형성된 염은 무기 염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제2철) 및 유기 염기 (예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인) 등으로부터 유도될 수 있다.
담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입도 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물 활동의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 지연 흡수는 상기 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 일어날 수 있다.
멸균 주사용 액제는 필요량의 활성 화합물을 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 이어서 여과-멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액제는 다양한 멸균 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클로 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 액제 제조용 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가 목적 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
더욱 또는 고도로 농축된 직접 주사용 액제의 제조가 또한 고려되며, 여기서 고농도의 활성제를 좁은 면적으로 매우 빠르게 침투시켜 전달하는 DMSO를 용매로서 사용하는 것이 예상된다.
제형화 후에, 액제는 투여 제형에 적합한 방식 및 치료 유효량으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 예컨대 상기 기재된 주사용 액제의 유형으로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등이 또한 사용될 수 있다.
수용액제의 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액제는 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 해야 한다. 이러한 특정 수용액제는 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 기재내용에 비추어 당업계에 공지될 것이다.
정맥내 또는 근육내 주사와 같은 비경구 투여용으로 제형화된 화합물 뿐만 아니라, 다른 제약상 허용가능한 형태로는, 예를 들어 경구 투여용 정제 또는 다른 고체; 리포솜 제형; 지속 방출 캡슐; 및 크림을 비롯한 현재 사용되는 임의의 다른 형태를 들 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가 제형으로는 좌제를 들 수 있다. 좌제의 경우, 통상적인 결합제 및 담체로는, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 들 수 있으며, 이러한 좌제는 활성 성분을 0.5％ 내지 10％, 바람직하게는 1％ 내지 2％의 범위로 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
경구 제형은, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같이 통상 사용되는 부형제를 포함한다. 이들 조성물은 액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐, 서방형 제형 또는 산제의 형태를 취한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물의 경구 제형은 바람직하게는 1회 또는 2회-일일 투여용으로 제형화될 수 있다.
특정한 정의된 실시양태에서, 경구 제약 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체를 포함할 것이거나, 또는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 포함될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식이 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입하여 복용가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액제, 시럽, 와이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1％ 이상 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 분율은 물론 변경될 수 있으며, 편리하게는 단위의 약 2 내지 약 75 중량％, 바람직하게는 25 내지 60 중량％일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양으로 적합한 투여량이 얻어질 것이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있으며; 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 동록유 또는 체리 향이 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제약 제제 형태로 사용될 수 있고, 이는 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 외용, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 액제, 에멀젼, 현탁액제, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 무독성의 제약상 허용가능한 담체와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 물, 글루코스, 락토스, 아카시아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 및 제제 제조에서 사용하기에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 기타 담체이고, 추가 보조제로 안정화제, 증점제, 착색제 및 방향제가 사용될 수 있다. 활성인 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무, 및 물과 같은 다른 제약 희석제와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 무독성의 제약상 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 있다는 것을 의미한다. 이어서, 상기 고체 예비제형 조성물을 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 또는 다르게는 혼합하여 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위를 덮은 외피 형태이다. 위에서의 분해를 막는 작용을 하고, 내부 성분을 온전히 십이지장으로 통과시키거나 또는 방출을 지연시키는 경장층에 의해 두 성분이 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 경장층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 고분자산, 및 고분자산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물이 혼입될 수 있는 경구 또는 주사 투여용 액체 형태로는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁액제, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 허용가능한 오일과의 에멀젼, 또는 정맥내 사용에 적합한 가용화제 또는 유화제와의 에멀젼 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 들 수 있다. 수성 현탁액제에 적합한 분산제 또는 현탁제로는 합성 및 천연 고무, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 들 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약상 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적합한 제약상 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비내 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는, 멸균의 제약상 허용가능한 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무 장치로부터 분무된 용액이 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무 장치가 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비내 투여될 수 있다.
상기 언급된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 통상적인 무독성의 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제형으로 경구, 국소, 비경구, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 상기 열거된 투여 방식 뿐만 아니라, 본원에 기재된 치료제는, 대상체의 간 조직의 일부를 제거하고, 상기 간 조직을 치료제로 처리하고, 간 조직을 다시 환자에게 이식하는 것을 포함하는 방법으로 투여될 수 있다.
피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물은 일반적으로 일반 화학식 I, II 및 III과 관련하여 상기 기재된 바 있다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물은 다음 중 하나이다.
