KR20100021419A - 2－（2-피리딜메틸）－술피닐－1ｈ－벤즈이미다졸 및 이에 사용되는 중간 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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알프레도 파스토르 델 카스틸로
안드레스 몰리나 폰세
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Abstract

본 발명은 중간물로서 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체를 사용하여, 프로톤 펌프 억제제인 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 중간 화합물, 그의 사용 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 새로운 중간 화합물은 치환된 2-메르캅토벤즈이미다졸의 산화에 의해 차례로 얻어지는 그의 대응 알칼리염으로부터 획득된 2-벤즈-이미다졸일술핀산 에스테르이다. 본 발명의 중간 화합물은 치환된 2-메틸피리딘과의 반응에 의해 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸로 변환된다.
2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸, S-오메프라졸, 마그네슘 염, 현탁, 중간 화합물, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온

Description

2－（2-피리딜메틸）－술피닐－1Ｈ－벤즈이미다졸 및 이에 사용되는 중간 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 2-(2-PYRIDYLMETHYL)-SULFINYL-1H-BENZIMIDAZOLES AND THE INTERMEDIATE COMPOUNDS USED THEREIN}
본 발명은 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 구조를 가지며, 항궤양 제제(antiulcer agent)로서 사용되는 화합물의 제조 방법, 이에 사용되는 중간 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitor:PPI)는 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 구조를 가지는 항궤양 제제 군이며, 그들 중에는 국제일반명칭(INN)이 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 에스오메프라졸(오메프라졸의 S-거울상체(enantiomer)인 화합물들이 포함된다. 예를 들어, R-오메프라졸, S-판토프라졸, R-판토프라졸, S-란소프라졸, R-란소프라졸, S-라베프라졸 및 R 라베프라졸과 같은 이들 화합물의 거울상체가 또한, 기술된다. 보통, 이들 항궤양 제제는 약학적으로 허용가능한 염으로서 사용된다. 예를 들어, 판토프라졸과 라베프라졸이 소듐염의 형태로 사용되며, 오메프라졸과 에스오메르라졸이 마그네슘염의 형태로 사용된다.
프로톤 펌프 억제제가 예를 들어, EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A- 0174726, EP-A-0268956, 및 WO-A-96/02535에 개시된다.
이들 모든 화합물들의 화학 구조는 벤즈이미다졸 고리, 술폭시화물기(sulphoxide group)(-SO-) 및 피리딘 고리를 포함한다:
Figure 112009072801955-PCT00001
이들 화합물의 제조에 보통 사용되는 방법은 대응 황화물의 산화에 의해 술폭시화물기를 생성하는데 존재하는 공통의 최종 단계를 포함한다:
Figure 112009072801955-PCT00002
이러한 방법의 단점 중 하나는 추가적인 비용이 많이 드는 정화 단계 후에만 제거될 수 있는, 예를 들어, 술폰(-SO2-) 및 N-옥사이드 술폭사이드(N-oxide sulphoxide)과 같은 몇몇의 과산화된(overoxidized) 부산물이 산화 단계에서 생성된다는 점이다.
산화를 수반하는 어려움이 상기 산화 단계를 실행하기 위해 기술된 다수의 대안법들에 의해 확인되었다. 예로서, EP-A-0302720, EP-A-0484265, EP-A- 0533264, EP-A-1071678, WO-A-91/18895, WO-A-99/25711 , WO-A-02/062786, WO-A-03/008406, WO-A-2004/011455, WO-A-2004/018454, WO-A-2005/118569, WO-A- 2006/074952, WO-A-2006/117802, WO-A-2007/017244, 및 WO-A-2007/026188은 다른 대안적인 산화 방법을 기술하고 있다.
하나의 다른 기술적인 해결책은 황화물기가 합성의 최종 단계에서 산화되지 않지만, 중간 화합물을 통해 산화되는 EP-A-1518857, WO-A-01/04109, WO-A- 02/28852, WO-A-03/097606 및 WO-A-2006/100243와 같은 다른 특허 출원서들에 기술된 합성 방법이다. 판토프라졸의 경우, 거기에 기술된 산화 반응은 다음과 같다:
Figure 112009072801955-PCT00003
상기 방법에 따라서, 판토프라졸은 다음 단계에서 메톡시기에 의해 피리딘 고리의 제4 자리에 염소 원자를 친핵성 치환함(nucleophilic substitution)에 의해 획득된다.
이들 방법 동안에, 반응 조건들(온도, 용매 등)에 따라 함량이 달라지는 불순물도 생성되며, 복합 정화 방법들에 의해 제거되어야만 한다.
일반적으로, 불순물이 소량으로 존재할지라도, 공정 스케일링을 복잡하게 하는데, 이는 산업 스케일(industrial scale)에 있어서 불순물의 제어를 더 어렵게 하며, 요구되는 순도로 생성물을 획득하기 위해 정교한 정화 방법이 적용되어야만 한다는 것을 수반하기 때문이다.
따라서, 생성물이 약학 제조물(formulation)의 제조에 활성 성분으로서 가능하게 하는 고 수율 및 적절한 순도를 가지는 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미 다졸의 제조를 위해 개선된 방법이 가용되는 것이 필요하다.
본 발명의 저자들은 술피네이트기를 가지는 특정 중간 화합물이 사용되는 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 새로운 제조 방법을 발명했다. 새로운 방법이 술폰과 N-옥사이드 술폭사이드 유도체와 같은 황화물기로부터 과산화 불순물의 형성을 방지한다는 것이 중요하다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 및 용이하게 획득가능한 중간 화합물로부터 출발한 약학적으로 허용가능한 염의 새로운 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체인 상기 중간 화합물의 제조 방법뿐만 아니라 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 제조를 위한 새로운 중간 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 제조에 이러한 중간 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이다.
본 발명의 추가적인 측면은 분류 결정화에 의해, 실질상 광학적으로 순수한 2-벤즈이미다졸일술피네이트 중간물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물, 2-(2- 피리딜메틸 ) 술피닐 -1H- 벤즈이미다졸의 제조 방법
본 발명은, R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, R4, R5 및 R6 가 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 알콕사이드기로 치환된 C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알콕시를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 있어서,
Figure 112009072801955-PCT00004
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, R은 R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬, 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리(alkali or alkaline) 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물과,
Figure 112009072801955-PCT00005
R4, R5 및 R6가 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 알콕사이드기로 치환된 C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알콕시를 나타내는 식(Ⅲ)의 화합물에 있는 메탈레이트화(metalated) 유도체를,
Figure 112009072801955-PCT00006
불활성 용매의 코어(core)에서 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환되는 C1-C3 알콕시인, 더 바람직하게는 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시인 일반식(Ⅱ)을 가진다.
