KR20100015754A - 막 결합형 ｉｇｅ에 결합하는 세포자멸성 항-ｉｇｅ 항체 - Google Patents
막 결합형 ｉｇｅ에 결합하는 세포자멸성 항-ｉｇｅ 항체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세포자멸성 항-IgE 항체, 그를 코딩하는 핵산, 그의 치료 조성물, 및 IgE-매개성 질환의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
IgE 항체, 알레르기, 알레르겐, 세포자멸, 치료 조성물, IgE-매개성 질환
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본 발명은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2007년 3월 22일 출원된 U.S.S.N. 60/896,339을 기초로 한 우선권을 주장한다.
본 발명은 세포자멸성 항-IgE 항체, 그를 코딩하는 핵산, 그의 치료 조성물, 및 IgE-매개성 질환의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
알레르기는 환경 항원에 대한 면역 반응이 조직 염증 및 장기 기능장애를 일으키는 특정 질병을 나타낸다. 각각의 알레르기 질병의 임상 양상은 관련된 장기 또는 조직에서 면역학적으로 유도된 염증성 반응을 반영한다. 이들 양상은 일반적으로 항원의 화학 또는 물리적 특성에 독립적이다. 알레르기 반응의 다양성은 각각 독특한 염증 패턴을 생성시키는 상이한 면역학적 효과기 경로의 관련으로부터 야기된다.
알레르기는 전세계에 걸쳐 보편적이다. 그러나, 특정한 질병에 대한 편향은 상이한 연령군, 성별 및 인종에 따라 변한다. 특이적 알레르겐에 대한 감수성의 유행은 유전적 편향에 의해 및 알레르겐에 대한 노출에 초래하는 지리적 및 문화적 인자 모두에 의해 결정된다. 알레르기의 임상 상태는 각각의 알레르겐에 마주치는 일부 개인에게만 영향을 미친다. 알레르겐에 대한 노출 시에 알레르기 질병의 발병은 선행 "감작 (sensitization)"뿐만 아니라 특정 장기에 대한 반응의 국소화를 결정하는 다른 인자도 또한 필요로 한다.
알레르겐 노출 시에 알레르기 질병에 선행하는 생물학적 과정은 "감작" 또는 감작 상으로 공지된 면역 반응을 유도한다. 일단 감작이 일어나면, 알레르겐에 대한 후속적인 노출이 있을 때까지 개인은 증상을 나타내지 않는다. 감작의 효과는 면역 기억으로도 알려져 있다.
염증이 유도되는 주요 경로 중 하나는 면역글로불린 E (IgE)를 통한 것이다. IgE는 비만 세포 및 호염기구의 표면 상에서 알레르겐 수용체로서의 그들의 역할로 인해 알레르기에서 중추적인 역할을 수행한다. IgE 항체는 비만 세포 및 호염기구의 표면에 분자의 Fc 부분에서 FcεRI로 불리는 고친화도 세포 표면 수용체에 고정된다. 다가 알레르겐 분자가 이들 수용체를 점령하고 있는 항체에 결합할 때 알레르기 반응이 개시된다. 그 결과는 FcεRI의 가교형성이고, 이는 다시 세포 내에서 신호를 전달하여 염증의 매개체인 히스타민, 류코트리엔, 화학주성 인자, 혈소판-활성화 인자 및 단백질 분해효소의 방출 및 활성화를 야기한다. 이들 활성화된 매개체는 국소 작용하고, 혈관 투과성, 혈관확장, 평활근 수축 및 점액선 분비를 증가시킨다. 그러한 사건은 임상에서 급성기 또는 초기로 명명하고, 알레르겐 노출 후 처음 15-30분 이내에 일어난다. 다음의 12시간에 걸쳐, 충분히 알려지지는 않 은 다른 화학 매개체에 반응하여 호중구로부터 호산구로, 단핵 세포로 진행하는 염증성 세포의 점진적인 조직 침윤이 존재한다. 이러한 알레르겐 노출 후 6-12시간의 기간을 후기로 지정하고, 세포 염증의 임상 소견을 특징으로 한다. 특히 폐에서 후기 반응이 초기 반응의 부재 하에 일어나는 것을 가정하면, 후기 반응이 반드시 IgE에 의해 매개되는지는 여전히 완전히 이해되지 않은 상태이다.
IgE는 막 결합형 및 분비형으로 존재한다. 이들 구분되는 형태는 스플라이스 (splice) 변이체인 것으로 보인다. IgE를 하향 조절함으로써 치료 효과를 달성하기 위한 이전의 방안은 면역계의 추가의 "무장 (arming)"을 방지하거나 무장을 해제하도록 주로 분비형을 표적으로 한다 (예를 들어, XOLAIR® 오말리주맙). 분비형의 IgE는 보다 짧은 형태이고, 본질적으로 Fc 구역은 CH4 도메인에서 끝나는 반면 (도 1), 보다 긴 형태는 M1/M1' 및 M2로서 공지된 엑손에 의해 코딩되는 펩티드를 포함한 추가의 C-말단 잔기를 포함한다. 몇몇은 2개의 구분되는 형태의 막 결합형 IgE를 보고하였지만 (M1'으로서 공지된 52개 아미노산의 세그먼트 (segment)를 갖는 것 및 갖지 않는 것) [Batista et al, J. Exp. Med. 184: 2197-2205 (1996)], 본 출원인은 어떠한 막 결합형에도 상기 M1' 세그먼트가 결핍되는 것을 입증할 수 없었다. 분비형의 IgE에 결합하는 항-IgE 항체를 사용하는 통상적인 요법은 유리 혈청 IgE를 감소시키지만, 총 혈청 IgE를 감소시키지 않는다 (Casale et al., J. Allergy Clin. Immunol. 100(1): 110-121 (1997)).
항원 신호의 부재 하에, 가교결합하는 B-세포 수용체 (즉, 면역글로불린)는 세포자멸하는 경향이 있음이 추가로 알려졌다. 놀랍게도, 본 출원인은 항-IgE 항 체를 사용하여 IgE의 M1' 세그먼트를 표적화하면 B-세포의 세포자멸을 유도할 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 활성화된 B-세포의 자손체는 분비형의 IgE를 생산하고 분비하는 혈장 세포를 생성할 수 있으므로, 세포자멸을 통한 IgE-생산 B-세포의 고갈은 알레르기의 치료를 위한 신규한 치료 방안을 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 세포자멸성 항-IgE 항체, 또는 그의 기능적 단편, 및 IgE-매개성 질환의 치료에서 그들의 용도를 제공한다. 본 발명은 B-세포로부터 IgE 생산 및 분비를 억제하는 조성물 및 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키고 총 혈청 IgE를 저하시키는 조성물 및 방법을 추가로 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체를 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 다른 특정 측면에서, 항체는 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 총 혈청 및 유리 혈청 IgE를 모두 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 기원의 IgE에 결합한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 키메라 (chimera) 항체이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 인간화 항체이다. 또다른 추가의 측면에서, 항체는 인간 항체이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 도 5에서 확인된 펩티드에 상응하는 임의의 하나의 M1' 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-IgE/M1' 항체를 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 47H4, 7A6, 26A11, 47H4v5, 7A6v1 및 26A11v6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체가 결합하는 것과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 특정 측면에서, 항체는 펩티드 4 (서열 8), 펩티드 5 (서열 9), 펩티드 7 (서열 11) 또는 펩티드 8 (서열 12)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 펩티드에 상응하는 에피토프에 결합한다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 펩티드 4 (서열 8)에 결합한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 펩티드 4 (서열 8), 펩티드 5 (서열 9), 펩티드 7 (서열 11) 또는 펩티드 8 (서열 12)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 IgE의 M1' 에피토프를 제공한다. 특정 측면에서, M1' 펩티드는 펩티드 4 (서열 8)이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 쥐 항-IgE/M1' 항체 47H4 또는 그의 인간화 변이체와 동등한 인간 IgE에 대한 스캐차드 (Scatchard) 결합 친화도로 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하는 항-IgE 항체를 제공한다. 특정 측면에서, 친화도는 47H5의 결합 친화도와 동등하다. 다른 특정 측면에서, 친화도는 0.30 내지 0.83 nm이다. 또다른 특정 측면에서, 친화도는 47H4v5의 결합 친화도와 동등하다. 추가의 특정 측면에서, 친화도는 약 1.5 nm이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 임의의 도 6A-6F 및 도 20-25에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항-IgE/M1' 항체를 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F 및 도 20-25에 나타내는 항체 서열의 중쇄 및 경 쇄의 가변 구역을 추가로 포함한다. 다른 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 전장 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또다른 특정 측면에서, 항체 서열의 중쇄 및 경쇄는 임의의 도 6A-6F에 나타낸다. 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 비푸코실화 (afucosylated) 항체이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합된, 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항-IgE/M1' 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 다른 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 비푸코실화 항체이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, NSAID, TNF-길항제, 인테그린 길항제, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, DMARD, B-세포 표면 마커에 결합하는 항체 및 BAFF 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된, 임의의 도 8-13에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항-IgE/M1' 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항- IgE/M1' 항체의 중쇄 HVR을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. 특정 측면에서, 단리된 핵산은 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 경쇄 HVR을 코딩하는 핵산을 추가로 포함한다. 다른 특정 측면에서, 항체는 키메라 항체이다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 인간화 항체이다. 추가의 측면에서, 항체는 인간 항체이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 비푸코실화 항체이다. 또다른 추가의 측면에서, 핵산은 핵산의 발현에 적합한 벡터를 추가로 포함한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주세포를 추가로 포함한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 숙주세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 진핵 세포는 포유동물 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소 (CHO)이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 발현에 적합한 형태의 항체 또는 단편을 코딩하는 핵산을 함유하는 숙주세포를 항체 또는 단편의 제조에 적합한 조건 하에 배양하고, 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는, IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하는 항-IgE/M1' 항체, 또는 그의 기능적 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 조성물을 담는 용기 및 IgE-매개성 질환의 치료를 위한 사용을 지시하는 포장 삽입물을 포함하는 제품을 제공한다. 특정 측면에서, 제품은 바이알이다. 다른 특정 측면에서, 제품은 예비 -충전 (pre-filled) 주사기가다. 또다른 특정 측면에서, 예비-충전 주사기는 추가로 주사 장치 내에 포함된다. 추가의 특정 측면에서, 주사 장치는 자동-주사기 (auto-injector)이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함한다. 다른 특정 측면에서, 방법은 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 또다른 특정 측면에서, 방법은 유리 혈청 및 총 혈청 IgE를 모두 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IgE-매개성 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 다른 특정 측면에서, 항체는 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 총 및 유리 IgE를 모두 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경 쇄 HVR을 포함한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다. 또다른 추가의 특정 측면에서, IgE-매개성 질환은 알레르기성 비염, 천식 (예를 들어, 알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식), 아토피성 피부염, 알레르기성 위장병증, 과민증 (예를 들어, 아나필락시스, 두드러기, 식품 알레르기 등), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 기생충 질병, 간질성 방광염, 과-IgE 증후군, 모세혈관확장성 운동실조, 위스코트-알드리치 (Wiskott-Aldrich) 증후군, 흉선성 림프형성부전증 (thymic alymphoplasia), IgE 골수종 및 이식편-대-숙주 반응으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, IgE-매개성 질환은 식품 알레르기, 아나필락시스, 접촉 피부염 및 알레르기 자색반증이다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을, 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, NSAID, 충혈제거제, 진해제, 진통제, TNF-길항제, 인테그린 길항제, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, DMARD, B-세포 표면 마커에 결합하는 항체, 및 BAFF 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1종 이상의 약물의 치료상 유효량과 조합으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, IgE-매개성 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 다른 특정 측면에서, 항체는 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 총 및 유리 IgE를 모두 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 알레르기 질환을 위한 공지의 방법의 실시 전에, 실시와 함께, 또는 실시 후에, IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 조합 치료 요법을 포함하는, IgE-매개성 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 조합은 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 소염제, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, 충혈제거제, 진해제 또는 진통제의 투여를 포함한다. 다른 특정 측면에서, 항-IgE/M1' 항체는 알레르겐 탈감작의 치료 요법과 조합으로 투여된다. 특정 측면에서, 항체는 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 다른 특정 측면에서, 항체는 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 또다른 특정 측면에서, 항체는 총 및 유리 IgE를 모두 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함한다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다 른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알레르겐-유도된 IgE 생산을 방지하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함한다. 다른 특정 측면에서, 방법은 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 또다른 특정 측면에서, 방법은 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 추가의 다른 특정 측면에서, 방법은 유리 혈청 및 총 혈청 IgE를 모두 감소시킨다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알레르겐-유도된 IgE 생산을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 임의의 도 6A-6F에 나타내는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함한다. 다른 특정 측면에서, 방법은 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시킨다. 또다른 특정 측면에서, 방법은 총 혈청 IgE를 감소시킨다. 추가의 특정 측면에서, 방법은 유리 혈청 및 총 혈청 IgE를 모두 감소시킨다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 혈청 IgE는 알레르겐-특이적이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 47H4v5이다. 또다른 추가의 특정 측면에서, 항체는 ADCC 활성을 갖는다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 앞서 설명된 임의의 방법에 유용한 조성물을 제공한다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 앞서 설명된 임의의 방법을 위한 조성물의 용도를 제공한다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 7A6.18, 1C11.10.20, 47G4.6.2, 47H4.12.10, 42H4.6.9, 42A5.20.11, 26A11.6.5, 51D2.22.15, 45C1.6.14, 26B11.3.12, 28E9.12.9로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 2007년 3월 21일에 ATCC에 기탁된 쥐 하이브리도마 (hybridoma)를 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명은 기탁된 하이브리도마에 의해 분비되는 항체를 제공한다.
또한 추가의 실시태양에서, 본 발명은 IgE의 인간 M1' 세그먼트를 발현하는 트랜스제닉 (transgenic) 동물을 제공한다.
도 1A-B는 인간 (서열 1), 붉은털 원숭이 (서열 2) 및 사이노몰거스 원숭이 (서열 3)의 IgE의 선택된 불변 사슬 구역을 정렬한 것이다. CH2, CH3, CH4, M1', 막횡단 및 세포내 도메인의 대략의 위치를 나타낸다.
도 2A-2C는 각종 항-M1' 항체의 특이성을 보여주는 FACS 스캐차드 플롯이다. 도 2A-1 내지 2A-6은 짧은 형태의 IgE (M1' 없음)에 대한 결합을 보여주는 한편, 도 2B-1 내지 2B-6은 긴 형태 (M1' 포함)에 대한 결합을 보여준다. 도 2C-1 내지 2C-6은 U266 세포주에 의해 발현된 IgE에 대한 결합을 보여준다. 음영 곡선은 대조 Ab의 형광 강도를 보여주는 한편, 비음영 곡선은 시험된 항체의 상대 형광을 보여준다. 도 2D-F는 쥐 항-IgE/M1' 항체 47H4, 26A11 및 7A6의 결합 특이성을 보여준다. 도 2D는 47H4가 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 IgE/M1'에 결합하지만, M1'가 결핍된 IgE에는 결합하지 않음을 보여준다. 도 2E는 47H4는 U266에 결합하지만, 26A11 및 7A6는 결합하지 않음을 보여준다. 도 2F는 47H4 및 7A6는 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 모두 결합하는 반면, 26A11은 붉은털 원숭이 M1'에만 결합함을 보여준다. 도 2G-I는 인간화 항-IgE/M1' 항체 47H5 v.5, 26A11 v6 및 7A6 v1의 결합 특이성을 보여준다. 도 2G는 3개의 모든 인간화 변이체 47H4v5, 26A11v6 및 7A6v1이 IgE-M1'에 특이적이지만, M1'가 결핍되는 IgE에는 그렇지 않음을 보여준다. 도 2H는 변이체 47H4v5 및 26A11v6 (7A6v1는 그렇지 않음)이 U266에 결합함을 보여준다. 도 2I는 47H4v5 및 7A6v1이 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 결합하는 반면, 26A11v6은 붉은털 원숭이 M1'에만 결합함을 보여준다.
도 3A-L은 도 3M에 나타낸 연속 희석액을 사용하는 각종 항-M1' 항체의 상대적 결합 친화도를 보여주는 FACS 플롯이다. 도 3N은 각각의 항체에 대한 상대적인 친화도를 보여준다. 도 3O는 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 대한 스캐차드 분석에 의해 측정한 쥐 항체 47H4, 26A11 및 7A6의 친화도를 요약한 것이다. 달리 지시하지 않으면, 보고된 수는 평균이다. 도 3P는 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 대한 스캐차드 분석에 의해 측정한 항체 47H4 및 26A11의 지시된 인간화 변이체의 친화도를 요약한 것이다.
도 4A-D는 항-M1' 항체의 상대적인 결합/차단 연구를 보여준다. 도 4A-1 내지 4A-20은 결합을 차단하거나 부분적으로 차단한 항체를 보여주는 FACS 플롯이다. 도 4B는 다른 항체의 결합을 차단하는 (1:1 몰비를 사용하여 부분적으로 또는 완전히) 상대적인 능력을 보여주는 2차원 플롯이다. 도 4C는 구체적으로 지시된 항체에 보다 집중한 2차원 플롯이고, 여기서 차단 연구는 10:1의 몰비로 반복하였다. 도 4D는 에피토프 결합/차단 연구로부터 생성된 분류를 보여주는 개략도이다.
도 5A-C는 47H4, 7A6 및 26A11을 사용하여 수행한 에피토프 결합 연구를 보여준다. 도 5A는 에피토프 결합을 결정하기 위해 사용된 각각 인접한 N- 및 C-말단 잔기를 포함하는 M1' 세그먼트 (서열 3), 및 M1' 펩티드 1-5 (서열 5-19)를 보여준다. 도 5B 및 5D는 모 쥐 항체 47H4가 펩티드 4에 결합하고, 7A6이 펩티드 4 및 5에 결합하고, 26A11이 펩티드 7 및 8에 결합하는 것을 보여준다. 도 5C 및 5E는 인간화 변이체 47H4v5가 펩티드 4에 결합하는 한편, 7A67v1이 펩티드 4 및 5에 결합하고, 26A11v6이 펩티드 7 및 8에 결합하여, 모 쥐 항체의 에피토프 특이성을 보유함을 보여준다.
도 6A-F는 쥐 항체 26A11, 7A6 및 47H4 및 그의 다양한 인간화 변이체의 가변 경쇄 및 중쇄 서열을 보여준다. 위치는 카바트 (Kabat)에 따라 넘버링하고, 가변 컨센서스 네트워크에 그라프팅된 초가변 구역 (경쇄에 대해 Kappa I, 중쇄에 대 해 하위군 III)을 상자로 표시하였다. 도 6A는 인간 카파 I 경쇄 (서열 20)와 비교하여, 26A11 (서열 21) 및 인간화 변이체 1,4 (서열 22), 변이체 2,5 (서열 23), 변이체 3,6 (서열 24), 변이체 13,15 (서열 25) 및 변이체 14,16 (서열 26)의 가변 경쇄를 보여준다. 도 6B는 인간 카파 I 경쇄 (서열 20)와 비교하여, 7A6 (서열 27) 및 인간화 변이체 1 (서열 28)의 가변 경쇄를 보여준다. 도 6C는 인간 카파 I 경쇄 (서열 20)와 비교하여, 47H4 (서열 29) 및 인간화 변이체 1,3 (서열 30) 및 변이체 2, 4-6 (서열 31)의 가변 경쇄를 보여준다. 도 6D는 인간 III 중쇄 (서열 32)와 비교하여, 26A11 (서열 33) 및 인간화 변이체 1-3, 13, 14 (서열 34) 및 변이체 4-6, 15, 16 (서열 35)의 가변 중쇄를 보여준다. 도 6E는 인간 중쇄 (서열 34)와 비교하여, 7A6 (서열 26) 및 인간화 변이체 1 (서열 37)의 가변 중쇄를 보여준다. 도 6F는 인간 III 중쇄 (서열 32)와 비교하여, 47H4 (서열 38), 및 인간화 변이체 1,2 (서열 39), 변이체 3-4 (서열 40), 변이체 5 (서열 41) 및 변이체 6 (서열 41)의 가변 중쇄를 보여준다.
도 7A-G는 IgE-M1' 형질감염된 Daudi 세포에서 모 항-M1' 항체의 세포자멸 활성을 보여준다. 도 7A는 본질적으로 IgM이 IgE보다 고 수준으로 발현됨을 보여주는 FACS 플롯이다. 도 7B는 세포자멸을 유도하는데 있어서 가교결합하는 항-IgM [F(ab')2] 항체 및 캄프토테신의 적용 효과를 각각 보여준다. 아넥신에 대해 양성으로 염색되지만 PI에 대해 음성인 세포는 사멸하고 있는 한편, 아넥신 및 PI 모두에 대해 양성으로 염색되는 세포는 사멸되었다. 도 7C는 총 관찰된 세포자멸의 그 래프이고, 여기서 밝은 막대는 아넥신-(+) 및 PI-(-)의 세포를 보여주는 한편, 어두운 막대는 아넥신-(+) 및 PI-(+)의 세포를 보여준다. 도 7D-7G는 25, 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 ㎍/ml의 농도에서 항-M1'-유도된 세포자멸의 그래프이다. 도 7D는 가교결합시키지 않으면서 에피토프 군 A1, 예를 들어 7A6, 47H4, 47G4, 42A5, 42H4 (대조군 MAE-11 및 GP 120과 함께)의 M1' 항체의 적용 결과를 보여준다. 도 7E는 가교결합시키지 않으면서 에피토프 군 A2, 예를 들어 1C11, 26A11, 51D2, 45C1, 및 에피토프 군 B/C, 예를 들어 26B11 및 28E9의 M1' 항체의 적용 결과를 보여준다. 도 7F는 가교결합시키면서 에피토프 군 A1을 보여주고, 도 7G는 가교결합시키면서 에피토프 군 A2 및 B/C를 보여준다.
도 8A-B는 25, 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 ㎍/ml의 농도에서 다양한 인간화 항-M1' 항체 변이체로 처리한 IgE-M1'으로 형질감염된 Daudi 세포에서 인간화 항-M1' 변이체의 세포자멸 활성을 보여준다. 도 8A는 인간화 변이체 47H4v5, 26A11v6 및 7A6v1이 보다 고농도 수준에서 30-40％ 범위로 세포자멸을 유도함을 보여준다 (즉, 10-25 ㎍/ml 47H4 및 26A11 변이체, 1, 10 및 25 ㎍ 7A6 변이체). 도 8B는 염소 항-인간 IgG F(ab')2 가교결합 항체의 존재 하에 처리된 IgE-M1' 형질감염된 Daudi 세포에 대한 동일한 항체의 세포자멸 활성을 보여준다. 모든 항체는 70-90％의 최대 세포자멸 수준을 유도하였고, 여기서 고농도에서 세포자멸 활성이 일부 감소한다 (예를 들어, 47H4 -v1, -v2, 26A11 -v1, -v14). 도 8C는 야생형 및 비푸코실화 47H4v5 모두가 유사한 수준에서 세포자멸을 유도할 수 있었음을 보여준다.
도 9A 내지 도 9B1-2는 Daudi-IgE/M1' 세포에서 칼슘 유동을 유도하는 쥐 항-M1' 항체의 능력을 보여준다. 도 9A는 항-IgM 및 MAE11의 효과를 보여주는 대조도인 한편, 도 9B1-B2는 지시된 쥐 항-M1' 항체의 적용의 효과를 보여준다.
도 10은 ADCC를 유도하는 인간화 항-IgE/M1' 항체 47H4 v5 wt 및 비푸코실화 변이체의 능력을 보여준다. wt 및 비푸코실화 변이체는 유사한 최대 세포독성을 유도하는 한편, 비푸코실화 변이체 ("AF")는 야생형보다 더 강력하였다 (EC50 AF ~ 0.83 nM, EC50 wt ~ 6.6 nM).
도 11A-11F는 쥐 항-IgE/M1' 항체의 중쇄 및 경쇄의 전장 서열이다. 가변 구역을 이탤릭체로 나타낸 한편, HVR (초가변 구역)은 밑줄로 나타낸다. 도 11A는 각각 쥐 항체 7A6의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 43 및 44). 도 11B는 각각 쥐 항체 47H4의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 45 및 46). 도 11C는 각각 쥐 항체 26A11의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 47 및 48). 도 11D는 각각 쥐 항체 45C1의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 49 및 50). 도 11E는 각각 쥐 항체 28E9의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 51 및 52). 도 11F는 각각 쥐 항체 1C11의 중쇄 및 경쇄를 보여준다 (서열 53 및 54).
도 12A-I는 아토피 hu-SCID 모델에서 혈청 IgE 및 IgE 생산 혈장 세포의 생산을 억제하는 쥐 항-IgE/M1' 항체의 능력을 입증한다. 도 12A는 실험 설계의 그래프이다. 도 12B-C는 쥐 항-IgE/M1' 항체를 사용한 처리가 IgE 수준을 65-84％ 감소시켰음을 보여준다. 도 12D-E는 생체 내에서 IgE-생산 세포의 감소가 19-69％임을 보여준다. 도 12F-G는 다른 면역글로불린 (예를 들어, IgG1-4, IgA, IgM)의 수준은 비교적 영향을 받지 않았음을 보여준다. 도 12H-I는 비장의 혈장 세포의 총 수의 감소가 관찰되지 않았음을 보여준다.
