KR20100063124A - 사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태 - Google Patents

사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20100063124A
KR20100063124A KR1020107008919A KR20107008919A KR20100063124A KR 20100063124 A KR20100063124 A KR 20100063124A KR 1020107008919 A KR1020107008919 A KR 1020107008919A KR 20107008919 A KR20107008919 A KR 20107008919A KR 20100063124 A KR20100063124 A KR 20100063124A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sustained release
lozenge
dosage form
oil
certain embodiments
Prior art date
Application number
KR1020107008919A
Other languages
English (en)
Inventor
제리 비 진
벤자민 에프 로스
Original Assignee
벤즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 벤즈, 인크. filed Critical 벤즈, 인크.
Publication of KR20100063124A publication Critical patent/KR20100063124A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
    • A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
    • A61K2800/542—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge
    • A61K2800/5422—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge nonionic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명의 측면은 구강, 예컨대, 입으로 투여될 수 있는 서방형 투여 형태를 포함한다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 장기간의 시간에 걸쳐 용해되어 정유 성분을 그 안에 전달하는 목적으로 사용자의 구강에 투여될 수 있는 로젠지 또는 검으로 제형화된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 유익제를 포함하고, 따라서, 구강 내에 정유 성분의 연장된 전달을 제공할 뿐만 아니라, 구강 에 유익제를 지속적인 방출을 제공한다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 생체적합성 있는, 수불용성 중합체, 예컨대, 에틸셀룰로오스 및 정유 성분을 포함하며 이들은 수성 환경, 예컨대, 사용자의 구강 내에 위치되었을 때 장기간의 시간에 걸쳐서 실질적으로 용해되는 투여 형태를 생산하는 방식으로 조합된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 추가적으로 원하는 용해 특성을 투여 형태에 부여하도록 포함될 수 있는 아라비아 검과 같은 추가적인 수용성 약제를 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여 형태는 입으로 전달될 유익제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태의 제형화 및 유해한 조건의 치료를 위한 이의 구강으로의 투여 방법이 본원에 또한 제공된다.

Description

사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태{SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORMS FOR DELIVERY OF AGENTS TO AN ORAL CAVITY OF A USER}
<관련 출원과의 전후참조>
본 출원은 전체적으로 본원에서 참고문헌으로 도입하고 있는, 2007.09.26 출원된 미국 특허 출원 제11/904,420호의 "SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORMS FOR DELIVERY OF AGENTS TO AN ORAL CAVITY OF A USER"(대리인 참조 번호 1375-0003호 하의 출원)의 35 U.S.C §119(e) 하에서의 우선권을 주장한다.
화학 화합물의 서방용 시스템은 넓은 분야에 걸쳐 사용된다. 예컨대, 서방형 시스템은 인체의 수성 환경, 예컨대, 구강 내에서 유익제의 점진적인 방출을 제공하기 위해 발전해왔다. 예컨대, 향미된 로젠지 및 검을 포함하는 서방형 시스템은 구취 증상을 감추고 및/또는 입으로 약리 활성 약제를 전달하기 위해서 발전되어 왔다. 이러한 시스템은 그 자체가 입으로 투여되었을 때 불쾌한 맛을 낼 수 있는 약리 활성 약제의 전달에서 특히 유용성을 찾을 수 있다.
따라서, 서방형 투여 형태에서의 향미된 로젠지 및 검의 사용은 당 분야에 잘 공지되어 있다. 서방형 투여 형태에 대한 일반적인 배합물은 유익제 및/또는 향미제를 감싸는 검 베이스를 들 수 있다. 검 베이스, 유익제 및/또는 향미제들은, 다른 전달 방식, 예컨대, 일반적인 검 및 로젠지, 마우스 스프레이, 흡입기, 마우스 워시 등에 의해 공급되는 것에 비교했을 때 상대적으로 장기간의 시간에 걸쳐 유익제 및/또는 향미제가 입으로 점진적으로 방출되는 방법으로 제형화된다. 대체로, 츄잉검과 같은 제품들은 3 내지 15 분의 시간 기간에 걸쳐 그 안에 함유된 유익제 및/또는 향미제를 방출하도록 제형화된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 입으로 유익제 및/또는 향미제를 전달하기 위한 더 길어진 방출 기간을 발생하기 위해서 로젠지로 제형화될 수 있다.
그럼에도, 일반적인 서방 검 및 로젠지의 문제점은 그것들이 비-서방형 검 또는 로젠지, 및/또는 마우스 스프레이, 워시, 치약 등에 비하여 장기간에 걸쳐 입으로 유익제 및/또는 향미제를 방출하도록 제형화되었음에도 불구하고, 기준 시간 기간이 한 시간, 수 시간, 또는 심지어는 낮 및/또는 밤 전체에 비하여 여전히 상대적으로 짧다는 것이다. 더욱이 이러한 검 및 로젠지 투여 형태는 종종 그 맛 및/또는 유효성을 지시된 방출 기간보다 훨씬 전에 잃고, 로젠지의 경우에는, 급속하게 완전히 용해되어, 더 이상 존재하지 않아서 유익제 및/또는 향미제의 방출을 계속할 수 없을 수 있으며, 전혀 용해되지 않을 수도 있거나 그렇지 않으면 불용성 덩어리로 부서져서 입에서 물리적으로 제거되어 폐기되거나 또는 삼켜져야 해서, 경우에 따라서는 이상적이지 않을 수 있다. 이것은 입으로 유익제(예를 들어 불쾌한 맛의 유익제)가 전달되어야 하고, 여기에서 일단 로젠지 또는 검이 유익제 및/또는 미각 차폐제를 입으로 전달하는 능력을 잃으면, 그 유용성이 격감됨으로서 사용자로 하여금 지속적으로 검 또는 로젠지를 교체하도록 요구하는 상황에서 특히 문제된다.
따라서, 당 분야에는 투여형태가 실질적으로 불용성 덩어리로 부서지지 않고 장기간의 시간에 걸쳐 점진적으로 용해하며, 향미제 및/또는 다른 유익제의 입으로의 더 길어진 방출 기간을 제공하는 서방형 투여 형태에 대한 요구가 있다. 본원에 개시된 본 발명은 이들 및 당 분야의 다른 요구를 충족한다.
본 발명의 측면은, 구강, 예컨대, 입으로 투여될 수 있는 서방형 투여 형태를 포함한다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 장기간에 걸쳐 용해되어 그 안의 정유 성분을 전달하려는 목적으로 사용자의 구강 내로 투여될 수 있는 로젠지 또는 검으로 제형화된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 유익제를 포함함으로서 구강으로의 정유 성분의 연장된 전달을 제공할 뿐만 아니라, 그로의 유익제의 지속적인 방출도 또한 제공한다.
특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는, 생체적합성 있는, 수불용성 중합체, 예컨대. 에틸셀룰로오스 및 정유 성분을 포함하며, 이들은 사용자의 구강과 같은 수성 환경 내에 위치되었을 때 장기간의 시간에 걸쳐 실질적으로 용해되는 투여 형태를 생산하도록 하는 방법으로 조합된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 추가적인 수용성 약제, 예컨대 아라비아 검을 포함할 수 있으며, 이는 제형에 원하는 용해 특성을 추가적으로 제공하기 위해 포함될 수 있다. 특정 실시태양에서, 제형은 또한 입으로 전달되어야 하는 유익제를 포함할 수 있다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 서방형 투여 형태의 다양한 성분들을 포함하는 메트릭스를 형성하기에 충분한 방법으로 제형화되어서, 사용자의 구강 내에 위치되었을 때 메트릭스는 천천히 용해하고 그럼으로서 향미제 및/또는 유익제를, 장기간의 시간, 예컨대, 최대 약 15 분, 최대 약 30 분, 최대 약 한 시간, 최대 약 2 시간, 최대 약 3 시간, 최대 약 4 시간, 최대 약 5 또는 6 시간 또는 그 이상에 걸쳐 구강으로 전달한다. 이러한 투여 형태의 제형화 및 유해한 조건의 치료를 위한 구강으로의 그들의 투여 방법들 또한 본원에 개시된다.
일반적인 통례에 따라, 도면의 다양한 특징부들이 일정한 비율로 나타나지 않을 수 있다. 오히려, 다양한 특징부들의 크기는 명확성을 위해서 임의로 확장되거나 축소될 수 있다. 도면에는 하기의 도면들이 포함되어 있다.
도 1은 대상체가 3 일간 그의 이의 얼굴쪽 전면을 닦지 않고, 3 일간, 하루에 두 번씩 리스테린(LISTERINE®)으로 가글한 대상체의 구강을 나타낸다.
도 2는 대상체가 3 일간 그의 이의 얼굴쪽 전면을 닦지 않고, 3 일간, 하루에 세 번씩 본 발명의 로젠지를 투여한 대상체의 구강을 나타낸다.
<정의>
본 발명을 추가적으로 개시하기 전에, 본 발명은 개시된 특정 실시태양들에 한정되지 않으며, 당연히 변화될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시태양을 단지 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 제한하기 위한 것이 아님이 이해될 것이다. 다르게 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
값의 범위가 제시된 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이의, 문맥에서 명백히 다르게 기술하지 않는, 한 하한의 10 분의 1 단위까지, 각 중간 값과 그 정해진 범위 내의 임의의 다른 정해진 값 또는 중간 값을 본 발명이 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한들이 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함되고, 정해진 범위에서 임의로 구체적으로 배제된 한계일 수 있다. 정해진 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 하나 또는 둘 모두의 포함된 한계를 배제하는 범위들 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서를 통해서, 다양한 간행물, 특허, 및 공개된 특허 출원들이 인용되었다. 본원에서 참조된 간행물, 특허, 및 공개된 특허 출원들의 개시 내용이 본 명세서에 전체적으로 참고 문헌으로 도입되었다. 간행물, 특허, 또는 공개된 특허 출원들을 출원인이 본원에 인용한 것은 상기 간행물, 특허, 또는 공개된 특허 출원을 출원인이 공지기술로 인정하는 것이 아니다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수형 "하나(a)", "및", 그리고 "그(the)"는 문맥에서 명백히 다르게 기술하지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다는 것을 주의하여야 한다. 따라서, 예컨대, "정유 성분"이란 언급은 다수의 그러한 성분들을 포함하며, "그 유익제"란 언급은 하나 이상의 유익제 및 당업자에게 알려진 그의 동등물 등을 포함한다. 추가적으로 청구항들은 임의의 선택적인 요소들을 배제하도록 작성되었음을 주의한다. 본 서술은 청구항 요소들의 설명과 관련하여, 그러한 "단독으로", "오직" 등과 같은 배제성 용어의 사용, 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 선행 기초를 제시하기 위한 의도이다.
본 명세서에서 및 하기의 청구항에서, 하기의 의미를 가지도록 정의되는, 다수의 용어들에 대해 언급될 것이다:
"선택적인 첨가제" 또는 "선택적으로 존재하는 첨가제" 에서와 같이- "선택적인" 또는 "선택적으로 존재하는"은 후속적으로 설명되는 성분(예컨대, 첨가제)가 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 따라서 그 설명은 그 성분이 존재하는 경우와 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"제약학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 물질이 아닌, 예컨대, 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생하지 않으면서 또는 투여 형태 제제의 임의의 다른 성분과 악영향을 미치는 방법으로 상호 작용하지 않으면서 본 발명의 투여 형태로 도입될 수 있는 물질을 의미한다. 용어 "생체적합성"은 용어 "제약학상 허용되는"과 상호 교환 가능하게 사용된다. 용어 "제약학상 허용되는"이 제약학적 부형제를 언급하는데 사용되는 경우, 부형제가 안정성 및 품질 테스트(toxicological and manufacturing test)에서 요구되는 기준에 부합하는 것 및/또는 미국 식약청 FDA(Food and Drug Administation)의 비활성 성분 가이드(inactive ingredient guide)에 포함되는 것을 뜻한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는 것" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 그 기저 원인의 제거, 증상 및/또는 그들의 기저 원인의 발생의 예방, 및 원하지 않는 상태의 개선 및 교정을 뜻한다. 따라서, 예컨대, 환자를 "치료하는 것"은 그 상태를 억제 또는 퇴보케 함으로서 임상적인 징후를 보이는 개인의 치료 뿐만 아니라 발병하기 쉬운 개인의 유해한 상태를 예방하는 것도 관련된다.
용어 "유익제"는 바람직한 효과를 보이는, 예컨대, 유익하게 여겨지는 임의의 화합물, 복합물, 또는 조성물을 의미한다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 유익제는 그것을 투여하였을 때 유익한 효과, 예컨대, 유해한 생리학적 상태의 치료에서 치료 효과를 보이는 약제일 수 있다. 특정 실시태양에서, 유익제는 투여 형태의 다른 성분들과 상호 작용하여 바람직한 효과를 발생하는 것일 수 있다. 예컨대, 유익제는 바람직한 방향으로 투여 형태에 영향을 끼치는, 예컨대, 그것의 용해 특성, 지속 시간, 표면 특성 등을 증가시키는 약제일 수 있다. 특정 실시태양에서, 용어는 또한, 신체, 또는 그의 일부와 상호작용하여, 바람직한 상태, 예컨대, 사용자의 입 내부의 윤활 상태를 초래하는 약제를 아우를 수 있다. 제약학적 활성 약제에 대하여, 용어 "유익제"는 또한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그(prodrug), 활성 대사물질, 이성질체, 동족체 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며 본원에서 구체적으로 언급되는 유익제의 제약학상 허용되는 유도체를 포함한다. 특정 실시태양에서, 용어 "유익제"가 사용된 경우, 또는 특정한 유익제가 구체적으로 밝혀진 경우, 유익제 그 자체와 유익제의 제약학상 허용가능한, 약리학적 활성 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사물질, 이성질체, 동족체 등도 의도됨이 이해될 것이다. 그럼에도, 특정 실시태양에서, 유익제는 그것이 가지는 효과가 유익하다고 여겨지는 한 제약학적 활성 약제일 필요가 없으며 제약학적 효과를 가질 필요도 없다는 것 또한 이해될 것이다.
유익제의 "유효" 량 또는 "치료상 유효량"은 무독성이나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 약제의 양을 의미한다. "유효"한 유익제의 양은 개개인의 나이와 일반적인 상태, 특정 활성 약제 또는 약제들 등에 의존하며, 대상물에 따라 다양할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 언제나 가능하지는 않다. 그럼에도, 임의의 개인의 경우에서 적절한 "유효"량은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "친수성" 및 "소수성"은 일반적으로, 유기상 중에서의 화합물의 평형 농도의 수상 중에서의 농도에 대한 비인, 분배 계수 P로 정의된다. P 값이 옥탄올과 물 간의 화합물의 분배 계수인 경우에, 친수성 화합물은 1.0 미만, 일반적으로 약 0.5 미만의 P 값을 가지며, 소수성 화합물은 일반적으로 약 1.0 초과, 일반적으로 약 5.0을 초과하는 P 값을 가질 것이다.
용어 "수불용성"은 물에서의 용해도가 5 중량% 미만, 예컨대, 3 중량% 미만, 예컨대 1 중량% 미만인 화합물 또는 조성물을 의미하며, "수용성"은 물에서의 용해도가 5 중량% 이상, 예컨대, 10 중량% 초과, 예컨대 15 중량% 초과인 화합물 또는 조성물을 의미한다(20 ℃의 물에서 측정).
본 명세서를 읽는 당업자에게 명백할 바와 같이, 본원에 개시되고 설명된 각 개개의 실시태양들은 본 발명의 범위 또는 본질을 벗어나지 않고 임의의 다른 여러 개의 실시태양의 특징들과 손쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 별개의 성분들 및 특징들을 가진다. 임의의 열거된 방법들은 사건이 열거된 순서대로 또는 다른 논리적으로 가능한 임의의 순서대로 수행될 수 있다.
본 발명의 측면으로 구강, 예컨대 입 내로 투여될 수 있는 서방형 투여 형태를 포함한다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 장기간의 시간에 걸쳐 용해됨으로서 정유 성분을 그 안에 전달하기 위한 목적으로 사용자의 구강으로 투여될 수 있는 로젠지 또는 검으로 제형화된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 구강으로의 정유 성분의 연장된 전달을 제공할 뿐만 아니라, 그로의 유익제의 지속적인 방출 또한 제공한다.
따라서, 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 생체적합성 있으며, 수불용성인 중합체, 예컨대, 에틸셀룰로오스, 및 정유 성분을 포함하며, 이들은 사용자의 구강과 같은 수성 환경에 위치되었을 때 장기간의 시간에 걸쳐서 실질적으로 용해되는 투여 형태를 생산하는 방법으로 조합된다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 투여 형태에 원하는 용해 특성을 추가적으로 제공하도록 포함될 수 있는 추가적인 수용성 약제, 예컨대, 아라비아 검을 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여 형태는 또한 유익제를 포함한다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 사용자의 구강 내에 위치되었을 경우 메트릭스가 천천히 용해되고 그럼으로서 장기간의 시간, 예컨대, 최대 약 15 분, 최대 약 30 분, 최대 약 1 시간, 최대 약 2 시간, 최대 약 3 시간, 최대 약 4 시간, 최대 약 5 또는 6 시간 또는 그 이상에 걸쳐, 향미 및/또는 유익제를 그에 전달하는, 서방형 투여 형태의 다양한 성분들을 포함하는 메트릭스를 형성하기에 충분한 방법으로 제형화된다. 이러한 투여 형태의 제형화 방법 및 유해 상태의 치료를 위해 그들을 구강으로 투여하는 방법 또한 본원에서 제공된다.
