TW200927195A - Sustained release dosage forms for delivery of agents to an oral cavity of a user - Google Patents

Description

200927195 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 用於持續釋放化學化合物之系統具有廣泛的用途。舉 例來說，持續釋放系統係經發展以在人體之含水環境（諸 如口腔）中提供助益劑之逐渐釋放。舉例來說，持續釋放 系統（包括調味口含錠及膠）係經發展以掩蓋口臭之症狀 及/或遞送藥理活性劑至嘴。該等系統特別適用於遞送如 果以彼等本身投服至嘴本來會引起不適味覺之藥理活性劑 【先前技術】 因此，在持續釋放劑型中使用調味口含錠及膠爲該領 域眾所周知。常見之持續釋放劑型調合物包括包封有益及 /或調味劑之膠底質（gum base)。該膠底質、有益及/或 調味劑係以令該有益及/或調味劑在相較於其他遞送模式 〇 ，諸如一般膠及口含錠、口腔噴劑、吸入劑、口腔洗劑及 該類似物所提供之相對較長之時間內逐漸釋放至嘴中之方 式調配。一般來說，諸如咀嚼膠之產品係經調配以在3到 15分鐘之時間內釋出其中包含之有益及/或調味劑。在某 些實施態樣中，該持續釋放劑型可被調配爲口含錠以具備 較長之持續釋放時間以遞送有益及/或調味劑至嘴。 然而，一般之持續釋放膠及口含錠的問題在於，雖然 彼等係經調配以在相較於非持續釋放膠及口含錠及/或口 腔噴劑、洗劑、牙膏及該類似物較長之時間內釋放有益及 -4- 200927195 /或調味劑至嘴，該參照的時間相較於一小時、數小時或 -甚至一整個白天及/或晚上的時間長度來說仍相對爲短。 .另外，該膠及口含錠劑型通常在所標示之釋放時間之前早 就失去彼之味道及/或有效性，就口含錠而言，其可能完 全快速溶解，因此不再存在而無法繼續釋放該有益及/或 調味劑，其可能不完全溶解，或其可能以其他方式分解成 不可溶解之大塊，這必須被被物理性的從口中移除丟棄或 & 吞下，這有時並不理想。這在助益劑（諸如不適味道之助 益劑）應被遞送至嘴的情況下特別有問題，其中一旦口含 錠或膠失去遞送該有益及/或掩味劑至嘴之能力時，彼之 效果被耗盡，因此使用者必須持續更換該膠或口含錠。 因此，該領域有關於持續釋放劑型之需求，其提供較 長之釋放調味及/或其他助益劑至嘴之時間，其中該劑型 在延長的一段時間內逐漸溶解且實質上不會分解成不可溶 解之大塊。此處所揭示之本發明符合彼等及該領域中之其 Φ 他需求。 【發明內容】 發明摘要 * 本發明之態樣包括持續釋放劑型’其可被投服至口腔 β ，例如嘴。在某些實施態樣中，該持續釋放劑型被調配爲 口含錠（lozenge)或膠（gum) ’其可被投服至使用者口 腔以達成在延長之一段時間內溶解之目的’並藉此遞送其 中之精油成分。在某些實施態樣中’該持續釋放劑型包括 -5- 200927195 助益劑，因此不光可用於延長遞送精油成分至口腔，還可 用於持續釋放助益劑至該處。 在某些實施態樣中，該持續釋放劑型包括生物相容性 之不溶於水的聚合物，例如乙基纖維素，及精油成分，彼 等係經某種方式結合致使產生一種當被置於含水環境（例 如使用者口腔）之中時，會在延長之一段時間內實質地溶 解之劑型。在某些實施態樣中，該持續釋放劑型可能包括 額外之水溶性劑，諸如阿拉伯膠（gum arabic )，其可被 包括以進一步令該劑型具備所欲之溶解特性。在某些實施 態樣中，該劑型也可包括欲被遞送至嘴之助益劑。 具體地說，在某些實施態樣中，該持續釋放劑型係以 足以形成基質之方式調配，該基質包括該持續釋放劑型之 各種成分，以使該基質當被置於使用者口腔時，在延長的 一段時間內緩慢溶解，例如長達約15分鐘，長達約30分 鐘，長達約1小時，長達約2小時，長達約3小時，長達 約4小時，長達約5小時或6小時或更久，藉此遞送調味 及/或助益劑至該處。本發明亦提供調配該等劑型及遞送 彼等至口腔以治療不良狀況之方法。 定義 在進一步說明本發明之前，應了解本發明不限於所描 述的特定實施態樣’因此當然可能有所不同。也應了解的 是，此處所使用之術語僅係爲了描述特定實施態樣，並無 限制之意圖。除非另外定義，此處所使用之所有技術及科 -6 - 200927195 學術語具有和本發明所屬領域中之技術人士 一般了解相同 之意義。 當提供一個範圍之數値時，_應了解在該範圍上限及下 限之間的每個居中値至該下限單位的十分之一除非上下文 另外清楚說明及任何其他在該指定範圍中之指定或居中値 ，係包含於本發明中。這些較小範圍之上限及下限可能被 獨立包括於較小之範圍內，且亦包含在本發明中，視該指 定範圍中任何具體排除界限而定。當該指定範圍包括該界 限之一或二者時，排除該些被包含界限之一或二者之範圍 亦被包括在本發明中。 在本申請案中，各種出版物、專利及公開專利申請案 皆被引用。該些本申請案所參照揭示之出版物，專利及公 開專利申請案係藉此以參照方式整體納入本發明中。申請 人在此處引用出版物、專利或公開專利申請案並不表示申 請人承認該出版物，專利或公開專利申請案爲先前技藝。 應注意的是，在此處及所依附之申請專利範圍中使用 的單數形式“一” （“a”，“an”）及“該” （“the”）包括 複數指示物，除非上下文另外清楚說明。因此，舉例來說 ，提及一“精油成分”包括複數之該成分，提及“該助益 劑”包括提及一或多種助益劑及熟習該項技術者所知之彼 等之均等物，諸如此類。另外應注意的是，申請專利範圍 可能經撰寫以排除任何隨意選擇的元件。就其本身而論， 此陳述係意圖作爲在引用申請專利範圍元件時使用該類排 除用語諸如「單獨地」、「唯一地」及該類似語或使用「 200927195 負面」限制條件時之前置基礎。 在此說明書及其後之申請專利範圍中，將提及一些用 語，這些用語應被定義爲具有下列意義： 「隨意選擇的」或「隨意選擇存在的」-如同在「隨 意選擇的添加劑」或「隨意選擇存在的添加劑」中-係指 該之後描述之成分（例如添加劑）可能會或不會存在，因 此該描述包括該成分存在之情況及該成分不存在之情況。 「醫藥上可接受」係指不是在生物學或其他方面所不 要之材料，例如該材料可能被加入本發明之劑型中而不會 造成任何非所欲之生物效應或與該劑型調合物中之任何其 他成分以有害之方式交互作用。用語「生物相容性」與用 語「醫藥上可接受」可互相交換使用。當用語「醫藥上可 接受」被用於指稱醫藥賦形劑時，這意味著該賦形劑已符 合毒理學及製造檢驗所需之標準及/或代表它被包括在美 國食品藥物管理局所制定之非活性成分指南（Inactive Ingredient Guide)中。 此處所使用之用語「治療」（“treating” and “treatment” )係指降低症狀之嚴重性及/或頻率、消除症狀及/或潛在 原因、預防症狀及/或彼等之潛在原因發生，及改善或矯 正非所欲之狀況。因此，舉例來說，「治療」病患涉及預 防易感，受試者中之不良狀況以及藉由抑制或造成該狀況消 退以治療臨床上有症狀之受試者。 用語「助益劑」係指任何展現所欲效應（例如認爲具 有益處）之化學化合物、複合物或組成物。舉例來說，在 -8- 200927195 某些實施態樣中，助益劑可能是投服彼時會展現有益效應 之作用劑，例如在治療不良生理狀況時之治療效應。在某 些實施態樣中，助益劑係與該劑型中g其他成分交互作用 以產生所欲效應之作用劑。舉例來說，助益劑可爲一種以 所欲方式改變該劑型之作用劑，諸如增加彼之溶解特徵、 彼之持續期間、表面特徵及該類似特徵。在某些實施態樣 中，該用語也包含與身體（或彼之一部份）交互作用以產 生所欲狀況（例如使用者嘴中之潤滑狀況）之作用劑。在 醫藥活性劑方面，用語「助益劑」也包括該些在此處特別 提及之助益劑的醫藥上可接受之衍生物，其包括但不限於 鹽類、酯類、醯胺類、藥物前體、活性代謝物、異構物、 相似物（analogs )及該類似物。在某些實施態樣中，當 使用用語「助益劑」，或當特定之助益劑被具體識別時， 應了解的是，該助益劑之醫藥上可接受的藥理活性鹽類、 酯類、醯胺類、藥物前體、活性代謝物、異構物、相似物 等係如該助益劑本身之意圖。然而還應了解的是’在某些 實施態樣中，助益劑不需要是一種醫藥活性劑’也不需要 具有醫藥效應，只要彼所具有之效應被認爲是有益的。 「有效」量或「治療有效量」之助益劑係指無毒性但 足以提供所欲效應之量的作用劑。助益劑之「有效」的量 將因受試者而異，取決於該受試者之年齡及整體狀況、特 定之活性劑及該類似因素。因此’不是一定能明訂確切的 「有效量」。然而’任何個別案例中之適當「有效」量可 由具備該領域一般技藝之人士利用例行實驗決定。 -9- 200927195 用語「親水性」及「疏水性」一般係以分配係數（ - partition coefficient ) P定義，P爲化合物在有機相與含 . 水相中之平衡濃度比。親水性化合物具有小於1 ·〇’通常 小於約0.5之P値，其中P爲該化合物在辛醇與水之間的 分配係數，而疏水性化合物通常將具有大於約1.0，通常 大於約5 · 0之p値。 $ 用語「不溶於水」係指彼之水中溶解度小於5重量％ 0 之化合物或組成物，例如小於3重量％，諸如小於1重量 %，而用語「水溶性」係指彼之水中溶解度大於或等於5 重量％之化合物或組成物，例如大於1 0重量。/。，諸如大於 1 5重量％ (在2 0 °c的水中測量）。 . 如同熟習該項技術之人士在閱讀此披露時將顯而易見 • 的，此處所描述及說明的每一個獨立的實施態樣具有分離 的成分及特徵，該些成分及特徵可被輕易地與任何其他數 個實施態樣之特徵分離或與之結合，且不背離本發明之範 φ 圍或精神。任何引用之方法可依引用事件之順序或依任何 其他邏輯上可能之順序被實現。 本發明之詳細說明 本發明之態樣包括持續釋放劑型，其可被投服至口腔 '，例如嘴。在某些實施態樣中，該持續釋放劑型被調配爲 口含錠（lozenge )或膠（gum)，其可被投服至使用者口 腔以達成在延長之一段時間內溶解之目的，並藉此遞送其 中之精油成分。在某些實施態樣中，該持續釋放劑型不光 -10- 200927195 可用於延長遞送精油成分至口腔，還可用於持續釋放助益 劑至該處。 因此’在某些實施態樣中，該持續釋取劑型包括生物 相容性之不溶於水的聚合物，例如乙基纖維素，及精油成 分’彼等係經某種方式結合致使產生一種當被置於含水環 境之中時，例如使用者口腔，會在延長之一段時間內實質 地溶解之劑型。在某些實施態樣中，該持續釋放劑型可能 包括額外之水溶性劑*諸如阿拉伯膠（gum arabic)，其 可被包括以進一步令該劑型具備所欲之溶解特性。在某些 實施態樣中，該劑型也包括助益劑。 具體地說，在某些實施態樣中，該持續釋放劑型係以 足以形成基質之方式調配，該基質包括該持續釋放劑型之 各種成分，以使該基質當被置於使用者口腔時，在延長的 一段時間內緩慢溶解，例如長達約1 5分鐘，長達約3 0分 鐘，長達約1小時，長達約2小時，長達約3小時，長達 約4小時，長達約5小時或6小時或更久，藉此遞送調味 及/或助益劑至該處。本發明亦提供調配該等劑型及遞送 彼等至口腔以治療不良狀況之方法。 本發明之持續釋放劑型將先被描述，接著說明彼等用 於治療不良狀況之用途。亦提供製造本發明之持續釋放劑 型之方法。 持續釋放劑型 如上述之摘要，本發明提供持續釋放劑型。該持續釋 -11 - 200927195 放劑型係經調配爲可被投服至使用者口腔諸如嘴，且可能 進一步經組成以提供調味及/或助益劑至口腔。在某些實 施態樣中，該持續釋放劑型被調配爲在延長之一段時間內 持續釋放精油成分及/或助益劑至嘴。 在某些實施態樣中，延長之一段時間可爲長達約15 分鐘或長達約6小時或更久之時期，例如長達約30分鐘 至長達約5小時，諸如長達約1或2小時至長達約3小時 或約4小時。