KR20080004528A - 만성 폐쇄성 폐질환 치료제 - Google Patents

만성 폐쇄성 폐질환 치료제 Download PDF

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KR20080004528A
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히또시 후지따
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 투여함으로써 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007076918013-PCT00028
상기 식에서,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬 등을 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬 등을 나타내고;
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌 등을 나타내고;
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴 등을 나타내고;
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일 등을 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타낸다.
만성 폐쇄성 폐질환 치료제, COPD, 폐기종, 폐포, 염증

Description

만성 폐쇄성 폐질환 치료제 {THERAPEUTIC AGENT FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE}
본 발명은 국제 공개 제02/02542호 공보에 기재된 5원환 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 의약 조성물의 의약 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)의 예방 및/또는 치료에 효과적인 5원환 화합물 또는 그의 염 또는 그 의약 조성물의 의약 용도에 관한 것이다.
특허 문헌 1에는 5원환 화합물이 지발형(遲發型) 천식 반응을 억제하는 것이 보고되어 있지만, 천식과는 전혀 작용 기작이 다르고, 용도가 다른 COPD의 예방 및/또는 치료제에 대한 기재는 발견할 수 없었다.
만성 폐쇄성 폐질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 양자(兩者)의 병발에 의해 야기되는 기류 폐색(폐쇄성 환기 장해)을 특징으로 하는 질환이라고 정의되어 있지만, 2001년 4월에 발표된 국제 가이드 라인 GOLD(Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)에서 「완전히 가역적이지 않은 기류 폐색을 특징으로 하는 질환이고, 이러한 기류 폐색은 통상 진행성이며, 유해한 입자 또는 가스에 대한 이상한 염증 반응과 관련되어 있다」고 정의되었다. COPD는 「담배 등 의 유해 가스, 입자에 의해서 야기되는 폐기종, 말초 기도 병변에 의해 폐쇄성 환기 장해를 나타내는 만성 비특이성 폐질환」이라고도 바꾸어 말할 수 있다. 병력에 대해서는 담배 흡연력이 중요하다. 흡연은 COPD의 명확한 원인이고, 흡연에 의해 폐쇄성 환기 장해가 만성 진행성으로 악화된다. 그 밖의 COPD의 원인으로서 대기 오염, 직업(연기를 흡입하는 것과 같은 직업, 예를 들면 조리사)을 들 수 있고, 촉진 인자로서 감염을 들 수 있다. COPD는 진행성, 불가역성 만성 질환이고 원인의 대부분이 흡연이기 때문에, 진행을 늦추는 치료는 금연이고, 호흡 부전(PaO2 60 mmHg 이하)이 된 후에 예후 개선에 유의하게 기여한 것은 재택 산소 요법이다.
COPD 환자의 기관지 폐포 세정액의 해석에 의해, 호중구수와 TNF-α, IL-8의 농도가 상승된 것이 보고되었다(비특허 문헌 1). 또한, COPD 환자나 병태 동물 모델에서의 해석으로부터, 항 TNF-α 요법이 COPD의 치료나 진전 방지에 효과적인 가능성이 시사되었다(비특허 문헌 2). 이로부터, IL-8 생산 억제, 호중구의 침윤·활성화, TNF-α 생산 억제, IL-8, TNF-α를 생산하는 염증 세포 중 하나인 폐포 마크로파지의 침윤·활성화, 기도 상피, 폐포벽의 비후나 그에 관여하는 인자, 또한 폐포벽의 파괴 등 기종(氣腫)형 병변이나 그에 관여하는 인자를 억제하는 약제가 COPD의 치료 및/또는 예방약이 된다고 생각된다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제02/02542호 공보
비특허 문헌 1: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 530-534(1996)
비특허 문헌 2: New Drugs for Asthma, Allergy and COPD., Prog. Respir. Res., Basel, Karger, 31, 247-250(2001)
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
5원환 화합물을 유효 성분으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환을 개선할 수 있는 치료제의 제공을 목적으로 하여 이루어진 것이다. 구체적으로는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아를 유효 성분으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환을 개선할 수 있는 치료제의 제공을 목적으로 하여 이루어진 것이다. 또한, 구체적으로는 치료 효과가 높고, 단대사 등의 문제가 없으며 안전성이 높은 것을 발견한 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아를 유효 성분으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환을 개선할 수 있는 치료제의 제공을 목적으로 하여 이루어진 것이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 검토하여, 본원 화합물이 TNF-α를 생산하는 염증 세포의 하나인 폐포 마크로파지의 침윤을 억제하는 것을 발견하고, 이하의 수단에 의해 상기 과제를 해결하는 것을 발견하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 투여함으로써 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
Figure 112007076918013-PCT00001
[상기 식에서,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.]
(2) (1)에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(3) (1)에 있어서, 5원환 화합물이 화학식 2로 표시되는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
Figure 112007076918013-PCT00002
(4) (3)에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 결정형이 침상정인 예방 및/또는 치료 방법.
(5) (3)에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 융점이 190 내지 l91℃인 예방 및/또는 치료 방법.
(6) 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
<화학식 1>
Figure 112007076918013-PCT00003
[상기 식에서,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비 치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치 환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.]
(7) (6)에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(8) (6)에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4- 모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(9) (8)에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 결정형이 침상정인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(10) (8)에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 융점이 190 내지 l91℃인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(11) 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그와, 병용제로서 스테로이드제 또는 항콜린제를 조합하는 것을 특징으로 하여 투여함으로써, 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
<화학식 1>
Figure 112007076918013-PCT00004
[상기 식에서,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수 소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.]
