KR20100057031A - 경피 흡수 제제 - Google Patents

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Abstract

[과제] 천연형 성호르몬의 경피 흡수 제제에 있어서, 천연형 성호르몬의 안정성 및 피부 투과성을 개선하여 그 전신작용의 효과 및 유지성을 높인다.
[해결수단] 천연형 성호르몬과 함께 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르와, 아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분과, 다가알코올과, 에탄올을 배합한다.

Description

경피 흡수 제제{TRANSDERMALLY ABSORBABLE PREPARATION}
본 발명은, 천연형 성호르몬의 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 안정적이고 또한 천연형 성호르몬의 피부 투과성이 우수한 천연형 성호르몬 함유 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
남성에 있어서의 생식선 기능 저하증의 개선을 목적으로 한 테스토스테론 등의 남성호르몬의 투여나, 여성에 있어서의 갱년기 장애나 골다공증의 개선이나 피임을 목적으로 한 난포호르몬(에스트라디올 등)이나 황체호르몬(프로게스테론 등)과 같은 여성호르몬의 투여 등, 호르몬 보충 요법으로서 다양한 성호르몬이 경구제, 주사제 및 경피제 등에 의해 투여되고 있다. 또한, 남성호르몬이나 난포호르몬의 전구체인 디히드로에피안드로스테론은 부신부전이나 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus)에 대한 치료약으로서 임상적으로 사용되고 있다.
성호르몬 보충 요법에서는, 생체 내에 있어서 생합성되는 천연형 성호르몬과 인공적으로 합성된 합성 성호르몬이 사용되고 있다. 천연형 성호르몬은 경구 투여 된 경우에 소화관으로부터의 흡수가 부족하고 또한 간장(肝臟)에 있어서의 대사가 매우 빠르기 때문에 높은 투여량으로 또한 다수회 투여하는 것이 필요하다. 특히 천연형 황체호르몬인 프로게스테론의 경구 투여에서는 생물학적 이용능이 매우 낮기 때문에 환자에 대한 부하가 큰 근육내 주사 등이 주요한 투여 경로가 되고 있다. 한편, 천연형 성호르몬에 비해서 약리활성이나 안정성 등이 높여진 합성형 성호르몬이 많이 개발되어, 이것들을 함유하는 경구 제제도 시판되고 있다. 그러나, 호르몬 보충 요법에 있어서의 합성 성호르몬제의 장기 사용에 의한 유방암 등의 리스크의 증대라고 하는 합성 성호르몬 투여에 의한 부작용에 대한 불안이 높아지고, 리스크 베네핏(risk-benefit)의 관점으로부터 성호르몬 보충 요법 본래의 형태인 부족되는 생체 내에 존재하는 천연형 성호르몬을 보충하도록 천연형 성호르몬을 사용한 방법이 재주목되고 있다.
상술한 바와 같이, 천연형 성호르몬의 경구 투여에 의한 생물학적 이용율은 매우 낮기 때문에, 간장에서의 초회 통과 효과를 회피하기 위해서 프로게스테론이나 에스트라디올 등을 함유하는 경피 흡수 제제가 개발되어 있지만(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조), 호르몬 보충 요법을 목적으로 한 전신작용이 얻어질만큼 충분히 높고 또한 지속적인 경피 흡수를 초래하는 만족할 수 있는 제제는 얻어지고 있지 않다. 예를 들면 프로게스테론은 피부 중에 존재하는 5α-리덕타아제에 의해 피부 중에서도 대사되기 때문에, 전신작용을 목적으로 해서 치료상 유효하게 되는 양의 프로게스테론을 피부로부터 송달하기 위해서는 매우 높은 피부 투과 속도 및 그 유지가 필요하다.
