KR20100038206A - 인다졸아미드 유도체 - Google Patents

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KR20100038206A
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한스-미하엘 에겐바일러
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Abstract

본 발명은 R1 내지 R3 가 제 1 항에서 제시된 의미를 가지는, 화학식 (I)의 신규한 인다졸 유도체에 관한 것이다. 상기 유도체는 HSP90-억제제이고, HSP90 의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하여 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다:

Description

인다졸아미드 유도체 {INDAZOLAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 가치 있는 특성을 갖는 신규 화합물의 발견의 목적에 기초하였다.
본 발명은 HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 화합물, 추가적으로 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 HSP90이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내의 단백질의 올바른 접힘 및 형태(conformation)는 샤페론 분자에 의해 확실시되고 단백질의 합성 및 분해 사이의 평형의 조절에 중요하다. 샤페론은 예를 들어 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 많은 주요 기능의 조절에 중요하다 (Jolly 및 Morimoto, 2000; Smith 등, 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 (HSP)
조직의 세포는 용어 "열 충격 단백질(heat shock proteins)"(HSP)로 알려진 많은 샤페론의 활성화와 함께 외부 스트레스, 예를 들어 열, 저산소증, 산화적 스트레스 또는 중금속 또는 알콜과 같은 독성 물질에 반응한다.
HSP의 활성화는 이러한 스트레스 요인에 의해 유발된 손상에 대항하여 세포를 보호하고, 생리적 상태의 복구를 가속화하고 세포의 스트레스-내성 상태를 가져온다.
외부 스트레스에 대항하여 HSP에 의해 촉진된 이러한 처음 발견된 보호 메카니즘 이외에도, 추가적인 중요한 샤페론 기능이 또한 정상적인 스트레스 없는 상태하의 각 HSP에 대해 시간의 경과에서 기술되어 있다. 따라서, 다양한 HSP는 세포의 많은 생물학적으로 중요한 단백질의 예를 들어, 올바른 접힘, 세포 내의 위치화 및 기능 또는 제한된 분해를 조절한다. HSP는 다른 세포 내에서 그것의 세포 표현, 기능 및 위치화가 다른 각 유전자 생성물과 함께 유전자 계열을 형성한다. 계열 내에서의 명명 및 분류는 그들의 분자량에 기초하여 실시되며, 예를 들어 HSP27, HSP70, 및 HSP90이다.
몇몇의 인간의 질환은 부정확한 단백질 접힘에 기초한다(예를 들어 Tytell 등, 2001 ; Smith 등, 1998 참조 검토). 따라서 샤페론-의존 단백질 접힘 메카니즘이 관여된 치료요법의 발전은 이러한 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어, 부정확하게 접혀진 단백질은 알츠하이머 질환, 프리온 질환 또는 헌팅턴 증후군(huntington's Syndrom)의 경우에 신경퇴행성 진행과 함께 단백질의 응집을 가져온다. 부정확한 단백질 접힘은 또한 부정확하게 조절된 분자 및 생리적 기능의 결과를 가질 수 있는 야생형 기능의 상실을 가져올 수 있다.
HSP는 또한 종양 질환에서 큰 중요성을 갖는다. 예를 들어, 특정 HSP의 발현이 종양의 진행 단계와 관련이 있다는 암시가 있다(Martin 등, 2000; Conroy 등, 1996; Kawanishi 등, 1999; Jameel 등, 1992; hoang 등, 2000; Lebeau 등, 1991).
HSP90이 세포 내에서 많은 중심 발암성 신호 경로의 역할을 한다는 사실 및 HSP90을 표적으로 하는 암-억제 활성을 갖는 특정 천연 생성물이 HSP90의 기능 억제가 종양 질환의 치료에 상당할 것이라는 개념에 이르게 한다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신(geldanamycin)의 유도체가 현재 임상시험 중이다.
HSP90
HSP90은 총 세포 단백질 질량의 약 1~2 %를 차지한다. 이것은 대개 세포 내에서 이합체의 형태이고 단백질의 다양성과 관련되어 있어, 이른바 보조-샤페론(co-chaperones)으로 칭해진다(예를 들어 Pratt, 1997 참조). HSP90은 세포의 생명력에 필수적이고(Young 등, 2001), 처음의 접힘이 복구되거나 단백질의 응집을 예방하기 위해 선천적인 접힘이 예를 들어, 열 충격과 같은 외부의 스트레스에 의해 변경된 많은 단백질과 상호작용함으로써 세포의 스트레스에 대한 반응에 있어 결정적인 역할을 한다(Smith 등,1998).
HSP90은 아마도 돌연변이에 의해 유발된 부정확한 단백질 접힘의 수정을 통하여 돌연변이 효과에 대항한 완화제로서 중요하다는 암시가 또한 있다(Rutherford 및 Lindquist, 1998).
추가적으로, HSP90은 또한 조절의 중요성을 가진다. HSP90은 생리적 조건 하에서, 소포체 내의 이것의 동족체, GRP94와 함께, 다양한 클라이언트 핵심 단백질 (client key proteins)의 성숙 및 형태의 안정을 확실하게 하기 위한 세포 평형에 역할을 한다. 이것은 3개의 군으로 분류될 수 있다: 스테로이드 호르몬을 위한 수용체, Ser/Thr 또는 타이로신 카이네이스 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 예를 들어 돌연변이된 p53 또는 텔로머레이스 hTERT의 촉매성 서브유닛과 같은 다양한 단백질의 집합. 이러한 단백질 각각은 세포의 생리적 및 생화학적 과정의 조절에 결정적인 역할을 수행한다. 인간의 보존된 HSP9O 계열은 4개의 유전자, 세포질 HSP90α, 유도 HSP9Oβ 동종형(Hickey 등, 1989), 소포체 내의 GRP94 (Argon 등, 1999) 및 미토콘드리아 기질 내의 HSP75/TRAP1(Felts 등, 2000)으로 이루어진다. 상기 계열의 모든 구성원은 유사한 작용 방식을 갖지만, 세포 내의 이들의 위치화에 따라서 다른 클라이언트 단백질에 결합한다고 추측된다. 예를 들어, 종양 괴사 인자(TNFR1)의 유형 1 수용체 또는 망막아종 단백질(Rb)이 TRAP1의 클라이언트로 발견되는 반면에(Song 등, 1995; Chen 등, 1996), ERBB2는 GRP94의 특정 클라이언트 단백질이다(Argon 등, 1999).
HSP9O은 많은 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의 다수의 복잡한 상호작용과 관련되어 있다(Smith, 2001). 비록 정확한 분자적 사항이 명확화되지는 않았지만, 최근의 X-선 결정학에 의한 생화학적 실험 및 조사는 점점 HSP90의 샤페론 기능적 사항을 해독할 수 있게 하고 있다(Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997). 따라서, HSP90은 ATP-의존성 분자 샤페론이며(Prodromou 등, 1997) 이합체화가 ATP 가수분해에 중요하다. ATP의 결합은 두 N-말단 도메인이 서로 가깝게 접촉하여 형태에 있어 스위치로서 작용하는 도넛형의 이합체 구조를 형성한다(Prodromou and Pearl, 2000).