因此，在某些實施態樣中，本發明之持續釋 放劑型係經某種方式調配以緩慢溶解，因此彼之個別成分 可在延長的一段時間內被吸收及/或吞嚥，在該段延長的 時間內當該劑型溶解時調味及/或助益劑在該處逐漸及穩 定地釋放。 生物相容性之不溶於水的聚合物 在某些實施態樣中，本發明之持續釋放劑型包括生物 相容性聚合物。任何具有生物相容性且當與本發明之其他 成分組合時可形成逐漸溶解、持續釋放基質之適當聚合物 可被使用。有關“生物相容性”係指投服該聚合物至口腔 不會引起非所欲之生物效應或在體內及/或與該劑型內之 任何其他組分產生不良交互作用。在某些實施態樣中，生 物相容性聚合物係不溶於水。關於“不溶於水”係指，在 某些實施態樣中，該聚合物具有低於5重量％之水中溶解 度，例如低於3重量％，諸如低於1重量％。在某些實施 態樣中，該生物相容性之不溶於水的聚合物可能具有疏水 -12- 200927195 性。在某些實施態樣中，該生物相容性之不溶於水的聚合 - 物可能具有親水性。 . 適當之聚合物及適當量之聚合物可能部份基於彼之分 子量及/或黏度選擇，以產製具有所欲特徵之整體劑型組 成物。舉例來說，適當之聚合物及量可能是被選擇以令該 整體劑型帶有特定性質者，諸如影響整體劑型在使用者口 腔中之溶解特徵。 ❹ 具體地說，在某些實施態樣中，該聚合物之黏度及/ 或分子量及/或量可與該劑型之其他成分一起被選擇，以 被加入整體組成物中，該整體組成物係經組配以產製在延 長的一段時間內在口腔中逐漸溶解之劑型。舉例來說，在 某些實施態樣中，該生物相容性之聚合物及彼之量係經選 擇，以使該聚合物形成具有該劑型之其他成分之基質，例 如精油及/或助益劑，當該基質被放置於含水環境（諸如 嘴）中時，會被逐漸及實質地溶解以藉此緩慢釋放該聚合 0 物、精油及/或其他基質之成分至嘴中。 因此，“溶解”所代表之意義係指該含水環境中之水 分可被吸收到基質內，該吸收造成基質之成分緩慢地與基 質及/或彼此分開，致使個別成分被釋放及吸收，同時整 體基質緩慢地變得越來越小直到整個劑型實質上溶解且彼 ^ 之各種成分被吸收及/或吞嚥及/或類似作用。在前文當中 ’ “實質”係指廣大量之劑型溶解，例如該劑型之各別成 分的大部份重量％在嘴中被釋放及/或被使用者吸收及/或 吞下’使得該劑型之整體重量漸漸在延長的一段時間內變 -13- 200927195 得越來越小，例如該劑型之整體重量％可能逐漸下降約 - 7 0 %或約7 5 %，諸如約8 0 %或約8 5 %，例如約9 0 %，諸如 . 95 %或98%，包括99%或更多。這與其中基質不溶解仍維 持大部份完整，或者降解及/或腐蝕成較小、不溶解之生 物相容性聚合物及/或精油及/或助益劑成分之大塊或片段 之劑型大不相同，該成分不是被當作不溶解之大塊吞下就 是物理性地自口腔移除。 φ 具體地說，在某些實施態樣中，當該劑型包括適當量 之適當的生物相容性聚合物、精油成分及/或助益劑時， 可能形成黏著性基質以使得當置於含水環境中時，環境中 之水份可能被緩慢地吸收進入該基質當中，該吸收使該劑 型潮濕同時溶解該基質之黏著性。如此一來，該精油成分 可能被緩慢地釋放進入該含水環境中以提供該處經調味之 味覺，及/或助益劑可能自該基質中逐漸釋放以供其延長 及持續的投服。 Q 因此，該劑型之溶解特徵可被控制及精巧地調整，其 部份基於該生物相容性聚合物之黏性及/或分子量及/或量 ，及部份基於彼與該劑型之其他成分的交互作用而定。舉 例來說，在某些實施態樣中，當較長或較平順之溶解率例 如較緩慢地溶解該基質係爲所欲時，具有相對較高黏性/ '分子量之生物相容性聚合物可被選擇以用於形成該劑型基 質。在某些實施態樣中，當較短或較不平順之溶解率例如 較不緩慢地溶解或降解該基質係爲所欲時，具有相對較低 黏性/分子量之生物相容性聚合物可被選擇以用於形成該 -14- 200927195 劑型基質。因此，具有各種黏性程度及不同量之廣泛聚合 物可被用來形成該劑型之基質，以微調整體劑型之溶解特 徵。 舉例來說，在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶 於水之聚合物可能具有介於約1至約160 CP之範圍內的 溶液黏度，諸如介於約3至約120 cP之範圍內的溶液黏 度，包括介於約6至約110 cp，約41至約90 cP，或約 49至約85 cP之範圍內的溶液黏度。舉例來說，在某些實 施態樣中’該生物相容性及不溶於水之聚合物可能具有低 、中、中-高或高分子量/溶液溶解度。因此，在某些實施 態樣中，該生物相容性及不溶於水的聚合物可能爲低、中 、中-高或高分子量之聚合物。 具體地說，在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶 於水的聚合物可能具有介於約1至約22 cP之範圍內的低 溶液溶解度，因此爲低分子量聚合物。在某些實施態樣中 ，該生物相容性及不溶於水的聚合物可能具有介於約23 至約49 cP之範圍內的中溶液溶解度，因此爲中分子量聚 合物。在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶於水的聚 合物可能具有介於約50 cP至約85 cP之範圍內的中-高溶 液溶解度，因此爲中-高分子量聚合物。在某些實施態樣 中，該生物相容性及不溶於水的聚合物可能具有介於約 86 cP至約11〇 cP之範圍內或高達約160 cP或更高的高 溶液溶解度，因此爲商分子量聚合物。 在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶於水的聚合 -15- 200927195 物係纖維素性聚合物，諸如乙基纖維素。任何適當形式之 乙基纖維素可被使用。舉例來說，可透過商業途徑獲得之 適當乙基纖維素聚合物包括但不限於該些得自陶氏化學公 司（Dow Chemical Company)(密西根州密德蘭市）之 ETHOCEL® 乙基纖維素，例如 ETHOCEL® Standard 4 Premium (例如溶液黏度範圍約3至5.5 cP，乙氧基含量 48.0-49.5%之聚合物）、ETHOCEL® Standard 7 Premium (例如溶液黏度範圍約6至8 cP，乙氧基含量48.0-49.5% 之聚合物）、ETHOCEL® Standard 10 Premium (例如溶 液黏度範圍約9至11 cP，乙氧基含量48.0-49.5 %之聚合 物）、ETHOCEL® Standard 14 Premium (例如溶液黏度 範圍約12.6至15.4 cP，乙氧基含量48.0-49.5%之聚合物 )、ETHOCEL® Standard 20 Premium (例如溶液黏度範 圍約18至22 cP，乙氧基含量48.0-49.5%之聚合物）、 ETHOCEL® Standard 45 Premium (例如溶液黏度範圍約 41 至 49 cP，乙氧基含量 48.0-49.5%之聚合物）、 ETHOCEL® Standard 1 00 Premium (例如溶液黏度範圍約 90至 110 cP，乙氧基含量 48.0-49.5%之聚合物）、 ETHOCEL® Medium 50 (例如溶液黏度範圍約43至55 cP ，乙氧基含量 45.0-47.0%之聚合物）'ETHOCEL® Medium 70 (例如溶液黏度範圍約63至85 cP，乙氧基含 量 45.0-47.0%之聚合物）、ETHOCEL® Medium 1 00 (例 如溶液黏度範圍約90至1 10 cP ’乙氧基含量45.0-47.0% 之聚合物），及ETHOCEL® HE 10 (例如溶液黏度範圍約 -16- 200927195 9至11 cP，乙氧基含量49.5-52.0 %之聚合物），所有溶 -液黏度利用烏氏（Ubbelohde)黏度計及80%甲苯及20% . 醇之溶劑混合物測定。 在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶於水的聚合 物諸如乙基纖維素之平均顆粒直徑可能不同，藉此改變該 劑型之整體特徵。舉例來說，在某些實施態樣中，該聚合 物之顆粒大小及/或平均顆粒直徑可能不同以控制該整體 ^ 劑型之溶解特徵。具體地說，在某些實施態樣中，如同其 中更具黏性之基質係爲所欲時，與本發明有關所使用之聚 合物可爲具有實質上一致之顆粒直徑的微化組成物。相較 於不具黏性基質之劑型，更具黏性之基質令劑型更緩慢及 /或均勻地溶解。在某些實施態樣中，如同其中較不黏之 基質係爲所欲時，該聚合物可爲具有所欲程度之不一致性 之平均直徑顆粒大小的較粗組成物。如此一來，藉由改變 欲調配成基質之聚合物組成物的平均直徑顆粒大小，可調 Q 配出具有所欲溶解模式之最終劑型。舉例來說，具有更爲 一致之平均顆粒大小可能導致溶解順利而不會分裂成更小 顆粒之黏性基質劑型。 具體地說，當平滑、較爲均勻之溶解模式及持續釋放 基質係爲所欲時，可調配一種包括具有實質上一致之平均 顆粒大小/直徑之微化聚合物組成物的更黏基質。因此， 在某些實施態樣中，該不溶於水的聚合物包含單分散族群 之顆粒。用語「單分散」係指一群顆粒（例如不溶於水的 聚合物顆粒之膠體系統），其中該顆粒具有實質上相同之 -17- 200927195 大小及形狀。就本發明之目的而言’一群「單分散」顆粒 -係指至少約60%之顆粒’諸如至少約75-90%之顆粒’舉 例來說，至少約9 0 %或更多介於指定之顆粒大小範圍內。 —群單分散顆粒之直徑偏離小於10% rms (根均方），舉 例來說，小於5 % rms。因此’在某些實施態樣中’該不 溶於水之聚合物包含一群大小相同之聚合物顆粒。所謂的 「大小相同」係指該顆粒具有實質上相同之直徑。 A 舉例來說，在某些實施態樣中，諸如其中混合一或多 種聚合物以用於產製本發明之劑型及/或更快到達穩定狀 態是重要的，該一或多種（例如二種不同）聚合物之顆粒 大小可能爲實質上相同之大小。具體地說，如果二種不同 的聚合物在形成該劑型時要被混合，其中該聚合物具有實 質上相同之相對密度，該顆粒大小及/或平均顆粒直徑可 能大約相同，及/或該個別顆粒大小之分佈可能是狹窄的 〇 0 此外，當平滑、較爲均勻之溶解模式及持續釋放基質 係爲所欲時，可調配一種包括具有實質上一致之平均顆粒 大小/直徑之微化聚合物組成物的更黏基質。舉例來說， 在某些實施態樣中，具有實質上一致之平均顆粒直徑之適 當生物相容性、不溶於水的聚合物組成物可被用來形成在 一段延長的時間內逐漸且緩慢地溶解之基質，以使該整體 劑型實質上均勻地在嘴裡溶解並被逐漸吸收或吞嚥。在該 實施態樣中，該劑型之成分係經選擇及調配以產製實質上 溶解且實質上不分裂成數個大塊之整體劑型。舉例來說， -18 - 200927195 在某些實施態樣中，該劑型之成分係經選擇及調配以產製 不僅溶解而且完全或實質上完全溶解之整體劑型。 因此，可用於本發明之生物相容性及不溶於水之聚合 物的適當平均顆粒大小及直徑可能爲微化聚合物，例如微 化乙基纖維素聚合物，其中該平均顆粒直徑係介於約1微 米至約250微米之範圍內，例如，約10微米至約100微 米，包括約20微米至約50微米，諸如25微米。在某些 實施態樣中，適用於本發明之微化聚合物可具有小於75 微米，平均約20微米之平均顆粒直徑，或小於50微米， 平均約10微米之平均顆粒直徑。 舉例來說，在某些實施態樣中，適當之不溶於水的聚 合物之顆粒可能經微化及/或通過網篩，諸如20、40、80 或更多目之網篩以產製各種顆粒大小之組成物。舉例來說 ，在某些實施態樣中，當具有更快速之溶解速率（例如約 一小時）之劑型係爲所欲時，本發明之聚合物可能通過較 大之網篩以產製其中該平均顆粒大小爲例如約170微米或 更大之聚合物顆粒。