바람직하게는, 식(Ⅱ)의 화합물은 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸, 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
출발물질은 상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 또는 C7-C16 알킬아릴인 -OR1이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)을 가진다.
더 바람직하게는 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬(fenchyl),(+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이다.
더 바람직하게는 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 에틸, (-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬인 -OR1이다.
식(Ⅲ)의 화합물의 메탈레이트화 유도체는 피리딘 고리의 질소 원자에 인접한 메틸기에 메탈레이트된다. 이들 유도체들은 예를 들어, EP-A-0005129, EP-A- 0166287, EP-A-0174726, 또는 EP-A-0268956에 기재된 치환된 2-메틸피리딘, 또는 본 기술분야에 널리 공지된 방법에 따른 메탈레이션 반응에 의해 치환된 2-메틸피 리딘의 할로메틸(halomethyl) 유도체로부터 획득될 수 있다.
바람직하게는, 화합물 (Ⅲ)의 메탈레이트화 유도체는,
R4,R5 및 R6가 상기 정의된 바와 같으며,
M'은 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, Mg-할로겐 양이온, 또는 Zn-할로겐 양이온인 식(Ⅵ)의 화합물이다.
Figure 112009072801955-PCT00007
식(Ⅵ)의 화합물에서, M'은 바람직하게는 리튬 양이온이다.
바람직한 실시형태에서, 식(Ⅲ)의 화합물은 R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 메톡시, 메틸옥시프로필옥시이거나, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이며, R6가 메틸 또는 메톡시인 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 식(Ⅲ)의 화합물은 R4가 수소, R5 및 R6가 메톡시이며; R4가 수소, R5가 메틸옥시프로필옥시, R6가 메틸이며; R4가 메틸, R5가 메톡시, R6가 메틸이며; R4가 수소, R5가 2,2,2-트리플루오로에톡시, R6가 메틸인 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물의 메탈레이트화 유도체 간의 반응은 예를 들어, 무수 테트라하이드로퓨란 또는 무수 에틸 에테르와 같은 불활성 용매의 코어에서 실행된다. 바람직하게는, 무수 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
식(Ⅵ)의 화합물의 제조를 위한 메탈레이션 반응인 예를 들어, 무수 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 일반적으로 -80℃ 이하의 낮은 온도에서 n-부틸-리튬과 함께 실행될 수 있다.
일반적으로, 식(Ⅲ)의 화합물의 메탈레이트화 유도체는 분리되지 않으며, 획득된 용액은 보통 -80℃ 이하의 낮은 온도로 냉각된 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 일반식(Ⅰ)의 화합물 용액에 서서히 첨가된다. 상기 첨가 동안에, 상기 용액은 예를 들어 -80℃ 이하의 낮은 온도에서 보통 유지된다.
그 후에, 결과한 혼합물은 보통 대략 -20℃의 온도에 도달할 때까지 대기되며, 물을 첨가한 후에 실내온도에 이르게 된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 종래의 방법들을 사용하여 분리된다.
놀랍게도, 본 발명의 방법을 사용함에 의해, 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸이 고도의 순도로 제조될 수 있는데, 왜냐하면 상기 방법의 사용은 상기 화합물의 제조를 위해 기술된 공정들 동안에 보통 형성되는 술폰 및 N-옥사이드 술폭사이드 유도체와 같은, 제거되기 어려운 불순물의 형성을 방지하기 때문이다. 이러한 사실은 복잡한 정화 방법을 회피하게 하고, 고 수율로 이들 화합물을 획득하는 것을 가능하게 한다.
결과로서, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 라베프라졸을 포함한 벤즈이미다졸 유도체는 고 수율로 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물, 2-(2- 피리딜메틸 ) 술피닐 -1H- 벤즈이미다졸 거울상체의 제조
2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 4 개의 상이한 기들에 결합된 황원자를 가지며(비공유 전자 쌍이 필수적으로 다른 것들로부터 상이한 또 하나의 것으로 간주되는), 따라서 광학활성이 존재할 수 있다.
판토프라졸 또는 오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제가 약학적 제조물에서 라세미(racemic) 형태로 사실상 일반적으로 사용되며, 예를 들어, 오메프라졸의 S-거울상체의 국제일반명칭인 에스오메프라졸과 같은 순수한 거울상체도 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 방법에 있어서의 이점들 중의 하나는 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸의 각 거울상체는, 일반식(Ⅰ)을 가진 화합물의 R기가, R1이 (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜(fenchol), (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘톨, (+)-8-페닐멘톨과 같은 키랄 알코올기(chiral alcohol radical)인 -OR1인 경우에, 제조될 수 있다는 사실에 있다. 그 후에, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 이성체는 종래의 방법들에 의해 분리된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학 이성체의 혼합물에 의해 형성된다.
이는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함된 황원자가 세 개의 다른 원자기(atom group)들에 결합되며, 한 쌍의 자유전자를 가지기 때문이다. 이러한 구조는 탄소원자가 4개의 다른 기들에 결합될 경우, 공교롭게도 광학활성을 결과할 수 있는데, 왜냐하면 이러한 황원자가 마찬가지로 4개의 다른 군들에 결합되기 때문이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 R기(R group)에 키랄 알코올기(chiral alcohol radical)를 포함할 때에, 부분입체이성질체(diastereoisomer), 즉 거울상체가 아닌 광학 이성체의 혼합물이 획득된다. 거울상체는, 그들 중의 하나는 다른 것의 거울이미지인 광학 이성체이다.
이는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 황원자가 두 개의 가능한 구성들을 나타낼 수 있음에도, 상기 키랄 알코올이 그들 가운데 단 하나만을 나타내기 때문이다.
부분입체이성질체에 의해 형성된 혼합물의 분리에 사용될 수 있는 방법들은 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지되었다.
거울상체와는 다르게, 부분입체이성질체는 일반적으로 분리되기에 충분히 상이한 물리 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 동일한 용매에 상이한 용해도가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 이성체를 분리하는데 사용될 수 있는 방법들 중의 하나는 예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에 의해 공급되는 DISCOVERY ZR-CARBON 칼럼 시리즈와 같은 부분입체이성질체의 분리를 위해 설계된 고효율의 액체크로마토그래피를 위한 칼럼(column)을 사용하는 것으로 구성된다.
일 바람직한 실시형태에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물 간의 반응에 의해 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 것은 R1이 키랄 알코올에 대응하는 기(radical)인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 이성체들을 분리하는 것을 포함하는 사전 단계를 가진다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 키랄 알코올은 예를 들어, (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜, (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘톨, 및 (+)-8-페닐멘톨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, (-)-멘톨 또는 (-)-펜콜이 사용된다.
