KR20090013825A

KR20090013825A - 활성 성분으로서 티아졸 유도체를 함유하는 약제

Info

Publication number: KR20090013825A
Application number: KR1020087030168A
Authority: KR
Inventors: 도시나리 스가사와; 다카시 나카지마
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2009-02-05
Also published as: TW200742581A; AU2006343735A1; CA2651765A1; CN101505758A; WO2007132546A1; US20090124622A1; EP2016945A1; EP2016945A4; JPWO2007132546A1

Abstract

하기 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 부비강염, 비폐색, 비점막 울혈, 천식 등의 예방 및/또는 치료제 :

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Description

활성 성분으로서 티아졸 유도체를 함유하는 약제 {PHARMACEUTICAL CONTAINING THIAZOLE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 (I) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제에 관한 것이다 :

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더욱 상세히는, 본 발명은 부비강염, 비폐색 (nasal obstruction) · 비점막 울혈 (nasal mucosa congestion) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한, 상기 화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 천식의 예방 및/또는 치료제로서 유용한, 상기 화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.

특허 문서 1 에서, 하기 화학식 (2) 로 나타낸 화합물이 기술되나, 거기에서는, 상기 화합물이 비폐색에 효과적인 한편 경구 투여의 경우에는 상기 질환에 효과적인 제제는 아니라고 기술되어 있지 않다. 또한, 상기 문헌에서, 상기 화합물이 부비강염에 효과적이라고도 기술되어 있지 않다.

비폐색 증후군에 대한 즉각적인 반응 및 지연된 반응은 천식에서도 마찬가지로 알려져 있으나, 비폐색은 천식과는 상이한 비점막 관 반응에 속하고, 비폐색은 비동 점막의 부종 · 종창으로 인해 발생한다고 생각된다. 일시적이고 즉각적인 비폐색의 반응과는 달리, 만성 비폐색은 염증 반응을 주로 포함하는 지연된 반응의 결과인 것으로 생각된다.

알레르기 비염에서 비폐색 증후군은 여전히 고치기 어려운 증후군이고, 항히스타민제는 상기 증후군에 거의 효과적이지 않다. 스테로이드성 점비액이 상기 증후군에 효과적이더라도, 상기 약물은 국소적으로 적용되는 만큼 비폐쇄로 인해 점막, 영역에 거의 도달하지 못하는 결점이 있다. 더욱이, 부작용 면에서, 경구 스테로이드제는 적게 사용된다. Cys-LT₁수용체 안타고니스트 (항-류코트리 엔) 및 TXA₃수용체 안타고니스트 (항-트롬복산) 는 비폐색에 효과적인 것으로 알려져 있으나, 이들은 단지 단일 매개물을 조절할 뿐이고, 그의 효능은 제한되어 있다.

[특허 문서 1] WO 02/02542

발명의 개시

본 발명의 문제는 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 부비강염 등에서 비폐색·비점막 울혈 증후군에 유용한 치료제를 제공하는 것이다.

더욱 상세히는, 본 발명의 문제는 (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염 등, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 괴사성 비염 등과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염과 같은 부비강염, 비용종 (nasal polyposis) 형성 등, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 치료제를 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 문제는 안전성은 더 높고 독성은 더 낮은 천식 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 문제들을 해결하도록 열심히 연구하여, 하기 의미에 의한 문제 해결 방법을 발견하였다.

즉, 상기 문제는 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 사용하여 해결된다는 것을 발견하였고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 예시되는 발명에 관한 것이다.

(1) 유효량의, 하기 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법 :

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(2) 유효량의, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 천식 증후군의 예방 및/또는 치료 방법.

(3) 유효량의, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 및/또는 치료 방법.

(4) N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 천식의 예방 및/또는 치료제.

(5) 활성 성분으로서 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 및/또는 치료제.

(6) N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 공투여 약물로서 항히스타민제 또는 스테로이드와 병용해서 함유하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 및/또는 치료제.

(7) 상기 (6) 에 있어서, 공투여 약물이 항히스타민제인 예방 및/또는 치료제.

(8) 상기 (6) 에 있어서, 공투여 약물이 스테로이드인 예방 및/또는 치료제.

(9) 천식 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

(10) (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

발명의 효과

본 발명과 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색을 예방 및/또는 치료할 수 있게 되었다. 더욱이, 본 발명과 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 천식을 안전하게 예방 및/또는 치료할 수 있게 되었다.

도 1 은 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 염증 매개물의 생성 및 방출에 대한 약물의 효과를 보여준다.

도 2 는 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 염증 매개물을 보여준다.

도 3 은 기니아 피그 호산구 유래의 비만 세포로부터의 염증 매개물의 생성 및 방출에 대한 약물의 효과를 보여준다.