當具有較長之溶解速率（例如約二小 時或更久）之劑型係爲所欲時，本發明之聚合物可能通過 較小之網篩以產製其中該平均顆粒大小爲例如約80微米 或更小之聚合物顆粒，諸如介於30至60微米。 在某些實施態樣中，該生物相容性及不溶於水之聚合 物可爲乳酸聚合物。適當之乳酸聚合物可爲同聚合物或共 聚物。舉例來說，適當之乳酸共聚物可爲乳酸與甘醇酸之 共聚物，亦稱爲「聚（乳交酯-共-乙交酯）」。該乳酸聚 -19- 200927195 合物可爲純的對映體形式，諸如D-乳酸或L-乳酸，或其 可爲該一種對映體之消旋混合物之形式。因此，適當之乳 酸聚合物包括聚（D，L-乳酸）、聚（D-乳酸）、聚（£_乳 酸）、聚（D，L-乳交酯共-乙交酯）、聚（D_乳交醋_共_ 乙交酯）及聚（L-乳交酯-共-乙交酯）。當聚（乳交酯-共-乙交酯）聚合物被提供時，該共聚物中之乙醇酸的量 可能爲50莫耳％或更少。此外，任何經選擇爲該聚合物 之聚（乳交酯-共-乙交酯）可能包含約1莫耳％至約5〇莫 耳％ (諸如約1 5莫耳％至約5 0莫耳％，包括約i 5莫耳％ 至約35莫耳％)之甘醇酸。因此，該纖維素性聚合物可 爲任何可令該乳酸聚合物在本發明之背景下適用於持續釋 放之聚合物。此外，適當之乳酸聚合物及共聚物可能具有 介於約10,000至125,000之範圍內的平均分子量。 在某些實施態樣中，釋放速率調整劑或促進劑（例如 直接或間接增進該基質之溶解的元件）可被使用，舉例來 說’以便調整該調味劑及可選擇的其他作用劑被釋放之該 段時間期的長短。適當之釋放速率調整劑可藉由增進該基 質之溶解，藉此直接或間接幫助該基質之成分釋放至口腔 中以發揮作用，其可包括水溶性纖維素性聚合物諸如甲基 纖維素（MC)、羥丙基纖維素（HP C)及羥丙基甲基纖 維素（HPMC )。可攝取的有機溶劑，諸如乙酸乙酯及乙 醇，亦可被包括。釋放速率促進劑與該聚合物（例如乳酸 聚合物）之重量比可能在約0.05:1.5至約0.5:1.25之範圍 內，包括約0.1:1.1至約0.5:1。 -20- 200927195 精油成分 在某些實施態樣中，本發明之持續釋放劑型包括精油 成分。精油成分可能包括任何適當之精油、精油組分及彼 等之混合物。範圍廣泛之精油成分係該領域眾所周知及可 取得的。這些精油成分可被分別使用或可與一、二、三或 多種額外的精油成分組合以產生特定風味混合物。因此， 本發明之精油成分可包括一或多種精油成分（例如該成分 之混合物）。 適當之精油成分可爲當與生物相容性之不溶於水的聚 合物及/或助益劑混合時會導致基質者，當投服該基質至 口腔（例如嘴）時會逐漸溶解藉此在延長之一段時間內釋 放該精油成分（以及任何其他被加入之成分）至口腔中。 適當之精油成分可爲經選擇以提供所欲味道至口腔，例如 爲了在嘴中提供宜人之味覺或氣味或遮掩已在其中之不快 味覺或氣味之醫藥上可接受之精油及/或其化學組分。在 某些實施態樣中，雖然該精油成分可爲醫藥上可接受的， 但該精油成分不具醫藥活性。 因此，適當之精油可爲累積在芳香植物之油細胞、腺 毛、及油或樹脂管中之天然發生的化合物或組成物。舉例 來說，可被包括在本發明之劑型中的適當精油可爲一或多 種：橘皮油；諸如檸檬油，萊姆油，橙花油，及橙油；薄 荷油，諸如辣薄荷油及綠薄荷油；及其他油諸如大茴香油 ，小莖蔻油，肉桂油，丁香油，芫荽籽油，毛網草流浸膏 -21 - 200927195 (eriodictyon fluid extract)，桉樹油，小茴香油，甘草 浸膏（glycyrrhiza extract)，檸檬草油及肉豆寇油（ nutmeg oil ) 。 此外，如該領域所眾所周知的，精油可包含一些可自 行被包括在本發明之劑型中的其他組分。舉例來說，適當 之精油組分可爲含羥組分，諸如萜及/或倍半萜。此處所 使用之用語「萜」通常係指式C10H16之碳氫化合物，而 當該用語在此處被使用時亦可包含式CnH2n-4之萜相似 物以及由一或多個非氫取代物取代及/或包含異原子諸如 N、0或S之萜及萜相似物。同樣地，此處所使用之「倍 半萜」通常係指式C15H24之碳氫化合物，也可包含式 CnH2n-6之倍半萜相似物以及經取代及/或彼之含異原子 之衍生物。 從前述定義將可了解到，萜及倍半萜可具有任何數目 之分子結構，包括非環、單環、雙環及多環結構，其中雙 環及多環結構可能是或不是「橋」雙環及多環化合物。然 而，一般來說，較常用來作爲調味劑之萜在橋雙環結構中 包含二個雙鍵及一個環狀基團（例如/5·水茴香萜）或一 個雙鍵及二個環狀基團（例如松油萜）。在此處可有 利地用來作爲調味劑之萜及倍半萜的特定實例包括：萜類 d，l -莰烯、d-莰烯、1-莰烯、Δ3 -蒈烯、反-蘿勒萜、 順-々-蘿勒萜、反· α -蘿勒萜、順-α -蘿勒萜、石-松油萜 、/3-水箇香蔽、α-蔽品嫌、•蔽品嫌、及7"-蔽品嫌， 及倍半萜類α-杜松烯、杜松烯、α-石竹烯、異蘭烯 -22- 200927195 、/3-菌綠烯、異石竹烯及衣蘭烯。 .因此，任何適當之精油成分及任何適當量之精油成分 可能被包括，其中如何選擇應使用何種類型及量之精油’ 可能部份依賴該整體劑型之所欲風味及/或彼之所欲用途 二者而定。舉例來說，如果該劑型之所欲用途係用於治療 (例如遮掩）口乾及/或口臭，可使用薄荷油，諸如辣薄 荷油及/或綠薄荷油。此外，舉例來說，當該劑型係欲用 I 來作爲飮食助劑時，可使用例如橘皮油或其他可提供與食 〇 物有關之風味的油，以助於滿足在嘴中有食物味道之需求 〇 應包括之精油成分的量可被輕易地選擇及憑經驗決定 ，如此不但能在嘴中產生所欲效應（例如味道、氣味等） ，還可產生該整體劑型之所欲特徵。例如，應包括之精油 成分的量可能不同以調節該劑型之調味濃度及彼之強度（ 例如該整體調合物之稠度及黏性）。舉例來說，相較於聚 U 合物及/或水溶性成分來說，較低及較高含量之精油成分 均可導致會更快地分解或腐蝕之（分別）較有彈性或較易 脆裂之基質，當該精油成分與聚合物及/或結合劑之含量 較爲相近時，可能導致更強壯、更黏稠之基質，因而提供 較緩慢之釋放速率。 ‘具體地說，增加精油成分相對於聚合物及/或結合劑 成分之量可能導致較不黏之基質（例如其中該聚合物在精 油中溶解），較快速地分解或腐蝕，及因此較快之釋放速 率（例如油及/或水溶性成分及/或助益劑）。同樣地，降 -23- 200927195 低精油成分相對於聚合物及/或結合劑成分之量導致未與 - 精油成分接觸之聚合物具有局部硬化及堅固區域之基質， 因此該整體劑型可能較不黏及較容易去安定化（例如因爲 缺乏精油成分’其在某些狀況下可能作爲將基質抓在一起 的黏膠）’同樣導致較快速地分解或腐蝕，及因此較快之 釋放速率。 因此，在某些實施態樣中，該精油成分之量可被選擇 以致當與生物相容性之不溶於水的聚合物及水溶性成分（ Ο 如果包括的話）混合時，導致當被投服至嘴時會逐漸溶解 ，藉此在延長之一段時間內緩慢地釋放該精油成分（以及 任何其他被加入之成分）至嘴中之強固、具黏性之基質。 此外，當該劑型包括水溶性成分及/或助益劑時，在基質 溶解時該精油成分可能釋放部份量之與該精油成分相接觸 之水溶性成分及/或助益劑。因此，精油成分之量可以不 同以改變該整體基質所欲之溶解速率。 ❹ 水溶性劑 在某些實施態樣中，本發明之持續釋放劑型包括水溶 性劑。任何適當量之任何適當之水溶性劑均可被使用，只 要該水溶性劑可與該不溶於水的聚合物及/或精油成分組 '合以形成包括當被置入使用者口腔中時會在延長的一段時 間內逐漸溶解之基質的劑型。具體地說’在某些實施態樣 中，根據本發明所使用之適當量的適當水溶性劑可能爲經 過選擇者，以致當該水溶性劑與該生物相容性之不溶於水 -24-

200927195 的聚合物及/或該精油成分及/或助益劑組 被投服至口腔（例如嘴）中時會在延長的 地溶解藉此釋放出該劑型之個別成分至嘴中 因此，在某些實施態樣中，適當之水淫 拉伯膠。舉例來說，在某些實施態樣中，阴 入該基質組成物中以幫助整體基質之融合， 劑型時及/或可能有助於該整體劑型之緩慢 之特徵。舉例來說，由於阿拉伯膠可溶於7> 置於含水環境中，其中的阿拉伯膠可促進冲 '水或類似物）被吸收至該劑型的基質中， 進該劑型在該基質緩慢溶解時之逐漸解離。 溶性劑諸如阿拉伯膠可以爲了增進整體劑里 地解離及/或吸收/消耗（例如該劑型之整體 量及方式被包括在劑型中。 因此，在某些實施態樣中，水溶性劑_ 能以細粉被包括在基質調合物中。舉例來話 如阿拉伯膠之乾粉可能藉由例如輾磨或噴霧 獲得適當之平均直徑顆粒大小（例如約1 0 徑顆粒大小）。舉例來說，該平均直徑顆Ιί 約1微米至約100微米，例如約5微米至 10微米至25微米，包括15微米。在某里 該平均直徑顆粒大小係小於5 0微米，小於 小於10微米，且在某些實施態樣中，該璧 小係一致的。當得到後，該水溶性劑例如阴 時，會產生當 •段時間內緩慢 的劑型。 :性劑可能爲阿 拉伯膠可被加 例如在形成該 及穩定地溶解 .，當該劑型被 .分（例如唾液 如此一來可增 具體地說，水 之穩定及完全 基質溶解）之 如阿拉伯膠可 :，水溶性劑例 乾燥形成，以 微米之平均直 :大小可能介於 5 0微米，諸如 :實施態樣中， 2 5微米，例如 體直徑顆粒大 拉伯膠可被以 -25- 200927195 有助於提供該基質及整體劑型所欲之解離特徵之量添加至 整體調合物中。 因此，在某些實施態樣中，該水溶性劑包含單分散族 群之顆粒。用語「單分散」係指一群顆粒（例如顆粒之膠 體系統），其中該顆粒具有實質上相同之大小及形狀。就 本發明之目的而言，一群「單分散」顆粒係指至少約60% 之顆粒，諸如至少約7 5 - 9 0 %之顆粒，舉例來說，至少約 9 0%或更多介於指定之顆粒大小範圍內。一群單分散顆粒 之直徑偏離小於1 〇% rms (根均方），舉例來說，小於 5 % rms。因此，在某些實施態樣中，該水溶性劑包含一群 大小相同之顆粒。所謂的「大小相同」係指該顆粒具有實 質上相同之直徑。 因此，在某些實施態樣中，水溶性劑諸如阿拉伯膠佔 該整體劑型之約5%至約50%，諸如約10%至約25%，包 括該劑型之約15%至約20%。在某些實施態樣中，該水溶 性劑與該聚合物及精油之比係介於約0.25:1:1至約1:1:1 ，包括約 0.5:1:1 至約 0.6:1:1，包括約 0.75:1:1。 關於本發明之整體劑型，任何適當量之生物相容性之 不溶於水的精油成分及/或助益劑可被用於該劑型之調合 物中。舉例來說，在某些實施態樣中，該整體劑型可包括 約1%至約25%高至約50%或更高之不溶於水的聚合物， 約1%至約25%高至約50%或更高之精油成分，及約1%至 約25%或高至約50%、60%或更高之其他賦形劑、甜味劑 或該類似物。然而，這些量可能不同以產生具有所欲濃度 -26- 200927195 、釋放速率及溶解特徵之整體劑型。 . 舉例來說，在某些實施態樣中，該不溶於水的聚合物 在整體劑型中之總量可能介於約5%或約8%至約80%或約 9 〇 %，諸如約1 5 %至約6 0 %，例如約2 5 %至約5 0 %，包括 約3 0%至約40%。舉例來說，當需要持續更久、水份更低 、釋放速率更慢之調合物時，可使用其量相對於該劑型之 其他組分爲增加之不溶於水的聚合物。 I 在某些實施態樣中，精油成分在整體劑型中之總量可 〇 能介於約3 %或約5 %至約7 5 %或約8 5 %，諸如約1 0 %至約 6 0 %，例如1 5 %至約5 0 %，包括約2 5 %至約3 5 %。舉例來 說，當需要更濕之劑型及釋放速率更快之調合物時，可使 用整體濃度相對於聚合物更高之精油成分。 在某些實施態樣中，水溶性劑在整體劑型中之總量可 能介於約低於1 %或約3%至約75%或約80%，諸如約5% 至約60% ’例如約15%至約50%，包括約20%至約25%或 φ 約30%。在某些實施態樣中，當需要持續更久、釋放速率 更慢之劑型時，該水溶性劑之％量可爲約15%至約20%或 25%。 