도 13A-H는 아토피 hu-SCID 모델에서 면역글로불린 수준에 대한 인간화 변이체 47H4v5의 효과를 보여준다. 도 13A는 실험 설계의 그래프이다. 도 13B-D는 혈청 IgE가 79％ 감소하였고, IgE-생산 혈장 세포가 75％ 감소하였음을 보여준다. 도 13E-F는 다른 혈청 면역글로불린의 수준의 감소가 없음을 보여준다. 도 13G-H는 총 혈장 세포 수준의 감소가 없음을 보여주고, 따라서 47H4가 총 혈장 세포의 매우 적은 비율을 차지하는 IgE-생산 혈장 세포를 특이적으로 감소시킴을 입증한다.
도 14A-D는 huM1' 녹-인 (knock-in) 마우스의 생성을 예시한다. 도 14A는 마우스 IgE 로커스 상의 M1' 엑손의 위치를 보여준다. 도 14B는 표적 대립유전자를 생성시키는 마우스 IgE 로커스 내의 재조합의 개략도이다. 도 14C는 wt 마우스에서 668 bp 밴드 및 M1' 녹-인에서 457 bp 밴드의 PCR 유전자형 결정을 보여준다. 도 14D는 서던 블롯 (Southern Blot)을 보여주고, 여기서 wt 마우스에서 7.4 kB HindIII 단편이 hu-M1' 녹-인에서 3 kB 단편으로 되고, 14.1 kB BamHI 단편이 hu-M1' 녹-인 대립유전자에서 18.1 단편으로 된다. 야생형 및 이형접합 마우스를 모두 도시한다.
도 15A-I는 1차 면역 반응에서 IgE의 생성을 방지하는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 보여준다. 도 15A는 TNP/OVA 및 항-IgE/M1' 항체의 투여를 포함하는, 실험 설계의 시간일정을 보여주는 개략도이다. 도 15B는 시간에 따른 항원-특이적 IgE 수준의 그래프이고, 대조 동물 (즉, gp120)에서 항원-특이적 IgE 수준은 8 내지 14일에 피크 수준에 도달하는 한편, 항-IgE/M1'은 임의의 증가를 방지하였고, 측정된 항원-특이적 IgE 수준이 면역처리되지 않은 마우스와 유의하게 상이하지 않음을 보여준다. 도 15C-D는 항-IgE/M1' 처리가 각각 제8일 및 제14일에 항원-특이적 혈청 IgE의 증가를 방지하였고, 면역처리되지 않은 마우스와 통계학상 상이하지 않았음을 보여준다 (도 15E). 도 15F-I는 항원-특이적 IgG1의 수준이 28일의 실험 기간에 걸쳐 항-IgE/M1'에 의해 유의하게 영향을 받지 않았음을 보여준다 (제14일에 사소한 차이를 제외).
도 16A-K는 기억 또는 2차 면역 반응에서 항원-특이적 IgE의 생성을 방지하는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 보여준다. 도 16A는 TNP-OVA의 2차 추가접종 (boost) 및 제28일에 처음 투여한 항-IgE/M1' 항체 투여의 시간일정을 보여주는 개략도이다. 도 16B는 시간에 따른 항원-특이적 IgE 수준의 그래프이고, 제28일에 TNP-OVA 추가접종에 대한 2차 IgE 반응이 보다 신속하여, 1차 반응에서 8-9일보다는 4일 후에 피크에 도달함을 보여준다. 도 16C-D는 항-IgE/M1' 처리된 동물에서 항원-특이적 IgE 수준이 제32일에 59-65％ 및 제35일에 90-93％로 이소형 대조군에 비해 유의하게 감소하였음을 보여준다. 도 16E는 제42일 (항-IgE의 초기 투여의 12일)에, 항원-특이적 IgE 수준이 나이브 (naive) 대조 마우스와 통계학상 상이하지 않은 수준으로 감소하였음을 보여준다. 도 16F-H는 제28 내지 49일에, 항-IgE/M1'의 투여가 혈청 IgE 수준을 74-84％ 감소시키고, 항원-특이적 IgE의 평균 1일 수준이 또한 74-83％ 감소하였음을 보여준다. 도 16I-K는 항원-특이적 IgG1의 수준이 항-IgE/M1'에 의해 유의하게 영향을 받지 않았음을 보여준다.
도 17A-D는 니포스트롱길루스 브라질리엔시스 (Nippostrongylus brasiliensis; "NB", 쥐모양선충) 감염에 반응한 IgE의 생산을 예방적으로 감소시키는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 예시한다. 도 17A는 실험 설계를 보여주는 개략도이다. 동물을 제0일에 시작하여 제21일까지 매주 3회 처리하였다. 도 17B는 항-IgE/M1' 및 대조 항체를 사용하는 NB 감염에 반응한 시간에 따른 IgE 수준을 보여준다. 도 17C-D는 제15일에, 항-IgE/M1' 처리된 동물이 감염되지 않은 마우스와 통계학상 유의하지 않은 감소된 혈청 IgE 수준을 가졌음을 보여준다.
도 18A-I는 그에 의해 니포스트롱길루스 브라질리엔시스 ("NB") 감염에 대한 피크 IgE 반응을 치료적으로 처리하는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 예시한다. 도 18A는 실험 설계를 보여주는 개략도이다. 동물을 제11일 내지 제21일에 매주 3회 처리하였다. 도 18B는 항-IgE/M1' 및 대조 항체를 사용하여 NB 감염에 반응한 시간에 따른 IgE 수준을 보여준다. 도 18C-D는 항-IgE/M1'가 치료 4일 내에 혈청 IgE 수준을 82-89％로 감소시켰음을 보여준다. 도 18E는 제21일에 항-IgE/M1' 처리된 동물에서 IgE 수준이 97-98％이고, 도달된 수준이 감염되지 않은 대조군과 통계학상 유의하게 다르지 않음을 보여준다. 도 18F-G는 림프절 및 비장 내의 IgE-생산 혈장 세포 (엘리스폿 (Elispot)에 의해 정량함)가 각각 88-94％ 및 57-66％ 감소하였음을 보여준다. 도 18H-I는 림프절 및 비장 모두의 총 혈장 세포 (CD138+)가 감염되지 않은 마우스에 비해 모든 처리군에서 증가하였고, 항-IgE/M1'를 사용하는 처리가 두 장기의 혈장 세포의 총 수를 유의하게 변화시키지 않았음을 보여준다. 이들 결과는 생체 내에서 IgE 생산 세포를 고갈시킴으로써 혈청 IgE 수준을 감소시키는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 입증한다.
도 19A-G는 니포스트롱길루스 브라질리엔시스 ('TSfB") 감염에 대한 감염 사이클에서 후기에 발생하는 IgE 반응을 치료적으로 처리하는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 예시한다. 도 19A는 실험 설계를 보여주는 개략도이고, 여기서 동물을 제40일에 시작하여 매주 3회 처리하였다. 도 19B는 피크 IgE 생산이 제15일 부근에서 일어나고, 모든 항-IgE/M1' 항체는 혈청 IgE를 감소시켰음을 보여준다. 도 19C-D는 항-IgE/M1' 항체가 처리 개시에 비해 각각 절대 및 표준화 IgE 수준 모두의 유의한 감소를 보임을 제시한다. 도 19E-G는 항-IgE/M1' 처리가 제48 내지 55일에 항-gp120 mIgG1 이소형 대조군에 비해 혈청 IgE 수준을 유의하게 감소시켰음을 보여준다.
본원에 언급된 모든 참조문은 구체적으로 참고로 포함된다.
일반적인 기술
본 발명의 실시에서는 달리 지시하지 않으면, 당업계의 기술 범위 내에 있는 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 그러한 기술은 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al, 1989)]; [Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984)]; [Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987)]; [Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)]; [Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds 1987, 및 주기적인 업데이트)]; [PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis et al., ed., 1994)]; [A Practical Guide to Molecular Cloning (Perbal Bernard V., 1988)]; [Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001)]과 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
림프구 발달 및 활성화
인간에서 2가지 주요 종류의 림프구는 T (흉선 유래) 및 B (골수 유래)이다. 이들 세포는 림프양 발달 경로에 관련된 골수 및 태아 간의 조혈 줄기 세포로부터 유래한다. 이들 줄기 세포의 자손체는 B 또는 T 림프구로 성숙하기 위해 분기하는 경로를 따른다. 인간 B-림프구 발달은 전적으로 골수 내에서 일어난다. 반면에, T 세포는 골수를 떠나는 미성숙 전구체로부터 발달하고 혈류를 통해 흉선으로 이동하여, 여기서 성숙 T 림프구로 증식하고 분화한다.
흉선 또는 골수에서 빠져나오는 성숙 림프구는 정지 또는 "휴지" 상태이고, 즉, 유사분열상 불활성이다. 혈류 내로 분산될 때, 이들 "나이브" 또는 "버진 (virgin)" 림프구는 다양한 2차 또는 말초 림프 장기, 예를 들어 비장, 림프절 또는 편도선으로 이동한다. 대부분의 버진 림프구는 수명이 본래 짧고, 골수 또는 흉선을 떠난 후 수일 내에 사멸한다. 그러나, 그러한 세포가 항원의 존재를 가리키는 신호를 받으면, 이들은 활성화되고 연속적인 라운드의 세포 분할을 겪을 수 있다. 이어서, 생성되는 자손체 세포 중 일부는 휴지 상태로 되돌아가 기억 림프구 (본질적으로 자극 알레르겐과의 다음 마주침을 위해 준비된 B 및 T 세포)로 된다. 활성화된 버진 림프구의 다른 자손체는 효과기 세포이고, 이들은 수일 동안만 생존하지만, 특이적인 방어 활동을 수행한다.
림프구 활성화는 휴지 림프구가 자극될 때 통과하여 분할하고 자손체를 생산하고, 이들 중 일부는 효과기 세포로 되는 질서 정연한 일련의 사건을 나타낸다. 완전한 반응은 세포 증식 (세포분열)의 유도 및 면역학적 기능의 발현을 모두 포함한다. 림프구는 특이적 리간드가 그들의 표면 상의 수용체에 결합할 때 활성화된다. 리간드는 T 세포 및 B 세포에 대해 상이하지만, 생성되는 세포내 생리학적 메카니즘은 유사하다.
외부 항원 자체는 림프구 활성화를 유도할 수 있는 한편, 특히 큰 중합성 항원은 B-세포 상에서 표면 면역글로불린, 또는 T-세포 상에서 다른 당단백질을 가교결합시킨다. 그러나, 대부분의 항원은 중합성이 아니고, B-세포에 직접 다수로 결합할 때에도 활성화를 일으키지 못한다. B 세포는 거의 활성화된 헬퍼 (helper) T-림프구와 공동-자극될 때, 이들 보다 보편적인 항원에 의해 활성화된다. 그러한 자극은 T-세포에 의해 분비된 림포카인으로부터 일어날 수 있지만, B 세포와 특정 B-세포 표면 수용체와 상호작용하여 2차 신호를 생성하는 T-세포 표면 단백질과의 직접 접촉에 의해 가장 효율적으로 전달된다.
B-세포
B-세포의 명확한 특징은 면역글로불린을 합성하는 능력이다. 면역글로불린 (Ig)은 중쇄 및 경쇄로 불리는 관련된 종류의 폴리펩티드로 구성된 극히 다양한 패밀리의 단백질이다. 각각의 Ig는 그 자신의 특이적 항원에 고친화도로 특이적으로 결합한다. 성숙 B 세포는 2가지 상이한 형태의 면역글로불린을 발현할 수 있고, 그 각각이 독특한 기능을 수행한다. 휴지 B 림프구 (버진 또는 기억)에서, 면역글로불린은 세포 표면에서만 발현되고, 여기서 이들은 본질적으로 특이적 항원에 대한 막-결합 수용체로서 작용한다. 이와 반대로, B 세포 효과기 세포 (혈장 세포)는 면역글로불린을 둘러싸는 주변 환경으로 분비한다. 그러한 분비된 면역글로불린은 인식하고 결합하는 능력을 보유하고 (휴지 B-세포 상의 막-결합형을 마주 대하는), 대개 항체로서 불린다.
활성화된 B-림프구가 분할할 때, 그의 자손체의 일부는 기억 B 세포로 되는 한편, 나머지는 혈장 세포로 분화한다. 혈장 세포는 수명이 비교적 짧으므로, 새로운 혈장 세포가 생산되지 않으면, 집단은 곧 사멸되고, 면역글로불린은 더 이상 분비되지 않는다. 그 결과, B 세포의 활성화는 대개 일시적 증식 파동을 일으킨 후, 항체 분비의 폭발 (여기서 항체 분비는 증가한 후에 수일 또는 수주에 걸쳐 감소함)을 일으킨다. B-세포는 체액성 면역, 또는 조직액을 통해 매개된 보호 효과에 관여하는 주요 세포이다. 본 발명의 항-IgE/M1' 항체는 실제로 기억 B-세포를 포함한 B-세포를 고갈시키기 때문에, 기억을 "재설정"하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 효과는 개인에서 알레르기 반응을 유도하는 B-세포 성분을 제거하지는 않더라도 감쇠시킬 수 있다는 것이다.
T-세포
T 림프구는 면역글로불린을 발현하지 않지만, 대신 T-세포 수용체로 불리는 표면 단백질에 의해 외부 물질의 존재를 검출한다. 이들 수용체는 직접 접촉에 의해 또는 다른 면역 세포의 활성에 영향을 미침으로써 항원을 인식한다. 대식세포와 함께, T 세포는 세포-매개성 면역에 관여하는 주요 세포 종류이다.
B-세포와는 달리, T-세포는 특이적인 맥락에서만 외부 물질을 검출할 수 있다. 특히, T-림프구는 먼저 작은 펩티드로 절단된 후, 항원-제시 세포 (APC)로 불리는 제2 숙주세포의 표면 상에 나타나는 경우에만 외부 단백질을 인식할 것이다. 많은 종류의 숙주세포가 일부 조건 하에 항원을 제시할 수 있지만, 특정 종류는 상기 종류를 위해 보다 특이적으로 채택되고, T-세포 활성을 제어하는데 특히 중요하고, 대식세포 및 다른 B-세포를 포함한다. 항원 제시는 제시 세포의 표면 상의 주요 조직적합 복합체 (MHC) 단백질로 불리는 특이적 단백질에 부분적으로 의존한다. 따라서, 세포-매개성 면역을 자극하기 위해, 외부 펩티드는 MHC 펩티드와 조합으로 T-세포에 제시되어야 하고, 상기 조합은 T-세포 수용체에 의해 인식되어야 한다.
2가지 중요한 T-세포 하위세트, 즉, 세포독성 T 림프구 (Tc 세포 또는 CTL) 및 헬퍼 T 세포 (TH) 세포가 존재하고, 이들은 마커 CD8 및 CD4의 세포 표면 발현에 기초하여 대략 확인될 수 있다. Tc 세포는 바이러스 방어에 중요하고, 특정 세포 표면 발현된 바이러스 펩티드를 인식함으로써 바이러스를 직접 치사시킬 수 있다. TH 세포는 다른 세포 종류의 증식, 성숙 및 면역 기능을 촉진하고, 예를 들어 B 세포, 대식세포 및 세포독성 T 세포의 활성을 제어하도록 림포카인 분비를 촉진한다. 버진 및 기억 T-림프구은 통상 휴지 상태로 남아있고, 이 상태에서 유의한 헬퍼 또는 세포독성 활성을 나타내지 않는다. 활성화될 때, 이들 세포는 수 라운드의 유사분열 분할을 겪어 딸 세포를 생산한다. 이들 딸 세포의 일부는 기억 세포로서 휴지 상태로 되돌아가지만, 다른 것은 헬퍼 또는 세포독성 활성을 활발하게 나타내는 효과기 세포로 된다. 이들 딸 세포는 그들의 모 세포를 닮는다: CD4+ 세포는 단지 CD4+ 자손체만을 생산하는 한편, CD8+ 세포는 단지 CD8+ 자손체만을 생산할 수 있다. 효과기 T-세포는 휴지 T-세포 상에서 발현되지 않는 세포 표면 마커, 예를 들어 CD25, CD28, CD29, CD40L, 트랜스페린 수용체 및 클래스 II MHC 단백질을 발현한다. 활성화 자극이 없어지면, 효과기 세포는 사멸하거나 휴지 상태로 되돌아가므로 세포독성 또는 헬퍼 활성은 수일의 기간에 걸쳐 점차 감퇴한다.
B-세포 활성화에 유사하게, 대부분의 항원에 대한 T-림프구 반응은 또한 2가지 종류의 공동 자극을 필요로 한다. 첫 번째 자극은 항원이고, 이는 항원-제시 세포 상의 MHC 단백질에 의해 적절하게 표시되면 T-세포 수용체가 이를 인식하고 결합할 수 있다. 상기 항원-MHC 복합체가 세포 내부로 신호를 보내지만, 이는 보통 T-세포 활성화를 일으키기에는 불충분하다. 헬퍼 T-세포에서 발생하는 것과 같은 완전한 활성화에는 항원-제시 세포의 표면 상에 발현되는 공동자극자로 불리는 다른 특이적 리간드를 사용한 공동자극이 필요하다. 그 반면에, 세포독성 T 세포의 활성화는 일반적으로 활성화된 헬퍼 T 세포에 의해 분비된 사이토킨 IL-2를 필요로 한다.
면역 반응
다른 신체 방어와 구분하는 포유동물 면역계의 3가지 주요 기능적 특성은 다음을 포함한다: (1) 특이성 - 막대한 수의 표적 분자들 사이에서 개별적으로 인식하고 반응하거나 반응하지 않는 능력, (2) 식별 - 모든 무수한 단백질 및 다른 유기 물질과 평화롭게 공존하지만, 신체로 도입되는 외부 물질에 대해 여전히 격렬하게 반응하도록 비-자기로부터 자기를 결정하는 능력, 및 (3) 기억 - 특정 외부 병원체와 후속적인 마주침이 최초 마주침에서 발생한 것보다 더 신속하고 격렬한 반응을 유발시킬, 경험에 의해 형성된 능력. 본 발명의 IgE 길항제는 IgE-보유 B-세포의 세포자멸을 유도하기 때문에, 특정 항원에 대한 면역 기억을 감소시키거나 심지어 지워버릴 것으로 예상된다. 이는 아토피 질환의 경우에서와 같이 보편적인 알레르겐에 대한 격렬한 면역 반응이 병리적일 때 특히 유익할 것으로 예상된다.
버진 림프구는 1차 림프 장기로부터 말초 내로 계속 방출되고, 각각은 항원 결합을 가능하게 하는 표면 수용체를 보유한다. B 세포에서 항원 결합은 표면-결합된 면역글로불린을 통해 매개되는 반면, T-세포에서는 T-세포 수용체에 의해 매개된다. 버진 림프구는 활성화되지 않으면 말초에 들어온 후 수일 내에 사멸한다. 활성화된 것은 생존하고 증식하여, 딸 세포를 생성하고, 이는 다시 추가의 사이클의 활성화 및 증식을 겪을 수 있다. 주어진 항원에 대한 반응의 속도 및 강도는 주로 클론 선택에 의해 결정되고, 특정 항원에 특이적인 집단 딸 세포 또는 클론이 보다 클수록, 인식하고 면역 반응에 참여할 수 있는 세포의 수가 더 많다. 모든 면역 반응은 복합적이고, 몇몇 세포 종류를 포함한 복잡하게 조절되는 사건의 연속이다. 면역 반응은 면역원이 신체에 들어와서 항원-제시 세포 (APC)로 불리는 특수한 종류의 세포와 마주칠 때 촉발된다. 이들 APC는 소량의 면역원을 포획하여, 이를 항원-특이적 헬퍼 T-림프구가 인식할 수 있는 형태로 표시한다. 이어서, 헬퍼 T 세포는 활성화되고, 다시 다른 클래스의 림프구, 예를 들어 B 세포 또는 세포독성 T 세포의 활성화를 촉진한다. 이어서, 활성화된 림프구는 증식하고 그들의 특이적인 효과기 기능을 수행한다. 상기 과정의 각 단계에서, 림프구 및 APC는 직접 접촉을 통해 또는 조절 사이토킨을 분비함으로써 서로 소통한다.
APC에 의해 포획된 외인성 항원은 항원 처리 (processing)로 불리는 일련의 변경을 겪는다. 특히 단백질성 면역원의 그러한 처리는 변성 및 부분 단백분해성 소화를 포함하여, 면역원은 짧은 펩티드로 절단된다. 이어서, 제한된 수의 생성되는 펩티드는 클래스 II MHC 단백질과 비-공유 결합으로 회합되고, APC 표면으로 운반된다 (항원 제시로서 공지된 과정). APC와 직접 접촉하는 CD4+ 헬퍼 T 림프구는 활성화될 수 있지만, APC가 제시하는 특정 펩티드-MHC 복합체를 인식하고 결합할 수 있는 T-세포 수용체 단백질을 발현하는 경우에만 활성화할 것이다.
헬퍼 T (TH) 세포는 2개의 다른 림프계 효과기 세포, 즉 세포독성 T (Tc) 세포 및 항체 분비 혈장 세포의 활성화를 위해 필요하기 때문에 면역 반응의 주요 조정자 (orchestrator)이다. TH 활성화는 면역 반응에서 초기에 일어나고, 적어도 2개의 신호를 필요로 한다. 하나의 신호는 CD3 단백질 복합체를 통해 전달되는 APC 표면 상의 항원성 펩티드-MHC 복합체에 대한 T-세포 항원 수용체의 결합에 의해 제공되는 한편, APC를 통한 제2의 공동자극 신호는 APC 상에 특이적 리간드를 갖는 T-세포 표면 상의 별개의 신호-전달 단백질의 결합으로부터 생성되는 것으로 생각된다. 하나의 공지된 그러한 상호작용은 T-세포 단백질 CD28 및 B7로서 공지된 APC 표면 단백질의 패밀리 사이의 상호작용이다. 다른 표면 단백질 쌍들이 또한 공동자극을 매개할 수 있다.
2개의 신호는 함께 헬퍼 T 세포가 인터루킨-2 (IL-2)로서 공지된 사이토킨을 분비하기 시작하고, 또한 그의 표면 상에 특이적 고친화도 IL-2 수용체를 발현하기 시작하도록 유도한다. IL-2는 T-림프구에 대한 매우 강력한 분열촉진 인자이고, 활성화된 T-세포의 증식 반응에 필수적이다. IL-2는 그가 분비된 세포에 대해 작용한다 (자가분비 효과로 공지된 현상). T-세포가 두 신호를 모두 받더라도, 그 자신의 표면 IL-2 수용체가 차단되면 증식하지 않을 것으로 추가로 나타났다. IL-2는 또한 바로 근접한 세포에 대해 작용할 수 있다 (소위 주변분비 (paracrine) 효과). 상기 효과는 Tc 세포를 활성화하기 위해 특히 중요하고, 이는 일반적으로 그 자신의 증식을 자극하기 위해 충분한 IL-2를 생산하지 않는다. IL-2에 추가로, 활성화된 TH 세포는 다른 사이토킨을 분비하고, B-세포, 대식세포 및 다른 세포 종류의 성장, 분화 및 기능을 촉진한다.
APC와 항원-특이적 TH 세포 사이의 접촉은 또한 APC에 대해 효과를 갖는다 - 가장 중요한 것 중 하나는 IL-1의 방출이다. 이 사이토킨은 자가분비 방식으로 클래스 II MHC 단백질의 및 다양한 부착 분자의 표면 발현을 증가시키도록 작용하여, TH 세포의 결합을 강화하고 항원 제시를 향상시키는 것으로 생각된다. 동시에, IL-1은 주변분비 방식으로 TH 세포에 대해 기능하여 IL-2 분비 및 IL-2 수용체 발현을 촉진한다.
앞서 설명된 방식으로 TH 세포의 활성화 동안, 일부 B-세포는 또한 그의 항원 수용체를 통해 면역원에 연결될 수 있고, 이는 그들이 나중에 분비할 막-결합형의 항체이다. T-세포와는 달리, B-세포는 면역원을 그의 유리 비처리 형태로 인식한다. 특이적 항원 결합은 B-세포 활성화를 일으킬 수 있는 하나의 종류의 신호를 제공한다. 두 번째 종류는 활성화된 TH 세포에 의해 제공되고, 이는 그의 표면 상의 비-면역글로불린 수용체에 결합함으로써 B 세포를 활성화시키는 것을 돕는 단백질을 발현한다. 그의 항원 특이성에 무관하게 임의의 B 세포에 대해 작용하는 이들 TH-유래된 신호는 헬퍼 인자로서 공지되어 있다. 이들 헬퍼 인자는 IL-2, IL-4 및 IL-6을 포함한다. 그러나, 도움은 세포-세포 접촉을 통해 보다 효율적으로 달성되고, 이는 T-세포 표면 상의 단백질이 B 세포상의 단백질에 직접 접촉하도록 허용한다. 가장 효과적인 형태의 접촉-매개된 도움은 TH 세포가 활성화된 후에만 TH 세포 상에서 발현되는 CD40 리간드 (CD40L)로 불리는 단백질이 B 세포 상의 CD40으로 불리는 단백질에 결합할 때 발생한다. 방관자 (bystander) 활성화로서 공지된 과정에서, 활성화된 B 세포와의 접촉은 그의 표면 면역글로불린이 항원 내에 연결되지 않더라도 휴지 B 세포를 활성화시키기에 충분할 수 있다.
