CN101932309A - 递药至使用者口腔的缓释剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明各方面包括可给予口腔如口的缓释剂型。在某些实施方案中，将缓释剂型配制为可给予使用者口腔的锭或胶，用于在延长时间段内溶解从而递送其中精油组分的目的。在某些实施方案中，缓释剂型包含有益剂，因此不仅将精油组分延长递送至口腔，还可向其中缓慢释放有益剂。在某些实施方案中，缓释剂型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纤维素和精油组分，其以一定方式组合以便制备当置于水性环境如使用者口腔内时，基本在延长时间段内溶解的剂型。在某些实施方案中，缓释剂型可包含另外的水溶性剂，如阿拉伯胶，可将其包含在内以便进一步提供具有所需溶出特性的剂型。在某些实施方案中，剂型还可包含待递送至口的有益剂。本发明还提供配制此类剂型和将其给予口腔治疗不良疾病的方法。

Description

递药至使用者口腔的缓释剂型
相关申请的交叉参考
本申请遵照35U.S.C.§119(e)要求以下申请的权益，其通过引用完全结合到本文中：2007年9月26日提交的美国专利申请号11/904,420，题为“Sustained Release Dosage Forms For Delivery ofAgents to an Oral Cavity of a User(递药至使用者口腔的缓释剂型)”(以代理人卷号1375-0003提交)。
发明背景
化学化合物的缓释系统具有广泛用途。例如，已发展缓释系统用于将有益剂逐渐释放在人体的水性环境如口腔内。例如，已发展包括调味锭和胶在内的缓释系统掩盖口臭症状和/或将药学活性剂递送至口。此类系统特别可用于递送药学活性剂，否则如果将这些药学活性剂本身给予口后很可能味道欠佳。
因此，在本领域众所周知调味锭和胶在缓释剂型中的用途。缓释剂型的常用制剂包括包住有益和/或调味剂的胶基。配制胶基、有益和/或调味剂，以便与通过其它递药方式如常规胶和锭、口腔喷雾、吸入剂、漱口液等相比，所述配制方式在相对更长的时间内将有益和/或调味剂逐渐释放入口内。通常，配制产物如香口胶以便经3-15分钟时间释放其中的有益和/或调味剂。在某些实施方案中，可将缓释剂型配制为锭以便在更长的缓释期内将有益和/或调味剂递送至口内。
但是，常规缓释胶和锭的问题是，虽然配制它们以便在比非缓释胶和锭和/或口腔喷雾、洗剂、牙膏等更长的时间段将有益和/或调味剂释放至口内，但与1小时、几小时或甚至整天和/或整夜的时间长度相比，参考时间段仍然相对短。而且，此类胶和锭剂型通常在标识释放期之前就丧失其味道和/或功效，在锭的情况下，可能迅速完全溶解，因此不再存在以继续释放有益和/或调味剂，可能根本不溶解，或者可能分解为不可溶解的块状物，所述块状物必须从口中取出丢弃或吞下，有时候这是不利的。在将有益剂(如味道欠佳的有益剂)递送至口的情况下这特别成问题，其中一旦锭或胶丧失其将有益和/或掩味剂递送至口的能力，其功效消失，从而需要使用者不断地更换胶或锭。
因此，在本领域需要一种在更长的释放期内将调味和/或有益剂递送至口的缓释剂型，其中剂型在延长时间段内逐渐溶解，基本不分解为不溶性块状物。本文提出的本发明满足本领域的这些及其它需要。
发明概述
本发明各方面包括可给予口腔如口的缓释剂型。在某些实施方案中，将缓释剂型配制为可给予使用者口腔的锭或胶，用于在延长时间段内溶解从而递送其中精油组分的目的。在某些实施方案中，缓释剂型包含有益剂，因此不仅将精油组分延长递送至口腔，还可向其中缓慢释放有益剂。
在某些实施方案中，缓释剂型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纤维素和精油组分，其以一定方式组合以便制备当置于水性环境如使用者口腔内时，基本在延长时间段内溶解的剂型。在某些实施方案中，缓释剂型可包含另外的水溶性剂，如阿拉伯胶，可将其包含在内以便进一步提供具有所需溶出特性的剂型。在某些实施方案中，剂型还可包含待递送至口的有益剂。
具体来讲，在某些实施方案中，以充分形成包含缓释剂型各组分的基质的方式配制缓释剂型，以便当置于使用者口腔中时，基质缓慢溶解，从而在延长时间段如至多约15分钟、至多约30分钟、至多约1小时、至多约2小时、至多约3小时、至多约4小时、至多约5或6小时或更长时间递送调味和/或有益剂。本文还提供配制此类剂型和将其给予口腔治疗不良疾病的方法。
附图简述
根据一般实践，可不按比例表示附图的各项特征。相反，为了简明起见可以任意扩大或缩小各项特征的尺寸。附图包括下列各图：
图1表示受试者的口腔，其中受试者已经3天没有刷其牙齿的前表面，相反，该受试者每天2次用LISTERINE
Figure GPA00001143016800031
漱口，持续3天。
图2表示受试者的口腔，其中受试者已经3天没有刷其牙齿的前表面，相反，该受试者每天3次给予该受试者本发明的锭剂，持续3天。
定义
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于描述的具体实施方案，照这样当然可以改变。还应理解本文所用术语只用于描述具体实施方案的目的，并非限制性。除非另外限定，否则本文所用所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。
当提供数值范围的情况下，应理解除非上下文另外清楚地说明，否则每个距下限单位十分之一的中间值，每个在该范围上限与下限之间的中间值和所述范围内任何其它所述或中间值包括在本发明内。这些更小范围的上限和下限可独立包括在该更小范围内，也包括在本发明中，受限于所述范围内任何特别排除的限值。当所述范围包括一个或两个限值时，排除了一个或两个所包括的那些限值的范围也包括在本发明中。
在本申请中，引用各种出版物、专利和公开的专利申请。在本申请中参考的这些出版物、专利和公开的专利申请的公开内容由此通过引用完全结合到本公开中。本文引用出版物、专利或公开的专利申请的申请并非承认所述出版物、专利或公开的专利申请的申请是先有技术。
必须指出除非上下文清楚地说明，用于本文和附属权利要求时，单数形式″a″、″and″和″the″包括复数形式。因此，例如，提到“精油组分”包括多种此类组分，提到“有益剂”包括提到一种或多种有益剂及其本领域技术人员已知的等同物等。还指出权利要求可延伸至任何任选成分。这样，该声明意在作为先行基础，结合要求成分的叙述用于此类排他性术语如“单独”、“只有”等，或者用于“否定”限制。
在本说明书及其后的权利要求书中，将提到多个术语，应限定所述术语具有下列含义：
“任选”或“任选存在”-如在“任选添加剂”或“任选存在添加剂”指其后描述的组分(如添加剂)可以存在或不存在，以便叙述既包括组分存在的情况也包括组分不存在的情况。
“药学上可接受的”指不是生物学方面或其它方面非所需的材料，如该材料可掺入本发明的剂型中，而不引起任何不良生物学作用或者与剂型制剂任何其它组分以有害方式相互作用。术语“生物相容的”与术语“药学上可接受的”互换使用。当术语“药学上可接受的”用于指药用赋形剂时，意味着该赋形剂符合毒理学和制备测试的指定标准和/或包括在美国食品药品管理局制定的非活性成分指南内。
术语“治疗”和“疗法”用于本文指症状严重度和/或频率的减少，症状和/或潜在病因的消除，预防症状和/或其潜在病因的发生，和不良状态的改善或纠正。因此，例如，“治疗”患者包括预防易感个体的不良状态以及通过抑制或逆转疾病来治疗有临床症状的个体。
术语“有益剂”指表现有利作用如视为有益的任何化学化合物、络合物或组合物。例如在某些实施方案中，有益剂可以是给药后表现有益作用如治疗不良生理状态的治疗作用的药物。在某些实施方案中，有益剂是与剂型其他组分相互作用以产生所需作用的药物。例如有益剂可以是以所需方式诸如增加其溶出特性、其持续时间、表面特性等影响剂型的试剂。在某些实施方案中，该术语还可包括与机体或其部份相互作用以产生所需状态、如在使用者口中产生润滑状态的试剂。关于药学活性剂，术语“有益剂”还包括本文具体提及的那些有益剂的药学上可接受的衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物等。在某些实施方案中，当使用术语“有益剂”时，或当特别指定具体有益剂时，应理解包括有益剂的药学上可接受、有药理学活性的盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物等，以及有益剂本身。但是，还应理解在某些实施方案中，有益剂不一定是药学活性剂，也不一定具有药学作用，只要它确切具备的作用被视为有益。
通过有益剂的“有效”量或“治疗有效量”指非毒性但足以提供所需作用的药物的量。“有效”的有益剂的量将有个体差异，取决于个体的年龄和一般状况、具体活性剂等。因此，通常不可能指定精确的“有效量”。但是，在任何个体情况下合适的“有效”量可由本领域技术人员用常规实验确定。
术语“亲水”和“疏水”通常根据分配系数P限定，分配系数是化合物在有机相与在水相中平衡浓度的比率。亲水化合物的P值小于1.0，通常小于约0.5，其中P是化合物在辛醇与水之间的分配系数，而疏水化合物的P将通常大于约1.0，通常大于约5.0。
术语“水不溶性”指在水中的溶解度小于5wt.％、如小于3wt.％、如小于1wt.％的化合物或组合物，而术语“水溶性”指在水中的溶解度大于或等于5wt.％、如大于10wt.％、如大于15wt.％(在20℃水中测定)的化合物或组合物。
通过阅读本公开本领域技术人员同样会清楚，本文描述和举例说明的每个具体实施方案具有不同组分和特征，所述组分和特征很容易与任何其他几个实施方案的特征分开或组合，而不脱离本发明的范围或主题。可按照叙述事件的顺序或按照逻辑上可能的任何其他顺序实施任何叙述的方法。
详述
本发明各方面包括可给予口腔如口的缓释剂型。在某些实施方案中，将缓释剂型配制为可给予使用者口腔的锭或胶，用于在延长时间段溶解从而递送其中精油组分的目的。在某些实施方案中，缓释剂型不仅将精油组分延长递送至口腔，还可向其中缓慢释放有益剂。