도 4 는 기니아 피그 비염 모델에서 비내 기도 저항의 변화에 대한 약물의 효과를 보여준다.

도 5 는 기니아 피그 비염 모델에서 즉각적인, 지연된 비내 기도 저항의 변화에 대한 약물의 효과를 보여준다.

도 6 은 기니아 피그 비염 모델에서 비강에서의 염증 매개물의 생성 및 방출에 대한 약물의 효과를 보여준다.

본 발명을 수행하기 위한 최상의 형태

본 발명과 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 (1) 의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 산 부가염 및 염기 부가염이 예시된다. 산 부가염으로서, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등과 같은 무기 염, 및 시트레이트, 옥살레이트, 말레이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 말레에이트 등과 같은 유기산 염이 있다. 염기 부가염으로서, 나트륨염, 칼슘염 등과 같은 무기 염기 염 및 메글루민염, 트리스히드록시메틸아미노메탄염 등과 같은 무기 염기 염이 예시된다.

본 발명에 포함되는 화합물은 비대칭 탄소, 또는 비대칭 탄소를 갖는 치환체를 가질 수 있어서, 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성질체 또는 단리된 이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명과 관련된 N-{2-[2- [(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 수화물과 같은 용매화물을 또한 포함한다.

본 발명과 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 면역 관련 질환, 즉 (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염 등, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 괴사성 비염 등과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색용 약제, 및 이의 예방 및/또는 치료제에 유용한데, 이는 상기 화합물이 호산구 이동 · 침윤, 호산구로부터의 염증 매개물의 생성 및/또는 방출, T 세포 이동 · 침윤, 비만 세포로부터의 염증 매개물의 생성 및/또는 방출, Th2 유형 사이토카인 (IL-4, IL-5, IL-13) 의 생성 및/또는 방출, 시스테이닐·류코트리엔 (= 류코트리엔 C₄/D₄/E₄, 이후 Cys-LT 라고 축약함) 의 생성, 종양 괴사 인자-α (이후, TNF-α 라고 축약함) 의 생성 및/또는 방출, 및 IgE 항원의 생성을 억제시키기 때문이다. 추가로 Th2 유형 사이토카인의 생성 또는 방출을 억제시키는 것으로 인해, 상기 화합물은 또한, 향상된 Th2 유형 사이 토카인 생성으로 인한 질환에 효과적이다. 본 발명에 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아가 공지된 약물과 상이한 기작을 가지고 있기 때문에, 상기 질환을 치료하기 위해 투여되는 경우, 이는 전에 사용된 억제 또는 치료제, 예를 들어, 항-알레르기제 (화학적 매개물 방출 억제제, 항히스타민제, 항-류코트리엔, 항-트롬복산, 또는 Th2 사이토카인 억제제), 스테로이드 (흡입 스테로이드, 비내 스테로이드, 경구 스테로이드 등), 기관지 또는 마이크레틱 (mycretic) 확장제 (β자극제, 교감신경흥분제, 부교감신경흥분제 (콜린 억제제) 등), 백신 치료용 약물, 차이니즈 의약 (Chinese medicine), 그의 공투여 약물 (흡입 β 자극제, 흡입 스테로이드 등의 공투여 약물) 과 함께 공투여될 수 있다. 특히, 스테로이드, 또는 스테로이드와의 병용 약물과의 공투여의 경우, 스테로이드 또는 스테로이드와의 병용 약물의 치료 효과는 증가되고, 스테로이드 또는 스테로이드와의 병용 약물의 양을 감소시키거나, 또는 스테로이드 또는 스테로이드와의 병용 약물을 제거하는 것이 가능하다.

콜린 억제제에는 예를 들어, 이프라토로퓸 브로마이드, 플루토르퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 등이 포함된다. 화학적 매개물 방출 억제제에는 예를 들어, 크로모글리식산, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트 등이 포함된다. 항히스타민제에는 디페닐히드라민, 클로르페니라민, 세티리진, 로라타딘, 디페닐피랄린, 올로파타딘, 베포타스틴, 케토티펜, 테페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 옥사그렐, 펙소페나딘, 에바스틴, 옥사토마이드 등이 포함된다. 항류코트리엔에는 예를 들어, 프란루카스트, 몬테루카스트 등이 포함된다. Th2 사이토카인 억제제에는 예를 들어, 수플라타스트 등이 포함된다.

흡입 β 자극제에는 예를 들어, 살메테롤, 프로카테롤, 마부테롤, 트리메토퀴놀, 툴로부테롤, 테오필린, 살부타몰 등, 바람직하게는 살메테롤이 포함된다. 스테로이드에는 예를 들어, 플루티카손, 베클로메타손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등, 바람직하게는 플루티카손이 포함된다. 흡입 β 자극제 및 흡입 스테로이드의 공투여 약물에는 예를 들어, 살메테롤 및 플루티카존의 공투여 약물이 포함된다.