Tc 림프구는 그들의 표면 상에 외부 항원을 발현하는 세포, 예를 들어 바이러스-감염된 숙주세포를 근절시키는 기능을 한다. 대부분의 Tc 세포는 CD4보다는 CD8을 발현하고, 따라서 클래스 II MHC 단백질보다는 클래스 I과 연합된 항원을 인식한다. 체세포가 바이러스로 감염될 때, 일부 면역원성 바이러스 단백질은 세포 내에서 처리를 겪을 수 있고, 이어서 생성되는 펩티드는 클래스 I MHC 분자와 표면 복합체로서 보일 수 있다. 이어서, 이들 펩티드-MHC 복합체는 항원-특이적 클론의 T-세포 수용체에 의해 인식될 수 있어서, Tc-세포 활성화를 위해 필요한 2개의 신호 중 하나를 제공한다. 상기 제1 신호는 단독으로 Tc 세포 상에 고-친화도 IL-2 수용체를 유도한다. 제2 신호는 근처의 활성화된 TH 림프구로부터 분비된 IL-2에 의해 제공된다. 두 신호를 받으면, 활성화된 Tc 세포는 세포독성 활성을 획득하여, 그가 결합하는 세포, 및 동일한 펩티드-MHC 클래스 I 복합체를 보유하는 임의의 다른 세포를 치사시킬 수 있다. 일부 경우에, Tc가 표적 세포 상으로 특이적 독소를 방출하므로 치사가 일어나고; 다른 경우에, Tc는 표적 세포가 세포자멸에 의해 자멸하도록 유도한다. 활성화된 Tc 세포는 또한 증식하여, 동일한 항원 특이성을 갖는 추가의 Tc 세포를 생성시킨다.
IgE /비만 세포/매개 경로.
IgE 항체는 비만 세포 및 호염기구의 표면에 분자의 Fc 부분에서 FcεRI로 불리는 고친화도 세포 표면 수용체에 고정된다. 다가 알레르겐 분자가 이들 수용체를 점령하고 있는 항체에 결합할 때 알레르기 반응이 개시된다. 그 결과는 FcεRI의 가교형성이고, 이는 다시 세포 내에서 신호전달하여 염증의 매개체인 히스타민, 류코트리엔, 화학주성 인자, 혈소판-활성화 인자 및 단백질 분해효소의 방출 및 활성화를 야기한다. 이들 활성화된 매개체는 국소 작용하고, 혈관 투과성, 혈관확장, 평활근 수축 및 점액선 분비를 증가시킨다. 그러한 사건은 임상에서 급성기 또는 초기로 명명하고, 알레르겐 노출 후 처음 15-30분 이내에 일어난다. 다음의 12시간에 걸쳐, 충분히 알려지지 않은 다른 화학 매개체에 반응하여 호중구로부터 호산구로, 단핵 세포로 진행하는 염증성 세포의 점진적인 조직 침윤이 존재한다. 이러한 알레르겐 노출 후 6-12시간의 기간을 후기로 지정하고, 세포 염증의 임상 소견을 특징으로 한다. 특히 폐에서 후기 반응이 초기 반응의 부재 하에 일어나는 것을 가정하면, 후기 반응이 반드시 IgE에 의해 매개되는지는 여전히 완전히 이해되지 않은 상태이다.
상기 메카니즘은 주로 아나필락시스, 두드러기 및 아토피 질병, 예를 들어 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염 및 알레르기성 위장병증을 초래한다.
효과기 T-림프구/림포카인 경로
특정 알레르기 질병은 이전의 노출로부터 특이적 알레르겐에 감작된 효과기 T-림프구를 사용한 알레르겐 반응에 의해 매개된다. 알레르겐이 마주칠 때, CD4+ T-세포는 활성화되어 림포카인을 생성하고, 이는 수일에 걸쳐 단핵 세포 침윤물의 축적과 함께 생성된다.
I. 정의
"알레르겐" 또는 "면역원"은 면역 반응을 촉발할 수 있는 임의의 분자이다. 본원에서 사용될 때, 상기 용어는 항원성 분자 자체, 또는 그의 공급원, 예를 들어 꽃가루 입자, 동물 비듬, 곤충 독 또는 식품을 포괄한다. 이는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식될 수 있는 분자를 나타내는 용어 항원과 대조된다. 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 외부 물질은 잠재적인 알레르겐이다. 천연 및 합성 기원의 많은 상이한 화학물질이 알레르겐성인 것으로 알려져 있다. 복잡한 천연 유기 화학물질, 특히 단백질은 항체-매개성 알레르기를 일으키기 쉬운 한편, 단순한 유기 화합물, 무기 화학물질, 및 금속은 보다 우선적으로 T-세포 매개된 알레르기를 일으킨다. 일부 경우에, 동일한 알레르겐은 하나 초과의 종류의 알레르기의 원인이 될 수 있다. 알레르겐에 대한 노출은 흡입, 주사, 또는 피부 접촉을 통한 것일 수 있다.
용어 "항체"는 모노클로날 항체 (예를 들어, 면역글로불린 Fc 구역을 갖는 전장 항체), 다중에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 디아바디 (diabody) 및 단일쇄 분자뿐만 아니라 항체 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)를 포함한다. 용어 "면역글로불린" (Ig)는 본원에서 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
기본 4쇄 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 이루어진 이종4량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종4량체 단위로 이루어지고 10개의 항원 결합 부위를 포함하는 한편, IgA 항체는 중합화하여 J 사슬과 조합으로 다가 조립체를 형성할 수 있는 2-5개의 기본 4쇄 단위를 포함한다. IgG의 경우에, 4쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 사슬은 하나의 공유 디술피드 결합에 의해 H 사슬에 연결되는 한편, 2개의 H 사슬은 H 사슬 이소형에 따라 하나 이상의 디술피드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 H 및 L 사슬은 또한 규칙적으로 이격된 사슬내 디술피드 다리를 갖는다. 각각의 H 사슬은 N-말단에서 가변 도메인 (VH)을 갖고, 이어서 각각 α 및 γ 사슬에 대해 3개의 불변 도메인 (CH) 및 μ 및 ε 이소형에 대해 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 사슬은 N-말단에서 가변 도메인 (VL)을 갖고, 이어서, 그의 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고, CL은 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 계면을 형성하는 것으로 생각된다. VH 및 VL의 짝지음은 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 상이한 클래스의 항체의 구조 및 특성에 대해서는 예를 들어 문헌 [Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6]을 참조한다.
임의의 척추동물종의 L 사슬은 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다로 불리는 2개의 분명하게 구분되는 종류 중 하나로 지정될 수 있다. 그들의 중쇄 (CH)의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스 또는 이소형으로 지정될 수 있다. 5가지 클래스의 면역글로불린, 즉, 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 칭하는 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재한다. γ 및 α 클래스는 CH 서열 및 기능에서 비교적 적은 차이에 기초하여 서브클래스로 추가로 나누어지고, 예를 들어 인간은 다음 서브클래스: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다.
"단리된" 항체는 그의 생산 환경 (예를 들어, 천연에서 또는 재조합 방식으로)의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 항체이다. 바람직하게는, 단리된 폴리펩티드에는 그의 생산 환경의 다른 모든 성분과의 회합이 존재하지 않는다. 그의 생산 환경의 오염 성분, 예를 들어 재조합 형질감염된 세포로부터 생성되는 것은 대개 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 저해할 물질이고, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 폴리펩티드는 (1) 예를 들어 로우리 (Lowry) 방법에 의해 결정될 때 항체의 95 중량％ 초과, 일부 실시태양에서 99 중량％ 초과의 수준으로, (2) 예를 들어 스피닝 컵 (spinning cup) 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 예를 들어 쿠마시 (Coomassie) 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 비-환원 또는 환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균질할 때까지 정제될 것이다. 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에, 단리된 항체는 재조합 세포 내의 계내 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 폴리펩티드 또는 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
항체의 "가변 구역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 나타낸다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"로서 칭할 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 항체의 최대 가변 부분이고 (동일한 클래스의 다른 항체에 비해), 항원 결합 부위를 함유한다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체들 사이에서 서열이 크게 상이함을 나타낸다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고, 그의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 규정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐 균등하게 분포되지 않는다. 대신에, 가변성은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 초가변 구역 (HVR)으로 불리는 3개의 세그먼트에 집중된다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크 구역 (FR)으로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은, 루프 연결부를 형성하고 일부 경우에 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 3개의 HVR에 의해 연결된, 주로 베타-시트 형태를 취하는 4개의 FR 구역을 각각 포함한다. 각 사슬 내의 HVR은 FR 구역에 의해 매우 근접하게 함께 유지되고, 다른 사슬의 HVR과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 ([Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)] 참조). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예를 들어 항체 의존성 세포독성에서 항체의 참여를 나타낸다.
용어 "모노클로날 항체"는 본원에서 사용될 때 실질적으로 균질한 항체들의 집단으로부터 수득한 항체를 나타내고, 즉, 이러한 집단을 구성하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수도 있는, 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변경 (예를 들어, 이성체화, 아미드화)을 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 작용하여 특이성이 높다. 대개 상이한 결정자 (에피토프)에 대해 작용하는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제에 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대해 작용한다. 그의 특이성에 추가로, 모노클로날 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되고, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "모노클로날"은 항체들의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 생각하지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들어, [Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975)]; [Hongo et al, Hybridoma, 14(3): 253-260 (1995)], [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988]; [Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예를 들어 미국 특허 4,816,567 참조), 파지-디스플레이 기술 (예를 들어 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991)]; [Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)]; [Sidhu et al, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)]; [Lee et al, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)]; [Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)]; 및 [Lee et al, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)] 참조), 및 인간 면역글로불린 서열을 코딩하는 인간 면역글로불린 로커스 또는 유전자일 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하기 위한 기술 (예를 들어 WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)]; [Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993)]; [Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)]; 미국 특허 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; [Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992)]; [Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)]; [Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)]; [Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)]; [Neuberger, Nature Biotechnol. 14:826 (1996)]; 및 [Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)] 참조)을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조할 수 있다.
용어 "네이키드 (naked) 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성 표지에 컨쥬게이팅되지 않은 항체를 나타낸다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 또는 "전체 항체"는 항체 단편에 반대되는, 그의 실질적으로 무손상 형태의 항체를 나타내도록 상호 교환가능하게 사용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 구역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 무손상 항체는 하나 이상의 효과기 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 일부, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 구역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (미국 특허 5,641,870의 실시예 2; [Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]] 참조); 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체를 파파인 소화시키면 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 및 나머지 "Fc" 단편 (이 명칭은 쉽게 결정화하는 그의 능력을 반영한다)을 생성시킨다. Fab 단편은 H 사슬의 가변 구역 도메인 (VH), 및 하나의 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 함께 전체 L 사슬로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 관하여 1가이고, 즉, 단일 항원 결합 부위를 갖는다. 항체를 펩신 처리하면 상이한 항원 결합 활성을 갖는 2개의 디술피드 연결된 Fab 단편에 대략 상응하는 단일의 큰 F(ab')2 단편을 생성시키고, 여전히 항원에 가교결합할 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇 개의 잔기가 추가된 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 보유하는 Fab'의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 한쌍의 Fab' 단편으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학 커플링도 당업계에 공지되어 있다.
Fc 단편은 디술피드에 의해 함게 유지되는 두 H 사슬의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 효과기 기능은 Fc 구역 내의 서열에 의해 결정되고, 이 구역은 또한 특정 종류의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 상기 단편은 강한 비공유 회합 사태의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 구역 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2개의 도메인의 접힘은 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프 (각각 H 및 L 사슬로부터 3개의 루프)를 생성시킨다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 HVR만 포함하는 Fv의 절반)이라도 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화도이지만 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"단일쇄 Fv" (또한 "sFv" 또는 "scFv"로 약칭함)는 단일 폴리펩티드 사슬 내로 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위한 목적하는 구조를 형성할 수 있도록 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커 (linker)를 추가로 포함한다. sFv에 관해서는 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다.
본 발명의 항체의 "기능적 단편"은 무손상 항체의 일부, 예를 들어 일반적으로 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 구역, 또는 변경된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 F 구역을 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
용어 "디아바디"는 V 도메인의 사슬간이 아니라 사슬내 짝지음이 달성되어 2가 단편, 즉, 2개의 항원 결합 부위를 갖는 단편을 생성하도록, VH 및 VL 도메인 사이에 짧은 링커 (약 5-10개 잔기)를 사용하여 sFv 단편 (상기 단락 참조)을 구성함으로써 제조된 작은 항체 단편을 나타낸다. 이중특이적 디아바디는 2개의 "교차 (crossover)" sFv 단편의 이종2량체이고, 여기서 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인은 상이한 폴리펩티드 사슬 상에 존재한다. 디아바디는 예를 들어 EP 404,097; WO 93/11161; [Hollinger et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)]에 보다 상세히 설명되어 있다.
모노클로날 항체는 본원에서 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종에서 유래하거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 한편, 사슬(들)의 나머지는 다른 종으로부터 유래하거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체 (면역글로불린)뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 그러한 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 4,816,567; [Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)]). 본원에서 관심있는 키메라 항체는 PRIMATIZED® 항체를 포함하고, 여기서 항체의 항원 결합 구역은 예를 들어 짧은꼬리 원숭이를 관심있는 항원을 사용하여 면역처리함으로써 생산된 항체로부터 유래한다. 본원에서 사용될 때, "인간화 항체"는 "키메라 항체"의 하위세트로 사용된다.
비-인간 (예를 들어 쥐) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유도된 특정 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 한 실시태양에서, 인간화 항체는 수여자의 HVR로부터의 잔기가 비인간종 (공여 항체), 예를 들어 목적하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린 (수여 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 FR 잔기는 대응하는 비인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수여 항체나 공여 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 상기 변형은 항체 성능, 예를 들어 결합 친화도를 보다 개량하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나의, 일반적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 면역글로불린의 것에 대응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 구역은 인간 면역글로불린 서열의 것이지만, FR 구역은 항체 성능, 예를 들어 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등을 개선시키는 하나 이상의 개별적인 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. FR에서 상기 아미노산 치환의 수는 일반적으로 H쇄에서 6개 이하, L쇄에서 3개 이하이다. 또한, 인간화 항체는 임의로 적어도 일부의 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 일반적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함할 것이다. 보다 상세한 내용에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)]; [Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)]; 및 [Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 예를 들어, 문헌 [Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998)]; [Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995)]; [Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)]; 및 미국 특허 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생산되고/되거나 본원에 개시되는 임의의 인간 항체 제조 기술을 사용하여 제조된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 상기 인간 항체의 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특히 배제한다. 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조할 수 있다 ([Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)]; [Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]). 또한, 인간 모노클로날 항체의 제조를 위해 문헌 [Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)]; [Boerner et al, J. Immunol, 147(1):86-95 (1991)]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 또한, 문헌 [van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)]을 참조한다. 인간 항체는, 항원 시험 접종에 반응하여 항체를 생산하도록 변형되었지만 그의 내인성 로커스가 기능하지 않는 트랜스제닉 동물, 예를 들어 면역처리된 제노마우스 (xenomouse)에 항원을 투여하여 만들어질 수 있다 (예를 들어, XENOMOUSE™ 기술에 대해서는 미국 특허 6,075,181 및 6,150,584 참조). 또한, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)]을 참조한다.
용어 "초가변 구역", "HVR", 또는 "HV"는 본원에서 사용될 때 서열에서 초가변이고/이거나 구조상 규정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 구역을 나타낸다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; 즉 VH 내에 3개 (H1, H2, H3), 및 VL 내에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3이 6개의 HVR의 대부분의 다양성을 보이고, 특히 H3이 항체에 우수한 특이성을 부여할 때 특유한 역할을 수행하는 것으로 생각된다 (예를 들어, 문헌 [Xu et al. Immunity 13:37-45 (2000)]; [Johnson and Wu in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)] 참조). 실제로, 중쇄만으로 구성된 천연 발생 카멜리드 (camelid) 항체가 경쇄의 부재 하에 기능을 보이고, 안정하다 (예를 들어, 문헌 [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993)] 및 [Sheriff et al, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)] 참조).
많은 HVR 구역 묘사가 사용되고 있고 본원에 포함된다. 카바트 상보성 결정 구역 (CDR)인 HVR은 서열 변동성에 기초하고, 가장 흔히 사용된다 (카바트 등의 상기 문헌). 코티아는 그 대신 구조 루프의 위치를 나타낸다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 카바트 CDR과 코티아 구조 루프 사이의 절충안을 나타내고, 옥스포드 몰레큘라 (Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에서 사용된다. "접촉" HVR은 이용가능한 복합 결정 구조의 분석에 기초한다. 각각의 상기 HVR의 잔기를 아래에 나타낸다.
| 루프 | 카바트 | AbM | 코티아 | 접촉 |
| L1 | L24-L34 | L24-L34 | L26-L34 | L30-L36 |
| L2 | L50-L56 | L50-L56 | L50-L56 | L46-L55 |
| L3 | L89-L97 | L89-L97 | L91-L96 | L89-L96 |
| H1 | H31-H35B | H26-H35B | H26-H32 | H30-H35B (카바트 넘버링) |
| H1 | H31-H35 | H26-H35 | H26-H32 | H30-H35 (코티아 넘버링) |
| H2 | H50-H65 | H50-H58 | H53-H56 | H47-H58 |
| H3 | H95-H102 | H95-H102 | H95-H102 | H93-H101 |
HVR은 다음과 같이 "연장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3), 및 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 47-65 (바람직한 실시태양) (H2) 및 93-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 각각의 상기 연장된 HVR 정의에 대해 카바트 등의 상기 문헌에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 규정되는 HVR 잔기 이외의 다른 가변 도메인 잔기이다.
용어 "카바트에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 그의 변형은 카바트 등의 상기 문헌에서 항체 편집 (compilation)의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템을 나타낸다. 상기 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 그 내부에 대한 삽입에 대응하는 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 후에 단일 아미노산 삽입 (카바트에 따른 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 후에 삽입된 잔기 (예를 들어 카바트에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 항체 서열의 상동성 구역을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 정렬시킴으로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
본원의 목적을 위해 "억셉터 (acceptor) 인간 프레임워크"는 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크로부터 유도된 VL 또는 VH 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크"로부터 유도된" 억셉터 인간 프레임워크는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 이미 존재하는 아미노산 서열 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 이미 존재하는 아미노산 변화의 수는 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하이다.
"인간 컨센서스 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택시에 가장 흔하게 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 선택된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 기재된 바와 같은 하위군이다. 한 실시태양에서, VL에 대해서, 하위군은 카바트 등의 상기 문헌에 기재된 바와 같은 하위군 카파 I이다. 한 실시태양에서, VH에 대해서, 하위군은 카바트 등의 상기 문헌에 기재된 바와 같은 하위군 III이다.
"VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크"는 카바트 등의 상기 문헌의 가변 중쇄 하위군 III 내의 아미노산 서열로부터 얻은 컨센서스 서열을 포함한다. 한 실시태양에서, VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크 아미노산 서열은 각각의 다음 서열의 적어도 일부 또는 전부를 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (H1) (서열 55), WVRQAPGKGLEWVA (서열 56) (H2), RFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열 57) (H3), WGQGTLVTVSS (서열 58) (H4).
"VL 하위군 I 컨센서스 프레임워크"는 카바트 등의 상기 문헌의 가변 경쇄 카파 하위군 I 내의 아미노산 서열로부터 얻은 컨센서스 서열을 포함한다. 한 실시태양에서, VH 하위군 I 컨센서스 프레임워크 아미노산 서열은 각각의 다음 서열의 적어도 일부 또는 전부를 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 59) (L1), WYQQKPGKAPKLLIY (서열 60) (L2), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 61) (L3), FGQGTKVEIKR (서열 62) (L4).
예를 들어 Fc 구역의 특정 위치에서 "아미노산 변형"은 특정 잔기의 치환 또는 결실 또는 특정 잔기에 인접한 적어도 하나의 아미노산 잔기의 삽입을 의미한다. 특정 잔기에 "인접한" 삽입은 그의 1 또는 2개의 잔기 내의 삽입을 의미한다. 삽입은 특정 잔기의 N-말단 또는 C-말단에서 이루어질 수 있다. 본원에서 바람직한 아미노산 변형은 치환이다.
"친화도 성숙" 항체는 변경(들)을 갖지 않는 모 항체에 비해 항원에 대한 항체의 친화도를 개선시키는, 그의 하나 이상의 HVR에 하나 이상의 변경을 갖는 항체이다. 한 실시태양에서, 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어 피코몰의 친화도를 갖는다. 친화도 성숙 항체는 당업계에 공지된 과정에 의해 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)]에서는 VH 및 VL 도메인 셔플링 (shuffling)에 의한 친화도 성숙을 설명하고 있다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이 유발은 예를 들어 문헌 [Barbas et al., Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994)]; [Schier et al., Gene 169:147-155 (1995)]; [Yelton et al., J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)]; [Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995)]; 및 [Hawkins et al., J. Mol. Biol., 226:889-896 (1992)]에 기재되어 있다.
특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인" 항체는 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 본 발명의 M1' 특이적 항체는 B-세포 상에 결합된 IgE 상에서 발견되지만 분비된 IgE 상에는 존재하지 않는 IgE의 M1' 세포외 세그먼트에 특이적이다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그가 결합하는 항원의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 항체이다. 일부 실시태양에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 본 발명의 세포자멸성 항-IgE 항체는 유리 혈청 및 총 혈청 IgE를 모두 감소시키는 방식으로 IgE의 면역 반응 매개 활성을 차단한다.
"세포자멸을 유도하는" 또는 "세포자멸성"인 항체는 표준 세포자멸 분석, 예를 들어 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 소포체의 팽창, 세포 단편화, 및/또는 막 소포 (세포자멸체로 불림)의 형성에 의해 결정되는 프로그래밍된 세포 사멸을 유도하는 항체이다. 예를 들어, 본 발명의 항-IgE 항체의 세포자멸 활성은 표면 결합된 IgE가 존재하는 세포를 아넥신 V로 염색하여 제시될 수 있다.
용어 "총 혈청 IgE"는 유리 또는 비결합된 IgE 및 결합 파트너 (예를 들어, 항-IgE 항체, IgE-보유 B-세포)와 복합체화된 IgE를 모두 포함하는, 샘플에 존재하는 IgE의 총량을 의미한다. "유리 혈청 IgE"는 결합 파트너에 결합되지 않은 IgE를 의미한다.
용어 "알레르겐-특이적 IgE"는 알레르기 감작으로 알려진 과정에서 알레르겐에 대한 초기 노출에 의해 발생하는 특정 항원에 특이적이고, 비만 세포 및 호염기구의 표면에 결합하고 동일한 알레르겐에 대한 후속 노출시에 비만 세포 및 호염기구의 활성화를 야기할 수 있는 IgE를 의미한다. 바이러스 (예를 들어, 사이토메갈로바이러스-CMV), 세균 (예를 들어, 스타필로코커스 (Staphylococcus)), 연충 (예를 들어, 회충, 주혈흡충) 및 공기 오염의 보조 인자 (예를 들어, 담배 연기 및 디젤 배출 가스)의 몇몇 분열촉진 인자는 임의의 알레르겐 특이적 IgE-감작을 개시시키지 않으면서 IgE 분자의 생산을 자극한다. 따라서, IgE 수준은 반드시 숙주가 IgE-매개성 질환에 대해 보다 감수성이 되기 쉽게 만들지는 않는 방식으로 상승할 수 있기 때문에, 알레르겐-특이적 IgE 수준이 종종 임상 평가에서 사용된다.
용어 "IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키는"은 IgE를 특이적으로 분비하는 B-세포 (즉, 혈장 세포)의 집단 또는 유효성을 유의하게 감소시키지만, 다른 면역글로불린, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgM을 분비하는 B-세포의 집단 또는 유효성에는 유의한 영향을 주지 않는 능력을 의미한다.
용어 "고상"은 본 발명의 항체가 부착될 수 있는 비수성 매트릭스를 의미한다. 본원에 포함되는 고상의 예는 유리 (예를 들어, 세공 조절된 유리), 다당류 (예를 들어, 아가로스), 폴리아크릴아미드, 폴리스티렌, 폴리비닐 알콜 및 실리콘으로 부분적으로 또는 전체적으로 형성된 것들을 포함한다. 특정 실시태양에서, 내용에 따라 고상은 분석 플레이트의 웰을 포함할 수 있으며, 다른 실시태양에서 고상은 정제 컬럼 (예를 들어, 친화도 크로마토그래피 컬럼)이다. 이 용어는 또한 미국 특허 4,275,149에 기재된 것과 같은 별개 입자의 비연속적 고상도 포함한다.
항체 "효과기 기능"은 항체의 Fc 구역 (천연 서열 Fc 구역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 구역)에 기인한 생물학적 활성을 의미하고, 항체 이소형에 따라 상이하다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC); 포식작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
"항체 의존성 세포 매개 세포독성" 또는 ADCC는 특정 세포독성의 세포 (예를 들어 천연 킬러 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포)에 존재하는 Fc 수용체 (FcR)에 결합된 분비된 Ig가, 상기 세포독성의 효과기 세포가 항원 보유 표적 세포에 특이적으로 결합한 후, 표적 세포를 세포독소로 사멸시키도록 만드는 세포독성의 한 형태를 의미한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장"시키고, 상기 메카니즘으로 표적 세포를 치사시키는데 필요하다. ADCC를 매개하는 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하고, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈세포 상의 FcR 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991)]의 464 페이지 표 3에 요약되어 있다. 관심있는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해서, 미국 특허 5,500,362 또는 5,821,337에 기재된 바와 같은 시험관 내 ADCC 분석을 수행할 수 있다. 상기 분석에 유용한 효과기 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 천연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 별법으로, 또는 추가로, 관심있는 분자의 ADCC 활성은 생체 내에서, 예를 들어 문헌 [Clynes et al., PNAS USA 95:652-656 (1998)]에 개시된 동물 모델에서 평가할 수 있다.