식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있는 광학 이성체들 중의 하나 사이의 반응을 실행함에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에 있는 광학 이성체들 중의 하나는 입체 특이성(stereospecifc) 형태로 획득될 수 있다. 결과로서, S-오메프라졸, R-오메프라졸, S-판토프라졸, R-판토프라졸, S-란소프라졸, R-란소프라졸, S-라베프라졸, R-라베프라졸 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염들이 본 발명의 방법에 의해 획득될 수 있다. 대응 염을 획득하기 위해, 본 발명의 방법에 의해 획득된 식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염은 분리되지 않고, 획득된 것으로서 용액에 직접적으로 사용될 수 있으며, 따라서 결과로서 발생하는 수율 감소가 있는 분리 단계를 이롭게 회피한다. 일 바람직한 실시형태에서, 식(Ⅱ)의 화합물의 리튬염, 바람직하게는 (S)-오메프라졸 리튬염은, 식(Ⅱ)의 화합물의 리튬염을 함유하는 용액에 알칼리토류 할로겐화합물 염의 첨가에 의해, 그의 알카리토류 금속염, 바람직하게는 마그네슘염을 제조하도록, 분리되지 않고 획득된 것으로서 상기 용액에 직접적으로 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 제조
본 발명의 목적은,
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환 된 C1-C4 알콕시이고,
M은 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며,
R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물을,
Figure 112009072801955-PCT00008
C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 화합물(Ⅳ)의 -OM기를 이탈기(leaving group)로 사전에 변환함에 의한 C7-C20 알킬아릴 알코올과 반응하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는,
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고,
R은 R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며,
R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112009072801955-PCT00009
바람직하게는, R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이고, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 또는 C7-C16, 알킬아릴인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 획득된다.
더 바람직하게는, R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필,(-)-멘틸, (+)-멘틸,(-)-펜킬,(+)-펜킬,(-)-8-페닐메틸,(+)-8-페닐메틸인 -OR1이며, R3는 수소이다.
더 바람직하게는, R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 에틸,(-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬인 -OR1이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있 R3기는 예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis"(3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999 [ISBN: 0-471-16019-9])에서 T. W. Greene 외에 의해 보고된 보호기(protective group)와 같은 아미노기의 보호에 사용되는 임의의 보호기일 수 있다.
바람직하게는, 출발물질은 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이고, R3가 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬이며, M이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
더 바람직하게는, R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이고, R3 및 M이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, 한층 더 바람직하게는 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R3 및 M이 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온이다.
본 발명의 방법에서, 일반식(Ⅳ)의 화합물에 있는 -OM기는 이탈기로 사전 변환된다. -OH기가 알코올과 반응할 수 있는 이탈기로 변환되는, 이러한 통상적인 기술은 동일한 산으로부터 출발한 카르복실산 에스테르의 제조에 사용된다. 이로써 사용된 기술들 중에서, 다음 것들이 강조된다: 할로겐화 카르복실산(carboxylic acid halides) 또는 할로겔화 알킬- 또는 아릴술폰산과의 반응, 디시클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸과의 반응, 에틸 아조디카르복실레이트(ethyl azodicarboxylate)와의 반응(미츠노부 에스테르 화학반응:Mitsunobu esterification), 디알킬할로포스페이트와의 반응, 트리플 무수물(triflic anhydride)과의 반응, 할로겐화 포스핀산의 옥사졸리디논(oxazolidinone)과의 반응, 또는 할로겐화 알콕시카르보닐과의 반응에 의해 혼합된 무수물의 제조.
바람직하게는, 일반식(Ⅳ)의 화합물에 있는 -OM기는, 이 화합물을, 할로겐화 포스핀산, 할로겐화 알콕시카르보닐, 할로겐화 카르복실산, 알킬카르보디이미드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸의 옥사졸리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴으로써 이탈기로 변환되며, 더 바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 C2-C6 염화 카르복실산과 반응되며, 더 바람직하게는 염화 피발산(pivalic acid chloride)과 반응된다.
이탈기로의 -OM기의 변환은 알코올과의 다음 반응을 위해 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있는 술피네이트기를 활성화한다.
알킬카르보디이미드는 예를 들어, N'-디시클로헥실카보디이미드를 포함한다.
일반적으로, 술피네이트기의 활성화 반응은 불활성 용매의 코어에서 이루어진다. 바람직하게는, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매가 사용되며 더 바람직하게는 디클로로메탄이 사용된다.
사전 활성화 반응은 -20℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 발생할 수 있으며, 바람직하게는, 상기 반응은 -10℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 발생한다.
산염화물과의 반응에서, 예를 들어, 4-피콜린 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 몰 과량(molar excess)의 산염화물이 출발물질, 즉 일반식(Ⅳ)의 화합물과 대비하여 사용된다. 더 바람직하게는, 상기 몰 과량은 1.05 내지 2.5의 범위, 한층 더 바람직하게는 1.75 내지 2.0의 범위이다.
알코올과의 다음 반응이 활성화된 중간물을 분리하지 않고 보통 실행되며, 따라서 결과하는 수율 손실을 회피한다.
알코올과의 반응은 이롭게도 사용된 동일한 불활성 용매의 코어에서 실행된다.
이 반응을 실행하기 위해 사용된 알코올은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴 알코올이다.
바람직하게는, 상기 알코올은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴 알코올이며, 더 바람직하게는 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜, (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘톨 또는 (+)-8-페닐멘톨이다.
상술한 바와 같이, (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜, (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘 톨 또는 (+)-8-페닐멘톨과 같은 키랄 알코올의 사용은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 광학 이성체가 용이하게 분리되게 하며, 결과적으로 국제일반명칭이 에스오메프라졸인 S-오메프라졸과 같은 광학활성의 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 이성체(거울상체)의 제조를 용이하게 하기 때문에, 몇몇의 이점들을 나타낸다.
알코올과의 반응은 -10℃ 내지 5℃, 바람직하게는 0℃ 이하 범위의 온도에서 실행될 수 있다.
바람직하게는, 일반식(Ⅳ)의 화합물인 출발물질에 대한 알코올의 양이 대략 균등하게 사용되며, 즉, 0 내지 1.2의 알코올 균등물이 사용된다.
획득된 중간물의 서늘한 용액에 상기 알코올이 서서히 첨가될 수 있다. 일반적으로, 제1 반응 단계에서 사용된 동일한 불활성 용매(즉, 염화 메틸렌)가 용액으로서 첨가된다.
첨가가 완료된 후에, 반응물은 일반적으로 1시간 및 3시간에 걸쳐 실내온도에 이를 때까지 대기된다.