(12) (11)에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(13) (11)에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 스테로이드제인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(14) (11)에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 항콜린제인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(15) 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그와, 병용제로서 스테로이드제 또는 항콜린제를 조합하는 것을 특징으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
<화학식 1>
Figure 112007076918013-PCT00005
[상기 식에서,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.]
(16) (15)에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(17) (15)에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 스테로이드인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(18) (15)에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 항콜린제인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
(19) 화학식 2로 표시되는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아.
<화학식 2>
Figure 112007076918013-PCT00006
(20) (19)에 있어서, 결정형이 침상정인 화합물.
(21) (19)에 있어서, 융점이 190 내지 191℃인 화합물.
<발명의 효과>
본 발명에 의해 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 것이 가능해졌다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서를 통해서 각 치환기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
「알킬」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 3-메틸-2-프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
「치환 알킬」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시, 카르바모일, 모노 또는 디(알킬)카르바모일, 환상 이미노기, 알콕시알콕시, 히드록시알콕시, 카르복시알콕시, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬티오, 시클로알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬(알킬)아미노, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 카르바모일알콕시, 모노 또는 디(알킬)카르바모일알콕시, 아릴술포닐아미노, 아릴카르바모일아미노 등을 들 수 있다(여기서 예시된 알킬은 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 디알킬아미노, 수산기로 치환될 수도 있다. 여기서 예시된 아릴은 알킬, 알콕시, 할로겐 원자, 수산기로 치환될 수도 있다.). 이들 1개 또는 동일하거나 또는 다른 2개 이상으로부터 선택된다. 예를 들면, 동일하거나 또는 다른 상기 치환기 중 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개로 치환된 알킬을 들 수 있다. R4에 있어서의 치환 알킬에서, 특히 바람직한 치환기로서는, 수산기, 알콕시, 모노 또는 디(알킬)아미노, 모르폴리 노, 카르복시, 알콕시알콕시, 히드록시알콕시, 카르복시알콕시 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬」로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드 등 할로겐 원자 또는 수산기 중 1 내지 3개로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로-1-프로필, 3-플루오로-2-프로필, 4-플루오로-1-부틸, 4-플루오로-2-부틸, 3-플루오로메틸-2-프로필, 1,1-디(플루오로메틸)에틸, 5-플루오로-1-펜틸, 6-플루오로-1-헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 2,3-디히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 5-히드록시-1-펜틸, 6-히드록시-1-헥실 등을 들 수 있다.
「알콕시」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 1,1-디메틸에톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다.
「치환 알콕시」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 치환 알킬에 있어서의 치환기를 들 수 있다.
「할로겐 치환 알콕시」로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 중 1 내지 3개로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 2-플루오로에톡시, 3-플루오로 프로폭시, 4-플루오로부톡 시 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬로 치환된 아미노를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 2-프로필아미노, n-부틸아미노, 2-부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, 1,1-디메틸에틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노 등을 들 수 있다.
「디알킬아미노」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 2개로 치환된 아미노를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, 바람직한 예로서 불소, 염소, 브롬을 들 수 있다.
「시클로알킬」로서는, 예를 들면 C3-C8 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
「치환 시클로알킬」의 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 수산기 등을 들 수 있다.
「시클로알킬알킬」로서는, 예를 들면 C3-C8 시클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실프로필 등을 들 수 있다.
「알콕시카르보닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시카르보닐을 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 2-부톡시카르보닐, 1-메틸 프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「알카노일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 들 수 있다.
「치환 알카노일」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 치환 알킬에 있어서의 치환기를 들 수 있고, 바람직하게는 수산기, 알콕시, 환상 이미노기, 카르복시, 알콕시알콕시, 카르복시알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 아릴아미노, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아릴알킬아미노, 알로일아미노, 알카노일아미노, 알킬티오, 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 치환기로서는, 수산기, 알콕시, 디알킬아미노, 모르폴리노, 카르복시 등을 들 수 있다. 이들로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환할 수 있다.
「알킬카르바모일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 치환 카르바모일을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일, 2-프로필카르바모일, n-부틸카르바모일, 2-부틸카르바모일, 3-메틸-2- 프로필카르바모일, 1,1-디메틸에틸카르바모일, n-펜틸카르바모일, n-헥실카르바모일 등을 들 수 있다.
「디알킬카르바모일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 2개로 치환된 카르바모일을 들 수 있고, 구체적으로는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 디-n-프로필카르바모일, 디-n-부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「알킬티오」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬티오를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 2-프로필티오, n-부틸티오, 2-부틸티오, 1-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 들 수 있다.
「알킬술피닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬술피닐을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 2-프로필술피닐, n-부틸술피닐, 2-부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐, 1,1-디메틸에틸술피닐, n-펜틸술피닐, n-헥실술피닐 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬술포닐을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 2-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 2-부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 1,1-디메틸에틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐 등을 들 수 있다.
「알킬술파모일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬술파모일을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸술파모일, 에틸술파모일, n-프로필술파모일, 2-프로필술파모일, n-부틸술파모일, 2-부틸술파모일, 1-메틸프로필술파모일, 1,1-디메틸에틸술파모일, n-펜틸술파모일, n-헥실술파모일 등을 들 수 있다.
「디알킬술파모일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 2개로 치환된 술파모일을 들 수 있고, 구체적으로는 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 에틸메틸술파모일, 디-n-프로필술파모일, 디-n-부틸술파모일 등을 들 수 있다.
「알킬아미노티오카르보닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 치환 아미노티오카르보닐을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, n-프로필아미노티오카르보닐, n-부틸아미노티오카르보닐, n-펜틸아미노티오카르보닐, n-헥실아미노티오카르보닐 등을 들 수 있다.