因此，在某些实施方案中，缓释剂型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纤维素和精油组分，将其以一定方式组合以制备当置于水性环境内如使用者口腔时基本在延长时间段溶解的剂型。在某些实施方案中，缓释剂型可包含另外的水溶性剂，如阿拉伯胶，可将其包含在内以进一步提供具有所需溶出特性的剂型。在某些实施方案中，剂型还包含有益剂。
具体来讲，在某些实施方案中，以足够形成包含缓释剂型各种组分的基质的方式配制缓释剂型，以便当置于使用者口腔时，基质缓慢溶解，从而用延长时间段、如至多约15分钟、至多约30分钟、至多约1小时、至多约2小时、至多约3小时、至多约4小时、至多约5或6小时或更久递送其中的调味和/或有益剂。本文还提供配制此类剂型和将其给予口腔治疗不良疾病的方法。
首先将描述本发明的主题缓释剂型，接着描述其治疗不良疾病的用途。还提供制备本发明缓释剂型的方法。
缓释剂型
如上所述，本发明提供缓释剂型。配制的缓释剂型将给予口腔如口，可进一步配制以便将调味和/或有益剂提供至口腔。在某些实施方案中，配制的缓释剂型在延长时间段将精油组分和/或有益剂持续释放至口。
在某些实施方案中，延长时间段可以是至多约15分钟或至多约6小时或更久，如至多约30分钟至至多约5小时，如至多约1或2小时至至多约3小时或约4小时。因此，在某些实施方案中，以一定方式配制本发明的缓释剂型，以便其缓慢溶解，从而可以在延长时间段吸收和/或吞咽其各种组分，在延长时间段内，随着剂型溶解逐渐和稳定地释放其中的调味和/或有益剂。
生物相容性、水不溶性聚合物
在某些实施方案中，本发明缓释剂型包含生物相容性聚合物。可使用与本发明其他组分合并时，生物相容且能够形成逐渐溶解的缓释基质的任何合适聚合物。“生物相容性”指将聚合物给予口腔后，不引起不良生物学作用或者在体内和/或与剂型内任何其它构分产生不利的相互作用。在某些实施方案中，生物相容性聚合物不溶于水。在某些实施方案中，“水不溶性”指聚合物在水中的溶解度小于5wt.％，如小于3wt.％，如小于1wt.％。在某些实施方案中，生物相容性、水不溶性聚合物可以疏水。在某些实施方案中，生物相容性、水不溶性聚合物可以亲水。
可以(部份)根据其分子量和/或粘度选择合适的聚合物和聚合物的合适量，以便制备具有所需特征的完整剂型组合物。例如，可以选择使完整剂型具备某些特性例如影响完整剂型在使用者口腔中的溶出特性的合适聚合物和量。
具体来讲，在某些实施方案中，可以结合剂型其他组分选择聚合物的粘度和/或分子量和/或量，以便整合在完整组合物中，该组合物用于制备在延长时间段逐渐在口腔中溶解的剂型。例如，在某些实施方案中，选择生物相容性聚合物及其量，以便聚合物与剂型其它组分如精油和/或有益剂形成基质，当置于水性环境如口中时，基质可以逐渐和基本溶解，从而将聚合物、精油和/或基质其它组分缓慢释放入口中。
因此，“溶解”指水性环境的水分可吸收入基质内，该吸收导致基质组分缓慢地从基质中分离和/或相互分离，以便可以释放和吸收各组分，同时整个基质慢慢变得越来越小，直至全部剂型基本溶解，其各种组分吸收和/或吞咽等。在上文列出的正文中，“基本”指绝大部分量的剂型溶解，例如剂型各组分重量的大部分％释放在口内和/或由使用者吸收和/或吞咽，以便经过延长时间段后，剂型总重量逐渐越来越少，例如，剂型的总重量％可逐渐降低约70％或约75％，如约80％或约85％，如约90％，如95％或98％，包括99％或更大。这与其中基质不溶解而基本保持原样或者降解和/或侵蚀成较小的不溶性块状物或片段的剂型不同，其组分呈不溶性块状物被吞下或在物理上从口腔中取出。
具体来讲，在某些实施方案中，当剂型包含适量的合适生物相容性聚合物、精油组分和/或有益剂时，可形成粘性基质，以便置于水性环境中时，环境内的水分可以缓慢吸收入基质内，该吸收既润湿剂型又溶解基质的粘着性。通过这种方式，可将精油组分缓慢释放入水性环境内使其中具有味道，和/或可使有益剂从基质中逐渐释放用于其延长和持续给药。
因此，可以(部份)根据生物相容性聚合物的粘度和/或分子量和/或量，和(部份)根据其与剂型其它组分的相互作用，控制和精细调节剂型的溶出特性。例如，在某些实施方案中，当需要较长或较平稳的溶出速率如较慢地溶解基质时，可选择具有相对较高粘度/分子量的生物相容性聚合物用于形成剂型基质。在某些实施方案中，当需要较短或较不平稳的溶出速率如较不缓慢地溶解或降解基质时，可选择具有相对低粘度/分子量的生物相容性聚合物用于形成剂型基质。因此，可用具有各种粘度和不同量的多种聚合物形成剂型的基质，以便精细调节完整剂型的溶出特性。
例如，在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有为约1至约160cP的溶液粘度，如约3至约120cP的溶液粘度，包括约6至约110cP、约41至90cP或者约49至约85cP的溶液粘度。例如，在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有低、中、中-高或高分子量/溶液粘度。因此，在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可以是低、中、中-高或高分子量聚合物。
具体来讲，在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有约1至约22cP的低溶液粘度，因此是低分子量聚合物。在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有约23在约49cP的中溶液粘度，因此是中分子量聚合物。在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有约50在约85cP的中-高溶液粘度，因此是中-高分子量聚合物。在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有约86cP至约110cP或至多约160cP或更高的高溶液粘度，因此是高分子量聚合物。
在某些例示性实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物是纤维素聚合物，如乙基纤维素。可使用任何合适形式的乙基纤维素。例如，市售获得的合适乙基纤维素聚合物包括但不限于作为ETHOCEL
Figure GPA00001143016800091
乙基纤维素购自Dow Chemical Company(Midland，Ml)的那些聚合物，如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800092
Standard 4 Premium(如溶液粘度范围约3-5.5cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800093
Standard 7Premium(如溶液粘度范围约6-8cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800094
Standard 10Premium(如溶液粘度范围约9-11cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800095
Standard 14Premium(如溶液粘度范围约12.6-15.4cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800096
Standard 20Premium(如溶液粘度范围约18-22cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800097
Standard 45Premium(如溶液粘度范围约41-49cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800098
Standard 100Premium(如溶液粘度范围约90-110cP、乙氧基含量为48.0-49.5％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA00001143016800099
Medium 50(如溶液粘度范围约43-55cP、乙氧基含量为45.0-47.0％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA000011430168000910
Medium 70(如溶液粘度范围约63-85cP、乙氧基含量为45.0-47.0％的聚合物)、ETHOCEL
Figure GPA000011430168000911
Medium 100(如溶液粘度范围约90-110cP、乙氧基含量为45.0-47.0％的聚合物)和ETHOCEL
Figure GPA000011430168000912
HE 10(如溶液粘度范围约9-11cP、乙氧基含量为49.5-52.0％的聚合物)，所有溶液粘度用Ubbelohde粘度计以及80％甲苯和20％醇的混合溶剂测定。
在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物如乙基纤维素的平均粒径可变化，以改变剂型的总特性。例如，在某些实施方案中，可改变聚合物的粒径和/或平均粒径以控制总剂型的溶出特性。具体来讲，在某些实施方案中，例如在需要更大粘性基质的情况下，用于本发明的聚合物可以是具有基本一致粒径的微粒化组合物。更大粘性的基质提供与不具有粘性基质的剂型相比更缓慢和/或平稳溶解的剂型。在某些实施方案中，例如在需要更小粘性基质的情况下，聚合物可以是具有所需不均匀度的平均粒径的更粗糙的组合物。这样，通过改变将配制在基质内的聚合物组合物的平均粒径，可配制具有所需溶出方式的终剂型。例如，具备更均匀平均粒度可产生具有粘性基质的剂型，该基质平稳地溶解，而不是分解成更小的颗粒。
具体来讲，当需要平稳、更平坦的溶出方式和持续释放的基质时，可配制包含具有基本一致平均粒度/粒径的微粒化聚合物组合物在内的更大粘性的基质。因此，在某些实施方案中，水不溶性聚合物包含单分散性颗粒群。术语“单分散性”指颗粒群(如水不溶性聚合物颗粒胶体系统)，其中颗粒具有基本相同的大小和形状。用于本发明的目的时，“单分散性”颗粒群指至少约60％颗粒、如至少约75-90％颗粒、如至少约90％或更多颗粒在指定粒度范围内。单分散性颗粒群的直径偏差小于10％rms(均方根)，如小于5％rms。因此，在某些实施方案中，f水不溶性聚合物包含相同大小的聚合物颗粒群。“相同大小”指颗粒实质上具有同一直径。