본 발명의 대상인 서방형 투여 형태가 먼저 설명될 것이고, 유해 상태의 치료를 위한 그들의 사용에 대한 설명이 뒤따를 것이다. 본 발명의 서방형 투여 형태의 제조 방법 또한 제공된다.
<서방형 투여 형태>
상기에 요약된 바와 같이, 본 발명은 서방형 투여 형태를 제공한다. 서방형 투여 형태는 구강, 예컨대 입으로 투여되도록 제형화되고, 향미제 및/또는 유익제를 구강으로 제공하기 위해서 추가적으로 구성될 수 있다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태는 정유 성분 및/또는 유익제를 장기간의 시간에 걸쳐 입으로 지속적으로 방출하도록 제형화된다.
특정 실시태양에서, 장기간의 시간은 최대 약 15 분 또는 최대 약 6 시간 또는 그 이상, 예컨대, 최대 약 30 분 내지 약 5 시간, 예컨대, 최대 약 1 시간 또는 2 시간 내지 최대 약 3 시간 또는 약 4 시간의 기간일 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 천천히 용해되고 따라서 투여 형태가 용해하면서 향미제 및/또는 유익제가 점진적으로 및 꾸준하게 그 안에 방출되는 장기간의 시간에 걸쳐, 그 각각의 성분들이 흡수 및/또는 삼켜질 수 있는 방법으로 제형화된다.
<생체적합성 있는, 수불용성 중합체>
특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 생체적합성 있는 중합체를 포함한다. 생체적합성 있으며, 본 발명의 다른 성분과 조합되었을 때 점진적으로 용해되는 서방형 메트릭스를 형성할 수 있는 임의의 적절한 중합체가 사용될 수 있다. "생체적합성 있는"은 구강으로의 중합체의 투여가 원하지 않는 생물학적 효과를 끌어내거나 또는 체 내에서 및/또는 투여 형태 내의 다른 구성성분과 유해한 상호작용을 초래하지 않는 것을 의미한다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있는 중합체는 수불용성이다. "수불용성"은, 특정 실시태양에서, 물에서 용해도가 5 중량% 미만, 예컨대, 3 중량% 미만, 예컨대 1 중량% 미만인 중합체를 의미한다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있는, 수불용성 중합체는 소수성일 수 있다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있는, 수불용성 중합체는 친수성일 수 있다.
적절한 중합체 및 중합체의 적정량은 원하는 특성을 가지는 전체 투여 형태 조성물을 생산하기 위해서, 부분적으로는, 분자량 및/또는 점도에 기초해서 선택될 수 있다. 예컨대, 적절한 중합체 및 양은 특정한 속성을 전체 투여 형태에 부과하도록, 예컨대, 사용자의 구강 내에서 전체 투여 형태의 용해 특성에 영향을 미치도록 선택된 것일 수 있다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 중합체의 점도 및/또는 분자량 및/또는 양은 투여 형태의 다른 성분들과 함께 구강 내에서 장기간의 시간에 걸쳐서 점진적으로 용해되는 투여 형태를 생성하도록 구성된 전체 조성물 내에 혼입되도록 선택될 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 생체적합성 있는 중합체 및 그 양은 중합체가 투여 형태의 다른 성분, 예컨대, 정유 및/또는 유익제와 함께 메트릭스를 형성하고, 입과 같은 수성 환경에 메트릭스가 위치되었을 때, 점진적으로 및 실질적으로 용해되어서 중합체, 정유, 및/또는 메트릭스의 다른 성분들이 입 안으로 서서히 방출되도록 선택된다.
따라서, "용해"의 의미는 수성 환경의 수분이 메트릭스 내에 흡수될 수 있는 것을 의미하며, 상기 흡수는 전체 투여 형태가 실질적으로 용해되어 그것의 다양한 성분들이 흡수되거나 및/또는 삼켜지거나 및/또는 등이 될 때까지 전체 메트릭스가 점진적으로 더 작아지는 동안, 개개 성분들이 방출되거나 흡수되도록 메트릭스의 성분들이 메트릭스 및/또는 서로로부터 천천히 분리되도록 한다. 상기의 문맥에서 "실질적"은, 투여 형태의 광범위한 양이 용해되어, 예컨대, 투여 형태의 개개 성분들의 중량%의 대부분이 입 내부에서 방출되거나 및/또는 흡수되거나 및/또는 사용자에 의해 삼켜져서 투여 형태의 전체 중량이, 장기간의 시간에 걸쳐서 점진적으로, 작아지고 더 작아져서, 예컨대, 투여 형태의 전체 중량%가 점진적으로 약 70 % 또는 약 75 %, 예컨대, 약 80 % 또는 약 85 %, 예컨대, 약 90 %, 예컨대, 95 % 또는 98 % 또는 99 %를 포함하거나 또는 그 이상으로 감소될 수 있는 것을 의미한다. 이것은 메트릭스가 용해되지 않고 대부분 손상되지 않은 상태로 남거나, 또는 생체적합성 있는 중합체 및/또는 정유 및/또는 유익제 성분의 더 작은 용해되지 않는 덩어리 또는 단편들로 분해되거나 및/또는 침식되며, 상기 성분들이 용해되지 않은 덩어리로 삼켜지거나 또는 구강으로부터 물리적으로 제거되는 투여 형태와 대조된다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 투여 형태가 적절한 생체적합성 있는 중합체, 정유 성분 및/또는 유익제를 적절한 양으로 포함하는 경우, 응집성 메트릭스가 형성되어서 수성 환경 내에 위치되었을 때, 환경 내의 수분이 천천히 메트릭스 내부에 흡수될 수 있고, 상기 흡수에 의해 투여 형태가 젖고 메트릭스의 응집성도 함께 용해할 수 있다. 이러한 방법으로, 정유 성분은 천천히 수성 환경으로 방출되어 그 안에 향미된 맛을 부여할 수 있으며 및/또는 유익제는 그의 연장된 그리고 지속된 투여를 위해 메트릭스로부터 점진적으로 유리될 수 있다.
따라서, 투여 형태의 용해 특성은, 부분적으로는 점도 및/또는 분자량 및/또는 생체적합성 있는 중합체의 양에 및 그것의 부분적으로는 투여 형태의 다른 성분과의 상호작용에 기초하여 조절되고 정밀하게 조정될 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 더 길고 매끄러운 용해 속도, 예컨대, 메트릭스의 더 느린 용해가 바람직한 경우, 상대적으로 높은 점도/분자량을 가지는 생체적합성 있는 중합체가 투여 형태 메트릭스의 형성에 사용되도록 선택될 수 있다. 특정 실시태양에서, 더 짧고 덜 매끄러운 용해 속도, 예컨대, 메트릭스의 덜 느린 용해 또는 분해가 바람직한 경우, 상대적으로 낮은 점도/분자량을 가지는 생체적합성 있는 중합체가 투여 형태 메트릭스의 형성에 사용되도록 선택될 수 있다. 따라서, 전체 투여 형태의 용해 특성을 정밀하게 조정하기 위해 다양한 등급의 점도를 가지는 다양한 범위의 중합체가 다른 양으로 투여 형태의 메트릭스의 형성에 사용될 수 있다.
예컨대, 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성 중합체는 약 1 내지 약 160 cP, 약 41 내지 90 cP, 또는 약 49 내지 약 85 cP 범위의 용액 점도, 예컨대, 약 6 내지 110 cP 범위의 용액 점도를 포함하는, 약 3 내지 약 120 cP 범위의 용액 점도를 가질 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 낮은, 중간의, 중상의, 또는 높은 분자량/용액 점도를 가질 수 있다. 결론적으로, 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 낮은, 중간의, 중상의, 또는 높은 분자량 중합체일 수 있다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 약 1 내지 약 22 cP 범위의 낮은 용액 점도를 가질 수 있으며, 따라서 낮은 분자량의 중합체일 수 있다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 약 23 내지 약 49 cP 범위의 중간 용액 점도를 가질 수 있으며, 따라서 중간 분자량의 중합체일 수 있다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 약 50 내지 약 85 cP 범위의 중상 용액 점도를 가질 수 있으며, 따라서 중상 분자량의 중합체일 수 있다. 특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 약 86 내지 약 110 cP 범위 또는 최대 약 160 cP 또는 그 이상의 높은 용액 점도를 가질 수 있으며, 따라서 높은 분자량의 중합체일 수 있다.
특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 셀룰로오스계 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스이다. 에틸셀룰로오스의 임의의 적절한 형태가 사용될 수 있다. 예컨대, 상업적으로 입수 가능한 적절한 에틸셀룰로오스 중합체는, 비제한적으로, 마이애미주, 미드랜드(Midland, MI)의 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company)에서 에토셀®(ETHOCEL®) 셀룰로오스로서 얻을 수 있는 것들, 예컨대, 에토셀® 스탠다드 4 프리미엄(ETHOCEL® Standard 4 Premium)(예컨대, 약 3 내지 5.5 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 7 프리미엄(ETHOCEL® Standard 7 Premium)(예컨대, 약 6 내지 8 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 10 프리미엄(ETHOCEL® Standard 10 Premium)(예컨대, 약 9 내지 11 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 14 프리미엄(ETHOCEL® Standard 14 Premium)(예컨대, 약 12.6 내지 15.4 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 20 프리미엄(ETHOCEL® Standard 20 Premium)(예컨대, 약 18 내지 22 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 45 프리미엄(ETHOCEL® Standard 45 Premium)(예컨대, 약 41 내지 49 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 스탠다드 100 프리미엄(ETHOCEL® Standard 100 Premium)(예컨대, 약 90 내지 110 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 48.0-49.5 %를 가지는 중합체), 에토셀® 미디움 50(ETHOCEL® Medium 50)(예컨대, 약 43 내지 55 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 45.0-47.0 %를 가지는 중합체), 에토셀® 미디움 70(ETHOCEL® Medium 70)(예컨대, 약 63 내지 85 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 45.0-47.0 %를 가지는 중합체), 에토셀® 미디움 100(ETHOCEL® Medium 100)(예컨대, 약 90 내지 110 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 45.0-47.0 %를 가지는 중합체), 및 에토셀® HE 10(ETHOCEL® HE 10)(예컨대, 약 9 내지 11 cP 범위의 용액 점도, 에톡실 함량 49.5-52.0 %를 가지는 중합체)(모든 용액 점도는 우베로드(Ubbelohde) 점도계와 톨루엔 80 %와 알코올 20%의 혼합 용매를 사용하여 측정)를 포함한다.
특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스의 평균 입자 직경은, 투여 형태의 전체 특성을 다르게 하기 위해서 다양하게 변화시킬 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 중합체의 입자 크기 및/또는 평균 입자 직경을 전체 투여 형태의 용해 특성을 조절하기 위해서 다양하게 변화시킬 수 있다. 구체적으로, 특정 실시태양에서, 더욱 응집성 있는 메트릭스가 바람직한 경우와 같은 때에, 본 발명과 함께 사용되기 위한 중합체는 실질적으로 균일한 입자 직경을 가지는 미분된 조성물일 수 있다. 더욱 응집성 있는 메트릭스일수록 응집성 있는 메트릭스를 가지지 않는 투여 형태에 비교했을 때 더 천천히 및/또는 더 고르게 용해하는 투여 형태를 제공한다. 특정 실시태양에서, 덜 응집성있는 메트릭스가 바람직한 경우와 같은 때에, 중합체가 가지는 평균 입자 직경이 원하는 등급의 비-균일성을 가지는 더욱 조대한 조성물일 수 있다. 이러한 방식으로, 메트릭스로 제형화되는 중합체 조성물의 평균 직경 입자 크기를 다양하게 변화시킴으로서, 원하는 용해 양상을 가지는 최종적인 투여 형태가 제형화될 수 있다. 예컨대, 더욱 균일한 평균 입자 크기를 가지는 것일수록 작은 입자들로 부서지기보다는 매끈하게 용해되는 응집성 메트릭스를 갖는 투여 형태로 이어질 수 있다.
구체적으로, 매끈하고, 더욱 균일한 용해 양상 및 서방형 메트릭스가 바람직한 경우, 실질적으로 균일한 평균 입자 크기/직경의 미분된 중합체 조성물을 포함하는 더욱 응집성 있는 메트릭스가 제형화될 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, 수불용성 중합체는 입자의 단분산 집단을 포함한다. 용어 "단분산"은 실질적으로 동일한 크기와 모양을 가지는 입자의 집단(예컨대, 수불용성 중합체 입자의 콜로이드계 시스템)을 의미한다. 본 발명의 목적상, 입자의 "단분산" 집단은 입자의 약 60 % 이상, 예컨대, 입자의 약 75-90 %, 예컨대, 적어도 약 90 % 또는 그 이상이 특정된 입자 크기 범위에 속하는 것을 의미한다. 단분산 입자들의 집단은 직경이 10 %rms(근 평균 제곱) 미만, 예컨대, 5 %rms 미만으로 벗어난다. 따라서, 특정 실시태양에서, 수불용성 중합체는 동일한 크기의 중합체 입자들의 집단을 포함한다. "동일한 크기"란 입자들이 본질적으로 같은 직경을 가지는 것을 의미한다.
예컨대, 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태의 생산을 위해 하나 이상의 중합체를 혼합하거나 및/또는 정상상태에 더 빨리 도달하는 것이 중요한 경우에, 하나 이상의(예컨대, 두 개의 다른) 중합체의 입자 크기는 실질적으로 크기가 동일 할 수 있다. 구체적으로, 만약 두 개의 다른 중합체가 투여 형태의 형성시에 혼합되고, 여기에서 중합체가 실질적으로 같은 상대 밀도를 가진다면, 입자 크기 및/또는 평균 입자 직경은 대략적으로 동일하거나, 및/또는 개개의 입자 크기 분포는 좁을 수 있다.
추가적으로, 매끈하고, 더욱 고른 용해 양상과 서서히 방출하는 메트릭스가 바람직한 경우, 실질적으로 균일한 평균 입자 크기/직경을 가지는 미분화된 중합체 조성물을 포함하는 더욱 응집성있는 메트릭스가 제형화될 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 실질적으로 균일한 평균 입자 직경을 가지는 적절한 생체적합성 있는 수불용성 중합제 조성물이 사용되어서 전체 투여 형태가 실질적으로 균일하게 용해되고 입 안에서 점진적으로 흡수되거나 삼켜질 수 있도록 장기간의 시간에 걸쳐 점진적이고 천천히 용해하는 메트릭스를 형성할 수 있다. 이러한 실시태양에서, 투여 형태의 성분들은 실질적으로 용해되며 실질적으로 여러 개의 덩어리로 부서지지 않는 전체 투여 형태를 생산하도록 선택되고 제형화된다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 투여 형태의 성분들은 용해될 뿐만 아니라 전체적으로 또는 실질적으로 용해되는 전체 투여 형태를 생산하도록 선택되고 제형화된다.
따라서, 본 발명과 함께 사용되기에 유용할 수 있는 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체의 적절한 평균 입자 크기 및 직경은 미분된 중합체, 예컨대, 미분된 에틸셀룰로오스 중합체이며, 여기에서 평균 입자 직경은 약 1 마이크론 내지 약 250 마이크론의 범위, 예컨대, 약 20 마이크론 내지 약 50 마이크론을 포함하는, 약 10 마이크론 내지 약 100 마이크론, 예컨대 25 마이크론일 수 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명과 함께 사용되기에 적절한 미분된 중합체는 약 20 마이크론의 평균을 갖는, 75 마이크론 미만의 평균 입자 직경 또는 약 10 마이크론의 평균을 갖는, 50 마이크론 미만의 평균 입자 직경을 가질 수 있다.
예컨대, 특정 실시태양에서, 적절한 수불용성 중합체의 입자들은 미분되고 및/또는 메시 스크린(mesh screen), 예컨대, 20, 40, 80, 또는 그 이상의 메시 스크린을 통과하여, 다양한 입자 크기의 조성물을 생산할 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 더욱 신속한 용해 속도(예컨대, 약 한 시간)를 가지는 투여 형태를 가지는 것이 바람직한 경우, 본 발명의 중합체는 더욱 큰 메시 스크린을 통과하여 평균 입자 크기가, 예컨대, 약 170 또는 그 이상의 마이크론인 중합체 입자를 생산할 수 있다. 더 긴 용해 속도(예컨대, 두 시간 또는 그 이상)를 가지는 투여 형태를 가지는 것이 바람직한 경우, 본 발명의 중합체는 더욱 작은 메시 스크린을 통과하여 평균 입자 크기가, 약 80 마이크론 이하, 예컨대, 30 내지 60 마이크론인 중합체 입자를 생산할 수 있다.
