KR20100045513A - 감염의 치료 또는 제어를 위한, 퀴놀론을 포함하는 조성물 및 방법 - Google Patents

감염의 치료 또는 제어를 위한, 퀴놀론을 포함하는 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

감염의 치료 또는 제어를 위한 조성물은 화학식 I 내지 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론을 포함하고, 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 갖는다. 상기 감염의 치료 또는 제어를 위한 방법에서 상기 조성물이 사용된다. 이러한 조성물 및 방법은 보다 많은 양의 플루오로퀴놀론을 질환 상태의 부위에 전달할 수 있다.

Description

감염의 치료 또는 제어를 위한, 퀴놀론을 포함하는 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS COMPRISING QUINOLONE AND METHODS FOR TREATING OR CONTROLLING INFECTIONS}
본 발명은 감염을 치료 또는 제어하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 또는 그의 유도체를 포함하는 상기 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
박테리아, 진균 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질환의 전세계적인 재출현으로 나타나는 바와 같이, 병원체는 공중 보건에 심각한 위협을 계속적으로 가하고 있다. 병원성 미생물에 의한 감염은 매년 수많은 환자에서 발생한다. 흔한 감염으로는 눈, 귀 및 호흡기 계통의 감염이 포함된다. 경험있는 의학 시술자는 종종, 감염의 병인을 결정하여 효과적인 치료법을 처방할 수 있다. 그러나, 감염은 종종, 그 출현이 즉각적으로 분명하지 않을 수 있는 혼합된 종류의 미생물에 의해 유발된다. 따라서, 최초 치료 요법은 즉효적이지 않을 수 있으며 다른 것으로 대체되어야 한다. 환자가 특히 취약한 경우 (예컨대, 면역계가 약화된 환자들), 유익한 치료 효과가 지연되어 나타남에 따라 보다 심각한 합병증의 위험이 증가될 수 있다.
중이염, 즉 중이의 감염은 전세계에 걸친 아동에서의 주요 감염이다. 2세까지 아동의 70％가 하나 이상의 급성 중이염 ("AOM") 에피소드를 경험한다 (문헌 [T. Heikkinen et al., Clin. Microbiol. Rev., Vol. 16, No. 2, 230 (2003)]). 중이염은 성인에서도 발생할 수 있다. AOM은 일반적으로, 항생제로 치료되는 박테리아성 감염으로 여겨진다. 중이액 ("MEF")으로부터 단리되는 3종의 가장 흔한 박테리아는 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 및 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)이다. 예를 들어, 문헌 [J.T. Kirchener, American Family Physician, April 15, 1999]를 참조한다. 외이염의 경우, 가장 흔한 박테리아는 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)이다. 또한, 귀 감염의 경우, 진균이 그보다 덜한 정도로 발견되었다.
상부 호흡기 계통의 감염도 흔하다. 흔한 감기는 대부분 바이러스성 병인의 것이다. 그러나, 박테리아 및 진균도 다른 상부 호흡기 계통 감염을 종종 일으킨다. 박테리아는 가장 흔한 동염 감염원이다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 헤모필루스 인플루엔자 및 모락셀라 카타랄리스는 대부분의 동염 사건에서 발견된다. 여타 가능한 원인 박테리아에는 다른 스트렙토코쿠스 균주 및 스타필로코쿠스 아우레우스가 포함된다.
2종의 흔한 안구 감염인 각막염 및 결막염은 대부분 박테리아, 진균 및/또는 바이러스에 의해 유발된다. 이러한 미생물 중에서 다양한 코쿠스 (스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스 및 네이세리아 (Neisseria) 종) 및 바실루스 (코리네박테리움 (Corynebacterium), 프로피오노박테리움 (Propionobacterium), 클로스트리디움 (Clostridium), 슈도모나스, 클레브시엘라 (Klebsiella), 헤모필루스 (Hemophilus), 모락셀라, 프로테우스 (Proteus), 세라티아 (Serratia), 에셰리키아 (Escherichia) 및 엔테로박터 (Enterobacter) 종)가 안구 감염 사건들로부터 단리되었다.
퀴놀론은 보다 새로운 항박테리아제 부류를 포함하며, 이들 중 일부가 상기 병태에 대해 사용되어 왔다. 그러나, 퀴놀론은 전형적으로 낮은 용해도를 갖기 때문에, 표적 부위에서의 이용률을 증가시키기 위해 특별한 방법이 이용되었다.
감염의 치료에 있어서 추가적인 도전 과제는 항생제에 대한 박테리아 내성의 출현이다. 이러한 내성은, 이전까지 광범위하고 매우 효과적인 치료적 및 예방적 항생제 사용에서 기인할 수 있고, 이는 또한, 불행히도 장시간에 걸쳐 각종 박테리아 병원체의 내성 균주에 대해 선택된다. 공중 보건에 대한 특별한 관심사는 현재 항미생물제 창고의 다수의 항생제에 대한 내성이 있는 박테리아 균주의 출현 및 증식이다. 따라서, 병태는 최초 처방된 요법에 반응하지 않을 수 있고, 이러한 경우, 또다른 의약이 제공되어야 하며, 이로 인해 병원체의 제어가 지연된다.
따라서, 감염의 퇴치를 위한 개선된 제약 조성물의 개발에 대한 계속적인 요구가 존재한다. 또한, 선행 기술 항미생물제의 단점의 적어도 일부를 극복할 수 있는 제약 조성물을 제공하는 것이 매우 바람직할 수 있다.
<발명의 요약>
일반적으로, 본 발명은 감염을 치료 또는 제어하기 위한 제약 조성물 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염을 치료 또는 제어하기 위한 제약 조성물 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 비히클 중에 용해될 수 있는 고농도의 퀴놀론을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 제약 조성물은 수용액을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 선행 기술 항박테리아제에 대한 내성이 있는 1종 이상의 박테리아에 대해 유효하다.