具體地說’在某些實施態樣中，不溶於水的聚合物與 精油成分之量的比可爲約1:1，例如約2:1或更高，諸如 3:1或更高’ 4:1或更高之聚合物比精油成分。在某些實 施態樣中’不溶於水的聚合物與精油成分之量的比可爲小 於約1 0: 1 ’小於約8 : 1 ’小於約6: 1，小於約5 :1，小於約 4:1，小於約3:1，小於約2:1。在某些實施態樣中，精油 -27- 200927195 成分與不溶於水的聚合物之量的比可爲約1:1或約1:2, 例如1:3，諸如約1:4，約1:5，或約1:8之精油成分比不 溶於水的聚合物。在某些實施態樣中，不溶於水的聚合物 與水溶性劑（如果包括的話）之量的比可爲約1 :1或約 5 : 1，例如8 : 1，諸如約1 0 : 1之聚合物比水溶性劑。在某 些實施態樣中，水溶性劑（如果包括的話）與不溶於水的 聚合物之量的比可爲約1:1或約1:5，例如約1:8，諸如約 1 :1 〇之水溶性劑比聚合物。在某些實施態樣中，精油成分 與水溶性劑（如果包括的話）之量的比可爲約1 : 1或約 2 : 1，例如約4 : 1，諸如約8 : 1之精油成分比水溶性劑。在 某些實施態樣中，水溶性劑（如果包括的話）與精油成分 之量的比可爲約1 : 1，例如約1 :1或約1 :2，諸如約1:4或 約1 : 8之水溶性劑比精油成分。 在某些實施態樣中，該持續釋放之生物相容性之不溶 於水的聚合物、精油成分、水溶性劑及/或助益劑可被加 入至諸如錠劑、糖果口含錠、半液體、半固體、藥片（ troche)、凝膠（gel)、半凝膠或膠（gum)中。在某些 實施態樣中，該持續釋放劑型之成分（例如聚合物、精油 成分及/或水溶性劑及/或助益劑）係存在於一或多層中， 諸如複數層，例如二、三或多層。在某些實施態樣中，該 劑型之成分係存在於分開之層中，因此，該劑型包括複數 之分開之層，例如二、三、四或多層。在某些實施態樣中 ，該持續釋放劑型之成分（例如聚合物、精油成分及/或 水溶性劑及/或助益劑）不存在於層中但包含異質性混合 -28- 200927195 物。舉例來說，在某些實施態樣中’該劑型之成分（其可 包括一或多種助益劑）可能與咀嚼膠底質一起調配’以使 該整體劑型係提供持續釋放精油、助益劑或該類似物之口且 嚼膠。因此，在某些實施態樣中’本發明之劑型不是銳劑 〇 具體地說，該劑型可能被調配成咀嚼膠，其中該持續 釋放基質之成分係與膠底質組合，其中該膠底質佔大約5 重量％至9 0重量％，舉例來說約5重量％至5 0重量％之膠 。任何慣用之膠底質可被使用，只要該膠底質與該劑型之 任何其他成分（例如生物相容性聚合物、精油、或該咀嚼 膠之其他成分）之間沒有有害之交互作用。舉例來說，適 當之膠底質可包括，例如，彈性體、彈性體塑化劑、蠟、 脂肪、油、軟化劑、乳化劑、塡充劑、調質劑及雜項成分 諸如保存劑、著色劑、白化劑及該類似物。大部份膠底質 將包括至少一種彈性體，例如合成之彈性體諸如聚異丁烯 、聚丁二烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共 聚物、聚乙烯乙酯、乙烯醋酸乙烯酯、或聚乙烯醇，或天 然之彈性體，包括天然橡膠以及天然膠（例如糖膠樹膠（ chicle))。另外，該膠可能爲錠劑形式，例如塗覆一層 快速溶解之彩色或白色膜以提供所欲外觀及平滑質地之錠 劑。該膜塗層可能包含天然及/或合成之親水性聚合物諸 如纖維素（cellulosics)、聚乙二醇及該類似物。 在某些實施態樣中，本發明之口含錠或膠不只被調配 成會在嘴中引起愉悅味覺及/或遞送助益劑，還被配置爲 -29- 200927195 可舒適地停留在嘴中一段延長的時間，藉由例如具有小體 積及/或柔軟、橡膠似的質地或柔韌（pliable )、黏稠之 質地。舉例來說，當所欲的是柔軟、橡膠似及不黏的口含 錠或膠，可在形成該基質時採用較高分子量之聚合物。 然而，在某些實施態樣中，當所欲的是柔韌、具黏性 之口含錠或膠，在形成該基質時可採用較低分子量之不溶 於水的聚合物。以咀嚼膠的例子而言，相較於以較低分子 量之聚合物製備但其他方面完全相同之膠，在形成基質時 使用較高分子量之聚合物可能導致維持較久之膠。應注意 的是，使用較低分子量之聚合物可令精油成分加入較小份 而不降低該基質之整體強度。 因此，藉由改變該水溶性聚合物之分子量，及/或加 入可攝取之溶劑，諸如乙醇或乳酸乙酯，該口含錠或膠可 成爲具有黏性或不具黏性。舉例來說，在該劑型中使用較 低分子量之聚合物會產生具黏性、柔韌之口含錠或膠，它 會黏在使用者之牙齦、牙齒或牙裝置上，而使用較高分子 量之不溶於水的聚合物會產生實質上不黏之柔軟、橡膠似 之口含錠。加入可攝取之溶劑諸如乙醇、乙酸乙酯或乳酸 乙酯或該類似物可進一步增加黏性。 因此，在某些實施態樣中，本發明提供用來遞送精油 成分及/或助益劑至嘴中之黏膜表面的經調味之劑型，其 中該劑型可能具有至少一個用來令該劑型黏附在黏膜表面 或牙齒上之黏性表面。在該類實施態樣中，該劑型可能包 括較低分子量之不溶於水的聚合物，諸如乙基纖維素，其 -30- 200927195 中該低分子量聚合物可能具有介於約1至6至15 cP之範 . 圍內的溶液黏度（在25°C下使用5重量％之含水溶液測定 ):該劑型可能亦包括選自精油、個別之萜及個別之倍半 萜之精油成分；水溶性成分，諸如阿拉伯膠；助益劑；甜 味劑及該類似物。該助益劑可能爲，舉例來說，抗感染劑 、局部麻醉劑、局部抗發炎劑，或該類似物，或其他如下 列描述之助益劑。因此，該劑型可經配置以在延長的一段 時間內釋放助益劑至口腔或其中之黏膜表面。 從上面的敘述可推測出，本發明之劑型可用於遞送精 油成分及/或助益劑至口腔中之牙齒或黏膜表面。遞送至 口腔中之黏膜表面可在系統性藥物投服之背景下使用，其 中該助益劑事實上係經黏膜遞送，例如經牙齦之頰黏膜。 在此實施態樣中，該劑型可能由如上述有關持續釋放 口含錠之基質組成，但可能被調配爲具有足夠黏性之表面 以令該劑型黏附在嘴中之牙齒或黏膜表面。這可藉由使用 φ 相對低分子量之生物相容性聚合物（如下述），及/或藉 由加入一或多種慣用於頰藥物遞送系統中之黏性聚合物達 成，例如聚異丁烯、聚異戊二烯、丙烯酸聚合物及共聚物 (例如該些被稱爲「卡波姆（carbomers)」者）、聚環 氧烷（例如聚乙二醇及其共聚物）、聚乙烯內醯胺（例如 聚乙烯氫吡咯酮）、及纖維素材料（例如羥丙基甲基纖維 素）。在某些實施態樣中，該劑型可藉由使用較低分子量 之不溶於水的聚合物而具有黏性，不是藉由加入不包含在 該基質中之額外聚合物。當本發明之劑型係作爲經黏膜之 -31 - 200927195 遞送系統時，在經黏膜（例如頰）藥物遞送之領域中廣爲 人知之各種載體及添加劑可被加入。其它添加劑包括滲透 增進劑諸如聚乙二醇酯、二元醇及三元醇之長鏈脂肪酸酯 (例如甘油單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯）、低級烷醇 及該類似物。 除了遞送助益劑至口腔以外，應注意的是在某些實施 態樣中，精油之持續釋放可作爲口含錠或膠中之強效調味 劑，藉此提供極度有效之掩味作用。因此，本發明之口含 錠及膠可被用來遞送主要之助益劑，否則其苦味或其他不 快氣味令其無法以一般之口含錠或膠形式投服。如上所述 ’該口含錠或膠在嘴中維持之時間長短及調味劑及/或助 益劑之持續釋放有部份是由適當選擇不溶於水的聚合物、 精油、及/或水溶性劑所控制，部份是由該聚合物、精油 及/或水溶性劑之相對量控制。 舉例來說，當遮掩助益劑之味道係爲所欲時，該聚合 物、精油、水溶性劑及助益劑可被混合以形成漿液（ slurry ) ’微粒（例如粉）材料諸如木糖醇、山梨醇或該 類似物可被加入至該漿液中，該漿液進一步混合以形成包 膜顆粒基質。該包膜顆粒基質可被壓製成錠或其他如在製 備成最終劑型之前及/或下述可與其他賦形劑混合的劑型 甜味劑、著色劑及其他添加劑 在某些實施態樣中’本發明之持續釋放劑型亦可包括 -32- 200927195 一或多種甜味劑、著色劑及/或其他添加劑。舉例來說， 一或多種甜味劑可被加入至該調合物中以改善該劑型之味 道。任何該領域中廣爲人知之甜味劑均可被使用。舉例來 說’該甜味劑可爲糖，例如蔗糖、果糖或葡萄糖，或可爲 非糖甜味劑，諸如經調配以達成增甜及降低熱量攝取及齟 齒或其他牙科相關疾病之可能性的作用劑。 可被加入至本發明之劑型中的非糖甜味劑包括許多知 名的人工甜味劑，諸如，舉例來說，阿斯巴甜、糖精、糖 精鹽（例如糖精鈉、糖精鈣）、蔗糖素、安賽蜜（醋磺內 酯鉀）、山梨醇、木糖醇、甜菊糖苷、斯替維醇、甘露醇 、赤藻糖醇、乳糖醇、阿力甜、奇果蛋白（miraculin)、 甜蛋白（monellin)及索馬甜。 當該劑型係口含錠時，該甜味劑可被加入或以其它物 理方式陷入藉由混合該生物相容性及不溶於水的聚合物與 該精油成分及/或水溶性劑所產生之基質中。當該劑型係 膠時，該甜味劑可與該劑型基質以雖然該甜味劑係與該劑 型之基質有關，但其不陷入其中之方式混合。因此，不論 該劑型被調配成口含錠或膠，該劑型在延長的一段時間內 逐漸釋放精油及/或所包含之助益劑的能力實質上不受影 響。 此外，該劑型亦可包括著色劑及/或其他慣用之添加 劑。雖然有些精油本身有顏色，且因此提供該劑型某種顏 色（例如辣薄荷油提供劑型黃色及肉桂油提供棕色），在 某些實施態樣中，此顏色可被改變及/或可添加新顏色至 -33- 200927195 該劑型中。舉例來說，在不添加著色劑且無有色之調味劑 存在下，本發明之口含錠或膠劑型可能爲偏白或稍微較深 的顔色可能具有某種程度的透明性。因此，如果有顏 色的劑型係爲所欲可添加著色劑。 適當之著色劑包括天然著色劑，例如得自礦物、植物 及/或動物來源之色素及染料。天然著色劑之例子包括紅 色氧化鐵、黃色氧化鐵、胭脂紅、茜素、靛青、芸香素、 及槲黃素。也可以使用合成之著色劑，包括FD&C或 D&C染料，例如選自所謂「煤焦油」染料之經核准的染 料，諸如亞硝基染料、硝基染料、偶氮染料、噁嗪、噻嗪 、吡唑啉酮、二苯并哌喃（xanthene )、靛類染料、蒽醌 、吖啶、玫瑰苯胺、酞、喹啉或其「色澱」，也就是其鋁 或鈣鹽。適當之著色劑可爲“ GRAS ( —般視爲安全）” 類別中之食物著色劑。 其他可選擇之添加劑包括釋放速率調節劑，特別是也 可作爲軟化劑之釋放速率加速劑，諸如可溶於水之聚合物 (例如MC、HPC、HPMC等）及可攝取之溶劑（例如乙 酸乙酯、乙醇、甘油、甘油酯等）。 其他可選擇之添加劑包括黏性調節劑（包括增黏劑及 降黏劑），諸如可攝取之溶劑（例如乙酸乙酯及乙醇當與 乙基纖維素混合時增加黏性）、礦物油及植物油（當與乙 基纖維素混合時其易於降低黏性），及其他聚合物及聚合 物組成物，包括通常用於形成水凝膠之聚合物，例如乙烯 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯氫吡咯酮、醋酸纖維素、 -34- 200927195 二醋酸纖維素及其他纖維素酯，其可增加或降低黏性，視 特定聚合物或聚合物組成物而定。 其他可選擇之添加劑包括：調味穩定劑（例如殺粉） 、調味稀釋劑（例如上述可攝取之溶劑）、pH調整劑（ 例如酸、鹼、緩衝系統）、保存劑（例如抗氧化劑、抗微 生物劑等）、其他增加黏性及促進該劑型更緩慢溶解之結 合劑（聚卡波非、聚氧乙烯、阿拉伯膠、硬脂酸）、用於 製備快速釋放及崩解劑型之崩解劑（例如甘油、糖、其他 多元醇等）、潤滑劑、及塡充劑（例如麥芽糊精、微晶型 纖維素、乳糖、甘露醇等）。在某些實施態樣中，本發明 之劑型不包括吸收劑，諸如矽灰（fume silica )，或釋放 增進劑如聚乙二醇，諸如聚乙二醇300-6000，諸如PEG 4000 » 增進劑亦可被包括以增加助益劑（如果包括的話）滲 透進入口腔組織中（例如投服抗發炎劑及/或抗生素以治 療口腔黏膜炎、唇皰疹（cold sores )、牙周病及口腔或 牙齦手術後之疼痛）及/或通過口腔黏膜及進入血流，以 達到增進低口服生體利用率及不易穿透黏膜組織之助益劑 的系統量（如舌下藥物投服）。