반응 생성물은 예를 들어 물을 첨가함에 의해 형성된 염을 분리하고, 다음으로 상(phase) 분리하는 종래의 방법들에 의해 처리된다. 일반적으로, 수성상의 pH는 7 내지 9의 범위로 조정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기상의 증발에 의해 획득되며, 예를 들어 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의한 것과 같은 본 기술분야의 당업자에게 공지된 방법들로 정화될 수 있다.
식(Ⅰa)의 화합물의 분해능
상술한 바와 같이, 본 발명의 추가 측면은 실질상 광학적으로 순수한 2-벤즈이미다졸일술피네이트 중간물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 R1이 키랄 알코올기인 경우, 식(Ⅰ)의 화합물에 있는 부분입체이성질체를 결정화하여 분리할 때에 어려움에 직면했다. 100%의 산으로 형성된 부분입체이성질체들의 경우, 결정화로 그들을 분리하는데 적절한 매질이 없다. 그러나, 본 발명자들은 부분입체이성질체 염의 일부 또는 전체 형성을 통해, 그들이 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다고 확인하였다.
따라서, 본 발명은,
Rchi가 (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-페닐멘틸이며,
R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이고, R3가 H이며,
a) 식(Ⅰa)의 화합물 염을 생성하기 위해 유기 용매에서 식(Ⅰa)의 라세미 또는 비거울상체의 순수한 화합물을 염기로 처리하는 단계와,
b) 식(Ⅰa)의 화합물의 소망하는 부분입체 이성질체를 분리하는 단계를 포함하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하는 방법도 제공한다.
Figure 112009072801955-PCT00010
바람직하게는, 식(Ⅰa)의 화합물에서, R2는 메톡시이다. 바람직하게는 Rchi는 (-)-멘틸이다.
상이한 염기들이 사용될 수 있다. 적절한 염기는 소듐 메틸 아세토아세테이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드리드 및 칼륨 터트-부톡사이드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 염기는 소듐 메틸 아세토아세테이트이다.
바람직하게는, 분별 결정화는 극성 비양자성(polar aprotic)의 유기 용매에서 실행된다. 더 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴에서 실행된다. 더 바람직하게는, 상기 용매는 아세토니트릴이다.
단계 a)는 저 온도에서, 바람직하게는 실내온도에서 실행될 수 있다.
임의선택적으로, 필요한 경우, 결과한 생성물은 소망하는 거울상체의 순도를 획득하기 위해 더 정화될 수도 있다. 정화는 적절한 용매에 상기 고체를 현탁하거나 또는 용해함에 의해 실행될 수 있다. 바람직하게는 상기 정화는 아세토니트릴 또는 터트-부틸 에테르에서 실행된다. 더 바람직하게는 아세토니트릴에서이다.
마지막으로, 결과한 생성물은 종래의 절차들에 의해 그의 100%산 형태로 추가 변환될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 제조
일 바람직한 실시형태에서,
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며,
M은 수소, 또는 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며,
R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물은,
Figure 112009072801955-PCT00011
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며,
R3가 수소, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅴ)의 화합물을,
Figure 112009072801955-PCT00012
알칼리성 매질에서 산화제와 반응하는 것을 포함하는 방법에 의해 획득된다.
바람직하게는, 상기 획득된 생성물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, M은 수소이거나 또는 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
더 바람직하게는, R2는 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, M 및 R3는 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, 한층 더 바람직하게는 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, M 및 R3는 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온이다.
산화는 예를 들어, m-클로로퍼벤조산과 같은 과산, 또는 t-부틸 과산화물과 같은 알킬 하이드로과산화물(alkyl hydroperoxide), 또는 과산화수소 및 촉매 작용의 몰리브덴산 염이 존재시에 실행될 수 있다. 바람직하게는 과산화수소 및 촉매 작용의 몰리브덴산 염이 사용되며, 더 바람직하게는 과산화수소 및 헵타몰리브덴산 암모늄이 사용된다.
산화 반응이 알칼리성 매질에서 실행된다. 알칼리성 매질의 pH는 염기성, 즉 7보다 크다. 따라서, 반응은 알칼리성 또는 알칼리 토류 수산화물, 더 바람직하게는 수산화나트륨의 수성액 코어에서 우선적으로 일어난다.
상기 산화 반응을 실행하기 위하여, 예를 들어 과산화수소 및 헵타몰리브덴산 암모늄을 사용하여, 일반적으로 일반식(Ⅴ)의 출발물질은 수성 알칼리 수산화물 용액의 코어에서 용해되며, 다음으로 상기 혼합물은 -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 냉각된다. 수성 알칼리 수산화물 용액의 농도는 바람직하게는 0.1 N 내지 10 N이며, 더 바람직하게는 0.5 N 내지 2 N이며, 한층 더 바람직하게는 약 1N이다.
이러한 용액에, 헵타몰리브덴산 암모늄이 첨가되고, 온도가 0℃ 이하로 유지되며, 과산화수소가 서서히 첨가된다. 한번 첨가가 완료되면, 결과한 혼합물은 실내온도에 도달할 때까지 대기된다.
생성물 분리를 위해, 감소 압력하에 용매가 제거될 수 있으며, 극미량의 물(water trace)이 예를 들어 톨루엔과의 공비증류(azeotropic distillation)와 같은 본 기술분야에 널리 공지된 방법들에 의해 상기 생성물로부터 제거될 수 있다.
획득된 생성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조를 위한 출발물질로서 직접적으로 사용되기에 충분하게 순수하다.
소망하는 경우, 상기 생성물은 예를 들어, 알코올로 에스테르화하고, 이어서 알칼리 가수분해함에 의해 추후에 정화될 수 있다.
중간 화합물
본 발명은, R1, R2 및 R3가 수소인 화합물을 제외한,
R2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며, R은 R1이 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며,
R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과, 임의적인 그들의 광학 이성체를 포함한다.
Figure 112009072801955-PCT00013
R1, R2및 R3가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(Abramova 외., 1975, 12, 1674-1677), Eur. J. Med. Chem.(Willson 외., 1989, 24, 623-625) 및 Eur. J. Med. Chem.(Willson 외., 1992, 27, 799-808)에 기재되었으므로 본 발명으로부터 분명하게 제외된다.
바람직하게는 상기 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일 알킬인 일반식(Ⅰ)을 가진다. 더 바람직하게는, R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸이며, R3는 수소이다. 더 바람직하게는, R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1이 에틸, (-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있는 R3기는 예를 들어 그린의(Greene's) 공보물에 언급된 것과 같은 아미노기의 보호를 위해 사용되는 임의선택적인 보호군일 수도 있다(상기 참조).
바람직하게는 본 발명의 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 -OR1이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 더 바람직하게는 R1이 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R2 및 R3가 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 사용
본 발명의 목적은 또한 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위해 2-벤즈이미다졸일술핀산으로부터 얻어진 화합물의 사용이다.