특정 실시태양에서, 생체적합성 있으며 수불용성인 중합체는 젖산 중합체일 수 있다. 적절한 젖산 중합체는 단독 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 예컨대, 적절한 젖산 공중합체는 "폴리(락티드-코-글리콜리드"라고도 칭해지는, 젖산과 글리콜산과의 공중합체일 수 있다. 젖산 중합체는 D-젖산 또는 L-젖산과 같이 거울 상 이성질적으로 순수한 형태일 수 있고, 또는 두 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물의 형태일 수 있다. 따라서, 적절한 젖산 중합체로 폴리(D,L-젖산), 폴리(D-젖산), 폴리(L-젖산), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D-락티드-코-글리콜리드), 및 폴리(L-락티드-코-글리콜리드)을 포함한다. 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체가 제공되는 경우에, 공중합체 내의 글리콜산의 양은 50 몰% 이하 일 수 있다. 추가적으로, 중합체로서 선택된 임의의 폴리(락티드-코-글리콜리드)은 약 1 몰% 내지 약 50 몰%, 예컨대, 약 15 몰% 내지 약 35 몰%를 포함하는, 약 15 몰% 내지 약 50 몰%의 글리콜산을 함유할 수 있다. 따라서, 셀룰로오스계 중합체는 젖산 중합체를 본 발명 문맥상의 지속적인 방출에 적절하게 만들 수 있는 임의의 중합체일 수 있다. 따라서, 적절한 젖산 중합체 및 공중합체는 약 10,000 내지 125,000 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다.
특정 실시태양에서, 방출 속도 개질제 또는 촉진제(예컨대, 메트릭스의 용해를 직접적 또는 간접적으로 증진시키는 요소)가, 예컨대, 향미제 및 선택적인 다른 약제(들)이 방출되는 시간 기간의 지속 시간을 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 메트릭스의 용해를 증진시키도록 기능할 수 있고, 그럼으로서 직접적 또는 간접적으로 구강 내로의 메트릭스 성분의 방출을 돕는 적절한 방출 속도 개질제로 수용성 셀룰로오스계 중합체, 예컨대, 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 들 수 있다. 섭취 가능한 유기 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트 및 에탄올 또한 포함될 수 있다. 중합체(예컨대, 젖산 중합체)에 대한 방출 속도 촉진제의 중량비는 약 0.1:1.1 내지 약 0.5:1을 포함하는, 약 0.05:1.5 내지 약 0.5:1.25의 범위 내일 수 있다.
<정유 성분>
특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 정유 성분을 포함한다. 정유 성분은 임의의 적절한 정유, 정유 구성성분, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 광범위한 정유 성분들이 당 분야에 잘 공지되어 있으며, 입수가능하다. 이러한 정유 성분들은 개별적으로 사용될 수 있고, 또는 특정한 맛 믹스를 생산하기 위해 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 추가적인 정유 성분과 조합될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 정유 성분은 하나 이상의 정유 성분(예컨대, 그러한 성분들의 혼합물)을 포함할 수 있다.
적절한 정유 성분은, 생체적합성 있고 수불용성인 중합체 및/또는 유익제와 혼합시에, 구강(예컨대, 입) 내에 투여되었을 때 점진적으로 용해하여 장기간의 시간에 걸쳐 구강 내로 정유 성분을 (임의의 다른 혼입된 성분과 함께) 방출하는 메트릭스를 생성하는 것일 수 있다. 적절한 정유 성분은, 구강 내로 원하는 맛을 투여하기 위해, 예컨대, 입 안에 유쾌한 맛 또는 향을 제공하거나 그 안에 이미 있는 불쾌한 맛 또는 향을 차폐하기 위한 목적으로 선택된 제약학상 허용가능한 정유 및/또는 그의 화학적 구성성분일 수 있다. 특정 실시태양에서, 정유 성분은 제약학상 허용 가능할 수 있으나, 정유 성분이 제약학상 활성은 아니다.
따라서, 적절한 정유는 오일 세포, 선 트리콤(glandular trichomes), 및 아로마 식물의 오일 또는 수지 관 내에 축적되는 천연 발생 화합물 또는 조성물일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 투여형태에 포함될 수 있는 적절한 정유는: 시트러스 오일, 예컨대, 레몬 오일, 라임 오일, 네롤리 오일, 및 오렌지 오일; 민트 오일, 예컨대, 페퍼민트 오일 및 스피아민트 오일; 그리고 다른 오일들, 예컨대, 아니스 오일, 카더몸 오일, 계피 오일, 정향유, 코리안더 오일, 에리오딕티온(eriodictyon) 추출액, 유칼립투스 오일, 회향 오일, 감초 추출물, 레몬그라스 오일, 및 비자 오일 중의 하나 이상일 수 있다.
추가적으로, 분야에 널지 공지된 바와 같이, 정유는 그 자체가 본 발명의 투여 형태에 포함될 수 있는 많은 다른 구성성분들을 함유할 수 있다. 예컨대, 적절한 정유 구성성분들은 탄화수소를 함유하는 구성성분, 예컨대, 테르펜 및/또는 세스퀴테르펜일 수 있다. 용어 "테르펜"이 본원에서 사용될 때, 통상적으로 식 C10H16의 탄화수소를 나타내며, 본원에서 사용될 때, 하나 이상의 비수소 치환체로 치환되거나 및/또는 N, O, 또는 S와 같은 이종원자를 함유하는 테르펜 동족체와 테르펜과 함께 식 CnH2n-4의 테르펜 동족체를 또한 아우를 수 있다. 비슷하게, "세스퀴테르펜"이, 본원에서 사용될 때, 통상적으로 C15H24의 탄화수소를 나타내며, 치환되거나 및/또는 이종원자를 함유하는 그의 유도체와 함께 식 CnH2n-6의 세스퀴테르펜 동족체를 또한 포함할 수 있다.
상술한 정의로부터 테르펜 및 세스퀴테르펜이, 아시클릭, 모노시클릭, 바이시클릭, 및 폴리시클릭 구조를 포함하는 임의의 수의 분자 구조를 가질 수 있으며, 바이시클릭 및 폴리시클릭 구조는 "가교된" 바이시클릭 및 폴리시클릭 화합물이거나 또는 아닐 수 있다는 것이 인정될 것이다. 그럼에도, 통상적으로, 향미제로서 더욱 일반적으로 사용되는 테르펜은 두 개의 이중결합 및 하나의 시클릭기를 함유하거나(예컨대, β-펠란드렌(β-phellandrene)) 또는 가교된 바이시클릭 구조 안에 하나의 이중결합 및 두 개의 시클릭기를 함유한다(예컨대, β-피넨). 본원에서 향미제로서 바람직하게 사용되는 테르펜 및 세스퀴테르펜의 구체적인 예로 다음을 포함한다: 테르펜 d,l-캄펜, d-캄펜, l-캄펜, Δ3-카렌, 트란스-β-오시멘, 시스-β-오시멘, 트란스-α-오시멘, 시스-α-오시멘, β-피넨, β-펠란드렌, α-테르피넨, β-테르피, 및 γ-테르피넨; 및 세스퀴테르펜 α-카디넨, β-카디넨, α-카리오필렌, 코파엔, β-파르네센, 이소카리오필렌, 및 일란젠.
따라서, 임의의 적절한 정유 성분과 정유 성분의 임의의 적절한 양이 포함될 수 있으며, 여기에서 사용될 어떤 타입 및 양의 정유 성분을 선택할 것인가는, 부분적으로, 전체 투여 형태가 의도하는 향미 및/또는 의도하는 용도에 의존할 수 있다. 예컨대, 만약 투여 형태가 의도하는 용도가 건조한 입 및/또는 구취의 치료(예컨대, 차폐)라면, 민트 오일, 예컨대, 페퍼민트 오일 및/또는 스피아민트 오일이 사용될 수 있다. 추가적으로, 예컨대, 투여 형태가 식이 보조제로서의 용도를 의도하는 경우, 예컨대, 입 안의 음식 맛에 대한 욕구를 충족시키는 것을 돕기 위해, 시트러스 오일, 또는 식품 맛과 관련된 향미를 부여할 수 있는 다른 오일이 사용될 수 있다.
포함될 정유 성분의 양은 입에서 바람직한 효과(예컨대, 맛, 향, 등) 뿐만 아니라 전체 투여 형태의 바람직한 특징을 나타내도록 쉽게 선택될 수 있으며, 경험적으로 결정될 수도 있다. 예컨대, 포함될 정유 성분의 양은 투여 형태의 맛의 강도 뿐만 아니라, 그 세기(예컨대, 전체 투여 형태의 농도 및 응집성)를 모두 규제하기 위해서 다양하게 변할 수 있다. 예컨대, 중합체 및/또는 수용성 성분과 비교하여 정유 성분의 낮은 그리고 높은 농도에서 모두, 더 신속히 분해되거나 또는 침식되는, 더 (상대적으로) 유연하거나 잘 부러지는 메트릭스를 생기게 할 수 있으며, 중합체 및/또는 결합제와 비교하여 정유 성분이 더욱 동등한 농도일수록, 더 강하고, 더 응집성 있어서 더 느린 방출 속도를 제공하는 메트릭스를 생기게 할 수 있다.
구체적으로, 중합체 및/또는 결합제 성분에 비하여 정유 성분의 양을 증가시키는 것은 응집성이 더 적은 메트릭스(예컨대, 여기에서 중합체가 정유 내에 용해되게 된다), 더욱 신속한 분해 또는 침식, 및 그로 인한 (예컨대, 오일 및/또는 수용성 성분 및/또는 유익제의) 더 빠른 방출 속도를 야기할 수 있다. 마찬가지로, 중합체 및/또는 결합제 성분에 비하여 정유 성분의 양을 감소시키는 것은 국지적으로 정유 성분과 연관되지 않은 딱딱하고 단단한 중합체 포켓(pocket)을 가지는 메트릭스를 생성시키고, 따라서, 전체 투여 형태는 덜 응집성 있고 더욱 쉽게 불안정화될 수 있어서(어떤 예에서, 메트릭스를 함께 접착시켜 잡아주는 작용을 할 수 있는, 예컨대 정유 성분의 부족 때문에), 다시 더 신속한 분해 또는 침식, 및 그로 인한 더 빠른 방출 속도를 야기한다.
따라서, 특정 실시태양에서, 정유 성분의 양은 생체적합성 있고, 수불용성인 중합체 및 수용성 성분(만약 포함되었다면)과의 혼합에 의해, 입에 투여되었을 때, 점진적으로 용해하고, 그럼으로서 천천히 정유 성분들을(뿐만 아니라 임의의 다른 혼입된 성분) 입으로 오랜 기간의 시간에 걸쳐 방출하는, 강하고, 응집성 있는 메트릭스를 생성하도록 선택될 수 있다. 추가적으로, 투여 형태가 수용성 성분 및/또는 유익제를 포함하는 때에, 메트릭스가 용해되면서, 정유 성분은 정유 성분과 관련되었을 수 있는 수용성 성분 및/또는 유익제의 분획량을 방출할 수 있다. 따라서, 정유 성분의 양은 전체 메트릭스의 바람직한 용해 속도에 영향을 주도록 다양하게 변화시킬 수 있다.
<수용성 약제>
특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 수용성 약제를 포함한다. 수용성 약제가 수불용성 중합체 및/또는 정유 성분과 조합되어서 사용자의 구강 내에 위치되었을 때 점진적으로 장기간의 시간에 걸쳐 용해하는 메트릭스를 포함하는 투여 형태를 형성할 수 있는 한, 임의의 적절한 양의 임의의 적절한 수용성 약제가 사용될 수 있다. 구체적으로, 특정 실시태양에서, 본 발명에 따라 사용될 적절한 양의 적절한 수용성 약제는, 수용성 약제가 생체적합성 있고, 수불용성인 중합체 및/또는 정유 성분 및/또는 유익제와 조합되었을 때, 구강(예컨대, 입)으로 투여되었을 때 천천히 장기간의 시간에 걸쳐 용해하여 입으로 투여 형태의 각각의 성분들을 방출하도록 하는 투여 형태가 생산되도록 하는 것 중에서 선택된 것일 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, 적절한 수용성 약제는 아라비아 검일 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 아라비아 검은 메트릭스 조성물에 첨가될 수 있으며, 예컨대, 투여 형태의 형성 동안 전체 메트릭스의 합착을 도울수 있고 및/또는 전체 투여 형태의 점진적이고 일관된 용해 프로파일에 기여할 수 있다. 예컨대, 아라비아 검이 수용성이기 때문에, 투여 형태가 수성 환경에 위치되었을 때, 그 안의 아라비아 검은 투여 형태의 메트릭스 안으로 수분(예컨대, 침, 물, 등)의 흡수를 촉진시킬 수 있고, 결과적으로 메트릭스가 천천히 용해됨으로서 투여 형태의 점진적인 용해를 촉진할 수 있다. 구체적으로, 수용성 약제, 예컨대, 아라비아 검은 투여 형태 전부의 일관되고 완전한 용해 및/또는 흡수/소비(예컨대, 전체 투여 형태의 메트릭스의 용해)를 촉진하기 위한 양 및 방법으로 투여 형태 내에 포함될 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, 수용성 약제, 예컨대 아라비아 검은 미세 분말로 메트릭스를 제형화하는 데에 포함될 수 있다. 예컨대, 수용성 약제, 예컨대, 아라비아 검의 건조 분말은 예컨대, 밀링(milling) 또는 분무 건조에 의해 형성될 수 있고, 적절한 평균 직경 입자 크기(예컨대, 약 10 마이크론의 평균 직경 입자 크기)가 획득될 수 있다. 예컨대, 평균 직경 입자 크기는 약 1 마이크론 내지 약 100 마이크론, 예컨대, 약 5 마이크론 내지 50 마이크론, 예컨대, 15 마이크론을 포함하는 10 마이크론 내지 25 마이크론의 범위일 수 있다. 특정 실시태양에서, 평균 직경 입자 크기는 50 마이크론 미만, 25 마이크론 미만, 예컨대, 10 마이크론 미만이고, 특정 실시태양에서, 전체 직경 입자 크기는 균일하다. 일단 획득되면, 수용성 약제, 예컨대, 아라비아 검은 전체 제제에 메트릭스 및 전체 투여 형태의 원하는 용해 특성을 제공하는 것을 돕기 위한 양으로 첨가될 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, 수용성 약제는 입자의 단분산 집단을 포함한다. 용어 "단분산"은 입자들이 실질적으로 동일한 크기 및 모양을 가지고 있는, 입자의 집단(예컨대, 입자의 콜로이드 계)을 의미한다. 본 발명의 목적상 , 입자의 "단분자" 집단은 입자의 약 60 % 이상, 예컨대, 입자의 약 75-90 %, 예컨대, 약 90 % 이상이 특정된 입자 크기 범위에 속하는 것을 의미한다. 단분산 입자들의 집단은 직경이 10 %rms(근 평균 제곱) 미만, 예컨대 5 %rms 미만으로 벗어난다. 따라서, 특정 실시태양에서, 수용성 약제는 동일한 크기를 가지는 입자들의 집단을 포함한다. "동일한 크기를 가지는"은 입자들이 본질적으로 같은 직경을 가지는 것을 의미한다.
따라서, 특정 실시태양에서, 수용성 약제, 예컨대, 아라비아 검은 전체 투여 형태의 약 5 % 내지 약 50 %, 예컨대, 투여 형태의 약 15 % 내지 약 20 %를 포함하는, 약 10 내지 약 25 %를 이룬다. 특정 실시태양에서, 중합체 및 정유에 대한 수용성 약제의 비는 약 0.75:1:1을 포함하는, 약 0.5:1:1 내지 약 0.6:1:1을 포함하는, 약 0.25:1:1 내지 약 1:1:1이다.
본 발명의 전체 투여 형태에 대하여, 생체적합성 있고, 수용성인 정유 성분 및/또는 유익제의 임의의 적절한 양이 투여 형태의 제형화에 사용될 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 전체 투여 형태는 수불용성 중합체 약 1 % 내지 약 25 %, 최대 약 50 % 또는 그 이상, 정유 성분 약 1 % 내지 약 25 %, 최대 약 50% 또는 그 이상, 및 다른 부형제, 감미제 등 약 1 % 내지 약 25 % 또는 최대 50 %, 60 % 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 그럼에도, 이러한 양들은, 원하는 일관성, 방출 속도, 및 용해 특성을 가진 전체 투여 형태를 생산하도록 다양하게 변할 수 있다.
예컨대, 특정 실시태양에서, 전체 투여 형태 내의 수불용성 중합체의 총 량은 약 5 % 또는 약 8 % 내지 약 80 % 또는 약 90 %범위, 예컨대, 약 15 % 내지 약 60 %, 예컨대, 약 30 % 내지 약 40 %를 포함하는 약 25 % 내지 약 50 % 범위일 수 있다. 예컨대, 더 긴 지속성, 더 적은 보습, 더 느린 방출 속도를 가지는 제형화가 바람직한 경우, 투여 형태의 다른 구성성분들에 비해서 증가된 양의 수불용성 중합체가 사용될 수 있다.
특정 실시태양에서, 전체 투여 형태의 정유 성분의 총 양은 약 3 % 또는 약 5 % 내지 약 75 % 또는 약 85 %, 예컨대, 10 % 내지 약 60 %, 예컨대, 약 25 % 내지 약 35 %를 포함하는, 15 % 내지 약 50 % 범위일 수 있다. 예컨대, 습윤 투여 형태 및 더욱 신속한 방출 속도 제제가 바람직한 경우에 중합체에 비하여 더 높은 정유 성분의 전체 농도가 사용될 수 있다.
