CN101801387A - 包含喹诺酮的组合物及用于治疗或控制感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或控制感染的组合物，其包含式I-VIII所示的氟喹诺酮，且pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内。本发明还涉及使用这种组合物用于治疗或控制所述感染的方法。所述组合物和方法可以向病患部位给药较高量的氟喹诺酮。

Description

包含喹诺酮的组合物及用于治疗或控制感染的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗或控制感染的组合物和方法。具体而言，本发明涉及包含喹诺酮羧酸或其衍生物的组合物，以及这种组合物的用法。
背景技术
病原体对公众健康持续造成严重威胁，以由细菌、真菌和/或病毒所引发的疾病的世界范围的回潮为标志。由致病微生物引起的感染每年感染大量患者。常见感染包括眼部、耳部及呼吸系统的感染。有经验的开业医生通常可以确定感染的病因，并因此进行有效的治疗。然而，感染通常是由可能无法立即查明的混合型微生物所引起的。因此，一种初步治疗方案可能无法立即生效，并必须为其他方案所替换。在患者属于特别易损患者，如免疫系统受损的患者的情况下，治疗有益效果的延迟起效可能导致增加更严重的并发症的风险。
中耳炎是一种中耳的感染，是一种主要针对儿童的世界性感染。在2岁之前，百分之七十的儿童都经历过至少一次急性中耳炎(“AOM”)的发作。T.Heikkinen等，Clin.Microbiol.Rev，Vol.16，No.2，230(2003)。中耳炎还可以发生在成人身上。人们通常认为AOM是一种可以用抗生素进行治疗的细菌性感染。从中耳液(“MEF”)中分离的三种最常见的细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌。见例如J.T.Kirchener，American FamilyPhysician，April 15，1999。就外耳炎而言，最常见的细菌是绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌。在耳部感染中，也发现了较小数量的真菌。
上呼吸道系统的感染也是常见的。普通感冒大多是由病毒引起的。然而，细菌和真菌通常也会导致其它上呼吸道系统的感染。细菌是鼻窦炎最常见的传染原。在大部分鼻窦炎病例中已经发现了肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌。其它可能的致病细菌包括其它链球菌菌株和金黄色葡萄球菌。
角膜炎和结膜炎是两种常见的眼部感染，大多是由细菌、真菌和病毒引起的。在这些微生物之中，已经从眼部感染的病例中分离出多种球菌(葡萄球菌、链球菌和奈瑟氏菌种类)和杆菌(棒状杆菌、丙酸杆菌、梭状芽孢杆菌、假单胞菌、克雷伯氏杆菌、嗜血杆菌、莫拉氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌、埃希氏杆菌和肠杆菌属)。
喹诺酮包括一种新的抗菌剂族，其中的一些已经用于前述症状。然而，喹诺酮具有典型的低溶解度，并且因此已经使用额外措施以增加它们在靶位的有效性。
在治疗感染方面的另一个问题是对抗生素出现细菌耐药性。这种耐药性可能是由于之前普遍使用且基本有效的应用抗生素进行治疗和预防所造成的，令人遗憾的是，随着时间的推移，这些抗生素也被不同细菌性病原体的抗性株所选择。在公众健康方面，特别令人关注的是在现有抗微生物剂种类中对多种抗生素产生耐药性的菌株的出现和增殖。因此，疾病症状可能不会对最初规定的治疗起反应，而在这种情况下必须提供其它药物，导致病原体的延迟控制。
因此，需要持续开发用于对抗感染的改进的药物组合物。提供可以克服现有技术中抗微生物剂的至少某些缺陷的药物组合物也是非常令人期待的。
发明内容
概括而言，本发明提供药物组合物和使用这种组合物用于治疗或控制感染的方法。
一方面，本发明提供药物组合物，以及使用这种组合物用于治疗或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染或者其组合的方法。
另一方面，本发明提供包含可溶于药学上可接受的载体的高浓度喹诺酮的药物组合物。
另一方面，该药物组合物包括水溶液。
另一方面，该药物组合物可以有效对抗至少一种对至少一种现有技术中的抗菌剂有耐药性的细菌。
另一方面，该喹诺酮包含至少一种式I所示的氟喹诺酮族的成员或其盐，
Figure GPA00001062951900031
其中R1选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自氢、未取代的氨基、以及被一个或两个低级烷基所取代的氨基；R3选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及可以在活体中被水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子；并且其中该组合物能够抑制导致所述感染的混合型微生物的生长或存活。
另一方面，所述喹诺酮包含至少一种式II所示的氟喹诺酮族的成员或其盐，
其中R1、R3、X、Y和Z具有上述涵义；并且其中该组合物能够抑制导致感染的混合型微生物的生长或存活。
另一方面，本发明提供用于治疗或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染或者其组合的方法。该方法包括向感染部位给药包含高浓度的式I或式II所示的可溶于其中的氟喹诺酮的组合物，以治疗或控制所述感染。
在一个实施方案中，该方法包括局部给药这种组合物。在另一个实施方案中，该方法包括口服给药这种组合物。
另一方面，所述感染包括眼部感染、耳部感染、部分上呼吸道系统感染或者其组合。
从以下详细说明和权利要求及附图中可以清楚地看出本发明的其它特征和优点。
附图说明
图1表示式IV所示化合物在USP水中的溶解度。
具体实施方式
如本文所用，术语“控制”包括减轻、降低、改善、和预防。
如本文所用，术语“低级烷基”或“低级烷基基团”意味着未取代的或取代的C1-C15直链或支链饱和脂肪烃单价基团。该基团可以部分或全部被卤素原子(F、Cl、Br或I)取代。低级烷基的非限定性的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(或异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(或叔丁基)等。可以将其缩写为“Alk”。
如本文所用，术语“低级烷氧基”或“低级烷氧基基团”意味着未取代的或取代的C1-C15直链或支链饱和脂肪族烷氧基单价基团。该基团可以部分或全部被卤素原子(F、Cl、Br或I)取代。低级烷氧基的非限定性的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”或“环烷基基团”意味着一种仅仅由碳原子和氢原子组成的稳定的脂肪族饱和3元至15元单环或多环单价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选3元至7元单环。环烷基的其它示例性方案包括7元至10元二环。除非另作说明，该环烷基环可以连接在导致结构稳定的任意碳原子上，并且如果是被取代的，则可以在导致结构稳定的任何适当的碳原子上进行取代。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基(norbomyl)、金刚烷基、四氢化萘基(萘满)、1-十氢化萘基(1-decalinyl)、双环[2.2.2]辛基、甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
