JPWO2006118268A1 - 慢性閉塞性肺疾患治療剤 - Google Patents

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Abstract

下記 式[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル等を表す。Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル等を表す。Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン等を表す。波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール等を表す。Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル等を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。]で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与することによって、慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療する方法を提供する。

Description

本発明は、国際公開第02/02542号パンフレット記載の５員環化合物又はその塩、又はその医薬組成物の医薬用途に関する。更に詳しくは、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD ）の予防及び/又は治療に有効な５員環化合物又はその塩又はその医薬組成物の医薬用途に関する。
特許文献１には、5員環化合物が遅発型喘息反応を抑制することが報告されているものの、喘息とは全く作用機作が異なり、用途の異なるCOPDの予防及び/又は治療剤についての記載は見出せない。
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎、肺気腫、又は両者の併発により惹起される気流閉塞（閉塞性換気障害）を特徴とする疾患であると定義されていたが、2001 年 4 月に発表された国際ガイドライン GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)で、「完全に可逆的ではない気流閉塞を特徴とする疾患であり、この気流閉塞は通常進行性で、有害な粒子又はガスに対する異常な炎症反応と関連している」と定義された。COPDは、「タバコ等の有害ガス，粒子によって引き起こされる肺気腫、末梢気道病変により閉塞性換気障害を呈する慢性非特異性肺疾患」とも言い換えられる。病歴に関しては，タバコ喫煙歴が重要である。喫煙はCOPD の明確な原因であり、喫煙により閉塞性換気障害が慢性進行性に悪化する。その他のCOPD の原因として大気汚染、職業（煙を吸うような職業、例えば調理師）があげられ、促進因子として感染があげられる。COPD は、進行性、不可逆性の慢性疾患であり、原因のほとんどが喫煙であることから、進行を遅らせる治療は禁煙であり、呼吸不全(PaO2 60mmHg 以下)になってから予後の改善に有意に寄与したものは在宅酸素療法である。
COPD患者の気管支肺胞洗浄液の解析により、好中球数とTNF−α、IL-8の濃度が上昇していることが報告されている（非特許文献１）。また、COPD患者や病態動物モデルでの解析から、抗TNF−α療法がCOPDの治療や進展防止に有効である可能性が示唆されている(非特許文献２)。このことから、 IL-8 産生抑制、好中球の浸潤・活性化、 TNF- α産生抑制、 IL-8 、 TNF- αを産生する炎症細胞の１つである肺胞マクロファージの浸潤・活性化、気道上皮、肺胞壁の肥厚やそれに関与する因子、更には肺胞壁の破壊など気腫様病変やそれに関与する因子を抑制する薬剤が COPD の治療及び／または予防薬となると考えられる。」
国際公開第02/02542号パンフレット Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 530-534 (1996) New Drugs for Asthma, Allergy and COPD., Prog. Respir. Res., Basel, Karger, 31, 247-250 (2001)
５員環化合物を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患を改善しうる治療剤の提供を目的としてなされたものである。具体的には、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患を改善しうる治療剤の提供を目的としてなされたものである。さらに、具体的には、治療効果が高く、単代謝等の問題がなく、安全性が高いことを見出したN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患を改善しうる治療剤の提供を目的としてなされたものである。
本発明者らは、前記課題を解決するために検討し、本願化合物が、TNF−αを産生する炎症細胞の１つである肺胞マクロファージの浸潤を抑制することを見出し、以下の手段により当該課題を解決することを見いだすに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（１）
Figure 2006118268
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与することによって、慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（２）Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が
-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである（１）に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（３）５員環化合物が式（２）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアである（１）に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
Figure 2006118268
（４）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの結晶型が針状晶である（３）に記載の予防及び／又は治療方法。
（５）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの融点が190-191℃である（３）に記載の予防及び／又は治療方法。
（６）式（１）
Figure 2006118268
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ含む慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（７）Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が
-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである（６）に記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（８）５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアである（６）記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（９）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの結晶型が針状晶である（８）記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１０）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの融点が190-191℃である（８）記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１１）式（１）
Figure 2006118268
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグと併用剤としてステロイド剤もしくは抗コリン剤とを組み合わせることを特徴として投与することによって、慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１２）Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである（１１）に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１３）５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤がステロイド剤である（１１）に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１４）５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤が抗コリン剤である（１１）に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１５）式（１）
Figure 2006118268
[Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグと併用剤としてステロイド剤もしくは抗コリン剤とを組み合わせることを特徴とする慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１６）Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである（１５）に記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１７）５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤がステロイドである（１５）に記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１８）５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤が抗コリン剤である（１５）に記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
（１９）式（２）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレア。
Figure 2006118268
（２０）結晶型が針状晶である（１９）記載の化合物。
（２１）融点が190-191℃である（１９）記載の化合物。
本発明により慢性閉塞性肺疾患を治療することが可能となった。
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−プロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
「置換アルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されてもよい。ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい)。これらの１つまたは同一もしくは異なる２つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個で置換されたアルキルが挙げられる。Ｒ4における置換アルキルで、特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３−フルオロ−１−プロピル、３−フルオロ−２−プロピル、４−フルオロ−１−ブチル、４−フルオロ−２−ブチル、３−フルオロメチル−２−プロピル、１,１−ジ(フルオロメチル)エチル、５−フルオロ−１−ペンチル、６−フルオロ−１−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、２,３−ジヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の１〜３個で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１,１−ジメチルエチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」としては、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、１,１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ7アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カルボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチル−２−プロピルカルバモイル、１,１−ジメチルエチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、１,１−ジメチルエチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、１−メチルプロピルスルフィニル、１,１−ジメチルエチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、１,１−ジメチルエチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、２−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、２−ブチルスルファモイル、１−メチルプロピルスルファモイル、１,１−ジメチルエチルスルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、ｎ−ヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル２個で置換されたスルファモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−ｎ−プロピルスルファモイル、ジ−ｎ−ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノチオカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的にはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、ｎ−プロピルアミノチオカルボニル、ｎ−ブチルアミノチオカルボニル、ｎ−ペンチルアミノチオカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。