본 발명과 관련된 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 함유하는 약제는 경구 또는 비경구로 투여된다. 경구 투여의 경우, 이는 통상의 형태로 투여된다. 비경구 투여에서, 국소 투여 (흡입, 점비액, 외부 제제), 주사액, 경피 투여, 비내 투여 등의 형태로 투여된다. 캡슐, 정제, 알약, 분말, 캐시 (cache), 좌제, 용액 등은 경구 투여 또는 직장 투여용 제제로서 예시된다. 크림, 연고, 로션, 경피 제제 (패치 등) 등은 국소 투여용 제제로서 예시된다.

상기 제제는 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제 등으로부터 출발하여 통상의 방식으로 제조된다. 부형제에는 예를 들어, 담체, 결합제, 방향제, 완충제, 증점제, 착색제, 안정화제, 에멀젼화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등이 포함된다. 담체로서, 예를 들어, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀 룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 용융점이 더 낮은 왁스, 카카오 버터 등이 예시된다.

캡슐은 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 캡슐에 넣거나, 또는 이를 약학적으로 허용가능한 희석제와 혼합하고 상기 혼합물을 캡슐에 넣거나, 또는 이를 임의의 담체 없이 캡슐에 넣어서 제조한다. 캐시 또한 동일한 방법으로 제조한다.

분말은 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 베이스를 혼합하여 제조한다. 베이스에는 탈크, 락토스, 글루코스 등이 포함된다. 점적약은 활성 성분 및 수성 또는 비수성 베이스 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 분산제, 현탁화제, 용해제 등을 혼합하여 제조한다.

주사액으로서, 용액, 현탁액, 에멀젼 등, 예를 들어, 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 등이 예시된다. 용액은 물을 함유할 수 있다. 용액은 또한, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 프로필렌 글리콜 용액의 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 용액은 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 물에 첨가하고, 필요하다면, 착색제, 방향제, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 거기에 첨가하여 제조할 수 있다. 추가로, 경구 투여에 적합한 용액은 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 분산화제를 물에 첨가 하여 점성이 되도록 제조할 수 있다. 증점제에는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 공지된 현탁화제 등이 포함된다.

국소 제제에는 상기 용액, 크림, 에어로졸, 스프레이, 분말, 로션, 연고 등이 포함된다. 상기 국소 제제는 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 통상 사용되는 희석제 및 담체와 혼합하여 제조한다. 크림 및 연고는 예를 들어, 증점제 및/또는 젤화제를 수성 또는 유성 베이스에 첨가하여 제조한다. 베이스에는 예를 들어, 물, 액체 파라핀, 식물유 등이 포함된다. 증점제에는 예를 들어, 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 라놀린, 수소첨가된 라놀린, 밀랍 등이 포함된다. 로션은 수성 또는 유성 베이스, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 안정화제, 현탁액, 에멀젼, 분산액, 증점제, 착색제, 방향제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 국소 제제는 필요하다면, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 클로로크레솔, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 박테리아 성장 억제제를 함유할 수 있다. N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 스프레이 용액, 분말, 건조 분말, 또는 드롭의 형태로 흡입 또는 비내로 폐를 통해 투여될 수 있다.

화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 간격은 증후군, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 다양하다. 경구 투여의 경우, 화합 물은 약 2 내지 500 mg/성인/일, 바람직하게는 약 5 내지 200 mg, 특히 바람직하게는 약 10 내지 100 mg 의 범위로 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있다. 주사의 경우, 화합물은 약 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 200 mg 의 범위로 단일 투여, 분할 투여로, 또는 연속적으로 (점적에 의해) 투여될 수 있다. 폐, 흡입 또는 비내 투여의 경우, 화합물은 약 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 200 mg 의 범위로 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있다. 외부 제제 (연고, 크림 등) 의 경우, 화합물은 약 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 200 mg 의 범위로 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있다. 패치의 경우, 화합물은 약 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 200 mg 의 범위로 단일 투여 또는 분할 투여로 적용될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 이에 제한되지 않는다.

(테스트 샘플)

디소듐 크로모글리케이트 (DSCG, Intal inhaler, Fujisawa Pharmaceutical), 덱사메타손 (dex., Nakarai Tesc), AA-861 (Wako Pure Chemical) 및 인도메타신 (Wako Pure Chemical) 을 시중에서 구매하였다.

실시예 1

N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 (종종 SMP-028 이라고 축약)

본 화합물은 WO 00/18399 (특허 문헌 1) 에서 기술된 방법에 의해 제조하였 다.

