KR20100017483A - 퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트 및 그 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트와, 그 합성 및 암 치료에 있어서의 그 용도를 제공한다.

Description

퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트 및 그 용도{HYDROXY SULFONATE OF QUINONE COMPOUNDS AND THEIR USES}

[관련 출원에 대한 상호 참조]

본 출원은 2007년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/914,971호를 기초로 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전체를 본원에서 참고로 포함한다.

[발명의 분야]

본 발명은 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트와, 그 합성 및 암 치료에 있어서의 그 용도를 제공한다.

퀴논은 벤젠, 또는 나프탈렌, 안트라센 등과 같은 다환 탄화수소로부터 유도된 방향족 디옥소 화합물 군이다. 이 화합물들은 고리계를 기초로 벤조퀴논, 나프토퀴논, 안트라퀴논 등으로서 분류된다. 퀴논은 크고 다양한 천연 생성물 군으로서 유기체의 모든 주요 집단에 존재한다. 퀴논은 다양한 의학적 용도 및 산업적 용도를 갖는다.

다수의 항신생물제는 퀴논(안트라사이클린 유도체, 미톡산트론, 액티노마이 신), 퀴논계 유도체(퀴놀론, 제니스테인, 박트라사이클린), 또는 생체내 산화에 의해 퀴논으로 쉽게 전환될 수 있는 에토포사이드와 같은 약물[Gantchev et al., (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 237:24-27]이다. 퀴논은 항암제, 항균제 및 항말라리아제뿐만 아니라 항진균제로서도 현재 널리 사용되고 있다. 퀴논의 항종양 활성은, 이십 년도 더 전에, 국립 암 연구소가 1,500종의 합성 및 천연 퀴논을 그 항암 활성에 대해 스크리닝한 보고서를 발표했을 때 알려졌다[Driscoll et al., (1974) Cancer Chemot. Reports 4:1-362].

예를 들어, β-라파콘(3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-5,6-디온)은 라파콜(나프토퀴논)로부터 유도된 퀴논이다. 라파콜은 개오동나무류[능소화과(Bignoniaceae)]의 일원인 라파초 나무[타베뷔아 아벨라네다(Tabebuia avellanedae)]로부터 단리할 수 있다. 라파콜 및 β-라파콘(번호 매김 표시됨)은 하기 화학 구조를 갖는다:

β-라파콘 및 그 중간체, 유도체 및 유사체는 문헌[Li, C.J. et al., (1993) J. Biol. Chem., 268(30):22463-22468]에 기재되어 있다. 단일 제제로서 β-라파콘은 일반적으로 1∼10 μM(IC₅₀) 범위의 농도에서 인간 암 세포주에 대해 현저한 항신생물 활성을 입증하였다. 전골수구성 백혈병[Planchon et al., (1996) Cancer Res., 55:3706-3711], 전립선암[Li, C.J. et al., (1995) Cancer Res., 55:3712-3715], 악성 신경교종[Weller, M. et al., (1997) Int. J. Cancer, 73:707-714], 간암[Lai, C.C., et al., (1998) Histol Histopathol, 13:89-97], 결장암[Huang, L., et al., (1999) Mol Med, 5:711-720], 유방암[Wuertzberger, S.M., et al., (1998) Cancer Res., 58:1876], 난소암[Li, C.J. et al., (1999) Proc. Natl. Acad. Sci USA, 96(23):13369-13374], 췌장암[Li, Y., et al., (2000) Mol Med, 6:1008-1015; Li, Y., (1999) Mol Med, 5:232-239]이 있는 환자로부터 유래된 형질변환 세포주 및 약제 내성주를 비롯한 다발성 골수종 세포주[Li, Y., (2000) Mol Med, 6:1008-1015]에서 세포 독성이 입증되었다. 정상 또는 증식성 인간 PBMC에 대해서는 세포 독성 효과가 관찰되지 않았다[Li, Y., (2000) Mol Med, 6:1008-1015].

β-라파콘은, DNA 손상 및 세포 주기 단계에 관계없이, 체크포인트(세포 주기 점검점) 분자(예를 들어, E2F1)의 무계획적인 발현과 관련될 수 있는 DNA 손상 반응/체크포인트 경로를 활성화함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 몇몇 연구는, β-라파콘이 체크포인트 경로를 활성화하여 다양한 조직으로부터의 암 세포의 세포 사멸을 유도하면서도 이들 조직으로부터의 정상 세포의 사멸은 유도하지 않는다는 것을 보여주었다[본원에서 참고로 포함하는 미국 특허 출원 공개 공보 제2002/0169135호]. 온전한 조절 메커니즘을 갖는 정상 세포에서는, 이러한 강제된 체크포인트 분자의 발현은 일시적 발현 패턴으로 이어져 거의 영향력이 없다. 이와는 달리, 암 및 전암 세포는 결손 메커니즘을 갖고 있다. 약물에 의해 유발된 체크포인트 분자(예를 들어, E2F1)의 증가는 이러한 조절 이상 세포에 있어서 선택적 세포 사멸을 초래할 수 있다.

β-라파콘 이외에도, 본원에서 참고로 포함하는 PCT 국제 출원 PCT/US93/07878(WO 94/04145) 및 본원에서 참고로 포함하는 미국 특허 제6,245,807호에 기재된 것과 같은, 다양한 치환기가 β-라파콘 화합물의 3번 및 4번 위치에 부착될 수 있는 항증식 활성을 갖는 다수의 β-라파콘 유사체가 당업계에 알려져 있다. 본원에서 참고로 포함하는 PCT 국제 출원 PCT/USOO/10169(WO 00/61142)는 3번 위치뿐만 아니라 2번 위치에 부착된 메틸기 대신에 다양한 치환기를 가질 수 있는 β-라파콘을 개시한다. 본원에서 그 각각을 참고로 포함하는 미국 특허 제5,763,625호, 제5,824,700호 및 제5,969,163호는 2번, 3번 및 4번 위치에 다양한 치환기를 갖는 유사체 및 유도체를 개시한다. 또한, 다수의 간행물이 2번, 3번, 8번 및/또는 9번 위치 중 하나 이상에 치환기를 갖는 β-라파콘 유사체 및 유도체를 보고한다(문헌[Sabba et al., (1984) J Med Chem 27:990-994](2번, 8번 및 9번 위치의 치환기); 문헌[Portela and Stoppani, (1996) Biochem Pharm 51:275-283](2번 및 9번 위치의 치환기); 문헌[Goncalves et al., (1998) Molecular and Biochemical Parasitology 1:167-176](2번 및 3번 위치의 치환기) 참조).

본원에서 참고로 포함하는 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0266857호 및 PCT 국제 출원 PCT/US2003/037219(WO 04/045557)와 몇몇 간행물은 라파콘의 "α" 및 "β" 위치에 황 함유 헤테로 고리를 갖는 구조를 개시하고 보고한다[Kurokawa S, (1970) Bulletin of The Chemical Society of Japan 43:1454-1459; Tapia, RA et al., (2000) Heterocycles 53(3):585-598; Tapia, RA et al., (1997) Tetrahedron Letters 38(1):153-154; Chuang, CP et al., (1996) Heterocycles 40(10):2215-2221; Suginome H et al., (1993) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 9:807-809; Tonholo J et al., (1988) Journal of the Brazilian Chemical Society 9(2):163-169; 및 Krapcho AP et al., (1990) Journal of Medicinal Chemistry 33(9):2651-2655].