Ｙ2における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2−Ｃ6アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2−Ｃ4アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、２−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ3−Ｃ6アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、２−ブテニレン、ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ6−Ｃ10アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換アリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3における置換アリールの置換基の好ましい例としては、アルコキシ、ジ(アルキル)アミノ、ハロゲン置換アルコキシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって例えば１〜３個がアリールに置換することができ、好ましくは、１〜２個が置換することができる。
「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリール」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、１−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基の１種または２種以上、好ましくは同一または異なる１から３個、さらに好ましくは、１から２個で置換されたＣ6−Ｃ10アリール(例えばフェニル、ナフチル)が挙げらる。具体的には、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−(ｎ−プロピル)フェニル、４−(２−プロピル)フェニル、４−(ｎ−ブチル)フェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−(ｎ−プロポキシ)フェニル、４−(ｎ−ブトキシ)フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7における環状イミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)５員または６員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)５または６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって１〜３個が単環式ヘテロ環基に置換することができ、好ましくは１〜２個置換することができる。
「アロイル」としては、例えばＣ7−Ｃ11アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の５員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の５員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。５員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。５員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグ及びその医薬組成物は慢性閉塞性肺疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
５員環化合物は既存薬と異なる作用メカニズムを有することから、これらの疾患に処方される予防及び/又は治療剤と併用できる。例えば、抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Th2サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、免疫抑制剤（サイクロスポリン、タクロリムス水和物、ピメクロリムス等）、キサンチン系気管支拡張剤（テオフィリン等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交換神経刺激薬、副交換神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能である。特にステロイド剤やステロイドの合剤と併用する場合には、ステロイド剤やステロイドの合剤の治療効果が増強され、また、ステロイド剤やステロイドの合剤の減量もしくは離脱が可能となる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなどを挙げられ、抗アレルギー薬としては、例えば、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラストなどが挙げられ、抗ヒスタミン剤としてはジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、ジフェニルピラリン、オロパタジン、ベポタスチン、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、オザグレル、フェキソフェナジン、エバスチン、オキサトミドなどが挙げられ、抗ロイコトリエン剤としては、例えばプランルカスト、モンテルカストなどが挙げられ、Th2サイトカイン阻害剤としては、例えば、スプラタストなどが挙げられる。
吸入β刺激剤としては、例えば、サルメテロール、プロカテコール、マブテロール、トリメトキノール、ツブテロール、テオフィリン、サルブタノールなどが挙げられるが、好ましくはサルメテロールが挙げられる。ステロイド剤としては、例えば、フルチカゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどが挙げられるが、好ましくはフルチカゾンが挙げられる。吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤としては、例えば、サルメテロールとフルチカゾンの合剤が挙げられる。
５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグ及びその医薬組成物は、経口的または非経口的に投与できる。経口的に投与する場合、通常の投与形態で投与できる。非経口的には、局所投与剤（吸入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与できる。経口剤、直腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（貼付剤など）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグを薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、又は賦形剤なしにカプセル中に入れることにより製剤できる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性又は非水性の基剤と一種又はそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピレングリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでも良い。ポリエチレングリコール及び/又はプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグを水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグを分散剤と共に水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグと通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性の基剤に増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類又はそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩又はその薬学上許容されうるプロドラッグは、液剤スプレー、散剤、ドライパウダー、又はドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。また、液剤もしくは懸濁剤を点眼薬として使用することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約1〜約1000 mgの範囲、好ましくは約2〜約500 mg、特に好ましくは約5〜約200 mgの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約0.1〜約300 mgの範囲、好ましくは約1〜約200 mgの範囲を1回又は数回に分けて又は連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与する場合には約0.1〜約300 mgの範囲、好ましくは約1〜約200 mgの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約0.1〜約300 mgの範囲、好ましくは約1〜約200 mgの範囲を1回又は数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約0.1〜約300 mgの範囲、好ましくは約1〜約200 mgの範囲を1回又は数回に分けて貼付することができる。
以下、発明を完成するに至った実施例を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（試験薬物）
theophylline はSigma-Aldrichより購入したものを使用した。
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア（ＳＭＰ−０２８）
Figure 2006118268
（１）ｔ−ブチル ２−(アミノエチル)カルバメート(1.02g)を含むアセトニトリル(20ml)溶液に３−フルオロフェニルイソチオシアナート(752mg)を滴下し、７５℃において１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化しｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 3.35 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 6.99 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.81 (1H, bs)
（２）上記（１）で得たｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)、α−ブロモ-４'-モルホリノアセトフェノン(1.56g)とエタノール(20ml)の混合物を窒素雰囲気下４5℃において加熱撹拌した。１時間後、生じた結晶をろ別しtert-ブチル {2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール -3(2H)-イル]エチル}カルバメート(1.76g)を得た。得られた化合物(1.76g)、メタノール(5ml)と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液(50ml)の混合物を室温において撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧濃縮し、不溶の固体をろ別し、N-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2(3H)-イリデン]-3-フルオロアニリン(1.57g)を得た。得られた化合物(1.57g)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物にフェニル Ｎ−メチルカルバメート(907mg)を添加し、55℃において加熱撹拌した。３時間後反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールより結晶化し表題化合物(810mg)を針状晶として得た。
粉末Ｘ線結晶解析の２θを下記に示す。また、図を図１に示す。
Figure 2006118268