또다른 측면에서, 상기 퀴놀론은 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 부류 중 하나 이상의 구성원을 포함하고, 그 조성물은 상기 감염을 유발하는 혼합된 종류의 미생물의 성장 또는 생존을 억제할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 저급 알콕시 기, 치환 저급 알콕시 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 비치환 C5-C24 아릴옥시 기, 치환 C5-C24 아릴옥시 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐 원자들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기 및 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 상기 퀴놀론은 하기 화학식 II를 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 부류의 구성원을 포함하고, 그 조성물은 감염을 유발하는 혼합된 종류의 미생물의 성장 또는 생존을 억제할 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R3, X, Y 및 Z는 앞서 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염을 치료 또는 제어하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 조성물에 용해될 수 있는 화학식 I 또는 II의 플루오로퀴놀론을 고농도로 포함하는 조성물을 감염 부위에 투여하여 상기 감염을 치료 또는 제어하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물을 국소 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 감염은 눈, 귀, 상부 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염을 포함한다.
본 발명의 여타 특징부 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 및 첨부된 도면으로부터 명백할 것이다.
도 1은 USP 물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 용해도를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "제어"는 완화, 감소, 경감 및 방지를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬" 또는 "저급 알킬 기"는, 비치환되거나 치환될 수 있는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 1가 기를 의미한다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알킬 기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (또는 이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (또는 t-부틸) 등이 포함된다. 상기 용어는 "알크 (Alk)"로 약칭될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시" 또는 "저급 알콕시 기"는, 비치환되거나 치환될 수 있는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 알콕시 1가 기를 의미한다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알콕시 기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, t-부톡시 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬 기"는, 탄소 및 수소 원자로만 구성되며 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 지방족 포화 3 내지 15-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 3 내지 7-원 모노시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 여타 예시적인 실시양태는 7 내지 10-원 바이시클릭 고리를 포함한다. 달리 명시되지 않는다면, 시클로알킬 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 치환되는 경우에 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "아릴 기"는 방향족 카르보시클릭의 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 가지며 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 다중 가교 고리 (예를 들어, 바이페닐)를 갖는다. 달리 명시되지 않는다면, 아릴 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 치환되는 경우에 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 바이페닐 등이 포함된다. 상기 용어는 "아르 (Ar)"로 약칭될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 기"는, 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 24-원, 바람직하게는 5 내지 7-원 모노시클릭 또는 7 내지 10-원 바이시클릭의 라디칼을 갖는다. 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있거나 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 헤테로아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 치환되는 경우에 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 포함된다.
일반적으로, 본 발명은 감염을 치료 또는 제어하기 위한 제약 조성물 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염을 치료 또는 제어하기 위한 제약 조성물 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 비히클 중에 용해될 수 있는 고농도의 퀴놀론을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 농도는 전체 조성물의 약 0.05 중량％ 초과 (또는 별법으로, 약 0.1 초과 또는 1 중량％)이다.
또다른 측면에서, 상기 농도는 전체 조성물의 약 0.05 중량％ 내지 약 2 중량％ (또는 별법으로, 약 0.05 중량％ 내지 1 중량％)의 범위이다.
또다른 측면에서, 상기 제약 조성물은 수용액을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 선행 기술 항박테리아제에 대한 내성이 있는 1종 이상의 박테리아에 대해 유효하다.
또다른 측면에서, 상기 퀴놀론은 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 부류 중 하나 이상의 구성원을 포함하고, 그 조성물은 상기 감염을 유발하는 혼합된 종류의 미생물의 성장 또는 생존을 억제할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 저급 알콕시 기, 치환 저급 알콕시 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 비치환 C5-C24 아릴옥시 기, 치환 C5-C24 아릴옥시 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐 원자들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기 및 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 상기 감염은 혼합된 종류의 박테리아에 의해 유발된다.
한 측면에서, 상기 감염은 이염, 동염, 비인두염, 구인두염, 후두개염, 후두기관염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴, 각막염, 결막염, 안검염, 맥립종, 소수포증, 안내염, 안와 및 안와주위 봉와직염, 누낭염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, R1은 수소, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 및 비치환 알킬 기, C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬 기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 및 비치환 아릴 기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 및 비치환 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 및 비치환 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R2는 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R3은 수소, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 및 비치환 알킬 기, C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬 기, C1-C5 (또는 별법으로, C1-C3) 치환 및 비치환 알콕시 기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 및 비치환 아릴 기, C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 및 비치환 헤테로아릴 기, 및 C5-C14 (또는 별법으로, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 및 비치환 아릴옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R3은 C3-C10 (또는 별법으로, C3-C5) 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, X는 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, X는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, X는 F이다.
또다른 측면에서, Y는 CH2이고, Z는 2개의 수소 원자를 포함한다.
또다른 측면에서, Y는 NH이고, Z는 O이고, X는 Cl이다.
하기 표 1에는 화학식 I을 갖는 화합물 부류의 일부 비제한적 구성원이 제시되어 있다. 표 1에 열거되지 않은 상기 부류의 여타 화합물도 선택된 상황에서 적합하다.
Figure pct00004
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 III을 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00005
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 IV, V 또는 VI을 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00006
<화학식 V>
Figure pct00007
<화학식 VI>
Figure pct00008
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 VII 또는 VIII을 갖는다.
<화학식 VII>
Figure pct00009
<화학식 VIII>
Figure pct00010
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는 화합물들 중 한 화합물의 거울상이성질체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는 화합물들 중 한 화합물의 거울상이성질체들의 혼합물을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 약 3.5 내지 약 5.5 (또는 별법으로, 약 3.5 내지 5, 또는 약 4 내지 5, 또는 약 4 내지 5.5), 또는 약 10.5 내지 약 12 (또는 별법으로, 약 10.5 내지 11, 또는 약 11 내지 12)의 범위의 pH를 갖는다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 갖는 퀴놀론이 아닌 항박테리아제; 항진균제; 항바이러스제; 항원충제; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항감염성 의약을 추가로 포함한다.