舉例來說，甲基磺醯甲烷 (“MSM” ）可被包括作爲增進劑。 其他助益劑、欲治療之狀況及使用方法 在某些實施態樣中，本發明之持續釋放劑型包括一或 多種助益劑。任何適當之助益劑可被用來治療任何可藉由 -35- 200927195 遞送助益劑至口腔而治療之不良狀況。在某些實施態樣中 ，適當之助益劑可爲有效產生助益結果之劑。舉例來說， 助益劑可爲當以本發明之持續釋放劑型投服時，可有效促 進至少一種不良狀況之症狀的嚴重性及/或頻率之降低的 劑。因此，助益劑可爲藉由遮掩、抑制或造成不良狀況或 其症狀消退而可遮掩及/或治療及/或預防受試者之該狀況 之劑（該不良狀況可能是或不是具有臨床症狀之狀況）。 在某些實施態樣中，助益劑可爲任何展現所欲（例如 助益）效應之化學化合物、複合物或組成物。此外，助益 劑可爲助益化學化合物、複合物或組成物之醫藥上可接受 之衍生物，其包括但不限於鹽、酯、醯胺、藥物前體、活 性代謝物、異構物、相似物及該類似物。 因此，可利用本發明之劑型遞送之助益劑可能選自一 或多個下列任何類別之作用劑，其包括但不限於：止痛劑 、麻醉劑（包括用於麻痺嘴中之疼痛區域之局部麻醉劑） 、抗心絞痛劑、抗關節炎劑、抗心律不整劑、抗氣喘劑、 抗BPH劑、抗癌劑、抗膽鹼能劑、抗凝血劑、抗痙攣劑 、抗憂鬱劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗癲癇劑、抗真菌劑 、抗痛風劑、驅蟲劑、抗組織胺、抗高血壓劑、抗發炎劑 、抗瘧疾劑、抗微生物劑（包括用於治療牙齦或口腔中其 他地方感染之局部抗生素）、抗偏頭痛劑、抗蕈毒鹼劑、 止吐劑、抗腫瘤劑、抗骨質疏鬆劑、抗巴金森氏症劑、抗 原蟲劑、止癢劑、抗精神病劑、解熱劑、鎭痙劑、抗甲狀 腺劑、抗結核劑、抗潰瘍劑、抗尿失禁劑、抗病毒劑、抗 -36- 200927195 焦慮劑、注意力不足症（ADD )及注意力不足過動症（ • ADHD )藥物、鈣通道阻斷劑、心肌收縮劑、0 -阻斷劑、 . 中樞神經系統刺激劑、認知增進劑、皮質類固醇、COX-2 抑制劑 '咳嗽及感冒製劑、飮食助劑、利尿劑、胃腸劑、 基因材料、組織胺受體拮抗劑、溶荷爾蒙劑（ hormonolytics)、催眠劑、降血糖劑、免疫抑制劑、角質 溶解劑、白三烯抑制劑、脂肪調節劑、巨環內酯、有絲分 〇 裂抑制劑、肌肉鬆弛劑、麻醉藥拮抗劑、精神抑制劑、尼 古丁、營養劑，諸如維他命、必要胺基酸及脂肪酸；副交 感神經抑制劑、鎭靜劑、性荷爾蒙、擬交感神經劑、鎭定 劑、血管擴張劑、維他命、其他在嘴中產生所欲效應之相 關作用劑（例如聚合物），及彼等之組合。然而，在某些 實施態樣中，助益劑可爲展現所欲（例如助益）效應之任 何作用劑或任何化學化合物、複合物或組成物，前提是該 助益劑不是草藥。「草藥」所指的是任何衍生自植物材料 Q 之藥物或該些材料之生物活性萃取物。 該領域之技藝人士將可輕易地瞭解，任何前述之助益 劑可被單獨或彼此互相組合投服。組合投服之助益劑可能 來自相同的治療類別（例如二種不同的飲食助劑）或來自 不同的治療類別（例如去充血劑與維他命）。 ^ 助益劑可能被投服以在口腔中提供區域性、局部效應 (例如局部抗感染或麻醉劑），或藉由通過口腔中之黏膜 及進入受試者之血流以達成系統性效應。該劑型中任何助 益劑之適當量將視特定作用劑及所欲之每日劑量而定，並 -37- 200927195 假定每日都將耗用掉一至十二、或二至十，包括四至八， 諸如五至六個劑型。除非此處明白表示，應了解的是各種 作用劑之適當每日劑量將爲藥品調劑及藥理學領域中具有 一般技術之人士所知及/或可見於相關文本及文獻中。 本發明之劑型，在某些實施態樣中，係適用於投服助 益劑，該助益劑之效率因爲在口腔中存在時間延長而增加 ，因此導致增加之口腔黏膜吸收任何特定作用劑。該作用 劑包括例如：麩胱甘肽及其他在胃腸道中分解或以其他方 式發生不穩定之作用劑；舉例來說，用於治療牙周病及/ 或不良系統性狀況之輔酶Q10及木糖醇；阿斯匹靈及非 固醇類抗發炎劑；抗噁心劑、止吐劑、鴉片止痛劑及其他 胃可能無法耐受之藥物，及過敏藥物，諸如用於快速緩解 過敏症狀（例如苯海拉明）。 本發明之劑型亦可用於成人及小兒用途，例如用於投 服咳嗽及感冒藥物至成人或兒童。如此一來，可避免某些 成人及兒童通常覺得難以吞嚥之錠劑之需求。 其他可能被包括之助益劑係用於對抗口乾燥症（ xerostomia) 、口乾及/或口臭之作用劑，及感冒治劑、局 部麻醉劑、局部抗感染劑、飮食助劑、氟化物釋放化合物 及其他展現牙科用途之作用劑，及尼古丁。舉例來說，口 乾燥症係造成口乾之狀況。口乾可能因爲缺乏唾液所致。 有口乾燥症困擾之受試者可能有唾腺、唾腺管及/或連接 其間之神經有某種方式之缺乏以致唾液無法產生之身體狀 況。然而，口乾燥症及/或口乾可能也是其他潛在性疾病 -38- 200927195 之症狀，諸如薛格連氏症候群（Sjourgren’s syndrome) 、伊頓-蘭伯特症候群（Eaton-Lambert syndrome)、糖尿 病及/或可能是服用其他藥物、醫藥所導致之副作用，或 因爲焦慮、緊張及/或脫水所致。在所有這些狀況中，本 發明之劑型可用於治療由一或多種這些潛在狀況所引起之 口乾的症狀。 具體地說，本發明之劑型可被單獨遞送或與液體（例 如水）一起遞送以在口腔中產生潤濕環境（例如藉由覆蓋 嘴之一或多個黏膜表面）藉此緩解乾燥的嘴。此外，本發 明之劑型也可被調配以包括助益劑，諸如黃原膠、聚親碳 、聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素（HPMC )、果膠、古亞 膠及該類似物，其可進一步治療或預防潛在性狀況諸如口 乾燥症、薛格連氏症候群、伊頓-蘭伯特症候群、糖尿病 及該類似狀況。舉例來說，適當之唾液替代物諸如甲基纖 維素、羧甲基纖維素、木糖醇、毛果芸香鹼及該類似物可 被添加作爲本發明之劑型的助益劑，以在被遞送至嘴時產 生嘴中之潤濕狀況並治療或降低口乾燥症之潛在症狀。 此外，也可包括其他活性劑諸如用於治療一般感冒之 助益劑。舉例來說，可被包括作爲感冒治劑之適當助益劑 包括但不限於：Zn2 +來源，也就是離子化的鋅化合物；維 他命，包括維他命C，其可選擇性地與一或多種維他命B 組合；及草藥萃取物，諸如松果菊屬及白毛茛。舉例來說 ，依本發明被調配及遞送的離子化鋅化合物可用於降低普 通感冒之期間及/或症狀、處理上呼吸道過敏、作爲營養 -39- 200927195 劑及治療口臭，例如用於遮掩、減少或消除不良呼氣。 . 因此，適當之離子化鋅化合物可爲無機或有機之複合 物；適當複合物之實例包括鋅之葡萄糖酸鹽、乙酸鹽、氯 化物、丙酸鹽、丁酸鹽、正丁酸鹽、羥丁酸鹽、苯甲 酸鹽、甲酸鹽及硫酸鹽，不過乙酸鋅及葡萄糖酸鋅會因爲 穩定性、在含水環境中之酸性（及因此可能的毒性）及適 合本調合物之持續釋放的理由而被使用。在這點上，本發 ^ 明之含鋅口含錠及/或膠的持續釋放特性優於該些習知技 〇 藝中已知者。 具體地說，傳統之鋅口含錠在被吸收前僅維持數分鐘 ，因此它們只能在有限的時間框架內展現最大的治療效應 。然而，本發明之含助益劑之口含錠及膠係被調配以最大 化該鋅化合物被釋放之時間期間同時最小化許多含鋅化合 物之不適、苦味。此外，離子化鋅化合物與其它感冒治劑 例如維他命C、草藥治劑、去充血劑等之組合也可被用於 φ 治療感冒。 一般來說，本發明之劑型中離子化鋅（也就是Zn2 + )之量係介於約1毫克至約50毫克之範圍內，通常介於 約5毫克至約40毫克之範圍內，諸如介於約15毫克至約 35毫克之範圍內（這些範圍相當於約12.8毫克至約64 0 ’毫克，通常約64毫克至約5 1 2，例如約1 92毫克至約448 毫克之葡萄糖酸鋅，因爲離子化鋅佔約12.8重量。/。之葡萄 糖酸鋅）。 在治療口臭方面，該劑型不需要包括助益劑，只要精 -40- 200927195 油成分本身可作爲調味劑，且可長時間遮掩或以其他方式 減少不良呼氣。然而，加入額外的助益劑諸如離子化鋅化 * 合物也可以用來對抗口臭。辱體地說，雖然精油成分或調 味劑可遮掩口臭相關之氣味，如上討論之鋅化合物諸如乙 酸鋅或葡萄糖酸鋅可藉由與任何可能作用而產生口臭之揮 發性硫化合物結合而發揮作用。 其他用於降低或消除口臭之作用劑也可以被加入該劑 q 型中，且可能針對或不針對該問題之特定原因（例如嘴之 感染、鼻或鼻寶狀況、胃腸道疾病、糖尿病等）。舉例來 說，可以包括抗感染劑諸如二氯苯氧氯酚或石炭酸。與薄 荷氣味劑及其他該領域已知之口氣清新劑不同的是，包含 調味劑及可選擇地一或多種用於治療口臭之額外助益劑的 本劑型可減少不良呼氣達數小時或更久。此外，如果非糖 甜味劑被包括，該劑型可在延長的一段時間內保持愉悅的 甜味，但不會引起齟齒。 〇 另外，該劑型可包括局部麻醉劑以例如減輕喉嚨痛， 及/或局部抗感染劑以例如清除任何細菌或病毒，諸如與 喉嚨痛有關之細菌。局部麻醉劑包括，例如，薄荷醇、對 胺苯甲酸乙醋、布比卡因（bupivacaine)、苦葉酸胺基苯 甲酸丁酯（butambenpicrate)、氯普魯卡因、古柯驗、地 布卡因、二甲異喹、達克羅寧、依替卡因、己卡因、己基 間苯二酣、卡特靈（ketarine)、利多卡因、卡波卡因、 石炭酸、酚鹽、普拉莫星、普魯卡因、羅哌卡因、四卡因 、苄吡二胺、木卡因、及彼之醫藥上可接受之鹽（例如鹽 -41 - 200927195 酸二甲異喹、鹽酸普拉莫星），而代表性的抗感染劑包括 戊基間甲酚、苄烷銨、十六烷基吡啶、洗必太、克菌定、 . 度滅芬、二氯苄醇、酚及酪菌素。當然，鋅離子來源’諸 如乙酸鋅或葡萄糖酸鋅也可被加入本發明之口含錠或膠中 以減輕喉矓痛，只要該化合物具有治療活性。將瞭解的是 ，這些劑型也可被用於治療及/或減輕與嘴之局部病毒（ 其通常以潰瘍或病灶（例如該些與皰疹感染有關者）爲表 q 現），或與各種舌之疾病有關之疼痛。 因此，本發明之劑型也可用於治療口瘡（oral sores )，包括唇皰疹及口腔黏膜炎。使用抗發炎劑及抗生素治 療或預防唇皰疹及口腔黏膜炎過去被證明有困難，因爲軟 膏及口腔洗液使作用劑與受染組織接觸有限。相反的，本 發明之劑型可令助益劑（例如地塞松（dexamethasone) )與受染組織之接觸延長，藉此縮短潰瘍癒合所需之時間 長度。在治療口瘡方面，如上列舉之局部麻醉劑也可以被 〇 有益地加入本發明之劑型中。 飮食助劑可以額外地被包括以作爲本發明之劑型的助 益劑。應注意的是，即使不添加助益劑，本發明之劑型可 能有助於體重減輕。舉例來說，當食物氣味或橘皮類型之 精油被包括在本發明之持續釋放調合物中，該氣味類似食 物在嘴中之味道。然而，添加飲食助劑可進一步促進體重 減輕。飲食助劑可包括任何協助受試者減少食物攝取之作 用劑’不論其機制爲何。因此，本發明所使用之飲食助劑 可能抑制食愁、提供「飽足」感，及/或增加代謝。雖然 -42- 200927195 任何飮食助劑均可利用本發明之劑型投服給受試者，示範 • 性飲食助劑包括5 -羥基色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、假 - 麻黃鹼、麻黃鹼、苯丙醇胺、吡啶f酸鉻、阿斯匹靈、對 胺苯甲酸乙酯、肉毒鹼、及咖啡因。特定草藥製劑、混合 物及萃取物也是適當之飮食助劑，包括但不限於巴西野茶 膏及麻黃。 此外，該助益劑可爲促進牙齒及牙齦健康，或展現於 φ 「牙科」中之其它用途之劑。舉例來說，氟化物釋放劑型 可藉由加入氟離子來源以作爲助益劑製備。氟化物釋放劑 係眾所周知，包括單氟磷酸鈉、氟化鈉及氟化亞錫。