例如，在某些实施方案中，如当将一种或多种聚合物混合以制备本发明剂型和/或更快达到稳态很重要时，一种或多种(如两种不同)聚合物的粒度可能大小基本相同。具体来讲，如果在形成剂型时混合两种不同的聚合物，其中聚合物具有基本同样的相对密度，粒度和/或平均粒径可以大致相同，和/或各自的粒度分布可能狭窄。
另外，当需要平稳、更平坦的溶出方式和持续释放的基质时，可配制包含具有基本一致平均粒度/粒径的微粒化聚合物组合物在内的更大粘性的基质。例如，在某些实施方案中，可用具有基本一致平均粒径的合适的生物相容性、水不溶性聚合物组合物形成在延长时间段逐渐和缓慢溶解的基质，以便完整剂型可以基本平稳的溶解和逐渐吸收或吞入口内。在此类实施方案中，选择和配制剂型的组分以制备基本溶解且基本不分解成大量块状物的完整剂型。例如，在某些实施方案中，选择和配制剂型的组分以制备不仅溶解而且完全或基本完全溶解的完整剂型。
因此，可用于本发明的生物相容且水不溶性聚合物的合适的平均粒度和粒径可以是微粒化聚合物，如微粒化乙基纤维素聚合物，其中平均粒径为约1微米-约250微米，如约10微米-约100微米，包括约20微米-约50微米，如25微米。在某些实施方案中，适用于本发明的微粒化聚合物可具有小于75微米的平均粒径，平均约20微米，或具有小于50微米的平均粒径，平均约10微米。
例如，在某些实施方案中，可将合适的水不溶性聚合物的颗粒微粒化和/或通过网筛，如20、40、80或更大的网筛以制备各种粒度的组合物。例如，在某些实施方案中，当需要具有更快溶出速率(如约1小时)的剂型时，可使本发明聚合物通过更大的网筛以制备聚合物颗粒，其中平均粒度为例如约170或以上微米。当需要具有更久溶出速率(如约2小时或更久)的剂型时，可使本发明聚合物通过更小的网筛以制备聚合物颗粒，其中平均粒度为例如约80或以下微米，如30-60微米。
在某些实施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可以是乳酸聚合物。合适的乳酸聚合物可以是均聚物或共聚物。例如，合适的乳酸共聚物可以是乳酸与乙醇酸的共聚物，也称为“丙交酯-乙交酯共聚物”。乳酸聚合物可采用对映体纯形式，如D-乳酸或L-乳酸，或者可为两种对映体的外消旋混合物形式。因此，合适的乳酸聚合物包括D，L-乳酸聚合物、D-乳酸聚合物、L-乳酸聚合物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物和L-丙交酯-乙交酯共聚物。当提供丙交酯-乙交酯共聚物时，乙醇酸在共聚物中的量可为50摩尔％或更小。另外，选择作为聚合物的任何丙交酯-乙交酯共聚物可包含约1摩尔％-约50摩尔％如约15摩尔％-约50摩尔％，包括约15摩尔％-约35摩尔％乙醇酸。因此，纤维素聚合物可为能够提供适合在本发明上下文中持续释放的乳酸聚合物的任何此类聚合物。另外，合适的乳酸聚合物和共聚物可具有约10,000-125,000范围的平均分子量。
在某些实施方案中，可使用释放速率调节剂或加速剂(如直接或间接增加基质溶出的要素)，例如用于调节调味剂及任选其它剂释放的持续时间。通过增加基质溶出从而直接或间接帮助基质组分释放入口腔内而发挥功能的合适的释放速率调节剂，可包括水溶性纤维素聚合物如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。还可包括可吞食性有机溶剂如乙酸乙酯和乙醇。释放速率加速剂与聚合物(如乳酸聚合物)的重量比可为约0.05∶1.5-约0.5∶1.25，包括约0.1∶1.1-约0.5∶1。
精油组分
在某些实施方案中，本发明的缓释剂型包含精油组分。精油组分可包括任何合适的精油、精油构分及其混合物。在本领域众所周知和可获得多种精油组分。这些精油组分可单独使用，或者可与1、2、3或多种其它精油组分组合以制备独特味道的混合物。因此，本发明的精油组分可包括一种或多种精油组分(如此类组分的混合物)。
合适的精油组分可以是这样一种精油组分，以便与生物相容性、水不溶性聚合物和/或有益剂混合后，产生当给予口腔(如口)时逐渐溶解，从而在延长时间段将精油组分(以及任何其它加入的组分)释放入口腔内的基质。合适的精油组分可以是药学上可接受的精油和/或其化学构分，其赋予口腔所需味道，例如用于使口腔具有良好的味道或气味或者掩盖其中已存在的不良味道或气味。在某些实施方案中，虽然精油组分可能在药学上可接受，但精油组分不具有药学活性。
因此，合适的精油可以是聚集在芳香植物的油细胞、腺毛和油或树脂道中的天然存在的化合物或组合物。例如，可包含在本发明剂型中的合适精油可以是一种或多种：柑橘类精油，如柠檬油、白柠檬油、橙花油和橙油；薄荷油，如辣薄荷油和绿薄荷油；和其它油类如茴香油、豆蔻油、桂皮油、丁香油、芫荽油、北美圣草流浸膏、桉叶油、小茴香油、甘草浸膏、柠檬草油和肉豆蔻油。
另外，如本领域众所周知，精油可包含本身可包含在本发明剂型中的多种其它构分。例如，合适的精油构分可以是含烃成分，如萜和/或倍半萜。术语“萜”用于本文通常指式C10H16的烃，如该术语用于本文，还可包括式CnH2n-4的萜类似物，以及被一个或多个非氢取代基取代和/或含有杂原子如N、O或S的萜和萜类似物。同样，“倍半萜”用于本文通常指式C15H24的烃，还可包括式CnH2n-6的倍半萜类似物及其取代和/或含杂原子衍生物。
从上述定义中应理解萜和倍半萜可具有任何数量的分子结构，包括非环状、单环、双环和多环结构，其中双环和多环结构可以是或不是“桥接的”双环和多环化合物。但是，一般来讲，更常用作调味剂的萜包含两个双键和一个环状基团(如β-水芹烯)或者一个双键和两个环状基团在桥接双环结构(如β-蒎烯)中。可优选用作本文调味剂的萜和倍半萜的具体实例包括：萜类d，1-樟脑萜、d-樟脑萜、1-樟脑萜、Δ3-蒈烯、反式-β-罗勒烯、顺式-β-罗勒烯、反式-α-罗勒烯、顺式-α-罗勒烯、β-蒎烯、β-水芹烯、α-松油烯、β-松油烯和γ-松油烯；和倍半萜类α-杜松烯、β-杜松烯、α-石竹烯、古巴烯、β-法呢烯、异石竹烯和衣兰烯。
因此，可包括任何合适的精油组分和任何适量的精油组分，其中选择将使用精油的类型和量可(部份)取决于完整剂型的预期味道和/或其预期用途。例如，如果剂型的预期用途用于治疗(如掩盖)口干和/或口臭，可使用薄荷油如辣薄荷油和/或绿薄荷油。另外，例如，当剂型预期用作饮食助剂时，可使用柠檬油或者可赋予食品味道的其它油，例如用于满足口对食品味道的需求。
可以很容易选择和根据经验确定待加入的精油组分的量，以便不仅在口中产生所需效果(如味道、气味等)，而且赋予完整剂型所需特性。例如，可改变待加入的精油组分的量，以便调节剂型味道的强度及其浓度(如完整制剂的粘稠度和粘着性)。例如，比聚合物和/或水溶性组分更低和更高水平的精油组分可产生更柔软或易碎(分别)的基质，所述基质与聚合物和/或粘合剂相比，因为含有更多相等水平的精油组分，更快速降解或腐蚀，可产生更坚固、更有粘性的基质，由此提供更慢的释放速率。
具体来讲，增加精油组分与聚合物和/或粘合剂组分的相对量可产生更小粘性的基质(如其中聚合物开始溶于精油中)、更快速降解或腐蚀，由此产生更快(如油和/或水溶性组分和/或有益剂)的释放速率。同样，降低精油组分与聚合物和/或粘合剂组分的相对量产生具有局部变硬和坚硬的聚合物袋(尚未与精油组分缔合)的基质，因此，完整剂型可能粘性更小和更容易不稳定(如因为缺乏精油组分，有时可用作将基质固定一起的胶水)，又导致更快速降解或腐蚀，因此导致更快的释放速率。
因此，在某些实施方案中，可选择精油组分的量以便与生物相容性、水不溶性聚合物和水溶性组分(如果包括)混合后，产生坚固、粘性基质，所述基质给予口后逐渐溶解，从而在延长时间段将精油组分(及任何其它加入的组分)缓慢释放入口内。另外，当剂型包含水溶性组分和/或有益剂时，随着基质溶解，精油组分可分步释放可与精油组分缔合的一定量水溶性组分和/或有益剂。因此，可改变精油组分的量以获得完整基质的所需溶出速率。
水溶性剂
在某些实施方案中，本发明的缓释剂型包含水溶性剂。可使用任何适量的任何合适的水溶性剂，只要水溶性剂能够与水不溶性聚合物和/或精油组分组合以形成剂型，所述剂型包含当置于使用者口腔中时在延长时间段逐渐溶解的基质。具体来讲，在某些实施方案中，可以选择用于本发明的适量的合适水溶性剂，以便当水溶性剂与生物相容性、水不溶性聚合物和/或精油组分和/或有益剂组合时，产生剂型，所述剂型给予口腔(如口)之后，在延长时间段缓慢溶解，从而将剂型各组分释放入口中。
因此，在某些实施方案中，合适的水溶性剂可以是阿拉伯胶。例如，在某些实施方案中，可将阿拉伯胶加入基质组合物内以帮助整个基质融合(如在形成剂型过程中)和/或可促进完整剂型逐渐和连贯的溶出曲线。例如，因为阿拉伯胶溶于水，当将剂型置于水性环境中时，其中的阿拉伯胶可促进水分(如唾液、水等)吸收入剂型的基质内，转而可随着基质缓慢溶解促进剂型逐渐溶出。具体来讲，可通过一定方式将一定量的水溶性剂如阿拉伯胶包含在剂型内，以促进全部剂型连贯和完全溶出和/或吸收/消耗(如剂型的全部基质溶解)。
因此，在某些实施方案中，可将水溶性剂如阿拉伯胶作为细粉包含在基质制剂中。例如，可形成水溶性剂如阿拉伯胶干粉，例如通过研磨或喷雾干燥，以获得合适的平均粒径(如约10微米的平均粒径)。例如，平均粒径可为约1微米-约100微米，如约5微米-50微米，如10微米-25微米，包括15微米。在某些实施方案中，平均粒径小于50微米，小于25微米，如小于10微米，在某些实施方案中，总体粒径一致。一旦获得后，可将一定量水溶性剂如阿拉伯胶加入完整制剂内以帮助提供基质和完整剂型的所需溶出特性。
因此，在某些实施方案中，水溶性剂包含单分散性颗粒群。术语“单分散性”指颗粒群(如颗粒胶体系统)，其中颗粒具有基本相同的大小和形状。用于本发明时，“单分散性”颗粒群指至少约60％颗粒，如至少约75-90％颗粒，如至少约90％或更多颗粒在指定粒度范围内。单分散性颗粒群的直径偏差小于10％rms(均方根)，如小于5％rms。因此，在某些实施方案中，水溶性剂包含相同大小的颗粒群。“相同大小的”指颗粒具有基本同样的直径。