바람직하게는 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체들은,
R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고,
R은 R1이 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며,
R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)에 의해 표현된다.
Figure 112009072801955-PCT00014
바람직하게는, 상기 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴인 -OR1이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)을 가진다. 더 바람직하게는, R2는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸인 -OR1이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이다. 더 바람직하게는, R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1은 에틸, (-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 -OR1이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양 이온인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 더 바람직하게는, R2가 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시이며, R1 및 R3가 알칼리 금속 양이온이며, 한층 더 바람직하게는 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1 및 R3가 소듐 양이온 또는 칼슘 양이온이다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 제조된 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체는 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸(S-오메프라졸), R-오메프라졸, S-판토프라졸, R-판토프라졸, S-란소프라졸, R-란소프라졸, S-라베프라졸, 및 R-라베프라졸이다.
다음은 본 발명의 비제한적인 실시예들을 도시한다.
( 실시예 )
실시예 1: R 2 가 5- 메톡시이며 , M 및 R 3 가 Na + 인 일반식(Ⅳ)의 화합물, 5- 메톡시 -2- 벤즈이미다졸일술핀산 디소듐 염의 제조
Figure 112009072801955-PCT00015
0.75 l의 1N 수산화나트륨(0.75 몰)에 54.07g(0.3몰)의 2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸이 실내온도에서 용해되었으며, 상기 혼합물은 -5℃ 이하로 냉각되었다.
2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸이 EP-A-0005129에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상업 소스(알드리치:Aldrich)로부터 획득될 수 있다.
3.71g(3 mmol)의 헵타몰리브덴산 암모늄(4수화물)이 첨가되었으며, 61.24g(0.63 몰)의 35% 과산화수소 용액이 서서히 첨가되었다.
상기 첨가가 완료되면, 결과한 혼합물은 실내온도에서 대기되었으며, 그리고나서 감소 압력하에 용매가 제거되었다.
결과한 원유 생성물(crude product)로부터의 물은 톨루엔으로 공비증류함에 의해 제거되었으며, 진공 하에 건조된 고체가 획득되었다.
다음 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 76.90g의 백색 비결정질의 고체가 획득되었다.
(-)-멘틸과 함께 에스테르화하고, 다음으로 염기 가수분해에 의해 일수화물로서 순수한 생성물이 획득되었다.
상기 새로운 생성물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00016
실시예 2: R 2 가 5- 디플루오로메톡시이며 , M 및 R 3 가 Na + 인 일반식(Ⅳ)의 화합물, 5- 디플루오로메톡시 -2- 벤즈이미다졸일 - 술핀산 디소듐 염의 제조
Figure 112009072801955-PCT00017
실시예 1에 기술된 절차를 따라서, 출발물질로서 2-메르캅토-5-디플루오로메톡시벤즈이미다졸을 사용하여, 5-디플루오로메톡시-2-벤즈이미다졸일술폰산 디소듐 염이 백색 고체로서 제조되었다.
2-메르캅토-5-디플루오로메톡시벤즈이미다졸은 EP-A-166287의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이러한 생성물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 질량분광학에 의해 에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00018
실시예 3: R 2 가 수소이며, M 및 R 3 가 Na + 인 일반식(Ⅳ)의 화합물, 2- 벤즈이미 다졸일술핀산 디소듐 염의 제조
Figure 112009072801955-PCT00019
실시예 1에 기술된 절차를 따라서, 출발물질로서 2-메르캅토벤즈이미다졸을 사용하여, 2-벤즈이미다졸일술폰산 디소듐 염이 백색 고체로서 정량적으로 제조되었다.
2-메르캅토벤즈이미다졸은 상업 소스(플루카: fluka)로부터 획득될 수 있다.
이러한 생성물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00020
실시예 4: R 2 가 5- 메톡시이며 , R이 O-(-)- 메톡시이며 , R 3 가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (-)- 메톡시 5- 메톡시 -2- 벤즈이미다졸일 - 술피네이트의 제조
Figure 112009072801955-PCT00021
실시예 1에서 획득된 44.8g의 원유 생성물이 실내온도에서 450 ml의 디클로로메탄에서 현탁되었다.
상기 혼합물은 -5℃ 이하로 냉각되었으며, 37.98g(0.315 몰)의 염화 피발로일(pivaloyl chloride)과 3.32g(0.035 몰)의 4-피콜린이 첨가되었으며, 그리고 나 서 상기 혼합물은 동일한 온도에서 30 분간 교반되었다.
그 이후, 50 ml의 디클로로메탄에 용해된 22.1g(0.14 몰)의 (-)-멘톨이 서서히 첨가되었으며, 0℃ 이하로 온도가 유지되었다.
첨가가 완료되자, 결과한 혼합물은 대략 1-2 시간 기간에 걸쳐 실내온도에서 대기되었다.
100 ml의 물이 첨가되었고, 수성상이 pH 7-9로 조정되었으며, 디클로메탄의 유기상이 분리되었으며, 상기 수성상은 디클로메탄(2×100 ml)으로 추출되었다.
결합된 유기상들이 무수 황산 마그네슘 위에 건조되어 여과되었으며, 용매가 감소 압력 하에 제거되었다.
획득된 원유 생성물은 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)을 사용하여, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정화되었다.
33.03g의 백색 고체가 획득되었다. 총수율은 2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸로부터 출발하여 수행된 2 단계에 대응하는 54%였다.
상기 새로운 화합물은 다음 결과를 나타내는, 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 원자 분석, 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00022
Figure 112009072801955-PCT00023
실시예 5: R 2 가 5- 메톡시이고 , R이 O-(-)- 펜킬이며 , R 3 가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (-)- 펜킬 5- 메톡시 -2- 벤즈이미다졸일 - 술피네이트의 제조
Figure 112009072801955-PCT00024
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 따라서, 실시예 1에서 획득된 원유 생성물을 사용하여(염화 피발로일 및 (-)-펜킬((-)-1,3,3-트리메틸-2-노르보르나놀(norbornanol))알코올), (-)-펜킬 5-메톡시-2-벤즈이미다졸일-술피네이트가 제조되었다.
2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸로부터 출발하여 수행된 두 단계에 대응하는 51%의 총수율을 가지는 백색 고체가 획득되었다.
상기 새로운 화합물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 원소분석, 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00025
Figure 112009072801955-PCT00026
실시예 6: R 2 가 5- 디플루오로메톡시이고 , R이 O-(-)- 멘틸이며 , R 3 가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (-)- 멘틸 5- 디플루오로메톡시 -2- 벤즈이미다졸일술피네이트의 제조
Figure 112009072801955-PCT00027
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 따라서 실시예 2에서 획득된 원유 생성물을 사용하여(염화 피발로일 및 (-)-멘톨), (-)-멘틸 5-디플루오로메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트가 제조되었다.