또다른 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 갖는 퀴놀론이 아닌 추가의 항박테리아제는 또다른 퀴놀론을 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 또다른 퀴놀론은 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 파주플록사신, 페플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 이들의 혼합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 상기 또다른 퀴놀론은, 그람-음성 박테리아에 대한 MIC90 값이 동일 박테리아에 대한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 플루오로퀴놀론의 MIC90 값보다 낮다 (상기 플루오로퀴놀론은 조성물 중에 포함됨). MIC90은 특정 병원체의 성장의 90％를 억제하는 데 필요한 활성 화합물의 최소 농도 [㎍/ml]이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 갖는 퀴놀론이 아닌 항박테리아제의 비제한적인 예로는 생물학적으로 유래된 항박테리아제, 예컨대 아미노글리코시드 (예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신류, 겐타마이신, 이세파마이신, 카나마이신, 마이크로노마이신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜 (예를 들어, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신 (예를 들어, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 sv, 리파펜틴, 리팍시민), β-락탐 (예를 들어, 카르바세펨 (예를 들어, 로라카르베프), 카르바페넴 (예를 들어, 비아페넴, 이미테넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린 (예를 들어, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신 (예를 들어, 세프부페라존, 세피네타졸, 세피니녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐 (예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린 (예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 히드리오다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린 칼륨, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린), 리티페넴, 린코사미드 (예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤라이드 (예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드 (예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사펑진, 그라미시딘 s, 그라미시딘류, 미카마이신, 폴리믹신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라시클린 (예를 들어, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 테트라시클린), 시클로세린, 무피로신 및 투베린이 포함된다.
합성 항박테리아제의 비제한적인 예로는 2,4-디아미노피리미딘 (예를 들어, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란 (예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸이란토인), 퀴놀론 및 유사체 (예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 술폰아미드 (예를 들어, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 클로라민 B, 클로라민 T, 디클로라민 T, n2-포르밀술피소미딘, n4-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술파세타미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술파세타미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, N-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘, 술피속사졸), 술폰 (예를 들어, 아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 티아졸술폰), 클로폭톨, 헥세딘, 메테나민, 메타나민 언히드로메틸렌 시트레이트, 메테나민 히푸레이트, 메테나민 만델레이트, 메테나민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘 및 크시보몰이 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신 및 트로바플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항감염제를 포함한다.
항바이러스제의 비제한적인 예로는 리팜핀, 리바비린, 플레코나릴, 시도포비르, 아시클로비르, 펜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 포스카르네트, 비다라빈, 아만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 레스퀴모드, 아데노신 아라비노시드, 사이토신 아라비노시드, 항프로테아제, PEG화 인터페론 (페가시스TM), 항 HIV 프로테아제 (예를 들어, 로피니비르, 사퀴니비르, 암프레나비르, HIV 융합 억제제, 뉴클레오티드 HIV RT 억제제 (예를 들어, AZT, 라미부딘, 아바카비르), 비-뉴클레오티드 HIV RT 억제제, 도코노솔, 인터페론, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 하이페리신이 포함된다.
생물학적으로 유래된 항진균제의 비제한적인 예로는 폴리엔 (예를 들어, 암포테리신 B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펑지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘 및 비리딘이 포함된다.
합성 항진균제의 비제한적인 예로는 알릴아민 (예를 들어, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 이미다졸 (예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트 (예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 아크리소르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로라닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디히드로클로라이드, 엑살라미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 칼륨 요오다이드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 나트륨 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 우조티온, 운데실렌산 및 아연 프로피오네이트가 포함된다.
항원충제의 비제한적인 예로는 폴리마이신 B 술페이트, 바시트라신 아연, 네오마이신 술페이트 (예를 들어, 네오스포린®), 이미다졸 (예를 들어, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸), 방향족 디아미딘 (예를 들어, 프로파미딘 이세티오네이트, 브롤렌), 폴리헥사메틸렌 비구아니드 ("PHMB"), 클로르헥시딘, 피리메타민 (다라프림®), 술파디아진, 폴린산 (류코보린), 클린다마이신 및 트리메토프림-술파메톡사졸이 포함된다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론 화합물의 양은, 목적하는 치료 부위에 목적하는 양의 화합물을 전달하는 양의 조성물을 질환 상태의 조직 부위에 용이하게 적용하여 목적하는 치료적 효과를 제공하기에 충분한 범위 내에 있어야 한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론을 약 0.0001 중량％ 내지 10 중량％ (또는 별법으로, 약 0.001 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.7 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％)의 범위의 농도로 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 농도는 전체 조성물의 약 0.05 중량％ 초과 (또는 별법으로, 약 0.1 초과 또는 1 중량％)이다.
또다른 측면에서, 상기 농도는 전체 조성물의 약 0.05 중량％ 내지 약 2 중량％ (또는 별법으로, 약 0.05 중량％ 내지 약 1 중량％)의 범위이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물 중 상기 추가의 항감염성 의약의 농도는 약 0.0001 중량％ 내지 10 중량％ (또는 별법으로, 약 0.001 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.7 중량％, 또는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％, 또는 약 0.05 중량％ 내지 약 0.5 중량％, 또는 약 0.05 중량％ 내지 약 1 중량％)의 범위일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 플루오로퀴놀론 화합물 및 임의로, 추가의 항감염성 의약은 감염의 치료 또는 제어를 위해 국소, 경구 또는 전신 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 감염은 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염을 포함한다. 이러한 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론 화합물, 임의로 추가의 항감염성 의약, 및 투여를 위한 제약상 허용되는 담체 (앞서 개시된 적용을 위해 제약 제제의 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있음)를 포함한다. 예를 들어, 당업계에 공지된 각종 제약상 허용되는 담체를 사용하여 용액제, 현탁제, 분산제, 연고제, 겔제, 캡슐제 또는 정제로 제제화할 수 있다. 한 실시양태에서, 플루오로퀴놀론 화합물은 상기 투여 형태의 담체 중에 용해된다. 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론 화합물은, 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염의 치료 또는 제어에 특히 적합하다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 수용액이다.