因此，在某些实施方案中，水溶性剂如阿拉伯胶组成约5％-约50％完整剂型，如约10％-约25％包括约15％-约20％剂型。在某些实施方案中，水溶性剂与聚合物和精油的比率为约0.25∶1∶1-约1∶1∶1，包括约0.5∶1∶1-约0.6∶1∶1，包括约0.75∶1∶1。
关于本发明的完整剂型，可用适量的生物相容性、水不溶性、精油组分和/或有益剂形成剂型。例如，在某些实施方案中，完整剂型可包含约1％-约25％、至多约50％或更多水不溶性聚合物，约1％-约25％、至多约50％或更多精油组分，和约1％-约25％或至多50％、60％或更多其它赋形剂、增甜剂等。但是，可改变这些量以制备具有所需粘度、释放速率和溶出特性的完整剂型。
例如，在某些实施方案中，水不溶性聚合物在完整剂型中的总量可为约5％或约8％-约80％或约90％，如约15％-约60％，如约25％-约50％，包括约30％-约40％。例如，当需要更长效、更少水分、更慢释放速率的制剂时，可使用与剂型其它构分相比更大量的水不溶性聚合物。
在某些实施方案中，精油组分在完整剂型中的总量可为约3％或约5％-约75％或约85％，如10％-约60％，如15％-约50％，包括约25％-约35％。例如，当需要更湿的剂型和更快速释放速率的制剂时，可使用与聚合物相比更高总浓度的精油组分。
在某些实施方案中，水溶性剂在完整剂型中的总量可为约小于1％或约3％-约75％或约80％如约5％-约60％，如约15％-约50％，包括约20％-约25％或约30％。在某些实施方案中，当需要更长效、更慢释放速率的剂型时，水溶性剂的％量可为约15％-约20％或25％。
具体来讲，在某些实施方案中，水不溶性聚合物与精油组分的量比可为约1∶1，例如约2∶1或更多，如3∶1或更多，4∶1或更多聚合物∶精油组分。在某些实施方案中，水不溶性聚合物与精油组分的量比可小于约10∶1，小于约8∶1，小于约6∶1，小于约5∶1，小于约4∶1，小于3∶1，小于约2∶1。在某些实施方案中，精油组分与水不溶性聚合物的量比可为约1∶1或约1∶2，例如1∶3如约1∶4、约1∶5或约1∶8精油组分∶水不溶性聚合物。在某些实施方案中，水不溶性聚合物与水溶性剂(如果包含)的量比可为约1∶1或约5∶1，例如约8∶1，如10∶1聚合物∶水溶性剂。在某些实施方案中，水溶性剂(如果包含)与水不溶性聚合物的量比可为约1∶1或约1∶5，例如约1∶8，如1∶10水溶性剂∶聚合物。在某些实施方案中，精油组分与水溶性剂(如果包含)的量比可为约1∶1或约2∶1，例如约4∶1，如8∶1精油组分∶水溶性剂。在某些实施方案中，水溶性剂(如果包含)与精油组分的量比可为约1∶1，例如约1∶1或约1∶2，如1∶4或约1∶8水溶性剂∶精油组分。
在某些实施方案中，可将缓释生物相容性、水不溶性聚合物、精油组分、水溶性剂和/或有益剂加入剂型如片剂、糖锭、半液体、半固体、锭剂、凝胶、半凝胶或胶。在某些实施方案中，缓释剂型的组分(如聚合物、精油组分和/或水溶性剂和/或有益剂)存在于一层或多层如多层，例如2、3或多层中。在某些实施方案中，剂型的组分存在于单独各层中，因此，剂型包含多个单独的层如2、3、4或多层。在某些实施方案中，缓释剂型的组分(如聚合物、精油组分和/或水溶性剂和/或有益剂)不存在于各层中而是包含非均质混合物。例如，在某些实施方案中，可将剂型的组分(可包括一种或多种有益剂)与香口胶胶基组合配制，以便完整剂型是持续释放精油、有益剂等的香口胶。因此，在某些实施方案中，本发明的剂型不是片剂。
具体来讲，可将剂型配制为香口胶，其中将缓释基质的组分与胶基组合，其中胶基的量相当于5wt.％-90wt.％，例如约5wt.％-50wt.％胶。可使用任何常规胶基，只要胶基与剂型的任何其它组分如生物相容性聚合物、精油或香口胶其它组分之间没有有害的相互作用。例如，合适的胶基可包括弹性体、弹性体增塑剂、蜡、脂肪、油、软化剂、乳化剂、填充剂、组织改良剂和混杂成分如防腐剂、着色剂、增白剂等。大部分胶基将包含至少一种弹性体，例如合成弹性体如聚异丁烯、聚丁二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯或聚乙烯醇，或者天然弹性体，包括天然橡胶和天然胶(如糖胶树胶)。而且，胶可采用片剂形式，如涂有一层快速溶解的彩色或白膜(提供所需外观和光滑质地)的片剂。此类薄膜包衣可含有天然和/或合成亲水聚合物如纤维素、聚乙二醇等。
在某些实施方案中，配制本发明的锭或胶不仅用于在口内产生令人愉快的味觉和/或递送有益剂，还将它们设定为可以在口内舒服地保留一段延长的时间，例如通过小尺寸和/或柔软、橡胶样粘度或易弯曲、胶粘的粘度。例如，当需要柔软、橡胶样和不粘的锭或胶时，可用较高分子量聚合物形成基质。
但是，在某些实施方案中，当需要易弯曲、粘性锭或胶时，可用较低分子量水不溶性聚合物形成基质。关于香口胶，例如，用较高分子量聚合物形成基质可产生比用较低分子量聚合物但其它相同制备的胶持续更久的胶。应指出用较低分子量聚合物可使掺入小部分精油组分成为可能，而不降低基质的总强度。
因此，通过改变水不溶性聚合物的分子量和/或通过掺入可吞食性溶剂如乙醇或乙酸乙酯，可得到粘性或非粘性锭或胶。例如，在剂型中使用较低分子量聚合物可产生粘性、易弯曲的锭或胶，可附着于使用者的牙龈、牙齿或牙科用具，而使用较高分子量水不溶性聚合物可产生基本不粘的柔软、橡胶样锭。掺入可吞食性溶剂如乙醇、乙酸乙酯或乳酸乙酯，可进一步增加粘附性。
因此，在某些实施方案中，提供调味剂型将精油组分和/或有益剂递送至口内粘膜表面，其中剂型可具有至少一个粘附表面，使剂型粘附于粘膜表面或牙齿。在此类实施方案中，剂型可包含较低分子量水不溶性聚合物如乙基纤维素，其中低分子量聚合物可具有约1-6-15cP的溶液粘度，在25℃用5wt.％水溶液测定；剂型还可包含选自精油、各种萜类和各种倍半萜类的精油组分；水溶性组分，如阿拉伯胶；有益剂；增甜剂等。有益剂可以是例如，抗感染剂、局部麻醉剂、局部抗炎剂等，或者下文描述的其它有益剂。因此，可将剂型设定为在延长的时间段将有益剂释放至口腔或其中的粘膜表面上。
从上述说明可推断，本发明的剂型有助于将精油组分和/或有益剂递送至牙齿或口腔内的粘膜表面。在全身给药的背景下可递送至口腔内的粘膜表面，在这种情况下实际上将有益剂透粘膜递送，例如通过牙龈的颊粘膜递送。
在本实施方案中，剂型可由基质组成，如上文关于缓释锭剂的描述，但可配制成具有足够粘性的表面，该表面使剂型能够粘附于牙齿或口内的粘膜表面。这可通过用相对低分子量生物相容性聚合物(如下文讨论)和/或通过掺入一种或多种粘性聚合物完成，所述粘性聚合物常用于口腔递药系统，如聚异丁烯、聚异戊二烯、丙烯酸聚合物和共聚物(如所谓“卡波姆”、聚亚烷基氧化物(如聚乙二醇及其共聚物)、聚乙烯内酯(如聚乙烯吡咯烷酮)和纤维素材料(如羟丙基甲基纤维素)。在某些实施方案中，可通过使用较低分子量水不溶性聚合物而不是掺入不包含在基质内的其它聚合物使剂型具有粘附性。当本发明剂型用作透粘膜递送系统时，可掺入各种载体和添加剂，为透粘膜(如口腔)递药领域所熟知。其它添加剂包括渗透促进剂如聚乙二醇酯、二醇和三醇的长链脂肪酸酯(如单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯)、低级烷醇等。
除了将有益剂递送至口腔之外，应指出在某些实施方案中，持续释放的精油充当在锭或胶内有力的调味剂，从而提供非常有效的掩盖味道的作用。因此，本发明的锭和胶可用于递送大量有益剂，所述有益剂的苦味或其它令人不快的味道妨碍其在普通的锭或胶形式时的给药。如上所示，锭或胶可保留在口内并持续释放调味剂和/或有益剂的时间长度，可以部份通过适当选择水不溶性聚合物、精油和/或水溶性剂控制，部份通过聚合物、精油和/或水溶性剂的相对量控制。
例如，当需要掩盖有益剂的味道时，可将聚合物、精油、水溶性剂和有益剂混合以形成浆料，可将微粒(如粉末)材料如木糖醇、山梨醇等加入浆料内，可将浆料进一步混合以形成包衣粒化基质。可在制备终剂型之前，将包衣粒化基质本身和/或与下文描述的其它赋形剂混合，压紧成片剂或其它剂型。
增甜剂、着色剂及其它添加剂
在某些实施方案中，本发明缓释剂型还可包含一种或多种增甜剂、着色剂和/或其它添加剂。例如，可将一种或多种增甜剂掺入制剂内以增强剂型的味道。可使用本领域熟知的任何增甜剂。例如，增甜剂可以是糖，如蔗糖、果糖或或葡萄糖，或者可以是非糖增甜剂，如配制既用于增甜也用于减少热量摄入和发生龋齿或其它牙科相关疾病的可能性的增甜剂。
可掺入本发明剂型内的非糖增甜剂包括许多众所周知的人工增甜剂，如阿斯巴甜、糖精、糖精盐(如糖精钠、糖精钙)、三氯半乳蔗糖、安赛蜜-K(乙酰磺胺酸钾)、山梨醇、木糖醇、甜菊苷、甜菊醇、甘露醇、赤藓醇、乳糖醇、阿力甜、奇果甜素、莫内林和奇异果甜蛋白。
当剂型是锭时，可将增甜剂掺入或者物理上包埋在通过使生物相容且水不溶性聚合物与精油组分和/或水溶性剂混合产生的基质内。当剂型是胶时，可将增甜剂与剂型基质以一定方式混合，以便虽然增甜剂与剂型的基质缔合，但不包埋在其中。因此，无论是否将剂型配制成锭或胶，基本不影响剂型在延长时间段逐渐释放精油和/或所含有益剂的能力。
另外，剂型还可包含着色剂和/或其它常规添加剂。虽然一些精油已有颜色，因此剂型具有一定色彩(如辣薄荷油使剂型呈黄色和桂皮油使剂型呈褐色)，在某些实施方案中，这种颜色可改变，和/或可将新颜色加入剂型内。例如，在不加入着色剂和缺乏彩色调味剂的情况下，本发明的锭和/或胶剂型可以是灰白色或浅黑色，可具有一定程度半透明性。因此，如果需要彩色剂型可加入着色剂。
合适的着色剂包括天然着色剂，如来自矿物、植物和/或动物来源的颜料和染料。天然着色剂的实例包括红氧化铁、黄氧化铁、胭脂树红(annattenes)、茜素、靛蓝、芦丁和槲皮素。还可使用合成着色剂，可包括FD&C或D&C染料，如选自所谓“煤焦油”染料的经批准的染料，如亚硝基染料、硝基染料、偶氮染料、噁嗪、噻嗪、吡唑啉酮、呫吨、靛蓝、蒽醌、吖啶、玫瑰苯胺、酞、喹啉，或其“色淀”即其铝或钙盐。合适的着色剂可以是″GRAS″(公认安全)种类的食品着色剂。
另一种任选添加剂包括释放速率调节剂，特别是还充当软化剂的释放速率加速剂，如水溶性聚合物(如MC、HPC、HPMC等)和可吞食性溶剂(如乙酸乙酯、乙醇、甘油、甘油酯等)。