2-메르캅토-5-디플루오로메톡시벤즈이미다졸로부터 출발하여 수행된 두 단계에 대응하는 48%의 총수율을 가지는 무색 오일이 획득되었다.
상기 새로운 화합물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00028
실시예 7: R 2 가 수소이고, R이 O-(-)- 멘틸이며 , R 3 가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (-)- 멘틸 2- 벤즈이미다졸일술피네이트의 제조
Figure 112009072801955-PCT00029
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 따라서 실시예 3에서 획득된 원유 생성물을 사용하여(염화 피발로일 및 (-)-멘톨), (-)-멘틸 2-벤즈이미다졸일술피네이트가 제조되었다.
2-메르캅토벤즈이미다졸로부터 출발하여 수행된 두 단계에 대응하는 58%의 총수율을 가지는 백색 고체가 획득되었다.
상기 새로운 화합물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 원소 분석, 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00030
실시예 8: R 2 가 수소이고, R이 에폭시이며, R 3 가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 에틸 2- 벤즈이미다졸일술피네이트의 제조
Figure 112009072801955-PCT00031
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 따라 실시예 3에서 획득된 원유 생성물을 사용하여(염화 피발로일 및 에탄올), 에틸 2-벤즈이미다졸일술피네이트가 제조되었다.
백색 고체가 획득되었다.
상기 새로운 화합물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR), 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 질량분광학에 의해 특징되어, 다음 결과를 나타냈다:
Figure 112009072801955-PCT00032
실시예 9: R 2 가 5- 메톡시이고 , R 4 및 R 6 가 메틸이며 , R 5 가 메톡시인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 오메프라졸의 제조
Figure 112009072801955-PCT00033
10g(6.61 mmol)의 4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘이 불활성 대기 하에 실내온도에서 10 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에서 용해되었으며, 상기 획득된 용액은 -90℃ 이하로 냉각되었다.
4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘은 EP-A-0005129에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
그 이후로, n-부틸 리튬의 2.5 M 용액 2.6 ml(6.5 mmol)이 한 방울씩 첨가되었으며, -80℃ 이하로 온도가 유지되었다. 이러한 온도에서 30분 후에, 상기 혼합물은 마찬가지로 -80℃ 이하로 냉각된 3.7 ml의 테트라하이드로퓨란에서, 실시예 4에서 획득된 바와 같이, 6.65g(1.86 mmol)의 (-)-멘틸 5-메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트 용액에 서서히 첨가되었다.
첨가가 완료되자, 결과한 혼합물은 -20℃에 이르기까지 대기되었고, 그리고 나서 20 ml의 물이 서서히 첨가되었으며, 이는 실내온도에 도달되었다.
상기 반응 혼합물은 HPLC에 의해 분석되었으며, 변환율 및 수율이 각각 99% 및 86%인 것으로 확인되었다.
실시예 10: R 2 가 수소, R 4 가 수소, R 6 가 메틸옥시프로일 , R 5 가 메틸인 일반 식(Ⅱ)의 화합물, 라베프라졸의 제조
Figure 112009072801955-PCT00034
4.26g(21.8 mmol)의 2,3-디메틸-4-(3-메톡시-프록시)피리딘이 불활성 대기 하에 실내온도에서 42 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에서 용해되었으며, 상기 용액은 -90℃ 이하로 냉각되었다. n-부틸 리튬의 2.5 M 용액 8.72 ml(6.5 mmol)이 한 방울씩 첨가되었으며, -80℃ 이하로 온도가 유지되었다.
2,3-디메틸-4-(3-메톡시-프록시)피리딘은 EP-A-0263956에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이러한 온도에서 30분 후에, 상기 혼합물은 마찬가지로 -80℃ 이하로 냉각된 36 ml의 테트라하이드로퓨란에서, 실시예 7에서 획득된 바와 같이, 2.0g(6.24 mmol)의 (-)-멘틸 2-벤즈이미다졸일술피네이트 용액에 서서히 첨가되었다.
첨가가 완료되자, 결과한 혼합물은 -20℃에 이르기까지 대기되었고, 그리고 나서 100 ml의 물이 서서히 첨가되었으며, 이는 실내온도에 도달되었다.
상기 반응 혼합물은 HPLC에 의해 분석되었으며, 변환율 및 수율이 각각 95% 및 90%인 것으로 확인되었다.
실시예 11: (-)- 멘틸 5- 메톡시 -2- 벤즈이미다졸일 - 술피네이트 부분입체 이성질체의 분리
두 부분입체 이성질체들의 분리를 위해, SUPELCO에 의해 공급된 분석 칼럼(디스커버리 ZR-CARBON 15 cm x 4.6 mm, 5μm)이 다음의 크로마토그래피 조건들을 활용하여 사용되었다.
Figure 112009072801955-PCT00035
용매는 10%의 물, 80%의 아세토니트릴, 및 10%의 테트라하이드로퓨란(10:80:10, v/v/v)의 혼합물로 이루어졌다.
25번의 주입이 이루어졌으며, 분류(fraction)가 다음 시간들에서 수집되었다:
F1: 9.20 내지 13.50 분
F2: 13.80 내지 23.00 분
분류들 F1 및 F2 모두는 진공 하에서 개별적으로 웅축되었으며, 약 6 mg의 생성물이 각각의 분류에서 회수되었다.
실시예 12: R 2 가 5- 메톡시이고 , R 4 및 R 6 가 메틸이며 , R 5 가 메톡시인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 S-이성체, 에스오메프라졸의 제조
Figure 112009072801955-PCT00036
26 mg(0.17 mmol)의 4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘이 불활성 대기 하에 실내온도에서 0.5 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에서 용해되었으며, 상기 용액은 다음으로 -90℃ 이하로 냉각되었다.
terc-부틸 리튬(0.17 mmol)의 1.7 M 용액 0.10 ml이 한 방울씩 첨가되었으며, -80℃ 이하로 온도가 유지되었다.
이러한 온도에서 30분 후에, 상기 혼합물은 마찬가지로 -80℃ 이하로 냉각된 1 ml의 디 테트라하이드로퓨란(de tetrahydrofuran )에서, 실시예 11에서 획득된 바와 같이, 6 mg(0.017 mmol)의 (-)-멘틸 5-메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트의 F1 이성체 용액에 서서히 첨가되었다.
첨가가 완료되자, 결과한 혼합물은 -20℃에 이르기까지 대기되었고, 그리고 나서 5 ml의 물이 서서히 첨가되었으며, 이는 실내온도에 도달되었다.
상기 반응 혼합물은 HPLC에 의해 분석되었으며, 92% 변환율이 일어났다.