알려진 HSP90 억제제
발견된 HSP90 억제제의 첫번째 분류는 헤르비마이신 A 및 겔다나마이신의 화합물과 함께 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음에는, v-Src 종양유전자로의 형질변환에 의해 유발된 섬유모세포의 악성 표현형의 역행이 이들과 함께 발견되었다(Uehara 등, 1985).
그 후, 시험관 내에서(in vitro)(Schulte 등,1998) 및 동물 모델에서의 생체 내에서(in vivo) 강한 항종양 활성이 증명되었다(Supko 등, 1995).
면역 침전 및 친화성 기질에 대한 조사는 겔다나마이신의 주요한 작용 메카니즘이 HSP90과의 결합에 관여함을 제시했다(Whitesell 등, 1994; Schulte and Neckers, 1998). 추가적으로, X선 결정학의 연구는 겔다나마이신이 ATP 결합 부위에서 경쟁하여 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 억제함을 제시하였다(Prodromou 등, 1997; Panaretou 등, 1998). 이는 클라이언트 단백질을 위한 샤페론으로서, 기능하는 특성으로 인해 다중 결합의 HSP90 복합체의 형성을 방해한다. 결과적으로, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아솜의 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG)은 HSP90의 억제, 클라이언트 단백질의 분해 및 세포 배양 및 이종이식 종양 모델에서의 항종양 활성에 있어 변하지 않는 특성을 제시하지만(Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), 겔다나마이신보다 상당히 낮은 간세포 독성을 가졌다(Page et all 1997). 17AAG는 현재 Ⅰ/Ⅱ 상 임상시험 중이다.
대환형의 항생제인 라디시콜(Radicicol)은 마찬가지로 섬유모세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도된 악성 표현형의 교정을 나타냈다(Kwon et al, 1992; Zhao et al, 1995). 라디시콜은 HSP90의 억제의 결과로서 많은 신호 단백질을 분해한다(Schulte 등, 1998). X선 결정학 연구는 라디시콜이 마찬가지로 HSP90의 N-말단 도메인에 결합하여 내인성 ATPase 활성을 억제함을 제시했다(Roe 등, 1998).
쿠마린 유형의 항생제는 알려진 것처럼 박테리아 내에서 HSP90 동족체 DNA 자이라아제(Gyrase)의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린, 노보비오신은 HSP90의 카르복시-말단, 즉 HSP90의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜보다 HSP90 내의 다른 부위에 결합한다(Marcu 등, 2000b).
노보비오신에 의한 HSP90의 억제는 많은 HSP90-의존성 신호 단백질의 분해를 가져온다(Marcu 등, 2000a).
신호 단백질, 예를 들어 ERBB2의 분해는, 퓨린으로부터 유래한 HSP90 억제제인 PU3을 사용하여 증명되었다. PU3는 유방암 세포주에서 세포 주기 저지 및 분화를 일으킨다(Chiosis 등, 2001).
치료적 표적으로서의 HSP90
종양의 표현형에서의 결정적인 중요성을 갖는 많은 신호 경로의 조절에서의 HSP90의 참여 및 특정 천연 생성물이 HSP90의 활성의 억제를 통해 생물학적 효과를 발휘한다는 발견 때문에, HSP90은 현재 종양 치료제의 발전을 위한 신규의 표적으로 시험되고 있다(Neckers 등, 1999).
겔다나마이신, 17AAG 및 라디시콜의 주요한 작용 메카니즘은 단백질의 N-말단에서 ATP 결합 부위에 ATP의 결합을 억제하여 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 결과적으로 억제하는 것을 포함한다(예를 들어, Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997; Panaretou 등, 1998 참조). HSP90의 ATPase 활성의 억제는 보조-샤페론의 분해를 방해하고 클라이언트 단백질의 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 분해를 일으키는 HSP90 이종복합체를 호의적으로 형성한다(예를 들어, Neckers 등, 1999; Kelland 등, 1999 참조). HSP90 억제제를 이용한 종양 세포의 치료는 세포 증식, 세포 주기 및 세포자멸사의 조절과 같은 과정에서 근본적인 중요성을 갖는 중요한 단백질의 선택적인 분해를 가져온다. 종양에서는 이러한 과정에 대한 통제가 빈번하게 해제된다(예를 들어, Hostein 등, 2001 참조).
HSP90 억제제의 발전에 대한 흥미있는 이론적 설명은 변형된 표현형과 관련된 다수의 단백질의 동시의 분해에 의해 강한 종양-치료 작용이 얻어질 수 있다는 것이다.
상세하게는, 본 발명은 HSP90을 억제, 제한 및/또는 조절하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 HSP90-유도 질환, 예컨대 종양 질환, 예를 들어 B형 간염(Waxman, 2002)과 같은 바이러스 질환; 장기 이식에 있어서의 면역 억제(Bijlmakers, 2000 및 Yorgin, 2000); 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환(Bucci, 2000); 낭포성섬유증(Fuller, 2000); 예를 들어 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성과 같은 신생혈관 생성과 관련된 질환(Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001); 전염성 질환; 자가 면역 질환; 허혈증; 신경 재생의 촉진(Rosen 등, WO 02/09696; Degranco 등, WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); 예를 들어, 경피성 피부염, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 폐 섬유증과 같은 섬유조직생성 질환을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다(Strehlow, WO 02/02123).
본 발명은 또한 화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포를 보호하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 주요 발병 요인이 부정확한 단백질 접힘 또는 응집인 질환 예를 들어, 스크래피, 크로이츠펠트야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머와 같은 질환에서의 용도에 관한 것이다(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 등, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).
WO 01/72779는 퓨린 화합물 및 GRP94 (HSP9O의 동족체 또는 파라로그)-유도 질환, 예컨대 종양 질환(여기서 암조직이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양(Wilm's tumour), 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 악성종양을 포함함)의 치료를 위한 이의 용도에 대해 기술한다.
WO 01/72779은 추가적으로 바이러스 병원균이 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅰ 형(HIV-Ⅰ) 및 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅱ형(HIV-Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 질환의 치료를 위한 거기에 언급된 화합물의 용도에 대해 개시한다.
WO 01/72779 는 추가적으로 GRP94 조절을 위한 거기에 언급된 화합물의 용도에 대해 기술하며, 여기서 조절된 생물학적 GRP94 활성은 개인에게 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양결핍으로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 일으키고/일으키거나 여기서 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터의 파괴된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류과 관련된 장애 또는 이의 조합의 유형이고, 여기서 허혈증/재관류와 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
마지막으로, WO 01/72779는 세포 내의 GRP94 활성을 허혈 상태에 대한 연이은 세포 반응이 변하는 정도까지 증가시키기 위하여 GRP94 단백질 조절자로 조직 부위에 세포를 치료함으로써 각 개인의 조직 부위에서의 허혈 상태에 대한 연이은 세포 반응을 변화시키기 위한 의약의 제조용 유효량의 GRP94 단백질 조절자의 용도를 기술하며, 여기서 연이은 허혈 상태는 바람직하게는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이고, 또는 여기서 조직 부위는 장기 이식을 위한 공여 조직이다.