如本文所用，术语“芳基”或“芳基基团”意味着芳环单价或二价基团。在一些具体实施方案中，该芳基具有5至24个碳原子，并具有一个单环(例如苯基或亚苯基)、多个稠环(例如萘基或蒽基)、或多个桥环(例如联苯基)。除非另作说明，该芳环可以连接在导致结构稳定的任何适当的碳原子上，并且如果是被取代的，则可以在导致结构稳定的任何适当的碳原子上进行取代。芳基的非限定性的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。可以将其缩写为“Ar”。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”意味着一种稳定的芳香单环或多环单价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环。在一些具体实施方案中，该杂芳基具有5-24元，优选5至7元单环基团或7至10元二环基团。该杂芳基可以在环中具有一至四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选地被氧化，且任何氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。除非另作说明，该杂芳环可以连接在导致结构稳定的任何适当的杂原子或碳原子上，并且如果是被取代的，则可以在导致结构稳定的任何适当的杂原子或碳原子上进行取代。杂芳基的非限定性的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、二氢吲哚基(indolizinyl)、氮杂二氢吲哚基(azaindolizinyl)、吲哚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、二氮杂吲哚基(diazaindolyl)、二氢吲哚基(dihydroindolyl)、二氢氮杂吲哚基(dihydroazaindoyl)、异吲哚基、氮杂异吲哚基(azaisoindolyl)、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、噁唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、噁唑并嘧啶基(oxazolopyrimidinyl)、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基(azachromanyl)、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、氮杂噌啉基(azacinnolinyl)、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基，和吩噁嗪基等。
概括而言，本发明提供了药物组合物和用于治疗或控制感染的方法。
一方面，本发明提供了药物组合物，以及使用这种组合物用于治疗或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染或者其组合的方法。
另一方面，本发明的药物组合物包含可溶于药学上可接受的载体的高浓度喹诺酮。
另一方面，所述浓度大于全部组合物的约0.05重量％(或者大于约0.1或1重量％)。
另一方面，所述浓度在全部组合物的约0.05重量％至约2重量％(或者约0.05重量％至约1重量％)的范围内。
另一方面，该药物组合物包括水溶液。
另一方面，该药物组合物可以有效对抗至少一种对至少一种现有技术中的抗菌剂有耐药性的细菌。
另一方面，该喹诺酮包含至少一种式I所示的氟喹诺酮族的成员或其盐，
Figure GPA00001062951900061
其中R1选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自氢、未取代的氨基、以及被一个或两个低级烷基所取代的氨基；R3选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及可以在活体中被水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子；并且其中该组合物能够抑制导致所述感染的混合型微生物的生长或存活。
另一方面，所述感染是由混合型细菌所引起的。
一方面，所述感染选自耳炎、鼻窦炎、鼻咽炎、口咽炎、会厌炎、喉气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎、角膜炎、结膜炎、眼睑炎、睑腺炎、小水疱病(phlyctenulosis)、眼内炎、隔膜前(preseptal)蜂窝组织炎和眼眶蜂窝组织炎、泪囊炎、及其组合。
一方面，R1选自氢、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基、C3-C10(或者C3-C5)环烷基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团。在一个实施方案中，R1选自C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基。
另一方面，R2选自未取代的氨基和被一个或两个C1-C5(或者C1-C3)烷基所取代的氨基。
另一方面，R3选自氢、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基、C3-C10(或者C3-C5)环烷基、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷氧基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的杂芳基、和C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳氧基。在一个实施方案中，R3选自C3-C10(或者C3-C5)环烷基。
另一方面，X选自Cl、F、和Br。在一个实施方案中，X是Cl。在另一个实施方案中，X是F。
另一方面，Y是CH2，且Z包含两个氢原子。
另一方面，Y是NH，Z是O，且X是Cl。
表1显示了式I所示化合物的某些非限定性的成员。表1未列出的其它化合物也同样适于所选情况。
表1
某些精选的氟喹诺酮
  化合物   R1   R2   R3   X   Y   Z
  1   H   H   CH3   Cl   CH2   2H
  2   H   NH2   CH3   Cl   CH2   2H
  化合物   R1   R2   R3   X   Y   Z
  3   H   NH2   环丙基   Cl   CH2   2H
  4   H   NH(CH3)   环丙基   Cl   CH2   2H
  5   H   N(CH3)2   环丙基   Cl   CH2   2H
  6   CH3   NH2   环丙基   Cl   CH2   2H
  7   C2H5   NH2   环丙基   Cl   CH2   2H
  8   H   NH2   环丙基   F   CH2   2H
  9   H   NH2   环丙基   Br   CH2   2H
  10   H   NH(C2H5)   环丙基   Cl   CH2   2H
  11   H   NH(C2H5)   环丙基   F   CH2   2H
  12   H   NH2   环戊基   Cl   CH2   2H
  13   H   NH2   环丙基   Cl   CH2   O
  14   H   NH2   环丙基   F   CH2   O
  15   H   NH2   环丙基   Br   CH2   O
  16   H   NH2   环丙基   Cl   CH(C3H5)   O
  17   CH3   NH2   环丙基   Cl   CH2   O
  18   CH3   NH(CH3)   环丙基   Cl   CH2   O
  19   CH3   N(CH3)2   环丙基   Cl   CH2   O
  20   CH3   NH(C2H5)   环丙基   Cl   CH2   O
  21   CH3   NH(C3H7)   环丙基   Cl   CH2   O
  22   CH3   N(CH3)(C2H5)   环丙基   Cl   CH2   O
  化合物   R1   R2   R3   X   Y   Z
  23   H   NH2   环丙基   Cl   NH   O
  24   CH3   NH(CH3)   环丙基   Cl   NH   O
  25   H   2H   环丙基   Cl   NH   O
在一个实施方案中，本发明的组合物中包含的氟喹诺酮羧酸如式III所示。
在另一个实施方案中，本发明的组合物中包含的氟喹诺酮羧酸如式IV、V、或VI所示。
Figure GPA00001062951900091
在另一个实施方案中，本发明的组合物中包含的氟喹诺酮羧酸如式VII或VIII所示。
另一方面，本发明的组合物包含式I、II或III所示化合物之一的对映体。
另一方面，本发明的组合物包含式I、II或III所示化合物之一的对映体的混合物。
另一方面，本发明的组合物的pH在约3.5至约5.5(或者约3.5至5，或者约4至5，或者约4至5.5)，或者约10.5至约12(或者约10.5至11，或者约11到12)的范围内。
另一方面，本发明的组合物进一步包含选自除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹诺酮之外的抗菌剂的其他抗感染药物；抗真菌剂；抗病毒剂；抗原虫剂；及其组合。