또한, 본원에서 참고로 포함하는 PCT 출원 PCT/US06/20780은 삼환 스피로-옥사티인 나프토퀴논 유도체, 이 유도체의 제조를 위한 합성 방법 및 암 또는 전암 세포의 세포 사멸을 유도하고/하거나 상기 세포의 증식을 억제하기 위한 상기 유도체의 용도를 개시한다. 이 발명의 나프토퀴논 유도체는 β-라파콘에 관한 것이다. 본원에서 참고로 포함하는 WO 2006/128120은 β-라파콘의 황 유사체 및 유도체와 그 사용 방법을 개시한다. 이들 화합물은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 사용될 수 있다.

퀴논은 그 항신생물제로서의 용도 이외에도 다수의 다른 의학적 용도를 갖는다. 테르펜계 퀴논은 또한 당뇨병 치료제로서 유용하다[미국 특허 제5,674,900호]. 간경화 및 다른 간 질환을 치료하기 위해 그 밖의 퀴논이 사용될 수 있다[미국 특허 제5,210,239호 및 제5,385,942호].

하이드로퀴논 아민 및 퀴논 아민은 또한 척추 외상 및 두부 손상을 비롯한 다수의 병증을 치료하는 데 유용하다[미국 특허 제5,120,843호]. 퇴행성 중추신경계 질환 및 혈관 질환은 이데베논[2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10-하이드록시데실)-1,4-벤조퀴논] 및 리파미신 등의 퀴논에 의해 치료될 수 있다[S. Mordente et al., (1998) Chem. Res. Toxicol. 11:54-63; Rao et al., (1997) Free Radic. Biol. Med 22:439-46; Cortelli et al., (1997) J. Neurol Sci. 148:25-31; 및 Mahadik et al., (1996) Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 55:45-54]. 비타민 K 유사체인 6-사이클로-옥틸아미노-5,8-퀴놀린 퀴논은 나병 및 결핵의 치료에 효능을 보인다[미국 특허 제4,963,565호]. 하이드로퀴논은 또한 피부 색소 침착 질환의 치료에 사용된다[Clarys et al., (1998) J. Dermatol. 25:412-4]. 미토마이신 C 관련 약물인 인돌로퀴논 EO9는 HL-60 인간 백혈병 세포, H661 인간 폐암 세포, 래트 워커(Walker) 종양 세포 및 인간 HT29 결장 암종 세포에 대한 세포 사멸 효과를 입증하였다[Begleiter et al., (1997) Oncol. Res. 9:371-82; 및 Bailey et al., (1997) Br. J. Cancer 76:1596-603].

안트라퀴논의 C-글리코시드 유도체인 알로인과 같은 퀴논은 에탄올 산화를 촉진하여 급성 알코올 중독을 치료하는 데 유용할 수 있다[Chung et al., (1996) Biochem. Pharmacol. 52:1461-8; 및 Nanji et al., (1996) Toxicol. Appl Pharmacol. 140:101-7]. 퀴논 캡사이신 및 레시니페라톡신은 바이러스 복제, 면역 조절 및 다양한 염증성 및 증식 조절성 유전자의 유도에 필요한 핵내 전사 인자 NF-κB의 활성화를 차단하였다[Singh et al., (1996) J. Immunol 157:4412-20]. 항레트로바이러스성 및 항원충성 나프토퀴논은 미국 특허 제5,780,514호 및 제5,783,598호에 기재되어 있다. 안트라퀴논은 또한 하제(laxative)로서 사용될 수 있다[Ashraf et al., (1994) Aliment. Pharmacol. Ther. 8:329-36; 및 Muller-Lissner (1993) Pharmacol. 47 (증보 1):138-45].

퀴논이 중요한 역할을 하는 다종 다양한 생물학적 과정으로 인하여, 질병 치료를 비롯한 다양한 용도를 위한 신규한 퀴논을 개발하는 것이 유익할 것이다.

그러나, 약학적 용도를 위한, β-라파콘 또는 β-라파콘 유사체와 같은 퀴논을 포함하는 약학적 조제물의 개발에 있어서 한 가지 장애물은, β-라파콘 화합물을 비롯한 다수의 퀴논 화합물이 약학적으로 허용되는 용매 중에서 용해도가 낮다는 것이다. 또한, 퀴논을 포함하는 종래의 조제물의 약동학적 프로파일과 관련해서도 문제점이 있다.

미국 특허 제6,962,944호 및 제7,074,824호는, 치료적 유효량의 β-라파콘, 또는 그 유도체 또는 유사체를 포함하고 수용액 중에서의 β-라파콘의 용해도를 개선시키기 위한 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자(이것은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 수가용화 담체, 또는 오일계 가용화 담체 분자일 수 있음)를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 치료적 유효량의 β-라파콘, 또는 그 유도체 또는 유사체는 수용액 중에서 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자와 착물을 형성할 수 있다.

WO 2006/020719는 퀴논 전구약물 조성물 및 이러한 전구약물 조성물을 사용한 치료 방법을 개시한다. 이 발명의 퀴논 화합물은 바람직하게는 β-라파콘 또는 β-라파콘 유사체와 같은 나프토퀴논 화합물이다. 상기 퀴논 전구약물 조성물은 개선된 용해도, 안정성, 생체이용률 및 약동학적 특성뿐만 아니라, 개선된 생체내 혈장 반감기를 나타낸다.

투여 대상 피험체에게 안전하고 피험체의 생체내에서 쉽게 이용될 수 있는, 약학적 투여를 위한 개선된 퀴논 화합물의 조제물이 여전히 요구되고 있다.

본원에 인용된 참고 문헌들은 청구된 발명의 선행 기술인 것으로 인정되어서는 안 된다.

[발명의 개요]

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체를 제공한다:

(상기 식에서, G는 양이온임).

상기 G는 금속 양이온, 예컨대 H⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ 또는 Ca²⁺일 수 있다. 대안으로, 청구항 1항의 화합물에서, G는 N⁺(R₁)₄이고, 여기서 각각의 R₁은 H, C₂-C₆ 직쇄 알킬, C₃-C₆ 분지쇄 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, 페닐, C₅-C₈ 아릴 및 벤질로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체이다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자, 예컨대 사이클로덱스트린, 치환 사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 또는 하이드록시 프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)을 더 포함한다.

본 발명은 또한 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료가 필요한 피험체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물 또는 대사물질을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하며, 이로써 상기 세포 증식성 질환이 치료된다.

상기 세포 증식성 질환은 전암 상태 또는 암, 예컨대 선암, 편평 세포 암종, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 흑색종, 난소암, 악성 신경교종, 평활근육종, 간암, 또는 두경부암이다.

상기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물 또는 대사물질은 제2의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 합성 방법을 제공한다. 이 방법은 퀴논 화합물, 또는 그 유도체 또는 유사체와 비설파이트 제제를 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 퀴논 화합물은 오르토퀴논 화합물, 사치환 오르토퀴논 화합물, 또는 β-라파콘, 또는 이들의 유도체 또는 유사체일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 비설파이트 제제는 수용액 중 비설파이트의 공급원으로서, 이것은 수용액 중에서 HSO₃ ^-를 생성할 수 있다. 상기 비설파이트 제제는 메타비설파이트 염, 비설파이트 염 또는 디티오나이트 염일 수 있다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 β-라파콘, 또는 그 유도체 또는 유사체와,메타비설파이트 염, 비설파이트 염 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 화학적 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자, 예컨대 알파, 베타 및 감마 사이클로덱스트린, 치환 사이클로덱스트린, 예컨대 설포부틸 에테르(SBE), β-사이클로덱스트린, 또는 HPβCD를 더 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 퀴논 화합물, 또는 그 유도체 또는 유사체와, 수용액 중에서 비설파이트의 공급원인 화학적 제제를 혼합하는 단계를 포함하는, 퀴논 화합물의 용해도를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 퀴논 화합물은 오르토퀴논 화합물, 사치환 오르토퀴논 화합물, β-라파콘, 또는 이들의 유도체 또는 유사체일 수 있다.