其它任选添加剂包括粘附调节剂(包括增粘附剂和减粘附剂)，如可吞食性溶剂(如与乙基纤维素混合时乙酸乙酯和乙醇增加粘性)、矿物油和植物油(与乙基纤维素混合时容易降低粘性)和其它聚合物和聚合物组合物，包括通常用于形成水凝胶的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维素、二乙酸纤维素及其它纤维素酯，可根据具体聚合物或聚合物组合物增加或降低粘性。
其它任选添加剂包括：香料稳定剂(如淀粉)、香料稀释剂(如可吞食性溶剂，如上)、pH-调节剂(如酸、碱、缓冲系统)、防腐剂(如抗氧化剂、抗微生物剂等)、用于增加剂型粘附性和促使剂型更逐渐溶出的其它粘合剂(如聚卡波菲、聚氧乙烯、阿拉伯胶、硬脂酸)、用于制备快速释放和崩解剂型的崩解剂(如甘油、糖、其它多元醇等)、润滑剂和填充剂(如麦芽糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)。在某些实施方案中，本发明剂型不包含吸收剂如硅灰，或释放增强剂如聚乙二醇，如聚乙二醇300-6000，如PEG 4000。
还可包含增强剂以增加有益剂(如果包含)渗透入口腔组织内(如给予抗炎剂和/或抗生素以治疗口腔粘膜炎、感冒疮、牙周病和口腔或牙龈手术后的疼痛)和/或通过口腔粘膜渗透入血流内，以增高有益剂的全身水平(如舌下给药)，所述有益剂的口服生物利用度低，不容易渗透通过粘膜组织。例如，可包含甲磺酰甲烷(″MSM″)作为增强剂。其它有益剂、待治疗的疾病和使用方法
在某些实施方案中，本发明的缓释剂型包含一种或多种有益剂。可用任何合适的有益剂治疗能够通过将有益剂递送至口腔治疗的任何不良疾病。在某些实施方案中，合适的有益剂可以有效地产生有益的结果。例如，当在本发明的缓释剂型中给药时，有益剂可有效促进至少减轻不良疾病症状的严重度和/或频率。因此，有益剂可以通过掩盖、抑制或引起患者疾病或其症状的消退，能够掩盖和/或治疗和/或预防不良疾病，所述疾病可能是或不是有临床症状的疾病。
在某些实施方案中，有益剂可以是表现所需(如有益)作用的任何化学化合物、络合物或组合物。另外，有益剂可以是有益化学化合物、络合物或组合物的药学上可接受的衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物等。
因此，可用本发明剂型递送的有益剂可选自以下任何一种或多种药物，包括但不限于：止痛剂、麻醉剂(包括使口内疼痛区域失去知觉的局部麻醉剂)、抗心绞痛剂、抗关节炎剂、抗心律失常剂、平喘剂、抗BPH剂、抗癌剂、抗胆碱能剂、抗凝剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻药、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、驱虫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗疟剂、抗微生物剂(包括治疗牙龈或口腔内其它部份感染的局部抗生素)、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、止呕剂、抗肿瘤剂、抗骨质疏松剂、抗帕金森剂、抗原虫剂、止痒剂、抗精神病剂、退热剂、解痉剂、抗甲状腺剂、抗结核剂、抗溃疡剂、抗尿失禁剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物、钙通道阻滞剂、正性肌力药、β-阻滞剂、中枢神经系统兴奋剂、认知增强剂、皮质激素、COX-2抑制剂、咳嗽和感冒制剂、膳食助剂、利尿剂、胃肠道剂、遗传物质、组胺受体拮抗剂、hormonolytics、安眠药、降血糖剂、免疫抑制剂、角质剥脱剂、白三烯抑制剂、脂质调节剂、大环内酯类、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛剂、麻醉药拮抗剂、精神抑制剂、尼古丁、营养剂，如维生素、必需氨基酸和脂肪酸；抗副交感神经剂、镇静剂、性激素、拟交感神经剂、镇定剂、血管扩张剂、维生素、在口内产生所需作用的其它相关物质(如聚合物)及其组合。但是，在某些实施方案中，有益剂可以是表现所需(如有益)作用的任何物质或任何化学化合物、络合物或组合物，前提是有益剂不是草药。“草药”指来自植物材料或者这些材料的生物活性提取物的任何药物。
如本领域技术人员将很容易理解，上述任何有益剂可以单独或互相组合给药。组合给药的有益剂可以为相同治疗种类(如两种不同的膳食助剂)或者不同治疗种类(如减充血剂和维生素)。
可给予有益剂以便在口腔内提供局部、表面作用(如作为表面抗感染或麻醉剂)，或者通过口腔内的粘膜进入个体血流内获得全身作用。任何有益剂在剂型中的合适量将取决于具体药物和预期日剂量，假定为1-12，或2-10，包括4-8，如5-6，将以天为基础耗尽剂型。在本文除非明确表示，否则应理解药物配制和药理学领域的技术人员将清楚各种药物的合适日剂量，和/或可参阅相关文本和文献找到。
在某些实施方案中，本发明的剂型非常适合给予有益剂，其功效增加的结果是延长在口腔内的保留时间，从而导致对任何具体药物的口腔粘膜吸收更大。例如，此类物质包括：谷胱甘肽及其它在胃肠道降解或不稳定的物质；辅酶Q10和木糖醇，如治疗牙周病和/或不良的全身疾病；阿司匹林和非甾体抗炎剂；止恶心剂、止吐剂、阿片类镇痛剂，和胃不能耐受的其它药物，和抗过敏药物，如用于快速缓解过敏症状(如苯海拉明)。
本发明剂型还可用于成人和儿童应用，如给予成人或儿童咳嗽和感冒药时。这样，在一些成人和儿童通常难以吞下药物时，可避免服用含药片剂。
可包含的其它有益剂是对抗口干症、干燥口腔和/或口臭的药物，和感冒药、局部麻醉剂、局部抗感染剂、膳食助剂、氟释放化合物及其它在牙科领域表现出功效的药物，和尼古丁。例如，口干症是导致干燥口腔的疾病。干燥口腔可源自唾液缺乏。患口干症的患者可具有这样的身体状况，因此与其有关的唾液腺、导管和/或神经一定程度地功能障碍，以致不产生唾液。但是，口干症和/或干燥口腔还可以是其它潜在疾病如Sjourgren′s综合征、Eaton-Lambert综合征、糖尿病症状的结果，和/或可能是其它药物、医药副作用的结果，或者是焦虑、神经过敏和/或脱水的结果。在所有这些情况下，本发明剂型可用于治疗因这些潜在疾病中的一种或多种引起的干燥口腔症状。
具体来讲，可将本发明剂型本身或与液体(如水)组合递送以便在口腔内产生润滑的环境(如通过涂覆口的一个或多个粘膜表面)，从而缓解口腔干燥。另外，还可将本发明剂型这样配制以包含有益剂，如黄原胶、聚卡波菲、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、果胶、瓜尔胶等，可进一步治疗或预防潜在疾病如口干症、Sjogren′s综合征、Eaton-Lambert综合征、糖尿病等。例如，可将合适的唾液替代品如甲基纤维素、羧甲基纤维素、木糖醇、毛果芸香碱等作为有益剂加入本发明剂型内，当递药至口时，既可在口内产生润滑环境，也可治疗或减轻口干症的潜在症状。
另外，还可包含其它活性剂如治疗普通感冒的有益剂。例如，可作为感冒药加入的合适有益剂包括但不限于：Zn2+源，即可离子化的锌化合物；维生素，包括与一种或多种B维生素任选组合的维生素C；和草药提取物，如紫锥菊和金印草。例如，当根据本发明配制和递送时可离子化的锌化合物有助于减轻普通感冒的持续时间和/或症状、控制上呼吸道过敏，在治疗口臭时作为营养剂例如用于掩盖、减轻或消除口臭。
因此，合适的可离子化的锌化合物可以是无机或有机络合物；合适络合物的实例包括葡萄糖酸锌、乙酸锌、氯化锌、丙酸锌、丁酸锌、正丁酸锌、β-羟基丁酸锌、苯甲酸锌、甲酸锌和硫酸锌，但可使用乙酸锌和葡萄糖酸锌，因为它们在水性环境中稳定、呈酸性(因此有潜在毒性)，适合在先有制剂中持续释放。这样，本发明含锌锭剂和/或胶的延长释放特性优于先有技术所知。
具体来讲，常规锌锭剂在被吸收之前只持续10分钟，因此它们发挥最大治疗作用的时间窗有限。但是，配制本发明含有益剂的锭和胶以便释放锌化合物的时间最长和许多含锌化合物令人不快的苦味最小。另外，治疗感冒时，可离子化的锌化合物与其它感冒药如维生素C、草药、减充血剂等的组合也是有用的。
通常，离子锌(即Zn2+)在本发明剂型中的量为约1mg-约50mg，通常为约5mg-约40mg，如约15mg-约35mg(这些范围相当于约12.8mg-约640mg，通常约64mg-约512，如约192mg-约448mg葡萄糖酸锌，只要离子锌代表约12.8wt.％葡萄糖酸锌)。
在治疗口臭时，剂型不一定包含有益剂，只要精油组分本身可充当调味剂，可在延长时间段掩盖或减轻口臭。但是，还可掺入其它有益剂如可离子化的锌化合物对抗口臭。具体来讲，虽然精油组分或调味剂掩盖口臭伴随的气味，但锌化合物(如上讨论)如乙酸锌或葡萄糖酸锌可通过与可能产生口臭的任何挥发性硫化合物组合发挥作用。
还可将减轻或消除口臭的其它药物掺入剂型内，可能针对或不针对问题的具体原因(如口的感染、鼻或鼻窦疾病、胃肠道疾病、糖尿病等)。例如，可包含抗感染剂如三氯生或苯酚。与本领域已知的呼吸薄荷及其它呼吸清新剂相反，含有调味剂和任选一种或多种其它治疗口臭的有益剂的本剂型可减轻口臭至多几小时或更久。另外，如果含有非糖增甜剂，剂型可保持令人愉快的甜味一段延长的时间，同时不促使龋齿产生。