문헌 [A. Kamal 등 in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004]는 HSP9O 활성화의 치료적 및 진단적 적용, 그 중에서도 중추 신경계 및 심혈관계 질환의 치료를 위한 적용에 대해 기술한다.
따라서, 구체적으로 HSP9O을 억제, 제한 및/또는 조절하는 소형 화합물의 확인이 바람직하며 본 발명의 목표이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 잘 용인되면서 매우 가치있는 약학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
특히, HSP9O-억제 특성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 이러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류종에 속할 수 있으며, 예를 들면, 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등이다. 동물 모델은 인간의 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험적 조사에 흥미롭다.
WO 00/53169 는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 사용하는 HSP90 억제를 기재한다.
WO 03/041643 A2 는 HSP90-억제하는 제랄라놀(zearalanol) 유도체를 개시한다.
다른 HSP90-억제하는 인다졸 유도체는 WO 06/010595 및 WO 02/083648 에 공지되어 있다.
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발명의 개요
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 H, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
R2 는 R4 및/또는 R5 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 포화 또는 불포화 일- 또는 이환형 헤테로고리를 나타내고, 이는 하나 이상의 N 원자를 함유하고, 여기서 N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되고,
R3 은 H, Hal, A, OA, AlkOH, COOA, COA, COHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONH(AlkAr), CONAAr, CONA(AlkAr), CONHHet, CONH(AlkHet), CONAHet, CONA(AlkHet), AlkCOOA, AlkCONHA, AlkCONAA', AlkNHCONH2, AlkNHCONHA, AlkNHCONAA', AlkNHCOA, AlkNHCOAr, AlkNHSO2A, AlkNHSO2Ar, AlkNASO2Ar, AlkNHSO2CH2Ar, AlkNASO2CH2Ar, AlkAr, AlkHet, NHAr, NHA, NAA', NAAr, NAHet 또는 NHHet 를 나타내고,
R4 는 H, A, Ar, (CH2)nHet, Hal, CN, NO2, NH2, OH, OA, OAr, OAlkAr, OAlkHet, OAHet, SH, SA, SAr, SAlkAr, SHet, SAlkHet, COA, COAr, COHet, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mAAr, S(O)mHet, S(O)mAHet, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NAAr, NAHet, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet, CONA(CH2)nHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NH(CH2)nAr, SO2NA(CH2)nAr, SO2NH(CH2)nHet, SO2NA(CH2)nHet, NHCOA, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NACO(CH2)nAr, NHCO(CH2)nHet, NACO(CH2)nHet, NHSO2A, NASO2A', NHSO2(CH2)nAr, NASO2(CH2)nAr, NHSO2(CH2)nHet, NASO2(CH2)nHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 또는 COAlkNAA'를 나타내고,
R5 는 H, A, Ar, Het, AlkAr, AlkHet, COA, CO(CH2)nAr, CO(CH2)nHet, SO2A, SO2(CH2)nAr, SO2(CH2)nHet, COOA, COOAr, COOHet, CONHA, CONHAr 또는 CONHHet 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이의 각각은 A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOH, COOA, CONR6R7, SO2NR6R7, NR6R7, OCONR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, NR6CONR6R7, (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNR6R7 및/또는 (CH2)mHet1 로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환되거나 또는 비치환되고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 3개의 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로 1 내지 5개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), Alk1 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내고,
Alk1 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타내고,
Alk 은 탄소수 1 내지 8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
여기서 1 내지 7개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나,
여기서, 1 또는 2개의 CH2 기는 O 로 대체될 수 있고,
Het 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 일- 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, CONR6R7, SO2NR6R7, NR6R7, OCONR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, NR6CONR6R7, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
Het1 은 1 내지 3개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 일환형 포화 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, OA, OH 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 3개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe, 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이고, 이는 하기 화학식 II 의 화합물을 R2 (제 1 항에 제시된 의미를 가짐)와 반응시키고/반응시키거나, 화학식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00002
[식 중,
R1 및 R3 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가지고,
L 은 F, Cl, Br, I, 또는 유리 또는 반응성으로 개질된 OH 기를 나타냄].
본 발명은 또한 입체이성질체 (E, Z 이성질체) 및 상기 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다 화합물의 용매화물은 그의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물로의 비활성 용매 분자의 부가(adduction)를 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트(alcoholate)이다.
약학적으로 사용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 이른바 프로드러그 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 신속히 분할되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다.
이것은 또한 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에서 기술된 것과 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
상기 표현 "유효량"은 예를 들어, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 연구자 또는 의사가 추구하거나 원하는 생물학적 또는 의학반응을 일으키는 약학적 활성 성분 또는 약제의 양을 의미한다.
추가적으로, 상기 표현 "치료상의 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다:
개선된 치유 치료, 치유, 질환, 질환 상황, 질환 상태, 불평, 장애 또는 부작용의 예방 또는 제거 또는 또한 질환의 진행, 불평 또는 장애의 감소. 상기 용어 "치료상의 유효량"은 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 두 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1 회 초과로 발생하는 모든 라디칼에 대하여, 그의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R1, R2 및 R3 은 달리 명백하게 제시하지 않는 한, 화학식 I 에 대해 제시된 의미를 가진다.
A 또는 A' 는 바람직하게 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가진다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. A, A' 는 또한 각각 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 3개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe, 또는 NEt, 예컨대, 2-메톡시에틸 또는 3-메틸아미노프로필로 대체될 수 있다.
A 또는 A' 는 또한 환형 알킬 (시클로알킬)을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 환형 알킬은 추가로 바람직하게 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 Alk1 을 나타낸다. Alk1 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐, 예컨대 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다. Alk1 은 또한 알키닐, 예컨대 에티닐을 나타낸다.
Alk 는 바람직하게 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 7개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나 하나 또는 2개의 CH2 기는 O, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 -CH2)2O(CH2)3-로 대체될 수 있다.
R1 은 바람직하게 OH, OCH3 또는 SH, 특히 바람직하게 OH 또는 OCH3, 추가로 또한 OCF3, OCHF2 를 나타낸다.
R2 는 바람직하게 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-디히드로이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐 또는 티아졸리디닐을 나타내고, 이의 각각은 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nHet, OAlkHet, OHet, COOA, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 및/또는 COAlkNAA' 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
여기서, 헤테로고리의 N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합된다.
R3 은 바람직하게 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHA, COA 또는 COHet 를 나타내고, 여기서, Ar 은 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되는 페닐을 나타낸다.
R4 는 바람직하게 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', COOA 또는 =O (카르보닐 산소)을 나타낸다.