融点： 190-191℃
IR： (KBr, cm-1) : 3328, 2949, 2852, 1618, 1595, 1577 .
1H-NMR (CDCl3):δ2.69 (3H, d, J=4.8), 3.26 (4H, t, J=4.8), 3.45 (2H, m), 3.89-3.93 (6H, m), 5.10-5.60(2H, m), 5.80 (1H, s), 6.80-6.93 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.28-7.54 (3H, m).
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア塩
（１）臭化水素酸 N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレア(455 mg) のクロロホルム (50 ml) 懸濁液に25%HBr/AcOH (0.32 g) を加えて30分撹拌溶解し、溶媒を留去後ジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取し、融点191〜193℃の結晶を得た。(520 mg)
（２）ベンゼンスルホン酸 N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
ベンゼンスルホン酸 (158 mg) を用いて、上記同様の手法にて融点153.5〜156℃の結晶を得た。(610 mg)
（３）塩酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
4N塩化水素ジオキサン溶液 (0.25 ml) を用いて、上記同様の手法にて融点188〜189℃の結晶を得た。(488 mg)
（４）硫酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
硫酸 (98 mg) を用いて、上記同様の手法にて融点203〜204℃の結晶を得た。(530 mg)
（５）メタンスルホン酸N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの合成
メタンスルホン酸 (96 mg)を用いて、上記同様の手法にて融点206〜207.5℃の結晶を得た。(530 mg)
N-{2-[2-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア
Figure 2006118268