Figure pct00023
Figure pct00024
피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법을 하기에 예시한다. 추가 절차는 참조로 포함된 US2005/0222176에서 찾을 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00025
제조 1:
Figure pct00026
포름아미드 (4 mL) 중 아미노 에스테르 유도체 2 (1 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.5 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료를 TLC를 통해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (50 g)에 부어 크림색 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤/물로부터 재결정화하여 3을 70-90％의 수율로 수득하였다.
제조 2:
Figure pct00027
티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 유도체 3 (3.7 mmol), 티오닐 클로라이드 (5.5 mL) 및 건조 DMF (0.5 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 진공 증류로 제거하였다. 생성된 잔류물에 200 g의 얼음을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성물을 실리카 크로마토그래피 (100％ DCM)로 정제하여 4-클로로-티에노[2,3-d]-피리미딘 4를 80-95％의 수율로 수득하였다.
제조 3:
Figure pct00028
40 mL의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중 4-N-Boc-아미노 피페리딘 유도체 5 (10 mmol) 및 방향족 알데히드 6 (10 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (15 mmol) 및 이어서 아세트산 (20 mmol)을 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 생성물 8을 90-95％의 수율로 수득하였다.
제조 4:
Figure pct00029
N2 분위기하에 30 mL의 CH3CN 중 4-N-Boc-아미노 피페리딘 5 (10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mmol)의 혼합물에 중간체 7 (10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 8을 80-94％의 수율로 수득하였다.
제조 5:
Figure pct00030
조질의 4-N-Boc-아미노벤질 피페리딘 유도체 8의 N-Boc-보호를 실온에서 2시간 동안 25％ TFA-DCM으로 처리하거나 또는 실온에서 16-20시간 동안 Et2O 중의 2 M HCl 용액으로 처리하여 제거하였다. 두 경우 모두에서, 용매를 증발시킨 후, 건조 Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조 Et2O로 수 회 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-아미노-1-벤질 피페리딘 유도체 9의 상응하는 염을 수득하였다. 유리 염기를 다음 커플링 단계 동안 동일계내에서 단리 또는 생성하였다.
제조 6:
Figure pct00031
N2 하에 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-아미노-피페리딘 9 (1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4 mmol) 및 이어서 클로로-티에노피리미딘 4 (1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 24-48시간 동안 가열하였다 (TLC로 모니터링함). 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 EtOAc (20 mL)에 용해하고, 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 1％ MeOH)로 정제하여 10을 55-60％의 수율로 수득하였다.
제조 7:
Figure pct00032
건조 DCM (1 mL) 중 10 (1 mmol)의 용액에 에테르 중 2 M HCl (10 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조 Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수한 화합물 1a를 90-94％의 수율로 수득하였다.
제조 8:
Figure pct00033
건조 EtOH/DCM (2 mL) 중 10 (1 mmol)의 용액에 EtOH (5 mL) 중 말레산 (1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 희석하고, 6-8시간 동안 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조 Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수한 화합물 1b를 70-94％의 수율로 수득하였다.
<반응식 2>
Figure pct00034
제조 9:
Figure pct00035
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-Boc-4-아미노-피페리딘 11 (2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 (4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 N2 하에 5분 동안 교반하였다. 클로로-티에노피리미딘 4를 상기 혼합물에 첨가하고, 내용물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다 (TLC로 모니터링함). 용매를 증발시키고, 잔류물에 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 1％ MeOH)로 정제하여 순수한 생성물 12를 55-70％의 수율로 수득하였다.
제조 10:
Figure pct00036
12의 Boc-보호를 실온에서 2시간 동안 25％ TFA-DCM으로 처리하거나 또는 실온에서 16-20시간 동안 Et2O 중 2 M HCl 용액으로 처리하여 제거하였다. 두 경우 모두에서, 용매를 증발시킨 후, 건조 Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조 Et2O로 수 회 세척하고, 진공하에 건조시켜 염 13을 95-97％의 수율로 수득하였다. 상응하는 유리 염기를 다음 커플링 단계 동안 동일계내에서 단리 또는 생성하였다.
제조 11:
Figure pct00037
N2 분위기하에 40 mL의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중 13 (10 mmol) 및 알데히드 6 (10 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (15 mmol) 및 이어서 아세트산 (20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 또는 결정화로 정제하여 순수한 생성물 10을 90-95％의 수율로 수득하였다.
제조 12:
Figure pct00038
30 mL의 CH3CN 중 13 (10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mmol)의 혼합물에 중간체 7 (10 mmol)을 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 생성물 10을 80-94％의 수율로 수득하였다.