「알킬렌」으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸에틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다. Y2에 있어서의 「알킬렌」의 바람직한 예로서는, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알킬렌을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C4알킬렌을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌을 들 수 있다.
「치환 알킬렌」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알콕시, 할로 겐 원자, 아미노, 알카노일아미노 등을 들 수 있고, 이들로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환할 수 있고, 구체적인 치환 알킬렌으로서는, 2-히드록시트리메틸렌 등을 들 수 있다.
「알케닐렌」으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C3-C6 알케닐렌을 들 수 있고, 구체적으로는 프로페닐렌, 부테닐렌, 2-부테닐렌, 펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌 등을 들 수 있다.
「아릴」로서는, 예를 들면 C6-C10아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
「치환 아릴」에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 단환식 헤테로환기, 할로겐 원자, 카르복시, 시아노, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 니트로, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디(알킬)카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 아릴, 치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 등을 들 수 있다. 바람직한 치환기로서, 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 단환식 헤테로환기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐 치환 알콕시, 수산기, 환상 이미노기, 할로겐 원자, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있다. R1, R2 및 R3 에 있어서의 치환 아릴의 치환기 중 바람직한 예로서는, 알콕시, 디(알킬)아미노, 할로겐 치환 알콕시, 환상 이미노기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 알킬, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 C1-C4알콕시, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노, 할로겐 원자, 메틸렌디옥시 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 예를 들면 1 내지 3개가 아릴로 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개가 치환될 수 있다.
「치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐 원자 또는 수산기로부터 선택되는 기로 치환된 아릴」로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 1,1-디메틸에톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 및 수산기로부터 선택되는 치환기 중 1종 또는 2종 이상, 바람직하게는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개로 치환된 C6-C10아릴(예를 들면 페닐, 나프틸)을 들 수 있다. 구체적으로는 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(n-프로필)페닐, 4-(2-프로필)페닐, 4-(n-부틸)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-(n-프로폭시)페닐, 4-(n-부톡시)페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐 등을 들 수 있다.
「환상 이미노기」로서는, 예를 들면 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등을 들 수 있다. -N(R6)R7에 있어서의 환상 이미노기로서는, 환 형성 이항 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 더 포함할 수도 있는 5원 또는 6원 환상 이미노기에 벤젠환이 축환될 수도 있다. 그와 같은 환상 이미노기의 예로서, 예를 들면 벤조피페리디노, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리노 등을 들 수 있다.
「단환식 헤테로환기」로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는(단, 산소 원자와 황 원자가 동시에 포함되지 않음) 5원 또는 6원 헤테로환기를 들 수 있고, 구체적으로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등의 방향족 헤테로환기, 디옥솔라닐, 피라닐, 디옥사닐 등의 비방향족 헤테로환기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 방향족 헤테로환기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피리딜을 들 수 있다.
「이환식 헤테로환기」로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는(단, 산소 원자와 황 원자를 동시에 포함하지 않음) 5 또는 6원 헤테로환과 벤젠환이 축합된 축합 복소환기를 들 수 있다. 구체적으로는 벤조 푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 등을 들 수 있다.
「치환 단환식 헤테로환기」 및 「치환 이환식 헤테로환기」에 있어서의 치 환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로겐 원자, 수산기 등을 들 수 있다. 이러한 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 1 내지 3개가 단환식 헤테로환기에 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2개 치환될 수 있다.
「알로일」로서는, 예를 들면 C7-C11알로일을 들 수 있고, 구체적으로는 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있다.
「프로드러그」란, 생체 내에서 가수분해되어 본 발명의 5원환 화합물을 재생시키는 화합물을 말한다. 본 발명의 프로드러그에는, 당업자에 알려진 프로드러그화의 모든 수법으로 제조되는 화합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 5원환 화합물이 카르복실기 또는 아미노기 등을 갖는 경우, 이들 기를 생체 내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르기 또는 아미드기 등으로 유도한 화합물이 프로드러그에 상당한다. 5원환 화합물이 카르복실기를 갖는 경우에는, 그 카르복실기를, 메틸, 에틸 등의 알킬, 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 2-메틸옥시에틸, 2-메틸옥시에틸옥시메틸 등의 알킬옥시알킬, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 시클로헥실아세틸옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸 등의 아실옥시메틸, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸 등의 알콕시카르보닐알킬, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐알킬 등으로 유도한 화합물을 들 수 있다. 5원환 화합물이 아미노기를 갖는 경우에는, 그 아미노기를 아세트아미드 등으로 유도한 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 5원환 화합물은 약학상 허용되는 염으로 만들 수 있 다. 약학상 허용되는 염으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼슘염 등의 무기 염기염, 메글루민염, 트리스히드록시메틸아미노메탄염 등의 유기 염기염을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물은, 비대칭 중심을 갖는 경우 또는 비대칭 탄소를 갖는 치환기를 갖는 경우가 있고, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는, 이들 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다. 본 발명에는, 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 포함된다.
5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그 및 그의 의약 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
5원환 화합물은 기존약과 다른 작용 메카니즘을 갖기 때문에, 이들 질환에 처방되는 예방 및/또는 치료제와 병용할 수 있다. 예를 들면, 항알레르기제(화학 전달 물질 유리 저해제, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 항트롬복산제, Th2 사이토카인 저해제), 스테로이드제(흡입 스테로이드제, 점비 스테로이드제, 내복 스테로이드제 등), 면역 억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스 수화물, 피메크롤리무스 등), 크산틴계 기관지 확장제(테오필린 등), 기관지나 비강의 확장약(β 자극제, 교감 신경 자극약, 부교감 신경 차단약(항콜린약) 등), 백신 요법제, 금 제제, 한방 제제, 이들의 합제(흡입 β 자극제와 흡입 스테로이드제의 합제 등) 등과의 병 용이 가능하다. 특히 스테로이드제나 스테로이드의 합제와 병용하는 경우에는, 스테로이드제나 스테로이드 합제의 치료 효과가 증강되고, 또한 스테로이드제나 스테로이드의 합제의 감량 또는 이탈이 가능해진다.