본 발명은 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함하고, 상기 입자의 90%가 그 직경이 100 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 락토스 또는 만니톨과 같은 입자 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 비설파이트 제제를 더 포함할 수 있다. 상기 β-라파콘 조성물은 감마 방사선과 같은 수단으로 멸균할 수 있다.

본 발명은 포유동물 종양의 치료를 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 β-라파콘 조성물을 함유하는 제1 용기와 비설파이트 제제를 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 β-라파콘 조성물은, 입자의 90%가 그 직경이 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인, 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함한다. 상기 β-라파콘 조성물은 락토스 또는 만니톨과 같은 입자 담체를 더 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 비설파이트 제제는 메타비설파이트 염, 예컨대 소듐 메타비설파이트, 비설파이트 염, 예컨대 소듐 비설파이트 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 다양한 실시예를 비롯하여 본원에 제공된 추가적인 설명으로부터 명백해질 것이다. 제공된 실시예는 본 발명을 실시하는 데 유용한 다양한 구성요소와 방법을 예시한다. 이 실시예는 청구된 발명을 한정하지 않는다. 당업자라면 본 발명의 개시 내용에 기초하여 본 발명을 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법을 확인하여 이용할 수 있다.

[도면의 간단한 설명]

도 1A∼1C는 비설파이트가 β-라파콘의 용해도에 미치는 영향을 보여준다.

도 1A는 소듐 메타비설파이트의 영향을 보여준다.

도 1B는 소듐 비설파이트의 영향을 보여준다.

도 1C는 소듐 메타비설파이트, 소듐 비설파이트 및 소듐 디티오나이트의 영향을 보여준다.

도 2A는 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트의 X선 구조로부터의 단위 셀을 보여준다.

도 2B는 표지된 원자를 갖는 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트(I)의 구조를 보여준다.

도 3은 β-라파콘 및 β-라파콘의 하이드록시 설포네이트의 UV-vis 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.

도 4는 메틸 β 사이클로덱스트린(MeβCD)이 β-라파콘에 미치는 영향을 보여준다.

[발명의 상세한 설명]

I. 화합물

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체를 제공한다:

(상기 식에서, G는 양이온임).

일 실시형태에서, 상기 G는 금속 양이온일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 G는 H⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ 및 Ca²⁺로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

대안으로, 상기 G는 N⁺(R₁)₄일 수 있고, 여기서 각각의 R₁은 H, C₂-C₆ 직쇄 알킬, C₃-C₆ 분지쇄 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, 페닐, C₅-C₈ 아릴 및 벤질로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체이다:

상기 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1의 순도는 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1의 순도는 전체 β-라파콘(즉, β-라파콘의 하이드록시 설포네이트 및 β-라파콘) 중 β-라파콘의 하이드록시 설포네이트의 비율(%)을 말한다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1은 결정질 형태, 동결 건조 형태의 고체 또는 수성 형태로 단리될 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1의 결정질 형태 또는 동결 건조 형태는 재구성될 수 있다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1은 생리적 pH에서의 희석을 비롯한 특정 조건에서, 또는 인간 또는 다른 포유동물의 혈장에서 β-라파콘으로 다시 전환될 수 있다.

II. 하이드록시 설포네이트 라파콘 화합물의 합성

본 발명은 또한 합성 방법을 제공한다. 이 방법은 퀴논 화합물, 또는 그 유도체 또는 유사체와 비설파이트 제제를 혼합하는 단계를 포함한다.

상기 퀴논 화합물은 오르토퀴논 화합물 또는 사치환 오르토퀴논 화합물일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 퀴논 화합물은 β-라파콘, 또는 그 유도체 또는 유사체이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 퀴논 화합물은 β-라파콘이다.

상기 비설파이트 제제는 수용액 중 비설파이트의 공급원으로서, 수용액 중에서 HSO₃ ^-를 생성할 수 있는 화학적 제제이다. 상기 비설파이트 제제는 화합물 1에서와 같이 퀴논을 하이드록시 설포네이트로 전환시킬 수 있다. 이러한 비설파이트 제제는 메타비설파이트 염, 비설파이트 염 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학적 제제는 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트일 수 있다. 소듐 메타비설파이트(Na₂O₅S₂, CAS 번호 7681-57-4), 소듐 비설파이트(HNaO₃S, CAS 7631-90-5) 및 소듐 디티오나이트(Na₂S₂O₄, CAS 번호 7775-14-6)는 FDA 승인을 받은 몇 종의 정맥 주사용 약제에 사용되었다.

일 실시형태에서, 상기 비설파이트 제제는 퀴논 화합물을 퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트는 퀴논 화합물보다 용해도가 더 크다. 특정 조건에서, 상기 퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트는 다시 퀴논 화합물로 전환될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 발명 화합물의 제조를 위한 수용액의 pH는 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하 또는 3 이하이다.

일 실시형태에서, HSO₃ ^- 대 β-라파콘의 몰비는 4 이하, 3 이하, 2 이하 또는 1 이하이다.

상세한 설명 전반에서, 조성물이 특정 성분을 가지거나 함유하거나 포함한다고 기재될 경우, 이 조성물은 또한 언급된 성분으로 필수적으로 구성되거나 구성되는 것으로도 해석된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나 포괄하거나 포함하는 것으로 기재될 경우, 이 공정은 또한 언급된 공정 단계로 필수적으로 구성되거나 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 실시를 수행하는 순서는 본 발명이 실시 가능한 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2 이상의 단계 또는 실시는 동시에 수행될 수 있다.

본 발명의 합성 방법은 다종 다양한 작용기를 허용할 수 있기 때문에, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 이 방법은 일반적으로 전체 공정의 종료시에 또는 그 가까이에 원하는 최종 화합물을 제공하며, 다만, 특정 경우, 상기 화합물을 이것의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물로 추가로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 방식에 의해 제조될 수 있으며, 그 방식 중 일부는 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은, 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 알려진 화합물, 또는 제조가 용이한 중간체로부터, 당업자에게 공지되어 있거나 본원의 교시에 비추어 볼 때 당업자에게 명백한 표준 합성 방법 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조와 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련된 과학 문헌 또는 당업계의 표준 교본으로부터 입수할 수 있다. 어느 하나 또는 몇 가지 출처에 한정되는 것은 아니지만, 본원에서 참고로 포함하는 문헌[Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd.; John Wiley & Sons: New York, 1999]과 같은 전통 서적이 당업계에 공지된 유기 합성의 참고 교본으로서 유용하고 인정되는 것이다. 후술하는 합성 방법의 설명은 본 발명 화합물의 제조를 위한 일반적 방법을 예시하기 위한 것으로서 한정을 의도한 것이 아니다.

일반식 (I)의 본 발명 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 또는 문헌의 공정을 이용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응식은 본 발명의 대표적 화합물의 제조 방법을 보여준다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 및 실시예에 예시된 프로토콜에 따른 화합물의 합성 방법을 제공한다.

일 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(β-라파콘)과 적절한 중간체/시판되는 시약으로부터 제조될 수 있다(반응식 1)

반응식 1

β-라파콘은 당업계에 잘 알려져 있는 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다(예를 들어, β-라파콘의 합성에 대해서는 미국 특허 제6,458,974호 참조). 하이드록시 설포네이트(I)는, 퀴논, 특히 오르토퀴논을, 다양한 금속 및 치환 및 비치환 암모늄 양이온을 갖는 비설파이트 공급원을 비롯한 친핵성 비설파이트, 예컨대 소듐 메타비설파이트, 소듐 하이드로젠설파이트, 소듐 디티오나이트, 포타슘 메타비설파이트의 공급원인 시약으로 처리하는 것에 의해 편리하게 제조될 수 있다.