실시예 13: 분해된 (-)- 멘틸 (R)-5- 메톡시 -2- 벤즈이미다졸일 - 술피네이트
40g(0.112 몰)의 98% (-)-멘틸 (R,S)-5-메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트가 90 ml의 디 아세토니트릴(de acetonitrile)에 현탁되었다. 실내온도에서 획득된 흰 현탁액 위에, 4g의 97%(0.028 몰) 소듐 메틸 아세테이토아세테이트의 한두 부분이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 약 10-12 시간 동안 15℃ 내지 30℃의 온도에서 교반하에 유지되었다. 반응 과정은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 반응이 종료되자, 상기 반응 혼합물은 다음으로 메틸 터트부틸 에테르(2×100 mL)로 세척되어, 여과되었다.
35g의 흰 습성 고체들이 획득되었다. 그들은 1L의 아세토니트릴에 추가로 현탁되었다. 상기 현탁액은 약 1시간 동안 환류에서 가열되었다. 이후에, 이는 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각되었으며, 이는 다음으로 메틸 터트-부틸 에테르(2×40 mL)로 세척되어 여과되었다.
30g의 흰 습성 고체들이 획득되었다. 그들은 200 mL의 물과 200 mL의 메틸 터트-부틸 에테르에서 추가로 현탁되었다. 상기 혼합물은 격렬하게 교반되었으며, 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각되었다. 0℃ 내지 10℃의 온도를 유지하면서, 상기 혼합물의 pH는 2N HCI로 4.0-6.5로 조정되었다. pH가 조정되자, 이는 10℃-25℃로 가열되었으며, 상부의 유기상이 분리되었으며, 하부의 수성상이 메틸 터트-부틸 에테르(1×100 mL)와 함께 추출되었다. 결합된 유기상들은 물(2×100 mL)로 두 차례 세척되었다. 상부의 유기상은 분리되었으며, 진공이 약 1L의 최종 부피로 응축되었다. 부분입체 이성질체의 순도가 분석되었으며(de≥ 99.9%), 분리되지 않고 다음 단계에서 사용되었다. 16g의 (-)-멘틸(R)-5-메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트가 획득되었다(수율 = 40%).
실시예 14: 비결정질의 마그네슘 에스오메프라졸
4.5g(29.7 mmol)의 4-메톡시-2,3,5-프리메틸피리딘이 불활성 대기의 실내온도에서 45ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해되었으며, 상기 용액은 -80℃ 이하의 온도로 냉각되었다. 2.3 M의 n-헥실 리튬 용액 12.5 ml(28.75 mmol)이 한 방울씩 첨가되었으며, 상기 온도를 -80℃ 이하로 유지하였다.
상기 온도로 30분 후에, -80℃ 이하의 온도로 유지한 상기 혼합물 위에, 실내온도로 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 있는 3.20g(9 mmol)의 (-)-멘틸 (R)-5-메톡시-2-벤즈이미다졸일술피네이트 용액이 서서히 첨가되었다.
반응이 종료되자, 결과한 혼합물은 약 -60℃에 이르기까지 가온되었으며, 90 mL의 물이 서서히 첨가되었으며, 상기 혼합물은 실내온도로 가온되었다. 상기 용액 위에, 50 mL의 디클로로메탄이 첨가되었으며, 유기상이 분리되었다. 수성상(약 pH 12-13)이 디클로로메탄(1×50 mL)으로 세척되었다.
수성상의 pH가 염화수소로 10.5-11.5로 조정되었다. 5-20℃ 온도의 결과한 용액 위에, 5 mL의 헥사수화물의 염화마그네슘 용액(0.915g, 4.5 mmol)이 첨가되었다. 흰 침전물이 바로 형성되었으며, 실내온도에서 물(2×15 mL)로 세척되어 여과되었다.
결과한 생성물은 30-40℃에서 진공 건조되었으며, 4.8g의 흰 생성물이 획득되었다. 수율: 70%
실시예 15: 마그네슘 에스오메프라졸의 거울상체 정화( Enantiomeric purification )
96.2%의 거울상체 초과량(e.e.)(1.90%의 거울상체 R)을 가지는 5.15g의 마그네슘 에스오메프라졸이 콘덴서, 자기 교반기 및 내부 온도계를 구비한 250 mL의 둥근 플라스크에 배치되었다. MeOH(15.5 mL)(3v)가 첨가되었으며, 결과한 현탁액은 약 45℃에 이르러 완전히 용해될 때까지 가열되었다. 가열이 정지되며, 온도가 대략 35℃에 도달할 때에 2-부탄온(20.6 mL)(4v)이 첨가된다. 상기 혼합물은 실내온도에 이르게 되며, 다음으로 물(67 mL)(13v)이 한 방울씩 첨가된다. 중간 침전물이 관찰되며, 현탁액이 형성된다. 이는 한 시간 동안 교반된다. 이후에 이는 프릿화된(fritted) 유리 깔때기를 통해 진공 여과되며, 상기 여과된 것은 26 mL(5v)의 물로 세척된다. 생성물은 30-40℃에서 진공오븐에서 건조된다. 건조 후에, 8.4g의 마그네슘 에스오메프라졸이 69.0%의 수율로, 99.92%의 거울상체 초과량(e.e.)과 함께 획득된다.
본 발명의 방법에 의해 획득된 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적 염은 예를 들어, EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726, 및 EP-A- 0268956에 기술된 것과 같은 항궤양 제제의 형성에 사용될 수 있다.