R5 는 바람직하게 H 를 나타낸다.
R6 또는 R7 은 바람직하게 H 또는 알킬을 나타내고, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. R6 또는 R7 은 특히 바람직하게 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
R6 또는 R7 은 특히 바람직하게 H, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
n 은 바람직하게 0 또는 1 을 나타낸다.
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세타미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더욱 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세타미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세타미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 치환과 상관없이, Het 는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로고리 라디칼은 또한 부분 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
Het 는 따라서 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게 2,3-디히드로벤조퓨라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소퓨라닐을 나타낼 수 있다.
Het 는 바람직하게 1 내지 3개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 일- 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, Hal, COA, OH, OA, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있다. Het 는 특히 바람직하게 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로인돌릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고, 이의 각각은 A, Hal, OH, OA, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된다.
Het1 은 A, OA, OH 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있는 1 내지 3개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 일환형 포화 헤테로고리, 바람직하게 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 1,3-옥사지나닐을 나타내고, 이의 각각은 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일- 또는 이치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄(chiral) 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 위치이성질체 형태에서 발생할 수 있다. 화학식 I 은 모든 상기 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 상기 라디칼은 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 가진다. 화합물의 일부 바람직한 기는 화학식 I 과 일치하는 하기 부화학식(sub-formulae) Ia 내지 Ii 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물로 표현될 수 있고, 여기서 더욱 상세하게 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I 에 대하여 제시된 의미를 갖지만,
Ia 에서 R1 은 OH 또는 OCH3 를 나타내고;
Ib 에서 R2 는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-디히드로이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐 또는 티아졸리디닐을 나타내고, 이의 각각은 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nHet, OAlkHet, OHet, COOA, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 및/또는 COAlkNAA'로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
여기서 N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되고;
Ic 에서 R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHA, COA 또는 COHet를 나타내고,
여기서, Ar 은 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
Id 에서 Ar 은 A, Hal 및/또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
Ie 에서 A, A' 은 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2개의 CH2 기가 O, NH, NMe 또는 NEt로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로 1 내지 5개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내고;
If 에서 A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 2개의 CH2 기는 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl로 대체될 수 있음)을 나타내고;
Ig 에서 Het 는 1 내지 3개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 일- 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, Hal, OH, OA, COA, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
Ih 에서 Het 는 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로인돌릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고, 이의 각각은 A, Hal, OH, OA, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고;
Ii 에서 R1 은 OH 또는 OCH3 을 나타내고,
R2 는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-디히드로이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐 또는 티아졸리디닐을 나타내고, 이의 각각은 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nHet, OAlkHet, OHet, COOA, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 및/또는 COAlkNAA'으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
여기서, N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되고,
R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHA, COA 또는 COHet 를 나타내고,
여기서, Ar 은 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,
Het 는 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로인돌릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고, 이의 각각은 A, Hal, OH, OA, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1 내지 2개의 CH2 기는 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음)을 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화합물 및 또한 이것의 제조를 위한 출발 물질은 상기 반응에서 적합하고 공지된 반응조건 하에 정확하게 하기 위해 추가적으로 문헌(예를 들어 표준 작업으로, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기술된 바와 같이 본래 공지된 방법에 의해 제조된다. 또한 본원에서 더욱 상세하게 언급되지는 않은 본래 공지된 변형이 본원에서 사용될 수 있다.
원한다면, 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고, 대신 이들은 본 발명에 따른 화합물로 추가로 즉시 전환시켜, 그 자리에서 형성시킬 수 있다.
상기 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 만약 이들이 신규하다면, 본래의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게 화학식 II 의 화합물을 헤테로고리 R2 와 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게 F, Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성으로 개질된 OH 기, 예컨대 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다. 화학식 II의 화합물에서, L 은 바람직하게 Cl 을 나타낸다.
상기 반응은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 실시된다.
반응은 적합한 용매에서 초기에 실시된다.
적합한 용매의 예는 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 이황화 탄소; 포름산, 아세트산과 같은 카르복시산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 언급된 용매의 혼합물이다.
상기 용매는 특히 바람직하게는, 예를 들어, THF 이다.
사용되는 조건에 따라서, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이며 반응 온도는 약 0 ° 내지 150 °, 통상적으로 15 ° 내지 120 °이며, 특히 약 50 ° 내지 약 100 °이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 언급된 화합물은 이것의 최종적 비-염의 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에서 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래할 수 있는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 이러한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 통상적인 방법에 의해 대부분 제조된다. 적합한 염 중 하나는 상기 화합물이 적합한 염기와 반응하여 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물의 경우, 산-부가 염은 또한 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화수소, 기타 광산 및 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 이의 상응하는 염 및 에탄술포네이트, 톨루엔 술포네이트 및 벤젠 술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 기타 유기산 및 이의 상응하는 염으로 상기 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알긴산염, 아질산염, 아스파르트산염, 벤조에이트, 벤젠술폰산염 (베실산염), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 퓨마레이트, 갈락터레이트(점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본 발명에 따른 화합물의 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나 이것으로 제한되지는 않는다. 상기 언급된 염 중, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유래한 본 발명에 따른 화합물의 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민의 염을 포함하며, 또한 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 환형 아민온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 티오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 4차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물은 둘다 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 염의 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리산 형태는 이의 상응하는 염 형태와, 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관하여 특정 면에서 차이가 나지만; 그러나 본 발명의 목적을 위해, 상기 염은 다른 면에서 이의 각 유리 산의 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과로 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디퓨마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 진술된 것에 관하여, 본 문맥에서 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염"은 이것의 염 중 하나의 형태로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하며, 특히 이러한 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 먼저 사용된 활성 성분의 임의의 다른 염의 형태와 비교하여 활성 성분에 대한 개선된 약동학적 특성을 부여하는 경우에 그러한 것임을 알 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 또한 처음으로 전에는 가지지 않았던 원하는 약동학적 특성을 갖는 이러한 활성 성분을 제공할 수 있으며, 심지어 이의 체내의 치료학적 효능에 관하여 이러한 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 따라서 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미 혼합물 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 경우에서, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물도 당업자에게 공지되거나 심지어 합성에서 그렇게 사용되는 화학적 또는 물리적 조치에 의해 거울상 이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분해제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이다. 광학 활성 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔에 고정된 키랄 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)의 도움으로 크로마토그래피 거울상 이성질체 분해가 또한 유리하다. 상기 목적을 위해 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예컨대 비율 82:15:3 의 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴이다.
추가적으로 본 발명은 약제(약학적 조성물)의 제조, 특히 비화학적 방법에 의한 제조를 위한 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 원한다면 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 여기서 적합한 투여량 형태로 바뀔 수 있다.