另一方面，该除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹诺酮之外的其他抗菌剂包含其它喹诺酮。
另一方面，所述其它喹诺酮选自西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马氟沙星、三氟沙星、曲伐沙星、其混合物、及其组合。
另一方面，所述其它喹诺酮对革兰氏阴性菌的MIC90值低于式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹诺酮对相同细菌的值，所述氟喹诺酮包含在该组合物中。MIC90是抑制百分之九十的特定病原体的生长需要的活性化合物的最小浓度，以μg/ml表示。
不同于具有除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹诺酮之外的抗菌剂的喹诺酮的抗菌剂的非限定性的实例包括生物衍生抗菌剂如氨基糖苷类(例如氨基羟丁基卡那霉素A、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁酰苷菌素、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺米星、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、托普霉素、丙大观霉素)、酰胺醇类(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素)、安沙霉素类(例如利福酰胺、利福平、利福霉素sv、利福喷丁、利福昔明)、β-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如氯头孢菌素、头孢羟氨下、头孢羟唑、头孢三嗪、孢西酮、头孢唑啉、头孢卡品酯、头孢立定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、氧哌羟苯唑头、头孢雷特、氨噻肟头孢菌素、噻乙胺唑头孢菌素、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢罗齐、甲氧环烯头孢菌素、头孢磺啶、头孢他定、头孢特仑新戊酯、头孢替唑、头孢布坦、头孢噻肟、头孢曲松、头孢氨呋肟、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢利定、头孢菌素、头孢噻吩、头孢噻吩钠、环己烯胺头孢菌素、特头孢氨苄)、头霉素类(例如头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺钠、头孢替坦、头孢噻吩)、单环β-内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、头孢佛英、拉氧头孢)、青霉素类(例如阿姆地诺西林、阿姆地诺西林双酯、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿帕西林、阿扑西林、叠氮青霉素、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉酸、青霉素G钠、羧苄青霉素、羧茚苄青霉素、双氯甲氧苄青霉素、邻氯青霉素、环青霉素、双氯青霉素、依匹西林、芬贝西林、氟氯青霉素、海他西林、利南西林、美坦西林、2，6-二甲氧基苯基青霉素钠、美洛西林、乙氧萘青霉素钠、新青霉素、青霉素G双酯、青霉素G二乙氨乙酯氢碘酸盐、苯乙苄胺青霉素G、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺盐、青霉素G钙、青霉素G哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、苯氧甲基青霉素、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青霉素V钾哌四环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、氨苄青霉素戊酰氧基甲酯、苯氧丙基青霉素、羧喹青霉素、磺苄青霉素、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺类(例如氯林可霉素、林肯霉素)、大环内酯类(例如阿奇霉素、碳霉素、克拉仙霉素、地红霉素、红霉素、红霉素阿西曲酯、无味红霉素、红霉素葡庚糖酸盐、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、米奥卡霉素、竹桃霉素、伯霉素、罗他霉素、蔷薇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如双霉素、杆菌肽、缠霉素、粘菌素、持久杀菌素、恩维霉素、镰孢真菌素、短杆菌肽s、短杆菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、原始霉素、瑞斯托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维及霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如羟哌羧四环素、氯四环素、氯摩四环素、地美环素、强力霉素、胍甲环素、赖氨甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、二甲胺四环素、土霉素、青霉素V钾哌四环素、匹哌环素、吡咯烷甲基四环素、脱甲脱氧四环素、四环素)、环丝氨酸、莫匹罗星、和马铃薯球蛋白。
合成抗菌剂的非限定性的实例包括2，4-二氨基嘧啶类(例如溴莫普林、四氧普林、三甲氧苄二氨嘧啶)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋唑烯、硝呋拉太、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋哒嗪、硝呋妥醇、呋喃妥英)、喹诺酮类及类似物(例如西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马氟沙星、三氟沙星、曲伐沙星、磺胺类(例如磺胺乙酰甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n2-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n4-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨基磺酰基)氨苯磺胺、苯丙磺胺二磺酸钠、邻苯二甲酰磺乙酰胺、酞磺胺噻唑、水杨基偶氮磺胺二甲嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯酰磺胺、乙酰磺胺、磺胺氯、磺胺柯衣酸、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧啶、磺胺多辛、磺胺乙基噻二唑、磺胺胍、磺胺二甲恶唑眯、磺胺甲、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲氧噻二唑、磺胺柯衣定、磺胺恶唑、磺胺、磺胺水杨酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺丙氧苯酰、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲基异噻唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺异二甲嘧啶、磺胺异恶唑)、砜类(例如二乙酰氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜钠、氨苯砜、麝酚砜、葡萄糖砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜)、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、杏仁酸乌洛托品、磺基水杨酸环六亚甲基四胺、硝羟喹啉、牛磺罗定、和异冰片二甲酚(xibomol)。在一个实施方案中，本发明的组合物包含选自西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马氟沙星、三氟沙星和曲伐沙星的抗感染剂。