활성 약제의 경피 흡수를 높이기 위해서 투여 제형을 연구하거나 피부 투과 촉진제를 사용하는 등 여러가지 시도가 이루어지고 있다. 예를 들면, 인용문헌 1 및 2에는 프로게스테론이나 에스트로겐의 경피 흡수 첩부제(貼付劑)가 기재되어 있다. 또한, 인용문헌 3 및 4에는 특정의 피부 투과 촉진제를 배합한 에스트로겐이나 프로게스테론의 경피 흡수용 조성물이 기재되어 있다. 또한 인용문헌 5에는, 특정의 친수성 공중합체, 다가알코올, 및 프로게스테론이나 에스트라디올 등의 활성 약제를 배합한 겔 제제 조성물이 기재되어 있다.
그러나, 첩부제에서는 통상 전신작용을 얻기 위해서 비교적 고농도로 약제를 제제 중에 배합하지 않으면 안되고, 또 호르몬 보충 요법은 통상 장기에 걸치는 치료를 필요로 하기 때문에, 피부 발진 등이 생기거나, 또 환자에 따라서는 체모의 제모를 필요로 하는 것 때문에 컴플라이언스가 저하한다고 하는 문제가 있었다.
또한, 피부 투과 촉진제를 배합한 제제에서는 피부자극 등의 부작용이나 안전성의 문제가 염려되고, 또한 이들 투과 촉진제의 대부분은 유효성분인 천연형 성호르몬의 용해성을 높이는 한편, 도포 후의 피부 상에 있어서의 그들 유효성분의 열역학적 활동도를 저하시켜버리기 때문에, 기대한 만큼의 투과 촉진 효과는 얻어지고 있지 않다.
일반적으로 외피용 제제로부터의 약제의 피부 투과 과정에 있어서 약제의 투과 속도를 높이기 위해서는, 도포 후의 피부 상에 있어서의 약제의 열역학적 활동도를 향상시킴과 아울러, 각질층을 주로 하는 피부 배리어 중의 약제 용해성을 높일 필요가 있다. 또 한편으로, 제제 안정성이나 외관의 관점으로부터 제제 중에 있어서의 충분한 약제 용해성을 확보하는 것도 필요하다. 종래 기술에서는, 특히 프로게스테론과 같은 소수성 약제에 대해서 제제 중에서의 충분한 용해성을 얻기 위해서 많은 용매를 필요로 하지만, 그러한 다량의 용매의 배합에 의한 제제 중에서의 약제 용해성의 확보는 한편으로 도포 후의 피부 상에서의 약제의 열역학적 활동도를 저하시켜, 결과적으로 충분하고 또한 지속적인 약제의 피부 투과성을 초래할 수는 없었다.
일본 특허 제3086288호 명세서 국제 공개 제96/15776호 일본 특허 공개 평10-72351호 명세서 일본 특허 공표 2001-505930호 명세서 일본 특허 공개 평9-176049호 명세서
Menopause, Vol.12, No.2, 232-237, 2005
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로서, 경피 흡수 제제에 있어서 천연형 성호르몬을 안정되게 유지하고 또한 피부 투과성을 높여서 전신작용의 효과 및 지속성이 우수한 천연형 성호르몬의 경피 흡수 제제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 천연형 성호르몬과 함께, 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르와, 아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분과, 다가알코올과, 에탄올을 조합시켜서 배합함으로써 천연형 성호르몬의 제제 중에서의 충분한 용해성을 확보하면서, 도포 후의 피부 상에 있어서의 천연형 성호르몬의 높은 열역학적 활동도를 유지할 수 있고, 천연형 성호르몬의 지속적이고 또한 높은 경피 흡수를 초래할 수 있는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 유효성분으로서의 천연형 성호르몬과, 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르와, 아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분과, 다가알코올과, 에탄올을 함유하는 것을 특징으로 한다. 이러한 조성에 의해 천연형 성호르몬을 제제 중에 안정되게 유지할 수 있음과 아울러 그 높은 피부 투과성을 초래할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는, 바람직하게는 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 2∼10인 1종 이상의 폴리옥시에틸렌올레일에테르를 더 함유한다. 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르와 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 2∼10인 폴리옥시에틸렌올레일에테르를 조합시켜서 상기 조성으로 배합함으로써, 천연형 성호르몬의 피부 투과성을 더욱 높임과 아울러 제제를 보다 안정화시킬 수 있다.