추가적으로 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형은 투약 단위 당 활성 성분의 선결된 양을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 연령, 환자의 체중 및 상태에 따라 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있고 또는, 약학적 제형은 투약 단위 당 활성 성분의 선결된 양을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 활성 성분의 상기 지시된 바와 같은 1일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 부분을 포함하는 것이다. 추가적으로, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 업계에서 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 원하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하여 약학 업계에 알려진 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 기제 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-성분 구성 요소가 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고 이것을 유사한 방법으로 분쇄한 약학적 부형제 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기술된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 성형된 젤라틴 외피 내에 이를 충전하여 제조한다. 예를 들어 고체 형태의 고분산성 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스티아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제(glidant) 및 윤활제가 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제가 캡슐이 복용된 후 약제의 유효성을 개선시키기 위해 마찬가지로 첨가될 수 있다.
추가적으로, 원하거나 필요하다면 염료뿐만 아니라 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제가 마찬가지로 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 전분, 젤라틴, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료와 같은 천연당, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스와 같은 천연 및 합성 고무 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여량 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가압 성형하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압성형하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방법으로 분쇄된 화합물을 상기 언급된 바와 같은 희석제 또는 염기, 임의적으로는 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더, 예를 들어 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어 4차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이것을 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 바인더로 습윤시키고 체를 통해 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기를 통과시킴으로써 균일하지 않은 형태의 덩어리를 제조하고 이것을 부수어서 과립을 형성할 수 있다. 상기 과립이 정제 주조 금형에 붙는 것을 예방하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 상기 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유 유동성 비활성 부형제와 조합한 후, 곧 가압하여 과립화 또는 건식-가압 성형 단계를 실시하지 않고 정제를 제조할 수 있다. 셸락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명한 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 염료를 다른 투약 단위와 구별될 수 있도록 이러한 코팅에 첨가할 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)와 같은 경구 액체는 주어진 양이 화합물의 사전 기재된 양을 포함할 수 있도록 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 엘릭시르가 무독성 알콜성 부형약을 사용하여 제조되는 반면, 시럽은 적합한 풍미를 갖는 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 무독성 부형약 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등과 같은 향미제 첨가제도 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은 원한다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화할 수 있다. 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써, 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로 상기 제형을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 예를 들어 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다중층 소포와 같은 리포솜 전달계의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이의 생리적으로 기능적인 유도체는 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 단일클론항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환되는, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 추가적으로 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성의 블록 공중합체와 커플될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형은 환자의 표피와 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스타(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]의 일반 용어에서 기술된 바와 같이 이온영동법(iontophoresis)에 의해 플라스타로부터 전달될 수 있다.
국소 적용에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해 상기 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고를 제조하기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스 중 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 가진 크림을 생성하기 위해 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형은 점안액을 포함하며, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 중 용해되거나 현탁된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형은 로젠지(lozenge), 향정(pastille) 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 내 투여에 적합한 약학적 조성물은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 상기 분말이 담긴 용기로부터 비강 경로를 통한 신속 흡입에 의해 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 제형은 미세한 미립자 먼지 또는 미스트를 포함하며, 이것은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 가진 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 발생될 수 있다.
질내의 투여에 적합한 약학적 제형은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
비경구적인 투여에 적합한 약학적 제형은 치료받는 환자의 혈액과 등장성이 되게 하는 제형에 의한 용제, 및 항산화제, 완충제, 정균제를 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁액 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 투여될 수 있고, 냉동 건조(동결건조) 상태에서 저장되어, 사용하기 바로 전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하는 것이 필요하다.
처방에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 구성요소에 더하여 제형은 또한 특정 유형의 제형의 관점에서 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음은 물론이다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료상의 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령, 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함한 많은 요인에 의존하고 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 당 수령자(포유동물)의 체중 1kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로 1일 당, 체중 1kg 당 1 내지 10 mg의 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성체 포유동물에 대한 1일 당 실용량은 통상적으로 70 내지 700 mg이고, 이러한 용량은 1일 당 단일 용량 또는 통상적으로 총 1일 투여량이 동일하도록 1일 당 일련의 부분-용량(예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6회)으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물의 유효량 또는 이의 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 부분 그자체로서 결정될 수 있다. 유사량이 상기에 언급된 다른 상태의 치료에 적합하다고 가정될 수 있다.
추가적으로 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매 화합물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게는, 특히 혈관신생을 억제하고, 따라서 종양 세포의 성장 및 확산을 억제하는 화학요법제이다; 여기서 바람직한 것은 VEGF 수용체를 향한 로보자임 및 안티센스, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴을 포함하는 VEGF 수용체 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항종양제의 예는 일반적으로 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항종양 효소; 토포아이소머레이스 억제제; 프로카르바진; 미토크산트론 또는 백금 배위 복합체를 포함한다.
항종양제는 바람직하게는 하기 부류로부터 선택된다: 안트라시클린, 빙카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 에포틸론, 디스코더몰라이드(discodermolides), 프테리딘, 다이넨(diynenes) 및 포도필로톡신.
특히 바람직한 것은 상기 분류 내의 예를 들어, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트릭세이트, 메토프테린, 디클로로메토트릭세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 젬사이타빈, 시토신아라비노사이드, 포도필로톡신 또는 예를 들어 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 또는 테니포사이드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 레우로시딘, 빈데신, 레우로신 및 파클리탁셀같은 포도필로톡신 유도체이다. 기타 바람직한 항종양제는 에스트라머스틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 젬시타빈, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나아제, 캠토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨의 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 분리된 하기의 팩으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다. (a) 본 발명에 따른 유효량의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.
상기 세트는 박스, 개개의 병, 백 또는 앰풀과 같은 적합한 용기를 포함한다. 예를 들어, 상기 세트는 각각이 본 발명에 따른 유효량의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 용해된 또는 동결건조된 형태의 유효량의 추가적인 약제 활성 성분을 함유하는, 분리된 앰풀을 포함할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 HSP9O이 역할을 하는 질환의 치료에서 포유동물, 특히 인간에 대한 약학적 활성성분으로서 적합하다.
따라서 본 발명은 HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 종양 질환, 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병;
바이러스 질환, 바이러스 병원균이 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅰ 형(HIV-Ⅰ) 및 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅱ형(HIV-Ⅱ);
장기 이식에 있어서의 면역 억제; 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환; 낭포성 섬유증; 예를 들어 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성과 같은 신생혈관 생성과 관련된 질환; 전염성 질환; 자가 면역 질환; 허혈증; 신경 재생의 촉진; 예를 들어, 경피성 피부염, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 폐 섬유증과 같은 섬유조직생성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염, 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 암, 종양 세포의 성장 및 종양 전이를 막을 수 있어서 종양 치료요법으로 적합하다.