실시예 1
화합물 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (이 후 "화합물 A")을 설치류 및 인간 활성화된 간성 근육섬유모세포의 아팝토시스 촉진 활성에 대해 평가하였다. 화합물 A의 활성을 비처리된 세포, 디메틸술폭시드로 처리된 세포 및 스피페론으로 처리된 세포와 비교하였다. 스피페론은 비-선택적인 5-HT2B 길항제이다. 아팝토시스의 형태학적 평가를 위한 아크리딘 오렌지 분석에서, 화합물 A는 래트 활성화된 간성 근육섬유모세포의 아팝토시스의 증가 속도를 투여량-의존적으로 촉진시켰다 (1 μM의 투여량으로 세포의 40％ 아팝토시스). 아크리딘 오렌지 분석의 결과를 도 1-4에 나타내었다.
실시예 2
화합물 A를 인간 활성화된 간성 근육섬유모세포에 대해 시험하였다. 시험된 인간 세포는 원발성 간암 환자에서 인접한 종양 조직의 제거 중에 절제된 보통의 인간 간으로부터 단리된 1차 활성화된 간 성상세포였다. 이어서, 상기 세포를 플라스틱 상의 충분 배지에서 배양하고, 4회 이상 계대배양하여 순수한 활성화된 간 성상세포 (간의 주요 섬유생성 세포를 나타냄)를 생성하였다. 이들 세포의 배양물이 60％ 및 20％ 아팝토시스를 나타낸 후, 각각 100 μM 및 1 μM 투여량의 화합물 A와 함께 밤새 인큐베이션하였다.
실시예 3
화합물 A를 카스파제 3/7 활성 유도 활성에 대해 평가하였다. 카스파제 3은 아팝토시스를 조절하는 데 관여하고, 이 분석에서 카스파제 3의 활성 증가는 아팝토시스의 수준 증가와 관련이 있었다.
일반적인 절차: 본 분석은 다음 프로토콜에 기초하여 수행되었다:
1. rHSC를 96웰 포맷 상에서 적절한 밀도로 계대배양하고, 밤새 부착시킨다.
2. 세포를 관련 대조군을 포함하여 적절한 기간 동안 억제제로 처리한다.
3. 완충액 및 기질 둘 모두를 실온에 도달하게 한다.
4. 사용 직전에 기질을 2.5 mL의 완충액에 재현탁시키고, 완전히 혼합한다.
5. 인큐베이터로부터 세포를 제거하고, 플레이트를 실온으로 냉각시킨다.
6. 카스파제-글로(Caspase-Glo)® 시약을 1:1 비 (즉, 100 μL 배지에 대해 100 μL)로 첨가하고, 300 rpm에서 30초 동안 진탕한다.
7. 세포를 카스파제-글로® 시약과 함께 2시간 동안 빛으로부터 보호된 실온에서 인큐베이션한다.
8. 모든 배지를 백색 벽면의 루시퍼라제 플레이트로 옮기고, 마이크로베타(MicroBeta) 발광측정기를 사용하여 발광을 측정한다.
9. 카스파제 활성을 비처리된 대조군과 비교하여 배수 변화로 표현한다.
카스파제-글로® 3/7 시약은 프로메가(Promega, 미국 캘리포니아주 소재)로부터 시판된다. 카스파제-글로® 시약은 카스파제 효소 3 및 7에 의해 선택적으로 절단되는 DEVD-카스파제 기질을 함유한다. 이로부터 생성된 분자는 열안정성 루시퍼라제 효소에 대한 기질로 작용하여 광 신호를 발생시킨다.
결과: 도 7에 나타낸 상기 분석의 결과는 화합물 A가 시간-의존적 방식으로 카스파제 활성을 증가시킨다는 것을 나타내었다.
실시예 4
모노크로탈린 (MCT)에 의해 유도된 간 섬유증을 앓고 있는 동물에서 간 섬유증 뿐만 아니라 폐 및 간 병변에 대한 화합물 A의 효과를 분석하였다.