본원에서 달리 나타내지 않으면, 면역글로불린 중쇄 내의 잔기의 넘버링은 카바트 등의 상기 문헌에서와 같은 EU 색인 (index)의 넘버링이다. "카바트에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 의미한다.
용어 "Fc 구역"은 천연 서열 Fc 구역 또는 변이체 Fc 구역을 포함하여, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 구역을 정의하기 위하여 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 구역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 구역은 일반적으로 위치 Cys226, 또는 위치 Pro230의 아미노산 잔기로부터 그의 카르복실-말단으로 확장되도록 규정된다. Fc 구역의 C-말단 라이신 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 처리에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 존재하거나 존재하지 않는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에 사용하기 위한 적합한 천연 서열 Fc 구역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 구역에 결합하는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고 상기 수용체의 대립 유전자 변이체 및 선택적으로 스플라이싱된 (spliced) 형태를 포함하여 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함하고, 이들은 그의 세포질 도메인에서 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 (ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신계 억제 모티프 (ITIM)를 포함한다 (문헌 [Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)] 참조). FcR은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991)]; [Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994)]; 및 [de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)]에 개시되어 있다. 미래에 확인되는 것을 포함하여 다른 FcR이 본원의 용어 "FcR"에 포함된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 모체 IgG의 태아로의 전달을 담당하는 신생아의 수용체인 FcRn을 포함한다 ([Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976)] 및 [Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)]). FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Ghetie and Ward., Immunol. Today 18(12):592-598 (1997)]; [Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997)]; [Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004)]; WO 2004/92219 (Hinton et al.) 참조).
생체 내에서 FcRn에 대한 결합 및 인간 FcRn 고친화도 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 예를 들어 인간 FcRn을 발현하는 트랜스제닉 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주에서, 또는 Fc 변이체 구역을 갖는 폴리펩티드가 투여된 영장류에서 분석될 수 있다. WO 00/42072 (Presta)에는 FcR에 대한 결합이 개선 또는 감소된 항체 변이체가 기재되어 있다 (또한, 예를 들어, 문헌 [Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001)] 참조).
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초혈 단핵 세포 (PBMC), 천연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함하고, PBMC 및 MNK 세포가 바람직하다. 효과기 세포는 천연 공급원, 혈액으로부터 단리할 수 있다.
"보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에 표적 세포의 용해를 의미한다. 전통적인 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 동족 (cognate) 항원에 결합된 항체 (적절한 서브클래스의)에 결합함으로써 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해서, 예를 들어 문헌 [Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)]에 기재된 CDC 분석을 수행할 수 있다.
변경된 Fc 구역 아미노산 서열을 갖고 증가 또는 감소된 C1q 결합 능력을 갖는 폴리펩티드 변이체는 미국 특허 6,194,551B1 및 WO 1999/51642에 기재되어 있다. 상기 특허 공개의 내용은 본원에 참고로 포함된다 (또한, 문헌 [Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)] 참조).
IgG 내의 N-글리코실화 부위는 CH2 도메인의 Asn297이다. 본 발명은 또한 Fc 구역을 갖는 CD20-결합, 인간화 항체의 조성물을 제공하고, 여기서 조성물 내의 약 80-100％ (바람직하게는 약 90-99％)의 항체는 당단백질의 Fc 구역에 부착된, 푸코스가 결여된 성숙 코어 탄수화물 구조를 포함한다. 상기 조성물은 인간 IgG과 상호작용시에 FcγRIIIA (V158)만큼 효과적이지 않은 FcγRIIIA (F158)에 대한 결합의 놀라울 정도의 개선을 보이는 것으로 본 발명에서 입증되었다. 따라서, 본원에서 상기 조성물은 특히 FcγRIIIA (F158)을 발현하는 인간 환자의 치료를 위해 이전에 설명된 항-CD20 항체 조성물보다 더 우수할 것으로 예상된다. FcγRIIIA (F158)은 정상의 건강한 아프리카계 미국인 및 백인에서 FcγRIIIA (V158)보다 흔하게 존재한다 (Lehrnbecher et al., Blood 94:4220 (1999) 참조). 본원은 본원에서의 글리코실화 변형과 당단백질의 Fc 구역 내의 아미노산 서열 변형(들)의 조합에 의한 FcγRIII 결합 및/또는 ADCC 기능의 상승적 증가를 추가로 입증한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 나타낸다. 달리 나타내지 않으면, 본원에서 사용될 때 "결합 친화도"는 결합쌍의 멤버 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 나타낸다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)에 의해 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 저-친화도 항체는 일반적으로 항원에 느리게 결합하고 쉽게 해리하는 경향이 있는 반면, 고-친화도 항체는 일반적으로 항원에 보다 빠르게 결합하고 보다 오래 결합된 상태로 유지되는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 임의의 방법이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 결합 친화도 측정을 위한 구체적이고 예시적인 실시태양을 아래에 설명한다.
한 실시태양에서, 본 발명에 따른 "Kd" 또는 "Kd 값"은 하기 분석에서 설명되는 바와 같이 관심있는 항체의 Fab 버전 및 그의 항원을 사용하여 수행되는 방사성 표지된 항원 결합 분석 (RIA)에 의해 측정된다. 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 비표지된 항원의 적정 시리즈의 존재 하에 (125I)-표지된 항원의 최소 농도로 Fab를 평형화시킨 후, 항-Fab 항체-코팅된 플레이트를 사용하여 결합된 항원을 포획함으로써 측정한다 (예를 들어, 문헌 [Chen, et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)] 참조). 분석 조건을 확립하기 위해, 미세적정 플레이트 (다이넥스 테크놀로지스, 인크. (DYNEX Technologies, Inc.))를 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중의 5 ㎍/ml의 포획 항-Fab 항체 (카펠 랩스 (Cappel Labs))로 밤새 코팅한 후, PBS 중의 2％ (w/v) 소 혈청 알부민으로 2 내지 5시간 동안 실온 (약 23℃)에서 차단하였다. 비흡착 플레이트 (넝크 (Nunc) #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원을 관심있는 Fab의 연속 희석액과 혼합한다 (예를 들어, 문헌 [Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)]의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치함). 이어서, 관심있는 Fab를 밤새 인큐베이팅하지만, 평형이 도달하는 것을 확실하게 하기 위해 더 오랜 시간 (예를 들어, 65시간) 동안 계속 인큐베이팅할 수 있다. 그 후, 혼합물은 실온에서 (예를 들어, 1시간 동안) 인큐베이팅을 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 이어서, 용액을 제거하고, 플레이트를 PBS 중의 0.1％ Tween-20™ 계면활성제로 8회 세척한다. 플레이트를 건조시킬 때, 150 ㎕/웰의 섬광제 (scintillant) (MICROSCINT-20™; 팩카드 (Packard))를 첨가하고, 플레이트를 TOPCOUNT™ 감마 계수기 (팩카드) 상에서 10분 동안 계수한다. 최대 결합의 20％ 이하를 제공하는 각각의 Fab의 농도를 경쟁적 결합 분석에 사용하기 위해 선택한다.
다른 실시태양에 따르면, Kd는 10 이하의 응답 단위 (RU)로 고정된 항원 CM5 칩을 사용하여 25℃에서 BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (비아코어, 인크. (BIAcore, Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이))를 사용하는 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용하여 측정한다. 간단히 설명하면, 카르복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, 비아코어, 인크.)을 제조사의 지시에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화시킨다. 항원을 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.8)을 사용하여 5 ㎍/ml(~0.2 μM)으로 희석한 후, 커플링된 단백질의 약 10 응답 단위 (RU)를 달성하도록 5 ㎕/분의 유속으로 주입한다. 항원 주입 후에, 미반응기를 차단하기 위해 1M 에탄올아민을 주입한다. 운동학 측정을 위해, Fab의 2배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)을 약 25 ㎕/분의 유속으로 25℃에서 0.05％ TWEEN 20™ 계면활성제가 존재하는 PBS (PBST) 내에서 주입한다. 회합율 (kon) 및 해리율 (koff)은 회합 및 해리 센소그램을 동시에 피팅함으로써 단순 일대일 랭그뮈어 (Langmuir) 결합 모델 (BIAcore® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산한다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비 koff/kon으로서 계산한다 (예를 들어, 문헌 [Chen, Y., et al., J. Mol. Biol 293:865-881 (1999)] 참조). 온-레이트 (on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 106 M- ls-1을 초과하면, 온-레이트는 분광계, 예를 들어 정지 유동 설치 분광분석기 (아비브 인스트루먼츠 (Aviv Instruments)) 또는 교반 큐벳이 구비된 8000-시리즈 SLM-AMINCO™ 분광광도계 (써모스펙트로닉 (ThermoSpectronic))에서 측정할 때 증가하는 농도의 항원의 존재 하에, PBS (pH 7.2) 중 20 nM의 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서의 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드 통과)의 증가 또는 감소를 측정하는 형광 켄칭 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 "온-레이트" 또는 "회합율" 또는 "회합 속도" 또는 "kon"은 또한 BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 시스템 (비아코어, 인크.)를 사용하여 상기한 바와 같이 결정할 수 있다.
본원에서 사용될 때 구문 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 상이한"은 당업자가 값 (예를 들어, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특징의 문맥 내에서 2개의 값 사이의 차이를 통계학적으로 유의한 것으로 간주하도록 2개의 수치값 (일반적으로 하나는 분자와 연관되고, 다른 하나는 참조/비교 분자와 연관됨) 사이의 충분히 높은 정도의 차이를 나타낸다. 상기 2개의 값 사이의 차이는 참조/비교 분자에 대한 값의 함수로서, 예를 들어 약 10％ 초과, 약 20％ 초과, 약 30％ 초과, 약 40％ 초과, 및/또는 약 50％ 초과이다.
본원에서 사용될 때 용어 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"은 당업자가 값 (예를 들어, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특징의 문맥 내에서 2개의 값 사이의 차이를 생물학적 및/또는 통계학적 유의성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 간주하도록 2개의 수치값 (예를 들어, 하나는 본 발명의 항체와 연관되고, 다른 하나는 참조/비교 분자와 연관됨) 사이의 충분히 높은 정도의 유사성을 나타낸다. 상기 2개의 값 사이의 차이는 참조/비교값의 함수로서, 예를 들어 약 50％ 미만, 약 40％ 미만, 약 30％ 미만, 약 20％ 미만, 및/또는 약 10％ 미만이다.
펩티드, 폴리펩티드 또는 항체 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 비율 (％)" 및 "상동성"은 서열을 정렬시키고 필요한 경우 최대 서열 동일성 비율을 달성하도록 갭 (gap)을 도입한 후, 특정 펩티드 또는 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의되고, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 간주하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 비율을 결정하기 위한 정렬은 당업자에게 공지된 다양한 방법, 예를 들어 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 MEGALIGN™ (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성할 수 있다. 당업자는 비교되는 전장 서열에 걸친 최대 정렬의 달성에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하는, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산 동일성 비율값은 제넨테크, 인크. (Genentech, Inc)의 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 얻을 수 있다. ALIGN-2의 소스 코드는 미국 저작국 (U.S. Copyright Office, 미국 워싱턴 디. 씨. 20559)에 사용자 제출서류로 출원되어 미국 저작권 TXU510087 하에 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 제넨테크, 인크.(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코)로부터 공개적으로 입수가능하다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체제, 바람직하게는 디지탈 UNIX V4.0D에서 사용하기 위해 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고, 변하지 않는다.
아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN-2가 사용되는 상황에서, 제시된 아미노산 서열 A의 제시된 아미노산 서열 B에 대한 아미노산 서열 동일성 ％ (별법으로 제시된 아미노산 서열 B에 대해 특정 아미노산 서열 동일성 ％를 갖거나 포함하는 제시된 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음)는 다음과 같이 계산된다:
100 x X/Y
상기 식에서, X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의한 A 및 B의 정렬시에 상기 프로그램에 의해 동일한 것으로 평가된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않을 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 ％는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 ％와 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다.
달리 구체적으로 언급되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 아미노산 서열 동일성 ％값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 앞의 문단에서 설명한 바와 같이 얻는다.
"단리된" 핵산 분자는 예를 들어 그 분자가 생산되는 환경에서 그와 통상적으로 회합되는 적어도 하나의 오염 핵산 분자로부터 확인되고 분리된 핵산 분자이다. 바람직하게는, 단리된 핵산 분자에는 생산 환경과 관련된 모든 성분과의 회합이 존재하지 않는다. 본 발명의 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연 상태에서 발견되는 형태 또는 세팅이 아니다. 따라서, 단리된 핵산 분자는 세포에서 천연으로 존재하는 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 핵산과는 구별된다.
용어 "조절 서열"은 특정 숙주 유기체 내에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 의미한다. 예를 들어, 원핵 세포에 적합한 조절 서열은 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열 및 리보좀 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때 "작동가능하게 연결된다". 예를 들어, 예비 서열 또는 분비 리더용 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 예비 단백질로서 발현될 경우 폴리펩티드용 DNA에 작동가능하게 연결되고, 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 줄 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되고, 리보좀 결합 부위는 번역을 촉진하도록 위치할 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 인접함을 의미하고, 분비 리더의 경우 인접하고 리딩 페이스 (reading phase)로 존재한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요는 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서 라이게이션에 의해 달성된다. 상기 부위가 존재하지 않을 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상의 용례에 따라 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프 태깅된 (tagged)"은 "태그 폴리펩티드"에 융합된 본원에 설명된 폴리펩티드 또는 항체를 포함하는 키메라 폴리펩티드를 의미한다. 태그 폴리펩티드는 항체가 그에 대해 생성될 수 있는 에피토프를 제공하도록 충분한 잔기를 갖지만, 그가 융합되는 폴리펩티드의 활성을 방해하지 않을 정도로 충분히 짧다. 또한, 태그 폴리펩티드는 바람직하게는 항체가 다른 에피토프에는 실질적으로 교차반응하지 않도록 매우 특이적이다. 적합한 태그 폴리펩티드는 일반적으로 적어도 6개의 아미노산 잔기, 보통 약 8 내지 약 50개의 아미노산 잔기 (바람직하게는, 약 10 내지 약 20개의 잔기)를 갖는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "면역어드헤신"은 면역글로불린 불변 도메인의 효과기 기능과 이종 단백질 (어드헤신)의 결합 특이성을 겸비한 항체 유사 분자를 지칭한다. 구조적으로, 면역어드헤신은 항체의 항원 인식 및 결합 부위가 아닌 (즉, "이종"인) 목적하는 결합 특이성을 갖는 아미노산 서열과 면역글로불린 불변 도메인 서열의 융합체를 포함한다. 면역어드헤신 분자의 어드헤신 부분은 전형적으로, 적어도 수용체 또는 리간드의 결합 부위를 포함하는 인접한 아미노산 서열이다. 면역어드헤신 중 면역글로불린 불변 도메인 서열은 IgG-1, IgG-2, IgG-3, 또는 IgG-4 서브타입, IgA (IgA-1 및 IgA-2 포함), IgE, IgD 또는 IgM과 같은 임의의 면역글로불린으로부터 얻을 수 있다. Ig 융합체는 바람직하게는 Ig 분자 내의 하나 이상의 가변 구역 대신 본원에 기술된 폴리펩티드 또는 항체 도메인의 치환을 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 면역글로불린 융합체는 IgG1 분자의 힌지, CH2 및 CH3, 또는 힌지, CH1, CH2 및 CH3 구역을 포함한다. 면역글로불린 융합체의 생산에 대해서는 1995년 6월 27에 등록된 미국 특허 5,428,130을 또한 참조한다. 예를 들어, 본원에서 조합 요법에 유용한 제2 의약으로서 유용한 면역어드헤신은 면역글로불린 서열의 불변 도메인에 융합된, BR3, TACI 또는 BCMA의 막횡단 도메인이 없는 BLyS 수용체의 BLyS-결합 부분을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드이고, 여기서 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예를 들어 시험관 내 또는 생체 내 활성일 수 있다. 또한, 특성은 간단한 화학적 또는 물리적 특성, 예를 들어 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매 작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 직접 연결될 수 있거나 또는 펩티드 링커를 통해 서로 판독 프레임 (reading frame)으로 연결될 수 있다.
"안정한" 제제는 보관시 그 안의 단백질이 그의 물리적 및 화학적 안정성, 및 일체성을 본질적으로 유지하는 것이다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술들이 당업계에서 사용될 수 있고, 문헌 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs.(1991)] 및 [Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90(1993)]에 검토되어 있다. 안정성은 선택된 시간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 신속한 스크리닝을 위해 제제를 40℃에서 2주 내지 1개월 동안 보관할 수 있고, 이때 안정성을 측정한다. 제제를 2-8℃에서 보관할 경우에는, 통상적으로 제제는 30℃ 또는 40℃에서 1개월 이상 보관시 안정해야 하고/하거나, 2-8℃에서 2년 이상 보관시 안정해야 한다. 제제를 30℃에서 보관할 경우에는, 통상적으로 제제는 30℃에서 2년 이상 안정해야 하고/하거나 40℃에서 6개월 이상 안정해야 한다. 예를 들어, 보관 동안의 응집 정도는 단백질 안정성의 지표로서 사용될 수 있다. 따라서, "안정한" 제제는 제제에서 약 10％ 미만, 바람직하게는 약 5％ 미만의 단백질이 제제 내에 응집체로서 존재하는 것일 수 있다. 기타 실시태양에서, 제제를 보관하는 동안 응집체 형성이 증가하는지를 측정할 수 있다.
"재구성된" 제제는 단백질이 전체적으로 분산되도록 동결건조된 단백질 또는 항체 제제를 희석제에 용해시켜 제조된 것이다. 재구성된 제제는 관심있는 단백질로 치료될 환자에게 투여 (예를 들어, 비경구 투여)하기에 적합하고, 본 발명의 특정 실시태양에서는 피하 투여에 적합한 것일 수 있다.
"등장성" 제제는 본질적으로 인간 혈액과 동일한 삼투압을 갖는 것이다. 등장성 제제는 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 용어 "저장성 (hypotonic)"이란 인간 혈액의 삼투압 미만의 삼투압을 갖는 제제를 나타낸다. 따라서, 용어 "고장성 (hypertonic)"은 인간 혈액의 삼투압을 초과하는 삼투압을 갖는 제제를 기술하는데 사용된다. 등장성은 예를 들어, 증기압 또는 제빙형 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 제제는 염 및/또는 버퍼를 첨가한 결과로서 고장성이다.
본원에서 사용될 때, "담체"는 사용되는 용량 및 농도에서 그에 대해 노출되는 세포 또는 포유동물에게 무독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함한다. 종종, 생리학상 허용되는 담체는 pH 완충된 수용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예는 버퍼, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산; 저분자량 (약 10개의 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA; 당 알콜, 예를 들어 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온, 예를 들어 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 PLURONICS™를 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 적응증, 사용, 용량, 투여에 대한 정보, 금기사항, 포장 제품과 함께 조합되는 다른 의약 및/또는 상기 의약의 사용에 대한 경고 등을 포함하는, 의약의 상업적 포장에 통상적으로 포함되는 사용 지시서를 지칭하기 위해 사용된다.
"제약상 허용되는 산"은 제제화된 농도 및 방식에서 무독성인 무기산 및 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 무기산은 염산, 과염소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 술폰산, 술핀산, 술파닐산, 인산, 탄산 등을 포함한다. 적합한 유기산은 직쇄 및 분지쇄 알킬산, 방향족산, 시클릭산, 지환족산, 아릴지방족산, 헤테로시클릭산, 포화, 불포화, 모노, 디- 및 트리-카르복실산을 포함하고, 예를 들어 포름산, 아세트산, 2-히드록시아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 트리메틸아세트산, t-부틸 아세트산, 안트라닐산, 프로판산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 시클로펜탄프로피온산, 시클로펜탄 프로피온산, 3-페닐프로피온산, 부탄산, 부탄디오산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 아스코르브산, 신남산, 라우릴 황산, 스테아르산, 뮤콘산, 만델산, 숙신산, 엠본산, 푸마르산, 말산, 말레산, 히드록시말레산, 말론산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 글리콘산, 글루콘산, 피루브산, 글리옥살산, 옥살산, 메실산, 숙신산, 살리실산, 프탈산, 팔모산, 팔메산, 티오시안산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-3-(히드록시-2-엔-1-카르복실산), 히드록시나프토산이 포함된다.
"제약상 허용되는 염기"는 제제화된 농도 및 방식에서 무독성인 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다. 예를 들어, 적합한 염기는 무기 염기 형성 금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 및 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지 [예를 들어, N(R')4 + (여기서, R'은 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬, 예를 들어 암모늄, 트리스임)]를 비롯한 유기 무독성 염기, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등으로부터 형성된 것을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린및 카페인이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 추가의 제약상 허용되는 산 및 염기는 아미노산, 예를 들어 히스티딘, 글라이신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신 및 아스파라긴으로부터 유래된 것을 포함한다.
"제약상 허용되는" 버퍼 및 염은 상기 기재한 산 및 염기의 산 및 염기 부가염으로부터 유래된 것을 포함한다. 구체적인 버퍼 및/또는 염은 히스티딘, 숙시네이트 및 아세테이트를 포함한다.
"제약상 허용되는 당"은 관심있는 단백질과 조합될 경우, 보관시 단백질의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 현저하게 억제하거나 감소시키는 분자이다. 제제가 동결건조된 다음 재구성되는 경우에는, "제약상 허용되는 당"을 "동결건조보호제"로 이해할 수도 있다. 예시적인 당 및 그의 상응하는 당 알콜은 아미노산, 예를 들어 모노소듐 글루타메이트 또는 히스티딘; 메틸아민, 예를 들어 베타인; 이액성 (lyotropic) 염, 예를 들어 황산마그네슘; 폴리올, 예를 들어 삼가 또는 보다 고분자량의 당 알콜, 예를 들어 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; PLURONICS®; 및 그의 조합물을 포함한다. 추가의 예시적인 동결건조보호제는 글리세린 및 젤라틴, 및 당 멜리비오스, 멜레지토스, 라피노스, 만노트리오스 및 스타키오스를 포함한다. 환원 당의 예는 글루코스, 말토스, 락토스, 말툴로스, 이소-말툴로스 및 락툴로스를 포함한다. 비-환원 당의 예는 당 알콜 및 기타 직쇄 폴리알콜로부터 선택된 폴리히드록시 화합물의 비-환원 글리코시드를 포함한다. 바람직한 당 알콜은 모노글리코시드, 특히 락토스, 말토스, 락툴로스 및 말툴로스와 같은 이당류의 환원에 의해 수득되는 화합물이다. 글리코시드 측쇄기는 글루코시드 또는 갈락토시드일 수 있다. 당 알콜의 추가적인 예는 글루시톨, 말티톨, 락티톨 및 이소-말툴로스이다. 바람직한 제약상 허용되는 당은 비-환원 당 트레할로스 또는 수크로스이다. 제약상 허용되는 당은 단백질이 보관 동안 (예를 들어, 재구성 및 보관 후) 본질적으로 그의 물리적 및 화학적 안정성 및 일체성을 유지하는 양을 의미하는 "보호량"으로 (예를 들어, 동결건조 전에) 제제에 첨가된다.
본원에서 관심있는 "희석제"는 제약상 허용되고 (인간 투여에 안전하고 무독성임) 액체 제제, 예를 들어 동결건조 후 재구성된 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 희석액은 멸균수, 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 별도의 실시태양에서, 희석제는 염 및/또는 버퍼의 수용액을 포함할 수 있다.
"보존제"는 세균 활성을 감소시키기 위해 본원의 제제에 첨가될 수 있는 화합물이다. 보존제의 첨가는 예를 들어, 다용도 (다용량) 제제의 생산을 촉진할 수 있다. 잠재적인 보존제는 예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 (알킬기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물), 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 기타 형태의 보존제는 방향족 알콜, 예를 들어 페놀, 부틸 및 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸을 포함한다. 본원에서 가장 바람직한 보존제는 벤질 알콜이다.
"치료"는 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경시키려는 임상 시술을 나타내고, 임상 질병의 예방을 위해 또는 질병 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질병의 발생 또는 재발 억제, 전이 억제, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 호전, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 항체는 질병 또는 질환의 발달을 지연시키기 위해 사용된다. 대상은 예를 들어 IgE-매개성 질환과 연관된 하나 이상의 증상이 완화되면 본 발명의 세포자멸성 항-IgE 항체를 사용하여 성공적으로 "치료된" 것이다.
"유효량"은 적어도 필요한 용량에서 필요한 기간 동안 치료 또는 예방 결과를 포함하여 목적하는 또는 지시된 효과를 달성하기 위해 효과적인 양을 의미한다.
"치료상 유효량"은 적어도 특정 질환의 측정가능한 개선 또는 예방에 필요한 최대 농도이다. 치료상 유효량은 본원에서 환자의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 유도하는 항체의 능력과 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 또한, 치료상 유효량은 항체의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 치료상 유용한 효과가 능가하는 양이다. "예방 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하기 위해 효과적인 양을 나타낸다. 반드시는 아니지만 대개, 예방 용량은 질병의 보다 초기 단계 전에, 또는 보다 초기 단계에서 대상에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료상 유효량보다 적을 것이다.