한 실시양태에서, 상기 감염은 1종 이상의 박테리아에 의해 유발된다. 추가의 항감염제가 항진균제, 항바이러스제 또는 항원충제인 경우, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 박테리아 및 진균, 1종 이상의 박테리아 및 바이러스, 또는 1종 이상의 박테리아 및 원충을 각각 포함하는 혼합된 종류의 미생물을 치료 또는 제어하기 위해 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 플루오로퀴놀론 및 추가의 항감염성 의약 또는 작용제는 용액제, 연고제, 현탁제, 분산제 또는 겔제로 제제화된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 국소용 조성물은 수용액제 또는 현탁제를 포함한다. 전형적으로, 정제수 또는 탈이온수가 사용된다. 임의의 생리학상 허용되는 pH-조절용 산, 염기 또는 완충액을 첨가함으로써 조성물의 pH를 약 3.5 내지 약 5.5 (또는 별법으로, 약 3.5 내지 5, 또는 약 4 내지 5, 또는 약 4 내지 5.5), 또는 약 10.5 내지 약 12 (또는 별법으로, 약 10.5 내지 11, 또는 약 11 내지 12)의 범위 내로 조정한다.
산의 비제한적인 예로는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등이 포함되고, 염기의 예로는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 트로메타민, THAM (트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등이 포함된다. 염 및 완충액은 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 암모늄 클로라이드, 및 앞서 언급된 산 및 염기의 혼합물을 포함한다. 안정한 pH를 유지하거나 사용자의 제품 용인성을 개선하기 위해 pH 완충액을 조성물에 혼입시킨다. 다양한 pH를 위한 생물학적 완충액은, 예를 들어 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)로부터 구입가능하다. 본 발명의 조성물은 약 1 내지 약 100,000 센티푸아즈 ("cp"), 또는 mPa.s (또는 별법으로, 약 5 내지 약 50,000, 또는 약 10 내지 약 20,000, 또는 약 10 내지 약 10,000, 또는 약 10 내지 약 1,000, 또는 약 100 내지 약 10,000, 또는 약 100 내지 약 20,000, 또는 약 100 내지 약 50,000, 또는 약 500 내지 약 10,000, 또는 약 500 내지 약 20,000 cp)의 점도를 가질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 국소용 조성물은 연고제, 에멀션제 또는 크림제 (예컨대, 수중유 에멀션제) 또는 겔제를 포함한다.
연고제는 일반적으로, (1) 유성 베이스, 즉 불휘발성 오일 또는 탄화수소, 예컨대 백색 페트롤라툼 또는 미네랄 오일로 구성된 유성 베이스 또는 (2) 흡수성 베이스, 즉 물을 흡수할 수 있는 무수 물질(들), 예를 들어 무수 라놀린으로 구성된 흡수성 베이스를 사용하여 제조한다. 통상적으로, 유성 또는 흡수성 베이스의 형성 후, 활성 성분 (화합물)을 목적하는 농도를 제공하는 양으로 첨가한다.
크림제는 오일/물 에멀션이다. 크림제는, 전형적으로 불휘발성 오일, 탄화수소 등, 예컨대 왁스, 페트롤라툼, 미네랄 오일 등을 포함하는 오일 상 (내부 상), 및 물 및 임의의 수용성 물질, 예컨대 부가된 염을 포함하는 수성 상 (연속 상)으로 구성된다. 두 상은 에멀션화제, 예를 들어 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 친수성 콜로이드, 예컨대 아카시아 콜로이드 점토, 비검 등을 사용하여 안정화시킨다. 통상적으로, 에멀션이 형성되었을 때 활성 성분 (화합물)을 목적하는 농도를 제공하는 양으로 첨가한다.
겔제는 유성 베이스, 물 또는 에멀션-현탁액 베이스로부터 선택된 베이스를 포함한다. 베이스 내에 매트릭스를 형성하여 점도를 증가시키는 겔화제가 상기 베이스에 첨가된다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로스, 아크릴산 중합체 등이 있다. 통상적으로, 겔화제를 첨가하기에 앞서 활성 성분 (화합물)을 목적하는 농도로 제제에 첨가한다.
또한, 본 발명의 국소용 조성물은 다음 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 보존제, 계면활성제, 추가의 의약을 포함하는 보조제, 항산화제, 장성 (tonicity) 조정제, 점도 개질제 등.
제품을 단일 또는 다중 용량 용기에 분배할 때 보존제를 사용하여 제품의 미생물 오염을 억제할 수 있으며, 보존제는 4급 암모늄 유도체, (벤즈알코늄 클로라이드, 벤질암모늄 클로라이드, 세틸메틸 암모늄 브로마이드, 세릴피리디늄 클로라이드), 벤즈에토늄 클로라이드, 유기수은 화합물 (티메로살, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트), 메틸 및 프로필 p-히드록시-벤조에이트, 베타페닐에틸 알콜, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 페녹시에탄올 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물은 선택되는 보존제(들)에 따라, 전형적으로는 약 0.005 중량％ 내지 약 5 중량％의 효과적인 농도로 사용된다. 사용되는 보존제의 양은 용액이 물리적으로 안정하며 (즉, 침전물이 형성되지 않음) 항박테리아적으로 효과적이도록 충분해야 한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII을 갖는 플루오로퀴놀론을 비롯한 본 발명의 조성물의 성분들의 용해도는 계면활성제 또는 조성물 중의 여타 적절한 공용매, 또는 시클로덱스트린과 같은 용해도 증진제, 예컨대 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체에 의해 증진될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.1％ 내지 20％의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 별법으로 1％ 내지 15％ (또는 2％ 내지 10％)의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 공용매는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 60 및 80), 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (예를 들어, 플루로닉® (Pluronic®) F68, F84, F127 및 P103), 시클로덱스트린, 지방산 트리글리세리드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 여타 용해도 작용물질, 예컨대 옥톡시놀 (octoxynol) 40 및 틸록사폴 (tyloxapol), 또는 당업자에게 알려져 있는 여타 작용물질, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용되는 용해도 증진제의 양은 조성물 중 플루오로퀴놀론의 양에 따라 달라질 것이며, 플루오로퀴놀론의 양이 많아질수록 더 많은 양의 용해도 증진제가 사용된다. 전형적으로, 용해도 증진제는 성분에 따라 0.01 중량％ 내지 약 20 중량％ (별법으로, 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％, 또는 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％)의 수준으로 사용된다.