(1) t-부틸 2-(아미노에틸)카르바메이트 (1.02 g) 를 함유하는 아세토니트릴 (20 ㎖) 에 3-플루오로페닐이소티오시아네이트 (752 mg) 를 점적하고, 상기 혼합물을 75℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, n-헥산으로부터 결정화시켜, t-부틸 2-{[(3-플루오로아닐리노)카르보티오닐]아미노}에틸카르바메이트 (1.81 g) 를 수득하였다.

(2) 상기 (1) 에서 제조된 t-부틸 2-{[(3-플루오로아닐리노)카르보티오닐]아미노}에틸카르바메이트 (1.81 g), α-브로모-4'-모르폴리노아세토페논 (1.56 g) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 45℃ 에서 교반하였다. 1 시간 후에, 생성된 결정을 여과하여, tert-부틸 2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴리노페닐)티아졸-3(2H)-일]에틸}카르바메이트 (1.76 g) 를 수득하였다. 그렇게 해서 수득된 화합물 (1.76 g), 메탄올 (5 ml) 및 4N-HCl 디옥산 (5O ml) 의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 불용성 물질을 여과하여, N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-모르폴리노페닐)티아졸-2(3H)-인덴]-3-플루오로아닐린 (1.57 g) 을 수득하였다. 그렇게 해서 수득된 화합물 (1.57 g), 수성 2N-수산화나트륨 용액 (10 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 페닐 N-메틸카르바메이트 (907 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 55℃ 에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 제거한 후, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (810 mg) 을 침상 (needle) 으로서 수득하였다. mp : 190 ~ 191℃

실시예 2

쥣과 비만 세포로부터의 염증 매개물의 방출에 대한 약물의 효과

(1) 쥣과 비만 세포로부터의 염증 매개물의 방출에 대한 연구

Razin 등 (J. Immunol. 132, 1479-1486 (1984)) 에 의한 방법과 거의 동일한 방법에 따라, 쥣과 골수 세포를 비만 세포로 분화시켰다. 즉, 암컷 BALB/c 마우스 (Charles River Japan 에서 구입) 의 대퇴부의 골수 세포를 수합하고, Invitrogen 에 의해 제조된 1O% 고정된 FBS 및 50%WEHI-3 세포 배양 상층액이 든 RPMI 1640 배양 배지에서 배양하였다. 3 주 넘게 배양하고 현미경 하에 비만 세포로의 분화를 확인한 후, 세포를 하기 실험에 사용하였다.

(2) 히스타민 방출 실험

비만 세포를 2 x 10⁶ 세포/ml 의 농도로 현탁하고, 거기에 0.1 ㎍/ml 항-마우스 DNP-Age 항체 (SPE7, Sigma-Aldnch 사) 를 첨가하였다. 세포 현탁액을 CO₂ 인큐베이터 (5% CO₂, 37℃) 에서 밤새 인큐베이션시키고, 수동적으로 민감화시켰다. Tyrone 용액 (Sigma-Aldrich 사) 으로 2 회 초과 세정하여, 세포에 결합하지 않은 항체를 제거하고, 비만 세포를 1.25 x 10⁶ 세포/ml 의 농도로 Tyrone 용액에 분산시켰다. 세포 현탁액 (80 ㎕) 을 96-웰 배양 플레이트 (Asahi-techno-glass Co. Ltd. 사) 에 첨가한 다음, DMS0 용액 중 테스트 샘플 또는 2.5% DMS0 용액만 (10 ㎕) 을 첨가하였다. 플레이트를 CO₂ 인큐베이터 내에서 10 분 동안 재분리시킨 후, 자극시키기 위해, 1 ㎍/ml 의 항체 (DNP-HSA. Sigma-Aldrich 사, 항원의 최종 농도는 1OO ng/ml) 10 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 다음, 플레이트를 CO₂ 인큐베이터에서 20 분 동안 인큐베이션시켰다. 이 때, Tyrone 용액을 블랭크 (Blank) 군에 넣었다. 플레이트를 얼음 상에 놓아서 반응을 완료시킨 후, 상층액의 히스타민 농도를 측정하였다. 히스타민 효소 면역어세이 키트 (SPI bio 사) 를 사용해 측정을 수행하였다.

(3) Cyst-LT 방출 실험

항원 (DNP-HSA) 의 최종 농도가 10 ng/ml 인 것을 제외하고는, 히스타민 방출의 실험과 거의 동일한 방법으로 본 실험을 수행하였다. 시스테이닐-류코트리엔 EtA 키트 (Cayman Chemical 사) 를 사용해 상층액 중 시스테이닐·류코트리엔의 농도를 측정하였다.