"장기간에 걸친" 투여는 장기간 동안 초기의 치료 효과 (활성)를 유지하기 위해 의약(들)을 급성 방식과 달리 연속적으로 투여하는 것을 의미한다. "간헐적" 투여는 중단없이 연속적으로 수행되는 것이 아니라, 사실상 주기적으로 수행되는 치료이다.
치료를 위한 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예를 들어 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 게르빌루스쥐, 마우스, 흰족제비, 래트, 고양이 등 등을 포함하여 포유동물로서 분류된 임의의 동물을 의미한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
용어 "제약 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 효과를 보이도록 하는 형태이고 제제가 투여되는 대상에게 허용되지 않은 독성을 보이는 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 의미한다. 상기 제제는 멸균 상태이다.
"멸균" 제제는 무균 상태이거나 또는 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 존재하지 않는다.
용어 "약"은 본원에서 사용될 때 본 발명의 기술 분야의 숙련인에게 잘 알려진, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 나타낸다.
본원에 사용된 "항히스타민제"는 히스타민의 생리학적 효과를 길항하는 물질이다. 히스타민이 그의 수용체인 H1 및 H2에 결합하면 특징적인 알레르기성 증상 및 효과 또는 가려움, 발적, 부종 등을 일으킨다. 다수의 항히스타민은 히스타민이 수용체인 H1, H2에 결합하는 것을 차단함으로써 작용하지만, 다른 것은 히스타민 방출을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 항히스타민제의 예는 클로르페니라민, 디펜히드라민, 프로메타진, 크로몰린 나트륨, 아스테미졸, 아자타딘 말레에이트, 브로페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 세티리진 염산염, 클레마스틴 푸마레이트, 사이프로헵타딘 염산염, 덱스브롬페니라민 말레에이트, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민 염산염, 독실아민 숙시네이트, 펙소펜다딘 염산염, 테르페나딘 염산염, 히드록시진 염산염, 로라티딘, 메클리진 염산염, 트리펠란나민 시트레이트, 트리펠렌나민 염산염, 트리프롤리딘 염산염이다.
본원에 사용된 "기관지확장제"는 통상적으로 폐 용량의 감소 및 숨이 차는 증상을 야기하는 초기 천식 반응에서 발생하는 생리학적 현상인 기관지 수축을 길항 또는 역전시키는 물질이다. 예시적인 기관지확장제는 에피네프린, 광범위하게 작용하는 알파 및 베타-아드레날린성, 및 베타-아드레날린성 물질, 알부테롤, 피르부테롤, 메타프로테레놀, 살메테롤, 및 이소에타린을 포함한다. 기관지확장은 또한, 아미노필린 및 테오필린을 비롯한 잔틴의 투여를 통해 달성될 수 있다.
본원에 사용된 "글루코코르티코이드"는 소염 활성을 갖는 스테로이드계 물질을 나타낸다. 글루코코르티코이드는 일반적으로 후기 천식 반응을 감쇠시키는데 사용된다. 예시적인 글루코코르티코이드는 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 데사메하손 트람시놀론, 플루드로코티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코티손, 프레드니솔론 [메틸프레드니솔론 (예를 들어, SOLU-MEDROL® 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨) 포함] 및 트리암시놀론을 포함한다.
본원에서 사용되는 "비스테로이드성 소염 약물" 또는 "NSAID"는 스테로이드계가 아닌, 소염 활성을 갖는 물질을 나타낸다. 예시적인 NSAID는 아세마타신, 아세트아미노펜, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙 나트륨, 시클로옥시게나제 (COX)-2 억제제, 예를 들어 GR 253035, MK966, 셀레콕시브 (CELEBREX®; 4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 벤젠-술폰아미드) 및 발데콕시브 (BEXTRA®), 디클로페낙, 디클로페낙 서방제, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프로펜 서방제, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄 (MOBIC®), 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 및 그의 염 및 유도체 등을 포함한다.
용어 "IgE-매개성 질환"은 많은 통상적인 천연 발생 흡입 및 섭취 항원에 대해 면역학적으로 반응을 나타내는 일반적인 유전적 성향 및 IgE 항체의 지속적인 생산을 특징으로 하는 아토피 질환을 포함한다. 특정 아토피 질환은 알레르기성 천식, 알레르기성 비염 (결막염), 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 아나필락시스, 접촉 피부염, 알레르기성 위장병증, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 및 알레르기 자색반증 (Henoch-Schoenlein)을 포함한다. 아토피 환자는 종종 복수의 알레르기를 갖고, 이는 상기 환자가 계절성, 통년성 (perennial) 및 직업성 알레르겐을 비롯한 많은 환경 알레르겐에 대한 IgE 항체 및 이들에 의한 증후군을 갖는다는 것을 의미한다. 예시적인 계절성 알레르겐은 꽃가루 (예를 들어, 목초, 나무, 호밀, 큰조아재비 (timothy), 두드러기쑥 (ragweed))를 포함하고, 예시적인 통년성 알레르겐은 진균 (예를 들어, 곰팡이, 곰팡이 포자), 깃털, 동물 (예를 들어, 애완동물 또는 다른 동물 비듬) 및 곤충 (예를 들어, 먼지 진드기) 잔해를 포함한다. 예시적인 직업성 알레르겐은 또한 동물 (예를 들어 마우스) 및 식물 항원 및 약물, 세제, 금속 및 면역증강제, 예를 들어 이소시아네이트를 포함한다. IgE-매개성 반응을 유발할 수 있는 비-항원 특이적 자극물은 감염, 자극원, 예를 들어 연기, 연소 연기, 디젤 배기 가스 입자 및 이산화황, 운동, 감기 및 정서적 스트레스를 포함한다. 특정 유전적 배경을 갖는 아토피 및 비아토피 개체에서의 특이적 과민 반응은 식품 내의 단백질 (예를 들어, 콩류, 땅콩), 독액 (예를 들어, 곤충, 뱀), 백신, 호르몬, 항혈청, 효소, 라텍스, 항생제, 근육이완제, 비타민, 세포독소, 아편제, 및 다당류, 예를 들어 덱스트린, 철 덱스트란 및 폴리겔린에 대한 노출에 의해 발생할 수 있다.
IgE에 의해 매개되고 본 발명의 제제로 치료가능한, 상승한 IgE 수준과 연관되는 다른 질환은 모세혈관확장성 운동실조, 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 습진, 장염, 위장병증, 이식편-대-숙주 반응, 과-IgE (잡 (Job)) 증후군, 과민증 (예를 들어, 아나필락시스 과민증, 칸디다증, 혈관염), IgE 골수종, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 (Crohn) 질병, 궤양 대장염, 불확정 대장염 및 감염성 대장염), 점막염 (예를 들어, 구강 점막염, 위장 점막염, 비내 점막염 및 직장염), 괴사성 소장결장염 및 식도염, 기생충 질병 (예를 들어, 파동편모충증), 과민성 혈관염, 두드러기 및 위스코트-알드리치 증후군을 포함한다.
추가로, 질환 자체가 상승한 IgE와 연관되는지와는 무관하게 IgE 수준의 저하에 의해 치료될 수 있는, 따라서 "IgE-매개성 질환"의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되어야 하는 질환은 애디슨 (Addison) 질병 (만성 부신피질 부전증), 탈모증, 유전성 혈관부종, 혈관부종 (바니스터 (Bannister) 질병, 혈관신경성 부종), 강직척추염, 재생불량성 빈혈, 동맥염, 아밀로이드증, 면역 질환, 예를 들어 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 다내분비선 부전, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역성 혈구감소증, 자가면역 사구체신염, 베체트 (Behcet) 질병, 기관지염, 버거 (Buerger) 질병, 수포성 유천포창, 카플란 (Caplan) 증후군 (류마티스 진폐증), 심장염, 비열대성 스프루, 체디악-히가시 (Chediak-Higashi) 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD), 코간-리스 (Cogan-Reese) 증후군 (홍채각막 내피 증후군), CREST 증후군, 포진성 피부염 (더링 (Duhring) 질병), 당뇨병, 호산구성 근막염, 호산구성 신장염, 상공막염, 외인성 알레르기성 폐포염, 가족성 발작성 다발장막염, 펠티 (Felty) 증후군, 섬유화 폐포염, 사구체신염, 굿패스쳐 (Goodpasture) 증후군, 과립백혈구 감소증, 육아종, 육아종증, 육아종 근육염, 그레이브스 (Graves) 질병, 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군 (다발신경염), 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염 (림프선종모양 갑상선종), 혈색소 침착증, 조직구증, 과다호산구성 증후군, 과민성 장 증후군, 연소성 관절염, 각막염, 나병, 홍반성 루푸스, 리엘 (Lyell) 질병, 라임 (Lyme) 질병, 혼합 결합조직병, 단발신경염, 다발성 단발신경염, 머클-웰스 (Muckle-Wells) 증후군, 점막피부 림프양 증후군 (가와사끼 (Kawasaki) 질병), 다중심성 망상조직구 증식증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 균상 식육종, 지방층염, 유사천포창, 천포창, 심낭염, 다발신경염, 결절성 다발동맥염, 건선, 건선성 관절염, 폐 관절염, 폐 선종증, 폐 섬유증, 재발성 다발연골염, 류마티스열, 류마티스 관절염, 비부비동염 (부비동염), 유육종증, 공막염, 경화성 담관염, 혈청병, 세자리 (Sezary) 증후군, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 스트븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 전신성 비만세포증, 이식 거부, 혈소판 감소성 자색반증, 흉선성 림프형성부전증, 포도막염, 백반증, 베게너 (Wegener) 육아종증을 포함한다.
본원에서 "자가면역 질환"은 개체 자신의 조직 또는 기관으로부터 발생하고 그에 대해 유도되는 질병 또는 질환 또는 그의 동시 분리 (co-segregation) 또는 소견 또는 그로부터 발생하는 병태이다. 상기 자가면역 및 염증성 질환의 많은 질환에, 고감마글로불린혈증, 높은 수준의 자가항체, 조직 내의 항원-항체 복합체 침착, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 치료에 의한 잇점, 및 이환 조직 내의 림프양 세포 응집체를 포함하고 이로 제한되지 않는 많은 임상 및 실험실 마커가 존재할 수 있다. B-세포 매개 자가면역 질환에 대해 임의의 한 이론으로 제한되지 않으면서, B 세포는 자가항체 생산, 면역 복합체 형성, 수지상 및 T-세포 활성화, 사이토킨 합성, 직접적인 케모킨 방출, 및 이소 림프신생 (ectopic neo-lymphogenesis)을 위한 병소의 제공을 포함하는 다수의 기계적인 경로를 통해 인간 자가면역 질병에서 발병 효과를 보이는 것으로 생각된다. 상기 각각의 경로는 자가면역 질병의 발병에 상이한 정도로 참여할 수 있다.
"자가면역 질병"은 기관 특이적 질병 (즉, 면역 반응은 기관 시스템, 예를 들어 내분비계, 조혈계, 피부, 심폐계, 위장 및 간계, 신장계, 갑상선, 귀, 신경근육계, 중추 신경계 등에 특이적으로 유도됨) 또는 다수의 기관계를 침범할 수 있는 전신성 질병 (예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 다발근육염 등)일 수 있다. 바람직한 상기 질병은 자가면역 류마티스 질환 (예를 들어, RA, 쇼그렌 증후군, 공피증, 루푸스, 예를 들어 SLE 및 루푸스 신장염, 다발근육염-피부근육염, 한랭글로불린혈증, 항-인지질 항체 증후군, 및 건선성 관절염), 자가면역 위장 및 간 질환 (예를 들어, 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양 대장염 및 크론 질병), 자가면역 위염 및 악성 빈혈, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경화, 원발성 경화성 담관염, 및 셀리악 질병), 혈관염 (예를 들어, ANCA-음성 혈관염 및 ANCA-연관 혈관염, 예를 들어 처그-스트라우스 혈관염, 베게너 육아종증, 및 현미경적 다발성 혈관염), 자가면역 신경 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 눈간대경련-근육간대경련 증후군, 중증 근무력증, 시신경 척수염, 파킨슨 (Parkinson) 질병, 알쯔하이머 (Alzheimer) 질병, 및 자가면역 다발성 신경병증), 신장 질환 (예를 들어, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 및 버거 (Berger) 질병), 자가면역 피부 질환 (예를 들어, 건선, 두드러기, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 및 피부 홍반성 루푸스), 혈액 질환 (예를 들어, 혈소판 감소성 자색반증, 혈전성 혈소판 감소성 자색반증, 수혈후 자색반증, 및 자가면역 용혈 빈혈), 죽상경화증, 포도막염, 자가면역 청력 질병 (예를 들어, 내이 질병 및 난청), 베체트 질병, 레이노드 (Raynaud) 증후군, 기관 이식, 및 자가면역 내분비 질환 (예를 들어, 당뇨병-관련 자가면역 질병, 예를 들어 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM), 애디슨 질병, 및 자가면역 갑상선 질병 (예를 들어, 그레이브스 질병 및 갑상선염))을 포함한다. 보다 바람직한 상기 질병은 예를 들어 RA, 궤양 대장염, ANCA-연관 혈관염, 루푸스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 그레이브스 질병, IDDM, 악성 빈혈, 갑상선염, 및 사구체신염을 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "세포독성제"는 세포의 기능을 억제 또는 제한하고/하거나 세포의 파괴를 야기하는 물질을 나타낸다. 상기 용어는 방사성 동위원소 (예를 들어 At211, Il31, Il25, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성 동위원소), 및 독소, 예를 들어 소분자 독소 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 및 그의 단편을 포함한다.
"화학치료제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 시클로스포스파미드 (CYTOXAN®); 알킬 술포네이트, 예를 들어 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카르보쿠온, 메트우레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (HYCAMTIN® 포함); CPT-11 (이로노테칸, CAMPTOSAR®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도제레신, 카르제레신 및 비제레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 사르코딕타이인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 클로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예를 들어 에네디와인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 다이네미신, 예를 들어 다이네미신 A; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 (chromophore) 및 관련 발색단백질 에네디와인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우쓰라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (ADRIAMYCIN®, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사 (DOXIL®) 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사제, 예를 들어 메토트렉세이트, 겜시타빈 (GEMZAR®), 테가푸르 (UFTORAL®), 카페시타빈 (XELODA®), 에포틸론 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘 및 이마티닙 (2-페닐아미노피리미딘 유도체) 및 다른 c-Kit 억제제; 항-아드레날 물질, 예를 들어 아미노글루테치미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 예를 들어 프롤리닌산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 천연 프로덕츠 (JHS Natural Products, 미국 오레곤주 유진)); 로족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신 (ELDISINE®, FILDESIN®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (TAXOL®), 파클리탁셀의 알부민-공학처리된 나노입자 제제 (ABRAXANE™) 및 독세탁셀 (TAXOTERE®); 클로람부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (VELBAN®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (ONCOVIN®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예를 들어 레티노산; 및 상기 임의의 물질의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 및 2개 이상의 상기 물질의 조합물, 예를 들어 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 플레드니솔론의 조합 요법의 약어) 및 FOLFOX (5-FU 및 류코보빈과 조합한 옥살리플라틴 (ELOXATIN™)을 사용한 치료 요법의 약어)를 포함한다.
또한, 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 작용을 하고, 종종 전신 또는 신체 전체 치료 형태로 사용되는 항-호르몬제가 상기 정의에 포함된다. 이들은 호르몬 자체일 수 있다. 그 예는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜 (EVISTA®), 드로록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (FARESTON®); 항-프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향조절인자 (ERD); 에스트로겐 수용체 길항제, 예를 들어 풀베스트란트 (FASLODEX®); 난소를 억제하거나 기능을 차단하는 물질, 예를 들어, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 작용제, 예를 들어 류프롤리드 아세테이트 (LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린; 항-안드로겐, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신선에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테치미드, 메게스트롤 아세테이트 (MEGASE®), 엑세메스탄 (AROMASIN®), 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (RIVISOR®), 레트로졸 (FEMARA®), 및 아나스트로졸 (ARIMIDEX®)을 포함한다. 또한, 상기 화학치료제의 정의에는 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트(SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 부착성 세포 증식에 연관되는 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예를 들어 THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, LURTOTECAN®); 항-에스트로겐, 예를 들어 풀베스트란트; Kit 억제제, 예를 들어 이마티닙 또는 EXEL-0862 (티로신 키나제 억제제); EGFR 억제제, 예를 들어 에를로니팁 또는 세툭시맙; 항-VEGF 억제제, 예를 들어 베바시주맙; 아리노테칸; rmRH (예를 들어, ABARELIX®); 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트 (ErbB-2 및 GW572016으로도 알려진 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제); 17AAG (열 쇼크 단백질 (Hsp) 90 독인 겔다나마이신 유도체), 및 상기 임의의 물질의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
"성장 억제제"는 시험관 내에서 및/또는 생체 내에서 성장이 수용체 활성화에 의존하는 세포의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 따라서, 성장 억제제는 S기에서 수용체 의존성 세포의 비율을 유의하게 감소시키는 것을 포함한다. 성장 억제제의 예는 세포 주기 진행을 (S기 이외의 다른 시기에) 차단하는 물질, 예를 들어 G1 정지 및 M기 정지를 유도하는 물질을 포함한다. 전통적인 M기 차단제는 빈카 및 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 및 토포 II 억제제, 예를 들어 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 물질, 예를 들어 DNA 알킬화제, 예를 들어 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 아라-C는 S기 정지로까지 이어질 수 있다. 추가의 정보는 문헌 [The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al., (WB Saunders: Philadelphia, 1995), 특히 p.13]에서 볼 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 주목에서 유도된 항암약이다. 유럽 주목에서 유도된 도세탁셀 (TAXOTERE®, 롱-프랑 로러 (Rhone-Poulenc Rorer))은 파클리탁셀 (TAXOL(등록상표), 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb))의 반합성 유사체이다.
용어 "사이토킨"은 세포간 매개제로서 다른 세포에 대해 작용하는 한 세포 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 관용어이다. 상기 시토킨의 예는 림포카인, 모노킨; 인터루킨 (IL), 예를 들어 IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, 예를 들어 PROLEUKIN® rIL-2; 종양 괴사 인자, 예를 들어 TNF-α 또는 TNF-β; 및 다른 폴리펩티드 인자, 예를 들어 LIF 및 kit 리간드 (KL)이다. 본원에서 사용될 때, 용어 사이토킨은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 합성 생산된 소분자 엔티티 (entity) 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염을 포함하는, 천연 서열 사이토킨의 생물학적 활성 균등물을 포함한다.
용어 "호르몬"은 일반적으로 관이 있는 선의 장기에 의해 분비되는 폴리펩티드 호르몬을 의미한다. 호르몬에는 예를 들어 성장 호르몬, 예를 들어 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 전구인슐린; 릴랙신; 에스트라디올; 호르몬 대체 요법제; 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 또는 테스토락톤; 프로릴랙신; 당단백질 호르몬, 예를 들어 난포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체 형성 호르몬 (LH); 프로락틴, 태반 락토겐, 마우스 고나도트로핀-부착 펩티드, 고나도트로핀-방출 호르몬; 인히빈; 액티빈; 뮬러관 억제 (mullerian-inhibiting) 물질; 및 트롬보포이에틴이 포함된다. 본원에서 사용될 때, 용어 호르몬은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 합성 생산된 소분자 엔티티 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염을 포함하는, 천연 서열 호르몬의 생물학적 활성 균등물을 포함한다.
용어 "성장 인자"는 성장을 촉진하는 단백질을 의미하고, 예를 들어, 간 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 혈관 내피 성장 인자; 신경 성장 인자, 예를 들어 NGF-β; 혈소판-유래 성장 인자; 전환 성장 인자 (TGF), 예를 들어 TGF-α 및 TGF-β; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론, 예를 들어 인터페론-α, -β, 및 -γ; 및 콜로니 자극 인자 (CSF), 예를 들어 대식세포-CSF (M-CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF)를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 성장 인자는 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 합성 생산된 소분자 엔티티 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염을 포함하는, 천연 서열 성장 인자의 생물학적 활성 균등물을 포함한다.
용어 "인테그린"은 세포가 세포외 매트릭스에 결합하여 응답하도록 하고, 다양한 세포 기능, 예를 들어 상처 치유, 세포 분화, 종양 세포의 귀소 및 세포자멸에 수반되는 수용체 단백질을 지칭한다. 이들은 세포-세포외 매트릭스 및 세포-세포 상호작용에 수반되는 세포 부착 수용체의 대형 패밀리의 일부이다. 기능성 인테그린은 비-공유 방식으로 결합된, 알파 및 베타로 칭해지는 2개의 막횡단 당단백질 서브유닛으로 구성된다. 모든 알파 서브유닛은 서로 약간의 상동성을 공유하고, 베타 서브유닛도 마찬가지이다. 수용체는 항상 1개의 알파 사슬 및 1개의 베타 사슬을 함유한다. 예로는 알파6베타1, 알파3베타1, 알파7베타1, LFA-1 등이 포함된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "인테그린"은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 합성 생산된 소분자 엔티티 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염을 포함하는, 천연 서열 인테그린의 생물학적 활성 균등물을 포함한다.
"TNF 길항제"는 시험관 내에서, 계내에서, 및/또는 바람직하게는 생체 내에서 TNFα 활성을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 폐기하거나 또는 방해하는 분자로 본원에서 정의된다. 적합한 TNF 길항제는 TNF RNA, DNA, 또는 단백질 합성, TNFα 방출, TNFα 수용체 신호전달, 막 TNFα 절단, TNFα 활성, TNFα 생산 및/또는 합성을 또한 감소시키고/시키거나, 차단하고/하거나, 폐기하고/하거나, 방해하고/하거나, 방지하고/하거나, 억제할 수 있다. 상기 TNF 길항제에는 항-TNFα 항체, 그의 항원 결합 단편, TNFα에 특이적으로 결합하는 그의 특정 돌연변이체 또는 도메인 (TNFα에 대한 결합시, 포유동물 내의 TNFα를 발현하는 세포를 파괴 또는 고갈시키고/시키거나 이러한 세포의 하나 이상의 기능을 방해함), 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 그의 단편, 융합 폴리펩티드, 소분자 TNF 길항제, 예를 들어, TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, CDP-571, 인플릭시맙, 에타네르셉트 (ENBREL™), 아달리무맙 (HUMIRA™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 그의 항원 결합 단편, 및 TNFα에 특이적으로 결합하는 수용체 분자, TNFα 합성, TNFα 방출, 또는 표적 세포에 대한 이의 작용을 방지 및/또는 억제하는 화합물, 예를 들어 탈리도미드, 테니답, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 펜톡시필린 및 롤리프람), A2b 아데노신 수용체 작용제, 및 A2b 아데노신 수용체 강화제; TNFα 수용체 신호전달을 방지 및/또는 억제하는 화합물, 예를 들어 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 억제제; 막 TNFα 절단을 차단 및/또는 억제하는 화합물, 예를 들어 메탈로프로테이나제 억제제; TNFα 활성을 차단 및/또는 억제하는 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴); 및 TNFα 생산 및/또는 합성을 차단 및/또는 억제하는 화합물, 예를 들어 MAP 키나제 억제제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 길항제는 항체를 포함한다.
"종양 괴사 인자-알파" 또는 "TNF-알파" 또는 "TNFα"는 문헌 [Pennica et al., Nature, 312:721 (1984)] 또는 [Aggarwal et al., JBC, 260:2345 (1985)]에 기술된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 인간 TNFα 분자를 나타낸다. 본원에서 "TNFα 억제제"는 일반적으로 TNFα에 결합하여 그의 활성을 중화함으로써 TNFα의 생물학적 기능을 어느 정도 억제하는 물질이다. 본원에서 TNFα 억제제의 예는 에타네르셉트 (ENBREL®), 인플릭시맙 (REMICADE®), 및 아달리무맙 (HUMIRA™)을 포함한다.
본원에서 "인테그린 길항제 또는 항체"의 예로는 LFA-1 항체, 예를 들어 제넨테크가 시판하는 에팔리주맙 (RAPTIVA®), 또는 알파 4 인테그린 항체, 예를 들어 바이오젠 (Biogen)이 판매하는 나탈리주맙 (ANTEGREN®), 또는 디아자시클릭 페닐알라닌 유도체 (WO 2003/89410), 페닐알라닌 유도체 (WO 2003/70709, WO 2002/28830, WO 2002/16329 및 WO 2003/53926), 페닐프로피온산 유도체 (WO 2003/10135), 엔아민 유도체 (WO 2001/79173), 프로판산 유도체 (WO 2000/37444), 알칸산 유도체 (WO 2000/32575), 치환된 페닐 유도체 (미국 특허 6,677,339 및 6,348,463), 방향족 아민 유도체 (미국 특허 6,369,229), ADAM 디스인테그린 도메인 폴리펩티드 (미국 특허 2002/0042368), 알파v베타3 인테그린에 대한 항체 (EP 633945), 아자-다리결합된 (bridged) 비시클릭 아미노산 유도체 (WO 2002/02556) 등이 포함된다.