抗病毒剂的非限定性的实例包括利福平、病毒唑、普来可那立(pleconaryl)、西多福韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛西洛维、膦甲酸(foscamet)、阿糖腺苷、金刚烷胺、扎那米韦、奥塞米韦、瑞喹莫德、阿糖腺苷、阿糖胞苷、抗蛋白酶、聚乙二醇干扰素(PegasysTM)、抗HIV蛋白酶(例如洛匹那韦(lopinivir)、服妥美、安泼那韦、HIV融合抑制剂、核苷酸HIV逆转录抑制剂(例如AZT、拉米夫定、阿巴卡韦)、非核苷酸HIV逆转录抑制剂、多康唑(doconosol)、干扰素、丁基羟基甲苯(BHT)、和金丝桃素。
生物衍生抗真菌剂的非限定性的实例包括聚烯(例如两性霉素B、杀假丝菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、拟青霉素、表霉素)、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素、杀结核菌素、和绿胶霉素。
合成抗真菌剂的非限定性的实例包括烯丙胺(例如布替那非、萘替芳、特比萘芬)、咪唑(例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟三唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、霉康唑、双醚康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯(例如环托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑(例如氟康唑、伊曲康唑、沙泊那唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环匹罗司、氯羟喹、艾索帕尔、盐酸双氨噻唑、依沙酰胺、5-氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、羟基吡啶硫酮、水杨酰替苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、乙酸甘油酯、苄硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸、和丙酸锌。
抗原虫剂的非限定性的实例包括硫酸多链丝霉素B、杆菌肽锌、硫酸新霉素(例如neosporin
Figure GPA00001062951900131
)、咪唑(例如克霉唑、霉康唑、酮康唑)、芳香联脒(例如羟乙磺酸普罗帕脒、羟乙磺酸双溴丙脒)、聚六亚甲基双胍(“PHMB”)、双氯苯、乙胺嘧啶(Daraprim)、磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸leucovorin)、氯林可霉素和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑。
本发明的组合物所含的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹诺酮化合物的量在以下范围之内，其足以将该组合物以能够将预期量的化合物给药到预期治疗部位的量施用到受感染的组织区域，并提供预期的治疗效果。在本发明的某些具体实施方案中，该组合物包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹诺酮，其浓度在约0.0001重量％至10重量％(或者约0.001重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约5重量％、或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重量％、或约0.01重量％至约0.7重量％、或约0.01重量％至约0.5重量％)的范围内。
另一方面，所述浓度大于全部组合物的约0.05重量％(或者大于约0.1或1重量％)。
另一方面，所述浓度在全部组合物的约0.05重量％至约2重量％(或者约0.05重量％至约1重量％)的范围内。
另一方面，所述其他抗感染药物在本发明的组合物中的浓度在约0.0001重量％至10重量％(或者约0.001重量％至约5重量％，或约0.01重量％至约5重量％、或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重量％、或约0.01重量％至约0.7重量％、或约0.01重量％至约0.5重量％、或约0.05重量％至约0.5重量％、或约0.05重量％至约1重量％)的范围内。
另一方面，本发明的组合物进一步包含药学上可接受的载体。
可以将本文公开的氟喹诺酮化合物和任选的其他抗感染药物配制成为用于治疗或控制感染的局部给药、口服给药或全身给药的药物组合物。在一个实施方案中，所述感染包括眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染或者其组合。所述组合物包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹诺酮化合物、任选的其他抗感染药物、和用于给药的药学上可接受的载体，所述用于上述应用的载体可以由药剂领域的技术人员进行确定。例如，本领域公知的各种药学上可接受的载体可用于配制溶液、混悬剂、分散体、软膏、凝胶、胶囊剂、或片剂。在一个实施方案中，该氟喹诺酮化合物溶于这些剂型的载体。本文公开的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹诺酮化合物特别适于治疗或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染、或者其组合。在一种优选实施方案中，该组合物是水溶液。
在一个实施方案中，这种感染是由至少一种细菌所引起的。当所述其他抗感染剂是抗真菌剂、抗病毒剂、或抗原虫剂时，本发明的组合物可用于治疗或控制分别包括至少细菌和真菌、至少细菌和病毒、或至少细菌和原虫的混合型微生物。在另一个实施方案中，将这种氟喹诺酮和其他抗感染药物或抗感染剂配制成为溶液、软膏、混悬剂、分散体，或凝胶。
在一个实施方案中，本发明的局部组合物包括水溶液或混悬剂。典型地使用纯净水或去离子水。通过加入任何生理学可接受的pH调节酸、碱或缓冲剂将该组合物的pH调节到在约3.5至约5.5(或者约3.5至5，或约4至5，或约4至5.5)，或者约10.5至约12(或者约10.5至11，或约11到12)的范围内。
酸的非限定性的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等，而碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、氨丁三醇、THAM(三羟甲基氨基甲烷)等。盐和缓冲剂包括柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、氯化铵和上述酸和碱的混合物。使用者向该组合物中加入pH缓冲剂以维持稳定的pH或改进产品耐受性。用于不同pH的生物学缓冲剂是从例如Sigma-Aldrich获得的。本发明的组合物的粘度在约1至约100,000厘泊(“cp”)或mPa.s(或者约5至约50,000、或者约10至约20,000、或者约10至约10,000、或者约10至约1,000、或者约100至约10,000、或者约100至约20,000、或者约100至约50,000、或者约500至约10,000、或者约500至约20,000cp)的范围内。
在另一个实施方案中，本发明的局部组合物包括软膏、乳剂或乳膏剂(比如水包油型乳剂)、或凝胶。
制备软膏通常使用(1)油脂性基质；即由不挥发性油或碳氢化合物组成的基质，如白矿脂或矿物油，或(2)吸收性基质；即由无水物或可吸水物组成的基质，如无水羊毛脂。通常地，无论所述基质是油脂性的还是吸收性的，在形成基质之后，向其中加入一定量的活性组分(化合物)以达到预期浓度。
乳膏剂是油/水乳剂。它们由油相(内相)和水相(连续相)组成，所述油相代表性地包括不挥发性油、碳氢化合物等，如蜡、矿脂、矿物油等，所述水相包括水和任意水溶性物质，如外加盐。通过使用乳化剂使两相稳定，所述乳化剂例如表面活性剂如十二烷基硫酸钠、亲水胶体如刺槐胶质粘土、硅酸镁铝等。在乳剂的形成中，通常加入一定量的活性组分(化合物)以达到预期浓度。
凝胶剂包括选自油脂性基质、水、或乳剂-混悬剂基质的基质。向该基质中加入在基质中形成基体(matrix)的胶凝剂，以增加其粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常在加入胶凝剂之前，以预期浓度向该制剂中加入活性组分(化合物)。
此外，本发明的局部组合物可以包含一种或多种以下成分：防腐剂、表面活性剂、包括其他药物在内的助剂、抗氧化剂、紧张度调节剂、粘度调节剂等。