β-라파콘의 입자 크기는 화합물 1의 형성을 위한 반응 속도에 있어서 중요한 역할을 한다. β-라파콘의 입자 크기가 작을수록 β-라파콘을 분해하는 데 필요한 시간이 단축됨으로써 비설파이트와의 반응이 더 빨리 일어난다. 예를 들어, β-라파콘이 큰 입자를 포함할 경우(예를 들어, 90%가 400∼500 ㎛ 미만), 반응이 완료되는 데 최소한 18 시간이 걸린다. 그러나, β-라파콘이 미분화될 경우(예를 들어, 입자의 90%가 10 ㎛ 이하), 전환은 신속히(예를 들어, 약 1분 내) 일어난다.

본 발명은 입자 크기가 작은 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함하는 β-라파콘 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 입자의 90%는 그 직경이 200 ㎛ 이하, 100 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하이다. 상기 β-라파콘 조성물은 락토스 또는 만니톨과 같은 입자 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 β-라파콘 조성물을 감마 방사선과 같은 수단에 의해 멸균할 수 있다.

상기 결정질 β-라파콘은 에어제트 밀링 및 볼 밀링 등의 당업계에 공지된 다양한 수단을 이용하여 미분화할 수 있다. 결정질 β-라파콘의 입자 크기는 레이저 회절 분석기, 예를 들어, 마스터사이저(Mastersizer) 2000(Malvern Instruments)와 같은 당업계에 공지된 장치를 사용하여 측정할 수 있다[예를 들어, Kippax & Park, Measuring particle size using modern laser diffraction techniques, http://www.analytica-world.com/articles/print.php3?cmid=61205&language:=e 참조]

전환 속도는 또한 혼합에 이용된 에너지의 양에 따라 달라진다. 고에너지(예를 들어, 초음파 에너지)가 이용될 경우, 전환은 입자 크기에 관계없이 수분 내에 완료된다.

상기 하이드록시 설포네이트(I)는 결정질 고체, 동결 건조 고체 또는 용액으로서 단리될 수 있다. 동결 건조 분말로서 얻어진 하이드록시 설포네이트(I)는 물, DMSO, 아세토니트릴/물 혼합물(1:1∼1:3) 등에 용해될 수 있다.

III. 약학적 조성물 및 조제물

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1과 같은 본 발명 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명 화합물의 농도는 0.0001 M∼0.2 M, 0.001 M∼0.1 M, 0.01 M∼0.1 M, 0.02 M∼0.09 M, 0.03 M∼0.08 M, 0.04 M∼0.07 M, 또는 0.05 M∼0.06 M의 범위이다.

상기 약학적 조성물은 다수의 형태로 최종 사용자에게 제공될 수 있다.

일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 멸균 용액이며, 이것은 정맥 투여를 위한 적절한 유체에 의해 추가로 희석된다. 상기 약학적 조성물은 항산화제와 공용매의 조합을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정맥 투여를 위해 덱스트로스 용액, 또는 덱스트로스와 완충제(예컨대 소듐 아세테이트 완충제)의 조합을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 pH는 3∼6일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 pH는 5이다.

상기 항산화제는, 예컨대 소듐 티오설페이트, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자를 더 포함할 수 있다. 상기 가용화 담체 분자는 사이클로덱스트린 또는 치환 사이클로덱스트린일 수 있다. 상기 가용화 담체 분자는 또한 β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 α-사이클로덱스트린일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 가용화 담체 분자는 HPβCD이다. 또 다른 실시형태에서, HPβCD의 농도는 0.1%∼20%, 0.5%∼10%, 1%∼6%, 또는 2%∼5%의 범위이다.

상기 약학적 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 에탄올, 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 물 또는 완충액에 의해 용해될 수 있는 고체 형태이다. 상기 약학적 조성물은, 입자의 90%가 직경이 100 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인 결정질 입자 형태의 β-라파콘과 비설파이트 제제를 포함한다. 상기 비설파이트 제제는 메타비설파이트 염, 예컨대 소듐 메타비설파이트, 비설파이트 염, 예컨대 소듐 비설파이트 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 락토스 또는 만니톨과 같은 입자 담체를 더 포함할 수 있다. 대안으로, 상기 입자 담체는 비설파이트 제제일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 감마 방사선과 같은 수단으로 멸균할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 제품은 바이알과 같은 2개의 별개의 주 용기를 포함하는 키트일 수 있다. 이 경우, 상기 2개의 개개의 바이알은 (1) 적절한 부형제와 혼합된, 미분화된 또는 분쇄된 고체로서의 β-라파콘; 및 (2) 완충액 중에 시약(비설파이트의 공급원임)을 함유하는 용액을 포함한다. β-라파콘은 감마 방사선 또는 다른 멸균 수단에 의해 마지막에 멸균할 수 있다. 상기 비설파이트 용액은 멸균 여과 또는 증기 멸균에 의해 마지막에 멸균할 수 있다. 화합물 1은, 투여 전에, 비설파이트 용액을 β-라파콘 함유 바이알에 첨가하여, β-라파콘이 완전히 용해되어 비설파이트 공급원에 의해 화합물 1로 전환될 때까지 수분간 혼합함으로써 제조한다.

본 발명은 포유동물 종양의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 β-라파콘 조성물을 함유하는 제1 용기 및 비설파이트 제제를 함유하는 제2 용기를 포함한다.

일 실시형태에서, 상기 β-라파콘 조성물은, 입자의 90%가 그 직경이 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함한다. 상기 β-라파콘 조성물은 락토스 입자 또는 만니톨 입자와 같은 입자 담체를 더 포함할 수 있다.

일 실시형태에서, 상기 비설파이트 제제는 메타비설파이트 염, 예컨대 소듐 메타비설파이트, 비설파이트 염, 예컨대 소듐 비설파이트 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택된다. 일 실시형태에서, 상기 비설파이트 제제는 완충제를 포함하는 용액 중에 존재한다. 상기 용액은 항산화제를 더 포함할 수 있다.

상기 β-라파콘 조성물과 상기 비설파이트 제제를 둘 다 멸균할 수 있다. 상기 β-라파콘 조성물은 감마 방사선으로 멸균할 수 있다. 용액 중의 비설파이트 제제는 멸균 여과 또는 증기 멸균할 수 있다.

일 실시형태에서, 상기 키트는 제1 용기와 제2 용기를 연결하는 도관을 더 포함한다. 상기 도관은 밸브를 포함할 수 있다.

상기 키트는 β-라파콘 조성물과 비설파이트 제제를 혼합함으로써 화합물 1을 제조하는 방법과 화합물 1을 투여하는 방법에 관한 설명서를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 이온 결합을 포함하는 개시된 화합물의 생성물로서, 일반적으로 개시된 화합물과 피험체에 투여하기에 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 생성된다. 약학적으로 허용되는 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로젠 설페이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타르트레이트; 알칼리 금속 양이온, 예컨대 Na, K, Li, 알칼리 토금속, 예컨대 Mg 또는 Ca의 염, 또는 유기 아민염을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

"약학적 조성물"은 개시된 화합물을 피험체에 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 조제물이다.

일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 제형의 형태이다. 상기 단위 제형은, 예를 들어, 캡슐, FV 백, 정제, 에어로졸 흡입기의 단일 펌프, 또는 바이알을 비롯한 다양한 형태 중 임의의 형태이다. 단위 용량의 조성물 중 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 그 염의 조제물)의 양은 유효량이며 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자라면 환자의 나이 및 상태에 따라 종종 통상적인 방식으로 투여량을 변경할 필요가 있음을 이해할 것이다. 상기 투여량은 투여 경로에 따라서도 달라진다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비내 경로 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 발명 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 활성 화합물을 요구되는 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 추진제와 함께 멸균 상태에서 혼합한다.