용어 "면역억제제"는 본원에서 치료될 대상의 면역계를 억제하거나 차폐하는 작용을 하는 물질을 지칭한다. 여기에는 사이토킨 생산을 억제하거나, 자가-항원 발현을 하향조절 또는 억제하거나, MHC 항원을 차폐하는 물질이 포함될 것이다. 상기 면역억제제의 예로는 2-아미노-6-아릴-5-치환 피리미딘 (US 4,665,077 참조); 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID); 간시클로비르; 타크로리무스; 글루코코르티코이드, 예를 들어 코르티솔 또는 알도스테론, 소염제, 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 5-리폭시게나제 억제제; 또는 류코트리엔 수용체 길항제; 퓨린 길항제, 예를 들어 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 트로게이트 (Ro32-355); 말초 시그마 수용체 길항제, 예를 들어 ISR-31747; 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드; 브로모크립틴; 단졸; 답손; 글루타르알데히드 (US 4,120,649에 기술된 바와 같이 MHC 항원을 차폐함); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-개별특이형 (idiotypic) 항체; 시클로스포린 A; 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 유사체, 예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 예를 들어 SOLU-MEDROL® 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 리멕솔론, 및 덱사메타손; 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예를 들어 메토트렉세이트 (경구 또는 피하); 항말라리아제, 예를 들어 클로로퀸 및 히드록시클로로퀸; 술파살라진; 레플루노미드; 사이토킨 방출 억제제, 예를 들어 SB-210396 및 SB-217969 모노클로날 항체 및 MHC II 길항제, 예를 들어 ZD2315; PG1 수용체 길항제, 예를 들어 ZD4953; VLA4 부착 차단제, 예를 들어 ZD7349; 항-사이토킨 또는 항-사이토킨 수용체 항체, 예를 들어 항-인터페론-알파, -베타 또는 -감마 항체, 항-TNF-α 항체 (인플릭시맙 (REMICADE®) 또는 아달리무맙), 항-TNF-α 면역어드헤신 (에타네르셉트), 항-TNF-베타 항체, 인터루킨-1 (IL-1) 차단제, 예를 들어 재조합 HuIL-1Ra 및 IL-1B 억제제, 항-인터루킨-2 (IL-2) 항체 및 항-IL-2 수용체 항체; IL-2 융합 독소; 항-L3T4 항체; 레플루노미드; 이종성 항-림프구 글로불린; OPC-14597; NISV (면역 반응 변형제); 필수 지방산, 예를 들어 감마리놀렌산 또는 에이코사펜타엔산; CD-4 차단제 및 pan-T 항체, 바람직하게는 항-CD3 또는 항-CD4/CD4a 항체; 공동-자극성 변형제 (예를 들어, ABATACEPT™으로도 공지된 CTLA4-Fc 융합체); 항-인터루킨-6 (IL-6) 수용체 항체 및 길항제; 항-LFA-1 항체, 예를 들어 항-CD11a 및 항-CD18 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 가용성 펩티드 (WO 1990/08187); 스트렙토키나제; IL-10; 항-IL-4 길항제, 항-IL-13 길항제 및 이중특이적 항-IL-4/IL-13 길항제 항체, 전환 성장 인자-베타 (TGF-베타); 스트렙토도르나제; 숙주로부터의 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 엔리모맙; CDP-855; PNP 억제제; CH-3298; GW353430; 4162W94, 클로람부실; 데옥시스퍼구알린; 라파마이신; T-세포 수용체 (US 5,114,721); T-세포 수용체 단편 ([Offner et al. Science, 251:430-432 (1991)]; WO 1990/11294; [Janeway, Nature, 341:482 (1989)]; 및 WO 91/01133); BAFF 길항제, 예를 들어 BAFF 항체 및 BR3 항체; zTNF4 길항제 ([Mackay and Mackay, Trends Immunol, 23:113-5 (2002)]); T 세포 헬퍼 신호를 방해하는 생물학적 작용제, 예를 들어 항-CD40 수용체 또는 항-CD40 리간드 (CD154), 예를 들어 CD40-CD40 리간드에 대한 차단 항체 (예를 들어, [Durie et al., Science, 261:1328-30 (1993)]; [Mohan et al., J. Immunol, 154:1470-80 (1995)]) 및 CTLA4-Ig ([Finck et al., Science, 265: 1225-7 (1994)]); 및 T 세포 수용체 항체 (EP 340,109), 예를 들어 T10B9가 포함된다. 본원에서 바람직한 몇몇 면역억제제에는 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 레플루노미드, MMF, 또는 메토트렉세이트가 포함된다.
"질환-변형 항류머티스 약물" 또는 "DMARD"에는 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 미오크리신, 오라노핀, 술파살라진, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 에타네르셉트, 인플릭시맙 (및 경구 및 피하 MTX), 아자티오프린, D-페니실라민, 금 염 (경구), 금 염 (근육내), 미노시클린, 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A 및 국소용 시클로스포린, 스타필로코커스 (staphylococcal) 단백질 A ([Goodyear and Silverman, J. Exp. Med., 197:1125-39 (2003)]) (이들의 염 및 유도체 포함) 등이 포함된다.
"B 세포"는 골수 내에서 성숙된 림프구이고, 나이브 B 세포, 기억 B 세포, 또는 효과기 B 세포 (혈장 세포)가 포함된다. 본원에서 B 세포는 정상 또는 비-악성 B 세포일 수 있다.
본원에서 "B-세포 표면 마커" 또는 "B-세포 표면 항원"은 그에 대해 결합하는 길항제로 표적화될 수 있는 B 세포의 표면 상에 발현되는 항원이다. 예시적인 B-세포 표면 마커는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 백혈구 표면 마커를 포함한다 (설명에 대해서는, 문헌 [The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al Academic Press, Harcourt Brace & Co., New York] 참조). 다른 B-세포 표면 마커는 RP105, FcRH2, B-세포 CR2, CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3, Btig, NAG14, SLGC16270, FcRH1, IRTA2, ATWD578, FcRH3, IRTA1, FcRH6, BCMA, 및 239287을 포함한다. 바람직한 B-세포 표면 마커는 포유동물의 다른 비-B-세포 조직에 비해 B 세포 상에 우선적으로 발현되고, 전구체 및 성숙 B 세포 상에 발현될 수 있다. 가장 바람직한 상기 마커는 CD20 및 CD22이다.
"CD20" 항원 또는 "CD20"은 말초 혈액 또는 림프 기관으로부터의 90％를 초과하는 B 세포의 표면 상에서 발견되는 약 35-kDa의 비-글리코실화 인단백질이다. CD20은 정상 B 세포뿐만 아니라 악성 B 세포 모두에 존재하지만, 줄기 세포 상에서는 발현되지 않는다. 문헌에서의 CD20에 대한 다른 명칭으로는 "B-림프구-제한 항원" 및 "Bp35"가 포함된다. CD20 항원은 예를 들어 문헌 [Clark et al. Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 82:1766 (1985)]에 기술되어 있다.
BL-CAM 또는 Lyb8로도 공지된 "CD22" 항원 또는 "CD22"는 분자량이 약 130 (환원형) 내지 140kD (비-환원형)인 제1형 통합 막 당단백질이다. 이는 B-림프구의 세포질 및 세포막 모두에서 발현된다. CD22 항원은 CD19 항원과 거의 동일한 단계에서 B-세포 림프구 분화에서 초기에 나타난다. 다른 B-세포 마커와 달리, CD22 막 발현은 성숙 B 세포 (CD22+)와 혈장 세포 (CD22-) 사이에 포함되는 후기 분화 단계에 한정된다. CD22 항원은 예를 들어 문헌 [Wilson et al., J. Exp. Med. 173:137 (1991)] 및 [Wilson et al., J. Immunol. 150:5013 (1993)]에 기술되어 있다.
"B-세포 표면 마커에 결합하는 항체"는 B-세포 표면 마커에 대한 결합 시에, 예를 들어 B 세포에 의해 유발되는 체액 반응을 감소시키거나 방지함으로써, 포유동물 내의 B 세포를 파괴 또는 고갈시키고/시키거나 하나 이상의 B-세포 기능을 방해하는 분자이다. 바람직하게는 항체는 이것으로 치료된 포유동물에서 B 세포를 고갈시킬 수 있다 (즉, 순환되는 B-세포 수준을 감소시킬 수 있다). 이같은 고갈은 다양한 메커니즘, 예를 들어 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC), B-세포 증식 억제, 및/또는 B-세포 사멸의 유도 (예를 들어, 세포자멸을 통한 유도)를 통해 달성될 수 있다.
CD20 항체의 예에는 다음이 포함된다: 현재 "리툭시맙" ("RITUXAN®)으로 칭해지는 "C2B8" (미국 특허 5,736,137); 이덱 파마슈티칼스, 인크. (IDEC Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판하는 "Y2B8" 또는 "이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan)" (ZEVALIN®)으로 명명된 이트륨-[90]-표지된 2B8 쥐 항체 (미국 특허 5,736,137; 2B8은 1993년 6월 22일에 ATCC에 기탁 번호 HB11388 하에 기탁됨); "토시투모맙 (Tositumomab)"으로도 칭해지는 쥐 IgG2a "B1" (임의로 131I로 표지되어, 코릭사 (Corixa)에서 시판하는 "131I-B1" 또는 "요오드 I131 토시투모맙" 항체 (BEXXAR™)가 생성됨) (또한 미국 특허 5,595,721 참조); 쥐 모노클로날 항체 "1F5" ([Press et al. Blood 69(2):584-591 (1987)]) 및 "프레임워크 패치 (patched)" 또는 인간화 1F5를 포함하는 그의 변이체 (WO 2003/002607 (Leung, S.); ATCC 기탁물 HB-96450); 쥐 2H7 및 키메라 2H7 항체 (미국 특허 5,677,180); 인간화 2H7 (WO 2004/056312 (Lowman 등), 및 하기에 기재된 것); B-세포의 세포막 내의 CD20 분자에 대해 표적화된, 완전 인간 고친화도 항체인 HUMAX-CD20™ (젠맙 (Genmab, 덴마크); 예를 들어, 문헌 [Glennie and van de Winkel, Drug Discovery Today 8:503-510 (2003)] 및 [Cragg et al., Blood 101:1045-1052 (2003)] 참조); WO 2004/035607 (Teeling 등)에 기재된 인간 모노클로날 항체; AME-133™ 항체 (어플라이드 몰레큘라 에볼루션 (Applied Molecular Evolution)); GA101 (GlycArt; US 2005/0123546); A20 항체 또는 그의 변이체, 예를 들어 키메라 또는 인간화 A20 항체 (각각 cA20, hA20) (US 2003/0219433, 이뮤노메딕스 (Immunomedics)); 및 International Leukocyte Typing Workshop으로부터 입수가능한 모노클로날 항체 L27, G28-2, 93-1B3, B-C1 또는 NU-B2 ([Valentine et al., Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987))]). 본원에서 바람직한 CD20 항체는 키메라, 인간화, 또는 인간 CD20 항체, 보다 바람직하게는 리툭시맙, 인간화 2H7, 키메라 또는 인간화 A20 항체 (이뮤노메딕스), 및 HUMAX-CD20™ 인간 CD20 항체 (젠맙)이다.
본원에서 용어 "리툭시맙" 또는 "RITUXAN®"은 CD20 항원에 대해 작용하고 미국 특허 5,736,137에서 "C2B8"로 명명된, 유전공학적으로 처리된 키메라 쥐/인간 모노클로날 항체 및 CD20에 결합하는 능력을 보유하는 그의 단편을 의미한다.
순수하게 본원의 목적을 위해, 그리고 달리 지시되지 않는 한, "인간화 2H7"은 인간화 CD20 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭하고, 이때 항체는 생체 내에서 영장류 B 세포를 고갈시키는데 효과적이다. 이러한 항체에는 US 2006/0062787 및 이의 도면에 기재된 것들이 포함되고, US 2006/0188495에서 그 서열이 제시된 항체들이 포함된다. 또한, US 2006/0034835 및 US 2006/0024300을 참조한다. 본 발명의 다양한 바람직한 실시양태의 요약에서, US 2006/0062787에 개시된 바와 같은 2H7 버전 16을 기초로 하는 변이체의 V 구역은 하기 표에서 지시되는 아미노산 치환의 위치를 제외하고는 v16의 아미노산 서열을 가질 것이다. 달리 지시되지 않으면, 2H7 변이체는 v16과 동일한 L쇄를 가질 것이다.
하나의 바람직한 인간화 2H7은 버전 16의 서열을 갖는 무손상 항체 또는 항체 단편이다. 다른 바람직한 인간화 2H7은 버전 114의 서열을 갖는다.
본원에서 "BAFF 길항제"는 BAFF 또는 BR3의 활성을 차단하는 임의의 분자이다. 여기에는 BAFF에 결합하는 BR3, TACI 또는 BCMA의 일부분을 포함하는 면역어드헤신, 또는 BAFF에 결합하는 그의 변이체가 포함된다. 또다른 측면에서, BAFF 길항제는 BAFF 항체이다. "BAFF 항체"는 BAFF에 결합하는, 바람직하게는 인간 BAFF의 잔기 162-275를 포함하는 인간 BAFF의 영역 내에서 BAFF에 결합하는 항체이다. 또다른 측면에서, BAFF 길항제는 BR3 항체이다. "BR3 항체"는 BR3에 결합하는 항체이고, 바람직하게는 인간 BR3 서열의 잔기 23-38을 포함하는 인간 BR3의 영역 내에서 BR3에 결합하는 것이다. 인간 BAFF 및 인간 BR3의 서열은 예를 들어 US 2006/0062787에서 확인된다. BAFF-결합 폴리펩티드 또는 BAFF 항체의 또다른 예는 예를 들어 WO 2002/092620, WO 2003/014294, 문헌 [Gordon et al., Biochemistry 42(20):5977-5983 (2003)], [Kelley et al., J. Biol. Chem., 279:16727-16735 (2004)], WO 1998/18921, WO 2001/12812, WO 2000/68378 및 WO 2000/40716에서 확인할 수 있다.
"항-IgE 항체"는 IgE가 비만 세포 및 호염기구 상의 고친화도 수용체에 결합될 때 가교결합을 유발하지 않는 방식으로 IgE에 특이적으로 결합하는 임의의 항체를 포함한다. 예시적인 항체는 본 발명의 항체 및 rhuMabE25 (E25, XOLAIR®), E26, E27, 및 CGP-5101 (Hu-901) 및 HA 항체를 포함한다. 인간화 항-IgE 항체 E25, E26 및 E27의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 예를 들어 US 6,172,213 및 WO99/01556에 개시되어 있다. CGP-5101 (Hu-901) 항체는 문헌 [Corne et al., (1997) J. Clin. Invest. 99(5): 879-887], WO 92/17207 및 ATCC 기탁 번호 BRL-10706, BRL-11130, BRL-11131, BRL-11132 및 BRL-11133에 설명되어 있다. HA 항체는 USSN 60/444,229, WO2004/070011 및 WO2004/070010에 기재되어 있다.
II
. 본 발명의 수행 방식
A. 재조합 제제
본 발명은 또한 세포자멸성 항-IgE 항체를 코딩하는 단리된 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주세포, 및 항체의 생산을 위한 재조합 기술을 제공한다.
항체의 재조합 생산을 위해, 항체 코딩 핵산은 단리되어 추가의 클로닝 (DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제가능 벡터 내로 삽입된다. 모노클로날 항체를 코딩하는 DNA는 쉽게 단리되고, 통상적인 과정 (예를 들어 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여)에 의해 서열결정된다. 많은 벡터가 이용가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 성분, 프로모터 및 전사 종결 서열 중의 하나 이상을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
(1) 신호 서열 성분
본 발명의 항-IgE 항체는 직접 또는 바람직하게는 신호 서열 또는 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩티드인 이종 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 재조합 방법으로 제조할 수 있다. 선택되는 이종 신호 서열은 바람직하게는 숙주세포에 의해 인식 및 프로세싱 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단)되는 것이다. 천연 포유동물 신호 서열을 인식하여 프로세싱하지 않는 원핵 숙주세포의 경우, 신호 서열은 예를 들어 알칼린 포스파타제, 페니실리나제, lpp, 또는 열안정성 장독소 II 리더의 군으로부터 선택되는 원핵 신호 서열에 의해 치환된다. 효모 분비를 위해, 천연 신호 서열은 예를 들어 효모 인버타제 리더, 알파 인자 리더 (사카로마이세스 (Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스 (Kluyveromyces) 알파-인자 리더), 또는 산 포스파타제 리더, 씨. 알비칸스 (C. albicans) 글루코아밀라제 리더, 또는 WO 90/13646에 기재된 신호에 의해 치환될 수 있다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열 및 바이러스 분비 리더, 예를 들어 단순 포진 gD 시그날이 이용가능하다.
상기 전구체 구역을 위한 DNA는 IgE 결합 항체를 코딩하는 DNA에 판독 프레임으로 라이게이팅된다.
(2) 복제 기점
발현 및 클로닝 벡터는 모두 하나 이상의 선택된 숙주세포에서 벡터가 복제하도록 하는 핵산 서열을 포함한다. 일반적으로, 벡터 클로닝시에 상기 서열은 숙주 염색체 DNA에 무관하게 벡터가 복제하도록 하는 것이고, 복제 기점 또는 자율 복제 서열을 포함한다. 상기 서열은 다양한 세균, 효모 및 바이러스에 대해 공지되어 있다. 플라스미드 pBR322의 복제 기점은 대부분의 그람 음성 세균에 적합하고, 2μ 플라스미드 기점은 효모에 적합하고, 다양한 바이러스 기점 (SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV 또는 BPV)는 포유동물 세포에 벡터를 클로닝하는데 유용하다. 일반적으로, 복제 기점 성분은 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다 (SV40 기점은 단지 초기 프로모터를 포함하기 때문에 일반적으로 사용될 수 있다).
(3) 선택 유전자 성분
발현 및 클로닝 벡터는 선택가능 마커로도 언급되는 선택 유전자를 포함할 수 있다. 전형적인 선택 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트, 또는 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하거나, (b) 영양요구성 결핍을 보완하거나, 또는 (c) 복합 배지로부터 이용가능하지 않은 중요한 영양분을 공급하는 단백질, 예를 들어 바실러스의 D-알라닌 라세마제를 코딩한다.
선택 방식의 일례는 숙주세포의 성장을 정지시키는 약물을 이용한다. 이종 유전자로 성공적으로 형질전환된 상기 세포는 약물 내성을 부여하는 단백질을 생성하고, 따라서 선택법에서 생존할 수 있다. 상기 우성 선택의 예는 약물 네오마이신, 미코페놀산 및 하이그로마이신을 이용한다.
포유동물 세포에 적합한 선택가능 마커의 다른 예는 IgE 결합 항체를 코딩하는 핵산을 섭취하는 능력을 갖는 세포의 확인을 가능하게 하는 것, 예를 들어 DHFR, 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II, 바람직하게는 영장류 메탈로티오네인 유전자, 아데노신 데아미나제, 오르니틴 데카르복실라제 등이다.
예를 들어, DHFR 선택 유전자로 형질전환된 세포는 먼저 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트 (Mtx)를 포함하는 배양 배지에서 모든 형질전환체를 배양함으로써 확인한다. 야생형 DHFR을 사용할 때 적합한 숙주세포는 DHFR 활성이 결여된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주 (예를 들어, ATCC CRL-9096)이다.
별법으로, IgE 결합 항체, 야생형 DHFR 단백질 및 또다른 선택가능 마커, 예를 들어 아미노글리코사이드 3'-포스포트랜스퍼라제 (APH)를 코딩하는 DNA 서열로 형질전환된 또는 동시-형질전환된 숙주세포 (특히 내인성 DHFR을 포함하는 야생형 숙주)는 선택가능 마커에 대한 선택제, 예를 들어 아미노글리코사이드계 항생제, 예를 들어, 카나마이신, 네오마이신, 또는 G418를 포함하는 배지에서 세포의 성장에 의해 선택될 수 있다 (미국 특허 4,965,199 참조).
효모에 사용하기 적합한 선택 유전자는 효모 플라스미드 YRp7에 존재하는 trp1 유전자이다 (Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979)). trp1 유전자는 트립토판에서 성장하는 능력이 결여된 효모의 돌연변이체 균주, 예를 들어 ATCC No. 44076 또는 PEP4-1에 대한 선택 마커를 제공한다 (Jones, Genetics, 85:12 (1977)). 이어서, 효모 숙주세포 게놈 내의 trp1 병변의 존재는 트립토판 부재시의 성장에 의해 형질전환을 검출하기 위한 효과적인 환경을 제공한다. 유사하게, Leu2-결여 효모 균주 (ATCC 20,622 또는 38,626)는 Leu2 유전자를 포함하는 공지의 플라스미드에 의해 보완된다.
또한, 1.6 ㎛ 환상 플라스미드 pKD1에서 유래한 벡터는 클루이베로마이세스 효모의 형질전환에 사용될 수 있다. 별법으로, 케이. 락티스 (K. lactis)에 대한 재조합 송아지 키모신의 대량 생산용 발현 시스템이 문헌 [Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)]에 보고되었다. 성숙 재조합 인간 혈청 알부민의 클루이베로마이세스의 산업적 균주에 의한 분비를 위한 안정한 다중 카피 발현 벡터도 개시되어 있다 (Fleer et al., Bio/Technology, 9: 968-975 (1991)).
(4) 프로모터 성분
발현 및 클로닝 벡터는 대체로 숙주 유기체에 의해 인식되고 IgE 결합 항체를 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다. 원핵 숙주에 사용하기 적합한 프로모터는 phoA 프로모터, 베타-락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼린 포스파타제 프로모터, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 및 하이브리드 프로모터, 예를 들어 tac 프로모터를 포함한다. 그러나, 다른 공지의 세균 프로모터도 적합하다. 또한 세균 시스템에 사용하기 위한 프로모터도 IgE 결합 항체를 코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된 샤인-달가노 (Shine-Dalgarno; S.D.) 서열을 포함할 것이다.
프로모터 서열이 진핵세포에 대해 공지되어 있다. 실질적으로 모든 진핵 유전자는 전사가 개시되는 부위의 약 25 내지 30 염기 상류에 위치하는 AT 풍부 영역을 갖는다. 많은 유전자의 전사 개시점으로부터 70 내지 80 염기 상류에 존재하는 또다른 서열은 N이 임의의 뉴클레오티드일 수 있는 CNCAAT 영역이다. 코딩 서열의 3' 말단에 폴리 A 테일을 부가하기 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 대부분의 진핵 유전자의 3' 말단에 존재한다. 상기 모든 서열은 진핵 발현 벡터에 적합하게 삽입된다.
효모 숙주에 사용하기 위해 적합한 프로모터 서열의 예는 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 당분해 효소, 예를 들어 에놀라제, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 데카르복실라제, 포스포-프럭토키나제, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 3-포스포글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 키나제, 트리오스포스페이트 이소머라제, 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코키나제용 프로모터를 포함한다.
성장 조건에 의해 조절되는 전사의 추가의 잇점을 갖는 유도가능 프로모터인 다른 효모 프로모터는 알콜 데히드로게나제 2, 이소시토크롬 C, 산 포스파타제, 질소 대사에 관여하는 분해 효소, 메탈로티오네인, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제, 및 말토스 및 갈락토스 이용에 작용하는 효소용 프로모터 영역이다. 효모 발현에 사용하기 위해 적합한 벡터 및 프로모터는 EP 73,657에 추가로 기재되어 있다. 또한, 효모 인핸서도 효모 프로모터와 함께 유리하게 사용된다.
포유동물 숙주세포 내의 벡터로부터 IgE 결합 항체의 전사는 프로모터가 숙주세포 시스템과 상용성일 경우 바이러스, 예를 들어 폴리오마 바이러스, 조류폭스 바이러스, 아데노바이러스 (예를 들어 아데노바이러스 2), 소 파필로마 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 가장 바람직하게는 원숭이 바이러스 40 (SV40)의 게놈으로부터, 이종 포유동물 프로모터, 예를 들어 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터로부터, 열 충격 프로모터로부터 얻은 프로모터에 의해 조절된다.
SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 또한 SV40 바이러스 복제 기점을 포함하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 얻는다. 인간 사이토메갈로바이러스의 최조기 (immediate early) 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 얻는다. 소 파필로마 바이러스를 벡터로서 사용하는 포유동물 숙주에서 DNA를 발현하기 위한 시스템은 미국 특허 4,419,446에 기재되어 있다. 이 시스템의 변형은 미국 특허 4,601,978에 기재되어 있다. 또한, 단순 포진 바이러스로부터의 티미딘 키나제 프로모터의 조절 하에 마우스 세포에서 인간 베타-인터페론 cDNA의 발현에 대해서는 또한 문헌 [Reyes et al., Nature 297: 598-601 (1982)]을 참조한다. 별법으로, 라우스 육종 바이러스의 긴 말단 반복체가 프로모터로서 사용될 수 있다.
(5)
인핸서
엘리먼트
성분
보다 고등한 진핵세포에 의한 본 발명의 IgE 결합 항체를 코딩하는 DNA의 전사는 종종 인핸서 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 증가된다. 많은 인핸서 서열이 현재 포유동물 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-페토단백질 및 인슐린)로부터 공지되어 있다. 그러나, 일반적으로 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서를 사용할 것이다. 그 예는 복제 기점의 하류 쪽의 SV40 인핸서 (bp 100-270), 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점 하류 쪽의 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 또한, 진핵 프로모터의 활성화를 위한 인핸서 엘리먼트는 문헌 [Yaniv, Nature 297: 17-18 (1982)]을 참조한다. 인핸서는 위치 5' 또는 3'에서 IgE 결합 항체 코딩 서열까지 벡터 내로 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 부위 5'에 위치한다.