（１）4-アミノ-2-フルオロフェノールのトルエン溶液にクロロチオノギ酸フェニルを加え、30分後1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して3時間撹拌後、ｔ−ブチル ２−(アミノエチル)カルバメートを加えて終夜撹拌した。ｔ−ブチル 2−{[(3-フルオロ-4-ヒドロキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメートを得た。
（２）上記（１）で得たｔ−ブチル 2−{[(3-フルオロ-4-ヒドロキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメートとα−ブロモ-４'-モルホリノアセトフェノンから実施例１と同様の手法で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.46 (3H, d, J=4.7), 3.17-3.24 (6H, m), 3.72-3.76 (6H, m), 6.01 (1H, s), 6.63-6.66 (1H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.85), and 7.29 (2H, d, J = 8.85).
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア
Figure 2006118268
3-(4-アセチルフェニル)-1,3-オキサゾリン-2-オンをクロロホルム中で当量のピリジニウムトリブロミドと反応させる事で得られる3-[4-(ブロモアセチル)フェニル]-1,3-オキサゾリン-2-オンから実施例１と同様の手法にてN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)フェニル]-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアを取得し、これをメタノール中で4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて50℃に加熱した。2時間後放冷し溶媒を留去した。残渣にメタノールを加えて不溶物をろ別後、メタノールを留去し、残渣をメタノール、2-プロパノールから再結晶して標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.59 (3H, d, J=4.6), 3.24 (2H, q, J=5.9), 3.36 (2H, q, J = 6.3), 3.68 (2H, q, J = 5.9), 4.84(2H, t, J = 6.4), 4.83 (1H. t, J = 5.4), 5.77 (1H, d, J = 4.5), 6.04-6.10 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6), 6.89-6.98 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.6), 7.28-54 (1H, m).
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-ウレア
Figure 2006118268
実施例１中で得られるN-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2(3H)-イリデン]-3-フルオロアニリンをTHFに溶解しトリエチルアミンを加えた後、氷冷下クロロギ酸 4-ニトロフェニルを加えて2時間撹拌した。これにアンモニア水を加えて室温にて2時間撹拌し、生成物をメタノールから再結晶する事で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.26 (4H, t, J = 4.9), 3.45 (2H, t, J = 5.7), 3.89-3.94 (6H, m), 5.79 (1H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.27-7.34 (3H, m).
モルモット慢性閉塞性肺疾患（COPD）モデルにおける薬物の影響
（１）モルモット慢性閉塞性肺疾患（COPD）モデル
既報（2002年、第75回日本薬理学会(2002年) 抄録番号P-259 慢性閉塞性肺疾患の研究−タバコ煙曝露におけるモルモットのテオフィリンの呼吸機能および肺機能に関する影響 守住孝輔，渕上淳一 他）を参考に以下のように評価を行った。