표적 조직의 활성 화합물 흡수를 증가시키거나 귀내 체류 시간을 증가시키기 위해서는, 점도 증진제를 사용하여 단일 수용액의 점도보다 더 높은 점도를 갖는 본 발명의 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 점도 증진제로는, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 여타 작용물질이 포함된다. 이러한 작용물질은 전형적으로, 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％ (별법으로, 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 또는 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％)의 수준으로 사용된다.
적합한 계면활성제로는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 그밖의 계면활성제로는 폴리소르베이트 (예컨대, 상표명 트윈® (Tween®) 80, 트윈® 60, 트윈® 20으로 흔히 알려져 있는 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (상표명 플루로닉®, 예를 들어 플루로닉® F127 또는 플루로닉® F108로 흔히 알려져 있는 것들과 같은, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체) 또는 폴록사민 (상표명 테트로닉® (Tetronic®), 예를 들어 테트로닉® 1508 또는 테트로닉® 908 등으로 흔히 알려져 있는 것들과 같은, 에틸렌 디아민에 부착된 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체), 브리지® (Brij®), 미르지® (Myrj®)와 같은 여타 비-이온성 계면활성제, 및 약 12개 이상의 탄소 원자 (예를 들어, 약 12 내지 약 24개의 탄소 원자)를 갖는 탄소 쇄의 장쇄 지방 알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)이 있다. 계면활성제는 국소용 제제가 좁은 통로의 표면 상에 확산되는 것을 돕는다.
종종, 감염에 이어 염증이 나타난다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 소염제를 추가로 포함한다. 소염제로는 잘 알려져 있는 글루코코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 소염성 약물 ("NSAID")이 포함된다.
글루코코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플로오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타르네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥스아세토니트, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물이다.
안구 사용을 위해 바람직한 글루코코르티코이드로는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메타손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 메드리손 및 리메솔론이 포함된다. 귀 사용을 위해 바람직한 글루코코르티코이드로는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 히드로코르티손 및 이들의 유도체가 포함된다. 코에서의 사용을 위해 바람직한 글루코코르티코이드로는 모메타손, 플루티카손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 부데소니드 및 이들의 유도체가 포함된다.
NSAID의 비제한적 예는 아미노아릴카르복실산 유도체 (예를 들어, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체 (예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예를 들어, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 젠부신), 아릴카르복실산 (예를 들어, 클리다낙, 케토롤락 (ketorolac), 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들어, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체 (예를 들어, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 라이신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살라세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, α-비사볼롤, 부콜로메, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스무타제, 테니다프, 질레우톤, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물이다. 한 실시양태에서, NSAID는 디클로페낙, 푸르비프로펜 또는 케토롤락이다.
여타 비-스테로이드성 소염제로는 시클로옥시게나제 유형 II 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브 (celecoxib) 및 에토돌락; 혈소판 활성화 인자 ("PAF") 길항제, 예컨대 아파판트, 베파판트, 미노파판트, 누파판트 및 모디파판트; 포스포디에스테라제 ("PDE") IV 억제제, 예컨대 아리플로, 토르바필린, 롤리프람, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린 및 로플루밀라스트; 사이토킨 생성 억제제, 예컨대 NF-κB 전사 인자 억제제; 또는 당업자에게 공지된 여타 소염제가 포함된다.
본 발명의 조성물에 함유되는 소염제의 농도는 선택되는 작용제(들) 및 치료될 염증의 유형에 따라 달라질 것이다. 이 농도는, 상기 조성물이 표적 조직에 적용된 후에 상기 조직에서의 염증을 감소시키기에 충분할 것이다. 이러한 농도는 전형적으로, 약 0.0001 내지 약 3 중량％ (또는 별법으로, 약 0.01 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.05 내지 약 1 중량％)의 범위이다.
눈 감염 사건들로부터 단리된 박테리아성 병원체로는 그람-음성 박테리아 (예컨대, 네이세리아 종, 모락셀라 종, 브루셀라 (Brucella) 종, 엔테로박터 종, 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔자, 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae) 및 슈도모나스 에루기노사), 그람-양성 박테리아 (스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 미티스 (Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 페칼리스 (Streptococcus faecalis), 바실루스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae), 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes) 및 악티노마이세스 이스라엘라이 (Actinomyces israelii)가 포함된다.
귀 감염 사건들로부터 단리된 박테리아성 병원체로는 슈도모나스 에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 페칼리스, 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스, 에셰리키아 콜라이, 프로테우스 종, 클레브시엘라 종 및 엔테로코쿠스 종이 포함된다. 단리물로부터의 상기 종들 중 여러 종은 수많은 항미생물성 약물에 대한 내성이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 급성 중이염이 있는 아동의 중이액에서의 항미생물성-내성 병원체에 대한 공개된 연구에 따르면, 에스. 뉴모니아 단리물의 30％가 페니실린에 대한 즉시 또는 완전 내성이 있고 (8％가 완전 내성임), 단리물의 10％가 아목시실린 또는 아목시실린-클라불라네이트에 대한 내성이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [M.R. Jacobs et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 42, No. 3, 589 (1998)]). 동일 연구에 따르면, 에이치. 인플루엔자 단리물의 30％는 β-락타마제를 생성하였으며, 따라서 페니실린에 대한 내성이 있는 것으로 예상되었다.
상부 호흡기 감염 사건들로부터 단리된 박테리아성 병원체로는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 헤모필루스 인플루엔자, 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus) 종 및 박테로이데스 (Bacteroides) 종이 포함된다. 이들 균주 중 일부는 상기 언급된 바와 같은 통상적으로 사용되는 항생제에 대한 내성이 있는 것으로 나타났다.
화학식 IV를 갖는 화합물의 항박테리아 활성을 여러 그람-음성 기준 박테리아 균주에 대해 시험하였고, 3종의 시판 항생제 (나디플록사신, 오플록사신 및 스파르플록사신)의 항박테리아 활성과 비교하였다. 그 결과는 하기 표 2에 MIC90 값 (특정 병원체의 성장의 90％를 억제하는 데 필요한 활성 화합물의 최소 농도 [㎍/ml])으로서 제시되어 있다.