Claims (55)

  1. R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, R4, R5 및 R6 가 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 알콕사이드기로 치환된 C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알콕시를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 있어서,
    Figure 112009072801955-PCT00037
    R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, R은 R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬, 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리(alkali or alkaline) 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물과,
    Figure 112009072801955-PCT00038
    R4, R5 및 R6가 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 알콕사이드기로 치환된 C1-C8 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알콕시를 나타내는 식(Ⅲ)의 화합물에 있는 메탈레이트화(metalated) 유도체를,
    Figure 112009072801955-PCT00039
    불활성 용매의 코어(core)에서 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시인 일반식(Ⅱ)을 가지는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 수소, C1-C3 알콕시, 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 또는 C7-C16 알킬아릴인 -OR1이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)을 가지는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬,(+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 에틸, (-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬인 -OR1인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 (Ⅲ)의 메탈레이트화 유도체는,
    R4,R5 및 R6가 상기 정의된 바와 같으며,
    M'은 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, Mg-할로겐 양이온, 또는 Zn-할로겐 양이온인 식(Ⅵ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    Figure 112009072801955-PCT00040
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 M'은 리튬 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(Ⅲ)의 화합물은 R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 메톡시, 메틸옥시프로필옥시이거나, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이며, R6가 메틸 또는 메톡시인 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 R4가 수소, R5 및 R6가 메톡시이며; R4가 수소, R5가 메틸옥시프로필옥시, R6가 메틸이며; R4가 메틸, R5가 메톡시, R6가 메틸이며; R4가 수소, R5가 2,2,2-트리플루오로에톡시, R6가 메틸인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 R1이 키랄 알코올에 대응하는 기(radical)인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있는 광학 이성체들을 분리하는 사전 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 키랄 알코올은 (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜, (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘톨, 및 (+)-8-페닐멘톨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 키랄 알코올은 (-)-멘톨, 또는 (-)-펜콜인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  15. 제 12항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 S-오메프라졸, R-오메프라졸, S-판토프라졸, R-판토프라졸, S-란소프라졸, R-란소프라졸, S-라베프라졸, 또는 R-라베프라졸인 것 을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  16. R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, R은 R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법에 있어서,
    Figure 112009072801955-PCT00041
    R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이고, M은 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물을,
    Figure 112009072801955-PCT00042
    C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 화합물(Ⅳ)의 -OM기를 이탈기(leaving group)로 사전 변환함에 의한 C7-C20 알킬아릴 알코올과 반응하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴인 -OR1이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 획득하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸인 -OR1이며, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R은 R1이 에틸, (-)-멘틸, (-)-펜킬인 -OR1인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 출발물질은 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이고, R3가 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬이며, M이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 일반식(Ⅳ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 출발물질은 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이고, R3 및 M이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 일반식(Ⅳ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 출발물질은 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R3 및 M이 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온인 일반식(Ⅳ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  23. 제 16항 내지 제 22항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅳ)의 화합물에 있는 -OM기는 이 화합물과, 할로겐화 포스핀산의 옥사졸리디논, 할로겐화 알콕시카르보닐, 할로겐화 카르복실산, 알킬카르보디이디드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물을 반응시킴에 의해 이탈기로 변환되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 C2-C6 염화 카르복실과 반응하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 염화 피발산(pivalic acid chloride)과 반응하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  26. 제 16항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서,
    톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 디클로로메탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  28. 제 16항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 알코올은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴 알코올인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 알코올은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴 알코올인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  30. 제 29항에 있어서,
    상기 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, (-)-멘톨, (+)-멘톨, (-)-펜콜, (+)-펜콜, (-)-8-페닐멘톨 또는 (+)-8-페닐멘톨인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  31. 제 16항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며, M은 수소, 또는 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, R3가 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물이,
    Figure 112009072801955-PCT00043
    R2가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며, R3가 수소, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅴ)의 화합물을,
    Figure 112009072801955-PCT00044
    알칼리성 매질에서 산화제와 반응하는 것을 포함하는 방법에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 획득된 생성물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, M은 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 획득된 생성물은 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, M 및 R3가 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  34. 제 33항에 있어서,
    상기 획득된 생성물은 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, M 및 R3는 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  35. 제 31항 내지 제 34항 중의 어느 한 항에 있어서,
    산화는 과산, 알킬 하이드로과산화물(alkyl hydroperoxide), 또는 과산화수소 및 촉매 작용의 몰리브덴산 염의 존재시에 실행되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 산화는 과산화수소 및 촉매 작용의 몰리브덴산 염의 존재시에 실행되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  37. 제 36항에 있어서,
    상기 산화는 과산화수소 및 헵타몰리브덴산 암모늄의 존재시에 실행되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  38. 제 31항 내지 제 37항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 산화 반응은 알칼리성 또는 알칼리 토류 수산화물의 수성액에서 실행되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  39. 상기 알칼리 수산화물은 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  40. R1, R2 및 R3가 수소인 화합물을 제외하고, R2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시이며, R은 R1이 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 하나 이상의 C1-C4 알 킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 C7-C20 알킬아릴인 -OR1이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일알킬인 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
    Figure 112009072801955-PCT00045
  41. 제 40항에 있어서,
    상기 R2가 수소, C1-C3 알콕시, 또는 전체 또는 일부가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3이며, R은 R1이 C1-C4 알킬, 하나 이상의 C1-C4 알킬기에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C7-C16 알킬아릴이며, R3는 수소, 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온, C1-C4 알킬, 일부 또는 전체가 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐, 술포닐알킬, 술포닐아미노, 카르보닐알킬, 카르보닐옥시알킬 또는 실일 알킬인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  42. 제 41항에 있어서,
    상기 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-8-페닐멘틸이며, R3이 수소인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  43. 제 42항에 있어서,
    상기 R1이 에틸, (-)-멘틸, 또는 (-)-펜킬인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  44. 제 40항에 있어서,
    상기 R2가 수소, C1-C3 알콕시 또는 일부 또는 전체가 플루오르 원자로 치환된 C1-C3 알콕시이며, R은 R1이 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 -OR1이며, R3는 수소이거나 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  45. 제 44항에 있어서,
    상기 R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이며, R1 및 R3가 알칼리 금 속 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  46. 제 45항에 있어서,
    상기 R1 및 R3가 소듐 양이온 또는 칼륨 양이온인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간 화합물과 임의적인 그들의 광학적 이성질체.
  47. 2-(2-피리딜메틸)술피닐-1H-벤즈이미다졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 일반식(Ⅰ)의 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체의 사용.
  48. 제 47항에 있어서,
    상기 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체는 제41항 내지 제43항의 화합물들 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체의 사용.
  49. 제 47항에 있어서,
    상기 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체는 제47항 내지 제49항의 화합물들 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체의 사용.
  50. 제 47항 내지 제 49항 중의 어느 한 항에 있어서,
    오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 또는에스오메프라졸을 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-벤즈이미다졸일술핀산 유도체의 사용.
  51. Rchi가 (-)-멘틸, (+)-멘틸, (-)-펜킬, (+)-펜킬, (-)-8-페닐멘틸, (+)-페닐멘틸이며, R2가 수소, 메톡시, 또는 디플루오로메톡시이고, R3가 H인 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법으로서,
    Figure 112009072801955-PCT00046
    a) 식(Ⅰa)의 화합물 염을 생성하기 위해 유기 용매에서 식(Ⅰa)의 라세미 또는 비거울상체의 순수한 화합물을 염기로 처리하는 단계와,
    b) 식(Ⅰa)의 화합물의 소망하는 부분입체 이성질체를 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 R2가 메톡시이며, Rchi가 (-)-멘틸인 것을 특징으로 하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법.
  53. 제 52항에 있어서,
    상기 염기는 소듐 메틸 아세토아세테이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드리드 및 칼륨 터트-부톡사이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법.
  54. 제 53항에 있어서,
    상기 염기는 소듐 메틸 아세토아세테이트인 것을 특징으로 하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법.
  55. 제 54항에 있어서,
    상기 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 실질상 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰa)의 화합물 제조 방법.
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