雄性 Hartley系モルモット（日本エスエルシーより購入）をタバコ曝露ホルダー（RMH-TUBES，Muenster Ltd製）に入れて曝露チャンバー（Flow-past type nose-only inhalation chamber，Muenster Ltd製）に固定し、喫煙曝露装置（Hamburg II、Borgwaldt Technik製）を用いてタバコ（ハイライト、日本たばこ製）の煙を1日60分間、1週間に5日間、計4週間吸入させた。なお、4週目は、曝露を4日間とした。
（２）薬物投与
曝露1日目から試験薬物の0.5％MC 懸濁液を、5 ml/体重 (kg)、それぞれ1日1回、25日間連日経口投与した。偽曝露群（sham-exposure群）及び対照群（control群）には、0.5％MC 懸濁液を同様に経口投与した。いずれの経口投与も、タバコの煙曝露日は曝露0.5〜1時間前に、呼吸機能測定時には測定後に実施した。ただし、曝露4週目終了後の呼吸機能測定日の薬物投与は行わなかった。
（３）気道抵抗の測定
総合呼吸機能解析システム（PULMOS-I、株式会社 M・I・P・S製）を用い、ダブルフロー・プレチスモグラフ法でモルモットの特異的気道抵抗（sRaw）を覚醒下で測定した。測定は曝露前、曝露1、2、3及び4週目終了の翌日に行った。それぞれ100呼吸分の呼吸機能を1匹ずつ測定し、その平均値を測定値とした。気道抵抗変化率は下記計算式で算出した。
各測定週の変化率（%）＝100×（各測定日の測定値 タバコ煙曝露開始前の測定値）/タバコ煙曝露開始前の測定値
結果を表１に示した。
表１モルモットCOPDモデルにおける気道抵抗 (sRaw)変化に対する薬物の影響
Figure 2006118268
（４）肺機能の測定
4週目の気道抵抗測定終了後、動物をウレタン（1.6 mg/kg，i.p.）麻酔下にて気管を切開し、肺側にカニューレを挿入、結紮固定し、肺機能測定システム（バイオシステムマニューバ、Buxco Electronics製）にて、残気量(RV)及び機能的残気量(FRC)を測定した。
結果を表２に示した。
表２モルモットCOPDモデルにおける機能的残気量(FRC)、残気量（RV）変化に対する薬物の影響
Figure 2006118268
 （５）気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞の測定
肺機能の測定後、動物を放血致死させて開胸し、左気管支分岐部を結紮した後、肺機能測定時に固定したカニューレを介して生理食塩水 2.5 mLを右肺内に注入、吸引する操作を2回繰り返し（計5 mL）、その回収液を気管支肺胞洗浄液（Bronchoalveolar lavage fluid、BALF）とした。BALFを遠心分離し（230×g、4℃、10分間）細胞のペレットを得た。ペレットは0.5 mL の生理食塩水に懸濁し、懸濁液の一部に希釈倍率が10〜20倍になるようにチュルク液（和光純薬製）を加え、血球計数板にて0.1 μＬ 当りの白血球数を計測し、1 μＬ当りの白血球数を算出した。再度細胞懸濁液を調製し、約2000〜3000個の総細胞数を使用して塗末標本を作製し、メイグリンワルド・ギムザ染色を行い、顕微鏡にて白血球数を計数し、各白血球数の全白血球数に対する比率を求め、この比率に基づき1 μＬ当りの各細胞数を算出した。結果は1 μＬ当りの各細胞数で示した。
結果を表３に示した。
表３モルモットCOPDモデルにおける気管支肺胞洗浄液中白血球数変化に対する薬物の影響
Figure 2006118268
（６）組織学的検討
BALF採取後、気管及び肺を摘出した。左肺の結紮部位を開放し、肺側に固定したカニューレを介して気管、気管支及び肺内に中性緩衝ホルマリン液を20 cm H2Oの圧で注入し、肺組織を拡張固定した。定法に従い、左肺後葉を用いて組織切片標本作成及びhematoxylin-eosin（HE）染色を実施した。それ以外の肺組織に関しては、中性緩衝ホルマリン液中で保管した。作成した組織標本について、顕微鏡下で組織変化をスコア化して薬効評価した。スコアの基準を以下に示す。-; 変化なし（none）、±; 軽微（minimal）、＋; 軽度（mild）、＋＋; 中等度（moderate）、＋＋＋; 重度（severe）。数値化においてはそれぞれ０、１、２、３、４として算出した。
結果を表４、図２に示した。
表４モルモットCOPDモデルにおける肺の病理所見変化に対する薬物の影響
Figure 2006118268
 Findings
A. Hyperplasia, epithelial cell, bronchus
B. Cellular exudation, neutrophil/eosinophil, lumen, bronchiole
C. Thickening, alveolar wall
D. Accumulation, foamy/macrophage-like cell, alveolus
E. Cellular infiltration, neutrophil, alveolus