본 발명은 또한 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조제물을 제공한다. 본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여에 적합한 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것이다. 적절한 담체는 본원에 참고로 포함되는 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.]에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 예로는 물, 생리식염수, 링거액, 덱스트로스액 및 5% 인간 혈청 알부민을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 리포솜 및 비수성 매체(예컨대, 고정유)도 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질에 이러한 매체 및 제제를 사용하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성이 아닌 한, 조성물에서의 그 사용이 고려된다. 좌제 활성 화합물도 상기 조성물에 포함될 수 있다.

각각이 본원에서 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 PCT/US02/24262(WO 03/011224), 미국 특허 출원 공개 공보 제2003/0091639호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0071775호에 조제 방법에 개시되어 있다.

치료적 유효량(예를 들어, 종양 증식의 억제, 종양 세포의 사멸, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 등을 통해 원하는 치료 효과를 얻는 데 충분한, 효능이 있는 수준)의 화학식 I의 화합물(활성 성분)을 표준 약학적 담체 또는 희석제와 통상의 절차에 따라 배합함으로써(즉, 본 발명의 약학적 조성물의 제조에 의해) 제조한 적절한 제형으로 화학식 I의 화합물을 투여한다. 이러한 절차는 원하는 조제물을 얻기에 적절한 성분들을 혼합하고, 과립화하고, 압축 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 표준 약학적 담체 또는 희석제를 함유하지 않은 적절한 제형으로 투여한다.

약학적으로 허용되는 담체는 락토스, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등과 같은 고체 담체를 포함한다. 대표적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 유사하게, 상기 담체 또는 희석제는, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 시간 지연제를 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 또한, 당업계에 공지된 다른 충전제, 부형제, 풍미제 및 기타 첨가제를 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함시킬 수 있다.

본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 널리 알려진 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 봉입 또는 동결 건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 약학적 조성물은 약학적으로 이용될 수 있는 조제물로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 조제될 수 있다. 물론, 적절한 조제물은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.

본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되고 있는 잘 알려진 다수의 방법으로 피험체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위해서는, 본 발명의 화합물을 종양에 직접 주사하거나 혈류 또는 체강에 주사하거나 경구 투여하거나 패치를 사용해서 피부를 통해 적용할 수 있다. 건선 상태의 치료를 위해서는, 전신 투여(예를 들어, 경구 투여), 또는 피부의 환부에 적용되는 국소 투여가 바람직한 투여 경로이다. 선택된 용량은 유효한 치료가 되기에 충분해야 하나 바람직하지 않은 부작용을 유발할 정도로 많아서는 안 된다. 병증(예를 들어, 암, 건선 등)의 상태 및 환자의 건강은 치료 후 적당한 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.

IV. 치료 방법

전술한 바와 같이, 인간 혈장과 혼합하는 경우와 같은 특정 조건하에, 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 인간 암 세포에 대해 유의적인 항신생물 활성을 갖는 β-라파콘으로 다시 전환될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 같은 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암 또는 전암 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 포유동물은, 예를 들어 임의의 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지일 수 있다. 예를 들어, 상기 포유동물은 인간이다.

유효량의 화학식 I의 화합물이 포유동물의 정상 세포를 손상시키지 않으면서 포유동물의 세포 증식성 질환을 치료하는 방법에 사용된다. 예를 들어, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물은 포유동물의 정상 세포를 손상시키지 않으면서 암 세포의 세포 사멸을 유도함으로써 포유동물의 암을 치료하는 데 사용된다. 세포 사멸은 아폽토시스(세포 예정사) 또는 세포 괴사 기전에 의해 발생할 수 있다. 또 다른 예로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여는 정상 세포의 체크포인트 분자 활성을 손상시키지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 체크포인트 분자의 지속적인(비일시적) 활성(예를 들어, 수준 증가)을 유도한다. 예를 들어, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여는 정상 세포를 유의적으로 손상시키지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F1 체크포인트 경로의 활성화를 유도한다. 또 다른 예로서, 투여는 정상 세포의 E2F 경로 활성(예를 들어, E2F 수준)을 손상시키지 않으면서 암 세포에서 지속적인 E2F 경로 활성(예를 들어, E2F 수준의 증가)을 유도한다. E2F 활성의 유도 및 E2F 수준 증가의 측정 방법은 문헌[Li et al., (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5):2674-8]에 기재되어 있다. 또 다른 예로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여는 정상 세포의 세포 사멸을 유도하지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포의 세포 사멸을 유도한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물을 세포 증식성 질환으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질환의 예방에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 암을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 약학적 조성물의 형태로 투여된다.

본원에서 사용될 때, "피험체"는 임의의 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 낙타일 수 있다. 바람직한 양태에서, 상기 피험체는 인간이다.

본원에서 사용될 때, "치료가 필요한 피험체"란 세포 증식성 질환을 앓고 있는 피험체 또는 일반 집단에 비해 세포 증식성 질환의 발병 위험이 높은 피험체이다. 일 양태에서, 치료가 필요한 피험체는 전암 상태의 피험체이다. 바람직한 양태에서, 치료가 필요한 피험체는 암을 가진 피험체이다.

본원에서 사용될 때, "세포 증식성 질환"이란 용어는, 조절되지 않은 및/또는 비정상적 세포 증식이 암성 또는 비암성일 수 있는 원치않는 병증 또는 질환의 발병을 초래할 수 있는 상태(예를 들어, 건선 상태)를 말한다. 본원에서 사용될 때, "건선 상태"란 용어는 각질 형성 세포 과증식, 염증성 세포 침윤 및 사이토카인 변화와 관련된 질환을 말한다.

일 실시형태에서, 상기 세포 증식 질환은 암이다. 본원에서 사용될 때, "암"이란 용어는 고형 종양, 예컨대 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 전립선암, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암뿐만 아니라, 혈액 종양 및/또는 악성 종양, 예컨대 소아 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 호지킨병, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병, 형질 세포 신생물, 림프계 신생물 및 AIDS와 관련된 암을 포함한다.

본 발명 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 증식성 질환의 유형으로는, 건선 상태 이외에도, 유표피낭종 및 유피낭종, 지방종, 선종, 모세 혈관종 및 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신장종, 근섬유종증, 골형성 종양 및 다른 이형성 종괴 등이 있다. 일 실시형태에서, 증식성 질환은 이형성증 및 관련 질환을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "단독요법"이란 치료가 필요한 피험체에게 단일 활성 또는 치료 화합물을 투여하는 것을 말한다. 바람직하게는, 단독요법은 치료적 유효량의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물질, 유사체 또는 유도체를 사용한 암 단독요법은 암 치료가 필요한 피험체에게 적용된다. 단독요법은, 복수의 활성 화합물의 조합이 투여되고 바람직하게는 조합의 각 성분이 치료적 유효량으로 사용되는 병용요법과 대비될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명 화합물을 사용한 단독요법은 원하는 생물학적 효과를 유도함에 있어서 병용요법보다 더 효과적이다.

본원에서 사용될 때, "치료하는"이란 질병, 병증 또는 질환에 맞서 싸우기 위해 환자를 관리하고 보호하는 것을 말하며, 질병, 병증 또는 질환을 제거하거나 그 증상 또는 합병증을 완화하기 위해 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용될 때, "예방하는"이란 질병, 병증 또는 질환의 증상 또는 합병증의 개시를 예방하기 위해 본 발명 화합물을 투여하는 것을 말한다.