특정 실시태양에서, 전체 투여 형태 내의 수용성 약제의 총 양은 약 1 % 미만, 또는 약 3% 내지 약 75 % 또는 약 80 %, 예컨대, 약 5 % 내지 약 60 %, 예컨대, 약 20 % 내지 약 25 % 또는 약 30 %를 포함하는 약 15 % 내지 약 50 % 범위일 수 있다. 특정 실시태양에서, 더 긴 지속성, 더 느린 방출 속도를 가지는 투여 형태가 바람직한 경우, 수용성 약제의 % 양은 약 15 % 내지 약 20 % 또는 25 %일 수 있다.
구체적으로, 특정 실시태양에서, 정유 성분에 대한 수불용성 중합체 양의 비는 중합체 대 정유 성분이 약 1:1, 예컨대, 약 2:1 이상, 예컨대 3:1 이상, 4:1 이상일 수 있다. 특정 실시태양에서, 정유 성분에 대한 수불용성 중합체 양의 비는 약 10:1 미만, 약 8:1 미만, 약 6:1 미만, 약 5:1 미만, 약 4:1 미만, 3:1 미만, 약 2:1 미만일 수 있다. 특정 실시태양에서, 수불용성 중합체에 대한 정유 성분 양의 비는 정유 성분 대 수불용성 중합체가 약 1:1 또는 약 1:2, 예컨대, 1:3, 예컨대 약 1:4, 약 1:5, 또는 약 1:8일 수 있다. 특정 실시태양에서, 수용성 약제(만약 포함된 경우)에 대한 수불용성 중합체 양의 비는 중합체 대 수용성 약제가 약 1:1 또는 약 5:1, 예컨대, 약 8:1, 예컨대, 10:1일 수 있다. 특정 실시태양에서, 수불용성 중합체에 대한 수용성 약제(만약 포함된 경우) 양의 비는 수용성 약제 대 중합체가 약 1:1 또는 약 1:5, 예컨대, 약 1:8, 예컨대, 1:10일 수 있다. 특정 실시태양에서, 수용성 약제(만약 포함된 경우)에 대한 정유 성분 양의 비는 정유 성분 대 수용성 약제가 약 1:1 또는 약 2:1, 예컨대, 약 4:1, 예컨대, 8:1일 수 있다. 특정 실시태양에서, 정유 성분에 대한 수용성 약제(만약 포함된 경우) 양의 비는 수용성 약제 대 정유 성분이 약 1:1, 예컨대, 약 1:1 또는 약 1:2, 예컨대, 1:4 또는 약 1:8일 수 있다.
특정 실시태양에서, 서방형 생체적합성 있는 수불용성 중합체, 정유 성분, 수용성 약제, 및/또는 유익제는 투여 형태, 예컨대, 정제(tablet), 캔디 로젠지제(candy lozenge), 반액체, 반고체, 트로키(troche), 겔, 반겔, 또는 검 내에 혼입될 수 있다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태의 성분들(예컨대, 중합체, 정유 성분 및/또는 수용성 약제 및/또는 유익제)은 하나 이상의 층, 예컨대, 2,3, 또는 그 이상의 층과 같은 다중층으로 존재한다. 특정 실시태양에서, 투여 형태의 성분들은 별도의 층으로 존재하고, 따라서 투여 형태는 다중의 별도의 층, 예컨대, 2,3,4, 또는 그 이상의 층을 포함한다. 특정 실시태양에서, 서방형 투여 형태의 성분(예컨대, 중합체, 정유 성분 및/또는 수용성 약제 및/또는 유익제)은 층으로 존재하지 않고, 비균질적인 혼합물을 포함한다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 투여 형태의 성분들(하나 이상의 유익제를 포함할 수 있는)은 전체 투여 형태가 정유, 유익제 등의 지속적인 방출을 제공하는 츄잉검이도록 츄잉검 베이스와 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 정제가 아니다.
구체적으로, 투여 형태는 츄잉검으로 제형화될 수 있고, 여기에서 서방형 메트릭스의 성분들은 검 베이스와 조합되고, 여기에서 검 베이스는 검의 5 wt% 내지 90 wt%, 예컨대, 약 5 wt% 내지 50 wt% 정도이다. 검 베이스와 투여 형태의 임의의 다른 성분, 예컨대, 생체적합성 있는 중합체, 정유, 또는 다른 츄잉검의 성분 간에 해로운 상호작용이 없는 한, 임의의 기존 검 베이스가 사용될 수 있다. 예컨대, 적절한 검 베이스는, 예시로서, 엘라스토머, 엘라스토머 가소제, 왁스, 지방, 오일, 유연제, 유화제, 필러, 조직화제, 및 보조성분, 예컨대, 보존제, 착색제, 미백제 등을 포함할 수 있다. 대부분의 검 베이스는 하나 이상의 엘라스토머, 예컨대, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 이소부틸렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 알콜과 같은 합성 엘라스토머 또는 천연 검(예컨대, 치클) 과 함께 천연 고무를 포함하는 천연 엘라스토머를 포함할 것이다. 더욱이, 검은 정제 형태, 예컨대, 빠르게 용해되는 착색된 또는 미백된 막의 층으로 코팅되어 원하는 외형 및 매끄러운 질감을 제공하는 정제일 수 있다. 이러한 막 코팅은 천연 및/또는 합성 친수성 중합체, 예컨대, 셀룰로오스계, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 로젠지 또는 검은 입안에 유쾌한 느낌의 향미를 일으키거나 및/또는 유익제를 전달되도록 제형화될 뿐만 아니라, 예컨대, 작은 크기 및/또는 부드럽고, 고무 같은 밀도 또는 잘 휘어지는, 끈적한 밀도를 가짐으로써 연장된 기간의 시간 동안 입 안에 편안하게 보유되도록 구성될 수 있다. 예컨대, 부드럽고, 고무 같은, 그리고 끈적이지 않는 로젠지 또는 검이 바람직한 경우에, 더 큰 분자량의 중합체가 메트릭스의 형성에 도입될 수 있다.
그럼에도, 특정 실시태양에서, 잘 휘어지는, 끈적한 로젠지 또는 검이 바람직한 경우에, 더 작은 분자량의 수불용성 중합체가 메트릭스의 형성에 도입될 수 있다. 츄잉검의 경우, 예컨대, 메트릭스의 형성에서의 높은 분자량의 중합체의 사용은 낮은 분자량의 중합체로 제조되었지만 다른 면에서는 동일한 검에 비하여 오래 지속되는 검을 생성할 수 있다. 더 작은 분자량의 중합체를 사용하는 것은 메트릭스의 전체 강도의 감소 없이 정유 성분의 더 작은 분획물의 혼입을 가능하게 할 수 있다는 것을 인식해야 할 것이다.
따라서, 수불용성 중합체의 분자량을 다양하게 변화시킴으로서, 및/또는 섭취 가능한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 에틸 락테이트를 도입함으로서, 로젠지 또는 검은 접착성이거나 비접착성으로 만들어질 수 있다. 예컨대, 투여 형태에서 더 낮은 분자량의 중합체의 사용은, 사용자의 검, 치아, 또는 구강 장치(들)에 붙을 수 있는, 끈적하고 잘 휘어지는 로젠지 또는 검을 생기게 할 수 있는 반면, 더 큰 분자량의 수불용성 중합체의 사용은, 실질적으로 끈적이지 않는 부드럽고 고무 같은 로젠지를 생기게 할 수 있다. 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 에틸 락테이트 등과 같은 섭취 가능한 용매의 도입은, 접착성을 추가적으로 증가시킬 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, 향미된 투여 형태는 정유 성분 및/또는 유익제를 입안의 점막 표면에 전달하기 위해서 제공되며, 여기에서 투여 형태는, 투여 형태를 점막 또는 치아에 접착하도록 하는 하나 이상의 접착성 표면을 가질 수 있다. 이러한 실시태양에서, 투여 형태는 에틸 셀룰로오스와 같은 더 낮은 분자량의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기에서 더 낮은 분자량의 중합체는 25 ℃에서 5 wt% 수용액을 사용하여 측정된 때 약 1 내지 6 내지 15 cP 범위의 용액 점도를 가질 수 있다; 투여 형태는 또한 정유, 각각의 테르펜, 및 각각의 세스퀴테르펜에서 선택된 정유 성분; 수용성 성분, 예컨대, 아라비아 검; 유익제; 감미제 등을 포함할 수 있다. 유익제는 예컨대, 항 감염제, 국부 마취제, 국부 소염제 등 또는 본원의 하기에 개시된 다른 유익제일 수 있다. 투여 형태는, 따라서, 장기간의 시간에 걸쳐서 구강 또는 점막 표면으로 유익제를 방출하도록 구성될 수 있다.
상기의 개시로부터 추측되는 바와 같이, 본 발명의 투여 형태는 정유 성분 및/또는 유익제를 구강 내의 치아 또는 점막 표면으로 전달하는 데에 유용하다. 구강 내의 점막 표면으로의 전달은 전신 약물 투여의 분야에서 사용될 수 있으며, 유익제가 실질적으로 경점막으로, 예컨대, 잇몸의 볼 쪽 점막을 통해서 전달되는 경우이다.
이 실시태양에서, 투여 형태는 서방형 로젠지와 관련하여 상기에 개시된 바와 같이 메트릭스로 구성될 수 있으나, 투여 형태를 입 안의 치아 또는 점막 표면에 접착시킬 수 있도록 하기에 충분한 정도의 끈적한 표면을 가지도록 제형화될 수도 있다. 이것은 하기에 개시되는 바와 같이, 상대적으로 낮은 분자량의 생체적합성 있는 중합체를 사용함으로서 및/또는 볼 쪽 약물 전달 시스템에서 기존에 사용되는 접착성 중합체, 예컨대, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 아크릴산 중합체 및 공중합체(예컨대, "카보머(carbomer)"로 알려진 것들; 산화 폴리알킬렌(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체들), 폴리비닐 락탐(예컨대, 폴리비닐 피롤리돈), 및 셀룰로오스계 물질(예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스)를 하나 이상 혼입함으로서 달성될 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여 형태는 메트릭스 내에 함유되지 않은 추가적인 중합체를 도입하지 않고 낮은 분자량의 수불용성 중합체를 사용함으로서 접착성으로 만들어질 수 있다. 본 발명의 투여 형태가 경점막 전달 시스템으로 기능할 때, 다양한 운반자 및 첨가제들이 경점막(예컨대, 볼 쪽) 약물 전달 분야에 잘 공지된 바와 같이 혼입될 수 있다. 다른 첨가제는 투과 증진제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 디올과 트리올의 장쇄 지방산 에스테르(예컨대, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 저급 알칸올 등을 포함한다.
구강으로 유익제를 전달하는 것에 더하여, 특정 실시태양에서, 정유의 서방이 로젠지 또는 검 내에서 강력한 향미제로서 작용함으로서, 극도로 유용한 맛-차폐를 제공한다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 본 발명의 로젠지 및 검은, 일반적인 로젠지 또는 검 형태에서는 쓰거나 또는 다른 불쾌한 맛이 투여를 방해하던, 다수의 유익제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 상기에 나타난 바와 같이, 로젠지 또는 검이 입안에 남아서 향미제 및/또는 유익제의 서방을 제공할 수 있는 시간의 길이는 부분적으로 수불용성 중합체, 정유, 및/또는 수용성 약제의 적당한 선택과, 부분적으로 중합체, 정유, 및/또는 수용성 약제의 상대적인 양에 의해 조절될 수 있다.
예컨대, 유익제의 맛을 차폐하는 것이 바람직한 경우에, 중합체, 정유, 수용성 약제, 및 유익제는 혼합되어 슬러리를 형성할 수 있고, 입자(분말) 물질, 예컨대, 자일리톨, 소르비톨 등이 슬러리로 첨가될 수 있고, 슬러리는 추가적으로 혼합되어 코팅된 과립 메트릭스를 형성할 수 있다. 코팅된 과립 메트릭스는 최종 투여 형태의 제조에 앞서 그대로 및/또는 하기에 개시되는, 다른 부형제와 함께 혼합되어 정제 또는 다른 투여 형태로 압축될 수 있다.
<감미료들, 착색제들, 및 다른 첨가제들>
특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 하나 이상의 감미료, 착색제 및/또는 다른 첨가제들을 또한 포함할 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 감미료는 투여 형태의 맛을 증진시키기 위해, 제제 안으로 혼입될 수 있다. 당 분야에 공지된 임의의 감미료가 사용될 수 있다. 예컨대, 감미료는 설탕, 예컨대, 자당, 과당, 덱스트로스(dextrose)일 수 있고, 또는 무설탕 감미제, 예컨대, 감미하면서 충치 또는 다른 치과 관련 질환들의 가능성 뿐만 아니라 칼로리 섭취량을 감소하는 약제일 수 있다.
본 발명의 투여 형태 내로 도입될 수 있는 무설탕 감미제는 많은 공지의 인공 감미제, 예컨대, 예컨대, 아스파탐, 사카린, 사카린 염(예컨대, 나트륨 사카린, 칼슘 사카린), 수크랄로즈, 아세설팜-K(칼륨 아세설팜), 소르비톨, 자일리톨, 스테비오사이드, 스테비올, 만니톨, 에리스리톨, 락티톨, 알리탐, 미라큘린, 모넬린, 및 소마틴을 포함한다.
투여 형태가 로젠지인 경우에, 감미료가 생체적합성 있고 수불용성인 중합체와 정유 성분 및/또는 수용성 약제를 혼합함으로서 생산된 메트릭스 내에 도입될 수 있고 그렇지 않으면 물리적으로 포획될 수 있다. 투여 형태가 검인 경우에, 감미료는 감미료가 투여 형태의 메트릭스와 관련되더라도, 그 안에 포획되지는 않는 방법으로 투여 형태의 메트릭스와 혼합될 수 있다. 따라서, 제형이 로젠지 또는 검으로 제형화되는지 그렇지 않은지와 상관없이, 장기간의 시간에 걸쳐 정유 및/또는 포함된 유익제를 점진적으로 방출하는 투여 형태의 능력은 실질적으로 영향을 받지 않는다.
추가적으로, 투여 형태는 착색제 및/또는 다른 기존의 첨가제를 또한 포함할 수 있다. 비록 어떤 정유들은 이미 착색되었고, 따라서, 투여 형태에 주어진 착색된 색조를 제공하지만(예컨대, 투여 형태에 페퍼민트 오일은 황색을 부여하고 계피 오일은 갈색을 부여한다), 특정 실시태양에서, 이러한 색은 변화될 수 있고 및/또는 새로운 색이 투여 형태에 첨가될 수도 있다. 예컨대, 첨가된 착색제 없이 그리고 착색된 향미제가 부재하는 때, 본 발명의 로젠지 또는 검 투여 형태는 회백색이거나 약간 더 어두울 수 있고, 약간의 수준의 반투명성을 가질 수 있다. 따라서, 착색제는 착색된 투여 형태가 바람직한 경우에 첨가될 수 있다.
적절한 착색제는 천연 착색제, 예컨대, 광물, 식물, 및/또는 동물 원(source)에서 얻은 안료 및 염료를 포함한다. 천연 착색제의 예는 적색 산화철, 황색 산화철, 안나뗀, 알리자린, 인디고, 루틴, 및 쿼세틴을 포함한다. 합성 착색제 또한 사용될 수 있고 FD&C 또는 D&C 염료, 예컨대, 소위 "콜타르" 염료에서 선택된 승인받은 염료, 예컨대, 니트로소 염료, 니트로 염료, 아조 염료, 옥사진, 티아진, 피라졸론, 크산텐, 인디고이, 안트라퀴논, 아크리딘, 로사닐린, 프탈레인, 퀴놀린, 또는 그의 "레이크("lake)", 즉, 그의 알루미늄 또는 그의 칼슘 염을 들 수 있다. 적절한 착색제는 "GRAS"(통상적으로 안전하다고 여겨지는) 분류 내의 식용 착색제(food colorants)일 수 있다.
다른 선택적인 첨가제들은 방출 속도 개질제, 특히 유연제로서도 기능하는 방출 속도 촉진제, 예컨대, 수용성 중합체(예컨대, MC, HPC, HPMC, 등) 및 섭취가능 용매(예컨대, 에틸 아세테이트, 에탄올, 글리세롤, 글리세롤 에스테르, 등)를 포함한다.
추가적인 선택적인 첨가제들은 접착 개질제(접착-증가제 및 접착-감소제), 예컨대, 섭취가능 용매(예컨대, 에틸 셀룰로오스와 혼합된 때 에틸 아세테이트와 에탄올은 점착성을 증가시킨다), 미네랄 오일 및 식물성 오일(에틸 셀룰로오스와 혼합된 때 점착성을 감소시키는 경향이 있다), 및 통상적으로 히드로겔을 형성하는데 사용되는 중합체들을 포함하는, 추가적인 중합체와 중합체 조성물들, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 다른 셀룰로오스 에스테르를 포함하며 구체적인 중합체 또는 중합체 조성물에 따라서 점착성을 증가시키거나 감소시킨다.