##p<0.01vs. control (Wilcoxon's test).
*p<0.05 vs. control (Wilcoxon's test).
NS: not significant vs. control (Wilcoxon's test).
NS: not significant vs. control (Steel test)
Grade sign： −， none； ±， minimal； ＋， mild； ＋＋， moderate； ＋＋＋， severe.
（７）評価結果
表１から、タバコ喫煙刺激により、control群（曝露群）の気道抵抗は経時的に上昇し、タバコ曝露2、3、4週目にsham-exposure群（非曝露群）に対し有意な増加を示した。SMP-028の10 mg/kgおよび30 mg/kg群は、この気道抵抗の上昇に対して抑制傾向を示した。
表２から、タバコ喫煙刺激により、sham-exposure群に対しcontrol群の機能的残気量（FRC）および残気量（RV）は有意な増加を示した。SMP-028の10 mg/kgおよび30 mg/kg群は、この機能的残気量（FRC）および残気量（RV）の増加に対して抑制傾向を示した。
表３から、タバコ喫煙刺激により、sham-exposure群に対しcontrol群では総細胞数、マクロファージおよび好中球が気管、肺へ浸潤していた。これら炎症細胞の気道内浸潤に対して、SMP-028の10 mg/kgおよび30 mg/kg群は抑制傾向を示した。
表４から、タバコ喫煙刺激により、control群において肺胞内の泡沫細胞／マクロファージ様細胞の集積、および肺胞壁の肥厚が認められた。このほか気管支上皮の軽微な過形成、細気管支腔内への好中球／好酸球滲出が認められた。これらの所見はヒト慢性閉塞性肺疾患と類似する肺病変である。これら病理変化に対し、SMP-028の10 mg/kgおよび30 mg/kg群で肺胞内の泡沫細胞／マクロファージ様細胞の集積、および肺胞壁の肥厚に対して軽減傾向が認められた。この病理所見をスコア化した結果を図２に示した。control群における病理所見に対してSMP-028は用量依存的に抑制傾向を示した。
SMP-028は、本モデルにおいて呼吸機能、肺機能、肺胞破壊や炎症に対して改善傾向を示し、喫煙刺激が原因となるこれら肺病変の進行を防止し、慢性閉塞性肺疾患の治療方法として非常に有用であることが示された。
各種CYP阻害剤添加による阻害実験
試験化合物を用いて、以下のように、各種CYPに対する阻害試験を行う。
阻害剤と添加濃度
Figure 2006118268