일 양태에서, 암의 치료는 종양의 크기 축소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 용적의 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 수의 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 원발성 종양 부위로부터 떨어져 있는 다른 조직 또는 장기에서의 전이성 병변 수의 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 담체만 투여받은 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 평균 생존 기간을 증가시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 비치료 피험체 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 평균 생존 기간을 증가시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 본 발명 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 평균 생존 기간을 증가시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 담체만을 투여받은 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 사망률을 감소시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 비치료 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 사망률을 감소시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 본 발명의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단에 비해 치료된 피험체 집단의 사망률을 감소시키는 결과로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 증식률의 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 재증식의 감소로 이어진다.

또 다른 양태에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식률 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 증식 세포 집단의 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 부위 또는 영역의 크기 감소로 이어진다. 또 다른 양태에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 비정상적인 외형 또는 형태를 가진 세포의 수 또는 세포 집단의 감소로 이어진다.

추가적인 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물질, 유사체 또는 유도체는 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 세포 증식성 질환에 대해 활성을 갖는 예시적인 화학요법제는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌[Physician's Desk Reference, 59^th Edition, Thomson PDR (2005)]과 같은 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 화학요법제는 탁산, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적화 약물, 토포이소머라제 독 약물, 표적화된 단일클론 또는 다클론 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나제 억제제), 또는 사이티딘 유사체 약물일 수 있다. 바람직한 양태에서, 상기 화학요법제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 시스플라틴, 카보플라틴, 탁솔(TAXOL)^®(파클리탁셀), 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 겜자(GEMZAR)^®(겜시타빈 HCl), 시타라빈(araC), 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(MTX), 탁소테레(TAXOTERE)^®(도세탁셀), 졸라덱스(ZOLADEX)^®(고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포사이드, 에토포사이드, 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노니비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 이다루비신, 또는 글리벡(GLEEVEC)^®(이마타닙), 이레사(IRESSA)^®(게피티닙), 타세바(TARCEVA)^®(에를로티닙), 넥사바(NEXAVAR)^®(소라페닙), 수텐트(SUTENT)^®(수니티닙 말레이트), 헤르셉틴(HERCEPTIN)^®(트라스투주맙), 리툭산(RITUXAN)^®(리툭시맙), 에르비툭스(ERBITUX)^®(세툭시맙), 아바스틴(AVASTIN)^®(베바시주맙) 또는 인터넷 사이트 http://www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 기재된 제제일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또 다른 양태에서, 화학요법제는 G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자)와 같은 사이토카인일 수 있다. 또 다른 양태에서, β-라파콘, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물질, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, β-라파콘, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물질, 유사체 또는 유도체는 CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀), 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)을 포함하나 이들에 한정되지 않는 표준 화학요법 조합제와 함께 투여될 수 있다. 더 많은 화학요법제 예는 WO 2004/006849에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 다양한 특징들을 추가로 예시하기 위해 이하에 실시예를 제공한 다. 이 실시예는 또한 본 발명을 실시하는 데 유용한 방법을 예시한다. 이러한 실시예는 청구된 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1: 비설파이트는 수용액 중 β-라파콘의 용해도를 개선시킴

다양한 농도의 비설파이트 용액을 물 또는 2.5% HPβCD 중에서 제조하고 과량의 β-라파콘을 첨가하여 포화 용액을 얻었다. 이 용액을 24 시간 동안 진탕시키고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, HPLC로 β-라파콘 농도를 분석하였다.

HPβCD 존재 및 부재하에서의 평형 용해도 결과가 도 1A∼1C에 예시된다. 비설파이트는 비설파이트의 농도에 따라 β-라파콘의 평형 용해도를 향상시킬 수 있다. 3, 6, 9, 12 및 15 mg/mL의 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트를 함유한 β-라파콘의 포화 용액을 물 또는 2.5∼5% 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 중에서 제조하였다. β-라파콘의 용해도는 비설파이트가 각각의 포화 농도에 도달할 때까지 첨가된 비설파이트의 양에 정비례한다(도 1C 참조). 이 데이터는 비설파이트가 수용액 중 β-라파콘의 용해도를 현저히 개선시킨다는 것을 보여준다.

실시예 2: 소듐 메타비설파이트는 β-라파콘을 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2 H -벤조( h )크로멘-6-설포네이트로 전환시킴

NMR, FT-IR 및 UV-vis 분광분석은 새로운 종의 형성을 보여주며, LC-MS 분석은 β-라파콘의 하이드록시 설포네이트의 존재를 확인시켜 준다.

신규 화합물의 결정질 형태를 단리하여 단결정 XRD로 분석하여, 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트를 소듐염으로서 확인하였다(도 2A 및 2B 참조).

실시예 3: 화합물 1의 β-라파콘으로의 전환

특정 조건하에, 화합물 1, 즉, 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트는 다시 β-라파콘으로 전환된다.

NMR, FT-IR 및 UV-vis 분광분석 및 LC-MS의 결과에도 불구하고, 조제물의 HPLC 분석은, 비설파이트 첨가량에 따라 조제물의 색이 더 밝아지긴 하지만, 존재하는 유일한 종이 β-라파콘임을 보여준다. 이 결과는 HPLC 분석을 위한 샘플 제조 조건하에 화합물 1이 다시 β-라파콘으로 전환된다는 것을 나타낸다.

UV-vis 분광분석을 이용한 상기 조제물의 연구는 20∼100 μM 농도 이하로 희석하거나, 희석과 함께 pH를 6∼7 또는 그 이상으로 증가시키는 것이 화합물 1을 다시 β-라파콘으로 전환시킨다는 것을 보여준다. 또한, pH 7의 희석된 인간 혈장에서, 존재하는 유일한 종은 β-라파콘이다. 따라서, 높은 pH 조건하에 또는 혈장과 혼합될 경우 화합물 1은 또한 다시 β-라파콘으로 전환된다.

실시예 4: 소듐 메타비설파이트, 소듐 비설파이트 및 소듐 디티오나이트를 사용한 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2 H -벤조( h )크로멘-6-설포네이트의 제조

소듐 메타비설파이트, 소듐 비설파이트 또는 소듐 디티오나이트 첨가량에 따라 상이한 농도(0.01∼0.1 M)로 화합물을 제조할 수 있다(도 1C 참조).

상이한 농도의 비설파이트(소듐 메타비설파이트, 소듐 비설파이트 및 소듐 디티오나이트) 용액을 물, 아세테이트 완충액 또는 락테이트 완충액 또는 2.5% HP βCD 또는 이들의 조합 중에서 제조하고, 적정량의 β-라파콘을 첨가하여 농도가 10∼20 mg/mL가 되도록 하였다. 이 용액을 18∼24 시간 동안 진탕시키고 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 증량제로서 2.5∼5%의 만니톨을 첨가하여 동일한 조제물을 동결 건조 고체로서 제조하였다.

1. 아세테이트 완충액 중 Na ₂ S ₂ O ₅ 또는 NaHSO ₃ 를 함유하는 β-라파콘

β-라파콘 600 mg을, 15 mg/mL의 Na₂S₂O₅ 또는 NaHSO₃를 함유하는 pH 5의 40 mM 소듐 아세테이트 완충액 40 mL에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 22.5 시간 동안 혼합하고 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과하였다.

2. 5% HPβ-CD 중 Na ₂ S ₂ O ₅ 또는 NaHSO ₃ 를 함유하는 β-라파콘

β-라파콘 600 mg을, 15 mg/mL의 Na₂S₂O₅ 또는 NaHSO₃를 함유하는 5%(중량/부피) HPβ-CD(하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린) 40 mL에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 22.5 시간 동안 혼합하고 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과하였다.

3. Na ₂ S ₂ O ₅ 를 함유하는 동결 건조 β-라파콘

β-라파콘 750 mg을, 20 mg/mL의 Na₂S₂O₅ 및 5% 만니톨을 함유하는 수용액 50 mL에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 혼합하고 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과하고, 동결 건조하였다. 동결 건조 고체를 물 또는 5% 덱스트로스로 재구성할 수 있다.