(4) 사이토카인 (TNF-α, IL-13) 방출 실험

항원 (DNP-HSA) 의 최종 농도가 3 ng/ml 이고 항원 첨가 후의 반응 시간이 4 시간이라는 점을 제외하고는, 히스타민 방출에 관한 실험과 거의 동일한 방법으로 본 실험을 수행하였다. 상층액 중 TNF-α 및 IL-13 의 농도를 효소-결합 면역어세이 키트 (Quantikine (reg. 상품명) 마우스 TNF-α/TNFSF1A 및 IL-13 면역어세이, R&D systems 사 제품) 를 사용해 측정하였다.

결과를 도 1 및 2 에 나타내었다.

도 1 은 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 염증 매개물의 방출 및 생성에 대한 약물의 효과를 보여준다. 이는, 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 히스타민 (A) 또는 시스테이닐·류코트리엔 (Cys-LT) (B) 의 방출에 대한 SMP-028 의 효과를 보여준다. 테스트를 2 벌로 5 회 수행한 평균±표준 편차로 결과를 나타내었다. % 는 억제율을 나타낸다. **p < 0.005, *p < 0.025 : 대조군과의 비교 (원 자료 (raw data) 를 사용한 Williams 테스트, 일측 테스트). §§p < 0.01 : 대조군과의 비교 (원 자료를 사용한 Welch 테스트, 양측 테스트). NS : 대조군에 대한 유의성이 없음 (원 자료를 사용한 Williams 테스트, 일측 테스트).

도 2 는 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 염증 매개물을 보여준다. 이는 쥣과 골수 유래의 비만 세포로부터의 IL-13 (A) 또는 TNFα (B) 의 방출 및/또는 생성에 대한 SMP-028 의 효과를 보여준다. 결과는, 테스트를 2 벌로 6 회 수행한 평균±표준편차로 나타내었다. % 는 억제율을 나타낸다. ##p < 0.01, §§p < 0.01 : 대조군과의 비교 (분산의 이원 배치법 분석 (two-way layout analysis), 양측 테스트). *p < 0.05, **p < 0.01 : 대조군과의 비교 (이원 배 치법 Dunnett's 테스트, 양측 테스트).

(5) 평가

도 1 및 도 2 에서 분명히 나타낸 바와 같이, SMP-028 은 비만세포 유래의 히스타민, Cys-LT, TNF-α 및 IL-13 의 방출을 억제시켰다. 즉, SMP-028 은 비강 및 비동에 존재하는 비만세포로부터의 염증 매개물의 방출을 억제시키는 것으로 나타났다.

실시예 3

기니아 피그 호산구로부터의 염증 매개물의 방출에 대한 약물의 효과

Sugasawa 등 (Agents and Actions 37, 233-237 (1992)) 의 방법과 거의 동일한 방법에 따라, 수컷 Hartley 기니아 피그 (SLC 사) 의 복부로부터 호산구를 분리하고 정제하고, 세포 농도를 모디파이드 행크스 (modified hanks) 용액을 사용해 1.25 x 10⁷ 세포/ml 로 맞추었다. 세포 현탁액 (80 ㎕) 을 96-웰 배양 플레이트 (Asahi-techno-glass Co. Ltd. 사) 에 첨가한 다음, DMS0 용액 중 테스트 샘플 또는 2.5% DMSO 용액만 (10 ㎕) 을 첨가하였다. 플레이트를 CO₂ 기체 인큐베이터 내에서 (5% C0₂, 37℃ 에서) 10 분 동안 예비인큐베이션시키고, 거기에 혈소판 활성화 인자 (PAF C-16, Cayman Chemical 사) 10 ㎕ (PAF C-16 의 최종 농도 : 1O-7M) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 CO₂ 기체 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 상층액 중 트롬복산 B2 및 프로스타글란딘의 농도를 면역어세이 키트 (트롬복산 B2 EIA 키트, 프로스타글란딘 D2-MOX EIA 키트, Cayman Chemical 사) 를 사 용해 측정하였다.

결과를 도 3 에 나타내었다.

도 3 은 기니아 피그 호산구로부터의 염증 매개물의 방출 및 생성에 대한 약물의 효과를 보여준다. 이는, PAF 유도 기니아 피그 호산구로부터의 프로스타글란딘 D2 또는 트롬복사틴 B2 의 방출 및 생성에 대한 SMP-028 및 인도메타신의 효과를 보여준다. 테스트를 2 벌로 6 회 수행한 평균±표준편차로 결과를 나타내었다. % 는 억제율을 나타낸다. ##p < O.OO1, §§p < O.O1 : 대조군과의 비교 (분산의 이원 배치법 분석, 양측 테스트). *p < O.O5, **p < O.O1 : 대조군과의 비교 (이원 배치법 Dulmett's 테스트, 양측 테스트). NS : 대조군에 대한 유의성이 없음 (이원 배치법 Dulmett's 테스트).