Figure pct00011
화학식 IV를 갖는 화합물의 항박테리아 활성을 여러 그람-양성 기준 박테리아 균주에 대해 시험하였고, 3종의 시판 항생제 (나디플록사신, 오플록사신 및 스파르플록사신)의 항박테리아 활성과 비교하였다. 그 결과는 하기 표 3에 MIC90 값으로서 제시되어 있다.
Figure pct00012
화학식 IV를 갖는 화합물의 항박테리아 활성을 특정 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아 균주에 대해 시험하였고, 3종의 시판 항생제 (나디플록사신, 오플록사신 및 스파르플록사신)의 항박테리아 활성과 비교하였다. 그 결과는 하기 표 4에 MIC90 값으로서 제시되어 있다.
Figure pct00013
화학식 IV를 갖는 화합물의 항박테리아 활성을 선택된 혐기성 기준 박테리아에 대해 시험하였고, 3종의 시판 항생제 (나디플록사신, 오플록사신 및 스파르플록사신)의 항박테리아 활성과 비교하였다. 그 결과는 하기 표 5에 MIC90 값으로서 제시되어 있다.
Figure pct00014
화학식 IV를 갖는 화합물의 항박테리아 활성을 특정 안과학적 임상 박테리아 단리물에 대해 시험하였고, 3종의 시판 항생제 (나디플록사신, 오플록사신 및 시프로플록사신)의 항박테리아 활성과 비교하였다. 앞서 개시된 바와 같이, 이들 박테리아 균주의 대부분은 또한, 귀 및 상부 호흡관의 감염과 관련이 있다. 그 결과는 하기 표 6에 MIC90 값으로서 제시되어 있다.
Figure pct00015
상기 결과는, 화학식 IV를 갖는 화합물이 눈, 귀 또는 상부 호흡관의 감염 사건들에서 발견된 특정 항생제-내성 균주를 비롯한 박테리아에 대해 유효함을 나타낸다. 본 출원인은 어떠한 특정 이론에도 제한되는 것을 바라지는 않지만, 본원에 개시된 플루오로퀴놀론 상의 독특한 잔기가 유익한 항박테리아 특성을 제공하여 귀의 감염 (외이염 및 중이염 포함) 및 상부 호흡관의 감염 (동염, 비인두염 및 구인두염 포함)의 치료, 감소, 경감 또는 방지에 유효한 것으로 판단한다.
화학식 IV를 갖는 화합물을 함유하는 용액의 용해도 및 안정성
USP 물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 용해도는 도 1에 제시되어 있다. 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 갖는 본 발명의 조성물은 고농도의 상기 화합물을 함유할 수 있으며, 따라서 이는 질환 상태의 부위에 유효량의 약물을 전달할 수 있다.
용액 상태의 화학식 IV를 갖는 화합물의 안정성은 하기 표 7에, 선택된 시간 후 화합물의 잔류량 (최초량의 백분율로서 표시됨)으로서 제시되어 있다. 상기 화합물은 본 발명에 가장 유익한 pH 범위에서 안정하다.
Figure pct00016
<실시예>
하기 실시예는, 감염의 치료, 감소, 완화 또는 방지를 위한 본 발명의 비제한적인 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법을 추가로 예시하고자 제공된다.
실시예 1: 항박테리아성 용액제
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.3
히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC"), 중간 점도 ("MV") 0.5
벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK") 0.01
플루로닉® F127 0.1
EDTA 0.1
NaCl 0.25
숙시네이트 완충액 (0.05 M, pH = 4.0) 적정량을 가하여 100으로 함
50 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 적절한 양의 숙시네이트 완충액을 교반 장치가 장착된 멸균 스테인레스 스틸 재킷 용기에 도입하였다. 생성된 완충 용액을 61 내지 75 ℃로 가열하였다. 약 66 ℃의 온도에서 적절한 양의 BAK를 완충 용액에 첨가하면서 3 내지 10분간 혼합하였다. 75 ℃의 온도에서 적절한 양의 화학식 IV를 갖는 화합물을 3 내지 15분에 걸쳐 용기의 내용물에 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 이후, EDTA 및 NaCl을 혼합물에 첨가하면서, 혼합을 75 ℃에서 5분 내지 15분 더 계속하였다. 이후, 생성된 혼합물을, 예를 들어 약 30분간 약 121 ℃의 온도에서 오토클레이빙함으로써 멸균시켰다. 멸균된 혼합물을 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 최종 조성물을 적절한 용기 내에 패키징하였다.
실시예 2: 항박테리아성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.5
카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) MV 1
벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK") 0.01
플루로닉® F68 0.1
EDTA 0.1
염화나트륨 0.25
아세테이트 완충액 (0.05 M, pH = 4.5) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 3: 항박테리아성 및 소염성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.4
네오마이신 0.25
덱사메타손 0.1
히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC") 0.5
알렉시딘 (Alexidine) 0.01
브리지® 계면활성제 0.1
EDTA 0.1
시트레이트 완충액 (0.02 M 나트륨 시트레이트, pH = 5) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 4: 항박테리아성, 항진균성 및 소염성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
표 1의 화합물 8 0.3
클로르미다졸 0.2
콜레콕시브 0.15
프로필렌 글리콜 0.5
알렉시딘 0.01
틸록사폴 0.1
EDTA 0.1
시트레이트 완충액 (0.02 M 나트륨 시트레이트, pH = 5) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 5: 항박테리아성, 항바이러스성 및 소염성 현탁제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 VI을 갖는 화합물 0.3
리팜핀 0.25
마이크로화 트리암시놀론 (USP) 0.2
히드록시에틸 셀룰로스 0.25
BAK 0.01
틸록사폴 0.05
EDTA 0.01
NaCl 0.3
Na2SO4 1.2
황산 및/또는 NaOH pH 5.5로의 조정을 위한 적당량
시트레이트 완충액 (0.02 M 나트륨 시트레이트, pH = 5) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 6: 항박테리아성 및 소염성 에멀션제
변형된 실시예 1의 절차를 이용하여 하기 표에 제시된 조성을 갖는 에멀션을 생성하였다.