当产品分配到单剂量或多剂量包装时，可以使用防腐剂抑制微生物污染，所述防腐剂可以包括：季铵衍生物(苯扎氯铵、苄基氯化铵、十六烷基甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶)、苄索氯铵、有机汞化合物(硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、β-苯乙醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、及其混合物。这些化合物以有效浓度使用，所述有效浓度代表性地为约0.005重量％到约5重量％，取决于所选择的防腐剂。所用防腐剂的量应当足以保证溶液的物理稳定性和抗菌有效性，所述物理稳定性即不形成沉淀。
可以通过表面活性剂或该组合物中的其他适当的共溶剂或溶解度增强剂来提高该组合物中的包括式I、II、HI、IV、V、VI、VII或VIII所示的组分的溶解度，所述溶解度增强剂如环糊精，如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。在一个实施方案中，该组合物包含0.1％至20％的羟丙基-β-环糊精；或者1％至15％(或者2％至10％)的羟丙基-β-环糊精。共溶剂包括聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20、60，和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如PluronicF68、F84、F127，和P103)、环糊精、脂肪酸甘油三酯、甘油、聚乙二醇、其它溶剂如辛苯聚醇40和泰洛沙泊、或其它为本领域技术人员所公知的试剂及其混合物。所用溶解度增强剂的量取决于该组合物中氟喹诺酮的量，对于更大量的氟喹诺酮使用更多的溶解度增强剂。典型地，所用溶解度增强剂的水平为该成分的0.01重量％至约20重量％(或者约0.1重量％至约10重量％、约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2重量％)。
使用使本发明的组合物的粘度大于简单水溶液的粘度的粘度增强剂可以理想地增强靶组织对活性化合物的吸收或延长在耳朵中的保留时间。这种粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或其它为本领域技术人员所公知的试剂。这种试剂的典型用量为约0.01重量％至约10重量％(或者约0.1重量％至约5重量％、或者约0.1重量％至约2重量％)。
适当的表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇、和丙二醇。其它表面活性剂是聚山梨酸酯(如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯)、聚山梨酸酯60(聚氧乙烯单硬脂酸脱水山梨醇酯)、聚山梨酸酯20(聚氧乙烯单月桂酸脱水山梨醇酯)，通常以它们的商标名Tween
Figure GPA00001062951900171
80、Tween
Figure GPA00001062951900172
60、Tween
Figure GPA00001062951900173
20而知名)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物，如通常以它们的商标名Pluronic而闻名的聚合物，如PluronicF127或Pluronic
Figure GPA00001062951900176
F108))，或泊洛沙胺(与乙二胺相连的环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物，如通常以它们的商标名Tetronic
Figure GPA00001062951900177
而闻名的聚合物，如Tetronic1508或Tetronic
Figure GPA00001062951900179
908等)，其它非离子型表面活性剂如Brij
Figure GPA000010629519001710
、Myrj
Figure GPA000010629519001711
，和具有12个或多于12个碳原子(如约12至约24个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即油醇、十八醇、十四烷醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoyl alcohol)等)。该表面活性剂能够帮助局部制剂分散到狭窄通道的表面。
感染之后通常会发炎。因此另一方面，本发明的组合物进一步包含抗炎剂。抗炎剂包括众所周知的糖皮质类固醇和非甾体抗炎药(“NSAIDs”)。
糖皮质类固醇的非限定性的实例是：醋酸基娠烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西缩松、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、氯泼尼松、氯倍他索、氯氟美松酮、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、肤轻松、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟考龙、氟甲脱氧泼尼松龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西缩松、丙酸卤倍他索、氯二氟美松、醋酸卤泼尼松、氢可松氨酯、氢化可的松、依碳氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟孕酮、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫美他松糠酸酯、对氟米松、泼尼卡酯、氢化泼尼松、氢化泼尼松25-二乙氨基-乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、双甲丙酰龙、替可的松、去炎松、丙酮去炎松、苯曲安缩松、羟氟烯索、它们的生理学可接受的盐、其组合、及其混合物。
用于眼部使用的优选糖皮质激素包括地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、氟甲脱氧泼尼松龙、氯替泼诺、甲羟孕酮、和利美索龙。用于耳部使用的优选糖皮质激素包括地塞米松、氯替泼诺、双甲丙酰龙、泼尼松龙、氟甲脱氧泼尼松龙、氢化可的松、和它们的衍生物。用于鼻腔使用的优选糖皮质激素包括莫美他松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、布地缩松、和它们的衍生物。
NSAID的非限定性的实例是：氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟灭酸、异尼辛、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸、他尼氟酯、特罗氨酯、托灭酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨基苯酰基苯乙酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯苯吡咯酸、二氯苯胺苯乙酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、对异丁基苯乙酸、抗炎痛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、吲肟酸(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、甲苯酰吡啶乙酸、tropesin、氯苯酰二甲基吡咯乙酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、异丁苯丁酸、联苯丁酮酸、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡布洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、氯索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、肟环苯丙酸、扎托洛芬)、吡唑(例如双苯米唑、甲嘧啶唑)、吡唑啉酮(例如阿扎丙宗、苄哌吡酮、非泼拉酮、布他酮、吗拉宗、羟保泰松、苯基保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥保松、噻唑丁炎酮)、水杨酸衍生物(例如醋氨沙罗、乙酰水杨酸、扑