(6) 전사 종결 성분
진핵 숙주세포 (효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간 또는 다른 다세포 유기체로부터의 유핵 (nucleated) 세포)에 사용되는 발현 벡터도 전사 종결 및 mRNA 안정화에 필요한 서열을 포함할 것이다. 상기 서열은 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및 때때로 3' 비번역 영역으로부터 통상 얻을 수 있다. 이들 영역은 IgE 결합 항체를 코딩하는 mRNA의 비번역 부분 내의 폴리아데닐화 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 세그먼트를 포함한다. 한 유용한 전사 종결 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. W094/11026 및 본원에 개시된 발현 벡터를 참조한다.
(7) 숙주세포의 선택 및 형질전환
본원에서 벡터 내에 DNA를 클로닝하거나 발현시키기 위한 적합한 숙주세포는 상기한 원핵세포, 효모 또는 보다 고등한 진핵세포이다. 본 목적에 적합한 원핵세포는 진정세균, 예를 들어 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어 엔테로박테리아새 (Enterobacteriaceae), 예를 들어 에스케리치아 (Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이 (E. coli), 엔테로박터 (Enterobacter), 에르위니아 (Erwinia), 클렙시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무륨 (Salmonella typhimurium), 세라티아 (Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스 (Serratia marcescans) 및 시겔라 (Shigella), 및 바실러스 (Bacillus), 예를 들어 비. 섭틸리스 (B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스 (B. licheniformis) (예를 들어, 1989년 4월 12일 공개된 DD 266,710에 개시된 비. 리케니포르미스 41P), 슈도모나스 (Pseudomonas), 예를 들어 피. 애루기노사 (P. aeruginosa) 및 스트렙토마이세스 (Streptomyces)를 포함한다. 하나의 바람직한 이. 콜라이 클로닝 숙주는 이. 콜라이 294 (ATCC 31,446)이지만, 다른 균주, 예를 들어 이. 콜라이 B, 이. 콜라이 X1776 (ATCC 31,537) 및 이. 콜라이 W3110 (ATCC 27,325)가 적합하다. 이들 예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이다.
전장 항체, 항체 단편, 및 항체 융합 단백질은 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않을 때, 예를 들어 치료 항체가 세포 독성제 (예를 들어, 독소)에 컨쥬게이팅되고 면역컨쥬게이트 자체가 종양 세포 파괴 효과를 보일 때 세균에서 생산될 수 있다. 전장 항체는 혈류에서 보다 긴 반감기를 갖는다. 이. 콜라이에서의 생산이 보다 신속하고 비용 효과적이다. 세균에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해서는, 예를 들어 발현 및 분비 최적화를 위한 번역 개시 영역 (TIR) 및 신호 서열을 설명하고 있는 U.S. 5,648,237 (Carter et. al.), U.S. 5,789,199 (Joly et al.), 및 U.S. 5,840,523 (Simmons et al.)을 참고한다. 발현 후, 항체는 가용성 분획 내의 이. 콜라이 세포 페이스트로부터 단리되고, 예를 들어 이소형에 따라 단백질 A 또는 G 칼럼을 통해 정제될 수 있다. 최종 정제는 예를 들어 CHO 세포에서 발현된 항체를 정제하기 위한 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
원핵세포 외에, 진핵 미생물, 예를 들어 필라멘트성 진균 또는 효모가 IgE 결합 항체-코딩 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae) 또는 보통의 제빵용 효모가 저등 진핵 숙주 미생물 사이에 가장 흔히 사용된다. 그러나, 많은 다른 속, 종 및 균주, 예를 들어 쉬조사카로마이세스폼베 (Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로마이세스 숙주, 예를 들어 케이. 락티스 (K. lactis), 케이. 프라길리스 (K. fragilis) (ATCC 12,424), 케이. 불가리쿠스 (K. bulgaricus) (ATCC 16,045), 케이. 위커라미 (K. wickeramii) (ATCC 24,178), 케이. 왈티 (K. waltii) (ATCC 56,500), 케이. 드로소필라룸 (K. drosophilarum) (ATCC 36,906), 케이. 테르모톨레란스 (K. thermotolerans) 및 케이. 마르시아누스 (K. marxianus); 야로위아 (yarrowia) (EP 402,226); 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris) (EP 183,070); 칸디다 (Candida); 트리코데르마 레에시아 (Trichoderma reesia (EP 244,234)); 뉴로스포라 크라사 (Neurospora crassa); 쉬바니오마이세스 (Schwanniomyces), 예를 들어 쉬바니오마이세스 옥시덴탈리스 (S. occidentalis); 및 필라멘트성 진균, 예를 들어 뉴로스포라, 페니실리움 (Penicillium), 톨리포클라디움 (Tolypocladium) 및 아스퍼질러스 (Aspergillus) 숙주, 예를 들어 에이. 니둘란스 (A. nidulans) 및 에이. 니거 (A. niger)가 일반적으로 이용가능하고 본원에서 유용하다.
글리코실화 IgE 결합 항체 발현에 적합한 숙주세포는 다세포성 유기체로부터 유래한다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체 및 숙주, 예를 들어 스포돕테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda; 쐐기벌레), 아에데스 아에깁티 (Aedes aegypti, 모기), 아에데스 알보픽투스 (albopictus, 모기), 드로소필라 멜라노가스터 (Drosophila melanogaster, 과일파리), 및 봄빅스 모리 (Bombyx mori)로부터의 대응하는 허용되는 곤충 숙주세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들어 오토그라파 칼리포르니카 (Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주가 이용가능하고, 상기 바이러스는 특히 스포돕테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해 본 발명에 따라 본원에서 바이러스로서 이용할 수 있다.
면화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양액도 숙주로서 이용할 수 있다.
그러나, 척추동물 세포가 가장 관심의 대상이 되어 왔고, 배양 (조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 일상적인 방법이 되었다. 유용한 포유동물 숙주세포의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 라인 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 라인 (현탁 배양으로 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포들 (Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1997)); 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL 1587); 인간 경부 암세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐세포 (W138, ATCC CCL 75), 인간 간세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암세포주 (Hep G2)이다.
숙주세포는 IgE 결합 항체 생산을 위한 상기한 발현 또는 클로닝 벡터를 사용하여 형질전환시키고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나 또는 목적하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상의 영양 배지에서 배양한다.
(8) 숙주세포의 배양
본 발명의 IgE 결합 항체를 생산하기 위해 사용된 숙주세포는 다양한 배지에서 배양할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 배지, 예를 들어 햄 (Ham) F10 (시그마 (Sigma)), 최소 필수 배지 (MEM, 시그마), RPMI-1640 (시그마) 및 둘베코 (Dulbecco) 개질 이글 (Eagle's) 배지 (DMEM, 시그마)가 숙주세포를 배양하기에 적합하다. 또한, 문헌 [Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)], [Barnes et al., Anal. Biochem. 102:225 (1980)], 미국 특허 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에 설명된 임의의 배지를 숙주세포를 위한 배양 배지로서 사용할 수 있다. 임의의 이들 배지는 필요하다면 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예를 들어, 인슐린, 트랜스페린 또는 외피 성장 인자), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 포스페이트), 버퍼 (예를 들어 HEPES), 뉴클레오티드 (예를 들어, 아데노신 및 티미딘), 항생제 (예를 들어, GENTAMYCIN™ 약물), 미량 원소 (보통 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨) 및 글루코스 또는 동등 에너지원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필수 보충물이 또한 당업계의 숙련인에게 잘 알려진 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예를 들어 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주세포와 함께 이전에 사용된 것이며, 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
(9) 항체의 정제
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내, 주변 세포질 공간에 생산되거나 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포 내에서 생산되면, 제1 단계로서, 입자형 파편, 숙주세포 또는 용해된 단편은 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 문헌 [Carter et al. Bio/Technology 10: 163-167 (1992)]에는 이. 콜라이의 주변 세포질 공간에 분비되는 항체를 단리하기 위한 절차가 설명되어 있다. 간단히 설명하면, 세포 페이스트는 아세트산 나트륨 (pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 해동된다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 상기 발현 시스템으로부터의 상등액을 일반적으로 먼저 상업적으로 이용가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 유닛을 사용하여 농축시킨다. 단백분해를 억제하기 위해 프로테아제 억제제, 예를 들어 PMSF가 임의의 선행 단계에서 포함될 수 있고, 우발적인 오염물의 성장을 방지하기 위해 항생제가 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들어, 히드록실아파티트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있고, 친화도 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 친화도 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체 내에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소형에 의존한다. 단백질 A가 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 기초로 한 항체를 정제하기 위해 사용될 수 있다 (Lindmark et al. J. Immunol. Meth. 62: 1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 γ3에 대해 추천된다 (Guss et al. EMBO J. 5: 15671575 (1986)). 친화도 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 종종 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예를 들어 제어된 공극 유리 또는 폴리(스티렌-디비닐)벤젠이 아가로스를 사용하여 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 유동 속도와 더 짧은 처리 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX™ 수지 (제이.티. 베이커 (J.T. Baker, 미국 뉴저지주 필립스버그))가 정제에 유용하다. 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들어 이온-교환 컬럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSE™ 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 (예를 들어 폴리아스파르트산 컬럼) 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱 (chromatofocusing), SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전도 회수되는 항체에 따라 사용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 관심있는 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 pH 약 2.5-4.5에서 용출 버퍼를 사용하여, 바람직하게는 낮은 염 농도 (예를 들어, 약 0-0.25M 염)에서 수행되는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
B. 항체 제조
1)
폴리클로날
항체
폴리클로날 항체는 일반적으로 관련 항원 및 어쥬번트 (adjuvant)의 다수회의 피하 (sc) 또는 복강내 (ip) 주사에 의해 동물에서 생성시킬 수 있다. 2기능성 물질 또는 유도체화제, 예를 들어, 말레이미도벤조일 술포숙신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통한 컨쥬게이션), N-히드록시숙신이미드 (라이신 잔기를 통한), 글루타르알데히드, 숙신산 무수물, SOCl2, 또는 R1N=C=NR (여기서, R 및 R1은 상이한 알킬기임)을 사용하여, 면역처리되는 종에 면역원성인 단백질, 예를 들어 키홀 림펫 (keyhole limpet) 헤모시아닌 (KLH), 혈청 알부민, 소 티로글로불린 및 대두 트립신 억제제에 관련 항원을 컨쥬게이팅시키는 것이 유용할 수 있다. 사용될 수 있는 어쥬번트의 예는 프로인트 (Freund) 완전 어쥬번트 및 MPL-TDM 어쥬번트 (모노포스포릴 지질 A, 합성 트레할로스 디코리노미콜레이트)를 포함한다. 면역처리 프로토콜은 과도한 실험을 실시하지 않으면서 당업자에 의해 선택될 수 있다.
동물은 예를 들어 100 ㎍ 또는 5 ㎍의 단백질 또는 컨쥬게이트 (각각 토끼 또는 마우스에 대해)를 3 부피의 프로인트 완전 어쥬번트와 합한 후 용액을 다중 부위에 피내 주사함으로써 항원, 면역원성 컨쥬게이트, 또는 유도체에 대해 면역처리된다. 1개월 후에, 동물은 프로인트 완전 어쥬번트 중의 펩티드 또는 컨쥬게이트를 처음 양의 1/5 내지 1/10로 다중 부위에 피하 주사하여 부스터된다. 7일 내지 14일 후에, 동물에서 채혈하여 혈청의 항체 역가를 분석한다. 동물은 역가 평탄역까지 부스터한다. 컨쥬게이트는 또한 단백질 융합체로서 재조합 세포 배양액으로 제조될 수도 있다. 또한, 면역 반응을 증강시키기 위해 응집제, 예를 들어 명반을 적절하게 사용한다.
2)
모노클로날
항체
모노클로날 항체는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 얻는다. 즉, 이러한 집단을 구성하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수도 있는, 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)를 제외하고는 동일하다. 따라서, 변경 표현 "모노클로날"은 개별적인 항체의 혼합물이 아니라 항체의 특성을 나타낸다.
예를 들어, 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature 256:495 (1975)]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (미국 특허 4,816,567)에 의해 제조할 수 있다.
하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물, 예를 들어 햄스터는 면역처리를 위해 사용된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도하기 위해 상기 설명한 바와 같이 면역처리된다. 별법으로, 림프구는 시험관 내에서 면역처리될 수 있다. 이어서, 림프구는 하이브리도마 세포를 형성하기 위해 적합한 융합제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 융합된다 (Goding, Monoclonal antibody: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)).
면역처리제는 일반적으로 항원성 단백질 또는 그의 융합체 변이체를 포함할 것이다. 일반적으로, 인간 기원의 세포가 요구될 경우 말초혈 림프구 ("PBL")가 사용되거나, 비-인간 포유동물 공급원이 요구될 경우 비장 세포 또는 림프절 세포가 사용된다. 이어서, 림프구는 적합한 융합제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 무한증식 세포주와 융합되어 하이브리도마 세포를 형성한다 [Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103].
무한증식 세포주는 대체로 형질전환된 포유동물 세포, 특히 설치류, 소 및 인간 기원의 골수종 세포이다. 대체로, 래트 또는 마우스 골수종 세포주가 사용된다. 이와 같이 제조된 하이브리도마 세포는 바람직하게는 융합되지 않은 모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함하는 적합한 배양 배지에 파종되어 배양될 수 있다. 예를 들어, 모 골수종 세포에 효소 히포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HGPRT 또는 HPRT)가 결핍된 경우, 하이브리도마의 배양 배지는 일반적으로 히포잔틴, 아미노프테린 및 티미딘 (HAT 배지)을 포함할 것이고, 이들 물질은 HGPRT-결핍 세포의 성장을 억제한다.
바람직한 무한증식 골수종 세포는 효율적으로 융합하고, 선택된 항체 생산 세포에 의한 항체의 안정적인 고수준 생성을 지지하고, 배지, 예를 들어 HAT 배지에 민감한 세포이다. 이 중에서, 바람직한 무한증식 세포주는 예를 들어 솔크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터 (Salk Institute Cell Distribution Center, 미국 캘리포니아주 샌디에고)로부터 얻을 수 있는 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양 및 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC; American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 매나사스)로부터 얻을 수 있는 SP-2 세포 (및 그의 유도체, 예를 들어 X63-Ag8-653)와 같은 쥐 골수종 라인이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주도 인간 모노클로날 항체 생성을 위해 설명된 바 있다 ([Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984)]; [Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)]).
하이브리도마 세포가 성장하는 배지는 항원에 대해 작용하는 모노클로날 항체의 생성에 대해 분석된다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생성되는 모노클로날 항체의 결합 특이성은 면역침전 또는 시험관내 결합 분석, 예를 들어 방사성 면역 분석 (RIA) 또는 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 결정된다.
하이브리도마 세포가 성장하는 배지는 목적하는 항원에 대해 작용하는 모노클로날 항체의 존재에 대해 분석될 수 있다. 바람직하게는, 모노클로날 항체의 결합 친화도 및 특이성은 면역침전 또는 시험관내 결합 분석, 예를 들어 방사성 면역 분석 (RIA) 또는 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 결정할 수 있다. 상기 기술 및 분석은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 결합 친화도는 문헌 [Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)]의 스캐챠드 (Scatchard) 분석에 의해 결정할 수 있다.
목적하는 특이성, 친화도 및/또는 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포가 확인된 후에, 클론은 제한 희석 과정에 의해 서브클로닝하고 표준 방법 [Goding, 상기 문헌]으로 성장시킬 수 있다. 상기 목적에 적합한 배지는 예를 들어 D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 포유동물에서 종양으로서 생체 내에서 성장시킬 수 있다.
서브클론에서 분비되는 모노클로날 항체는 통상적인 면역글로불린 정제 과정, 예를 들어 단백질 A-세파로스, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화도 크로마토그래피에 의해 배지, 복수액 또는 혈청으로부터 적합하게 분리된다.
또한, 모노클로날 항체는 미국 특허 4,816,567에 기재된 바와 같은, 상기 설명한 재조합 DNA 방법에 의해 제조할 수 있다. 모노클로날 항체를 코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 이용하여 쉽게 단리되고 서열결정된다 (예를 들어, 쥐 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써). 하이브리도마 세포는 상기 DNA의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일단 단리된 DNA는 발현 벡터에 삽입되고, 이 벡터는 재조합 숙주세포에서 모노클로날 항체를 합성하기 위해 본래 면역글로불린 단백질을 생성하지 않는 숙주세포, 예를 들어 이. 콜라이 세포, 원숭이 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 골수종 세포를 형질감염시킨다. 항체를 코딩하는 DNA의 세균에서의 재조합 발현에 대한 검토 문헌은 [Skerra et al, Curr. Opinion in Immunol, 5:256-262 (1993)] 및 [Plueckthun, Immunol. Revs. 130:151-188 (1992)]를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 항체는 문헌 [McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990)]에 기재된 기술을 이용하여 생성된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 문헌 [Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)]에서는 파지 라이브러리를 사용하여 각각 쥐 및 인간 항체의 단리를 설명하고 있다. 후속 문헌은 사슬 셔플링에 의한 고친화도 (nM 범위) 인간 항체의 생성 (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), 및 매우 큰 파지 라이브러리 제조를 위한 전략으로서 조합 감염 및 생체내 재조합 (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)을 설명하고 있다. 따라서, 이들 기술은 모노클로날 항체 단리를 위한 전통적인 모노클로날 항체 하이브리도마 기술의 실행가능한 대안이다.
DNA는 예를 들어 상동성 쥐 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인의 코딩 서열로 치환시키거나 (미국 특허 4,816,567; [Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)]), 비-면역글로불린 폴리펩티드의 코딩 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 코딩 서열에 공유결합시킴으로써 변형시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 비-면역글로불린 폴리펩티드는 항체의 불변 도메인을 대체하거나, 항체의 한 항원 결합 부위의 가변 도메인을 대체하여 한 항원에 대한 특이성을 갖는 하나의 항원 결합 부위 및 상이한 항원에 대한 특이성을 갖는 다른 항원 결합 부위를 포함하는 키메라 2가 항체를 생성시킨다.
본원에 기재된 모노클로날 항체는 1가 항체일 수 있고, 그의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 한 방법은 면역글로불린 경쇄 및 변형 중쇄의 재조합 발현을 수반한다. 중쇄는 중쇄 가교결합을 방지하기 위해서 일반적으로 Fc 구역의 임의의 지점에서 말단 절단된다. 별법으로, 관련 시스테인 잔기는 다른 아미노산 잔기로 대체되거나 결실되어 가교결합을 방지한다. 1가 항체를 제조하기 위한 시험관내 방법도 적합하다. 그의 단편, 특히 Fab 단편을 생산하기 위한 항체의 소화는 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 달성할 수 있다.
또한, 키메라 또는 하이브리드 항체는 가교결합제를 수반하는 것을 포함하여 합성 단백질 화학에 공지된 방법을 사용하여 시험관 내에서 제조할 수도 있다. 예를 들어, 면역독소는 디술피드 교환 반응을 사용하여 또는 티오에테르 결합을 형성하여 제조할 수 있다. 상기 목적에 적합한 시약의 예는 이미노티올레이트 및 메틸-4-머캅토부티르이미데이트를 포함한다.
3) 인간화 항체
본 발명의 항체는 인간화 또는 인간 항체를 추가로 포함할 수 있다. 비인간 (예, 쥐) 항체의 인간화 형태는 비인간 면역글로불린에서 유래한 최소 서열을 포함하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬, 또는 그의 단편 (예를 들어 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)이다. 인간화 항체는 수여자의 상보성 결정 구역 (CDR)의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비인간종 (공여 항체), 예를 들어 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR의 잔기로 치환된 인간 면역글로불린 (수여 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 구역 (FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기로 치환된다. 또한, 인간화 항체는 수여 항체 또는 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 일반적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 구역은 비인간 면역글로불린의 CDR 구역에 대응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 구역은 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 FR 구역에 대응한다. 인간화 항체는 또한 적어도 일부의 면역글로불린 불변 구역, 일반적으로 인간 면역글로불린의 불변 구역의 일부를 최적으로 포함할 것이다 ([Jones et al, Nature 321: 522-525 (1986)]; [Riechmann et al, Nature 332: 323-329 (1988)] 및 [Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992)]).
비-인간 항체를 인간화하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 공급원으로부터 그에 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 "도입 (import)" 잔기로서 종종 언급되고, 일반적으로 "도입" 가변 도메인으로부터 취한다. 인간화는 필수적으로 윈터 (Winter) 등의 방법 ([Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986)]; [Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988)]; [Verhoeyen et al., Science. 239:1534-1536 (1988)])을 따라 또는 인간 항체의 대응하는 서열을 설치류 CDR 또는 CDR 서열로 대체함으로써 수행할 수 있다. 따라서, 상기 "인간화" 항체는 무손상 인간 가변 도메인보다 실질적으로 더 작은 도메인이 비-인간종의 대응하는 서열로 대체된 키메라 항체이다. 실제로, 인간화 항체는 일반적으로 일부 CDR 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체의 유사 부위로부터의 잔기로 대체된 인간 항체이다.
인간화 항체 제조에 사용되는 경쇄 및 중쇄 모두의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성 감소에 매우 중요하다. 소위 "최적 맞춤 (best-fit)" 방법에 따르면, 설치류 항체의 가변 도메인 서열은 공지의 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 설치류와 가장 근접한 인간 서열은 이어서 인간화 항체의 인간 프레임워크 (FR)로서 허용된다 ([Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993)]; [Chothia et al., J. Mol. Biol, 196: 901 (1987)]). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 하위그룹의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래한 특정 프레임워크 영역을 이용한다. 동일한 프레임워크가 복수개의 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다 ([Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)]; [Presta et al., J. Immunol., 151: 2623 (1993)]).
항체가 항원에 대한 높은 친화도 및 다른 바람직한 생물학적 특성을 보유하도록 인간화되는 것이 더욱 중요하다. 이를 달성하기 위해서, 바람직한 방법에 따르면, 인간화 항체는 모서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 이용하여 모서열 및 상이한 개념적 인간화 생성물의 분석 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 통상 입수가능하고, 당업계의 숙련인에게 잘 알려져 있다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 그려 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 상기 디스플레이의 조사를 통해 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원에 결합하는 능력에 영향을 끼치는 잔기의 분석이 가능하다. 이러한 방식으로, FR 잔기가 수여 및 도입 서열로부터 선택 및 조합되어 목적하는 항체 특성, 예를 들어 표적 항원(들)에 대한 친화도 증가를 달성할 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 대한 영향에 직접적으로 그리고 가장 실질적으로 관련된다.
인간화 항체의 다양한 형태가 고려된다. 예를 들어, 인간화 항체는 면역컨쥬게이트를 생성시키기 위해서 하나 이상의 세포독성제(들)과 임의로 컨쥬게이팅된 항체 단편, 예를 들어 Fab일 수 있다. 별법으로, 인간화 항체는 무손상 항체, 예를 들어 무손상 IgG1 항체일 수 있다.
4) 인간 항체
인간화에 대한 대안으로서, 인간 항체가 생성될 수 있다. 예를 들어, 면역처리시에 내인성 면역글로불린 생성의 부재시에 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생성시킬 수 있는 트랜스제닉 동물 (예, 마우스)을 현재 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 키메라 및 생식세포 돌연변이체 마우스의 항체 중쇄 연결 영역 (JH) 유전자의 동종 접합성 결실이 내인성 항체 생성을 완전히 억제한다고 설명되었다. 상기 생식세포 돌연변이체 마우스에서 인간 생식세포 면역글로불린 유전자 어레이의 전이는 항원 시험 접종시에 인간 항체의 생성을 야기할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993)]; [Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993)]; [Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993)] 및 미국 특허 5,591,669 및 WO 97/17852를 참조한다.
별법으로, 파지 디스플레이 기술을 사용하여 비면역처리된 공여자로부터 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 인간 항체 및 항체 단편을 시험관 내에서 생성시킬 수 있다 ([McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990)]; [Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. 227: 381 (1991)]). 이 기술에 따라, 항체 V 도메인 유전자는 필라멘트성 박테리오파지, 예를 들어 M13 또는 fd의 주요 또는 마이너 코트 단백질 유전자 내로 인 프레임으로 클로닝되어 파지 입자의 표면 상에 기능적 항체 단편으로 디스플레이된다. 필라멘트성 입자는 파지 게놈의 단일가닥 DNA 카피를 포함하기 때문에, 항체의 기능성 특성에 기초한 선택을 통해 또한 상기 특성을 보이는 항체를 코딩하는 유전자의 선택이 가능하다. 따라서, 파지는 B 세포의 특성 일부를 모방한다. 파지 디스플레이는 다양한 포맷으로 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Curr. Opin Struct. Biol. 3:564-571 (1993)] 참조). V-유전자 세그먼트의 복수의 공급원이 파지 디스플레이에 사용될 수 있다. 문헌 [Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)]에서는 면역처리된 마우스의 비장으로부터 유래된 V 유전자의 작은 랜덤 조합 라이브러리로부터 항-옥사졸론 항체의 다양한 어레이를 단리하였다. 비면역처리된 인간 공여자로부터의 V 유전자 레퍼토리를 제조할 수 있고, 다양한 항원 어레이 (자가항원 포함)에 대한 항체는 본질적으로 문헌 [Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)], 또는 [Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993)]에 기재된 기술에 따라 단리될 수 있다. 또한 미국 특허 5,565,332 및 5,573,905를 참조한다.