항콜린제로서는, 예를 들면 브롬화티오트로피움, 브롬화이프라트로피움, 브롬화플루트로피움, 브롬화옥시트로피움 등을 들 수 있고, 항 알레르기약으로서는, 예를 들면 크로모글리크산, 크로모글리크산나트륨, 트라닐라스트 등을 들 수 있고, 항히스타민제로서는 디펜히드라민, 클로르페니라민, 세티리진, 로라타딘, 디페닐피랄린, 올로파타딘, 베포타스틴, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아셀라스틴, 에피나스틴, 오자그렐, 펙소페나딘, 에바스틴, 옥사토미드 등을 들 수 있고, 항류코트리엔제로서는, 예를 들면 프란루카스트, 몬텔루카스트 등을 들 수 있고, Th2 사이토카인 저해제로서는, 예를 들면 스플라타스트 등을 들 수 있다.
흡입 β 자극제로서는, 예를 들면 살메테롤, 프로카테콜, 마부테롤, 트리메토퀴놀, 터부테롤, 테오필린, 살부탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 살메테롤을 들 수 있다. 스테로이드제로서는, 예를 들면 플루티카손, 베클로메타손, 프레드니졸론, 덱사메타손, 베타메타손 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 플루티카손을 들 수 있다. 흡입 β 자극제와 흡입 스테로이드제의 합제로서는, 예를 들면 살메테롤과 플루티카손의 합제를 들 수 있다.
5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그 및 그의 의약 조성물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우, 통상적인 투여 형태로 투여할 수 있다. 비경구 적으로는, 국소 투여제(흡입제, 점비제, 외용제), 주사제, 경피제, 경비제 등의 형태로 투여할 수 있다. 경구제, 직장 투여예로서는, 예를 들면 캡슐제, 정제, 입제, 산제, 사셰제(cachet), 좌제, 액제 등을 들 수 있다. 주사제로서는, 예를 들면 무균 용액 또는 현탁액 등을 들 수 있다. 국소 투여제로서는, 예를 들면 크림, 연고, 로션, 경피제(접착제 등) 등을 들 수 있다.
상기 제형은 통상적인 방법으로 약학적으로 허용되는 부형제, 첨가제를 이용하여 제제화된다. 예를 들면, 담체, 결합제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등을 들 수 있다. 여기서 담체로서는, 예를 들면 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 카카오 버터 등을 들 수 있다.
캡슐제는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 캡슐 중에 넣음으로써, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하거나 또는 부형제없이 캡슐 중에 넣음으로써 제제할 수 있다. 카세제도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
산제는 약학적으로 허용되는 산제의 기제와 함께 제제화된다. 기제로서는, 탈크, 락토스, 전분 등을 들 수 있다. 드롭은 수성 또는 비수성 기제와 1종 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 확산제, 현탁화제, 용해제 등와 함께 제제화할 수 있다.
주사 용액제로서는, 용액, 현탁액, 유제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 수용 액, 프로필렌글리콜 수용액 등을 들 수 있다. 액제는 물을 포함할 수도 있다. 폴리에틸렌글리콜 및/또는 프로필렌글리콜 용액의 형태로 제조할 수도 있다. 경구 투여에 적절한 액제는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그를 물에 첨가하여 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 필요에 따라서 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 경구 투여에 적절한 액제는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그를 분산제와 함께 물에 첨가하여 증점시킴으로써도 제조할 수 있다. 증점제로서는, 예를 들면 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 또는 공지된 현탁화제 등을 들 수 있다.
국소 투여제로서는, 상기 액제 및, 크림, 에어로졸, 분무, 분말제, 로션, 연고 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그와 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 희석제 및 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 수성 또는 유성 기제에 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화하여 얻어진다. 여기서, 기제로서는, 예를 들면 물, 액체 파라핀, 식물유 등을 들 수 있다. 증점제로서는, 예를 들면 소프트 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴알코올, 프로필렌글리콜, 라놀린, 수소 첨가 라놀린, 밀랍 등을 들 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제에 1종류 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 안정화제, 현탁화제, 유화제, 확산제, 증점제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다. 국소 투여제는 필요에 따라서 히드록시벤조산메틸, 히드록시벤조산프로필, 클로로크레졸, 벤즈알코늄클로라이드 등의 방부제, 세균 증식 방지제를 포함할 수도 있다. 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 염 또는 그의 약학상 허용될 수 있는 프로드러그는 액제 분무, 산제, 드라이 파우더, 또는 드롭으로 만든 제제를 경폐적 또는 흡입제로서, 또는 경비적 또는 점비제로서 투여할 수도 있다. 또한,액제 또는 현탁제를 점안약으로서 사용할 수도 있다.
투여량, 투여 횟수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 의해서 다르지만, 경구 투여하는 경우에는, 통상적으로 성인에 대하여 1일 약 1 내지 약 1000 mg의 범위, 바람직하게는 약 2 내지 약 500 mg, 특히 바람직하게는 약 5 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 주사제로서 투여하는 경우에는, 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 수회로 나누어 또는 연속적으로 (점적) 투여할 수 있다. 경폐적 또는 흡입제로서, 또는 경비적 또는 점비제로서 투여하는 경우에는 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 외용제(연고, 크림 등)으로서 투여하는 경우에는 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 수회로 나누어 도포할 수 있다. 접착제로서는 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 범위를 1회 또는 수회로 나누어 접착시킬 수 있다.