含氟 化物劑型可包含木糖醇作爲甜味劑，因爲木糖醇可增進氟 化物之作用。同樣的，如上所述之局部麻醉劑可提供嘴中 之感覺消除，以減輕牙痛或其他與牙齦之狀況或疾病有關 之疼痛，或牙科手術後之疼痛或不適。 其他可被包括之助益劑係尼古丁，其可爲游離鹼或其 φ 酸添加鹽之形式。作爲戒菸之助劑，尼古丁已經以酸添加 鹽之形式被加入至膠及其他藥物遞送系統中，主要是爲了 消除游離鹼之苦味及不適味道。由於本發明之精油成分可 包括調味成分，本劑型提供非常有效的關於各種助益劑之 掩味作用，諸如尼古丁，其可被加入本發明之劑型中並在 延長的一段時間內以游離鹼（或鹽）釋放。 由於鹼相較於該藥物之鹽形式可被更輕易地遞送通過 黏膜，本發明令遞送更低劑量之尼古丁成爲可能，特別是 當該劑型係口含錠時。適當之膠及口含錠可包含2毫克、 -43- 200927195 4毫克或10毫克之尼古丁。也就是說，本發明之口含錠 可包含低於約5毫克之尼古丁，例如0.1至2毫克，包括 - 〇·2 5至1.5毫克，然而仍然能提供所欲之治療效果。關於 含尼古丁之劑型，我們要的是將尼古丁加入或分散在降低 該藥物之揮發性的賦形劑中（例如甘露醇、微晶型纖維素 、矽溶膠），除非該尼古丁爲酸添加鹽之形式。甜味劑也 可以被包括以提供掩味作用。雖然任何上述之甜味劑均可 φ 被使用，尼古丁 口含錠中之適當甜味劑係蔗糖素。 雖然上述討論提及本發明之特定劑型爲「口含錠」， 應瞭解的是該用語包含可能具有或不具某種程度之黏性的 口含錠型之劑型。在這點上，本發明之適當劑型可能爲實 質上扁平及可黏在牙齦或牙齒上以在口腔中產生潤濕狀態 同時遞送助益劑，例如抗感染劑包括如上述之任何局部抗 感染劑、局部麻醉劑，包括該些先前列舉者，或抗發炎劑 〇 〇 可被包括在本發明之劑型中以作爲助益劑之抗發炎劑 包括例如：NS AIDS (非固醇類抗發炎劑），諸如可多普 洛菲、氟聯苯丙酸、異丁苯丙酸、那普寧、苯氧苯丙酸、 苯惡丙芬、茚酮苯丙酸、吡丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、雙B比 苯丙酸、舒洛芬、胺普芬、乙基甲丙基苯乙酸、聯苯丁酮 酸、及苯醯甲基噻吩乙酸；乙醯柳酸、炎爽痛、待克菲那 、吡啶基聯苯基乙醯胺、二氟苯水楊酸、依托度酸、氟滅 酸、美洒辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮 、苯基保泰松、吡氧噻嗪、蘇靈大、及甲苯醯吡酸，及皮 -44 - 200927195 質類固醇諸如氫化可體松、氫化可體松·2 1 -單酯（例如氫 化可體松-21-醋酸酯、氫化可體松-21 _丁酸酯、氫化可體 松-2 1-丙酸酯、氫化可體松-21-戊酸酯等）、氫化可體松_ 17,21-雙酯（例如氫化可體松-17,21-雙醋酸酯、氫化可體 松-17-醋酸酯-21-丁酸酯、氫化可體松-17,21-雙丁酸醋等 )、阿氯米松、地塞松、氟地塞米松、普賴蘇濃、甲強龍 、氯氟美松、貝他米松、氟輕鬆、莫美他松、丙炎松及該 類似物。 任何助益劑可爲鹽、酯、醯胺、藥物前體、活性代謝 物、異構體、相似物及該類似物之形式，只要該鹽、酯、 醯胺、藥物前體、活性代謝物、異構體或相似物係醫藥上 可接受的且保持至少某種程度之所欲活性。此處之助益劑 的鹽、酯、醯胺、藥物前體、代謝物、相似物及其他衍生 物可利用合成有機化學之領域中之技藝人士所熟知或例如 由 J. March, Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition ( New York: Wiley-Interscience，1 992 )所描述之標準程序製備。 舉例來說，酸添加鹽係利用涉及游離鹼與酸之反應的 慣用方法由游離鹼形式之助益劑製備。用於製備酸添加鹽 之適當酸包括有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸 、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸 、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及該類似物，及無機酸二者 ，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及該類似物。 -45- 200927195 酸添加鹽可藉由適當之鹼處理被再轉變成游離鹼。相反的 ，製備可能存在活性劑上之酸基團的鹼性鹽可利用類似方 法進行，其使用醫藥上可接受之鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺或該類似物。酯之製備 涉及經由慣用之酯化反應轉化羧酸基團，該反應涉及親核 攻擊在該羰基碳上之RCT基團。如果要的話，酯可藉由使 用慣用之氫解或水解程序被再轉變成游離酸。醯胺可利用 適當之胺反應物自酯製備，或它們可藉由含氨或低級烷基 胺之反應自酐或酸性氯化物製備。藥物前體及活性代謝物 也可利用該領域之技藝人士熟知或相關文獻所描述之技術 製備。藥物前體通常係由共價連接基團製備，這會導致在 未經受試者之代謝系統修改之前不具治療活性之化合物。 助益劑之其他衍生物及相似物可利用合成有機化學領 域之技藝人士所熟知之標準技術製備，或由參閱相關文獻 而推論。此外，手性活性劑可爲異構之純形式，或它們可 以異構物之消旋混合物投服。 因此，在一方面，本發明係關於一種藉由投服本發明 之劑型至嘴以在受試者之口腔（例如嘴）中產生所欲效應 或狀況之方法。舉例來說，在某些實施態樣中，本發明提 供一種在使用者之口腔中遞送精油成分之方法。在其他實 施態樣中’本發明提供一種藉由投服本發明之劑型至嘴以 遮掩、治療、預防或以其他方式改善受試者之不良狀況（ 諸如該些上述者）之方法，其中該劑型包括助益劑，諸如 該些上述者。在某些實施態樣中，本發明係關於一種藉由 -46- 200927195 投服本發明之劑型至嘴以在嘴中遞送精油成分及/或遮掩 - 、治療、預防或以其他方式改善其中之不良狀況之方法。 . 因此，在某些實施態樣中，本發明提供一種使用此處 揭示之劑型以投服助益劑至受試者（諸如人類受試者）之 口腔例如嘴之方法。投服可以是局部性的，以使該助益劑 在口腔中展現其所欲之效應。投服也可以是系統性的，該 例中助益劑之遞送係經黏膜的，也就是該助益劑通過口腔 ^ 之黏膜內襯且進入血流，以使該助益劑可系統性地展現其 所欲之效應。在一實施態樣中，該方法提供在嘴中持續釋 放調味劑，例如以治療口臭。 在某些實施態樣中，本發明提供一種治療普通感冒之 方法。在某些實施態樣中，本發明提供一種治療喉嚨痛之 方法。在某些實施態樣中，本發明提供一種促進體重減輕 之方法。在某些實施態樣中，本發明提供一種幫助受試者 戒菸之方法。在某些實施態樣中，本發明提供一種遞送助 Φ 益劑至嘴中之黏膜表面之方法。 因此，在某些實施態樣中，本發明之方法包括投服劑 型至需要治療之受試者，該劑型包括乙基纖維素之混合物 ，諸如具有介於約90至110 cP之範圍內的溶液黏度（在 2 5 °C下使用5重量％之含水溶液測定）之乙基纖維素；選 自精油、個別之萜及個別之倍半萜之精油成分，其中乙基 纖維素對調味劑之重量比係介於約1:1.5至1.5:1之範圍 內；及助益劑，例如離子化之鋅化合物、局部麻醉劑、飲 食助劑、尼古丁或其他前述之助益劑。如上所述，甜味劑 -47- 200927195 也可以被包括。 • 舉例來說，在某些實施態樣中’本發明提供遞送精油 . 成分至受試者之口腔（例如嘴）及/或遮掩、治療、預防 或以其他方法減輕該處之不良狀況之方法，其中本發明之 劑型（包括不溶於水的聚合物、精油成分及/或有效量之 助益劑）被投服至使用者之嘴。該劑型可爲口含錠或膠之 形式，其中該精油成分及/或助益劑之有效量及該精油及/ 0 或水溶性成分之類型係經選擇，以使當該口含錠或膠被至 於嘴中時可提供該口含錠或膠在其中提供舒適味道及/或 氣味之能力，如果包括助益劑的話，該助益劑之量係經選 擇以有.效地遮掩、治療、預防或以其他方式減輕不良狀況 〇 因此，當需要例如減輕非所欲之狀況時，有效量之助 益劑可被包括在將被遞送至口腔之劑型中。舉例來說，有 益量之助益劑諸如用於遮掩及/或治療口乾燥症、口乾、 0 口臭、普通感冒之作用劑、局部抗生素、局部麻醉劑、毛 果芸香鹼、維他命C、Zn2 +來源、葡萄糖酸鋅、乙酸鋅、 氯化物、丙酸鹽、丁酸鹽、正丁酸鹽、/3-羥丁酸鹽、苯 甲酸鹽、甲酸鹽、硫酸鹽、飲食助劑、5-羥基色胺酸、酪 胺酸、苯丙胺酸、假麻黃鹼、麻黃鹼、苯丙醇胺、吡啶甲 酸鉻、阿斯匹靈、咖啡因、菸鹼、草藥混合物或其萃取物 ，巴西野茶膏及麻黃、氟化物離子來源，及彼等之組合可 被包括在該劑型中。然而，雖然該劑型可包括助益劑，在 某些實施態樣中，該助益劑不是草藥、草藥混合物或該材 -48- 200927195 料之萃取物。以此方式來說，在某些實施態樣中，本發明 提供一種用於遮掩、治療、預防及/或減輕諸如口乾、口 乾燥症、口臭、感冒、感染、喉嚨痛、肥胖、煙癮、齟齒 及/或該類似狀況之狀況的症狀之方法。 具體地說，用於上述方法之劑型可包括不溶於水的聚 合物’其平均顆粒大小直徑係介於約1微米至約250微米 之範圍內，及/或在某些例子中，該聚合物之黏度可介於 約90 cP至約110 cP之範圍內。舉例來說，在某些實施 態樣中，該不溶於水的聚合物可包括乙基纖維素。 此外，在某些實施態樣中，該口含錠或膠之精油成分 可包括諸如：橘皮油，檸檬油，萊姆油，橙花油，橙油， 薄荷油，辣薄荷油，綠薄荷油，大茴香油，小宣莛油，肉 桂油，丁香油，芫荽籽油，桉樹油，小茴香油，檸檬草油 ，肉豆蔻油，毛網草流浸膏，甘草浸膏，或彼等之組合之 精油。在某些實施態樣中，該劑型之生物相容性之不溶於 水的聚合物對精油成分之重量比可介於約1:5至2:1之範 圍內。 另外，在某些實施態樣中，水溶性成分可被包括在該 劑型之口含錠或膠中且可包括阿拉伯膠或該類似物，其量 足以令乙基纖維素、精油成分及水溶性成分之組合形成基 質組成物，當該基質組成物被置於受試者之嘴中時會緩慢 溶解而逐漸釋放出該精油及/或助益劑至受試者之嘴中， 以藉此產生所欲之效應，諸如在嘴中產生宜人的味道或氣 味或減輕該處之不良狀況。因此，在某些實施態樣中，本 -49 - 200927195 發明之劑型可包括如上所述之助益劑。在某些實施態樣中 - ，本發明之劑型可包括如上所述之助益劑，只要該助益劑 . 不是草藥，諸如衍生自植物材料之藥物及/或該些材料之 生物活性萃取物。然而，在某些實施態樣中，該劑型包括 不溶於水的聚合物、精油成分，且可能包括水溶性成分或 其他添加物但不包括助益劑。具體地說，在某些實施態樣 中，本發明之劑型不包括草藥，諸如衍生自植物材料之藥 0 物及/或該些材料之生物活性萃取物。 製造方法 在某些實施態樣中，本發明之劑型可藉由將生物相容 性之聚合物’精油成分，及/或水溶性成分，及/或助益劑 ’及/或任何額外成分，包括甜味劑、著色劑、其他此處 所討論之添加劑混合在一起製備。混合通常可在室溫及環 境溼度下進行’除非特定之助益劑或該劑型（例如口含錠 ❹ ）之其他成分需要受保護之環境、較低之溫度或較低之溼 度。使用適當之聚合物對精油及水溶性成分（如果包括的 話）之重量比’如上所討論’混合該些成分導致可形成捲 或板之柔軟劑型。 在允許該組成物固定通常2 4小時的期間後，接著可 藉由切割該捲或刀模壓裁該板以產生口含錠。在較佳之實 施態樣中’該些成分之混合物係經壓製以形成口含錠。舉 例來說，該混合物可在二部份之口含錠成形模中被壓製， 其中在混合物被加入至該模下半部的凹陷處之後，上半部 -50- 200927195 與之對齊且施予壓力以壓製該混合物。在某些實施態樣中 • ’施予之壓力大於10托，諸如15托或以上，諸如25托 • 或以上’包括約50托或約100托至約500托或以上。