천연형 성호르몬은, 바람직하게는 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 테스토스테론 및 디히드로에피안드로스테론으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유한다. 보다 바람직하게는, 천연형 성호르몬은 프로게스테론을 함유하고, 더욱 바람직하게는 프로게스테론과 에스트라디올을 조합시켜서 함유한다.
다가알코올은, 바람직하게는 1,3-부틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜이다. 그들 다가알코올을 사용함으로써 천연형 성호르몬을 보다 안정되게 유지할 수 있다.
에탄올의 배합량은, 바람직하게는 제제의 전체 질량에 대하여 20∼60질량%이다.
(발명의 효과)
본 발명의 경피 흡수 제제는 천연형 성호르몬을 제제 중에 안정되게 유지할 수 있음과 아울러, 피부에 적용했을 때에 천연형 성호르몬의 지속적이고 또한 높은 경피 흡수를 초래할 수 있고, 따라서, 비교적 저용량이며 또한 개방 도포한 경우에도 천연형 성호르몬의 효과적이고 또한 지속적인 전신작용을 초래할 수 있다. 또한 사용성 및 안정성에도 뛰어나고 있다.
도 1은 In vitro 피부 투과성 시험에 있어서의 각 제제의 프로게스테론의 피부 투과 속도를 나타내는 그래프,
도 2는 In vivo 단회 투여 경피 흡수 시험에 있어서의 각 제제의 프로게스테론의 혈장 중 농도 추이를 나타내는 그래프.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 유효성분으로서 천연형 성호르몬을 함유한다.
천연형 성호르몬은 스테로이드 호르몬의 일종이며, 천연형의 남성호르몬 및 여성호르몬(난포호르몬 및 황체호르몬)을 포함한다. 본 발명에서 사용하는 천연형 성호르몬으로서, 한정은 되지 않지만, 예를 들면 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 테스토스테론, 디히드로에피안드로스테론 등을 들 수 있다. 그들 성호르몬은 천연형의 것이면 되고, 천연 유래의 것이어도 합성의 것이어도 좋다. 본 발명에 있어서, 그들 천연형 성호르몬을 1종 단독으로, 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서의 천연형 성호르몬의 배합량은, 그 종류나 적용 등에 따라 다른 것이며, 특별하게 한정은 되지 않지만, 예를 들면 제제 전량 중, 프로게스테론에서는 1∼5질량%, 에스트라디올에서는 0.005∼2질량%, 에스트론, 에스트리올, 테스토스테론 및 디히드로에피안드로스테론에서는 0.1∼5질량%인 것이 바람직하다. 상기 범위 미만의 배합량에서는, 외용 도포로 충분한 전신적 약리 효과의 지속성이 얻어지지 않는 경우가 있고, 또한 상기 범위를 초과하여 배합해도 배합량의 증가에 의한 효과의 상승은 얻어지지 않고, 또 제제의 안정성의 면에서도 바람직하지 못하다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르(이하, POE(20)올레일에테르)를 함유한다. POE(20)올레일에테르의 배합량은, 특별하게 한정은 되지 않지만, 경피 흡수 제제 전량 중 0.1∼10질량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5∼5질량%이다. 0.1질량% 미만에서는 유효성분의 피부 투과성을 충분히 높일 수 없을 경우가 있고, 또 10질량%를 초과하여 배합하는 것은 피부에 대한 안전성의 면에서 바람직하지 못하다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 에틸렌옥사이드 부가 몰수가 2∼10인 폴리옥시에틸렌올레일에테르의 1종 또는 2종 이상을 더 함유하는 것이 바람직하다. POE(20)올레일에테르와 조합시켜서 그들 POE올레일에테르를 배합함으로써 천연형 성호르몬의 피부 투과성을 더욱 높임과 아울러, 제제를 보다 안정화시킬 수 있다. 그들 POE올레일에테르의 배합량은, 배합할 경우, 예를 들면 경피 흡수 제제 전량 중 0.1∼10질량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5∼5질량%이다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 본 발명의 효과를 손상하지 않는 한, 상기 특정의 POE올레일에테르 이외의 POE알킬에테르를 더 함유하고 있어도 되지만, 천연형 성호르몬의 피부 투과성 촉진 효과 및 안정성의 관점으로부터, 상기 이외의 POE알킬에테르를 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분을 함유한다. 그들 유분을 조합시켜서 배합함으로써 다른 유분 또는 그들 중 어느 1종의 유분만을 배합했을 경우보다 유의하게 천연형 성호르몬의 피부 투과성을 높일 수 있음과 아울러, 안정된 제제를 조제할 수 있다. 