이하, 발명을 완성하기에 이르른 실시예를 상술하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
(시험 약물)
테오필린은 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입한 것을 사용하였다.
실시예 1
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아(SMP-028)
Figure 112007076918013-PCT00007
(1) t-부틸 2-(아미노에틸)카르바메이트(1.02 g)를 포함하는 아세토니트릴(20 ml) 용액에 3-플루오로페닐이소티오시아네이트(752 mg)를 적하하여 75℃에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, n-헥산으로부터 결정화하여 t-부틸 2-{[(3-플루오로아닐리노)카르보티오일]아미노}에틸카르바메이트(1.81 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDC13): δ1.35(9H,s), 3.35(2H,m), 3.74(2H,m), 4.89(1H,bs), 6.99(3H,m), 7.37(1H,m), 7.81(lH,bs)
(2) 상기 (1)에서 얻은 t-부틸 2-{[(3-플루오로아닐리노)카르보티오일]아미노}에틸카르바메이트(1.81 g), α-브로모-4'-모르폴리노아세토페논(1.56 g)과 에탄올(20 ml)의 혼합물을 질소 분위기하에 45℃에서 가열 교반하였다. 1시간 후, 생 긴 결정을 여과 분리하여 tert-부틸-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)티아졸-3(2H)-일]에틸}카르바메이트(1.76 g)를 얻었다. 얻어진 화합물(1.76 g), 메탄올(5 ml)과 4 N 염화수소디옥산 용액(50 ml)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 불용의 고체를 여과 분리하여 N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-모르폴리노페닐)티아졸-2(3H)-일리덴]-3-플루오로아닐린(1.57 g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.57 g), 2 N 수산화나트륨 수용액(10 ml)과 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 페닐 N-메틸카르바메이트(907 mg)를 첨가하여 55℃에서 가열 교반하였다. 3시간 후 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(810 mg)을 침상정으로서 얻었다.
분말 X선 결정 해석의 2θ를 하기에 나타낸다. 또한, 도면를 도 1에 나타낸다.
Figure 112007076918013-PCT00008
Figure 112007076918013-PCT00009
실시예 2
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아염
(1) 브롬화수소산 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 합성
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아(455 mg)의 클로로포름(50 ml) 현탁액에 25％ HBr/AcOH(0.32 g)를 첨가하여 30분 교반 용해시키고, 용매를 증류 제거 후 디에틸에테르를 첨가하여 침전물을 여과 분리하여, 융점 191 내지 193℃의 결정(520 mg)을 얻었다.
(2) 벤젠술폰산 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 합성
벤젠술폰산(158 mg)을 이용하여 상기와 동일한 수법으로 융점 153.5 내지 156℃의 결정(610 mg)을 얻었다.
(3) 염산 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 합성
4 N 염화수소디옥산 용액(0.25 ml)을 이용하여 상기와 동일한 수법으로 융점 188 내지 189℃의 결정(488 mg)을 얻었다.
(4) 황산 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 합성
황산(98 mg)을 이용하여 상기와 동일한 수법으로 융점 203 내지 204℃의 결정(530 mg)을 얻었다.
(5) 메탄술폰산 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 합성
메탄술폰산(96 mg)을 이용하여, 상기와 동일한 수법으로 융점 206 내지 207.5℃의 결정(530 mg)을 얻었다.
실시예 3
N-{2-[2-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아
Figure 112007076918013-PCT00010
(1) 4-아미노-2-플루오로페놀의 톨루엔 용액에 클로로티오노포름산페닐을 첨가하여 30분 후 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 실온으로 복귀하여 3시간 교반 후, t-부틸 2-(아미노에틸)카르바메이트를 첨가하고 밤새 교반하였다. t-부틸 2-{[(3-플루오로-4-히드록시아닐리노)카르보티오일]아미노}에틸카르바메이트를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 t-부틸 2-{[(3-플루오로-4-히드록시아닐리노)카르보티오일]아미노}에틸카르바메이트와 α-브로모-4'-모르폴리노아세토페논으로부터 실시예 1과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007076918013-PCT00011
실시예 4
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(2-히드록시에틸)아미노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아
Figure 112007076918013-PCT00012
3-(4-아세틸페닐)-1,3-옥사졸린-2-온을 클로로포름 중에서 당량의 피리디늄트리브로마이드와 반응시킴으로써 얻어지는 3-[4-(브로모아세틸)페닐]-1,3-옥사졸린-2-온으로부터 실시예 1과 동일한 수법으로 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸린-3-일)페닐]-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아를 취득하고, 이것을 메탄올 중에서 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 50℃로 가열하였다. 2시간 후 방냉하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올을 첨가하여 불용물을 여과 분리 후, 메탄올을 증류 제거하고, 잔사를 메탄올, 2-프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007076918013-PCT00013
실시예 5
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)-티아졸-3(2H)-일]에틸}-우레아
Figure 112007076918013-PCT00014
실시예 1 중에서 얻어지는 N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-모르폴리노페닐)티아졸-2(3H)-일리덴]-3-플루오로아닐린을 THF에 용해시켜 트리에틸아민을 첨가한 후, 빙냉하에 클로로포름산 4-니트로페닐을 첨가하여 2시간 교반하였다. 이것에 암모니아수를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007076918013-PCT00015
실시예 6
몰모트 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 모델에 있어서의 약물의 영향
(1) 몰모트 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 모델
기보(旣報)(2002년, 제75회 일본 약리학회(2002년) 초록 번호 P-259 "만성 폐쇄성 폐질환의 연구-담배 연기 노출(曝露)에 있어서의 몰모트의 테오필린의 호흡 기능 및 폐 기능에 관한 영향", 모리즈미 고스께, 후찌가미 준이찌 외)를 참고로 이하와 같이 평가를 행하였다.