而且，剂型可包含局部麻醉剂如用于减轻咽喉痛，和/或局部抗感染剂如用于消除任何细菌或病毒，如与咽喉痛有关的细菌。例如，本发明剂型可包含抗病毒剂，可递送用于预防和/或治疗病毒疾病。在某些情况下，精油本身可充当抗病毒剂，可递送用于治疗不良疾病如病毒感染，例如治疗1和2型单纯疱疹病毒(HSV1，HSV2)、HIV、腺病毒(ADV)或巨细胞病毒(CMV)感染、病毒性肝炎(如A、B、C、D、E、F和/或G型肝炎)、Epstein-Barr、黄热病病毒等。例如，已显示辣薄荷可作为有效的抗疱疹剂，可递送用于预防和/或治疗疱疹和/或减轻其症状(如减轻感冒疮)。参阅例如Schuhmacher，J.Reichling，和P.Schnitzler，Herpes simplex virus type 1&2 incidence & severity isincreasing，especially in acyclovir treated immunocompromisedindividuals(1和2型单纯疱疹病毒发病率和严重度在增加，特别是在阿昔洛韦治疗的免疫缺陷患者中).Phytomedicine，Vol 10，Issues 6-7，2003，504-510页。还可包含其它抗疱疹剂。在某些情况下，剂型可包含抗病毒有益剂，例如：阿昔洛韦、阿莫西林、抗结核药物、别嘌醇、阿米替林(或其它抗抑郁剂)、胺碘酮(或其它抗心律失常药物)、阿托西汀、硫唑嘌呤、溴夫定、泛昔洛韦、更昔洛韦、氟烷、激素避孕药、异烟肼(INH)、利福平、吡嗪酰胺、酮康唑(或其它抗真菌剂)、氯雷他定或其它抗组胺剂)、米诺环素、甲氨喋呤(或其它免疫抑制剂)、甲基多巴(或其它抗高血压剂)、米诺环素、硝苯地平、呋喃妥因、对乙酰氨基酚、喷昔洛韦、苯妥英、丙戊酸(或其它抗癫痫剂)、伐昔洛韦、伐更昔洛韦、齐多夫定(或其它抗逆转录病毒如抗HIV剂)等。还可包含局部麻醉剂。局部麻醉剂包括例如，薄荷醇、苯佐卡因、布比卡因、苦味酸氨苯丁酯、氯普鲁卡因、可卡因、二丁卡因、二甲异喹、达克罗宁、依替卡因、海克卡因、己雷琐辛、ketarine、利多卡因、甲哌卡因、苯酚、酚盐、丙吗卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、曲吡那敏、赛洛卡因及其药学上可接受的盐(如盐酸二甲异喹、盐酸丙吗卡因)，代表性抗感染剂包括戊间甲酚、苄烷铵、十六烷基吡啶鎓、氯己定、地喹氯铵(dequilinium)、度米芬、二氯苄醇、苯酚和短杆菌素。当然，还可将锌离子源如乙酸锌或葡萄糖酸锌掺入本发明的锭或胶内以减轻咽喉痛，只要此类化合物表现治疗活性。应理解这些剂型还可用于治疗和/或减轻与口的局部病毒相关的疼痛，通常可表现为溃疡或损害(如伴随疱疹感染)或者舌的各种疾病。
因此，本发明剂型还可用于治疗口疮，包括感冒疮和口粘膜炎。在过去，已证实使用抗炎剂和抗生素很难预防感冒疮和口粘膜炎，因为软膏和漱口液使药物与受累组织的接触受限。相反，本发明剂型可延长有益剂(如地塞米松)与受累组织的接触，从而缩短口疮愈合所需时间。在治疗口疮时，还可优选将如上所述局部麻醉剂掺入本发明的剂型内。
可另外包含膳食助剂作为本发明剂型的有益剂。应指出即使不加入膳食助剂，本发明剂型也可促进体重下降。例如，当食用香料或柑橘型精油包含在本发明的缓释制剂中时，香料可在口中模拟食品的味道。但是，掺入膳食助剂可进一步促进体重下降。膳食助剂可包括帮助个体减少食物摄入的任何助剂(不管机制如何)。因此，用于本文的膳食助剂可抑制食欲，产生“饱胀”感和/或增加代谢。尽管任何膳食助剂都可给予使用本剂型的个体，例示性膳食助剂包括5-羟色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、伪麻黄碱、麻黄碱、苯丙醇胺、吡啶甲酸铬、阿司匹林、苯佐卡因、卡尼汀和咖啡因。某些草药制剂、混合物和提取物也是合适的膳食助剂，包括但不限于瓜拉那和麻黄。
另外，有益剂可以促进牙齿和牙龈健康，或者在“牙科”应用中表现其它功效。例如，可通过掺入氟离子源作为有益剂制备氟释放剂型。众所周知氟释放剂，包括一氟磷酸钠、氟化钠和氟化亚锡。含氟剂型可包含木糖醇作为增甜剂，因为木糖醇可促进氟化物发挥作用。而且，如上所述的局部麻醉剂可在口内提供脱敏作用，以缓解牙痛或者与牙龈疾病或病症有关的其它疼痛，或者牙科操作后的疼痛或不适。
可包含的另一种有益剂是尼古丁，可采用游离碱或其酸加成盐的形式。作为戒烟的助剂，已将尼古丁以酸加成盐形式掺入胶及其它递药系统内，很大程度去除了游离碱的苦味和令人不快的味道。因为本发明的精油组分可包含香料组分，所以本剂型可非常有效地掩盖与各种有益剂如尼古丁有关的味道，可将尼古丁掺入本发明剂型内，在延长时间段作为游离碱(或盐)释放。
因为药物的碱比盐形式更容易透粘膜递送，本发明能够递送较低剂量的尼古丁，特别是当剂型是锭剂时。合适的胶和锭可包含2mg、4mg或10mg尼古丁。也就是说，本发明的锭可包含小于约5mg尼古丁，如0.1-2mg，包括0.25-1.5mg，虽然如此仍可提供所需治疗作用。关于含尼古丁剂型，可能需要将尼古丁掺入或分散在减少药物挥发的赋形剂(如甘露醇、微晶纤维素、胶体硅)中，除非尼古丁为酸加成盐形式。还可包含增甜剂以掩盖味道。虽然可使用上述任何增甜剂，但在尼古丁锭剂中合适的增甜剂是三氯半乳蔗糖。
虽然上述讨论将本发明的某些剂型称为“锭剂”，应理解该术语包括可能具有或不具有一定粘附程度的锭型剂型。在这方面本发明的合适剂型可能基本平坦，粘附于牙龈或牙齿，既在口腔内产生润滑状态又递送有益剂，如抗感染剂(包括上述任何局部抗感染剂)、局部麻醉剂(包括前文例举)或抗炎剂。
可作为有益剂包含在本发明剂型中的抗炎剂包括，例如：NSAIDS(非甾体抗炎剂)，如酮洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯噁洛芬、吲哚洛芬、卡洛芬、卡洛芬、奥沙普嗪、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬、芬布芬和噻洛芬酸；乙酰水杨酸、阿扎丙宗、双氯芬酸、联苯吡胺、双氟尼酸、依托度酸、氟芬那酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、保泰松、吡罗昔康、舒林酸和托美丁，和皮质激素如氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(如氢化可的松-21-乙酸酯、氢化可的松-21-丁酸酯、氢化可的松-21-丙酸酯、氢化可的松-2-戊酸酯等)、氢化可的松-17，21-二酯(如氢化可的松-17，21-二乙酸酯、氢化可的松-17-乙酸酯-21-丁酸酯、氢化可的松-17，21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、氟地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氯倍他索、倍他米松、乙酸氟轻松、莫米松、曲安奈德等。
任何有益剂都可采用盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物等形式，前提是盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体或类似物在药学上可接受并保留至少一定程度所需活性。本文有益剂的盐、酯、酰胺、前药、代谢物、类似物及其它衍生物可用合成有机化学领域技术人员已知的标准方法制备，例如描述于J.March，AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，4th Edition(New York：Wiley-Interscience，1992)。
例如，用常规方法用游离碱形式的有益剂制备酸加成盐，包括使游离碱与酸反应。适合用于制备酸加成盐的酸包括有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可通过用合适的碱处理将酸加成盐转化为游离碱。反之，可通过类似方式用药学上可接受的碱制备在活性剂上酸部份的碱式盐，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等。酯的制备包括通过常规酯化反应转换羧酸基团，包括在羰基碳上RO-部份的亲核攻击。如果需要，可将酯再转化为游离酸，通过使用常规氢解或水解方法。酰胺可用合适的胺反应物用酯制备，或者可通过与氨或低级烷基胺反应从酐或酰基氯制备。还可用本领域技术人员已知或描述于相关文献中的方法制备前药和活性代谢物。通常通过部份的共价连接制备前药，得到直至用个体代谢系统修饰后才有治疗活性的化合物。
有益剂的其它衍生物和类似物可用合成有机化学领域技术人员已知的标准方法制备，或者可通过参考相关文献推导出。此外，手性活性剂可以是异构体纯形式，或者它们可作为异构体的外消旋混合物给药。
因此，在一方面，本发明涉及通过将本发明剂型给予口腔，在受试者口腔(如口)内产生所需作用或状态的方法。例如，在某些实施方案中，本发明提供将精油组分递送至使用者口腔内的方法。在其它实施方案中，本发明提供通过将本发明剂型给予口内，其中剂型包含如上所述有益剂，掩盖、治疗、预防或缓解受试者如上所述不良疾病的方法。在某些实施方案中，本发明涉及通过将本发明剂型给予口内，将精油组分递送至口内和/或掩盖、治疗、预防或缓解其中不良疾病的方法。
因此，在某些实施方案中，提供本文公开的剂型用于将有益剂给予口腔如个体如人类个体的口内的方法。可以局部给药，以便有益剂在口腔内表现其所需作用。还可以全身给药，在这种情况下有益剂是透粘膜递送的，即有益剂穿过口腔的粘膜内层进入血流内，以便有益剂表现其所需全身作用。在一个实施方案中，提供在口内持续释放调味剂如治疗口臭的方法。
在某些实施方案中，提供治疗普通感冒的方法。在某些实施方案中，提供治疗咽喉痛的方法。在某些实施方案中，提供促进体重减轻的方法。在某些实施方案中，提供帮助个体戒烟的方法。在某些实施方案中，提供将有益剂递送至口内粘膜表面的方法。
因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括，给予需要治疗的个体含有混合物的剂型，所述混合物包含乙基纤维素如溶液粘度为约90-110cP的乙基纤维素(在25℃用5wt.％水溶液测定)；精油组分，选自精油、各种萜类和各种倍半萜，其中乙基纤维素与调味剂的重量比为约1∶1.5-1.5∶1；和有益剂，如可离子化的锌化合物、局部麻醉剂、膳食助剂、尼古丁或本文所列其它有益剂。如上所述，还可包含增甜剂。
例如，在某些实施方案中，提供将精油组分递送至受试者口腔(如口)和/或掩盖、治疗、预防或缓解其中不良疾病的方法，其中将本发明剂型(包含水不溶性聚合物、精油组分和/或有效量的有益剂)给予使用者口内。剂型可采用锭或胶形式，其中选择精油组分和/或有益剂的有效量以及精油和/或水溶性组分的类型，以得到能够在口内提供令人愉快的味道和/或气味的锭或胶，选择有益剂(如果包含)的量以便当锭或胶置于其中时，可有效地掩盖、治疗、预防或缓解不良疾病。