그들 각 유분의 배합량은 사용하는 유분이나 그 조합에 따라 달라 특별하게 한정되지 않지만, 배합할 경우, 예를 들면 경피 흡수 제제 전량 중, 아디프산 디이소프로필은 1∼10질량%, 세틸알코올은 1∼8질량%, 벤질알코올은 1∼4질량%, 디카프르산 프로필렌글리콜은 1∼10질량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 다가알코올을 함유한다. 본 발명에서 사용되는 다가알코올은 화장품, 의약품, 의약 부외품 등에 배합 가능한 것이면 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 폴리글리세린, 소르비톨 등을 들 수 있다. 특히, 1,3-부틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜이 제제 안정성의 면에 있어서 바람직하다. 그들 다가알코올을 단독으로 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 된다. 다가알코올의 배합량은 사용하는 화합물 및 원하는 사용감 등에 따라 다른 것이며 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 제제 전량 중 1∼20질량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5∼15질량%이다.
또한, 본 발명의 경피 흡수 제제는 에탄올을 함유한다. 에탄올의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 20∼60중량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 30∼50질량%이다. 20질량% 미만에서는 천연형 성호르몬이나 유분의 제제 중에서의 안정성이 나쁠 경우가 있고, 또한 60질량%를 초과하여 배합하는 것은 피부에 대한 안전성의 면에서 바람직하지 못하다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 피부 외용 제제이면 그 제형은 특별하게 한정되지 않고, 겔제, 크림제, 연고제, 스프레이제, 물약 등 임의의 제형을 포함하지만, 그 사용성의 관점 등으로부터 반고형 제재인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 겔제이다. 또한, 본 발명의 경피 흡수 제제를 임의의 지지체에 담지 또는 적층시켜도 좋다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 상기 필수 성분 이외에, 통상 화장품이나 의약품 등의 피부 외용 제제에 사용되는 다른 임의의 성분을 필요에 따라 적당하게 배합하여, 목적으로 하는 제형에 따라 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 천연형 성호르몬을 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 유분, 다가알코올 및 에탄올과 함께 혼합해 용해시키고, 또한 그 용액을, 수용성 고분자 등의 수성 성분을 정제수에 용해시킨 수상 성분에 균일하게 혼합함으로써 조제할 수 있다. 사용하는 수용성 고분자의 종류에 따라서는 알칼리를 더 혼합함으로써 중화시켜서 조제한다.
상기 필수 성분 이외에 적당하게 배합하는 성분으로서, 예를 들면 탄화수소류(바셀린, 유동파라핀, 스쿠알란 등), 지방산 에스테르류(미리스틴산 이소프로필, 세바신산 디에틸 등), 고급 알코올류, 계면활성제류, 실리콘유, 무기 분체류(합성 규산 마그네슘나트륨 등), 수용성 고분자류(카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스, 크산탄 고무, 히알루론산 나트륨 등), 정제수 등을 본 발명의 경피 흡수 제제에 적당하게 배합할 수 있다. 또한 pH의 조절에는 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등의 아민류에 추가해서, 무기산(염산, 인산 등), 무기 염기(수산화 나트륨 등) 등을 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라 항산화제, 킬레이트제, 방부제 등을 배합해도 좋다. 또한, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 임의의 피부 투과성촉진제를 더 배합해도 좋다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 호르몬 보충 요법을 위한 피부 외용 제제로서, 예를 들면 남성에 있어서의 테스토스테론 등의 남성호르몬을 사용한 생식선 기능 저하증의 개선, 여성에 있어서의 에스트라디올이나 프로게스테론 등을 사용한 갱년기 장애나 골다공증의 개선이나 피임, 디히드로에피안드로스테론을 사용한 부신부전이나 전신성 홍반성 낭창의 치료 등, 임의의 용도에 있어서 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 배합량은 모두 제제 전량에 대한 질량%로 나타낸다.