본 발명은 추가적으로 화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포의 보호, 및 예를 들어 스크래피, 크로이츠펠트야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머와 같은 부정확한 단백질의 접힘 또는 응집이 주요한 발병 요인인 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 중추 신경계, 심혈관계 및 악액질의 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조절용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조절된 생물학적 HSP90 활성은 개인에게 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양결핍으로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 일으키고/일으키거나, 여기서 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터의 파괴된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류와 관련된 장애 또는 이의 조합의 유형이고, 여기서 허혈증/재관류와 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로서의 허혈증의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
SP90 억제제의 측정을 위한 시험방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG)의 HSP90에의 결합 및 이의 경쟁적 억제는 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다 (Carreras 등 2003, Chiosis 등 2002). 특정한 경우, 방사능리간드 여과기 결합시험이 이용된다. 여기서 사용되는 방사능 리간드는 3중수소-표지된 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG이다. 이러한 여과기 결합 시험으로 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제를 위한 표적화된 연구를 할 수 있다.
물질
재조합 인간 HSP90α(E. coli 에 발현, 95% 순도);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 특정 활성: 1.11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 여과기 완충액(50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)
Multiscreen FB (1 ㎛) 여과판 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
먼저 96 웰 마이크로적정 필터 플레이트를 세척하고, 0.1%의 폴리에틸렌아민으로 코팅한다.
시험을 하기의 조건 하에서 실시한다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm으로 진탕
시험 부피: 50 ㎕
최종 농도:
50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA
HSP90: 1.5㎍/검정
[3H]17AAG: 0.08μM.
반응의 종료시, 여과판 중의 상청액을 진공 매니폴드(Multiscreen Seperation System, Millipore)를 이용하여 흡입관에 의해 제거하고, 여과기를 2회 세척한다.
그 후 여과판을 신틸레이터 (scintillator) (Microscint 20, Packard)가 장착된 베타 계수기(Microbeta, Wallac)에서 측정한다.
"대조군 %"는 "분당 계수" 값으로부터 결정하고 화합물의 IC-50 값을 이로부터 계산한다.
[표 1]
본 발명에 따른 화학식 I 의 일부 대표 화합물에 의한 HSP90 억제
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기의 예에서, "통상적인 후처리작업(work-up)"은 하기를 의미한다:
필요에 따라, 물을 첨가하고, 필요에 따라, 최종생성물의 구성요소에 따라서 pH를 2 내지 10 의 값으로 조정하며, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상은 황산나트륨으로 건조하고 증발시키며, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제한다. 실리카겔에 대한 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
LC-MS 및 HPLC 조건
하기 실시예에서 제공된 M+H+ 데이터는 LC-MS 측정의 측정 결과이다.
하기의 특성을 갖는 HP 1100 시리즈의 hewlett Packard System:
이온 공급원: 전기분사(포지티브(positive) 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 분해 전압: 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 사용되는 스플리터는 DAD 후 MS를 위한 유속을 0.75ml/분까지 감소시킨다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA로부터의 LiChrosolv 급
용매 A: H2O (0.01% TFA)
용매 B: ACN (0.008% TFA)
하기 실시예에서 제공된 체류 시간 Rt [분]은 HPLC 측정의 측정 결과이다:
P 구배:
5.5 분; 유속: 물/아세토니트릴 99:1 에서 0:100 으로 2.75 ml/분
물 + TFA (0.01 부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01 부피%)
컬럼: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
파장: 220 nm
N 구배:
5.5 분; 유속: 물/아세토니트릴 90:10 에서 0:100 으로 2.75 ml/분
물 + TFA (0.01부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01부피%)
Column: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
파장: 220 nm
실시예 1
5-(1,3-디히드로이소인돌-2-일카르보닐)-3-(3-메틸벤질)-6-히드록시-1H-인다졸 ("A1")의 제조
1.1 12 ml 의 디클로로메탄을 아르곤 하에 알루미늄 클로라이드 3.25 g 에 첨가하고, 혼합물을 교반하에 -55℃로 냉각하였다. 8 ml 의 디클로로메탄 중 2-브로모-5-플루오로아니솔 2.5 g 및 m-톨릴아세틸 클로라이드 2.47 g 의 용액을 상기 온도에서 적가하였다. 혼합물을 추가 10 분 동안 교반하고, 0℃로 천천히 가온시킨 다음, 1N HCl 를 사용하여 가수분해시켰다. 혼합물을 추가 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고 통상적인 후처리작업을 수행하였다. 수득된 잔류물을 석유 에테르 / 디에틸 에테르 (8:2)에 침지시키고, 흡입 여과해내고, 석유 에테르로 헹구었다. 건조시켜 하기 "1a" 1.85 g 을 수득하였다:
Figure pct00005
.
1.2 0.74 ml 의 히드라지늄 히드록시드를 10 ml 의 디옥산 중 "1a" 1.85 g 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 를 첨가하고, 혼합물에 통상적인 후처리방법을 수행하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시켜, 5-브로모-6-메톡시-3-(3-메틸벤질)-1H-인다졸 ("1b") 1.24 g 을 수득하였다:
Figure pct00006
.
1.3 "1b" 1.24 g 을 아르곤 하에 12 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3.45 ml 의 삼브롬화 붕소(boron tribromide)를 적가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 통상적인 후처리작업을 수행하고, 잔류물을 120 g RP18 실리카겔 컬럼에서 추가 정제를 위한 크로마토그래피시켜서, 5-브로모-6-히드록시-3-(3-메틸벤질)-1H-인다졸 ("1c") 578 mg 을 수득하였다.
1.4 100°/4 내지 6 bar/22 시간에서 오토클레이브 내의 반응:
"1c" 578 mg, 25 ml 의 메탄올, 트리에틸아민 300 mg, 25 ml 의 톨루엔을 초기 혼입하고 탈기하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 15 mg 을 이어서 첨가하였다. 오토클레이브를 감압하고, CO 를 4 bar 에서 주입하고, 오토클레이브를 100°로 가열하였다.
용매를 제거시켜 5-메톡시카르보닐-6-히드록시-3-(3-메틸벤질)-1H-인다졸 ("1d")을 수득하였다.
1.5 4.23 ml 의 2N NaOH 를 10 ml 의 디옥산 중 "4d" 523 mg 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물에 통상적인 후처리작업을 수행하여, 5-카르복시-6-히드록시-3-(3-메틸벤질)-1H-인다졸 ("1e") 386 mg 을 수득하였다.
1.6 25 μl 의 티오닐 클로라이드를 2 ml 의 THF 중 "1e" 50 mg 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 2 ml 의 톨루엔을 첨가하고, 용매를 30°에서 제거하여, 5-클로로카르보닐-6-히드록시-3-(3-메틸벤질)-1H-인다졸 ("1f") 을 수득하였다:
Figure pct00007
.
1.7 "1f" 를 1.5 ml 의 THf 에 용해시키고, 0.5 ml 의 THF 중 이소인돌린 25.3 mg 및 90.3 μl 의 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 적가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 통상적인 후처리작업을 수행하여, "A1" 31.5 mg, M+H+ 384 를 수득하였다;
Figure pct00008
;
1H-NMR (DMSO-d6, 80℃): δ [ppm] 12.41 (s, 1H, 폭넓음), 10.1 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.38-7.18 (m, 3H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 2
[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]-(6-히드록시-3-프로필-1H-인다졸-5-일)메탄온 ("A26")의 제조
2.1 300 ml 의 건조 THF 중 5-히드록시이소인돌-1,3-디온 20.4 g 의 용액을 질소 분위기 하에 -5℃로 냉각시켰다. 750.3 ml 의 보란/THF 합성물 (1 M 용액)을 후속적으로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 16시간 동안 환류 하에 가열하였다.