因此，当需要例如缓解不良疾病时，可将有效量有益剂包含在待递送至口腔的剂型中。例如，可将有益量的有益剂，如掩盖和/或治疗口干症、干燥口腔、口臭、普通感冒的有益剂、局部抗生素、局部麻醉剂、毛果芸香碱、维生素C、Zn2+源、葡萄糖酸锌、乙酸锌、氯化锌、丙酸锌、丁酸锌、正丁酸锌、β-羟基丁酸锌、苯甲酸锌、甲酸锌、硫酸锌、膳食助剂、5-羟色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、伪麻黄碱、麻黄碱、苯丙醇胺、吡啶甲酸铬、阿司匹林、咖啡因、尼古丁、草药混合物或其提取物、瓜拉那和麻黄、氟离子源及其组合包含在剂型内。但是，虽然剂型可包含有益剂，在某些实施方案中，有益剂不是草药、草药混合物或此类材料的提取物。这样，在某些实施方案中，提供掩盖、治疗、预防和/或缓解口腔干燥、口干症、口臭、感冒、感染、咽喉痛、肥胖、烟草依赖、龋齿等此类疾病症状的方法。
具体来讲，用于上述方法的剂型可包含水不溶性聚合物，所述聚合物的平均粒径为约1微米-约250微米和/或聚合物的粘度有时为约90cP-约110cP。例如，在某些实施方案中，水不溶性聚合物可包含乙基纤维素。
另外，在某些实施方案中，锭或胶的精油组分可包含精油如：柠檬油(citrus oil)、柠檬油(lemon oil)、白柠檬油、橙花油、橙油、薄荷油、辣薄荷油、绿薄荷油、茴香油、豆蔻油、肉桂油、肉桂油、芫荽油、桉油、小茴香油、柠檬草油、肉豆蔻油、圣草流浸膏、甘草浸膏或其组合。在某些实施方案中，剂型的生物相容、水不溶性聚合物与精油组分的重量比可为约1∶5-2∶1。
而且，在某些实施方案中，可将足量水溶性组分包含在剂型的锭或胶中；可包括阿拉伯胶等，以便形成基质组合物的乙基纤维素、精油组分和水溶性组分的组合置于受试者口内时，基质组合物缓慢溶解逐渐将精油和/或有益剂释放入受试者口内，从而产生所需作用，如在口内产生令人愉快的味道或气味或缓解其中的不良疾病。因此，在某些实施方案中，本发明剂型可包含如上所述有益剂。在某些实施方案中，本发明剂型可包含如上所述有益剂，前提是有益剂不是草药，如来自植物材料的药物和/或此类材料的生物活性提取物。但是，在某些实施方案中，剂型包含水不溶性聚合物、精油组分，可包含水溶性组分或其它添加剂，但不包含有益剂。具体来讲，在某些实施方案中，本发明剂型不包含草药，如来自植物材料的药物和/或此类材料的生物活性提取物。
制备方法
在某些实施方案中，可通过将生物相容性聚合物、精油组分和/或水溶性组分和/或有益剂和/或任何其它组分(包括增甜剂、着色剂、本文讨论的其它添加剂)混合一起制备本发明的剂型。混合通常可在室温和环境湿度下进行，除非具体有益剂或剂型(如锭剂)的其它组分需要被保护的环境、更低温度或更低湿度。使用聚合物与精油和水溶性组分(如果包含)的合适重量比(如上讨论)，混合各组分得到可形成卷或片的易弯曲剂型。
让组合物固定后，通常经过24小时，通过切割卷或冲压片产生锭剂。在优选实施方案中，压缩组分的混合物以形成锭剂。例如，可在两部份菱形模具中压缩混合物，其中在将混合物加入模具下半部分的凹槽之后，对准上半部分，施加压力以压缩混合物。在某些实施方案中，施加的压力大于10Torr，如15Torr或以上，如25Torr以上，包括约50Torr或约100Torr-约500Torr或以上。但是，在某些实施方案中，施加的压力小于10Torr如约9Torr或以下如约8Torr或以下，如5Torr或以下，包括3Torr或以下。可如此制备压缩锭剂以便在延长时间段(5小时级别或更久)在口内保持完整。但是，应理解可以调整本方法以得到更迅速降解的压缩锭剂，例如通过改变调味剂和/或赋形剂的比例。
如果需要有些粘性的锭剂，例如粘附于口腔粘膜以递送有益剂的剂型，按照相同方法但通过提供的粘性表面用较低分子量水不溶性聚合物赋予锭剂粘附强度。或者，或者除此之外，可将一种或多种粘性聚合物掺入锭剂制剂内以提供所需粘附度，如本文其它地方描述。
可如下制备香口胶，首先如上所述配制湿基质，即将水不溶性聚合物与调味剂混合。然后，将基质与任何其它组分如增甜剂、着色剂或其它添加剂如本文先前描述的选择的香口胶胶基混合。可用任何合适的混合装置如带状混合器完成混合。然后将所得香口胶配制成所需大小的条带或片剂。
以提高贮存期和使调味剂稳定性最大化的方式分别包装如此制备的剂型。这些要求转化为包装设计，其中使锭剂的气腔和暴露表面积最小，所用包装材料对蒸汽的渗透性非常低。其中塑料是低渗透性材料的塑料内层箔纸是最佳的。优选包装材料应当与至少85％锭剂表面接触以便香味的丢失最小，不传递有机蒸汽的包装材料是最佳的。例如，聚烯烃材料如聚(偏二氯乙烯)、聚乙烯(包括低密度和高密度聚乙烯)、聚丙烯及其共聚物代表合适的包装材料。
可制备任何数量的形状和大小的本发明剂型，在这方面本发明无限制。不同用途可能需要不同形状和大小。但是，锭剂的通常尺寸为0.4″×0.5″×0.2″，而锭剂重量通常为约0.4-0.8g。对于香口胶，尺寸通常有一些不同，在平坦、长条状和/或较大片剂的范围内通常是优选的。应理解虽然已结合其具体实施方案描述本发明，但上述说明和以下实施例只用于举例说明，不限制本发明的范围。本发明所属领域技术人员将清楚在本发明范围内的其它方面、优点和修饰。
实施例
列举下列实施例以便为本领域技术人员提供完整公开和说明如何制备和使用本发明的实施方案，并非用于限制本发明人视为其发明的范围。虽然已经努力确保所用数字方面的准确性(如量、温度等)，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另外表示，否则份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
实施例I-制备调味锭剂
在室温和环境湿度下，通过将0.124g(25.8％)乙基纤维素如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800341
Standard 100 Premium、0.0058g(1.2％)冬青油和0.102g(21.2％)辣薄荷油、0.093g(19.3％)阿拉伯胶、0.032g(6.6％)三氯半乳蔗糖和0.032g(6.6％)木糖醇与其它添加剂(见以下表I)混合一起制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，通过将其压缩然后固定24小时形成锭剂。然后，切下各重0.2g的锭剂。
在人类受试者的口腔环境中，在口内2小时后，锭剂完全溶解从而将精油组分及其它组分释放入口腔的水性环境内。
剂型的构分包括：
表I：
Figure GPA00001143016800342
实施例II-制备葡萄糖酸锌锭剂
在室温和环境湿度下，通过将0.124g(25.8％)乙基纤维素如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800343
Standard 100Premium、0.0058g(1.2％)冬青油和0.102g(21.2％)辣薄荷油、0.093g(19.3％)阿拉伯胶、0.01g(2.1％)葡萄糖酸锌、0.032g(6.6％)三氯半乳蔗糖和0.032g(6.6％)木糖醇与其它添加剂(见以下表II)混合一起制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，通过将其压缩然后固定24小时形成锭剂。然后，切下各重0.2g的锭剂。
在人类受试者的口腔环境中，在口内2小时后，锭剂完全溶解从而将精油组分、锌及其它组分释放入口腔的水性环境内。
剂型的构分包括：
表II：
Figure GPA00001143016800351
实施例III-另外制备葡萄糖酸锌锭剂
在室温和环境湿度下，通过将0.124g(25.8％)乙基纤维素如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800352
Standard 100 Premium、0.0058g(1.2％)冬青油和0.102g(21.2％)辣薄荷油、0.093g(19.3％)阿拉伯胶、0.01g(2.1％)葡萄糖酸锌、0.032g(6.7％)三氯半乳蔗糖和0.032g(6.7％)木糖醇与其它添加剂(见下表III)混合一起制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，通过将其压缩然后固定24小时形成锭剂。然后，切下各重0.2g的锭剂。
在人类受试者的口腔环境中，在口内2小时后，锭剂完全溶解从而将精油组分、锌及其它组分释放入口腔的水性环境内。
剂型的构分包括：
表III：
Figure GPA00001143016800361
实施例IV-本发明锭剂的有效性
12名受试者接受牙病预防，规定用标准氟化钠牙粉和美国牙科协会(ADA)指南参考牙刷只刷他们牙齿的舌面(如接触舌的内侧)至多60秒，每天2次。规定受试者在首次就诊至研究结束都不使用牙线、香口胶、牙签、口气清新喷雾剂或进行任何其它口腔护理。
第1周：在第1天(星期一)受试者接受其牙齿的舌面和颊面的抛光，接着进行菌斑指数检测以确保所有牙齿表面都没有菌斑。然后为他们随机安排2种研究物A或B其中之一，指导如何使用它们。
研究物A：如果安排受试者测试物品A(DENTIVATM)，规定他们在早餐、午餐和晚餐后每天3次使用1个DENTIVATM，将锭剂保留在口内至少1小时，不咬或咀嚼它。所用DENTIVATM配方与上文表II列出的相同。
研究物B：如果安排受试者测试物品B(LISTERINE
Figure GPA00001143016800362
)，规定他们在早上和晚上在建议的刷牙程序之后使用20ml漱口产品30秒。
星期四-第4天：在第4天(星期四)早上，按规定受试者只刷牙齿的舌侧，按照规定(使用含有LISTERINE
Figure GPA00001143016800363
的锭剂或含漱液)，然后他们返回牙科诊所。在这里他们接受公开的流体，用改良的Turesky评分系统检测积累的菌斑。
第2周：重复与第一周相同的程序，但这次他们接受其它测试物。
结果：将每个患者和测试物的上颌骨和下颌骨PI评分平均，显示于以下表IV。当先用DENTIVATM然后用LISTERINE
Figure GPA00001143016800371
时检测，平均每个患者几乎积累1点较小的生物膜，见以下表III。
表IV
  受试者号   1    2    3    4    5    6    7    8    9    10   11   12   AVG  STD