일반적인 절차: 이 분석에서, 동물을 MCT/비히클, 인산염 완충 염수 (PBS)를 갖는 MCT 또는 화합물 A를 갖는 MCT로 처리하였다. 상기 처리 후, 동물을 희생시키고, 폐 조직을 관류시키고, 기도를 통해 10％ 중성 완충 포르말린으로 고정하였다. 폐 및 간 조직을 제거하고, 절편화하고, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 조직학적 평가를 위해 41개의 간 및 41개의 폐 슬라이드를 얻었다. 모든 슬라이드를 실험 조건에 대한 정보 없이 블라인드 방식으로 스코어링하였다. 폐 및 간 슬라이드를 하기 열거된 기준에 따라 평가하였다. 각각의 파라미터를 주관적으로 평가하고, 0에서 5 (0 - 식별가능한 병변 없음, 5 - 가장 중증의 병변이 나타남)로 스코어링하였다. 상기 간 및 폐 병변 모두에 대한 최종 스코어는 각각의 개별 조직에 대한 모든 파라미터를 평균 내어 계산하였다. 스코어링이 완료된 후, 실험 군을 나타내고, 각각의 동물을 통계적 분석 및 그래프 분석을 위해 적절한 군에 두었다.
폐 스코어링 기준 및 파라미터
1. 폐포 부종
2. 울혈
3. 폐포내 출혈
4. 폐포 대식세포 침윤
5. 적혈구포식의 정도
6. 헤모시데린 침착의 정도
7. 폐포중격의 비후
8. II형 폐포 세포 증식
9. 일반 동맥 비후
10. 혈관 내막 비후
11. 혈관 중간막 비후
12. 혈관 바깥막 비후
13. 혈관주위 부종의 정도
14. 혈관주위 염증 세포 (림프 및 형질 세포)
15. 증가된 BALT
16. 내피 반응성 및 융기
간 스코어링 기준 및 파라미터
1. 피막 피브린
2. 소엽간 섬유증
3. 영역 1, 2, 3 괴사
4. 중심 정맥, 문맥 괴사
5. 시누소이드 공간(Sinusoidal space) (간세포 소실)
6. 디쎄강(Spaces of Disse)
7. 담관
8. 담소관
9. 쿠퍼 세포
10. 간세포 덧붙이 표면
11. 세포 및 핵 크기 변화
12. 세포질 변화
결과:
폐 병변의 기재
각각의 슬라이드 상에 3개의 폐 절편이 있었다. 폐 절편은 좌측 폐엽으로부터 수득되었다. 가장 중증의 폐 병변은 다음과 같은 특징이 있었다: 중간 내지 뚜렷한 수의 폐포 대식세포는 실질을 분산 침윤시켰다. 상기 폐포 대식세포는 세포질내 적혈구 및 헤모시데린을 거의 함유하지 않았다. 적혈구포식은 희귀 내지 경증 특징이었다. 가끔, 포말 대식세포의 집합체가 폐포에 존재하였다. 산발적인 폐포내 출혈을 갖는 모세혈관 및 보다 큰 혈관의 중간 내지 뚜렷한 확장으로 특징지어진 중등도 울혈이 있었다. 뚜렷한 동시 울혈, 출혈, 적혈구포식 및 헤모시데린 침착의 고르지 못한 분포가 있었다. 보다 중증 병변은 히알린 막 형성을 나타내었다. 중등도의 II형 폐포 세포 증식은 주로 뚜렷한 부종, 출혈 및 섬유증과 관련된 병변과 함께 산발적으로 발생하였다. 폐동맥이 중간 내지 뚜렷하게 비후해졌다. 비후는 주로 혈관 중간막과 관련이 있지만, 내막 및 바깥막에도 중등도로 영향을 미쳤다. 혈관을 둘러싼 림프구, 호중구, 호산구 및 비만 세포로 구성된 경증 내지 중등도 염증성 성분이 있었다. 혈관주위 부종의 정도는 경증 내지 뚜렷하였다. 혈관 내피 세포는 융기되었고, 핵은 가끔 혈관 내강으로 돌출되었다. 세기관지 및 기관지는 림프구, 형질 세포, 호중구, 호산구 및 비만 세포가 포함된 세기관지 주위 염증을 거의 증가시키지 않았다. 이들의 내강은 가끔 박리된 상피 세포, 대식세포, 및 최소 피브린 및 부종으로 충전되었다. 림프관은 가끔 팽창 및 융기되었다.