표 1-1 및 1-2에 나타내는 조성(실시예 1∼19) 및 표 1-3 및 1-4에 나타내는 조성(비교예 2∼16)으로 각 제제를 조제했다. 천연형 성호르몬을 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 유분, 다가알코올 및 에탄올 등과 함께 혼합해서 용해시키고, 또한 그 용액을 수용성 고분자 등의 수성 성분을 정제수에 용해시킨 수상 성분에 균일하게 혼합하여 겔상 제제를 얻었다. 또한, 비교예 1은 시판의 프로게스테론 제제[Progestelle(등록상표), Women's Therapeutic Institute LLC](Menopause, Vol.12, No.2, 232-237, 2005를 참조)를 사용했다.
[표 1-1]
Figure pct00001
[표 1-2]
Figure pct00002
[표 1-3]
Figure pct00003
[표 1-4]
Figure pct00004
각 제제에 대해서 결정 석출의 유무를 육안으로 확인했다. 비교예 3의 제제에서는 결정 석출이 확인되었지만, 그 밖의 제제는 모두 결정의 석출은 확인되지 않았다.
In vitro 피부 투과성 시험에 있어서의 프로게스테론 피부 투과성의 평가
실시예 1∼17, 및 비교예 1(Progestelle(등록상표)) 및 비교예 2∼15의 각 제제에 대해서, 이하에 설명하는 in vitro 쥐(rat) 복부 제모 적출 피부를 사용한 피부 투과성 시험에 의해 각 제제에 있어서의 프로게스테론의 피부 투과성을 평가했다.
(방법)
6∼7주령의 웅성 쥐(IGS계, 니폰 찰스 리버 가부시키가이샤)의 복부 전모(剪毛) 적출 피부의 진피측 결합조직 등을 핀셋으로 주의깊게 제거한 후, 2-챔버형의 Franz형 확산 셀(유효 투과 면적 3.14㎠, 리시버측 용적 17mL)에 각질층이 상면이 되도록 장착했다. 도너측(각질층측)에는 시험 제제를 단위면적당 5mg이 되도록 균일하게 도포하고, 리시버측(진피측) 용액에는 pH7.4의 인산 완충액과 폴리에틸렌글리콜 400의 혼합 용액(70/30, 중량비)을 사용하고, 확산 셀의 챔버에 37℃의 물을 관류(灌流)함으로써 피부 표면온도를 30℃로 유지했다. 도너측은 비폐쇄 상태로 하고, 리시버 용액을 마그네틱 스타라로 교반하면서 2, 4, 6, 8, 10, 24시간째에 1mL씩 샘플링했다. 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 샘플링한 리시버 용액 중의 프로게스테론 농도를 측정했다. 그 측정치로부터 리셉터측으로의 프로게스테론의 누적 투과량을 계산하고, 그 누적값을 시간에 대하여 플롯하여 직선 부분의 경사로부터 프로게스테론의 단위면적당의 정상 상태 투과 속도(㎍/㎠/h)를 산출했다.
도 1에 각 제제에 대해서 얻어진 프로게스테론의 피부 투과 속도를 나타낸다(n=3, 평균±S.D.). 프로게스테론과 함께 POE(20)올레일에테르와, 아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분과, 다가알코올과, 에탄올을 함유하는 실시예 1∼17의 제제는 모두, 시판의 프로게스테론 제제인 비교예 1, 또는 상기 특정 유분의 조합 또는 POE(20)올레일에테르를 함유하지 않는 비교예 2∼15의 제제와 비교하여 현저하게 높은 프로게스테론의 피부 투과 속도를 초래할 수 있었다.