평가

도 3 에서 분명히 나타낸 바와 같이, SMP-O28 은 농도-의존적으로, 호산구 유래의 프로스타글란딘 D2 또는 트롬복사틴 B2 의 방출을 억제시켰다. 즉, SMP-028 은 비강 및 비동으로 침투된 호산구로부터의 염증 매개물의 방출을 억제시켰다.

실시예 4

기니아 피그 비염 모델에 있어서 비강 저항 변화에 대한 약물의 효과

(1) 기니아 피그 비염 모델에 있어서 비강 저항 변화에 대한 평가

보고서 (74th Japanese Phannacological Society (2001), Abstract number P-258, Establishment delayed rhinitis model by a guinea pig and effect of polysulfonic acidified hyaluronic acid, Masaki Matsudo, Junichi Fuchigami 등) 를 참조로 하여, 하기 평가를 수행하였다.

(2) 민감화

OVA (50 mg) 및 수산화알루미늄 젤 (1 mg) (PIERCE 사) 을 함유하는 식염수 (1 ml) 를 수컷 Hartley 기니아 피그 (Kyudo Co. Ltd.) 에 뒷목에서 경피 투여하여, 활성 민감화시켰다.

(3) 약물 투여

SMP-028 을 민감화를 시작한 후 15 일 동안 1 일 1 회 투여하였다 (5 ml/체중 (kg)). 민감화일 또는 항체-투여일에 1 시간 전에 약물을 경구 투여하였다. 식염수 투여군 (식염수군) 및 대조군에도 마찬가지로 O.5% MC 를 경구 투여하였다. 덱사메타손군 (덱스군 (dex. group)) 에는, 항체 투여 16 시간 전 및 2 시간 전에 약물을 경구 투여하였다.

(4) 항체 비내 투여

민감화 후 14 일째에, 5% OVA-식염수 (각각 20 ㎕) 를 마이크로파이펫에 의해 비강의 양측에 비내 투여하여 항체 비내 투여를 하였다. 식염수 비내 군 (식염수군) 에도 마찬가지로 밀도 민감화를 수행하였고, 항체 비내 투여 대신에 식염수를 비내 투여하였다 (용매 비내 투여).

(5) 비강 저항의 측정

일반적인 호흡 기능 분석 시스템 (general respiratory function analysis system, PULMOSI, M.I.P.S 제조) 을 사용해, 각성 하에 기니아 피그의 비강 저항을 더블 플로우 플레스티모그래프 (Double flow plestymograph) 의 방법에 따라 측정하였다. 항체 투여 영역이 코 부분에 제한되었기 때문에, 컴퓨터에 의해 분석되고 출력된 sRaw (특이 기도 저항) 를 비강 저항의 지수로서 제공하였다. 항체 비내 투여 전에, 투여 후 10 분, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 시간째에, 동물 당 각각의 sRaw 를 1 회 측정하였고, 각각의 측정 시간에서의 sRaw 를 사용해 100 번의 숨쉬기의 평균을 만들었다. 일반적인 호흡 기능 분석 시스템 상의 분석 소프트 (WinPULI3 ver. 1.21) 를 사용하고 계산식 (각각의 측정 시간 동안의 sRaw 증가율 (%) = 100 × (sRaw - 각각의 측정 시간 동안의 투여 전의 sRaw)/투여 전 sRaw) 을 사용하여 sRaw 값으로부터, sRaw 변화율을 계산하였다. 각각의 측정 시간에서의 sRaw 변화율로부터 화합물의 평가를 수행하였고, sRaw 는 투여 후 10 분 뒤에 속도를 증가시켰고 (즉각적인 반응, IAR, 즉각적인 비내 기도 반응), sRaw 로부터 계산된 반응 커브 하의 면적 (AUC_{3-7시간 ;}지연된 반응, LAR, 늦은 비내 기도 반응) 은 3 ~ 7 시간 후에 속도를 증가시켰다. AUC_3-7시간은 트라페조이드 (trapezoid)(echelon) 방법에 의해 계산하였다. 더욱이, 중앙 대조군 및 각각의 테스트군에서의 IAR 및 LAR 로부터, 중앙 대조군에 대한 각각의 테스트군에서의 억제율 (%) 을 계산하였다.

결과를 도 4 및 도 5 에 나타내었다.

도 4 는 기니아 피그 비염 모델의 비강 저항 변화에 대한 약물의 효과를 보여준다. 활성 민감화된 기니아 피그에 비내 점적에 의한 항원 유도 후, 비강 저항 (sRaw) 의 시간에 따른 변화에 대한 SMP-028 및 덱사메타손의 작용이 거기에 나타나 있다. 8 마리의 동물의 평균±표준편차로서 결과를 나타내었다. % 는 억제율을 나타낸다. ##p < 0.01 : 대조군과의 비교 (Student t 테스트 또는 Aspin-Welch 테스트, 양측 테스트). *p < 0.05, **p < 0.01 : 대조군과의 비교 (Dannett's 테스트, 양측 테스트). +p < O.O5, ++p < O.O1 : 대조군과의 비교 group (Student t 테스트, 양측 테스트).