혼합물을 0℃로 냉각하고, 100 ml 의 메탄올을 천천히 첨가한 다음, 100 ml 의 2M HCl 을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 3시간 동안 환류 하에 가열하였다.
혼합물을 냉각시키고, 부피를 200 ml 로 농축시키고, 100 ml 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 수상 (생성물을 함유함)을조심스럽게 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 27.3 g 을 수상에 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 통상적인 후처리작업을 수행하여, tert-부틸 5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트 12.2 g 을 수득하였다.
2.2 중합체-결합된 트리페닐포스핀 3.4 g 을 50 ml 의 THF 중 tert-부틸 5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트 1 g 및 0.6 ml 의 2-(디메틸아미노)에탄올의 현탁액에 첨가하였다. 디-tert-부틸 아자디카르복실레이트 1.61 g 을 상기 용액에 첨가한 후, 이를 추가 18 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, THF 로 헹구고, 용액을 증발시켰다.
잔류물을 RP 플래시 크로마토그래피 (Isco Companion®)시켰다. 혼합물에 통상적인 후처리작업을 수행하여, tert-부틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트 650 mg 을 수득하였다.
Figure pct00014
.
2.3 디옥산 중 5 ml 의 4M HCl 을 tert-부틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트 631 mg 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 이어서 제거하였다. 건조시켜 [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)에틸]디메틸아민 히드로클로라이드 (오일) 631 mg 을 수득하였다.
2.4 48.3 μl 의 티오닐 클로라이드를 2 ml 의 THF 중 6-히드록시-3-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 75 mg 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2 ml 의 톨루엔을 첨가하고, 용매를 회전농축기(Rotavapor)내에서 45°에서 제거하였다.
잔류물을 2 ml 의 THF 에서 현탁화하였다. 현탁액을 1 ml 의 THF 중 [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)에틸]디메틸아민 히드로클로라이드 0.121 g 및 0.34 ml 의 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 1 ml 의 DMF 를 또한 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 분리깔때기(separating funnel)로 이동시키고. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 에 의해 크로마토그래피하였다.
HPLC 방법: 구배: 5.5 분 / 유속: 2.75 ml/분 90:10 ~ 0:100
물 + 0.01% 의 TFA : 아세토니트릴 + 0.01% 의 TFA
컬럼: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
파장: 220 nm
분획 1-11 를 조합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 포화 중탄산염 용액을 수성 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 용매를 제거하고, 메탄올과 물의 1:1 혼합물에 용해시킨 다음, 냉동건조시켜, "A26" 27.7 mg 을 수득하였다:
Figure pct00015
;
1H-NMR (DMSO-d6, 80℃): δ [ppm] 12.08 (s, 1H, 폭넓음), 9.84 (s, 1H, 폭넓음), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 1H, 폭넓음), 6.94-6.78 (m, 3H), 4.81-4.59 (m, 4H, 폭넓음), 4.04 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 2.4 와 유사하게, [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)에틸]디메틸아민 히드로클로라이드 및 6-히드록시-3-(3-메틸부틸)-1H-인다졸-5-카르복실산을 반응시켜 화합물 [5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]-[6-히드록시-3-(3-메틸부틸)-1H-인다졸-5-일]메탄온 ("A27")을 수득하였다:
Figure pct00016
;
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃): δ = 12.03 (s, 1H, 폭넓음), 9.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.92-6.8 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H), 0.93 (d, 6H).
[2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)에틸]디메틸아민 히드로클로라이드 및 6-히드록시-3-시클로펜틸메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 유사하게 반응시켜 화합물 (3-시클로펜틸메틸-6-히드록시-1H-인다졸-5-일)-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]메탄온 ("A28")을 수득하였다:
Figure pct00017
;
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃): δ = 11.95 (s, 1H, 폭넓음), 9.7 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95-6.8 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.05-2.65 (m, 3H, H2O), 2.41-2.25 (m, 7H), 1.77-1.43 (m, 6H), 1.35-1.2 (m, 3H).
유사하게 반응시켜 화합물 (3-시클로헥실메틸-6-히드록시-1H-인다졸-5-일)-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]메탄온 ("A29")을 수득하였다;
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃): δ [ppm] 12.07 (s, 1H, 폭넓음), 9.8 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.93-6.8 (m, 3H), 4.72 (s, 2H, 폭넓음), 4.68 (s, 2H, 폭넓음), 4.03 (t, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.79-1.54 (m, 6H), 1.29-0.9 (m, 8H).
실시예 2.4 와 유사하게, 5-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 및 6-히드록시-3-(3-메틸부틸)-1H-인다졸-5-카르복실산을 반응시켜, 화합물 [6-히드록시-3-(3-메틸부틸)-1H-인다졸-5-일]-[5-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]메탄온 ("A30")을 수득하였다:
Figure pct00018
;
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃): δ [ppm] 12.1 (s, 1H, 폭넓음), 9.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H, 폭넓음), 6.98-6.85 (m, 3H), 4.76 (s, 2H, 폭넓음), 4.72 (s, 2H, 폭넓음), 4.36-4.29 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98-1.9 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 7H), 0.98 (d, 6H).