然 而’在某些實施態樣中，施予之壓力小於10托，諸如約 9托或更低’諸如約8托或更低，例如，5托或更低，包 括3托或更低。經壓製之口含錠可被製備成在延長的時間 期間在嘴中保持完整，大約5小時或更久。但是應了解的 ❸ 是’本方法可經修改以提供分解較快之經壓製的口含錠， 例如藉由改變調味劑及/或賦形劑之比例。 如果想要的是具有一點黏性之口含錠，例如會黏在頰 黏膜以遞送助益劑之劑型，可遵照相同的方法除了使用的 是分子量較低之不溶於水的聚合物，以藉由該提供之黏性 表面給予口含錠黏性強度。二者擇一地，或另外，一或多 種黏性聚合物可被加入至口含錠調合物以提供所欲程度之 黏性，如此處其他部份所述。 Q 咀嚼膠可藉由先如上述調配該濕的基質，也就是藉由 混合該不溶於水的混合物與該調味劑以製備。接著，如此 處稍早所述將該基質（及任何其他額外之成分，例如甜味 劑、著色劑或其他添加劑）與經選擇之咀嚼膠基底混合。 混合可利用任何適當之混合設備例如帶式攪拌機進行。所 形成之咀嚼膠接著被製造成所欲大小之片或錠。 如此製備之劑型以會增進貨架壽命及最大化該調味劑 之穩定性的方式個別包裝。這些需求代表其中該口含錠之 空氣空間及暴露表面區域均被最小化之包裝設計，且其中 -51 - 200927195 所使用之包裝材料具有非常低的蒸氣滲透性。塑膠內襯箔 皮是理想的，其中該塑膠係低滲透性材料。理想上，該包 裝材料應與至少85%之口含錠表面接觸以最小化味道之喪 失，不會傳遞有機蒸氣之包裝材料係理想的。舉例來說， 聚烯羥材料諸如聚氯乙烯、聚乙烯（包括低密度及較高密 度之聚乙烯）'聚丙烯及彼等之共聚物代表適當之包裝材 料。 本發明之劑型可以任何數量之形狀或大小製備，本發 明並不受到在這方面之限制。不同的形狀或大小可能爲不 同之用途所欲。然而，一般的口含錠尺寸大約是0.4吋X 0.5吋χ0·2吋，口含錠重量通常介於約0.4至0.8克之範 圍內。就咀嚼膠來說，其尺寸通常有些不同，在這個範圍 內扁、長形條狀及/或較大錠通常係較佳。應了解的是， 雖然本發明係與彼之特定實施態樣一起描述，上面之描述 及以下之實施例係用來說明但不是要限制本發明之範圍。 其它在本發明之範圍內的態樣、優點及修改將爲該些本發 明相關領域之技藝人士所顯而易見。 【實施方式】 實施例 下列實施例被提出是爲了提供該領域之技藝人士完整 的揭示及描述如何根據本發明進行及利用實施態樣，並不 是要限制發明人認爲他們的發明之範圍。已經盡力確保關 於所使用之數字（例如量、溫度等）的正確性，但一些實 -52- 200927195 驗誤差及偏離可能發生。除非另外說明，份係重量份’分 子量係重量平均分子量，溫度係攝氏，壓力係爲或近大氣 壓。 實施例I-製備調味口含錠 口含錠係藉由在室溫及大氣濕度下將0.124克（ 25.8% )乙基纖維素，諸如 ETHOCEL® Standard 100 Premium; 0.0058 克（1.2%)冬青油及 0.102 克（21.2% )辣薄荷油；0.093克（19.3%)阿拉伯膠；0.032克（ 6.6% )蔗糖素及0.032克（6.6% )木糖醇與其它添加劑一 起混合製備（見下表I)。混合該成分導致柔軟、潮濕之 組成物，其經由壓製及允許固定24小時以形成口含錠。 接著’切割成各顆重量0.2克之口含錠。 在人類測試受試者之口腔環境中，經過在嘴中2小時 後’該口含錠完全溶解藉此釋放該精油成分及其他成分至 口腔之含水環境中。 該劑型之組分包括： 200927195 表I : 克 % 乙基纖維素 0.124 25.8 蔗糖素 0.032 6.6 薄荷醇 0.047 9.8 阿拉伯膠 0.093 19.3 碳酸氫鈉 0.013 2.7 桉油醇 0.0048 1.0 茴香油 0.0048 1.0 冬青油 0.0058 1.2 甘油 0.013 2.7 辣薄荷油 0.102 21.2 _醇 0.032 6.6 其他添加劑 0.01 2.1 口含錠總重量 0.4814 100.0 實施例Π-製備葡萄糖酸鋅口含錠 口含錠係藉由在室溫及大氣濕度下將0.124克（ 25.8% )乙基纖維素，諸如 ETHOCEL® Standard 100 Premium; 0.0058 克（1.2%)冬青油及 0.102 克（21.2% )辣薄荷油；0.093克（19.3%)阿拉伯膠：0.01克（ 2.1%)葡萄糖酸鋅；〇_〇32克（6.6%)蔗糖素及0.032克 (6.6%)木糖醇與其它添加劑一起混合製備（見下表Π) 。混合該成分導致柔軟、潮濕之組成物，其經由壓製及允 許固定24小時以形成口含錠。接著，切割成各顆重量0.2 克之口含錠。 在人測試受試者之口腔環境中，經過在嘴中2小時後 ’該口含錠完全溶解藉此釋放該精油成分、鋅及其他成分 至口腔之含水環境中。 -54- 200927195 該劑型之組分包括： 克 % 乙基纖維素 0.124 25.8 蔗糖素 0.032 6.7 冬青油 0.0024 0.5 碳酸氫鈉 0.013 2.7 桉油醇 0.0015 0.3 茴香油 0.0015 0.3 甘油 0.013 2.7 葡萄糖酸鋅 0.01 2.1 阿拉伯膠 0.124 25.8 辣薄荷油 0.1275 26.5 木糖醇 0.032 6.7 口含銳總重量 0.4809 100

實施例III-額外製備葡萄糖酸鋅口含錠 100 .2% ；( 克 III ί及 [量 Ε後 口含錠係藉由在室溫及大氣濕度下將0.124克 25.8% )乙基纖維素，諸如 ETHOCEL® Standard Premium; 0.0058 克（1.2%)冬青油及 0.102 克（21 )辣薄荷油；0.093克（19.3%)阿拉伯膠；0.01克 2.1%)葡萄糖酸鋅；0.032克（6.6%)蔗糖素及0.032 (6.7%)木糖醇與其它添加劑一起混合製備（見下表 )°混合該成分導致柔軟、潮濕之組成物，其經由壓寒 允許固定24小時以形成口含錠。接著，切割成各顆重 0.2克之口含錠。 在人測試受試者之口腔環境中，經過在嘴中2小转 -55- 200927195 他成分 ’該口含錠完全溶解藉此釋放該精油成分、鋅及 至口腔之含水環境中。 該劑型之組分包括： 克 % 乙基纖維素 0.124 25.8 蔗糖素 0.032 6.7 冬青油 0.0058 1.2 碳酸氫鈉 0.013 2.7 桉油醇 0.0048 1.0 茴香油 0.0048 1.0 甘油 0.013 2.7 葡萄糖酸鋅 0.01 2.1 阿拉伯膠 0.093 19.3 辣薄荷油 0.102 21.2 木糖醇 0.032 6.7 薄荷醇 0.047 9.8 □含館總重量 0.4814 100 Ο 實施例IV-本發明之主題口含錠之有效性 們牙齒 二次， 推薦牙 避免使 任何其 指數檢 所有牙 12名受試者接受牙病預防並被指示只要刷他 的舌表面（例如與舌接觸的內面）達60秒，一天 使用標準氟化鈉牙粉及美國牙科協會（ADA)手冊 刷。受試者被指示從基準訪視後至試驗結束之前應 用牙線、使用口香糖、牙籤、清新口氣噴劑或執行 他口腔衛生。 第1週：第1天（星期一）受試者在接受菌斑 査之後在他們的牙齒舌面及頰面進行拋光，以確保 -56 - 200927195 齒表面都沒有菌斑。接著他們被隨機分配二個試驗物品A 或B之一並被指示如何使用它們。 試驗物品 A :如果受試者被分配到測試物品 A ( DENTIVA™ )，他們被指示使用DENTIVAtm —天三次， 在早餐、午餐及晚餐後，要讓該口含錠保持在嘴中至少一 小時而不可咬或咀嚼。所使用之DENTIVAtm調合物與上 面表Π所列者相同。 試驗物品B :如果受試者被分配到測試物品B ( LISTERINE® )，他們被指示在早上及晚上進行規定的刷 牙程序後使用20毫升的漱口產品3 0秒。 星期四-第4天：在第4天（星期四）早上，受試者 按指示僅刷他們牙齒的舌面，在依照指示進行試驗（服用 口含錠或用 LISTERINE®漱口）後回到牙科診所。他們在 診所使用顯不液，並利用改良的杜利斯基（Turesky)計 分系統進行菌斑生成檢查。 第2週：重複與第1週相同的程序，不過這次他們接 受（二者中）另一個測試物品。 結果：每位病患及每個測試物品的上頜及下頜PI指 數經過平均並顯示於下表IV中。平均來說當使用 DENTIVA™時每位病患之生物膜生成相較於使用 LISTERINE®時幾乎低了 1分。見下表IV。 -57- 200927195 ο ο 平均標準差 α 寸 ο Ο —ο cn" cn 〇 〇 — 00 ri cn CN 〇 Os 00 卜 寸 m CN m οο “ cs 〇\ \〇 二(N — 呀 (N rn in (N cn CN 〇〇 (N rn 寸 — cn cn m (N CN »—1 CN cn ro O O “ CN O VO “ (N ON VO “ (N 卜 m — m “ CN — 卜 CN CN 00 寸 ri <ri 卜一 (N rn m vn (N rn 卜 〇 (N rn ON 寸 (N rn 寸 〇 CN r〇 (N 一.(N l> 〇 — m 1-H ;CN 受試者編號 F-DENTIVA F-LISTERINE ^ a 11 C pq ^ H P-1 c/d 9 ^ ^ pin 上頜 下頜 -58- 200927195 實施例V·本發明之主題口含錠之有效性 使用類似上述之方案，受試者接受牙齒清潔及拋光， 之後3天不刷顏面的牙齒表面（只可以刷頰面一天二次） 。在這段時間內受試者在每次刷牙後用LISTERINE®漱口 。第4天拍攝照片。見圖1。接著在一週後重複試驗，這 次受試者在早餐、午餐及晚餐後使用DENTIVAtm。所使 用之DENTIVAtm調合物與上面表II所列者相同。同樣在 第4天拍攝照片。見圖2。如圖1及2中可見，可輕易地 看出當受試者使用LISTERINE®時生物膜較亮及較厚，可 是當使用DENTIVAtm時生物膜薄很多而且覆蓋比較少的 牙齒表面。此外，受試者報告使用DENTIVAtm時整體口 腔感覺較爲宜人。 實施例VI-口腔健康口含錠