도 5 는 기니아 피그 비염 모델의 즉각적인 및 지연된 비강 저항 변화에 대한 약물의 효과를 보여준다. 활성 민감화된 기니아 피그에서의 항원 유도 즉각적인 비강 저항 반응 (IAR) 및 지연된 비강 저항 반응 (LAR) 에 대한, 비강 저항 (sRaw) 의 시간에 따른 변화에 대한 SMP-028 및 덱사메타손의 작용이 도 5 에 나타나 있다. 8 마리의 동물의 평균±표준편차로서 결과를 나타내었다. % 는 억제율을 나타낸다. ##p < 0.01 : 대조군과의 비교 (Student t 테스트, 양측 테스트). *p< 0.05, **p < O.01 : 대조군과의 비교 (Dannett's 테스트, 양측 테스트). +p < 0.05 : 대조군과의 비교 (Student t 테스트, 양측 테스트).

(6) 평가

도 4 및 도 5 에서 확실히 나타낸 바와 같이, 양성 대조군인 테스트에서, 덱사메타손은 효능을 나타내었고, SMP-028 은 투여량-의존적으로, 즉각적인 및 지연된 비출혈 반응을 억제시켰고, 이는 30 mg/kg 에서 덱사메타손에 상응하는 효능을 나타내었다.

(7) 비강 세척액

항원 비내 투여 후 8 시간째에, 펜토바르비탈 나트륨 (Nembutal (reg. 제품명), Dainippon Sumitomo Pharma 사) 을 30 mg/체중 (kg) 으로 복강내 투여하여 마취시키고, 동물을 등에서 고정시켰다. 기관지를 열고, 캐뉼러를 폐 부위에 삽입하여 숨을 계속 쉬게 하고, 매듭짓기 (knotting) 에 의해 고정하였다. 구강 및 비강의 채널을 중지시킨 후, 개방된 기관지 일부에서 비강면으로 캐뉼러를 삽입하고, 매듭짓고, 캐뉼러에 주사기 펌프를 연결하였다. 식염수를 비강 내에서 유속 (1 ml/분) 에서 10 분 동안 환류시키고, 환류시킨 용액을 회수하여 비강 세척액 (NCLF) 을 취하였다. NCLF 를 원심분리하고 (1710.5 x g (3000 rpm), 4℃, 10 분), 상층액을 -80℃ 에서 동결시키고, 실시예 5 의 실험에 사용하였다.

실시예 5

기니아 피그 비염 모델의 비강에서의 염증 매개물의 생성에 대한 약물의 효과

(1) 비강에서의 염증 매개물의 측정

실시예 4 에서 수득한 NCLF 의 상층액을 -80℃ 에서 동결시키고 보관하였다. 샘플을 해동시킨 후, LTE₄의 농도를 면역어세이 키트 (류코트리엔 E₄EIA 키트, Cayman Chemical 사) 에 의해 측정하였다. L929 세포를 사용한 생물어세이 방법에 의해 TNF 의 농도를 측정하였다 (Dainippon Sumitomo Pharma)(David H., 등, J. Allergy Clin. Immunol, 89, 958-967 (1992)). 재조합 인간 TNF-α (PeproTech 사) 를 표준으로서 사용하여, 그 결과를 인간 TNF-α 세포독성의 유효성에 의해 나타내었다.

결과를 도 6 에 나타내었다.

도 6 은 기니아 피그 비염 모델의 비강에서의 염증 매개물의 생성에 대한 약물의 효과를 보여준다. 이는 활성 민감화된 기니아 피그에서 비내 점적에 의한 항원 유도 8 시간 동안 비강 세척액 (NCLF) 중 염증 매개물, (A) TNF 또는 (B) LTE₄에 대한 SMP-028 및 덱사메타손의 효과를 보여준다. 결과는 8 마리의 동물의 평균±표준편차로 나타낸다. % 는 억제율을 보여준다. #p < 0.05 : 대조군과의 비교 (student t 테스트, 양측 테스트). **p < 0.01 : 대조군과의 비교 (Dannett's 테스트, 양측 테스트). NS : 대조군에 대한 유의성이 없음 (Student t 테스트, 양측 테스트).

(2) 평가

도 6 에서 나타낸 바와 같이, SMP-028 은 비강에서의 TNF 및 LTE₄의 생성 억제의 경향 및 활성을 나타내었다.