추가적인 선택적인 첨가제들은: 향미 안정제(flavor stabilizers)(예컨대, 전분), 향미 희석제(flavor diluent)(예컨대, 상기와 같은 섭취 가능 용매), pH 조절제(예컨대, 산, 염기, 완충 시스템), 보존제(예컨대, 항산화제, 항미생물제, 등), 투여 형태의 응집성을 증가시키고 더욱 점진적인 용해를 촉진시키는 다른 결합제(예컨대, 폴리카르보필, 산화 폴리에틸렌, 아라비아 검, 스테아르산), 빠르게 방출되고 붕해되는 투여 형태의 제조에 사용되는 붕해제(예컨대, 글리세롤, 설탕, 다른 폴리올, 등), 윤활제, 및 필러(예컨대, 말토텍스트린), 미결정질 셀룰로오스, 유당, 만니톨 등)을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 흡수제, 예컨대, 흄 실리카(fume silica) 또는 방출 증진제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 4000과 같은 폴리에틸렌 글리콜 300-6000을 포함하지 않는다.
증진제는 또한 구강 조직 안으로 (예컨대, 구강 점막염, 발진, 치주질환, 및 구강 또는 잇몸의 수술 후의 고통을 치료하기 위한 소염제 및/또는 항생제의 투여에서) 및/또는 구강 점막을 통해 혈류 안으로의 유익제의(만약, 포함된 경우) 투과를 증진시켜서, 낮은 경구 생체이용률(oral bioavailability)을 가지며 점막 조직을 쉽게 투과하지 않는 유익제의 증강된 전신상 농도를 얻기 위해서(설하 약물 투여에서와 같이) 포함될 수 있다. 예컨대, 메틸 술포닐 메탄("MSM")이 증강제로서 포함될 수 있다.
<다른 유익제, 치료 되어야하는 상태, 및 사용 방법>
특정 실시태양에서, 본 발명의 서방형 투여 형태는 하나 이상의 유익제를 포함한다. 임의의 적절한 유익제는 구강 내로의 유익제의 전달에 의해 치료되는 것이 가능한 임의의 유해한 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 실시태양에서, 적절한 유익제는 유익한 결과를 초래하는데 효과적인 것일 수 있다. 예컨대, 유익제는 본 발명의 서방형 투여 형태로 투여되었을 때 유해한 상태의 증상의 심각성 및/또는 빈도를 적어도 감소시키는 것을 촉진하는 데 효과적인 것일 수 있다. 따라서, 유익제는 상태 또는 그의 증상을 차폐, 억제 또는 회귀를 유발함으로써, 개인 안에서 임상적인 증상이 있는 상태 일수 있고 그렇지 않을 수도 있는 유해한 상태를 차폐 및/또는 치료 및/또는 예방할 수 있는 것일 수 있다.
특정 실시태양에서, 유익제는 원하는(예컨대, 유익한) 효과를 나타내는 임의의 화합물, 복합물 또는 조성물일 수 있다. 추가적으로, 유익제는 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사물질, 이성질체, 동족체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 유익한 화합물, 복합물 또는 조성물의 제약학상 허용가능한 유도체일 수 있다.
따라서, 본 발명의 투여 형태를 사용하여 전달될 수 있는 유익제는, 다음의 것들을 포함하나 그에 한정되지 않는, 하나 이상의 임의의 하기의 약제의 군으로부터 선택될 수 있다: 진통제, 마취제 (입 안의 진통 부위를 마비시키는 국부 마취제를 포함), 항 협심증제(anti-anginal agents), 항 관절염제(antiarthritic agents), 항 부정맥성제(anti-arrhythmic agents), 항 천식제(antiasthmatic agents), 항-BPH제(anti-BPH agents), 항암제(anticancer agents), 항콜린성제(anticholinergic agents), 항응결제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 지사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항기생충제, 항히스타민제, 항고혈압제, 소염제, 항말라리아제, 항미생물제(구강 내의 잇몸 또는 다른 부위의 감염 치료용 국부 항생제를 포함), 항편두통제, 항무스카린제(antimuscarinic agents), 항멀미약, 항종양제, 항골다공증제, 항파킨슨병제, 항원충제, 지양제, 항정신병제, 해열제, 항경련제, 항갑상선호르몬제, 항결핵제, 항궤양제, 항요실금제, 항바이러스제, 불안완화제, 주의 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 약물, 칼슘 채널 차단제, 심장 수축제, 베타 차단제, 중추 신경계 활성제, 인지 증진제, 코르티코스테로이드(corticosteroid), COX-2 억제제(COX-2 inhibitors), 기침 및 감기 제제, 식이 보조제, 이뇨제, 위장관제(gastrointestinal agents), 유전자 물질, 히스타민 수용체 길항제, 호르몬제, 최면제, 혈당 강하제, 면역억제제, 각질용해제, 류코트리엔 억제제(leukotriene inhibitors), 지질 조절제, 마크롤리드(macrolide), 유사분열 억제제, 근이완제, 마취성 길항제, 신경이완제, 니코틴, 영양제, 예컨대, 비타민, 필수 아미노산, 및 지방산; 부교감신경차단제, 진정제, 성 호르몬, 교감신경흥분제, 신경안정제, 혈관확장제, 비타민들, 입 안에서 원하는 효과를 발생하는 다른 관련된 약제들(예컨대, 중합체들), 및 그 조합물들. 그러나, 특정 실시태양에서 유익제는, 허브 약이 아니기만 하다면, 원하는(예컨대, 유익한) 효과를 나타내는 임의의 약제 또는 임의의 화합물, 복합물 또는 조성물일 수 있다. "허브 약"은 식물성 물질 또는 이러한 물질들의 생물학적 활성 추출물로부터 유도된 임의의 약을 의미한다.
당업자에게 쉽게 이해될 바와 같이, 상기에 언급한 임의의 유익제는 단독으로 또는 다른 것과 함께 투여될 수 있다. 혼합하여 투여되는 유익제는 치료상 같은 집단(예컨대, 두개의 다른 식이 보조제)에서 또는 치료상 다른 집단(예컨대, 충혈완화제와 비타민)에서 온 것일 수 있다.
유익제는 투여되어서 구강 내에서, 국부의, 국소의 효과(예컨대, 국소 항감염제 또는 마취제)를 제공하거나, 또는 구강 내의 점막을 통해 개인의 혈류로 들어감으로써 전신 효과를 달성할 수 있다. 투여 형태 내의 임의의 유익제의 적당량은 구체적인 약제 및 의도하는 일일 복용량에 따라 달라지며, 일일 기초로 1 내지 12, 또는 4 내지 8을 포함하는 2 내지 10, 예컨대, 5 내지 6의 투여 형태가 소비될 것으로 추정된다. 본원에 명백하게 나타나지 않은 한, 다양한 약제들의 적당한 일일 복용량은 제약학적 제형 및 약리학 분야의 당업자들에게 공지되어 있고 및/또는 관련 문서 또는 문헌에서 찾을 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 제형은, 특정 실시태양에서, 구강 내에서의 연장된 체류 시간의 결과로서 효험이 증가하고 그럼으로서 임의의 구체적인 약제의 증대된 구강 점막 흡수를 발생하는 유익제의 투여에 잘 맞는다. 이러한 약제는 예시로서: 글루타티온 및 위장관 내에서 분해되거나 그렇지 않으면 불안정해지는 다른 약제; 코엔자임 Q10 및 자일리톨, 예컨대, 치주질환 및/또는 유해한 전신 상태의 치료에서의; 아스피린 및 비스테로이드성 소염제; 항멀미약, 항구토제, 합성 진통 마취제(opioid analgesic), 및 복부가 고통받지 않을 수 있는 다른 약, 및 예컨대, 알러지 증상의 빠른 완화에 사용되는 알러지 약(예컨대, 디펜히드라민)을 포함한다.
본 발명의 투여 형태는 성인 및 소아에 적용하기에, 예컨대, 성인 또는 어린이에게 기침 및 감기약의 투여에 또한 유용하다. 이렇게 함으로서, 어떤 성인들과 어린이들이 종종 삼키기 어려운 의약 정제를 피할 수 있다.
포함될 수 있는 다른 유익제들은 냉 치료제, 국부 마취제, 국소 항감염제, 식이 보조제, 불소 방출 화합물 및 치과 분야에서 이용성을 나타내는 다른 약제, 및 니코틴과 함께, 침 건조증, 건조한 입 및/또는 구취에 대항하는 약제이다. 예컨대, 침 건조증은 건조한 입을 야기하는 상태이다. 건조한 입은 침의 부족으로부터 연유할 수 있다. 침 건조증으로 고통받는 대상체는 침샘, 관, 및/또는 그에 연결된 신경이 어떤 면에서든 결핍되어서 침이 생성되지 않는 물리적 상태를 가질 수 있다. 그러나, 침 건조증 및/또는 건조한 입은 또한 다른 기저 질병, 예컨대, 쇼그렌 증후군, 람버트-이튼 증후군, 당뇨병의 증상으로서 발생할 수 있고 및/또는 다른 약물, 약의 섭취에 의한 부작용 증상으로서 발생할 수 있거나, 불안, 신경과민, 및/또는 탈수로부터 온다. 이러한 모든 상황에서, 본 발명의 투여 형태는 이러한 하나 이상의 기저 상태로부터 오는 건조한 입의 증상의 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 투여 형태는 그 자체로 또는 액체(예컨대, 물)와 함께 전달될 수 있으며, 구강 내에 윤활된 환경을 제공함으로서(예컨대, 입의 하나 이상의 점막 표면을 코팅함으로서) 건조한 입을 해소시킬 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 투여 형태는 침 건조증, 쇼그렌 증후군, 람버트-이튼 증후군, 당뇨병 등과 같은 기저 상태를 치료하거나 예방할 수 있는 유익제, 예컨대, 크산탄 검, 폴리카르보필, 산화 폴리에틸렌, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 펙틴, 구아 검 등을 포함하도록 또한 제형화될 수 있다. 예컨대, 적절한 침 대체물, 예컨대, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 자일리톨, 필로카르핀 등이 유익제로서 본 발명의 투여 형태에 첨가될 수 있고, 입 안으로 전달되었을 때 침 건조증의 기저 증상을 치료하거나 감소시킬 뿐 아니라 입안의 윤활 상태도 함께 제공한다.
추가적으로, 감기의 치료를 위한 유익제와 같은 다른 활성 약제도 또한 포함될 수 있다. 예컨대, 감기 치료제로서 포함될 수 있는 적절한 유익제는, 다음을 포함한다: Zn2 + 원, 즉, 이온화 가능한 아연 화합물; 선택적으로 하나 이상의 비타민 B와 조합된 비타민 C를 포함하는 비타민; 및 허브 추출물,예컨대, 에키네이셔(echinacea) 및 히드라스티스(golden seal)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 제형화되어서 본 발명에 따라 전달되었을 때 이온화 가능한 아연 화합물은 감기의 지속 기간 및/또는 증상의 감소와 상 기도 알러지 관리, 및 영양제로서, 그리고 구취의 치료, 예컨대, 입냄새의 차폐, 감소 또는 제거에서 유용하다.
따라서, 적절한 이온화 가능한 아연 화합물은 무기 또는 유기 복합물일 수 있다; 적절한 복합물의 예시로서 글루콘산 아연, 아세테이트, 염화물, 프로피오네이트, 부티레이트, n-부티레이트, 베타-히드록시부티레이트, 벤조에이트, 포르메이트 및 술페이트를 들 수 있으며, 다만 수성 환경(따라서 잠재적인 독성)에서의 안정성, 산성 및 본 제제에서의 서방출에 대한 적합성을 이유로 아세트산 아연 및 글루코네이트가 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 아연 함유 로젠지 및/또는 검의 연장된 방출 특성은 당 분야에 공지된 것보다 우수하다.
구체적으로, 기존의 아연 로젠지는 흡수되기 전에 단 몇 분 동안만 지속되었으며, 따라서, 최대 치료 효과를 나타내기 위한 제한된 시간 틀을 가졌다. 그러나, 본 발명의 유익제를 포함하는 로젠지 및 검은 아연 화합물이 방출되는 동안의 시간 기간을 최대화할 뿐 아니라 많은 아연 함유 화합물의 불쾌하고 쓴 맛을 최소화하도록 제형화된다. 추가적으로, 감기 치료를 위해서, 이온화 가능한 아연 화합물과 다른 감기 치료제, 예컨대, 비타민 C, 허브 치료제, 충혈 완화제, 등과의 조합 또한 유용하다.
통상적으로, 본 발명의 투여 형태 내 아연 이온(즉, Zn2 +의 양)은 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위, 일반적으로 약 5 mg 내지 약 40 mg 범위, 예컨대, 약 15 mg 내지 약 35 mg 범위(이 범위들은 아연 이온이 글루콘산 아연의 약 12.8 wt%을 나타내는 한, 글루코산 아연 약 12.8 mg 내지 약 640 mg, 일반적으로 약 64 mg 내지 약 512, 예컨대, 약 192 mg 내지 약 448 mg에 해당한다)에 있다.
구취의 치료에 있어서, 투여 형태는 정유 성분이 그 자체로서 향미제로 작용할 수 있고 연장된 시간 기간에 걸쳐 입냄새를 차폐하거나 그렇지 않으면 감소할 수 있는 한 유익제를 포함할 필요가 없다. 그러나, 이온화 가능한 아연 화합물과 같은 추가적인 유익제의 도입 또한 구취를 없애는데 도울 수 있다. 구체적으로, 정유 성분 또는 향미제가 구취와 관련된 냄새를 차폐하지만, 상기에 언급된 바와 같은 아세트산 아연 또는 글루콘산 아연과 같은 아연 화합물이 구취를 생산하는 기능을 할 수 있는 임의의 휘발성 황 화합물과 결합됨으로서 작용할 수 있다.
구취를 감소하거나 제거하는 다른 약제들이 투여 형태 내에 또한 도입될 수 있고, 문제의 특정 원인(예컨대, 입, 코 또는 부비동의 감염, 위장 장애, 당뇨, 등)을 표적할 수 있고 그렇지 않을 수 있다. 예컨대, 항 감염제, 예컨대, 트리클로산 또는 페놀이 포함될 수 있다. 당 분야에 공지된 구취 제거용 민트 캔디 및 다른 입냄새 후레쉬너(breath freshner)와 달리, 향미제 및 선택적으로 구취를 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 유익제를 함유하는 본 투여 형태는 수 시간 또는 그 이상까지 입 냄새를 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 만약 무설탕 감미제가 포함되면 투여 형태는 연장된 시간 기간 동안 유쾌하고 달콤한 맛을 보유할 수 있으며, 그럼에도 불구하고 치아 충치를 촉진하지는 않을 것이다.
추가적으로, 예컨대, 인후염 통증을 감소하기 위한 국부 마취제, 및/또는 예컨대, 박테리아가 관련된 인후염과 같은 박테리아 또는 바이러스들을 제거하기 위한 국부 항 감염제를 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 투여 형태는 항 바이러스제를 포함할 수 있고 바이러스성 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 전달될 수도 있다. 특정 예에서, 정유는 그 자체로서 항바이러제로서 기능할 수 있고 바이러스성 감염과 같은 유해한 상태의 치료, 예컨대, 헤르페스 단순 바이러스(Herpes simplex virus) 1 및 2(HSV 1, HSV 2), HIV, 아데노바이러스(ADV) 또는 시토메갈로바이러스(CMV) 감염, 간염 바이러스(예컨대, A,B,C,D,E,F, 및/또는 G형 간염), 엡스타인-바르 바이러스, 황열 바이러스 등의 치료를 위해 전달될 수 있다. 예컨대, 페퍼민트는 항 헤르페스제로서 효과적인 것으로 나타났으며, 헤르페스의 예방 및/또는 치료 및/또는 그로 인한 증상의 완화 (예컨대, 입가의 발진(cold sores)의 완화)를 위해 전달될 수 있다. 예컨대, 문헌[Schuhmacher, J. Reichling, and P. Schnitzler, Herpes simplex virus type 1 & 2 incidence & severity is increasing, especially in acyclovir treated immunocompromised individuals . Phytomedicine, Vol 10, Issues 6-7, 2003, Pages 504-510.] 참조. 다른 항 헤르페스제 또한 포함될 수 있다. 특정 경우에서, 투여 형태는 예컨대: 아시클로비르( Aciclovir), 아목시실린(amoxycillin), 항결핵약(antituberculosis medicines), 알로퓨리놀(Allopurinol), 아미트리프틸린(Amitriptyline) (또는 다른 항우울제), 아미오다론(Amiodarone) (또는 다른 항부정맥약), 아토목세틴(Atomoxetine), 아자티오프린(Azathioprine), 브리부딘( Brivudine), 팜시클로버(Famciclovir), 간시클로버(Ganciclovir), 할로탄(Halothane), 호르몬성 피임제, 이소니아지드(Isoniazid)(INH), 리팜피신(rifampicin), 피라진아미드(pyrazinamide), 케토코나졸(Ketoconazole) (또는 다른 항진균제), 로라타딘(Loratadine) 또는 다른 항히스타민) 미노시클린(minocycline), 메토트렉세이트(Methotrexate) (또는 다른 면역억제제), 메틸도파(Methyldopa) (또는 다른 항고혈압제), 미로시클린, 니페디핀(Nifedipine), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin), 파라세타몰(Paracetamol), 펜시클로버(Penciclovir), 페니토인(Phenytoin), 발프론산 (또는 다른 항간질제), 발라시클로버(Valaciclovir), 발간시클로버(Valganciclovir), 지도부딘(Zidovudine)(또는 다른 항레트로바이러스 예컨대, 항 HIV) 등과 같은 항바이러스성 유익제를 포함할 수 있다. 국부마취제 또한 포함될 수 있다. 국부마취제는 예컨대, 멘톨, 벤조카인, 부피바카인, 부탐벤피크레이트, 클로프로카인, 코카인, 디부카인, 디메티소퀸, 다이클로닌, 에티도카인, 헥실카인, 헥실레소르시놀, 케라틴, 리도카인, 메피바카인, 페놀, 페놀레이트, 프라목신, 프로카인, 로파바카인, 테트라카인, 트리펠렌아민, 크실로카인, 및 제약학상 허용되는 그의 염들(예컨대, 디메티소퀸 히드로클로라이드, 프라목신 히드로콜로라이드)을 포함하며, 대표적인 항 감염제는 아밀메타크레졸, 벤자코늄, 세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 데퀼리늄, 도미펜, 디클로로벤질 알콜, 페놀, 및 티로티신을 포함한다. 물론, 아세트산 아연 또는 글루콘산 아연과 같은 아연 이온 원 또한 그러한 화합물이 치료 작용을 나타내는 한 인후염 통증의 감소를 위해서 본 발명의 로젠지 또는 검으로 도입될 수 있다. 이러한 투여 형태들은, 종종 궤양 또는 병변(예컨대, 헤르페스 감염과 관련된 것들)의 징후를 보이는, 입의 국부 바이러스, 또는 혀의 다양한 질환과 관련된 통증을 치료 및/또는 감소하는데에 또한 유용하다는 것이 잘 이해될 것이다.