웅성 하틀리(Hartley)계 몰모트(닛본 에스엘시로부터 구입)을 담배 노출 홀더(RMH-TUBES, Muenster Ltd 제조)에 넣어 노출 챔버(Flow-past type nose-only inhalation chamber, Muenster Ltd 제조)에 고정시키고, 스모킹 노출 장치(Hamburg II, Borgwaldt Technik 제조)를 이용하여 담배(하이라이트, 닛본 다바꼬 제조)의 연기를 1일 60 분간, 1주간에 5일간, 총 4주간 흡입시켰다. 또한, 4주째는 노출을 4일간으로 하였다.
(2) 약물 투여
노출 1일째에 시험 약물의 0.5％ MC 현탁액을, 5 ml/체중(kg, 각각 1일 1회, 25 일간 연일(連日) 경구 투여하였다. 위(僞)노출군(sham-exposure군) 및 대조군(컨트롤군)에는, 0.5％ MC 현탁액을 동일하게 경구 투여하였다. 모든 경구 투여는 담배의 연기 노출일은 노출 0.5 내지 1시간 전에, 호흡 기능 측정시에는 측정 후에 실시하였다. 즉, 노출 4주째 완료 후의 호흡 기능 측정일의 약물 투여는 행하지 않았다.
(3) 기도 저항의 측정
종합 호흡 기능 해석 시스템(PULMOS-I, 가부시끼가이샤 M·I·P·S 제조)를 이용하여, 더블 플로우·플레티스모그래피법으로 몰모트의 특이적 기도 저항(sRaw) 을 각성하에서 측정하였다. 측정은 노출 전, 노출 1, 2, 3 및 4주째 종료 다음날에 행하였다. 각각 100 호흡분의 호흡 기능을 1마리씩 측정하고, 그의 평균값을 측정값으로 하였다. 기도 저항 변화율은 하기 계산식으로 산출하였다.
각 측정주의 변화율(％)=100×(각 측정일의 측정값 담배 연기 노출 개시 전의 측정값)/담배 연기 노출 개시 전의 측정값
결과를 표 1에 나타내었다.
<몰모트 COPD 모델에 있어서의 기도 저항(sRaw) 변화에 대한 약물의 영향>
Figure 112007076918013-PCT00016
(4) 폐 기능의 측정
4 주째의 기도 저항 측정 종료 후, 동물을 우레탄(1.6 mg/kg, i.p.) 마취하에서 기관을 절개하고, 폐측에 캐뉼러를 삽입, 결찰 고정시키고, 폐 기능 측정 시스템(바이오시스템 마뉴버, Buxco Electronics 제조)으로 잔기량(RV) 및 기능적 잔기량(FRC)을 측정하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
<몰모트 COPD 모델에 있어서의 기능적 잔기량(FRC), 잔기량(RV) 변화에 대한 약물의 영향>
Figure 112007076918013-PCT00017
(5) 기관지 폐포 세정액 중 염증성 세포의 측정
폐 기능의 측정 후, 동물을 방혈 치시시켜 개흉(開胸)하고, 좌측 기관지 분지부를 결찰시킨 후, 폐 기능 측정시에 고정시킨 캐뉼러를 통해 생리 식염수 2.5 mL를 우폐 내에 주입, 흡인하는 조작을 2회 반복하고(총 5 mL), 그 회수액을 기관지 폐포 세정액(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)로 하였다. BALF를 원심 분리하여 (230×g, 4℃, 10 분간) 세포의 펠릿을 얻었다. 펠릿은 0.5 mL의 생리 식염수에 현탁시키고, 현탁액 일부에 희석 배율이 10 내지 20배가 되도록 튤크액(와코 준야꾸 제조)을 첨가하고, 혈구 계수판으로써 0.1 ㎕당 백혈구수를 계측하고, 1 ㎕당 백혈구수를 산출하였다. 재차 세포 현탁액을 제조하여, 약 2000 내지 3000개의 총 세포수를 사용하여 도말 표본을 제조하고, 메이 그린왈드·긴자 염색을 행하여 현미경으로 백혈구수를 계수하여, 각 백혈구수의 전체 백혈구수에 대한 비율을 구하고, 이 비율에 기초하여 1 ㎕당 각 세포수를 산출하였다. 결과는 1 ㎕당 각 세포수로 나타내었다.
결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007076918013-PCT00018
(6) 조직학적 검토
BALF 채취 후, 기관 및 폐를 적출하였다. 좌폐의 결찰 부위를 개방하고, 폐측에 고정된 캐뉼러를 통해 기관, 기관지 및 폐 내에 중성 완충 포르말린액을 20 cm H2O의 압력으로 주입하여, 폐 조직을 확장 고정시켰다. 통상법에 따라서, 좌폐 후엽을 이용하여 조직 세그먼트 표본 제조 및 헤마톡실린-에오신(HE) 염색을 실시하였다. 그 외의 폐조직에 대해서는, 중성 완충 포르말린액 중에서 보관하였다. 제조한 조직 표본에 대하여, 현미경하에서 조직 변화를 스코어화하여 약효 평가하였다. 스코어의 기준을 이하에 나타낸다. -; 변화 없음(none), ±; 경미(minimal), +; 경도(mild), ++; 중등도(moderate), +++; 중도(severe). 수치화에 있어서는 각각 0, 1, 2, 3, 4로 하여 산출하였다. 결과를 표 4, 도 2에 나타내었다.