간 병변의 기재
각각의 슬라이드 상에 2개의 간 절편이 있었다. 상기 절편은 좌측 간엽으로부터 수득되었다. 간 절편에서의 두드러진 발견은 경증 내지 뚜렷한 증상의 범위로 영역 1 (문맥주위) 괴사의 다양한 정도가 존재한다는 것이었다. 이러한 발견은 독성 물질의 전신 투여를 나타내며, 독성 물질이 먼저 영역 1에 분포하여 대사 활성 영역의 괴사를 초래하였다. 중증도의 정도에 따라, 괴사는 영역 2 및 3에도 영향을 미쳤다. 거대 괴사를 나타내는 간은 또한 시누소이드의 확장 및 울혈과 함께 간세포 소실을 가졌다. 작고 응축된 핵을 갖는 중간수의 시누소이드 세포가 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 화합물 A를 수용한 실험군에서 명백히 나타났다. 이들 세포가 아팝토시스 성상세포를 나타낼 수 있었다. 호중구, 림프구 또는 대식세포의 존재는 관찰되지 않았다. 모노크로탈린 + 비히클 군에서 문맥주위 섬유증의 흔적이 있었고, 이는 응고성 괴사의 손상된 영역을 복구하기 위한 시도를 나타낸다. 상기 군의 일부 절편은 다른 군보다 높은 정도의 문맥주위 섬유증을 가졌으며, 또한 간세포 재생 및 이형성의 징후를 나타내었다. 간 병변에 대한 중증도의 정도는 폐 병변의 중증도의 정도와 대략 관련이 있는 것으로 나타났다.
병변 중증도의 통계적 분석
ANOVA 일원 분석 결과, 비히클 + PBS 대조군 (p값 < 0.05)과 비교하여 3개의 실험군 (비히클 + MCT, 50 mg/kg 화합물 A + MCT, 100 mg/kg 화합물 A + MCT)에서 모노크로탈린 (MCT) 투여에 의한 간 병변 중증도 스코어의 현저한 상승이 나타났다. 상기 분석 결과를 도 8에 나타내었다.
MCT 처리는 보다 큰 중증도 (p < 0.001)를 나타내는 현저히 높은 폐 병변 스코어를 생성하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 투여된 약물, 화합물 A에 의해 폐 병변 스코어의 투여량-의존적 감소가 있었다. 화합물 A의 50 mg/kg의 투여량은 비히클 + MCT 군보다 낮은 병변 스코어를 생성하였다 (p = 0.09). 그러나, 화합물 A의 투여량을 100 mg/kg으로 증가시킨 경우, 폐 병변 스코어는 중증도에서 감소되었고, 현저한 차이가 관찰되었다 (p < 0.01). 비히클 + PBS (정상 동물과 유사) 처리된 군의 폐는 100 mg/kg 화합물 A + MCT를 수용한 군과 유사하였고, 이는 폐 병변 감소에서 효과적인 치료를 나타내었다.
간 섬유증 분석:
영역 2 및 3으로 가끔 가교되는 문맥관을 둘러싼 다양한 정도의 근육섬유모세포 증식 및 콜라겐 퇴적이 있었다. 담관 증식은 가끔 섬유증의 영역과 관련이 있었다. 문맥주위 섬유증의 정도를 각 군 내에서 별개의 파라미터로서 평가하였고, 결과는 다음과 같았다:
· 모노크로탈린 + 비히클로 처리된 간 10개 중 8개 (80％)가 경증, 중등도 또는 뚜렷한 섬유증을 가짐.
· 모노크로탈린 + 50 mg/kg 화합물 A로 처리된 간 8개 중 4개 (50％)가 최소 내지 경증 섬유증을 가짐.
· 모노크로탈린 + 100 mg/kg 화합물 A로 처리된 간 13개 중 1개 (7％)가 무시해도 될 정도의 매우 최소 (1개의 작은 삼징후(triad)) 섬유증을 가짐.
· 비히클 + PBS로 처리된 간 9개 중 1개 (11％)가 최소 섬유증을 가짐.