50 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 폴리소르베이트 60 (트윈 60)을 하기 표에 제시된 비율에 상응하는 양으로, 교반 장치가 장착된 제1 멸균 스테인레스 스틸 재킷 용기 중의 물에 첨가하였다. 생성된 수용액을 61 ℃ 내지 75 ℃로 가열하였다. 66 ℃의 온도에서 벤질 알콜 (보존제)을 수용액에 첨가하면서 3 내지 10분 동안 혼합하였다. 75 ℃의 온도에서 적절한 양의 화학식 IV를 갖는 화합물 및 로테프레드놀 에타보네이트를 제1 용기에 첨가하였다. 3 내지 5분에 걸쳐 적절한 양의 미글리올 오일을 교반 장치가 장착된 제2 멸균 용기에 첨가하면서 교반을 계속하였다. 소르비탄 모노스테아레이트 및 세틸 스테아릴 알콜을 오일에 첨가하였다. 생성된 오일 혼합물을 62 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도로 가열하였다. 이후, 오일 혼합물을 3 내지 5분에 걸쳐 66 ℃의 온도에서 제1 용기 중의 수용액에 첨가하면서 강력 혼합하였다. 황산나트륨 및 황산 및/또는 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 pH를 5.5로 조정하였다. 생성된 조성물을 35 ℃ 내지 45 ℃로 냉각시키고, 고전단 에멀션화제와 혼합하거나 균질화기를 이용함으로써 균질화하였다. 이후, 조성물을, 예를 들어 약 120 ℃의 온도에서 오토클레이빙함으로써 멸균시켰다. 멸균된 조성물을 25 ℃ 내지 30 ℃로 추가로 냉각시켰다. 최종 조성물을 적절한 용기 내에 패키징하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.1
로테프레드놀 에타보네이트 0.2
폴리소르베이트 60 1
소르비탄 모노스테아레이트 (에멀션화제) 1.5
세틸 스테아릴 알콜 (에멀션 안정화제) 1.5
벤질 알콜 0.5
미글리올 오일 14.5
Na2SO4 1.2
황산 및/또는 NaOH pH 5.5로의 조정을 위한 적당량
정제수 적정량을 가하여 100으로 함
전형적으로, 에멀션에 사용되는 오일은 비자극성 연화성 오일이다. 예시적이며 비제한적인 그의 예로는 미네랄 오일, 식물성 오일, 및 공지된 조성의 변형 식물성 오일이 포함된다. 보다 구체적이며 비제한적인 오일의 예는 땅콩 오일, 참깨씨 오일, 면실 오일, 및 중쇄 (C6 내지 C12) 트리글리세리드 (예를 들어, 헐스 아메리카 인크. (Huls America Inc.)로부터 구입가능한 미글리올 중성 오일 810, 812, 818, 829, 840 등)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 사용되는 전형적인 에멀션화제는 소르비탄 모노스테아레이트 및 트윈 60 (폴리소르베이트 60으로도 알려져 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 에멀션화제는 비-이온성이다. 에멀션화제는 조성물의 1.5 내지 6.5 중량％, 바람직하게는 조성물의 3 내지 5 중량％의 양으로 사용될 수 있다. 에멀션의 소수성 상은 조성물의 15 내지 25 중량％, 바람직하게는 조성물의 18 내지 22 중량％의 양일 수 있다.
실시예 7: 항박테리아성, 항진균성 및 소염성 에멀션제
실시예 6과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 에멀션을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
표 1의 화합물 13 0.2
부토코나졸 0.2
마이크로화 트리암시놀론 (USP) 0.2
폴리소르베이트 60 1
소르비탄 모노스테아레이트 1.5
세틸 스테아릴 알콜 1.5
벤질 알콜 0.5
미글리올 오일 14.5
Na2SO4 1.2
황산 및/또는 NaOH pH 5로의 조정을 위한 적당량
정제수 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 8: 항박테리아성 연고제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 VI을 갖는 화합물 0.3
아프라마이신 0.2
백색 페트롤라툼 (USP) 50
프로필렌 글리콜 5
글리세린 5
트윈® 20 2
비타민 E 1
BAK 0.1
미네랄 오일 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 9: 항박테리아성 및 소염성 연고제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 조성을 갖는 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.3
가티플록사신 0.1
덱사메타손 0.15
백색 페트롤라툼 (USP) 50
프로필렌 글리콜 5
글리세린 5
트윈® 20 2
비타민 E 1
비타민 D 0.5
BAK 0.1
미네랄 오일 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 10: 항박테리아성 및 항바이러스성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.35
만니톨 4.5
아데닌 아라비노시드 0.3
벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK") 0.005
폴리소르베이트 80 0.1
EDTA 0.05
나트륨 아세테이트 0.03
아세트산 0.04
정제수 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 11: 항박테리아성 및 항진균성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.2
화학식 VI을 갖는 화합물 0.2
암포테리신 B 0.3
만니톨 4.5
벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK") 0.005
폴리소르베이트 80 0.1
EDTA 0.05
나트륨 아세테이트 0.03
아세트산 0.04
정제수 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 12: 항박테리아성 에멀션제
실시예 6의 절차를 이용하여 하기 표에 제시된 조성을 갖는 에멀션을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.2
목시플록사신 0.2
폴리소르베이트 60 1
소르비탄 모노스테아레이트 (에멀션화제) 1.5
세틸 스테아릴 알콜 (에멀션 안정화제) 1.5
벤질 알콜 0.5
미글리올 오일 14.5
Na2SO4 1.2
황산 및/또는 NaOH pH 5로의 조정을 위한 적당량
정제수 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 13: 화학식 IV를 갖는 화합물을 함유하는 항박테리아성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.6
CMC MV 1
플루로닉® F68 0.1
EDTA 0.1
염화나트륨 0.25
염화칼륨 0.1
포르메이트 완충액 (0.05 M, pH = 4) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 14: 화학식 IV를 갖는 화합물을 함유하는 항박테리아성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.2
포비돈 3
트리톤 100 0.1
EDTA 0.1
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
염화나트륨 0.25
소르비톨 3
포스페이트 완충액 (0.05 M, pH = 5) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 15: 화학식 IV를 갖는 화합물을 함유하는 항박테리아성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.2
CMC MV 1
벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK") 0.01
플루로닉® F127 0.1
EDTA 0.1
염화나트륨 0.15
만니톨 2.5
포스페이트 완충액 (0.03 M) 및 시트레이트 완충액 (0.02 M), pH = 4 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 16: 화학식 IV를 갖는 화합물 및 소염성 약물을 함유하는 항박테리아성 용액제
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 다음과 같은 용액을 생성하였다.