<몰모트 COPD 모델에 있어서의 폐의 병리 소견 변화에 대한 약물의 영향>
Figure 112007076918013-PCT00019
발견
A. 증식, 상피세포, 기관지
B. 세포 삼출, 중성구/호산구, 관내강, 세기관지
C. 증점화, 폐포세포
D. 축적, 거품형/마크로파지형 세포, 폐포
E. 세포 침윤, 중성구, 폐포
Figure 112007076918013-PCT00020
(7) 평가 결과
표 1로부터, 담배 흡연 자극에 의해 컨트롤군(노출군)의 기도 저항은 경시적으로 상승하고, 담배 노출 2, 3, 4 주째에 위노출군(비노출군)에 대하여 유의한 증가를 보였다. SMP-028의 10 mg/kg 및 30 mg/kg군은 이러한 기도 저항의 상승에 대하여 억제 경향을 나타내었다.
표 2로부터, 담배 흡연 자극에 의해 위노출군에 대하여 컨트롤군의 기능적 잔기량(FRC) 및 잔기량(RV)은 유의한 증가를 보였다. SMP-028의 10 mg/kg 및 30 mg/kg군은 이러한 기능적 잔기량(FRC) 및 잔기량(RV)의 증가에 대하여 억제 경향을 나타내었다.
표 3으로부터, 담배 흡연 자극에 의해 위노출군에 대하여 컨트롤군에서는 총 세포수, 마크로파지 및 호중구가 기관, 폐로 침윤하였다. 이들 염증 세포의 기도 내 침윤에 대하여 SMP-028의 10 mg/kg 및 30 mg/kg군은 억제 경향을 나타내었다.
표 4로부터, 담배 흡연 자극에 의해 컨트롤군에 있어서 폐포 내의 포말 세포/마크로파지형 세포의 집적, 및 폐포벽의 비후가 확인되었다. 이 외에 기관지 상피의 과(過)형성, 미세 기관지강 내로의 호중구/호산구 삼출(渗出)이 확인되었다. 이러한 소견은 인간 만성 폐쇄성 폐질환과 유사한 폐 병변이다. 이들 병리 변화에 대하여, SMP-028의 10 mg/kg 및 30 mg/kg군에서 폐포 내의 포말 세포/마크로파지형 세포의 집적, 및 폐포벽의 비후에 대하여 경감 경향이 확인되었다. 이러한 병리 소견을 스코어화한 결과를 도 2에 나타내었다. 컨트롤군에 있어서의 병리 소견에 대하여 SMP-028은 용량 의존적으로 억제 경향을 나타내었다.
SMP-028은 본 모델에 있어서 호흡 기능, 폐 기능, 폐포 파괴나 염증에 대하여 개선 경향을 나타내고, 흡연 자극이 원인이 되는 이들 폐 병변의 진행을 방지하어, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법으로서 매우 유용한 것이 밝혀졌다.
실시예 7
각종 CYP 저해제 첨가에 의한 저해 실험
시험 화합물을 이용하여 이하와 같이 각종 CYP에 대한 저해 시험을 행한다.
저해제와 첨가 농도
푸라필린 (CYP1A2) 1 또는 10 μM
술파페나졸 (CYP2C9) 1 또는 10 μM
펜질닐바놀 (CYP2C19) 0.5 또는 5 μM
퀴니딘 (CYP2D6) 0.1 또는 1 μM
아자무린 (CYP3A4) 0.5 또는 5 μM
몬텔루카스트 (CYP2C8) 5 또는 50 μM
반응계(종료 농도)
인산 칼륨 완충액 (Kpi) (pH 7.4) 50 mM
인간 간 Ms 0.5 mg/ml
기질 1 μM
저해제 0, 0.1, 1, 5 또는 10 μM (상기 참조)
NADPH 1 mM
반응액량 250 ㎕
반응 시간 15 분
n=2
1 튜브당 첨가량
500 mM Kpi (pH 7.4) 25 ㎕
20 mg/ml 인간 간 Ms 6.25 ㎕
5 mM NAPDH 50 ㎕
1 mM 기질 0.25 ㎕
0.01, 0.1, 0.5 또는 1 mM 저해제 2.5 ㎕
정제수 250 ㎕에 맞춰서
내부 표준( Internal Standard ; I.S.) 함유 메탄올
I.S. 10 ㎍/ml를 100 ㎕를 메탄올로 100 ml로 메스업.
5 mM NADPH (M.W. 745.43 순도 82.9％)
NADPH를 칭량하여 이온 교환수로 용해.
시험 조작
상기 조성 중, 공통의 Kpi, 마이크로솜(Ms), 기질, 정제수(NADPH 이외)의 혼합 용액을 제조
30개분
Kpi 1000 ㎕
Ms 250 ㎕
기질 10 ㎕
정제수 6640 ㎕
혼합 용액 197.5 ㎕를 저해제 2.5 ㎕를 분주한 에펜튜브에 취함
↓
15분 반응용 튜브에 5 mM NADPH 50 ㎕를 첨가함으로써 반응 개시
↓
37℃, 15분 인큐베이션
↓
I.S. 함유 메탄올 750 ㎕를 첨가함으로써 반응 정지
↓
0분의 샘플은 I.S. 함유 메탄올 750 ㎕를 첨가한 후,
5 mM NADPH 50 ㎕를 첨가
↓
필터 플레이트로 흡인 여과
↓
LC-MS/MS(6호기, API4000)로써 분석
LC / MS / MS 분석 조건
캐리어: 10 mM 아세트산암모늄 완충액(pH 4)/MeOH=A/B
컬럼: 이너트실(Inertsil) 2.1*50 mm(3 um), 40℃
양성
Figure 112007076918013-PCT00021
실시예 8
갑상선에 대한 영향
C57BL/6 마우스(찰스 리버, 수컷, 6 주령)를 입하하여 1 주간의 검역 기간을 마치고, 이상이 없는 동물을 실험에 사용한다. 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액(MC)에 현탁시킨 시험 화합물을 1일 1회, 5 일간 연속 경구 투여(10 mL/kg)를 행한다. 시험 화합물의 투여량은 30, 100 및 300 mg/kg으로 한다. 컨트롤군에는 0.5％ MC를 동일하게 투여한다. 최종 투여 9 시간 후에 에테르 마취하에서 심장으로부터 전채혈하고, 세파라피드(Separapid) 튜브를 이용하여 혈청을 분리한다. 분리한 혈청은 T4 측정까지 -80℃에 보존한다. T4는 전체 티록신(T4) 효소 면역검정 시험 키트(ICN사, Cat No.07B90102)를 이용하여 측정한다.