炎痛、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟苯水杨酸、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、马沙拉嗪、水杨酸吗啉、水杨酸1-萘酯、偶氮水杨酸、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨基硫酸、水杨酰水杨酸、水杨酸偶氮磺胺吡啶)、噻嗪酰胺(例如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、滕诺息卡)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5’-腺苷基)-L-蛋胺酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米曲林、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、吡啶基联苯基乙酰胺、双苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈创奥、萘普酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通、它们的生理学可接受的盐、其组合及其混合物。在一个实施方案中，NSAID是双氯芬酸、氟比洛芬、或酮咯酸。
其它非甾体抗炎剂包括选择性环氧化酶-2抑制剂，如塞来考昔和依托度酸；血小板活化因子(“PAF”)拮抗剂，如阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、纽帕泛、和莫地帕泛；磷酸二酯酶(“PDE”)IV抑制剂，如ariflo、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱、和罗氟司特；细胞因子生成抑制剂，如NF-κB转录因子抑制剂；或其它为本领域技术人员所公知的抗炎剂。
本发明的组合物所含的抗炎剂的浓度根据所选的一种或多种药物和待治炎症的种类而不同。在将该组合物局部施用到靶组织后，该浓度将足以在那些组织中减轻炎症。该浓度典型地在约0.0001重量％至约3重量％(或者约0.01重量％至约2重量％、或约0.05重量％至约1重量％)的范围内。
已经从眼部感染病例中分离的细菌性病原体包括革兰氏阴性菌(如奈瑟氏菌属、莫拉氏菌属、布鲁氏菌属、肠杆菌属、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎杆菌、和绿脓假单胞菌)、革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、轻型链球菌、粪链球菌、枯草杆菌、破伤风杆菌、白喉棒杆菌、痤疮丙酸杆菌、和衣氏放线菌。
已经从耳部感染的病例中分离的细菌性病原体包括绿脓假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、脓链球菌、粪链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、变形杆菌属、克雷伯氏杆菌属、和肠球菌属。人们已经发现部分这些分离株种对许多抗菌药物有耐药性。例如，一项已公布的关于患有急性中耳炎的儿童的中耳液中的抗菌剂耐药病原体的研究结果表明，百分之三十的肺炎链球菌分离株是中级耐药或完全耐药，且百分之八是完全耐药；百分之十的该分离株对阿莫西林或阿莫西林克拉维酸钾完全耐药。M.R.Jacobs等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.42，No.3,589(1998)。相同的研究结果表明百分之三十的流感嗜血杆菌分离株产生β-内酰胺酶，并且因此可预期对青霉素耐药。
从上呼吸道感染的病例中分离的细菌性病原体包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、脓链球菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌属、和拟杆菌属。已经发现这些菌株中的一些对如上所述的常用抗生素有耐药性。
测试式IV所示化合物对若干革兰氏阴性标准菌株的抗菌活性，并与三种市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比较。该结果在表2中以MIC90值表示(抑制百分之九十的特定病原体的生长需要的活性化合物的最低浓度，以μg/ml表示)。
表2
式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星
对一些革兰氏阴性菌的体外抗菌活性的比较
Figure GPA00001062951900201
测试式IV所示的化合物对若干格兰氏阳性标准菌株的抗菌活性，并与三种市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比。该结果在表3中以MIC90值表示。
表3
式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星
对一些革兰氏阳性菌的体外抗菌活性的比较
Figure GPA00001062951900211
测试式IV所示的化合物对一些耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株的抗菌活性，并与三种市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比较。该结果在表4中以MIC90值表示。
表4
式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星对一些耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株的体外抗菌活性的比较
Figure GPA00001062951900221
测试式IV所示的化合物对所选的厌氧标准菌株的抗菌活性，并与三种市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比较。该结果在表5中以MIC90值表示。
表5
式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星对一些常见厌氧菌的体外抗菌活性的比较
Figure GPA00001062951900222
  痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)   0.2   0.2   0.78   0.39
  痤疮丙酸杆菌(ATCC 11828)   0.39   0.78   1.56   0.78
  脆弱拟杆菌(GAI 0675)   0.1   1.56   1.56   0.78
  多形拟杆菌(GAI 0659)   0.2   1.56   3.13   0.78
  普通拟杆菌(GAI 0673)   0.1   0.78   3.13   0.78
  小韦荣菌(GAI 5602)   0.1   0.78   0.39   0.2
测试式IV所示的化合物对一些眼科临床细菌分离株的抗菌活性，并与三种市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和环丙沙星)的抗菌活性相比较。如上所述，这些菌株大部分也与耳部感染和上呼吸道感染有关。该结果在表6中以MIC90值表示。
表6
式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对一些临床细菌分离株的体外抗菌活性的比较。
Figure GPA00001062951900231
该结果表明式IV所示化合物能够有效对抗在眼部、耳部或上呼吸道感染的病例中已发现的细菌是有效的，所述细菌包括某些耐抗生素菌株。尽管申请人不欲受到任何具体理论所限，但是他们相信本文所公开的氟喹诺酮的独特部分为其提供有益的抗菌性质，并能够有效用于治疗、减轻、改善或预防包括外耳炎和中耳炎在内的耳部感染，及包括鼻窦炎、鼻咽炎和口咽炎在内的上呼吸道感染。
包含式IV所示化合物的溶液的溶解度和稳定性。
图1表示式IV所示化合物在USP水中的溶解度。本发明的组合物的pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内可包含高浓度的该化合物，并因此可以将有效量的药物给药到患病部位。
表7表示式IV所示化合物在溶液中的稳定性，以选定时间之后的该化合物的余量(以初始量的百分比表示)表示。该化合物在本发明最优选的pH范围内是稳定的。
表7