In vivo 단회 투여 경피 흡수 시험에 있어서의 프로게스테론 경피 흡수성의 평가
상기 실시예 18, 및 비교예 1(Progestelle(등록상표)) 및 비교예 16의 제제에 대해서, 이하의 방법에 의해 in vivo 단회 투여 경피 흡수 시험을 행하여 프로게스테론의 혈장 중 농도를 측정하고, 각 제제에 대해서 프로게스테론의 경피 흡수성을 평가했다.
(방법)
6주령의 웅성 쥐(IGS계, 니폰 찰스 리버 가부시키가이샤)의 등부를 시험 전일에 클리퍼로 전모(剪毛), 셰이버로 체모(剃毛)했다. 시험 당일, 시험 제제를 등부의 4×5㎝의 범위에 200㎎을 균일하게 도포한 뒤 비폐쇄 상태로 하고, 시험 개시 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간째에 쇄골하정맥으로부터 200μL 채혈했다. 각각 혈장 100μL를 이용하여 LC/MS에 의해 프로게스테론의 혈장 중 농도를 측정했다.
도 2에 각 제제에 대해서 프로게스테론의 혈장 중 농도 추이를 나타낸다(n=2∼4, 평균±S.D.). 본 발명의 실시예 18의 제제는 시판의 프로게스테론 제제인 비교예 1(Progestelle(등록상표)), 및 비교예 16의 제제와 비교하여 현저하게 높고 또한 지속적인 프로게스테론의 경피 흡수를 초래할 수 있었다.
In vivo 반복 투여 경피 흡수 시험에 있어서의 프로게스테론 경피 흡수성의 평가
실시예 18, 및 비교예 1(Progestelle(등록상표)) 및 비교예 16의 제제에 대해서 이하의 방법에 의해 in vivo 반복 투여 경피 흡수 시험을 행하여 반복 투여에 의한 프로게스테론의 혈장 중 농도 추이를 측정하고, 각 제제에 대해서 프로게스테론의 경피 흡수성을 평가했다.
(방법)
6주령의 웅성 쥐(IGS계, 니폰 찰스 리버 가부시키가이샤)의 등부를 시험 전일에 클리퍼로 전모, 셰이버로 체모했다. 시험 당일, 시험 제제를 등부의 4×5㎝의 범위에 200㎎씩 균일하게 도포한 뒤 비폐쇄 상태로 하고, 24시간 후에 쇄골하정맥으로부터 200μL 채혈했다. 또한, 상기의 도포 및 채혈을 24시간마다 반복하고, 48, 72, 96시간째에 채혈을 행하였다. 각각 혈장 100μL를 이용하여 LC/MS에 의해 프로게스테론의 혈장 중 농도를 측정했다. 채혈한 24, 48, 72 및 96시간 후의 혈장 중 농도의 평균치, 즉 트로프값(반복 투여의 투여 직전의 최저 혈장 중 농도)의 평균치(평균 트로프 혈장 중 농도)(ng/mL)를 구했다. 트로프값은 약제를 반복 투여할 때의 모니터링에 적합하고, 효과 및 부작용의 평가에 사용되고 있다.
이하의 표 2에, 각 제제에 대해서 평균 트로프 혈장 중 농도를 나타낸다(n=4, 평균±S.D.).
[표 2]
Figure pct00005
본 발명의 실시예 18의 제제는 시판의 프로게스테론 제제인 비교예 1(Progestelle(등록상표)), 및 비교예 16의 제제와 비교하여 반복 투여에 의해 현저하게 높은 프로게스테론 혈장 중 농도를 유지할 수 있었다.
In vivo 단회 투여 경피 흡수 시험에 있어서의 에스트라디올 경피 흡수성의 평가
실시예 19 및 비교예 16의 제제에 대해서, 이하의 방법에 의해 in vivo 단회투여 경피 흡수 시험을 행하여 에스트라디올의 혈장 중 농도를 측정하고, 각 제제에 대해서 에스트라디올의 경피 흡수성을 평가했다.