실시예 9
아급성 독성 시험
재료 및 방법
(1) 시험 화합물
(2) 동물: 래트, Crj:CD(SD)IGS, 수컷, 투여 개시시 5 주령
(3) 투여액의 제조법: 피검 물질을 0.5％ MC 용액에 현탁시키고, 0.5％ MC 용액을 이용하여 차례로 희석액을 제조한다.
(4) 투여 경로 및 방법: 디스포저블 주사통 및 탄성 카테터를 이용하여 1일 1회(오전 중) 강제 경구 투여를 행한다.
관찰ㆍ 측정 및 검사:
a. 투여 기간 중
(i) 일반 증상: 투여 기간을 통해 매일 1회 이상 전체 동물에 대하여 관찰한다.
(ii) 체중: 투여 1, 4, 8 일째 및 최종 투여일 또한 해부일에 전체 동물에 대하여 측정한다.
(iii) 섭취량: 투여 기간을 통해 주 1회의 빈도로 체중 측정일을 포함하는 연속 약 48 시간의 섭취량을 케이지마다 측정한다.
b. 투여 기간 종료시
(i) 혈액학적 검사
(ii) 혈액 생화학적 검사
(iii) 기관 중량
(iv) 부검
(v) 병리조직학적 검사
본 발명의 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료 방법 및 그에 이용하는 치료제는, 만성 폐쇄성 폐질환 환자에 대하여 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여함으로써 부작용을 수반하지 않고 안전하게 적용할 수 있는 매우 우수한 치료 방법 및 치료제이다.
도 1은 실시예 1에 있어서의 화합물을 침상정으로서 얻은 분말 X선 결정 해석의 도면이다.
도 2는 실시예 6(6)에 있어서의 몰모트 COPD 모델에 있어서의 폐의 병리 소견 변화에 대한 약물의 영향을 나타낸 도면이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 투여함으로써 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112007076918013-PCT00022
    상기 식에서,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
    R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
    Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
    R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 5원환 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112007076918013-PCT00023
  4. 제3항에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 결정형이 침상정인 예방 및/또는 치료 방법.
  5. 제3항에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 융점이 190 내지 l91℃인 예방 및/또는 치료 방법.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
    <화학식 1>
    Figure 112007076918013-PCT00024
    상기 식에서,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
    R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
    Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
    R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  8. 제6항에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  9. 제8항에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페 닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 결정형이 침상정인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  10. 제8항에 있어서, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아의 융점이 190 내지 l91℃인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그와, 병용제로서 스테로이드제 또는 항콜린제를 조합하는 것을 특징으로 하여 투여함으로써, 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112007076918013-PCT00025
    상기 식에서,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
    R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
    Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
    R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수 소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 스테로이드제인, 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 항콜린제인, 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  15. 하기 화학식 1로 표시되는 5원환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이들의 프로드러그와, 병용제로서 스테로이드제 또는 항콜린제를 조합하는 것을 특징으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
    <화학식 1>
    Figure 112007076918013-PCT00026
    상기 식에서,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 또는 이환식 헤테로환기, 또는 -CON(R6)R7을 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내고; R7은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R6)R7이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    Y1은 단결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, -CO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -CSNH(CH2)n- 또는 -COO(CH2)n-을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    파선은 (E) 또는 (Z) 배위를 의미하고;
    R3은 수소 원자, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로환기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
    Y2는 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 알케닐렌을 나타내고;
    R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알카노일, 치환 또는 비치환 알킬, -COOR8, -SO2R9, -COR10, -CON(R11)R12, -CSN(R13)R14, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기, -C(=NH)N(R15)R16을 나타내고; R5는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R4)R5가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R8은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R9는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R10은 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내고; R11은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R12는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R11)R12가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고; R13은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R14는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아 릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로환기를 나타내거나; 또는, -N(R13)R14가 환상 이미노기를 나타낼 수도 있고;
    R15는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R16은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬을 나타내거나; 또는, -N(R15)R16이 환상 이미노기를 나타낼 수도 있다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 수소 원자, X가 황 원자, Y1이 단결합, R2가 치환 페닐, -Y2-N(R4)R5가 -CH2CH2-NH(CO)NHCH3, R3이 메타 치환 페닐인 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  17. 제15항에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 스테로이드인, 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  18. 제15항에 있어서, 5원환 화합물이 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아이고, 병용제가 항콜린제인, 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 예방 및/또는 치료제.
  19. 하기 화학식 2로 표시되는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린 -4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아.
    <화학식 2>
    Figure 112007076918013-PCT00027
  20. 제19항에 있어서, 결정형이 침상정인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 융점이 190 내지 191℃인 화합물.
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