따라서, 본 발명의 투여 형태는 단순 포진 및 구강 점막염을 포함하는 구강 궤양의 치료에 유용할 수 있다. 단순 포진 및 구강 점막염을 치료 또는 예방하기 위한 소염제 및 항생제의 사용은, 과거에, 연고와 마우스 워시들이 감염된 조직과 약제 간의 제한된 접촉을 야기했기 때문에 어려운 것으로 입증되었다. 이와 대조적으로, 본 발명의 투여 형태는 유익제(예컨대, 덱사메타손)와 감염된 조직간의 연장된 접촉을 제공할 수 있고, 그럼으로서 궤양이 낫는데 요구되는 시간 길이를 감소할 수 있다. 구강 궤양의 치료에서, 상기에 열거된 국부 마취제가 또한 본 발명의 투여 형태로 유리하게 도입될 수 있다.
식이 보조제가 본 발명의 투여 형태의 유익제로서 추가적으로 포함될 수 있다. 식이 보조제의 첨가 없이도, 본 발명의 투여 형태는 체중 감소를 용이하게 할 수 있음이 인식될 것이다. 예컨대, 식품 향미료 또는 시트러스형 정유가 본 발명의 서방형 투여 형태에 포함된 경우, 향미료는 입 안에서 음식 맛을 모방할 수 있다. 그럼에도, 식이 보조제의 도입은, 체중 감소를 추가적으로 증강시킬 수 있다. 식이 보조제는, 메커니즘에 구애받지 않고, 개인의 음식물 섭취를 감소하도록 보조하는 임의의 약제를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되기 위한 식이 보조제는 식욕을 억제할 수 있고, "포만감"을 줄 수 있고, 및/또는 신진대사를 증가시킬 수 있다. 임의의 식이 보조제가 본 투여 형태를 사용하는 개인에게 투여될 수 있으며, 식이 보조제의 예시는 5-히드록시트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 슈도에페드린(pseudoephedrine), 에페드린, 페닐프로파놀아민, 크로뮴 피콜리네이트, 아스피린, 벤조카인, 카르니틴 및 카페인을 포함한다. 특정 허브 제제, 혼합물 및 추출물들 또한 적절한 식이 보조제이며, 구아라나 및 마황 또한 제한함이 없이 포함된다.
따라서, 유익제는 건강한 치아 및 잇몸을 촉진하거나, 또는 "치과" 분야에서의 다른 유용성을 나타내는 것일 수 있다. 예컨대, 불소 방출 투여 형태는 불소 이온원을 유익제로서 도입함으로서 제조될 수 있다. 불소 방출 약제는 공지되어 있으며, 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오라이드, 및 불화 주석을 포함한다. 불소 함유 투여 형태는 자일리톨이 불소의 작용을 증가시킬 수 있는 바, 자일리톨을 감미료로서 함유할 수 있다. 또한, 상기에 설명된 바와 같은 국부 마취제는, 입 안에서 탈감각화를 제공하여, 치통 또는 상태 또는 잇몸 질환과 관련된 다른 고통, 또는 치과 치료에서 뒤따르는 통증 또는 불편감을 완화할 수 있다.
다른 포함될 수 있는 유익제는 니코틴이며, 그의 유리 염기 또는 산 부가염 형태일 수 있다. 금연의 보조물로서, 니코틴은 유리 염기의 쓰고 불쾌한 맛을 상쇄하기 위해 검들 및 다른 약물 전달 시스템에 산 부가염 형태로 많이 도입되었다. 본 발명의 정유 성분이 향미 성분을 포함할 수 있기 때문에, 본 투여 형태는 넓고 다양한 유익제, 예컨대, 본 발명의 투여 형태에 도입될 수 있고 장기간의 시간에 걸쳐 유리 염기(또는 염)으로 방출되는 니코틴에 대한 매우 효과적인 맛-차폐를 제공한다.
염기는 약물의 염 형태보다 점막을 통해서 더 쉽게 전달될 수 있기 때문에, 본 발명은, 특히 투여 형태가 로젠지인 경우에 더 적은 용량의 니코틴의 전달을 가능케 한다. 적절한 검 및 로젠지는 2 mg, 4 mg 또는 10 mg의 니코틴을 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 로젠지는 약 5 mg 미만의 니코틴, 예컨대, 0.25 내지 1.5 mg을 포함하는 0.1 내지 2 mg 함유할 수 있으며, 그럼에도 불구하고 원하는 치료효과를 제공한다. 니코틴 함유 투여 형태에서, 니코틴이 산부가염의 형태가 아닌 한, 약물(예컨대, 만니톨, 미결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 실리카)의 휘발성을 감소시키는 부형제 내에 니코틴을 도입하거나 분산하는 것이 바람직할 수 있다. 감미료가 또한 포함되어 맛-차폐를 제공할 수 있다. 임의의 상기 언급된 감미료가 사용될 수 있으며, 니코틴 로젠지에서 적절한 감미료는 수크랄로스이다.
상기 개시는 "로젠지"로서의 본 발명의 특정 투여 형태에 관한 것이며, 상기 용어는 일정 등급의 접착성을 가지거나 가지지 않을 수 있는 로젠지-타입 투여 형태를 아우른다는 것이 이해되어야 한다. 이와 관련하여 본 발명의 적절한 투여 형태는 실질적으로 편평할 수 있고 잇몸 또는 치아에 부착되어, 구강 내에 윤활 상태를 생성하고 또한 유익제, 예컨대, 상기에 개시된 임의의 국부 항감염제를 포함하는 항감염제, 상기에 예시된 것들을 포함하는 국부 마취제, 또는 소염제를 전달하기도 할 수 있다.
본 발명의 투여 형태 내에 유익제로서 포함될 수 있는 소염제는 예시로서: NSAIDS(비스테로이드성 소염제), 예컨대, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부티부펜, 펜부펜 및 티아프로펜 산; 아세틸살리실산, 아파존, 디클로페낙, 디펜피르아미드, 디플루니살, 에토돌락, 플루페나민산, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메페남산, 나부메톤, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 및 토이메틴, 및 코스티코스테로이드, 예컨대, 히드로코르티손, 히드로코르티손-21-모노에스테르(예컨대, 히드로코르티손-21-아세테이트, 히드로코르티손-21-부티레이트, 히드로코르티손-21-프로피오네이트, 히드로코르티손-21-발레레이트, 등), 히드로코르티손-17,21-디에스테르 (예컨대, 히드로코르티손-17,21-디아세테이트, 히드로코르티손-17-아세테이트-21-부티레이트, 히드로코르티손-17,21-디부티레이트, 등), 알코메타손, 덱사메타손, 플루메타손(flumethasone), 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 클로베타솔, 베타메타손 플루오시노나이드, 모메타손, 트리암시놀론 아세토나이드 등을 포함한다.
임의의 유익제는, 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사물질, 이성질체, 동족체가 제약학상 허용가능하고 최소한 일정 수준 이상의 원하는 작용을 보유한다면, 염, 에스테스, 아미드, 프로드러그, 활성 대사물질, 이성질체, 동족체 등의 형태일 수 있다. 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 대사물질, 동족체 및 본원의 유익제의 다른 유도체들은 유기 합성 화학 분야의 당업자에게 공지되고, 예컨대, 문헌[J. March , Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms and Structure , 4 th Edition ( New York : Wiley - lnterscience , 1992)]에 개시된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
예컨대, 산 부가염은 유리 염기 상태의 유익제로부터 유리 염기와 산의 반응에 관련된 종래 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 산 부가염을 제조하는 데 적절한 산은 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등 과 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 모두 포함한다. 산 부가염은 적절한 염기로 처리함으로서 유리 염기로 재전환될 수 있다. 역으로, 활성 약제 상에 존재할 수도 있는 산 부분의 염기성 염의 제조는 제약학상 허용가능한 염, 예컨대, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 암모늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 트리메틸아민 등의 사용으로 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 에스테르의 제조는 카르복실산 기의 카르보닐 탄소에서의 RO- 부분의 친핵성 공격과 관련된 기존의 에스테르화 반응을 통한 카르복실산 기의 전환을 포함한다. 원하는 경우, 에스테르는 기존의 가수소분해 또는 가수분해 과정을 사용해서 유리산으로 재전환될 수 있다. 아미드는 적절한 아민 반응제를 사용해서 에스테르로부터 제조될 수 있고, 또는 이들은 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응으로 무수물 또는 산 염화물로부터 제조될 수 있다. 프로드러그 및 활성 대사물질들 또한 당업자들에게 공지된 또는 관련 문헌에 개시된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 프로드러그들은 일반적으로 개인의 대사계에 의해 개질될 때까지 치료학상 불활성인 화합물을 생성하는 부분의 공유 결합에 의해 제조된다.
유익제의 다른 유도체들 및 동족체들은 유기 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 또는 관련 문헌을 참고하여 추론되는 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 추가적으로, 키랄 활성제는 이성질적으로 순수한 형태일 수 있고, 또는 그들은 이성질체의 라세믹 혼합으로 투여될 수도 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 투여 형태를 입에 투여함으로서 대상체의 구강(예컨대, 입) 내에 원하는 효과 또는 상태를 초래하는 방법에 관한 것이다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 본 발명은 사용자의 구강 내로의 정유 성분의 전달 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기에 개시된 바와 같이, 투여 형태가 상기에 개시된 바와 같은 유익제를 포함하며, 본 발명의 투여 형태를 입으로 투여함으로서 대상체 내에서 상기한 바와 같이 유해한 상태의 차폐, 치료, 예방 또는 다르게는 개선하는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 투여 형태를 입으로 투여함으로서, 입 안에서의 정유 성분의 전달 및/또는 그 안의 유해한 상태의 차폐, 처리, 예방, 또는 다르게는 개선하는 방법 둘 다에 관한 것이다.
따라서, 특정 실시태양에서, 개개의, 예컨대 사람 개인의 구강, 예컨대, 입 내로의 유익제의 투여에서 본원에 개시된 투여 형태를 사용하기 위한 방법이 제공된다. 투여는 유익제가 구강 내에서 그 바람직한 효과를 나타내도록 국부적일 수 있다. 투여는 또한 유익제의 전달이 경점막인 경우, 즉, 유익제가 구강의 점막 선을 통해서 혈류 속으로 전달되는 경우에 전신적일 수 있어서, 그런 경우 유익제의 그 바람직한 효과는 전신적으로 나타난다. 일 실시태양에서, 예컨대, 구취의 치료에서의 입 안으로 향미제의 서방 방법이 제공된다.
특정 실시태양에서, 감기의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시태양에서, 인후염의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시태양에서, 체중 감소를 용이하게 하는 방법이 제공된다. 특정 실시태양에서, 담배를 끊도록 개인을 보조하는 방법이 제공된다. 특정 실시태양에서, 입 안에서 유익제를 점막 표면으로 전달하는 방법이 제공된다.
따라서, 특정 실시태양에서, 본 발명의 방법은, 치료할 필요가 있는 개인에게 에틸셀룰로오스, 예컨대, 5 wt% 수용액을 사용하여 25 ℃에서 결정되었을 때 약 90 cP 내지 110 cP 범위의 용액 점도를 가지는 에틸셀룰로오스; 정유, 각각의 테르펜, 및 각각의 세스퀴테르펜에서 선택되고, 여기에서 에틸셀룰로오스 대 향미제의 비는 약 1:1.5 내지 1.5:1의 범위에 있는 정유 성분; 및 유익제, 예컨대, 이온화 가능한 아연 화합물, 국부 마취제, 식이 보조제, 니코틴, 또는 본원의 상기에 개시된 다른 유익제의 혼합물을 포함하는 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 상기에서 알 수 있듯이, 감미제 또한 포함될 수 있다.
예컨대, 특정 실시태양에서, 대상체의 구강(예컨대, 입)으로의 정유 성분 전달 방법 및/또는 그 안의 유해한 상태의 차폐, 치료, 예방 또는 다르게는 개선 방법이 제공되고, 여기에서 수불용성 중합체, 정유 성분, 및/또는 유익제의 유효량을 포함하는 본 발명의 투여 형태는 사용자의 입으로 투여된다. 투여 형태는 로젠지 또는 검의 형태일 수 있고, 여기에서 정유 성분 및/또는 수용성 성분의 유형에 더하여 정유 성분 및/또는 유익제의 유효량은 입 안에 유쾌한 맛 및/또는 향을 제공할 수 있는 능력을 로젠지 또는 검에 제공하도록 선택되고, 만약 포함된다면, 유익제의 양은 로젠지 또는 검이 그 안에 위치되었을 때, 유해한 상태를 차폐, 치료, 예방 또는 그렇지 않으면 개선하도록 선택된다.
따라서, 바람직한 경우, 예컨대, 원하지 않는 상태를 개선하기 위해, 유익제의 유효량이 투여 형태 내에 포함되어 구강으로 전달될 수 있다. 예컨대, 이로운 양의 유익제, 예컨대, 구강 건조증, 마른 입, 구취, 감기의 차폐 및/또는 처리용 제제, 국부항생제, 국부 마취약, 필로카르핀, 비타민 C, Zn2 +원, 글루콘산 아연, 아세트산 아연, 염화물, 프로피오네이트, 부티레이트, n-부티레이트, β-히드록시부티레이트, 벤조에이트, 포르메이트, 술페이트, 식이 보조제, 5-히드록시트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐프로파놀아민, 크로뮴 피콜리네이트, 아스피린, 카페인, 니코틴, 허브 혼합물 또는 그의 추출물, 구아라나 및 마황, 불소이온원, 및 이들의 조합이 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 그러나, 비록 투여 형태가 유익제를 포함할 수 있더라도, 특정 실시태양에서, 유익제는 허브 약제, 허브 혼합물 또는 그러한 물질의 추출물이 아니다. 이와 같이, 특정 실시태양에서, 마른 입, 침 건조증, 구취, 감기, 감염, 인후염, 비만, 흡연 중독, 충치 및/또는 등의 차폐, 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 방법이 제공된다.
구체적으로, 상기 개시된 방법에 따른 사용을 위한 투여 형태는 약 1 마이크론 내지 약 250 마이크론 범위의 평균 입자 크기 직경을 갖고 및/또는 중합체의 직경은, 일부 경우에서, 약 90 cP 내지 약 110 cP 범위를 가지는 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 예컨대, 특정 실시태양에서, 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
추가적으로, 특정 실시태양에서, 로젠지 또는 검의 정유 성분은 정유, 예컨대, 시트러스 오일, 레몬 오일, 라임 오일, 네롤리 오일, 오렌지 오일, 민트 오일, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 아니스 오일, 카더몸 오일, 계피 오일, 정향유, 코리안더 오일, 유칼립투스 오일, 펜넬 오일, 레몬그라스 오일, 비자 오일, 에리오딕티온(eriodictyon ) 추출액, 감초 추출물 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 투여 형태의 생체적합성 있으며 수불용성 중합체 대 정유 성분의 중량비는 약 1:5 내지 2:1의 범위에 있을 수 있다.