실시예 5: 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로- 2 H -벤조(h)크로멘-6-설포네이트(화합물 1)의 합성

공정 A:

소듐 메타비설파이트(2.01 g, 10.5 mmol)의 수용액(100 mL)에 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(1.503 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 4℃에서 72 시간 동안 유지하였다. 목적 생성물의 황색 결정이 분리되었다. 상청액을 여과하고, 단리된 결정을 건조하였다. 이 결정에 대해 단결정 X선 회절 분석을 실시하였다. 결과는 도 2A에 나타낸다. 결정 격자에서, 화합물 1은 2개의 소듐 분자와 8개의 물 분자를 갖는 이량체로서 존재한다.

대안으로, 124∼310 mM의 소듐 메타비설파이트 또는 포타슘 메타비설파이트 용액(20 mL)에, 0.15 M 소듐 클로라이드 및 0.04 M 포타슘 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1∼10 시간 동안 교반하였으며, 이때 목적 생성물이 결정화되었다. 이 결정을 반응 혼합물 중 현탁액으로서 유지하였다. 또한 결정은 여과로 단리할 수 있었다.

공정 B:

아세토니트릴(5 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디 온(0.217 g, 0.9 mmol) 용액에 소듐 메타비설파이트(0.34 g, 1.8 mmol) 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 혼합하여 동결 건조하였다. 목적 생성물은 황색을 띤 주황색 고체로서 얻어졌다. LCMS: m/z=323 (ESI-). 1D 및 2D NMR [300 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆), 75 MHz ¹³C NMR (DMSO-d₆)]. 표 A 및 B, 도 2B 참조.

표 A: DMSO-d₆ 용매 중에서의 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트(I)의 ¹H 화학적 이동

표 B: DMSO-d₆ 용매 중에서의 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트(I)의 ¹³C 화학적 이동 및 ¹H-¹³C HMBC 연결도

공정 C:

소듐 메타비설파이트(0.045 g, 0.21 mmol)의 수용액(3 mL)에 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(0.045 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 목적 생성물이 형성되었고 수용액으로서 유지하였다. NMR 분석을 위해, 반응을 D₂O 중에서 수행하였다. LCMS: m/z = 323 (ESI-). 1D NMR: [300 MHz ¹H NMR (D₂O); 75 MHz ¹³C NMR (D₂O)]. 표 C 및 D; 도 2B 참조.

공정 D:

소듐 비설파이트(0.1012 g, 0.97 mmol)의 수용액(5 mL)에 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(0.1031 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 모든 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조하여, 목적 생성물을 황색을 띤 주황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 323 (ESI-).

공정 E:

소듐 비설파이트(0.019 g, 0.018 mmol)의 수용액(5 mL)에 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(0.0424 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 목적 생성물이 형성되었고 수용액으로서 유지하였다. NMR 분석을 위해, 반응을 D₂O 중에서 수행하였다. LCMS: m/z = 323 (ESI-). 1D NMR: [300 MHz ¹H NMR (D₂O); 75 MHz ¹³C NMR (D₂O)]. 표 C 및 D; 도 2B 참조.

공정 F:

소듐 디티오나이트(0.116 g, 0.67 mmol)의 수용액(3 mL)에 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-2H-벤조(h)크로멘-5,6-디온(0.0349 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 목적 생성물이 형성되었고 수용액으로서 유지하였다. NMR 분석을 위해, 반응을 D₂O 중에서 수행하였다. LCMS: m/z = 323 (ESI-). 1D NMR: [300 MHz ¹H NMR (D₂O); 75 MHz ¹³C NMR (D₂O)]. 표 C 및 D; 도 2B 참조.

표 C: 100% D₂O 용매 중에서의 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트(I)의 ¹H 화학적 이동

표 D: 100% D₂O 용매 중에서의 소듐 6-하이드록시-2,2-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조(h)크로멘-6-설포네이트(I)의 ¹³C 화학적 이동

실시예 6: β-라파콘의 하이드록시 설포네이트에서 β-라파콘으로의 전환

β-라파콘의 하이드록시 설포네이트는 비설파이트 및 다른 제제의 희석 용액 중에서 β-라파콘으로 쉽게 전환된다. 예를 들어, 화합물 1의 용액을 아세토니트릴 및 포스페이트 완충액(pH 6.8)을 함유하는 이동상으로 희석하여 HPLC로 분석할 경우, β-라파콘만이 검출될 수 있다. 그러나, LC/MS에 의한 화합물 1의 질량은, 아세토니트릴/물 이동상을 0.1% 포름산으로 산성화하는 짧은 LC법을 이용하여 얻을 수 있다. 이러한 조건하에서도, 2개의 피크, 즉, 화합물 1에 해당하는 피크 1개와 착물로부터 유리된 β-라파콘에 해당하는 피크 1개가 관찰되었다.

물 및 HPβCD 중 β-라파콘 용액의 UV-vis 스펙트럼은 256 nm에서 최고 흡광도를 나타내고 213 nm에서 하나의 더 작은 흡광 밴드를 나타낸다. 화합물 1에 대한 UV 최고 흡광도는 233 nm 및 327 nm로 이동한다(도 3 참조).

화합물 1의 용액을 pH 7의 포스페이트 완충 염수 또는 인간 혈장으로 희석할 경우, UV-vis 스펙트럼은 β-라파콘 용액에 대한 것과 동일하게 된다.

화합물 1에서 β-라파콘으로의 전환의 pH 의존성은, 표 E에 제시된 바와 같이, 화합물 1로 전환될 수 있는 β-라파콘의 최고 농도가 pH가 증가함에 따라 감소한다는 사실에 의해 입증된다.

표 E: 상이한 pH에서 전환된 β-라파콘의 최고 농도

실시예 7: 소듐 비설파이트 및 소듐 메타비설파이트가 β-라파콘의 유도체 또는 유사체에 미치는 영향

HPβCD 존재 및 부재하에 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트 존재하에, PCT/US06/20780에 개시된 8종의 β-라파콘 유도체 또는 유사체의 용해도를 평가하였다. 모든 화합물은 소듐 메타비설파이트의 존재시 색 변화를 동반한 용해도 증가를 보였다. 소듐 메타비설파이트가 없는 용액과 비교하여 소듐 메타비설파이 트(10 mg/mL)를 함유한 경우 각각의 화합물의 용해도가 5∼348배 증가하였고, 소듐 메타비설파이트 및 HPβCD(5%)를 함유한 경우 화합물의 용해도가 6∼1448배 증가하였다.

실시예 8: MeβCD가 β-라파콘의 용해도에 미치는 영향

메틸 β-사이클로덱스트린(MeβCD)은 2차 O-2 위치에 1∼7개의 메틸 치환기를 갖는 β-사이클로덱스트린의 유도체이다. β-라파콘의 용해도는 MeβCD 존재하에 현저히 향상된다. 평형 용해도는 도 4에 도시된 바와 같이 MeβCD의 양에 정비례한다.

평균 치환도(DS)는 사이클로덱스트린 유도체의 착화 능력에 영향을 준다. 저 DS의 사이클로덱스트린 유도체는 고 DS의 사이클로덱스트린보다 더 우수한 가용화제이다. 2 가지의 상이한 치환도, 즉, 치환도가 6.9인 HPβCD와 치환도가 4.3인 HPβCD를 β-라파콘 용해도 측면에서 비교하였다. 저치환도의 HPβCD는 6.9 DS의 HPβCD보다 가용화 효과가 약 16∼17% 더 높은 것으로 확인되었다.