(방법)
에스트라디올로서 [6, 7-3H(N)]-에스트라디올(43.8mCi/mmol, PerkinElmer제)을 사용하고, 시험 제제 중의 비방사능(比放射能)이 9MBq/g이 되도록 조제하였다(0.006질량% 에스트라디올). 6주령의 웅성 쥐(IGS계, 니폰 찰스 리버 가부시키가이샤)의 등부를 시험 전일에 클리퍼로 전모, 셰이버로 체모했다. 시험 당일, 시험 제제를 등부의 4×5㎝의 범위에 200㎎을 균일하게 도포한 뒤 비폐쇄 상태로 하고, 시험 개시 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간째에 쇄골하정맥으로부터 100μL씩 채혈하고, 시료산화기(sample oxidizer)(Packard제)에 의한 처리 후, 액체 신틸레이션 카운터로 방사능을 측정했다.
표 3에 각 제제에 대해서 투여 후 24시간째의 에스트라디올의 평균 혈장 중 방사능 농도(pg eq./mL)를 나타낸다(n=2).
[표 3]
Figure pct00006
본 발명의 실시예 19의 제제는 비교예 16의 제제와 비교하여 유의하게 높은 에스트라디올의 경피 흡수를 초래할 수 있었다.
이하에, 본 발명의 천연형 성호르몬을 유효성분으로서 함유하는 경피 흡수 제제의 새로운 처방예를 실시예로서 나타낸다. 또한, 배합량은 모두 조성물 전량에 대한 질량%로 나타낸다.
(실시예 20)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 3.0
디히드로에피안드로스테론 1.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 5.0
폴리옥시에틸렌(7)올레일에테르 5.0
벤질알코올 2.0
아디프산 디이소프로필 5.0
세틸알코올 3.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 21)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 1.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 5.0
폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 3.0
벤질알코올 2.0
아디프산 디이소프로필 5.0
세틸알코올 1.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 22)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 3.0
에스트론 0.5
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 1.0
폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르 3.0
벤질알코올 2.0
세틸알코올 5.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 50.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 23)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 5.0
테스토스테론 0.5
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 5.0
폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 3.0
벤질알코올 4.0
아디프산 디이소프로필 8.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 24)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 3.0
에스트리올 1.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 1.0
폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르 3.0
벤질알코올 2.0
아디프산 디이소프로필 5.0
세틸알코올 3.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 25)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 3.0
에스트라디올 0.1
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 5.0
폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르 3.0
벤질알코올 1.0
세틸알코올 3.0
디카프르산 프로필렌글리콜 5.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 26)
성분 배합량(질량%)
디히드로에피안드로스테론 5.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 5.0
폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르 3.0
벤질알코올 4.0
아디프산 디이소프로필 3.0
세틸알코올 1.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
(실시예 27)
성분 배합량(질량%)
프로게스테론 3.0
에스트리올 2.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 2.0
폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르 2.0
벤질알코올 3.0
아디프산 디이소프로필 5.0
세틸알코올 3.0
1,3-부틸렌글리콜 10.0
에탄올(99.5) 40.0
카르복시비닐 폴리머 1.0
(Carbopol(등록상표) 974P NF)
디이소프로판올아민 0.2
정제수 잔여
합계 100.0
외관이 투명한 겔상 제제를 얻었다.
이들 실시예의 제제는 모두 안정된 제제이며, 또한 배합한 천연형 성호르몬의 높은 피부 투과성을 초래할 수 있었다.

Claims (7)

  1. 유효성분으로서의 천연형 성호르몬;
    에틸렌옥사이드 부가 몰수가 20인 폴리옥시에틸렌올레일에테르;
    아디프산 디이소프로필, 세틸알코올, 벤질알코올 및 디카프르산 프로필렌글리콜로부터 선택되는 2종 이상의 유분;
    다가알코올; 및
    에탄올을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에틸렌옥사이드 부가 몰수가 2∼10인 1종 이상의 폴리옥시에틸렌올레일에테르를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 천연형 성호르몬은 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 테스토스테론 및 디히드로에피안드로스테론으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 천연형 성호르몬은 프로게스테론을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 천연형 성호르몬은 에스트라디올을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다가알코올은 1,3-부틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에탄올의 배합량은 제제의 전체 질량에 대하여 20∼60질량%인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
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