유사하게 반응시켜, 화합물 (3-시클로펜틸메틸-6-히드록시-1H-인다졸-5-일)-[5-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,3-디히드로이소인돌-2-일]메탄온 ("A31")을 수득하였다;
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃): δ [ppm] 12.07 (s, 1H, 폭넓음), 9.8 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22-7.1 (m, 1H, 폭넓음), 6.92-6.81 (m, 3H), 4.72 (s, 2H, 폭넓음), 4.68 (s, 2H, 폭넓음), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.73-1.44 (m, 9H), 1.32-1.22 (m, 3H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00150
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Figure pct00161
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Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
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Figure pct00174

Figure pct00175
Figure pct00176
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Figure pct00180
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Figure pct00200
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Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3 L 의 2차 증류수 중의 본 발명에 따른 100 g의 활성 성분 및 5 g의 인산수소이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 맞추고, 살균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 살균 상태 하에서 동결 건조하고 살균 상태 하에서 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌약
본 발명에 따른 20 g의 활성 성분과 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터의 혼합물을 녹이고, 주형에 붓고 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ml의 2차 증류수 중에서 본 발명에 따른 1 g의 활성성분, 9.38 g의 NaH2PO4·2H20, 28.48 g의 Na2HPO4·12H20 및 0.1 g의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 맞추고, 상기 용액을 1 L로 만들고 방사 멸균한다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 99.5g의 바셀린과 무균 상태 하에서 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg의 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착하여 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하도록 정제를 제조한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E와 유사하게 압착하고 이어서 수크로스, 감자전분, 탈크, 트래거캔스 고무 및 염료의 코팅을 사용하여 통상적인 방법으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg의 활성 성분을 각 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 함유하도록 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰풀
60 L의 2차 증류수 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg의 용액을 살균 여과하고, 앰풀로 옮기고, 살균 상태 하에서 동결건조하고, 살균 상태 하에서 밀봉한다. 각 앰풀은 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims (23)

  1. 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00214

    [식 중,
    R1 은 H, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
    R2 는 R4 및/또는 R5 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 포화 또는 불포화 일- 또는 이환형 헤테로고리를 나타내고,
    이는 하나 이상의 N 원자를 함유하고, 여기서 N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되고,
    R3 은 H, Hal, A, OA, AlkOH, COOA, COA, COHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONH(AlkAr), CONAAr, CONA(AlkAr), CONHHet, CONH(AlkHet), CONAHet, CONA(AlkHet), AlkCOOA, AlkCONHA, AlkCONAA', AlkNHCONH2, AlkNHCONHA, AlkNHCONAA', AlkNHCOA, AlkNHCOAr, AlkNHSO2A, AlkNHSO2Ar, AlkNASO2Ar, AlkNHSO2CH2Ar, AlkNASO2CH2Ar, AlkAr, AlkHet, NHAr, NHA, NAA', NAAr, NAHet 또는 NHHet 를 나타내고,
    R4 는 H, A, Ar, (CH2)nHet, Hal, CN, NO2, NH2, OH, OA, OAr, OAlkAr, OAlkHet, OAHet, SH, SA, SAr, SAlkAr, SHet, SAlkHet, COA, COAr, COHet, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mAAr, S(O)mHet, S(O)mAHet, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NAAr, NAHet, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONH(CH2)nAr, CONA(CH2)nAr, CONH(CH2)nHet, CONA(CH2)nHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NH(CH2)nAr, SO2NA(CH2)nAr, SO2NH(CH2)nHet, SO2NA(CH2)nHet, NHCOA, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NACO(CH2)nAr, NHCO(CH2)nHet, NACO(CH2)nHet, NHSO2A, NASO2A', NHSO2(CH2)nAr, NASO2(CH2)nAr, NHSO2(CH2)nHet, NASO2(CH2)nHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 또는 COAlkNAA'를 나타내고,
    R5 는 H, A, Ar, Het, AlkAr, AlkHet, COA, CO(CH2)nAr, CO(CH2)nHet, SO2A, SO2(CH2)nAr, SO2(CH2)nHet, COOA, COOAr, COOHet, CONHA, CONHAr 또는 CONHHet 를 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이의 각각은 A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOH, COOA, CONR6R7, SO2NR6R7, NR6R7, OCONR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, NR6CONR6R7, (CH2)nNHSO2A, O(CH2)pCN, SO2Het1, O(CH2)pNR6R7 및/또는 (CH2)mHet1 로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환되거나 또는 비치환되고,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 3개의 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로 1 내지 5개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), Alk1 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내고,
    Alk1 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타내고,
    Alk 은 탄소수 1 내지 8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    여기서 1 내지 7개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나,
    여기서, 하나 또는 2개의 CH2 기는 O 로 대체될 수 있고,
    Het 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 일- 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, OA, OH, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, CONR6R7, SO2NR6R7, NR6R7, OCONR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, NR6CONR6R7, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
    Het1 은 1 내지 3개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 일환형 포화 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, OA, OH 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 3개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe, 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 OH 또는 OCH3 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-디히드로이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐 또는 티아졸리디닐을 나타내고, 이의 각각은 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nHet, OAlkHet, OHet, COOA, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 및/또는 COAlkNAA' 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고, 여기서 N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHA, COA 또는 COHet 를 나타내고, 여기서 Ar 은 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내는,
    화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 이 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A, A' 가 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2개 CH2 기가 O, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A, A' 가 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 2개의 CH2 기가 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het 가 1 내지 3개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 일- 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이는 A, Hal, OH, OA, COA, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het 가 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로인돌릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고, 이의 각각은 A, Hal, OH, OA, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 OH 또는 OCH3 를 나타내고,
    R2 는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-디히드로이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐 또는 티아졸리디닐을 나타내고, 이의 각각은 OH, OA, Hal, CONH2, CONHA, CONAA', (CH2)nHet, OAlkHet, OHet, COOA, =O (카르보닐 산소), OAlkNH2, OAlkNHA, OAlkNAA', OAlkOH, OAlkOA, OAlkCN, CONHAlkNH2, CONHAlkNHA, CONHAlkNAA', COAlkNH2, COAlkNHA 및/또는 COAlkNAA'로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
    여기서, N 원자는 인접한 카르보닐기에 직접 결합되고,
    R3 는 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, NHA, COA 또는 COHet 를 나타내고,
    여기서, Ar 은 A, Hal 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,
    Het 는 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로인돌릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고, 이의 각각은 A, Hal, OH, OA, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 2개의 CH2 기는 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로, 1 내지 5개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 8 의 환형 알킬을 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는,
    화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
    .
  12. 하기 화학식 II 의 화합물을 R2 (제 1 항에 제시된 의미를 가짐)와 반응시키고/반응시키거나, 화학식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법:
    Figure pct00227

    [식 중,
    R1 및 R3 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가지고,
    L 은 F, Cl, Br, I, 또는 유리 또는 반응성으로 개질된 OH 기를 나타냄].
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  14. HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하여 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도:
    종양 질환, 바이러스 질환, 장기 이식에 있어서의 면역 억제, 염증-유도 질환, 낭포성섬유증, 신생혈관 생성과 관련된 질환, 전염성 질환, 자가 면역 질환, 허혈증, 섬유조직생성 질환의 치료 또는 예방을 위한,
    신경 재생의 촉진을 위한,
    암, 종양 세포의 성장 및 종양 전이를 억제하기 위한,
    화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포를 보호하기 위한,
    부정확한 단백질 접힘 또는 응집이 주요 발병 요인인 질환의 치료를 위함.
  16. 제 15 항에 있어서, 종양 질환이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양(Wilm's tumour), 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병인 용도.
  17. 제 15 항에 있어서, 바이러스 질환의 바이러스 병원균이 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅰ 형(HIV-Ⅰ) 및 후천성 면역 결핍증 바이러스 Ⅱ형(HIV-Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  18. 제 15 항에 있어서, 염증-유도 질환이 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환인 용도.
  19. 제 15 항에 있어서, 신생혈관 생성과 관련된 질환이 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성인 용도.
  20. 제 15 항에 있어서, 섬유조직생성 질환이 경피성 피부염, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 폐 섬유증인 용도.
  21. 제 15 항에 있어서, 부정확한 단백질 접힘 또는 응집이 주요 발병 요인인 질환이 스크래피, 크로이츠펠트야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머인 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  23. 하기의 분리된 팩으로 이루어진 세트(키트):
    (a) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.
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