실시예 9: 화합물 1의 용액 조제물

화합물 1을 다음과 같은 조건하에 조제하였다:

성분	농도
β-라파콘	16.0 mg/mL
소듐 메타비설파이트	16.0 mg/mL
하이드록시 β-사이클로덱스트린	5% w/v 또는 50 mg/mL
폴리에틸렌 글리콜 300	10% v/v 또는 0.1 mg/mL
소듐 티오설페이트	0.1% 또는 1 mg/mL
소듐 아세테이트 완충액, pH 5	100 mM

소듐 아세테이트 완충제를 함유한 조제물의 pH는 5이다. β-라파콘과 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트의 혼합물의 pH는 3이다.

분쇄된 β-라파콘의 입자 크기는 마스터사이저(Mastersizer) 2000(Malvern Instruments)을 사용한 레이저 회절 기법으로 측정하였다. 분쇄물의 Dv(0.9)는 140∼150 ㎛의 범위이다.

다른 실시형태도 하기 청구의 범위 내에 있다. 몇 가지 실시형태를 제시하고 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않도록 다양한 변경이 이루어질 수 있다.

Claims (62)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체:

   

   (상기 식에서, G는 양이온임).
2. 제1항에 있어서, 상기 G가 금속 양이온인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 상기 G가 H⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ 및 Ca²⁺로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
4. 제1항에 있어서, 상기 G가 N⁺(R₁)₄이고, 각각의 R₁이 H, C₂-C₆ 직쇄 알킬, C₃-C₆ 분지쇄 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, 페닐, C₅-C₈ 아릴 및 벤질로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이 것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체인 화합물:

   

   .
6. 제1항에 있어서, 순도가 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상인 화합물.
7. 제1항에 있어서, 결정질 형태, 동결 건조 형태 또는 수용액으로 존재하는 것인 화합물.
8. 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 화합물의 농도가 0.01 M∼0.1 M의 범위인 약학적 조성물.
10. 제8항에 있어서, 약학적으로 허용되는 가용화 담체 분자를 더 포함하는 약학적 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 가용화 담체 분자가 사이클로덱스트린 또는 치환 사이클로덱스트린인 약학적 조성물.
12. 제10항에 있어서, 상기 가용화 담체 분자가 β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린인 약학적 조성물.
13. 제10항에 있어서, 상기 가용화 담체 분자가 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)인 약학적 조성물.
14. 제13항에 있어서, HPβCD의 농도가 1%∼20%의 범위인 약학적 조성물.
15. 제8항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 상기 항산화제가 소듐 티오설페이트, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
17. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 에탄올을 더 포함하는 약학적 조성물.
18. 제8항에 있어서, 완충제를 더 포함하는 약학적 조성물.
19. 제18항에 있어서, 상기 완충제가 소듐 아세테이트 완충제인 약학적 조성물.
20. 제8항에 있어서, pH가 3∼6인 약학적 조성물.
21. 세포 증식성 질환의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 피험체에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물 또는 대사물질을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하며, 이로써 상기 세포 증식성 질환이 치료되는 것인 치료 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 전암 상태인 치료 방법.
23. 제21항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 암인 치료 방법.
24. 제21항에 있어서, 암이 선암, 편평 세포 암종, 육종, 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병인 치료 방법.
25. 제21항에 있어서, 암이 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 흑색종, 난소암, 악성 신경교종, 평활근육종, 간암 또는 두경부암인 치료 방법.
26. 제21항에 있어서, 상기 제1항의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물 또는 대사물질을 제2의 화학요법제와 함께 투여하는 것인 치료 방법.
27. 제26항에 있어서, 상기 제2의 화학요법제가 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 겜시타빈, 시타라빈(araC), 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포사이드, 에토포사이드, 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노니비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 이마타닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙 및 베바시주맙으로 구성된 군에서 선택되는 것인 치료 방법.
28. 제21항에 있어서, 암 치료가 종양 크기의 축소, 종양 증식의 지연, 환자 생존율 개선, 또는 환자 삶의 질의 개선을 포함하는 것인 치료 방법.
29. 제21항에 있어서, 암이 원발성 암 또는 전이성 암인 치료 방법.
30. β-라파콘과 비설파이트 제제를 수용액 중에서 혼합하는 단계를 포함하는 합성 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 메타비설파이트 염, 비설파이트 염 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 합성 방법.
32. 제30항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트인 합성 방법.
33. 제30항에 있어서, 상기 수용액의 pH가 7 이하, 6 이하, 5 이하 또는 4 이하인 합성 방법.
34. 제30항에 있어서, 상기 비설파이트 대 β-라파콘의 몰비가 4 이하, 3 이하, 2 이하 또는 1 이하인 합성 방법.
35. 제30항에 있어서, 상기 β-라파콘이 결정질 형태인 합성 방법.
36. 제30항에 있어서, 상기 혼합 단계 전에 상기 β-라파콘을 미분화하는 단계를 더 포함하는 합성 방법.
37. 제30항에 있어서, 상기 β-라파콘이 결정질 입자 형태이며, 상기 입자의 90%가 그 직경이 200 ㎛ 이하, 100 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인 합성 방법.
38. 제30항에 있어서, 상기 혼합 단계 전에 미분화 β-라파콘에 입자 담체를 첨가하는 단계를 더 포함하는 합성 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 입자 담체가 락토스 또는 만니톨인 합성 방법.
40. 제30항에 있어서, 상기 수용액에 에너지를 투입하는 단계를 더 포함하는 합성 방법.
41. 제40항에 있어서, 상기 에너지가 초음파 에너지인 합성 방법.
42. 입자의 90%가 100 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하의 직경을 갖는 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함하는 약학적 조성물.
43. 제42항에 있어서, 입자 담체를 더 포함하는 약학적 조성물.
44. 제42항에 있어서, 입자 담체가 락토스 또는 만니톨인 약학적 조성물.
45. 제42항에 있어서, 비설파이트 제제를 더 포함하는 약학적 조성물.
46. 제45항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 메타비설파이트 염, 비설파이트 염 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
47. 제45항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트인 약학적 조성물.
48. 제42항에 있어서, 상기 입자가 멸균된 것인 약학적 조성물.
49. 제42항에 있어서, 상기 입자가 감마 방사선에 의해 멸균된 것인 약학적 조성물.
50. β-라파콘 조성물을 함유하는 제1 용기 및 비설파이트 제제를 함유하는 제2 용기를 포함하는 포유동물 종양 치료용 키트.
51. 제50항에 있어서, 상기 β-라파콘 조성물이 결정질 입자 형태의 β-라파콘을 포함하고, 상기 입자의 90%가 그 직경이 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하인 키트.
52. 제50항에 있어서, 상기 β-라파콘 조성물이 입자 담체를 더 포함하는 것인 키트.
53. 제52항에 있어서, 상기 입자 담체가 락토스 또는 만니톨인 키트.
54. 제50항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 메타비설파이트 염, 비설파이트 염 및 디티오나이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 키트.
55. 제50항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 소듐 메타비설파이트 또는 소듐 비설파이트인 키트.
56. 제50항에 있어서, 상기 β-라파콘 조성물과 상기 비설파이트 제제가 둘 다 멸균된 것인 키트.
57. 제50항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 완충제를 포함하는 용액 중에 존재하는 것인 키트.
58. 제57항에 있어서, 상기 용액이 항산화제를 더 포함하는 것인 키트.
59. 제50항에 있어서, 상기 β-라파콘 조성물이 감마 방사선에 의해 멸균된 것인 키트.
60. 제50항에 있어서, 상기 비설파이트 제제가 멸균 여과 또는 증기 멸균에 의해 멸균된 것인 키트.
61. 제50항에 있어서, 제1 용기와 제2 용기를 연결하는 도관을 더 포함하는 키트.
62. 제50항에 있어서, 상기 도관이 밸브를 포함하는 것인 키트.

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