성분 양 (중량％)
화학식 IV를 갖는 화합물 0.3
로테프레드놀 에타보네이트 0.1
CMC MV 1
플루로닉® F127 0.2
EDTA 0.1
염화나트륨 0.1
시트레이트 완충액 (0.05 M, pH = 4) 적정량을 가하여 100으로 함
실시예 17: 화학식 IV를 갖는 화합물 및 시프로플록사신을 포함하는 항박테리아성 조성물
다양한 농도 조합의 화학식 IV를 갖는 화합물 및 시프로플록사신을 갖는 조성물을 을 에스. 아우레우스, 피. 에루기노사 및 이. 콜라이에 대해 체계적으로 시험하였다. 하기 표 8에는 각 약물 단독 및 조합의 MIC [㎍/ml]가 제시되어 있다.
Figure pct00017
표 8의 데이타에 따르면, 시프로플록사신 단독의 경우가 에스. 아우레우스에 대해 유효하더라도, 조합된 1종 이상의 약물의 MIC가 단독으로 사용된 동일 약물의 MIC의 절반 미만임에 따라 화학식 IV를 갖는 화합물 및 시프로플록사신의 조합은 피. 에루기노사 및 이. 콜라이에 대해 약물 단독의 경우보다 유효할 수 있다.
또한, 본 발명은 눈, 귀 또는 상부 호흡관의 감염을 치료 또는 제어하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 상기 감염은 1종 이상의 박테리아를 비롯한 혼합된 종류의 미생물에 의해 유발된다. 또다른 측면에서, 상기 1종 이상의 박테리아는 1종 이상의 통상적으로 사용되는 항생제에 대한 내성이 있는 박테리아이다. 또다른 측면에서, 상기 방법은 감염의 증세가 있거나 감염의 위험이 나타나는 대상체의 이도, 비강 또는 후두의 뒤쪽에 한 방울 이상의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 대상체의 이강 또는 비강 내에 투여될 수 있는 분무제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태를 앞서 기술하였으나, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명의 여러 등가, 변형, 치환 및 변화가 이루어질 수 있음을 알 것이다.

Claims (25)

  1. 감염의 치료 또는 제어에 유효한 양으로 존재하는 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염을 포함하고 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 가지며 상기 감염을 유발하는 혼합된 종류의 미생물의 성장 또는 생존을 억제할 수 있는, 대상체에서 감염을 치료 또는 제어하기 위한 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    R1은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 저급 알콕시 기, 치환 저급 알콕시 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 비치환 C5-C24 아릴옥시 기, 치환 C5-C24 아릴옥시 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 할로겐 원자들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기 및 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 및 비치환 알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C14 치환 및 비치환 아릴 기, C5-C14 치환 및 비치환 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 C1-C5 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소, C1-C5 치환 및 비치환 알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C1-C5 치환 및 비치환 알콕시 기, C5-C14 치환 및 비치환 아릴 기, C5-C14 치환 및 비치환 헤테로아릴 기, 및 C5-C14 치환 및 비치환 아릴옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 및 비치환 알킬 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 C1-C5 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 C3-C10 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 수소를 포함하고; Z가 2개의 수소 원자를 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 약 0.01 내지 약 1 중량％의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론이 아닌 항박테리아제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항감염제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 소염제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 소염제가 글루코코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염성 약물, 사이토카인 생성 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 화학식 IV를 갖는 것인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 화학식 IV를 갖는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 단일 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 화학식 VI을 갖는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 화학식 III을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 용액제, 크림제, 에멀션제, 현탁제, 연고제 또는 겔제의 형태인 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 조성물이 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론이 아닌 퀴놀론을 추가로 포함하고, 추가의 항감염제가 항바이러스제, 항진균제, 항원충제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  15. 전체 조성물의 약 0.01 내지 약 1 중량％의 농도로 존재하는 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염을 포함하며 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 갖는, 대상체에서 감염을 치료 또는 제어하기 위한 조성물.
  16. 감염의 치료 또는 제어가 필요한 대상체에게, 상기 감염의 치료 또는 제어에 유효한 양으로 존재하는 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염을 포함하고 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 가지며 상기 감염을 유발하는 1종 이상의 박테리아의 성장 또는 생존을 억제할 수 있는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염을 치료 또는 제어하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    R1은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 비치환 아미노 기, 및 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환된 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 비치환 저급 알콕시 기, 치환 저급 알콕시 기, 비치환 C5-C24 아릴 기, 치환 C5-C24 아릴 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴 기, 비치환 C5-C24 아릴옥시 기, 치환 C5-C24 아릴옥시 기, 비치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 치환 C5-C24 헤테로아릴옥시 기, 및 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 할로겐 원자들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4 (여기서, R4는 수소, 비치환 저급 알킬 기, 치환 저급 알킬 기 및 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 산소 원자 및 2개의 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 조성물을 국소, 경구 또는 전신 투여하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 조성물을 국소 투여하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 감염이 눈, 귀, 호흡기 계통의 일부 또는 이들의 조합의 감염인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 감염을 유발하는 미생물이 항박테리아제에 대한 내성이 있는 박테리아인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 조성물이 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론이 아닌 퀴놀론을 추가로 포함하고, 추가의 항감염제가 항바이러스제, 항진균제, 항원충제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. (a) 약 0.01 내지 약 1 중량％의 농도의 화학식 III을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염; 및 (b) 추가의 항감염제를 포함하며 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 10.5 내지 약 12의 범위의 pH를 갖는 조성물을 감염의 치료 또는 제어가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염을 치료 또는 제어하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 화학식 III을 갖는 플루오로퀴놀론의 단일 거울상이성질체인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 조성물을 국소, 경구 또는 전신 투여하는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 감염이 눈, 귀, 호흡관의 일부 또는 이들의 조합의 감염인 방법.
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