式IV所示化合物的稳定性(初始浓度为100μg/ml)
Figure GPA00001062951900241
实施例
下列实施例对非限定性的本发明的组合物，和这种用于治疗、减轻、改善、或预防感染的组合物的制备方法进行进一步的说明。
实施例1：抗菌溶液
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.3
  羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)，中粘度(“MV”)   0.5
  苯扎氯铵(“BAK”)   0.01
Figure GPA00001062951900251
在50至60℃的温度范围内，将适当量的琥珀酸盐缓冲剂置于配备有搅拌机构的灭菌不锈钢夹套式容器中。将所得缓冲溶液加热到61至75℃。在约66℃的温度下，将适当量的BAK加入到该缓冲溶液中，并混合三至十分钟。在75℃的温度下，在三至十五分钟内将适当量的式IV所示化合物加入到该容器内的成分中并持续混合。然后将EDTA和NaCl加入到混合物中，并在75℃下持续混合五至十五分钟以上。然后将所得混合物灭菌，例如通过在约121℃的温度下高压灭菌约30分钟。将灭菌后的混合物冷却至25至30℃。将最终得到的组合物包装在适当的容器中。
实施例2：抗菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
Figure GPA00001062951900252
实施例3：抗菌和抗炎溶液
使用类似于实施例1的步骤制备具有下列组分的溶液。
Figure GPA00001062951900253
实施例4：抗菌、抗真菌及抗炎溶液
使用类似于实施例1的步骤制备具有下列组分的溶液。
  组分   含量(重量％)
  表1所示化合物8   0.3
  氯米达唑   0.2
  塞来昔布   0.15
  丙二醇   0.5
  阿立西定   0.01
  泰洛沙泊   0.1
  EDTA   0.1
  组分   含量(重量％)
  柠檬酸盐缓冲剂(0.02M柠檬酸钠，pH＝5) q.s.至100
实施例5：抗菌、抗病毒及抗炎混悬剂
使用类似于实施例1的步骤制备具有下列组分的溶液。
  组分   含量(重量％)
  式VI所示化合物   0.3
  新霉素   0.25
  利福平   0.2
  去炎松，微粉化USP   0.25
  羟乙基纤维素   0.01
  BAK   0.05
  泰洛沙泊   0.01
  EDTA   0.3
  NaCl   1.2
  硫酸和/或NaOH   q.s.以调节pH至5
  柠檬酸盐缓冲剂(0.02M柠檬酸钠，pH＝5) q.s.至100
实施例6：抗菌及抗炎乳剂
使用改变的实施例1的步骤制备具有下表所示的组分的乳剂。
在50℃至60℃的温度下，以下表所示的相应量将聚山梨酸酯60(Tween 60)加入配备有搅拌机构的第一灭菌不锈钢夹套式容器内的水中。将所得水溶液加热到61℃至75℃。在66℃的温度下，向该水溶液中加入苯甲醇(防腐剂)，并混合三至十分钟。在75℃的温度下，向第一个容器中加入适当量的式IV所示化合物和依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)。在三至五分钟内向同样配备有搅拌机构的第二灭菌容器中加入适当量的Mygliol油，并持续搅拌。向该油中加入单硬脂酸脱水山梨醇酯和十六烷基硬脂醇。将该所得油混合物加热到62℃至75℃的温度范围。然后在66℃的温度下，在三至五分钟内将该油混合物在剧烈混合下加入第一容器内的水溶液中。向该混合物中加入硫酸钠和硫酸和/或氢氧化钠，以调节pH至5.5。将所得组合物冷却到35℃至45℃，并通过与高剪切乳化剂混合或通过均质器进行均质。然后将该组合物灭菌，例如通过在约120℃的温度下进行高压灭菌。将灭菌后的组合物进一步冷却至25℃至30℃。将最终得到的组合物包装在适当的容器中。
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.1
  依碳氯替泼诺   0.2
  聚山梨酸酯60   1
  单硬脂酸脱水山梨醇酯(乳化剂)   1.5
  十六烷基硬脂醇(乳液稳定剂)   1.5
  苯甲醇   0.5
  Miglyol油   14.5
  Na2SO4   1.2
  硫酸和/或NaOH   q.s.以调节pH至5
  纯净水   q.s.至100
典型地，用于乳剂的油是无刺激性的润肤油(emollient oil)。其说明性但非限定性的实例包括已知组合物的矿物油、植物油、和重整植物油。该油的更为具体但非限定性的实例可以选自花生油、芝麻油、棉籽油、和中链(C6至C12)甘油三酯(例如从Huls America Inc.得到的Miglyol中性油810、812、818、829、840等)。所用的典型乳化剂可以选自单硬脂酸脱水山梨醇酯和Tween 60(又名聚山梨酸酯60)。该乳化剂优选非离子乳化剂。乳化剂的用量可以为该组合物的1.5至6.5重量％，优选该组合物的3至5重量％。该乳化剂的疏水相的含量可以为该组合物的15至25重量％，优选该组合物的18至22重量％。
实施例7：抗菌、抗真菌及抗炎乳剂
使用类似于实施例6的步骤制备具有下列组分的乳剂。
  组分   含量(重量％)
  表1所示化合物13   0.2
  组分   含量(重量％)
  布康唑   0.2
  去炎松，微粉化USP   0.2
  聚山梨酸酯60   1
  单硬脂酸脱水山梨醇酯   1.5
  十六烷基硬脂醇   1.5
  苯甲醇   0.5
  Miglyol油   14.5
  Na2SO4   1.2
  硫酸和/或NaOH   q.s.以调节pH至5
  纯净水   q.s.至100
实施例8：抗菌软膏
使用类似于实施例1的步骤制备具有下列组分的溶液。
Figure GPA00001062951900281
实施例9：抗菌和抗炎软膏
使用类似于实施例1的步骤制备具有下列组分的溶液。
Figure GPA00001062951900282
实施例10：抗菌和抗病毒溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.35
  甘露醇   4.5
  阿糖腺苷   0.3
  苯扎氯铵(“BAK”)   0.005
  聚山梨酸酯80   0.1
  EDTA   0.05
  乙酸钠   0.03
  乙酸   0.04
  纯净水   q.s.至100
实施例11：抗菌和抗真菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.2
  式VI所示化合物   0.2
  两性霉素B   0.3
  甘露醇   4.5
  苯扎氯铵(“BAK”)   0.005
  聚山梨酸酯80   0.1
  EDTA   0.05
  乙酸钠   0.03
  乙酸   0.04
  纯净水   q.s.至100
实施例12：抗菌乳剂
使用实施例6的步骤制备具有下表所示的组合物的乳剂。
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.2
  莫西沙星   0.2
  聚山梨酸酯60   1
  单硬脂酸脱水山梨醇酯(乳化剂)   1.5
  十六烷基硬脂醇(乳液稳定剂)   1.5
  苯甲醇   0.5
  Miglyol油   14.5
  Na2SO4   1.2
  组分   含量(重量％)
  硫酸和/或NaOH   q.s.以调节pH至5
  纯净水   q.s.至100
实施例13：包含式IV所示化合物的抗菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
Figure GPA00001062951900301
实施例14：包含式IV所示化合物的抗菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
  组分   含量(重量％)
  式IV所示化合物   0.2
  聚维酮   3
  Triton 100   0.1
  EDTA   0.1
  苯扎氯铵   0.01
  氯化钠   0.25
  甘露醇   3
  磷酸盐缓冲剂(0.05M，pH＝5)   q.s.至100
实施例15：包含式IV所示化合物的抗菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
Figure GPA00001062951900302
实施例16：包含式IV所示化合物和抗炎药的抗菌溶液
使用类似于实施例1的步骤制备该溶液。
Figure GPA00001062951900311