爲了要藉由減少細菌、減少生物膜來增進口腔健康， 調整pH至中性以預防脫礦及藉由捕捉氫硫基化合物來減 少口腔氣味，下列調合物係在室溫及大氣濕度下藉由將 0.62 克（25.8%)乙基纖維素，諸如 ETHOCEL® Standard 100 Premium; 0.0029 克（1.2%)冬青油及 0.51 克（ 21.2%)辣薄荷油；0.465克（19.3%)阿拉伯膠；0.05克 (2.1%)葡萄糖酸鋅；0.16克（6.6%)蔗糖素；及0.16 克（6.6%)木糖醇與其它添加劑一起混合製備（見下表V -59- 200927195 表V : 克 % 乙基纖維素 0.62 25.8 蔗糖素 0.16 6.6 薄荷醇 0.235 9.8 阿拉伯膠 0.465 19.3 碳酸氫鈉 0.065 2.7 桉油醇 0.024 1.0 茴香油 0.024 1.0 冬青油 0.029 1.2 甘油 0.065 2.7 葡萄糖酸鋅 0.05 2.1 辣薄荷油 0.51 21.2 木糖醇 0.16 6.6 □含錠總雷量 2.407 100.0 因此，該口含錠係如上述藉由在室溫及大氣濕度下混 合上述成分製成。該成分之混合物導致柔軟、潮濕之組成 物，其被壓製成爲各約0.42克之口含錠形式。在多位人 類測試受試者之口腔環境中，該口含錠在約1小時內藉由 解離而溶解，確切的時間視不同受試者在嘴中移動該口含 錠的程度而定。 如此長效的口含錠可能有用，因爲該口含錠在嘴中增 加的時間長度導致較大幅地減少生物膜及細菌。一般含精 油之漱口劑或含精油之糖果或膠可能只能令足夠精油有短 暫的停留時間，這會顯著降低它們減少生物膜及細菌的能 力。本發明之上述口含錠藉由長效口含錠中（在此處調配 成約1小時至2小時之解離速率）之成分含量以克服這個 問題。 -60- 200927195 實施例VII-含氟化物口含錠 許多水供應不帶有氟化物。氟化物係廣爲人 化牙齒並藉此預防齟齒。因此，氟化物口含錠可 兒童及整體族群中以預防之齟齒，特別強調老齡 龃齒風險或該些口乾燥症患者。下列調合物係經 成分除了可以預防齟齒以外，還可以例如部份因 的原因，可以減少生物膜、抑制細菌生長、調整 防脫礦並減少不良口氣。在室溫及大氣濕度下 0.62克（25.7%)乙基纖維素，諸如ETHOCEL® 100 Premium; 0.0029 克（1.2%)冬青油及 〇 21.2%)辣薄荷油；0.465克（19.3%)阿拉伯膠 (2.1%)葡萄糖酸鋅；〇.16克（6·6%)蔗糖素 (6.6%)木糖醇；及0.001克（0·04%)氟化亞 添加劑一起混合以製備下列調合物（見下表VI ) 知的可強 用在學齡 族群具有 製備，其 爲氟化物 pH以預 ，藉由將 Standard .51 克（ ;0.05 克 ;0.1 6 克 錫與其它 -61 - 200927195 克 % 乙基纖維素（例如ethocel 100) 0.62 25.7 蔗糖寒 0.16 6.6 薄荷醇 0.235 9.8 阿拉伯膠 0.465 19.3 碳酸氫鈉 0.065 2.7 桉油醇 0.024 1.0 茴香油 0.024 1.0 冬青油 0.029 1.2 甘油 0.065 2.7 葡萄糖酸鋅 0.05 2.1 辣薄荷油 0.51 21.2 木糖醇 0.16 6.6 氟化亞錫 0.001 0.04 口含錠總重量 2.408 100.0 ❹ 該口含錠係如上述（例如參見實施例I)藉由在室溫 及大氣濕度下混合上述成分製成。該成分之混合物導致柔 軟、潮濕之組成物，其被壓製成爲各約0.42克之口含錠 〇 形式。在多位人類測試受試者之口腔環境中，該口含錠在 約1小時內藉由解離而溶解，確切的時間視不同受試者在 嘴中移動該口含錠的程度而定。 實施例VIII-含維他命B12 口含錠 維他命B12 口含錠係經製備以作爲通過口腔黏膜直接 吸收以投服維他命B12之方式。根據下表VII，在室溫及 大氣濕度下藉由混合該參考成分（例如依實施例I所描述 之方式）以製備口含錠。該成分之混合物導致柔軟、潮濕 -62- 200927195 之組成物，其被壓製成爲各約0·42克之口含錠形式。在 口腔環境中，該口含錠在約1小時內（視不同受試者在嘴 中移動該口含錠的程度而定）藉由解離而溶解。 表 VII : 克 % 乙基纖維素（例如ethocel 100) 0.4 29.4 蔗糖素 0.12 8.8 阿拉伯膠 0.2 14.7 維他命B12 0.022 1.6 硬脂酸 0.05 3.7 甘油 0.05 3.7 辣薄荷油 0.42 30.8 木糖醇 0.1 7.3 Π含錠總重量 1.362 100.0 實施例IX-含輔酶Q 10 ( CoQio) 口含錠 輔酶Q10已被報告可增進牙齦健康，藉此可降低牙 周病之風險並治療該疾病。下列調合物被製備： -63- 200927195 克 % 乙基纖維素（例如ethocellOO) 0.4 20.3 阿拉伯膠 — 0.1 5.1 CoQlO混合物 0.4 20.3 甜菊 0.08 4.1 馬加甜（Magasweet) 0.1 5.1 冬青油 0.3 15.2 甘油 0.04 2.0 硬脂酸 0.05 2.5 _醇 0.5 25.4 口含錠總重量 1.97 100.0 Ο 根據上表VIII，在室溫及大氣濕度下藉由混合上述成 分以製備口含錠（例如根據實施例I)。該成分之混合物 導致柔軟、潮濕之組成物，其被壓製成爲各約0.42克之 口含錠形式。在口腔環境中，該口含錠在約1小時內（視 不同受試者在嘴中移動該口含錠的程度而定）藉由解離而 溶解。 〇 實施例X-OHL調合物 口含錠係藉由在室溫及大氣濕度下將 0.124克（ 2 5.8% )乙基纖維素，諸如 ETHOCEL® Standard 100

Premium; 0.02 克（4.2%)冬青油及 0.087 克（18.1%) 辣薄荷油；0.093克（19.3%)阿拉伯膠；0.01克（2.1% )葡萄糖酸鋅；0.032克（6_7%)蔗糖素；及0.03 2克（ 6.7%)木糖醇與其它添加劑一起混合製備（見下表IX) 。混合該成分導致柔軟、潮濕之組成物，其經由壓製及允 -64- 〇 ❹ 200927195 許固定24小時以形成口含錠。接著，切善 克之口含錠。 在人類測試受試者之口腔環境中，經 後，該口含錠完全溶解藉此釋放該精油成 分至口腔之含水環境中》 該劑型之組分包括： 表IX : 克 乙基纖維素 0.124 蔗糖素 0.032 冬青油 0.02 碳酸氫鈉 0.013 桉油醇 0.0048 茴香油 0.0048 甘油 0.013 葡萄糖酸鋅 0.01 阿拉伯膠 0.093 辣薄荷油 0.087 機醇 0.032 薄荷醇 0.047 口含錠總重量 0.4806 所有在此說明書中引用之出版物及專 入此處，正如各篇獨立的出版物或專利被 出以參照方式被納入。 雖然本發明已經描述其特定實施態樣 技藝人士應了解到，各種變化可被進行並 不致背離本發明之真實精神及範圍。此外 成各顆重量0.2 過在嘴中2小時 分、鋅及其他成 % 25.8 6.7 4.2 2.7 1.0 1.0 2.7 2.1 19.3 18.1 6.7 9.8 100 利以參照方式納 具體及單獨地指 ，熟習該領域之 以均等物取代而 ，可做出許多修 -65- 4 200927195 改以使特定狀況 '材料、物質之組成、方法、方法步驟適 合本發明之目的、精神及範圍。所有這些修改係意圖維持 在附加於此處的申請專利範圍之範圍內。 【圖式簡單說明】 根據慣例’圖式之各種特徵可能不會按比例呈現。通 常’爲了清晰起見，各種特徵之尺寸可能任意地擴大或縮 0 小。圖式包括下列附圖： 圖1表示受試者之口腔，其中該受試者三天沒有刷_ 面前側牙面，取代方案爲該受試者使用李施德霖（ LISTERINE® )漱口一天二次，共三天。 圖2描繪受試者之口腔，其中該受試者三天沒有刷_ 面前側牙面，取代方案爲該受試者使用本發明之口含錠％ 天三次，共三天。 ❹ -66 -

Claims (1)

1. 200927195 十、申請專利範圍 種持續釋放口含錠，其包含會逐漸溶解之基質， 其中該基質包含： (a) 精油成分，及 (b) 不溶於水的聚合物； 其中在含水環境中，該基質在延長之一段時間內實質 地溶解。 2·如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其中該 精油成分包含精油、精油之組分或彼等之混合物。 3. 如申請專利範圍第2項之持續釋放口含錠，其中該 口含錠包含精油，該精油包含選自由橘皮油，檸檬油，萊 姆油’橙花油，橙油，薄荷油，辣薄荷油，綠薄荷油，大 茴香油，小宣蔻油，肉桂油，丁香油，芫荽籽油，桉樹油 ’小茴香油，檸檬草油，肉豆蔻油（nutmeg oil)，毛網 草流浸膏（eriodictyon fluid extract)，甘草浸膏（ glycyrrhiza extract )，及彼等之組合所組成的群組中之 油。 4. 如申請專利範圍第2項之持續釋放口含錠，其中該 口含錠包含精油之組分，該精油之組分包含萜（terpene) 、倍半蔽（sesquiterpene)或彼等之組合。 5. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其中該 不溶於水的聚合物包含乙基纖維素。 6. 如申請專利範圍第5項之持續釋放口含錠，其中該 乙基纖維素包含介於約41 cP至110 cP之範圍內的溶液 -67- 200927195 黏度。 7. 如申請專利範圍第6項之持續釋放口含錠，其中該 乙基纖維素包含介於約90 cP至110 cP之範圍內的溶液 黏度。 8. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其中該 不溶於水的聚合物包含實質上一致之顆粒大小。 9. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其中該 不溶於水的聚合物包含介於約1微米至約250微米之範圍 內的平均顆粒大小直徑。 10. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其中 該不溶於水的聚合物在延長之一段時間內完全溶解。 n.如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠’其中 該不溶於水的聚合物在不分解成碎片下溶解。 12. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠’其中 該不溶於水的聚合物包含低於5重量％之水中溶解度。 13. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠’其中 該不溶於水的聚合物對精油成分之重量比係介於約2:1至 4:1之範圍內。 14. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠’其中 該不溶於水的聚合物與該精油成分之組合重量％佔該口含 錠之約25至約100重量％。 15. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠’其中 該口含錠之溶解發生在約15分鐘至約6小時之期間內。 16. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含銘’其中 -68- 200927195 該口含錠之溶解導致精油成分之逐漸釋放。 - 17.如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其進 一步包含水溶性劑。 18.如申請專利範圍第17項之持續釋放口含錠’其中 該水溶性劑包含高於或等於5重量％之水中溶解度。 19·如申請專利範圍第17項之持續釋放口含錠’其中 該水溶性劑包含實質上一致之顆粒大小。 H 20.如申請專利範圍第17項之持續釋放口含錠’其中 該不溶於水的聚合物對水溶性劑之重量比係介於約2 :1至 5 :1之範圍內。 21·如申請專利範圍第17項之持續釋放口含錠，其中 該水溶性劑包含阿拉伯膠。 22.如申請專利範圍第21項之持續釋放口含錠，其中 該阿拉伯膠包含介於約1微米至約250微米之範圍內的平 均顆粒大小直徑。 〇 23.如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其進 一步包含有效增甜量之甜味劑，該甜味劑選自糖、非糖甜 味劑及彼等之混合物。 24. 如申請專利範圍第1項之持續釋放口含錠，其進 一步包含有效量之助益劑。 25. 如申請專利範圍第21項之持續釋放口含錠，其中 該助益劑係由唾液替代物（saliva substitute )，用於治療 普通感冒之藥劑，局部抗生素，局部麻醉劑，毛果芸香鹼 ，維他命C，Zn2 +來源，氯化物，丙酸鹽，丁酸鹽，正丁 -69- 200927195 酸鹽，/3-羥丁酸鹽，苯甲酸鹽，甲酸鹽，硫酸鹽，飲食 助劑，5-羥基色胺酸，酪胺酸，苯丙胺酸，假麻黃鹼，麻 黃鹼，苯丙醇胺，吡啶甲酸鉻，阿斯匹靈，咖啡因，菸鹼 ，草藥混合物或其萃取物，巴西野茶膏及麻黃（ma huang )，氟化物離子來源，及彼等之組合所組成的群組中之一 員。

   -70- 200927195 七、指定代表圖： (一） 、本案指定之代表囷為：第 2 圖 (二） 、本案代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無