실시예 6

기니아 피그 지연된 천식 모델에 대한 화합물의 평가

평가된 화합물

화합물 2 : WO 02/02542 (특허 문헌 1) 실시예 350

화합물 1 (SMP-028) : 실시예 1

평가 방법

Hartley 수컷 기니아 피그를 SLC 로부터 구입하고, 1 주일 동안 상기 동물들을 검역한 후, 검역이 완료된 주에 항원 노출시켜 최초의 민감화를 수행하였다. 초음파 분무기 (ultrasonic nebulizer) (OMRON NE-U12, 조건 : 증기량 : 최대, 공기 : 소량) 에 의해 식염수 중 2% (w/v) 오브알부민 (ovalbuminn) (OVA, Sigma-Aldrich 사) 을 증발시키고, 10 분 동안 처치하여, 이를 처음으로 민감화시켰다. 민감화 후, 기니아 피그를 이를 위한 보디 홀더 카트리지 (body holder cartridge) (M.I.P.S. 사) 상에서 고정시키고, 이를 8 마리의 기니아 피그용 배치 챔버 홀더 (disposal chamber holder) (M.I.P.S. 사) 상에서 세팅하였다. 최초의 민감화 후 7 일째에 추가의 민감화를 마찬가지로 수행하였다. 최초의 민감화 후 14 일 내지 16 일째에, 천식 반응을 항원 흡입에 의해 유도하였다. 유도 1 시간 전에, 항히스타민제인 피릴아민 말레에이트 (식염수 중, 1O mg/2 mL/kg) 를 복강내 투여하고, 이어서 테스트 샘플을 경구 투여하였다. 수성 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 를 사용하여 테스트 샘플을 제조하고, 이의 5 mL/kg 을 투여하였다. 질환 유도군에 0.5% MC 를 마찬가지로 투여하였다. 2% OVA 용액 (Seikagaku Corp. 사의 OVA) 을 초음파 분무기에 의해 증발시키고, 이를 5 분 동안 흡입시켜, 천식 반응을 유도하였다. 더블 플로우 플레스티모그래프 방법을 사용하는 일반적인 호흡 기능 측정 시스템 (M.I.P.S. 사) 에 의해 호흡 기능을 측정하였다 (Penny A. Hutson 등, Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557). 반응 유도 전 (예비-값), 반응 완료 후 5 분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 시간째에 호흡 기능을 측정하였다. 변수 중 하나를 사용하여, 호흡 기능 향상의 지수로서 sRaw/TV (특이 기도 저항/1 회 호흡) 에 의해, 각각의 측정된 시간 사이의 예비-값에 대한 개별 sRaw/TV 당 변화율 (% sRaw/TV) 을 계산하였다. 시간에 따라 sRaw/TV 를 플로팅하여, 반응 유도 후 4 시간 내지 8 시간째의 커브 하 면적 (AUC_4~8시간) 을 계산하였다. AUC_4~8시간값을 사용하여, 각각의 개체에서의 지연된 천식 반응의 억제율을 계산하였다. 이들 값을 바탕으로, 표 1 에서 지시한 ED₅₀(mg/kg) 값을 수득하였다.

	ED₅₀(mg/kg)
화합물 2	0.69
화합물 1 (SMP-028)	0.44

(1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염 등, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건 조성 비염, 혈관운동성 비염, 괴사성 비염 등과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염과 같은 부비강염, 비용종 (nasal polyposis) 형성 등, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색 환자에게, 화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여함으로써, 부작용 없이 치료된다.

더욱이, 천식 증후군 환자에게 상기 화합물을 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여함으로써, 부작용 없이 치료된다.

Claims

유효량의, 하기 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법 :

.
유효량의, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 천식 증후군의 예방 및/또는 치료 방법.
유효량의, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사 성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 또는 치료 방법.
하기 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 천식의 예방 또는 치료제 :

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활성 성분으로서 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 또는 치료제.
N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 공투여 약물로서 항히스타민제 또는 스테로이드와 병용해서 함유하는, (1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색, (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 또는 치료제.
제 6 항에 있어서, 공투여 약물이 항히스타민제인 예방 또는 치료제.
제 6 항에 있어서, 공투여 약물이 스테로이드인 예방 또는 치료제.
천식 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 나타낸 N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 :

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(1) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염, 또는 괴사성 비염, (2) 꽃가루 알레르기, 호산구성 비염, 급성 비염, 만성 비염, 비대성 비염, 아토피성 비염, 건조성 비염, 혈관운동성 비염 또는 괴사성 비염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색 (3) 만성 부비강염, 치료가 어려운 부비강염, 호산구성 부비강염, 또는 비용종 형성, 또는 (4) 부비강염과 관련된 즉각적인 비폐색 증후군 또는 지연된 지속성 비폐색의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, N-{2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1,3-티아졸-3(2H)-일]에틸}-N'-메틸우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.