反応系 (終濃度)
Figure 2006118268
反応液量 250μL
反応時間 15min
n=2
1tubeあたりの添加量
Figure 2006118268

Internal Standard（I.S.）入りメタノール
I.S. 10μg/ml を100μl をメタノールで100mlにメスアップ。
5mM NADPH (M.W. 745.43 純度 82.9％ )
NADPHを秤量し、イオン交換水で溶解。
実験操作
上記組成のうち、共通のKpi、Microsome（Ms）、substrate 精製水（NADPH以外）の混合溶液を作製
Figure 2006118268
混合溶液197.5μlを阻害剤2.5μlを分注したエッペンチューブにとる
↓
15min反応用のチューブに5mM NADPH 50μlを添加することにより反応開始
↓
37℃、15min incubation
↓
I.S.入りメタノール750μlを添加することにより反応停止
↓
0minのサンプルはI.S.入りメタノール750μlを添加した後、
5mM NADPH 50μlを添加
↓
フィルタープレートで吸引ろ過
↓
LC-MS/MS (6号機、API4000)にて分析

LC/MS/MS分析条件
Carrier :10mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH4)/MeOH=A/B
Column :Inertsil 2.1*50mm (3um)、40℃
Positive
Figure 2006118268
甲状腺に対する影響
C57BL/6マウス（チャールスリバー、雄、6週齢）を入荷し、1週間の検疫期間を終え異常のない動物を実験に使用する。0.5％メチルセルロース水溶液（MC）に懸濁した試験化合物を、1日1回、5日間連続経口投与(10 mL/kg)を行う。試験化合物の投与量は30、100および300 mg/kgとする。コントロール群には0.5％MCを同様に投与する。最終投与9時間後にエーテル麻酔下で心臓より全採血し、セパラピッドチューブを用いて血清を分離する。分離した血清はT4測定まで-80℃に保存する。T4はtotal thyroxine(T4) enzyme immunoassay test kit (ICN社、Cat No.07B90102)を用いて測定する。
亜急性毒性試験
材料及び方法
(1)試験化合物
(2)動物：ラット、Crj:CD(SD)IGS、雄、投与開始時5週齢
(3)投与液の調製法：被験物質を0.5%MC溶液に懸濁し、0.5%MC溶液を用いて順次希釈液を調製する。
(4)投与経路及び方法：ディスポーザブル注射筒及び弾性カテーテルを用いて１日１回（午前中）強制経口投与を行なう。
観察・測定及び検査；
a. 投与期間中
(i)一般症状：投与期間を通じて、毎日１回以上全動物について観察する。
(ii)体重：投与1,4,8日目および最終投与日、さらに解剖日に全動物について測定する。
(iii)摂餌量：投与期間を通じて、週1回の頻度で体重測定日を含む連続約48時間の摂取量をケージごとに測定する。
b. 投与期間終了時
(i)血液学的検査
(ii)血液生化学的検査
(iii)器官重量
(iv)剖検
(v)病理組織学的検査
本発明の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療方法およびそれに用いる治療剤は、慢性閉塞性肺疾患の患者に対して一日１回もしくは数回に分けて投与することにより、副作用を伴わずに安全に適用することができる極めて優れた治療方法および治療剤である。
図１は、実施例１における化合物を針状晶として得た粉末Ｘ線結晶解析の図である。 図２は、実施例６（６）におけるモルモットCOPDモデルにおける肺の病理所見変化に対する薬物の影響を示した図である。

Claims (21)