추가적으로, 특정 실시태양에서, 수용성 성분은 투여 형태의 로젠지 또는 검 내에 포함될 수 있고: 아라비아 검 등을 충분한 양으로 포함할 수 있어서, 에틸셀룰로오스, 정유 성분, 및 수용성 성분의 혼합물은 메트릭스 조성물을 형성하고, 대상체의 입 안에 위치되었을 때, 메트릭스 조성물은 천천히 용해하여 정유 및/또는 유익제를 대상체의 입 안으로 점진적으로 방출하고 그럼으로서 원하는 효과를 발생, 예컨대, 입 안에 유쾌한 맛 또는 향을 초래하거나 또는 그 안의 유해한 상태를 개선한다. 따라서, 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 상기에 개시된 바와 같은 유익제를 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 유익제가 허브 약제, 예컨대, 식물성 물질에서 유래된 약 및/또는 그러한 물질의 생물학적 활성 추출물이 아니기만 하다면, 상기에 개시된 대로 유익제를 포함할 수 있다. 그러나, 특정 실시태양에서, 투여 형태는 수불용성 중합체, 정유 성분을 포함하고, 수용성 성분 또는 다른 첨가제를 포함할 수 있으나 유익제를 포함하지 않는다. 구체적으로, 특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 허브 약제, 예컨대, 식물성 물질에서 유래된 약 및/또는 그러한 물질의 생물학적 활성 추출물을 포함하지 않는다.
<제조 방법>
특정 실시태양에서, 본 발명의 투여 형태는 생체적합성 있는 중합체, 정유 성분 및/또는 수용성 성분 및/또는 유익제 및/또는 감미료, 착색제 및 본원에서 설명된 다른 첨가제를 포함하는 다른 첨가 성분을 함께 혼합함으로서 제조될 수 있다. 혼합은 투여 형태(예컨대, 로젠지)의 특정 유익제 또는 다른 성분이 보호된 환경, 낮은 온도, 또는 낮은 습도를 요하지 않는 한, 통상적으로 실온 및 대기 습도에서 수행될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 중합체 대 정유 및 수용성 성분(포함된 경우)의 적당한 질량비를 사용하여, 성분의 혼합물은 롤 또는 시트로 형성될 수 있는 잘 휘어지는 투여 형태를 생성한다.
통상적으로 24 시간 기간에 걸쳐서 조성물이 만들어지도록 한 후, 로젠지들은 롤의 절단 또는 시트의 다이 절단에 의해 생성될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 성분들의 혼합물은 로젠지를 형성하기 위해 압축된다. 예컨대, 혼합물은 두-부분 호젠지 형상의 금형에서 압축될 수 있고, 여기에서, 혼합물이 금형의 하반부 내의 오목한 부분recess)에 첨가된 후에, 상반부가 그와 함께 정렬되고 압력이 가해져서 혼합물을 압축한다. 특정 실시태양에서, 가해진 압력은 10 Torr 초과, 예컨대, 15 Torr 이상, 예컨대, 약 50 Torr 또는 약 100 Torr 내지 약 500 Torr 이상을 포함하는, 25 Torr 이상이다. 그러나, 특정 실시태양에서, 가해진 압력은 10 Torr 미만, 예컨대, 약 9 Torr 이하, 예컨대, 약 8 Torr 이하, 예컨대, 3 Torr이하를 포함하는, 5 Torr 이하이다. 연장된 시간 기간, 5 시간 정도 또는 그 이상동안 손상되지 않고 남아 있도록, 압축된 로젠지가 만들어 질 수 있다. 그럼에도, 예컨대, 향미제(들) 및/또는 부형제의 비율을 변화시킴으로서 더욱 빨리 용해하는 압축된 로젠지를 제공하도록 본 과정이 맞추어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
만약 어느 정도 끈적한 로젠지, 예컨대, 유익제의 전달을 위해서 볼 쪽 점막에 접착하는 투여 형태가 바람직하다면 낮은 분자량의 수불용성 중합체가 제공된 끈적한 표면 덕분에 로젠지에 접착력을 부여하기 위해 사용되는 것을 제외하고는 같은 절차를 따른다. 다르게는, 또는 추가적으로, 본원의 다른 부분에 설명된 바와 같이, 하나 이상의 접착성 중합체들이 로젠지 제제 내로 원하는 정도의 접착성을 제공하기 위해 도입될 수 있다.
츄잉 검은 먼저 습윤 메트릭스를 상기에 개시된 대로 제형화, 즉, 수불용성 중합체 및 향미제를 혼합함으로서 제조될 수 있다. 그 후, 임의의 추가적인 성분들, 예컨대, 감미료, 착색제, 또는 다른 첨가제과 함께, 메트릭스는 본원의 상기에 개시된 바 대로 선택된 츄잉검 베이스와 함께 혼합된다. 혼합은 임의의 적절한 혼합 장치, 예컨대, 리본 블렌더(ribbon blender)를 사용함으로서 이루어질 수 있다. 생성된 츄잉검은 그 후 원하는 크기의 스트립 또는 타정제로 제조된다.
이렇게 준비된 투여 형태는 개별적으로 저장 기간을 개선하고 향미제의 안정성을 최대화하는 방식으로 패키지된다. 이러한 요구는 로젠지의 공기 공간 및 노출된 표면적이 모두 최소화되는 패키지 디자인을 의미하고, 사용된 패키지 재료는 증기에 대해 매우 낮은 투과성을 가진다. 플라스틱이 낮은 투과성 재료인 플라스틱 라이닝 된(plastic-lined) 호일이 최적이다. 이상적으로, 패키지 재료는 풍미의 손실을 최소화하기 위해서 로젠지 표면의 적어도 85 %와 접촉하고 있어야 하고, 유기 증기를 투과하지 않는 패키지 재료가 최적이다. 예컨대, 폴리올레핀계 물질, 예컨대, 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리에틸렌(저밀도 및 고밀도 폴리에틸렌을 포함), 폴리프로필렌 및 이들의 공중합체들이 적절한 패키지 재료를 나타낸다.
본 발명의 투여 형태는 많은 모양과 크기로 제조될 수 있으며, 본 발명은 그 점에 있어서 한정되지 않는다. 다른 모양 및 크기들이 다른 적용에서 바람직할 수 있다. 그럼에도, 일반적인 치수는, 로젠지에 대해서 0.4" × 0.5" × 0.2"이고, 로젠지 중량은 일반적으로 약 0.4 내지 0.8 g의 범위이다. 츄잉검에 대해서, 치수는 일반적으로 얼마간 다를 것이며, 편평하기만 하다면, 가늘고 긴 스트립 및/또는 더 큰 정제가 종종 바람직하다. 본 발명이 그의 구체적인 실시태양과 관련하여 설명되었으며, 상기의 설명과 하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 그 범위를 한정하기 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내의 다른 측면, 이점 및 변형이 본 발명이 속하는 분야의 당업자들에게 자명할 것이다
<실시예>
하기의 실시예들은 당업자에게 본 발명에 따른 실시태양을 어떻게 만들고 사용하는지의 완전한 개시와 설명을 제공하기 위해서 제공되었으며, 발명자들이 그들의 발명이라고 여기는 것의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 사용된 숫자들(예컨대, 양, 온도 등)에 관해서 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었으나 어느 정도의 실험적인 오류와 편차가 고려되어야 한다. 다르게 지시되지 않는 한, 부는 중량부, 분자량은 중량 평균 분자량, 온도는 섭씨 도, 및 압력은 대기압 또는 그 근처이다.
향미된 로젠지의 제조
0.124 g (25.8%) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀®(ETHOCEL®) 표준 100 프리미엄; 0.0058 g (1.2%) 노루발풀 및 0.102 g (21.2%) 페퍼민트 오일; 0.093 g (19.3%) 아라비아 검; 0.032 g (6.6%) 수크랄로즈, 및 0.032 g (6.6%) 자일리톨을 다른 첨가제들(하기의 표 I 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 로젠지를 제조하였다. 생성된 성분들의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었고, 프레스를 통해 로젠지를 형성하여 24 시간 동안 정치시켰다. 그 후, 로젠지를 각각이 0.2 g이 되도록 절단하였다.
인간 테스트 대상체의 구강 환경에서, 입 안에서 2 시간 후, 로젠지는 완전히 용해되어서 정유 성분 및 다른 성분들을 구강의 수성 환경으로 방출하였다.
포함된 투여 형태의 구성성분:
<표 I>
Figure pct00001
글루콘산 아연 로젠지의 제조
0.124 g (25.8%) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀®(ETHOCEL®) 표준 100 프리미엄; 0.0058 g (1.2%) 노루발풀 및 0.102 g (21.2%) 페퍼민트 오일; 0.093 g (19.3%) 아라비아 검; 0.01 g (2.1%) 글루콘산 아연; 0.032 g (6.6%) 수크랄로즈, 및 0.032 g (6.6%) 자일리톨을 다른 첨가제들(하기의 표 II 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 로젠지를 제조하였다. 생성된 성분들의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었고, 프레스를 거쳐 로젠지로 형성하고 24 시간 동안 정치시켰다. 그 후, 로젠지를 각각이 0.2 g이 되도록 절단하였다.
인간 테스트 대상체의 구강 환경에서, 입 안에서 2 시간 후, 로젠지는 완전히 용해되어서 정유 성분, 아연 및 다른 성분들을 구강의 수성 환경으로 방출하였다.
포함된 투여 형태의 구성성분:
<표 II>
Figure pct00002
글루콘산 아연 로젠지의 제조
0.124 g (25.8%) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀®(ETHOCEL®) 표준 100 프리미엄; 0.0058 g (1.2%) 노루발풀 및 0.102 g (21.2%) 페퍼민트 오일; 0.093 g (19.3%) 아라비아 검; 0.01 g (2.1%) 글루콘산 아연; 0.032 g (6.7%) 수크랄로즈, 및 0.032 g (6.7%) 자일리톨을 다른 첨가제들(하기의 표 III 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 로젠지를 제조하였다. 생성된 성분들의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었고, 프레스를 거쳐 로젠지를 형성하고 24 시간 동안 정치시켰다. 그 후, 로젠지를 각각이 0.2 g이 되도록 절단하였다.
인간 테스트 대상체의 구강 환경에서, 입 안에서 2 시간 후, 로젠지는 완전히 용해되어서 정유 성분, 아연 및 다른 성분들을 구강의 수성 환경으로 방출하였다.
포함된 투여 형태의 구성성분:
<표 III>
Figure pct00003
본 발명의 대상 로젠지의 유효성
12의 대상체들에 치과적 예방을 하고, 그들의 이의 설측 표면(예컨대, 혀와 접촉하는 내부)만을 표준 불화 나트륨 치분 및 미국 치과 협회(ADA) 메뉴얼 기준 칫솔을 사용하여 60초 이하로, 하루에 두 번 닦도록 지도하였다. 대상체들에게 기준 방문 후부터 연구의 끝까지 치실로 청소하는 것, 츄잉 검의 사용, 이쑤시개, 후레쉬 입냄새 제거 스프레이(fresh breath spray), 또는 임의의 다른 구강 위생제의 사용을 삼가도록 지도하였다.
1 주: 1 일째(월요일)에, 대상체들은 그들의 이의 혀와 볼 쪽 표면의 연마 후, 플라그 인덱스 시험(Plaque Index Exam)을 받아서 모든 치아 표면에 프라그가 없음을 확실히 하였다. 그리고 난 후 그들에게 연구 물품 A 또는 B 중의 하나를 무작위로 배정하였고, 그들을 어떻게 사용하는지에 대한 지도를 하였다.
연구 물품 A: 만약 대상체가 테스트 물품 A(덴티바TM(DENTIVATM))를 배정받았다면, 그들이 하루에 3 번씩, 아침, 점심 및 저녁 식사 후 하나의 덴티바TM를 사용하고 한 시간 이상 동안 로젠지를 물거나 씹지 않고 입 안에 두도록 지도하였다. 사용된 덴티바TM 제제는 상기에 제시된 표 II에 제시된 것과 동일하였다.
연구 물품 B: 만약 대상체가 테스트 물품 B(리스테린®(LISTERINE®))을 배정받았다면, 그들은 처방된 칫솔질 과정 후에 아침과 저녁에 20 ml의 마우스 린스 제품을 30 초간 사용하도록 지도하였다.
목요일-4 일째: 4 일째 아침에(목요일) 대상체들은 그들의 이를 지도받은 대로 혀 측만을 닦았고, 치과 사무소로 돌아가기 전에 지도를 따랐다(로젠지를 가지거나 리스테린®으로 가글). 여기에서 그들은 표지액을 받았고 변형된 투레스키 평가 시스템을 이용하여 (Turesky scoring system) 플라그 축적을 분석받았다.
2 주: 첫째 주와 같은 과정을 반복하였고, 다만 이번에는 그들은 다른 시험 물품을 받았다.
결과: 상악골 및 하악골의 PI 평가를 환자 당 및 테스트 물품 당 평균 내서 하기의 표 IV에 나타내었다. 각 환자에서 대체로 덴티바TM을 사용한 경우에 리스테린®을 사용한 경우보다 생물막 축적이 거의 1 포인트 적었다. 하기의 표 III 참조.
<표 IV>
Figure pct00004
본 발명의 대상 로젠지의 유효성
상기에 언급된 것과 유사한 프로토콜을 사용해서, 대상체는 그의 치아를 닦고 연마한 후, 3일간 안면 쪽 치아 표면을 칫솔질하지 않았다(혀측 만을 하루에 두번 칫솔질했다). 그 시간 동안, 대상체는 각 칫솔질 후에 리스테린®으로 가글하였다. 4 일째, 사진을 찍었다. 도 1 참조. 그 후 연구는 한 주 후에 계속되었고, 이번에는 대상체는 아침, 점심 및 저녁 식사 후에 덴티바TM을 사용하였다. 사용된 덴티바TM 제제는 상기의 표 II에 나타난 것과 동일하다. 4 일째에 사진을 다시 찍었다. 도 2 참조. 도 1 및 도 2 를 참조하여 볼 수 있는 바와 같이 덴티바TM을 사용한 경우에 생체막이 더 얇고 치아의 더 적은 표면을 덮고 있었던 것에 반하여 리스테린®을 사용한 경우에 쉽게 식별가능한 더 밝고 두꺼운 생물막을 가졌다. 추가적으로, 대상체는 전체 입안 느낌이 덴티바TM 을 사용한 경우에 훨씬 더 좋았다고 보고하였다.
구강 건강 로젠지
박테리아의 감소, 생물막의 감소에 의해 구강 건강을 개선하기 위해서, 골격 탈회를 방지하기 위해서 pH를 중성으로 조절하기 위해서, 그리고 술프히드릴(sulfhydryl) 화합물을 잡아둠으로서 입 안의 냄새를 감소시키기 위해서, 0.62 g (25.8%) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀®(ETHOCEL®) 표준 100 프리미엄; 0.0029 g (1.2%) 노루발풀 및 0.51 g (21.2%) 페퍼민트 오일; 0.465 g (19.3%) 아라비아 검; 0.05 g (2.1 %) 글루콘산 아연; 0.16 g (6.6%) 수크랄로즈, 및 0.16 g (6.6%) 자일리톨을 다른 첨가제들(하기의 표 V 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 하기의 제제를 제조하였다.
<표 V>
Figure pct00005
따라서, 실온 및 대기 습도에서 상기 성분들을 혼합함으로서 로젠지를 상기에 따라 제조하였다. 생성된 성분의 혼합물은 부드러윤 습윤 조성물이었으며, 각각 약 0.42g 의 로젠지 형태로 압착되었다. 여러 명의 인간 테스트 대상체의 구강 환경에서, 로젠지는 약 1시간 안에 용해되었으며 정확한 시간은 다양한 대상체의 입안에서 로젠지의 움직임의 범위에 따라 다르다.
이처럼 오래 지속되는 로젠지는 로젠지가 입 안에 있는 시간의 추가된 길이가 생물막 및 박테리아의 더 큰 감소를 야기한다는 점에서 유용할 수 있다. 정유 성분을 가지는 통상적인 마우스 워시 또는 정유 성분을 가지는 검 또는 캔디는, 생물막과 박테리아를 감소하는 그들의 능력을 상당히 감소시키는, 정유 성분에 대한 낮은 체류 시간을 가질 수 있다. 본 발명의 상기의 로젠지는 오래 지속되는 로젠지(본원에서 약 1 내지 2 시간의 용해 속도로 제형화된) 내에서의 성분의 농도로서 이것을 극복하였다.
불소 함유 로젠지
많은 용수는 불소를 갖지 않는다. 불소는 치아를 강하게 함으로서 충치를 예방하는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 불소 로젠지는 학령기 어린이와 전체 인구, 강조하자면 충치의 위험을 가진 나이든 인구 또는 구강건조증을 가진 자들의 충치를 예방하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 부분적으로 불소로 인해서 충치를 예방하는데 더하여, 생물막을 감소하고, 박테리아 성장을 저해하고, pH를 조절하여 전신골격탈회를 예방하고 그리고 입 냄새를 감소할 수 있는 성분들로 하기의 제제를 제조하였다. 0.62 g (25.7%) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀® 표준 100 프리미엄; 0.0029 g (1.2%) 노루발풀 및 0.51 g (21.2%) 페퍼민트 오일; 0.465 g (19.3%) 아라비아 검; 0.05 g (2.1 %) 글루콘산 아연; 0.16 g (6.6%) 수크랄로즈, 및 0.16 g (6.6%) 자일리톨; 및 0.001 g (0.04 %) 불화 주석을 다른 첨가제들(하 기의 표 VI 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 하기의 제제를 제조하였다.