实施例17：包含式IV所示化合物和环丙沙星的抗菌组合物
系统性地测试具有不同浓度组合的式IV所示化合物和环丙沙星的组合物对抗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、和大肠杆菌。表8表示每种药物单独使用和联合使用的MIC(以μg/ml表示)。
表8
单独使用和联合使用式IV所示化合物及环丙沙星的MIC
Figure GPA00001062951900312
表8的数据表明，尽管单独使用环丙沙星可以有效对抗金黄色葡萄球菌，但从该组合中的至少一种药物的MIC小于单独使用的相同药物的二分之一可以得出，式IV所示化合物和环丙沙星的组合比单独使用其中任一种药物可以更有效地对抗铜绿假单胞菌和大肠杆菌。
本发明也提供一种用于治疗或控制眼部感染、耳部感染或上呼吸道感染的方法。一方面，这种感染是由包括至少细菌的混合型微生物所引起的。另一方面，所述至少细菌对至少一种常用抗生素具有耐药性。另一方面，所述方法包括向具有感染迹象或表明感染风险的患者的耳道、鼻腔、或咽喉后部给药一滴或多滴本发明的组合物。本发明的组合物还可以配制为可以向患者的耳腔或鼻腔给药的喷雾剂。
尽管上文中已经记载了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员应当理解，可对其进行多种等同、变形、替代和变化而不脱离所附权利要求所定义的本发明的精神和范围。

Claims (25)

1.用于治疗或控制患者感染的组合物，所述组合物包含式I所示的氟喹诺酮或其盐，其中所述组合物的pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内，且所述氟喹诺酮的量能够有效治疗或控制感染，
Figure FPA00001062951800011
其中R1选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自氢、未取代的氨基、以及被一个或两个低级烷基所取代的氨基；R3选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及可以在活体中被水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子；并且其中该组合物能够抑制导致所述感染的混合型微生物的生长或存活。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R1选自氢、C1-C5取代的和未取代的烷基、C3-C10环烷基、C6-C14取代的和未取代的芳基、C5-C14取代的和未取代的杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自未取代的氨基和被一个或两个C1-C5烷基所取代的氨基；R3选自氢、C1-C5取代的和未取代的烷基、C3-C10环烷基、C1-C5取代的和未取代的烷氧基、C5-C14取代的和未取代的芳基、C5-C14取代的和未取代的杂芳基、和C5-C14取代的和未取代的芳氧基；且X选自Cl、F、和Br。
3.如权利要求1所述的组合物，其中R1选自氢、C1-C5取代的和未取代的烷基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自未取代的氨基和被一个或两个C1-C5烷基所取代的氨基；R3选自C3-C10环烷基；X选自Cl和F；Y包括氢；且Z包括两个氢原子。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮的浓度为约0.01重量％至约1重量％。
5.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含选自以下组中的其他抗感染剂：抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、除式I所示的氟喹诺酮之外的抗菌剂、及其混合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含抗炎剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述抗炎剂选自糖皮质类固醇、非甾体抗炎药、细胞因子生成抑制剂、及其混合物。
8.如权利要求4所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式IV。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式IV。
10.如权利要求1所述的组合物，其包含式I所示氟喹诺酮的单一对映体。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮具有式VI。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述氟喹诺酮包括式III所示化合物的外消旋混合物。
13.如权利要求4所述的组合物，其中所述组合物以溶液、乳膏剂、乳剂、混悬剂、软膏、或凝胶的形式存在。
14.如权利要求5所述的组合物，其进一步包含除式I所示的氟喹诺酮之外的喹诺酮，且其中所述其他抗感染剂选自抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、及其混合物。
15.用于治疗或控制患者感染的组合物，所述组合物包含式I所示的氟喹诺酮或其盐，其中所述组合物的pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内，且所述氟喹诺酮的浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％。
16.用于治疗或控制患者感染的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者给药包含式I所示的氟喹诺酮或其盐的组合物，其中所述组合物的pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内，且所述氟喹诺酮的量能够有效治疗或控制所述感染，
Figure FPA00001062951800031
其中R1选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、以及可以在活体中被水解的基团；R2选自氢、未取代的氨基、以及被一个或两个低级烷基所取代的氨基；R3选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及可以在活体中被水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子；并且其中该组合物能够抑制导致所述感染的至少细菌的生长或存活。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述组合物是局部给药、口服给药或全身给药。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物是局部给药。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述感染是眼部感染、耳部感染、部分呼吸系统感染、或者其组合。
20.如权利要求16所述的方法，其中导致所述感染的微生物是对抗菌剂具有耐药性的细菌。
21.如权利要求16所述的方法，其中所述组合物进一步包含除式I所示的氟喹诺酮之外的喹诺酮，且其中所述其他抗感染剂选自抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、及其混合物。
22.用于治疗或控制患者感染的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者给药包含(a)式III所示的氟喹诺酮或其盐；和(b)其他抗感染剂的组合物，其中所述组合物的pH在约3.5至约5.5或约10.5至约12的范围内，且所述氟喹诺酮的浓度为约0.01重量％至约1重量％。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述氟喹诺酮是式III所示氟喹诺酮的单一对映体。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物是局部给药、口服给药或全身给药。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述感染是眼部感染、耳部感染、部分呼吸道感染、或者其组合。
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