  1. 式（１）
    Figure 2006118268
    [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
    Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
    Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
    Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
    ｎは０から５の整数を表す。
    波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
    Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
    Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
    Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
    で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを投与することによって、慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  2. Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が
    -CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである請求項１に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  3. ５員環化合物が式（２）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアである請求項１に記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
    Figure 2006118268
  4. N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの結晶型が針状晶である請求項３に記載の予防及び／又は治療方法。
  5. N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン -4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの融点が190-191℃である請求項３に記載の予防及び／又は治療方法。
  6. 式（１）
    Figure 2006118268
    [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
    Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
    Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
    Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
    ｎは０から５の整数を表す。
    波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
    Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
    Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
    Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
    で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ含む慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  7. Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が
    -CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである請求項６記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  8. ５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアである請求項６記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  9. N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの結晶型が針状晶である請求項８記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  10. N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアの融点が190-191℃である請求項８記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  11. 式（１）
    Figure 2006118268
    [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
    Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
    Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
    Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
    ｎは０から５の整数を表す。
    波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
    Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
    Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
    Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
    で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグと併用剤としてステロイド剤もしくは抗コリン剤とを組み合わせることを特徴として投与することによって、慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  12. Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである請求項１１記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  13. ５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤がステロイド剤である請求項１１記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  14. ５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤が抗コリン剤である請求項１１記載の慢性閉塞性肺疾患を予防及び／又は治療する方法。
  15. 式（１）
    Figure 2006118268
    [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
    Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
    Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7を表す。
    Ｒ6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｙ1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ2)n−、−ＳＯ2(ＣＨ2)n−、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)n−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ2)n−、または−ＣＯＯ(ＣＨ2)n−を表す。
    ｎは０から５の整数を表す。
    波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
    Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。
    Ｙ2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
    Ｒ4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮ(Ｒ11)Ｒ12、−ＣＳＮ(Ｒ13)Ｒ14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ15)Ｒ16を表す。Ｒ5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ5が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ11は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ11)Ｒ12が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ13は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14が環状イミノ基を表してもよい。
    Ｒ15は、水素原子またはアルキルを表す。Ｒ16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ15)Ｒ16が環状イミノ基を表してもよい]
    で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグと併用剤としてステロイド剤もしくは抗コリン剤とを組み合わせることを特徴とする慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  16. Ｒ1が水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙ1が単結合、Ｒ2が置換フェニル、-Y2-N(R4)R5が-CH2CH2-NH(CO)NHCH3、Ｒ3がメタ置換フェニルである請求項１５記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  17. ５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤がステロイドである請求項１５記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  18. ５員環化合物がN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレアであり、併用剤が抗コリン剤である請求項１５記載の慢性閉塞性肺疾患に対する予防及び／又は治療剤。
  19. 式（２）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}- N'-メチルウレア。
    Figure 2006118268
  20. 結晶型が針状晶である請求項１９記載の化合物。
  21. 融点が１９０−１９１℃である請求項１９記載の化合物。


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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090013825A (ko) * 2006-05-11 2009-02-05 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 활성 성분으로서 티아졸 유도체를 함유하는 약제
JP5315056B2 (ja) 2006-10-25 2013-10-16 大日本住友製薬株式会社 固結抑制粒状製剤
CN102076672A (zh) * 2008-04-25 2011-05-25 大日本住友制药株式会社 新型五元环化合物
CA2722007A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Five-membered ring compound
KR102321090B1 (ko) 2021-04-08 2021-11-03 정종남 자가 이동형 육상 전원 공급장치

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002542A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Five-membered-ring compound
JP2003321368A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Azwell Inc Ｎ，ｎ’−ジ置換ウレアまたはチオウレア化合物含有医薬

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517820A (en) * 1983-06-22 1985-05-21 Usm Corporation Blind rivet tool
EP0933346B1 (en) 1996-07-31 2003-12-10 Shionogi & Co., Ltd. NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS
US5837713A (en) * 1997-02-26 1998-11-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
AU1983599A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Oxygenic heterocyclic compounds
JP2000007575A (ja) 1998-06-17 2000-01-11 Fuji Chem Ind Ltd 抗アレルギー剤
CA2442969A1 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
WO2002096422A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
EP1397135B1 (en) * 2001-05-25 2006-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways
JP2003192591A (ja) * 2001-12-27 2003-07-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員環化合物からなる医薬
WO2003057693A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes cycliques a 5 chainons
EP1348433A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC Thiazol-2-yl-imine compounds as PDE-7 inhibitors
JPWO2005000825A1 (ja) 2003-06-27 2006-08-03 住友製薬株式会社 チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002542A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Five-membered-ring compound
JP2003321368A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Azwell Inc Ｎ，ｎ’−ジ置換ウレアまたはチオウレア化合物含有医薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010034967, メルクマニュアル 日本語版, 1999, 第１７版, ｐ５８１, 日経ＢＰ社 *

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