<표 VI>
Figure pct00006
실온 및 대기 습도에서 상기 성분들을 혼합함으로서 상기에 따라(실시예 1 참조) 로젠지를 제조하였다. 생성된 성분의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었으며, 각각 약 0.42 g의 로젠지 형태로 압착되었다. 구강 환경에서, 로젠지는 약 1 시간 안에 용해되어 녹았으며 정확한 시간은 다양한 대상체의 입안에서 로젠지의 움직임의 범위에 따라 다르다.
비타민 B12 함유 로젠지
비타민 B12 함유 로젠지를 구강 점막을 통한 직접 흡수로 비타민 B12를 투여하는 수단으로서 제조하였다. 실온 및 대기 습도에서 언급된 성분들을 혼합함으로서 로젠지를 하기의 표 VII에 따라 제조하였다(실시예 1에 설명된 방법). 생성된 성분의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었으며, 각각 약 0.42 g의 로젠지 형태로 압착하였다. 구강 환경에서, 로젠지는 약 1시간 안에 용해되어 녹았으며, 다양한 대상체의 입 안에서 로젠지의 움직임의 범위에 따라 다르다.
<표 VII>
Figure pct00007
코엔자임 Q 10(CoQ10) 함유 로젠지
코엔자임 Q10은 잇몸의 건강을 증진하고 그럼으로서 치주질환의 위험을 감소하고 질병의 치료하는 것으로 보고되었다. 하기의 제제를 제조하였다:
<표 VIII>
Figure pct00008
실온 및 대기 습도에서 상기 성분들을 혼합함으로서 로젠지를 상기 표 VIII에 따라(실시예 1에 따라) 제조하였다. 생성된 성분의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었으며, 각각 약 0.42 g의 로젠지 형태로 압착하였다. 구강 환경에서, 로젠지는 약 1시간 안에 용해되어 녹았으며, 정확한 시간은 다양한 대상체의 입안에서 로젠지의 움직임의 범위에 따라 다르다.
OHL 제형
0.124 g (25.8 %) 에틸셀룰로오스, 예컨대, 에토셀®(ETHOCEL®) 표준 100 프리미엄; 0.02 g (4.2 %) 노루발풀 및 0.087 g (18.1 %) 페퍼민트 오일; 0.093 g (19.3%) 아라비아 검; 0.01 g(2.1 %) 글루콘산 아연; 0.032 g (6.7%) 수크랄로즈, 및 0.032 g (6.7%) 자일리톨을 다른 첨가제들(하기의 표 IX 참조)와 실온 및 대기 습도에서 함께 혼합하여 로젠지를 제조하였다. 생성된 성분들의 혼합물은 부드러운 습윤 조성물이었고, 프레스를 거쳐 로젠지로 형성하고 24 시간 동안 정치하였다. 그 후, 로젠지를 각각이 0.2 g이 되도록 절단하였다.
인간 테스트 대상체의 구강 환경에서, 입 안에서 2 시간 후, 로젠지는 완전히 용해되어서 정유 성분, 아연 및 다른 성분들을 구강의 수성 환경으로 방출하였다.
포함된 투여 형태의 구성성분:
<표 IX>
Figure pct00009
본 명세서에 인용된 모든 간행물과 특허들은, 각각의 간행물과 특허들이 구제적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로서 인용되었다고 지시되는 바처럼 본원에 참고문헌으로서 도입되었다.
본 발명은 그의 구체적인 실시태양을 참고하여 개시되었으며, 당업자에게 본 발명의 진정한 취지와 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있고 동등물이 대체될 수 있음이 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 공정, 과정 단계 또는 단계들을 적용하기 위해 적절한 많은 변경이 있을 수 있다. 모든 이러한 변형들은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. (a) 정유 성분, 및
    (b) 수불용성 중합체
    를 포함하는 점진적으로 용해되는 메트릭스를 포함하며, 수성 환경에서, 메트릭스가 장기간의 시간에 걸쳐, 실질적으로 용해되는 서방출형 로젠지(lozenge).
  2. 제1항에 있어서, 상기 정유 성분이 정유, 정유의 구성성분, 또는 그의 혼합물을 포함하는 서방형 로젠지.
  3. 제2항에 있어서, 상기 로젠지가 시트러스 오일, 레몬 오일, 라임 오일, 네롤리 오일, 오렌지 오일, 민트 오일, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 아니스 오일, 카더몸 오일, 계피 오일, 정향유, 코리안더 오일, 유칼립투스 오일, 회향 오일, 레몬그라스 오일, 비자 오일, 에리오딕티온(eriodictyon) 추출액, 감초 추출물, 및 그 조합으로 구성되는 군에서 선택된 오일을 포함하는 정유를 포함하는 서방형 로젠지.
  4. 제2항에 있어서, 상기 로젠지가 테르펜, 세스퀴테르펜, 또는 그의 조합을 포함하는 정유의 구성성분을 포함하는 서방형 로젠지.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스인 서방형 로젠지.
  6. 제5항에 있어서, 상기 에틸셀룰로오스가 약 41 cP 내지 110 cP의 범위의 용액 점도를 포함하는 서방형 로젠지.
  7. 제6항에 있어서, 상기 에틸셀룰로오스가 약 90 cP 내지 110 cP의 범위의 용액 점도를 포함하는 서방형 로젠지.
  8. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 실질적으로 균일한 입자 크기를 가지는 서방형 로젠지.
  9. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 약 1 마이크론 내지 약 250 마이크론 범위의 평균 입자 크기 직경을 포함하는 서방형 로젠지.
  10. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 장기간의 시간에 걸쳐 완전히 용해되는 서방형 로젠지.
  11. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 조각나서 부서지지 않고 용해되는 서방형 로젠지.
  12. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 5 중량% 미만의 수용해도를 포함하는 서방형 로젠지.
  13. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체의 정유 성분에 대한 중량비가 약 2:1 내지 4:1인 서방형 로젠지.
  14. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체 및 정유 성분의 합한 중량%가 로젠지의 약 25 내지 약 100 중량%를 구성하는 서방형 로젠지.
  15. 제1항에 있어서, 상기 로젠지의 용해가 약 15 분 내지 약 6 시간의 기간에 걸쳐 일어나는 서방형 로젠지.
  16. 제1항에 있어서, 상기 로젠지의 용해가 정유 성분의 점진적인 방출을 야기하는 서방형 로젠지.
  17. 제1항에 있어서, 추가적으로 수용성 약제를 포함하는 서방형 로젠지.
  18. 제17항에 있어서, 상기 수용성 약제가 5 중량%이상의 수용해도를 포함하는 서방형 로젠지.
  19. 제17항에 있어서, 상기 수용성 약제가 실질적으로 균일한 입자 크기를 가지는 서방형 로젠지.
  20. 제17항에 있어서, 상기 수불용성 중합체의 수용성 약제에 대한 중량비가 약 2:1 내지 5:1의 범위인 서방형 로젠지.
  21. 제17항에 있어서, 상기 수용성 약제가 아라비아 검을 포함하는 서방형 로젠지.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아라비아 검이 약 1 마이크론 내지 약 250 마이크론 범위의 평균 입자 크기 직경을 포함하는 서방형 로젠지.
  23. 제1항에 있어서, 설탕, 무설탕 감미제, 및 그 혼합물에서 선택된 감미료의 유효 감미량을 추가로 포함하는 서방형 로젠지.
  24. 제1항에 있어서, 유익제의 유효량을 추가로 포함하는 서방형 로젠지.
  25. 제21항에 있어서 상기 유익제가 침 대체물, 감기 치료용 약제, 국소 항생물질, 국소 마취 제제, 필로카르핀(pilocarpine), 비타민 C, Zn2 +원, 염화물, 프로피오네이트, 부티레이트, n-부티레이트, β-히드록시부티레이트, 벤조에이트, 포르메이트, 술페이트, 식이 보조제, 5-히드록시트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐프로파놀아민, 크로뮴 피콜리네이트, 아스피린, 카페인, 니코틴, 허브 혼합물 또는 그의 추출물, 구아라나, 마황, 플루오라이드 이온원, 및 그의 조합으로 구성되는 군의 구성원인 서방형 로젠지.

KR1020107008919A 2007-09-26 2008-09-26 사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태 KR20100063124A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/904,420 2007-09-26
US11/904,420 US20090081291A1 (en) 2007-09-26 2007-09-26 Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100063124A true KR20100063124A (ko) 2010-06-10

Family

ID=40471905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107008919A KR20100063124A (ko) 2007-09-26 2008-09-26 사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090081291A1 (ko)
JP (1) JP2010540560A (ko)
KR (1) KR20100063124A (ko)
CN (1) CN101932309A (ko)
AU (1) AU2008304198A1 (ko)
TW (1) TW200927195A (ko)
WO (1) WO2009042968A1 (ko)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI3473251T3 (fi) 2002-12-20 2024-01-09 Niconovum Ab Nikotiini-selluloosa-kombinaatio
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
JP2010538669A (ja) * 2007-09-18 2010-12-16 ニコノヴァム エービー ニコチンの迅速な放出をもたらす、マルチトールを含有する安定なチューイングガム組成物
EP3093010A1 (en) * 2007-10-19 2016-11-16 Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited Oral composition comprising a cooling agent
CA2736531C (en) * 2008-09-17 2016-10-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110268809A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US10492512B2 (en) * 2010-12-02 2019-12-03 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum base containing polyfarnesene and chewing gum products made there from
JP2014506894A (ja) * 2011-02-28 2014-03-20 テクノロジーズ・クロロス・インク 口腔吸収用の咀嚼可能なビヒクル
PL3284459T3 (pl) 2011-04-29 2021-06-28 Moberg Pharma Ab Kompozycje farmaceutyczne zawierające środek miejscowo znieczulający, taki jak bupiwakaina, do podawania miejscowego do jamy ustnej lub gardła
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
US9044035B2 (en) 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
US9456916B2 (en) 2013-03-12 2016-10-04 Medibotics Llc Device for selectively reducing absorption of unhealthy food
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
US9011365B2 (en) 2013-03-12 2015-04-21 Medibotics Llc Adjustable gastrointestinal bifurcation (AGB) for reduced absorption of unhealthy food
US9067070B2 (en) 2013-03-12 2015-06-30 Medibotics Llc Dysgeusia-inducing neurostimulation for modifying consumption of a selected nutrient type
US11503853B2 (en) 2013-09-09 2022-11-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material
US10357054B2 (en) 2013-10-16 2019-07-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pastille
EP3071299B1 (en) * 2013-11-19 2019-02-20 Colgate-Palmolive Company Tooth varnish compositions and methods for their use
JP6510628B2 (ja) 2014-03-26 2019-05-15 サン・ファーマ・アドバンスト・リサーチ・カンパニー・リミテッド 乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形
JP6745728B2 (ja) 2014-05-27 2020-08-26 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー ニコチン塩、共結晶、及び塩共結晶複合体
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
CN104856969A (zh) * 2015-06-08 2015-08-26 崔仁海 用于治疗口腔溃疡的含片
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US10869497B2 (en) 2015-09-08 2020-12-22 R.J. Reynolds Tobacco Company High-pressure cold pasteurization of tobacco material
EP3379952B1 (en) 2015-11-25 2023-12-06 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US20170165252A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Niconovum Usa Inc. Protein-enriched therapeutic composition
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
US11154087B2 (en) 2016-02-02 2021-10-26 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
WO2019049049A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 R. J. Reynolds Tobacco Company SALTS, CO-CRYSTALS, AND CO-CRYSTAL COMPLEXES OF NICOTINE SALTS
CN111511348A (zh) 2017-12-20 2020-08-07 3M创新有限公司 口腔组合物及使用方法
WO2019143857A1 (en) * 2018-01-17 2019-07-25 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Betel quid cessation therapy with nicotine and pilocarpine
US20190307082A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Oriental tobacco production methods
CN112384504A (zh) 2018-06-15 2021-02-19 R.J.雷诺兹烟草公司 烟碱的纯化
IT201800007395A1 (it) * 2018-07-20 2020-01-20 Composizione a base di oli essenziali
EP3902523A1 (en) * 2018-12-29 2021-11-03 3M Innovative Properties Company Oral articles and methods of use
WO2021116855A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral compositions and methods of manufacture
WO2021116865A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Agents for oral composition
CA3211601A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Jr. Darrell Eugene Holton Oral products and methods of manufacture
US20220354785A1 (en) 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
US20220369688A1 (en) 2021-05-06 2022-11-24 Nicoventures Trading Limited Oral compositions and related methods for reducing throat irritation
US20230138306A1 (en) 2021-09-30 2023-05-04 Nicoventures Trading Limited Oral product with a basic amine and an ion pairing agent
CA3238147A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Christopher Keller Products with enhanced sensory characteristics
WO2023248187A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising a receptor modulator
WO2024074839A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
GB202214803D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024074842A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
GB202214775D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024074843A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
GB202214771D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024095163A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
GB202216465D0 (en) 2022-11-04 2022-12-21 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024095011A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral product

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1562039A (en) * 1923-10-09 1925-11-17 Steve Lukaszewicz Burglar alarm
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3818107A (en) * 1972-09-28 1974-06-18 Brook D Chewing gum with sustained flavor release compositions
US3857964A (en) * 1973-02-09 1974-12-31 Brook D Controlled release flavor compositions
US4039653A (en) * 1974-01-23 1977-08-02 Defoney, Brenman, Mayes & Baron Long-acting articles for oral delivery and process
US4001438A (en) * 1974-10-15 1977-01-04 International Flavors & Fragrances Inc Flavor composition for use in orally utilizable compositions
US3920849A (en) * 1974-10-15 1975-11-18 Int Flavors & Fragrances Inc Chewing gum containing flavor composition
US4259355A (en) * 1979-03-05 1981-03-31 International Flavors & Fragrances Inc. Chewing gum containing flavor composition and flavor composition therefor
US5095035A (en) * 1981-07-31 1992-03-10 Eby Iii George A Flavor stable zinc acetate compositions for oral absorption
US5286748A (en) * 1981-01-05 1994-02-15 Eby Iii George A General method of shortening the duration of common colds by application of medicaments to tissues of oral cavity
US4503070A (en) * 1981-07-31 1985-03-05 Eby Iii George A Method for reducing the duration of the common cold
US5409905A (en) * 1981-01-05 1995-04-25 Eby, Iii; George A. Cure for commond cold
US5002970A (en) * 1981-07-31 1991-03-26 Eby Iii George A Flavor masked ionizable zinc compositions for oral absorption
US4956385A (en) * 1981-07-31 1990-09-11 Eby Iii George A Method for reducing the duration of the common cold
US4391824A (en) * 1981-07-27 1983-07-05 American Cyanamid Company Ureylenebis (hydroxy naphthalenesulfonic acids)
USRE33465E (en) * 1981-07-31 1990-11-27 Method for reducing the duration of the common cold
US4386106A (en) * 1981-12-01 1983-05-31 Borden, Inc. Process for preparing a time delayed release flavorant and an improved flavored chewing gum composition
US4597959A (en) * 1982-04-30 1986-07-01 Arthur Barr Sustained release breath freshener, mouth and palate coolant wafer composition and method of use
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
EP0183840B1 (en) * 1984-06-11 1994-03-02 GODFREY SCIENCE &amp; DESIGN, INC. Improvement in the flavor of zinc supplements for oral use
US4758439A (en) * 1984-06-11 1988-07-19 Godfrey Science & Design, Inc. Flavor of zinc supplements for oral use
US4678516A (en) * 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
US5116603A (en) * 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
US5059416A (en) * 1989-06-26 1991-10-22 Warner-Lambert Company Zinc compound delivery system with improved taste and texture
US5030459A (en) * 1989-11-07 1991-07-09 Warner-Lambert Company High impact mint flavor for high base chewing gum
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5849322A (en) * 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6316008B1 (en) * 1998-09-03 2001-11-13 John C. Godfrey Combination of zinc ions and vitamin C and method of making
ATE313319T1 (de) * 1999-03-31 2006-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
US6589562B1 (en) * 2000-10-25 2003-07-08 Salvona L.L.C. Multicomponent biodegradable bioadhesive controlled release system for oral care products
US20040151771A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Gin Jerry B. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010540560A (ja) 2010-12-24
WO2009042968A1 (en) 2009-04-02
US20090081291A1 (en) 2009-03-26
AU2008304198A1 (en) 2009-04-02
CN101932309A (zh) 2010-12-29
TW200927195A (en) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100063124A (ko) 사용자의 구강으로 약제를 전달하는 서방형 투여 형태
US8236348B2 (en) Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
US10493068B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a local anaesthetic such as bupivacaine for local administration to the mouth or throat
US20090081294A1 (en) Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
US5614207A (en) Dry mouth lozenge
US9161909B2 (en) Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
EP2007361A1 (en) Film-coated solid dosage forms
US20090053309A1 (en) Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
JP2022132446A (ja) 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物
Makwana et al. Chewing gum: A modern approach to oral mucosal drug delivery
JP2001163768A (ja) 歯間部挿入用徐放性スティック状製剤
JPS6388117A (ja) 口腔用組成物
WO2010132126A1 (en) Flavored tooth-whitening composition in the form of a sustained release matrix
JP2009173564A (ja) 唾液分泌促進剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application