화합물 A에 의한 모노크로탈린-유도된 섬유증의 약화를 도 10에 나타내었다. 다양한 처리군으로부터의 폐 및 간 조직의 예는 도 11에 나타내었다. 도 11의 상부 패널은 폐 조직을 나타낸 반면, 하부 패널은 간 조직을 나타내었다. 도 11의 부분 a는 비히클 및 MCT로 처리된 대상체로부터의 조직 샘플을 나타내며, 이는 문맥주위 괴사, 간세포 소실 및 피막 피브린 축적과 함께 폐 출혈 및 부종을 나타내었다. 도 11의 부분 b는 MCT 및 50 mg/kg의 화합물 A로 처리된 대상체로부터의 조직 샘플을 나타내며, 이는 중등도 동맥 비후 및 경증 폐 부종을 가져 MCT-유도된 폐 병변의 개선을 나타내었다. 부분 b에서의 문맥주위 괴사는 부분 a와 비교하여 경미한 감소를 나타내었다. 도 11의 부분 c는 MCT 및 100 mg/kg의 화합물 A로 처리된 대상체로부터의 조직 샘플을 나타내며, 이는 부분 b와 비교하여 감소된 동맥 비후를 가져 MCT-유도된 폐 병변의 추가 감소를 나타내었다. 약물 투여량의 증가와 함께 문맥주위 괴사의 추가 감소가 나타났다. 도 11의 부분 d는 비히클 및 PBS로 처리된 대상체로부터의 조직 샘플을 나타내며, 이는 동맥 비후, 폐 부종 또는 출혈의 흔적이 거의 또는 전혀 없고, 문맥주위 괴사의 흔적도 거의 또는 전혀 없는 것으로 나타났다.
등가물
당업자는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 등가물을 인지하거나 또는 단지 통상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 하기 특허청구범위에 포함된다. 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 한, 다양한 치환, 변경 및 변형이 본 발명에 대해 행해질 수 있다. 다른 측면, 이점 및 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌, 허여된 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 참조로 포함된다. 상기 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 구성성분, 과정 및 방법이 본 발명 및 그의 실시양태에 대해 선택될 수 있다.

Claims (58)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00039

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는
    Figure pct00040
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
    R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
    A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    *는 부착 지점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타내는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00041
    인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 아릴이고; R6이 수소이고; A가 H인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00042

    식 중,
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기관이 간인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기관이 신장인 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기관이 폐인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 방식이 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달인 방법.
  17. 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 괴사 또는 염증을 치료 또는 예방하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는
    Figure pct00044
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
    R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
    A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    *는 부착 지점을 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타내는 것인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00045
    인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 아릴이고; R6이 수소이고; A가 H인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00046

    식 중,
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  24. 제17항에 있어서, 화합물이 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  25. 제17항에 있어서, 화합물이 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  27. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여되는 방법.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 방식이 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달인 방법.
  30. 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 활성화된 간 성상세포의 아팝토시스를 유도하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00047

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는
    Figure pct00048
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
    R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
    A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    *는 부착 지점을 나타낸다.
  31. 제30항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내는 것인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타내는 것인 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00049
    인 방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 아릴이고; R6이 수소이고; A가 H인 방법.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 방법.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00050

    식 중,
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  37. 제30항에 있어서, 화합물이 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  38. 제30항에 있어서, 화합물이 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  40. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 20 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 투여량으로 투여되는 방법.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 방식이 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 국소, 근육내, 동맥내, 피하, 협측, 비내 또는 간으로의 직접 전달인 방법.
  43. 치료 유효량의 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴, 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 기관이 간, 신장 또는 폐인 방법.
  45. 유효량의 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴, 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 활성화된 간 성상세포의 아팝토시스를 유도하는 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 염이 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염인 방법.
  48. 치료 유효량의 하기 화학식으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간염과 관련된 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00051

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 할로겐, 할로-치환된 알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고; 여기서, C4-C7 시클로헤테로알킬은 O, N 또는 S 중 하나 이상을 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 및 -R9-할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -NH2, 저급 알킬, R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는
    Figure pct00052
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시를 나타내거나; 또는
    R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 포화 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 바이아릴 고리 또는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고; 치환된 고리는 할로겐, -COOH, -CN, -NH2, -NO2, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, R7, -COOR7, -CONHR7, -CON(R7)2, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -R9-알콕시, -R9-할로알킬 또는 -R9-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하거나; 또는 R5, R6 및 A는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 치환되어 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리를 갖는 바이시클릭 고리를 형성하는 방향족 고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬을 나타내고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
    R9는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C3-C6 시클로알킬렌 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬렌을 나타내고;
    A는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    *는 부착 지점을 나타낸다.
  49. 제48항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내는 것인 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬을 나타내는 것인 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00053
    인 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 아릴이고; R6이 수소이고; A가 H인 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 방법.
  54. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II (그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 포함)를 갖는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00054

    식 중,
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸을 나타내고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐 기를 나타내고;
    n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  55. 제48항에 있어서, 화합물이 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  56. 제48항에 있어서, 화합물이 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 기관이 간인 방법.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 간염이 C형 간염인 방법.
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