上颌骨   F-DentivaF-Listerine   1.7  1.9  1.9  1.9  3.1  2.3  2.4  2.2  2.5  2.1  1.9  1.32.3  2.6  2.6  2.9  3.2  3.2  3.1  3.8  3.5  3.4  2.6  2.8   2.1  0.53.0  0.4
  下颌骨   F-DentivaF-Listerine   1.6  1.1  1.7  1.9  2.4  2.9  2.7  2.3  2.7  2.8  2.1  1.12.3  1.9  3.0  2.2  3.0  3.4  3.0  3.5  3.1  3.4  2.7  2.3   2.1  0.62.8  0.5
实施例V-本发明锭剂的有效性
使用上文列出的类似方案，受试者清洁和抛光牙齿，然后不刷面侧牙齿表面3天(只每天2次刷舌侧)。在此期间每次刷牙后受试者用LISTERINE
Figure GPA00001143016800372
漱口。在第4天照相。见图1。接着在1周后重复该研究，这次受试者在早餐、午餐和晚餐后使用DENTIVATM。所用DENTIVATM配方与以上表II列出的相同。在第4天再照相。见图2。参考图1和2可见，当受试者使用LISTERINE
Figure GPA00001143016800373
时很容易出现可辨别的较亮和较厚的生物膜，但使用DENTIVATM时生物膜薄很多且覆盖的牙齿范围更小。另外，受试者报告说使用DENTIVATM时总体口感好很多。
实施例VI-口腔卫生锭剂
为了通过减少细菌、减少生物膜改善口腔卫生，将pH调节至中性以预防脱矿质，和通过结合巯基化合物减少口臭，在室温和环境湿度下，通过将0.62g(25.8％)乙基纤维素如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800374
Standard 100Premium、0.0029g(1.2％)冬青油和0.51g(21.2％)辣薄荷油、0.465g(19.3％)阿拉伯胶、0.05g(2.1％)葡萄糖酸锌、0.16g(6.6％)三氯半乳蔗糖和0.16g(6.6％)木糖醇与其它添加剂(见下表V)混合一起制备以下制剂。
表V
Figure GPA00001143016800381
因此，在室温和环境湿度下通过混合上述组分按照以上方法制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，将其压成各为约0.42g的锭剂形式。在多个人类受试者的口腔环境中，锭剂通过溶出约1小时溶解，确切时间取决于锭剂在各受试者口内移动的程度。
此类长效锭剂可能有利，因为锭剂在口内的时间延长导致生物膜和细菌的减少更明显。含精油的常用漱口液或者含精油的糖或胶可能保留足够精油的时间少，明显降低其减少生物膜和细菌的能力。上述本发明锭剂通过其成分在长效锭剂中的水平克服这种缺点(本文配制为约1小时-2小时溶出速率)。
实施例VII-含氟锭剂
许多水供应不含氟。众所周知氟化物可强壮牙齿从而预防龋齿。因此，含氟锭剂可用于预防学龄儿童和总人群龋齿，另外应更重视有发生龋齿风险的老年人群或口干症患者。用除了预防龋齿(例如部份由于氟化物引起)之外的成分制备以下制剂，将减少生物膜、抑制细菌生长、调节pH以预防脱矿质和减少口臭。在室温和环境湿度下，通过将0.62g(25.7％)乙基纤维素如ETHOCEL
Figure GPA00001143016800382
Standard 100 Premium、0.0029g(1.2％)冬青油和0.51g(21.2％)辣薄荷油、0.465g(19.3％)阿拉伯胶、0.05g(2.1％)葡萄糖酸锌、0.16g(6.6％)三氯半乳蔗糖、0.16g(6.6％)木糖醇和0.001g(0.04％)氟化亚锡与其它添加剂(见以下表VI)混合一起制备以下制剂。
表VI
Figure GPA00001143016800391
在室温和环境湿度下通过混合上述组分按照以上方法(如见实施例I)制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，将其压成各为约0.42g的锭剂形式。在多个人类受试者的口腔环境中，锭剂通过溶出约1小时溶解，确切时间取决于锭剂在各受试者口内移动的程度。
实施例VIII-含维生素B12锭剂
制备维生素B12锭剂作为给予维生素B12通过口腔粘膜直接吸收的手段。在室温和环境湿度下通过混合参考组分(如以描述于实施例I的方式)按照以下表VII制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，将其压成各为约0.42g的锭剂形式。在口腔环境中锭剂通过溶出约1小时溶解，取决于锭剂在各受试者口内移动的程度。
表VII
Figure GPA00001143016800401
实施例IX-含辅酶Q10(CoQ10)的锭剂
已报道辅酶Q10可增强牙龈健康，从而降低牙周病的危险和治疗该病。制备以下制剂：
表VIII
Figure GPA00001143016800402
在室温和环境湿度下通过混合上述组分按照以上表VIII(如根据实施例I)制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，将其压成各为约0.42g的锭剂形式。在口腔环境中锭剂通过溶出约1小时溶解，确切时间取决于锭剂在各受试者口内移动的程度。
实施例X-OHL制剂
在室温和环境湿度下，通过将0.124g(25.8％)乙基纤维素如ETHOCELStandard 100Premium、0.02g(4.2％)冬青油和0.087g(18.1％)辣薄荷油、0.093g(19.3％)阿拉伯胶、0.01g(2.1％)葡萄糖酸锌、0.032g(6.7％)三氯半乳蔗糖和0.032g(6.7％)木糖醇与其它添加剂(见下表IX)混合一起制备锭剂。混合各组分得到柔软、湿润组合物，通过将其压缩然后固定24小时形成锭剂。然后，切下各重0.2g的锭剂。
在人类受试者的口腔环境中，在口内2小时后，锭剂完全溶解从而将精油组分、锌及其它组分释放入口腔的水性环境内。
剂型的构分包括：
表IX：
Figure GPA00001143016800411
本说明书引用的所有出版物和专利都通过引用结合到本文中，如同各出版物或专利特别或各自通过引用而结合。
虽然已参考其具体实施方案描述本发明，本领域技术人员应理解可在不脱离本发明真正主题和范围的情况下进行各种改变和可替代以等同物。此外，可进行许多修饰以适应本发明目的、主题和范围内的具体情况、材料、组合物、方法、方法步骤。所有此类修饰都有意涵盖在附属权利要求要求的范围内。

Claims (25)

1.一种缓释锭剂，所述锭剂包含逐渐溶解的基质，其中基质包含：
(a)精油组分，和
(b)水不溶性聚合物；
其中，在水性环境中，基质经过延长时间段基本溶解。
2.权利要求1的缓释锭剂，其中精油组分包括精油、精油构分或其混合物。
3.权利要求2的缓释锭剂，其中锭剂包含含有选自以下的油的精油：柠檬油、柠檬油、白柠檬油、橙花油、橙油、薄荷油、辣薄荷油、绿薄荷油、茴香油、豆蔻油、肉桂油、丁香油、芫荽油、桉油、小茴香油、柠檬草油、肉豆蔻油、圣草流浸膏、甘草浸膏及其组合。
4.权利要求2的缓释锭剂，其中锭剂包含含有萜、倍半萜或其组合的精油构分。
5.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物包含乙基纤维素。
6.权利要求5的缓释锭剂，其中乙基纤维素含有约41cP-110cP的溶液粘度。
7.权利要求6的缓释锭剂，其中乙基纤维素含有约90cP-110cP的溶液粘度。
8.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物含有基本一致的粒度。
9.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物包含约1微米-约250微米的平均粒径。
10.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物经过延长时间段完全溶解。
11.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物溶解，而不分解成小片。
12.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物包含小于5重量％的水中溶解度。
13.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物与精油组分的重量比为约2∶1-4∶1。
14.权利要求1的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物和精油组分的组合重量％占锭剂重量％的约25-约100％。
15.权利要求1的缓释锭剂，其中经过约15分钟-约6小时的时间段发生锭剂的溶出。
16.权利要求1的缓释锭剂，其中锭剂溶出引起精油组分逐渐释放。
17.权利要求1的缓释锭剂，还包含水溶性剂。
18.权利要求17的缓释锭剂，其中水溶性剂包含的水溶性大于或等于5重量％。
19.权利要求17的缓释锭剂，其中水溶性剂含有基本一致的粒度。
20.权利要求17的缓释锭剂，其中水不溶性聚合物与水溶性剂的重量比为约2∶1-5∶1。
21.权利要求17的缓释锭剂，其中水溶性剂包含阿拉伯胶。
22.权利要求21的缓释锭剂，其中阿拉伯胶包含约1微米-约250微米的平均粒径。
23.权利要求1的缓释锭剂，还包含有效增甜量的选自糖、非糖增甜剂及其混合物的增甜剂。
24.权利要求1的缓释锭剂，还包含有效量的有益剂。
25.权利要求21的缓释锭剂，其中有益剂选自：唾液替代品、治疗普通感冒的药物、局部抗生素、局部麻醉剂、毛果芸香碱、维生素C、Zn2+源、氯化锌、丙酸锌、丁酸锌、正丁酸锌、β-羟基丁酸锌、苯甲酸锌、甲酸锌、硫酸锌、膳食助剂、5-羟色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、伪麻黄碱、麻黄碱、苯丙醇胺、吡啶甲酸铬、阿司匹林、咖啡因、尼古丁、草药混合物或其提取物、瓜拉那和麻黄、氟离子源及其组合。
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