문헌 [Cole et al.] 및 [Boerner et al.]의 기술도 인간 모노클로날 항체의 제조에 이용될 수 있다 ([Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy. Alan R. Liss, p. 77 (1985)] 및 [Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]). 유사하게, 인간 항체는 인간 면역글로불린 로커스를 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 트랜스제닉 동물, 예를 들어 마우스 내로 도입함으로써 생성시킬 수 있다. 시험 접종 시에, 인간 항체 생산이 관찰되고, 이것은 유전자 재배열, 회합 및 항체 레파토리를 포함하여 모든 면에서 인간에서 관찰되는 것과 매우 유사하다. 상기 방법은 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 미국 특허 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016, 및 [Marks et al., Bio/Technology, 10: 779-783 (1992)]; [Lonberg et al., Nature. 368: 856-859 (1994)]; [Morrison, Nature. 368:812-13 (1994)]; [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14: 845-51 (1996)]; [Neuberger, Nature Biotechnology. 14: 826 (1996)]; [Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol., 13:65-93 (1995)]).
마지막으로, 인간 항체는 또한 시험관 내에서 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다 (미국 특허 5,567,610 및 5,229,275 참조).
5) 항체 단편
특정 상황에서는, 전체 항체보다 항체 단편을 사용하는 것이 유리하다. 보다 작은 단편 크기는 신속한 소실을 허용하고, 고형 종양에 대한 접근성을 개선시킬 수 있다.
항체 단편의 생산을 위해 다양한 기술이 개발되었다. 전통적으로, 이들 단편은 무손상 항체의 단백분해성 소화를 통해 유도되었다 (예를 들어, 문헌 [Morimoto et al., J Biochem Biophys. Method. 24:107-117 (1992)] 및 [Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조). 그러나, 이들 단편은 현재 재조합 숙주세포에 의해 직접 생산될 수 있다. Fab, Fv 및 scFv 항체 단편은 모두 이. 콜라이에서 발현되어 분비될 수 있고, 따라서 다량의 상기 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 항체 단편은 상기 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 별법으로, Fab'-SH 단편은 이. 콜라이로부터 직접 회수되고 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다 (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). 다른 방법에 따라, F(ab')2 단편은 재조합 숙주세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2는 미국 특허 5,869,046에 기재되어 있다. 다른 실시태양에서, 선택되는 항체는 단일쇄 Fv 단편 (scFv)이다. WO93/16185; 미국 특허 5,571,894; 및 미국 특허 5,587,458을 참조한다. 항체 단편은 또한 예를 들어 미국 특허 5,641,870에 기재된 바와 같이 "선형 항체"일 수 있다. 상기 선형 항체 단편은 일특이적 또는 이중특이적일 수 있다.
6) 항체 의존성 효소 매개
전구약물
요법 (
ADEPT
)
본 발명의 항체는 또한 전구약물 (예, 펩티딜 화학치료제, WO81/01145 참조)을 활성 항암 약물 (예를 들어 WO 88/07378 및 미국 특허 4,975,278 참조)로 전환시키는 전구약물-활성화 효소에 항체를 컨쥬게이팅시킴으로써 ADEPT에 사용될 수 있다
ADEPT에 유용한 면역컨쥬게이트의 효소 성분은 전구약물을 그의 보다 활성인 세포독성 형태로 전환시키는 방식으로 전구약물에 작용할 수 있는 임의의 효소를 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 효소는 글리코시다제, 글루코스 옥시다제, 인간 리소자임, 인간 글루쿠로니다제, 포스페이트 함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 알칼린 포스파타제; 술페이트 함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 아릴술파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암 약물인 5-플루오로우라실로 전환시키는데 유용한 시토신 데아미나제; 펩티드 함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 프로테아제, 예를 들어 세라티아 (serratia) 프로테아제, 테르몰리신, 섭틸리신, 카르복시펩티다제 (예를 들어, 카르복시펩티다제 G2 및 카르복시펩티다제 A) 및 카텝신 (예를 들어, 카텝신 B 및 L); D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물을 전환시키는데 유용한 D-알라닐카르복시펩티다제; 글리코실화된 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 탄수화물-절단 효소, 예를 들어 β-갈락토시다제 및 뉴라미니다제; β-락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 β-락타마제; 및 그들의 아민 질소에서 각각 페녹시아세틸기 또는 페닐아세틸기로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 페니실린 아미다제, 예를 들어 페니실린 V 아미다제 또는 페니실린 G 아미다제를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 별법으로, 효소 활성을 갖는 항체 (당업계에서 "아브자임 (abzyme)"으로도 알려짐)가 본 발명의 전구약물을 유리 활성 약물로 전환시키기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Massey, Nature 328: 457-458 (1987)] 참조). 항체-아브자임 컨쥬게이트는 종양 세포 집단으로 아브자임의 전달을 위해 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 효소는 당업계에 잘 알려진 기술에 의해, 예를 들어 상기 논의된 이종 2관능성 가교결합제를 사용하여 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 항체에 공유 결합될 수 있다. 별법으로, 적어도 본 발명의 효소의 기능적 활성 부분에 연결된 본 발명의 항체의 항원 결합 구역을 적어도 포함하는 융합 단백질은 당업계에 잘 알려진 재조합 DNA 기술을 이용하여 제작할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Neuberger et al., Nature, 312: 604-608 (1984)]을 참조한다).
7)
이중특이적
및 다중특이적 항체
이중특이적 항체 (BsAb)는 동일한 또는 다른 단백질 상의 에피토프를 포함하는 적어도 2개의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항체이다. 별법으로, 한 아암 (arm)은 표적 항원에 결합하도록 무장될 수 있고, 다른 아암은 세포 방어 메카니즘을 표적 항원 발현 세포에 집중시키도록 백혈구 상의 촉발 (triggering) 분자, 예를 들어 T-세포 수용체 분자 (예를 들어, CD3), 또는 IgG에 대한 Fc 수용체 (FcγR), 예를 들어 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FcγRIII (CD16)에 결합하는 아암과 조합될 수 있다. 상기 항체는 전장 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, F(ab')2 이중특이적 항체)으로부터 유도될 수 있다.
이중특이적 항체는 또한 세포독성제를 표적 항원 발현 세포에 편재하도록 사용될 수 있다. 이들 항체는 목적하는 항원에 결합하는 하나의 아암 및 세포독성제 (예를 들어, 사포린, 항-인터페론-α, 빈카 알칼로이드, 리신 (ricin) A 사슬, 메토트렉세이트 또는 방사성 동위원소 합텐)에 결합하는 다른 아암을 갖는다. 공지의 이중특이적 항체의 예는 항-ErbB2/항-FcγRIII (WO 96/16673), 항-ErbB2/항-FcγRI (U.S.P. 5,837,234), 항-ErbB2/항-CD3 (U.S.P. 5,821,337)을 포함한다.
이중특이적 항체를 제조하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전장 이중특이적 항체의 전통적인 제조는 2개의 면역글로불린 중쇄/경쇄 쌍의 동시발현에 기초하고, 여기서 2개의 사슬은 상이한 특이성을 갖는다 (Millstein et al., Nature, 305: 537-539 (1983)). 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 랜덤 분류 때문에, 이들 하이브리도마 (콰드로마 (quadroma))는 하나만 정확한 이중특이적 구조를 갖는 10개의 상이한 항체 분자의 잠재적인 혼합물을 생산한다. 보통 친화도 크로마토그래피 단계에 의해 수행되는 정확한 분자의 정제는 다소 성가시고, 생성물 수율은 낮다. 유사한 절차가 WO93/08829 및 문헌 [Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659 (1991)]에 개시되어 있다.
상이한 방법에 따라, 목적하는 결합 특이성 (항체-항원 결합 부위)를 갖는 항체 가변 도메인이 면역글로불린 불변 도메인 서열에 융합된다. 융합은 바람직하게는 힌지의 적어도 일부, CH2 및 CH3 구역을 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 사용한다. 융합체의 적어도 하나에 존재하는, 경쇄 결합에 필요한 부위를 함유하는 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)을 갖는 것이 바람직하다. 면역글로불린 중쇄 융합체 및, 필요한 경우 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 DNA를 별개의 발현 벡터 내에 삽입하고, 적합한 숙주 유기체 내로 동시형질감염시킨다. 이는 제작에 사용된 3개의 폴리펩티드 사슬의 불균등한 비율이 최적 수율을 제공하는 실시태양에서 3개의 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조정하는데 큰 탄력성을 제공한다. 그러나, 균등한 비율의 적어도 2개의 폴리펩티드 사슬의 발현이 고수율을 나타낼 때 또는 상기 비가 특히 중요하지 않을 때 하나의 발현 벡터 내에 2개 또는 3개 모두의 폴리펩티드 사슬의 코딩 서열을 삽입하는 것이 가능하다.
상기 방법의 바람직한 실시태양에서, 이중특이적 항체는 한쪽 아암에 제1 결합 특이성을 갖는 하이브리드 면역글로불린 중쇄, 및 다른 쪽 아암에 하이브리드 면역글로불린 중쇄-경쇄쌍 (제2 결합 특이성을 제공하는)으로 이루어진다. 이중특이적 분자의 반쪽에만 면역글로불린 경쇄가 존재하는 것이 손쉬운 분리 방법을 제공하므로, 상기 비대칭 구조는 원치 않는 면역글로불린 사슬 조합물로부터 목적하는 이중특이적 화합물의 분리를 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다. 이 방법은 WO 94/04690에 개시되어 있다. 이중특이적 항체를 생성하는 추가의 상세한 내용에 대해서는 예를 들어 문헌 [Suresh et al., Methods in Enzymology, 121:210 (1986)]을 참조한다.
WO 96/27011 또는 U.S.P. 5,731,168에 기재된 다른 방법에 따라, 한쌍의 항체 분자들 사이의 계면은 재조합 세포 배양물로부터 회수되는 이종이량체의 비율을 최대화하도록 공학적으로 처리될 수 있다. 바람직한 계면은 항체 불변 도메인의 CH3 구역의 적어도 일부를 포함한다. 상기 방법에서, 제1 항체 분자의 계면으로부터 하나 이상의 작은 아미노산 측쇄가 보다 큰 측쇄 (예, 티로신 또는 트립토판)으로 교체된다. 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 것 (예, 알라닌 또는 트레오닌)으로 교체함으로써 큰 측쇄(들)에 동일하거나 유사한 크기의 보상적 "캐비티 (cavity)"가 제2 항체 분자의 계면 상에 생성된다. 이는 다른 원치 않는 최종 생성물, 예를 들어 동종이량체에 비해 이종이량체의 수율을 증가시키기 위한 메카니즘을 제공한다.
항체 단편으로부터 이중특이적 항체를 생성하기 위한 기술은 또한 문헌에서 설명되었다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 화학적 결합을 이용하여 제조될 수 있다. 문헌 [Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)]에서는 무손상 항체가 단백분해적으로 절단되어 F(ab')2 단편을 생성하는 절차를 기술하고 있다. 이들 단편은 인접 디티올을 안정화시키고 분자간 디술피드 형성을 방지하기 위해 디티올 복합체화제인 아비소산나트륨의 존재 하에 환원된다. 이어서 생성된 Fab' 단편은 티오니트로벤조에이트 (TNB) 유도체로 전환된다. 이어서 Fab'-TNB 유도체 중 하나는 Fab'-TNB 유도체로 재전환되어 이중특이적 항체를 형성한다. 생산된 이중특이적 항체는 효소의 선택적 고정화를 위한 물질로서 사용될 수 있다.
Fab' 단편은 이. 콜라이로부터 직접 회수하고, 화학적으로 커플링시켜 이중특이적 항체를 형성할 수 있다. 문헌 [Shalaby et al., J. Exp. Med., 175:217-225 (1992)]에서는 완전 인간화 이중특이적 항체 F(ab')2 분자의 생산을 기술하고 있다. 각각의 Fab' 단편은 이. 콜라이로부터 개별적으로 분비되었고, 이중특이적 항체를 형성하도록 시험관 내에서 화학 커플링되었다. 이렇게 형성된 이중특이적 항체는 ErbB2 수용체를 과다발현하는 세포 및 정상 인간 T 세포에 결합할 뿐만 아니라 인간 유방 종양 표적에 대한 인간 세포독성 림프구의 용해 활성을 촉발시킬 수 있었다.
2가 항체 단편을 재조합 세포 배양액으로부터 직접 제조하고 단리하기 위한 다양한 기술이 또한 설명되었다. 예를 들어, 2가 이종이량체는 류신 지퍼 (zipper)를 사용하여 생산되었다 (Kostelny et al., J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992)). Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 펩티드가 유전자 융합에 의해 2개의 상이한 항체의 Fab' 부분에 연결되었다. 항체 동종이량체는 힌지 구역에서 환원되어 단량체를 형성한 다음, 재산화되어 항체 이종이량체를 형성하였다. 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)]에 기재된 "디아바디" 기술은 이중특이적/2가 항체 단편 제조를 위한 다른 메카니즘을 제공하였다. 이 단편은 동일한 사슬 상의 두개의 도메인 사이에 페어링을 허용하기에는 너무 짧은 링커에 의해 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)를 포함한다. 따라서, 한 단편의 VH 및 VL 도메인은 다른 단편의 상보성 VL 및 VH 도메인과 페어링하도록 강제되고, 이에 의해 2개의 항원 결합 부위를 형성한다. 단일쇄 Fv (sFv) 이량체를 사용한 이중특이적/2가 항체 단편의 다른 제조 전략도 보고된 바 있다 ([Gruber et al., J. Immunol., 152: 5368 (1994)] 참조).
3가 이상의 항체가 고려된다. 예를 들어, 삼중특이적 항체를 제조할 수 있다 (Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)).
예시적인 이중특이적 항체는 제시된 분자 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 별법으로, 항-단백질 아암은 세포 방어 메카니즘을 특정 단백질을 발현하는 세포에 집중시키도록 백혈구 상의 촉발 분자, 예를 들어 T-세포 수용체 분자 (예를 들어, CD2, CD3, CD28 또는 B7), 또는 IgG에 대한 Fc 수용체 (FcγR), 예를 들어 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FcγRIII (CD16)에 결합하는 아암과 조합될 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 세포독성제를 특정 단백질을 발현하는 세포에 편재하도록 사용될 수 있다. 이들 항체는 단백질 결합 아암 및 세포독성제 또는 방사성핵종 킬레이터, 예를 들어 EOTUBE, DPTA, DOTA 또는 TETA에 결합하는 아암을 갖는다. 관심있는 다른 이중특이적 항체는 관심있는 단백질에 결합하고, 조직 인자 (TF)에 추가로 결합한다.
8) 다가 항체
다가 항체는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 2가 항체보다 빠르게 내재화 (및/또는 이화)될 수 있다. 본 발명의 항체는 항원 결합 부위가 3개 이상인 (예를 들어 4가 항체) 다가 항체 (IgM 클래스가 아닌)일 수 있고, 항체의 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 쉽게 생산될 수 있다. 다가 항체는 이량체화 도메인 및 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 바람직한 이량체화 도메인은 Fc 구역 또는 힌지 구역을 포함한다 (또는 이로 이루어진다). 상기 시나리오에서, 항체는 Fc 구역 및 Fc 구역의 아미노 말단에 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 것이다. 본원에서 바람직한 다가 항체는 3 내지 약 8개, 바람직하게는 4개의 항원 결합 부위를 포함한다 (또는 이로 이루어진다). 다가 항체는 적어도 하나의 폴리펩티드 사슬 (바람직하게는 2개의 폴리펩티드 사슬)을 포함하고, 여기서 폴리펩티드 사슬(들)은 2개 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc (여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이고, Fc는 Fc 구역의 하나의 폴리펩티드 사슬이고, X1 및 X2는 아미노산 또는 폴리펩티드를 나타내고, n은 0 또는 1이다)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VH-CH1-가요성 링커-VH-CH1-Fc 구역 사슬; 또는 VH-CH1-VH-CH1-Fc 구역 사슬을 포함할 수 있다. 본원에서 다가 항체는 바람직하게는 적어도 2개 (바람직하게는 4개)의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 본원에서 다가 항체는 예를 들어 약 2 내지 약 8개의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 고려되는 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 임의로 CL 도메인을 추가로 포함한다.
9)
이종컨쥬게이트
항체
이종컨쥬게이트 항체도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이종컨쥬게이트 항체는 2개의 공유 연결된 항체로 이루어진다. 예를 들어, 이종컨쥬게이트 내의 항체 중 하나는 아비딘에 커플링되고, 다른 하나는 비오틴에 커플링될 수 있다. 그러한 항체는 예를 들어, 면역계 세포를 원치 않는 세포에 표적화시키기 위해 (미국 특허 4,676,980), 및 HIV 감염의 치료를 위해 (WO 91/00360, WO 92/200373 및 EP 03089) 제안되었다. 항체는 가교결합제를 수반하는 것을 포함하여 합성 단백질 화학에 공지된 방법을 사용하여 시험관 내에서 제조할 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 면역독소는 디술피드 교환 반응을 사용하여 또는 티오에테르 결합을 형성하여 제조할 수 있다. 상기 목적에 적합한 시약의 예는 이미노티올레이트 및 메틸-4-머캅토부티르이미데이트 및 예를 들어 미국 특허 4,676,980에 개시된 것을를 포함한다. 이종컨쥬게이트 항체는 임의의 편리한 가교결합 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 가교결합제는 당업계에 공지되어 있고, 많은 가교결합 기술과 함께 미국 특허 4,676,980에 개시되어 있다.
10) 효과기 기능의 공학처리
예를 들어, 항체의 항원 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 향상시키도록 효과기 기능에 관하여 본 발명의 항체를 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 항체의 Fc 구역에 하나 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 달성할 수 있다. 별법으로 또는 부가적으로, 시스테인 잔기(들)이 Fc 구역에 도입되어, 이 구역에서 사슬간 디술피드 결합이 형성될 수 있다. 이렇게 생성된 동종이량체 항체는 개선된 내재화 능력 및/또는 증가된 보체 매개 세포 치사 및 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 가질 수 있다. 문헌 [Caron et al., J. Exp Med. 176: 1191-1195 (1992)] 및 [Shopes, B. J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)]을 참조한다. 향상된 항종양 활성을 갖는 동종이량체 항체는 또한 문헌 [Wolff et al. Cancer Research 53: 2560-2565 (1993)]에 기재된 바와 같이 이종2기능성 가교결합제를 사용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 이중 Fc 구역을 가져서 향상된 보체 용해 및 ADCC 능력을 가질 수 있는 항체가 처리될 수 있다. 문헌 [Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)]을 참조한다.
항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 예를 들어 미국 특허 5,739,277에 기재된 바와 같이 샐비지 (salvage) 수용체 결합 에피토프를 항체 (특히, 항체 단편) 내로 포함시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "샐비지 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자의 생체내 혈청 반감기를 증가시키는 IgG 분자 (예, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)의 Fc 구역의 에피토프를 나타낸다.
11)
면역컨쥬게이트
본 발명은 또한 세포독성제, 예를 들어 화학치료제, 독소 (예를 들어, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 그의 단편), 또는 방사성 동위원소 (즉, 방사성 컨쥬게이트)에 컨쥬게이팅된 항체를 포함하는 면역컨쥬게이트 또는 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC)에 관한 것이다. 그러한 ADC는 허용되는 안전성 프로필을 보여야 한다.
암의 치료에서 세포독성제 또는 세포증식 억제제, 즉, 종양 세포를 치사시키거나 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 ADC의 사용 ([Syrigos and Epenetos, Anticancer Research 19: 605-614 (1999)]; [Niculescu-Duvaz and Springer, Adv. Drg Del. Rev. 26: 151-72 (1997)]; US 4,975,278)은 이론적으로 종양으로 약물 모이어티의 표적화된 전달, 및 여기에서 세포내 축적을 허용하고, 여기서 이들 비컨쥬게이팅된 약물 물질의 전신 투여는 정상 세포뿐만 아니라 제거하고자 하는 종양 세포에 허용되지 않는 수준의 독성을 일으킬 수 있다 ([Baldwin et al., Lancet, 603-05 (1986)]; [Thorpe, (1985) Antibody Carriers Of Cytotoxics In Cancer Therapy: A Review, in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al. (eds), pp. 475-506]). 이러한 이유로, 독성은 최소이면서 효능은 최대인 것이 추구된다. 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체 모두가 상기 전략에서 유용한 것으로 보고되었다 (Rowland et al, Cancer Immunol. Immunother. 21: 183-87 (1986)). 이들 방법에서 사용되는 약물은 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 및 빈데신을 포함한다. 항체-독소 컨쥬게이트에서 사용되는 독소는 세균 독소, 예를 들어 디프테리아 독소, 식물 독소, 예를 들어 리신, 소분자 독소, 예를 들어 겔다나마이신 ([Mandler et al, J. Nat. Cancer Inst. 92(19): 1573-81 (2000)]; [Mandler et al, Bioorganic & Med. Chem. Letters 10: 1025-28 (2000)]; [Mandler et al, Bioconjugate Chem. 13:786-791 (2002)]), 메이탄시노이드 (EP 1391213; [Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8618-8623 (1996)]), 및 칼리케아미신 ([Lode et al, Cancer Res. 58:2928 (1998)]; 및 [Hinman et al, Cancer Res. 53:3336-42 (1993)])을 포함한다. 독소는 튜불린 결합, DNA 결합, 또는 토포이소머라제 억제를 포함한 메카니즘에 의해 그들의 세포독성 및 세포증식 억제 효과를 발휘할 수 있다. 일부 세포독성 약물은 큰 항체 또는 단백질 수용체 리간드에 컨쥬게이팅될 때 불활성이거나 활성이 작은 경향이 있다.
그러한 면역컨쥬게이트의 생성에 유용한 화학치료제는 상기 설명되었고, BCNU, 스트렙토조신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실을 포함한다.
사용될 수 있는 효소적 활성 독소 및 그의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 애루기노사로부터 유래됨), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알류리테스 포르디이 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 (momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 다양한 방사선핵종이 방사성 컨쥬게이팅된 항체의 생산에 이용가능하다. 그 예로는 212Bi, 131I, 131In, 90Y 및 186Re를 포함한다. 항체 및 세포독성제의 컨쥬게이트는 다양한 2기능성 단백질-커플링제, 예를 들어 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트 (SPDP), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 2기능성 유도체 (예를 들어 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들어 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드 (예를 들어 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들어 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예를 들어 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들어 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예를 들어 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조한다. 예를 들어, 리신 면역독소는 문헌 [Vitetta et al, Science, 238:1098 (1987)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 탄소-14 표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)이 항체에 대한 방사성 뉴클레오티드의 컨쥬게이션을 위한 예시적인 킬레이팅제이다 (예를 들어 WO94/11026 참조).
항체 및 세포독성제의 컨쥬게이트는 다양한 2기능성 단백질-커플링제, 예를 들어 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트 (SPDP), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 2기능성 유도체 (예를 들어 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들어 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드 (예를 들어 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들어 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예를 들어 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들어 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예를 들어 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조한다. 예를 들어, 리신 면역독소는 문헌 [Vitetta et al, Science, 238:1098 (1987)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 탄소-14 표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)이 항체에 대한 방사성 뉴클레오티드의 컨쥬게이션을 위한 예시적인 킬레이팅제이다 (예를 들어 WO94/11026 참조). 링커는 세포 내에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단가능 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정 링커, 펩티다제-감수성 링커, 디메틸 링커 또는 디술피드-함유 링커 (Chari et al, Cancer Res. 52: 127-131 (1992))가 사용될 수 있다.
추가로, 예를 들어 칼리케아미신, 메이탄신 (U.S. P. 5,208,020), 트리코텐 및 CC1065와 같은 소분자 독소도 또한 본 발명의 제제에서 사용하기 위한 컨쥬게이팅가능 독소로서 고려된다. 한 실시태양에서, 전장 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 메이탄시노이드 분자 (예를 들어, 항체 분자당 약 1 내지 약 10개의 메이탄시노이드 분자)에 컨쥬게이팅될 수 있다. 메이탄시노이드는 튜불린 중합화를 억제함으로써 작용하는 유사분열 억제제이다. 천연 공급원으로부터 단리되거나 합성 제조된 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신, 메이탄시날 및 그의 유도체 및 유사체는 설명되었다 (예를 들어, 미국 특허 5,208,020과 여기에 인용된 참조문 (칼럼 2의 라인 53에서 칼럼 3의 라인 10 참조) 및 미국 특허 3,896,111와 4,151,042 참조). 항체-메이탄시노이드 컨쥬게이트의 제조 방법은 또한 미국 특허 5,208,020에 설명되어 있다. 바람직한 실시태양에서, 메이탄시노이드는 디술피드 또는 다른 황-함유 링커기를 통해 항체에 연결된다. 예를 들어, 메이탄신은 May-SS-Me로 전환될 수 있고, 이는 May-SH3으로 환원되고 변형된 항체와 반응하여 메이탄시노이드-항체 면역컨쥬게이트를 생성할 수 있다 (Chari et al., Cancer Res. 52: 127-131 (1992)). 항체는 공지의 방법에 의해 변형될 수 있고, 이어서, 유리 또는 보호된 티올기를 함유하는 항체는 디술피드 함유 메이탄시노이드와 반응하여 컨쥬게이트를 생성한다. 항체-메이탄시노이드 컨쥬게이트의 세포독성은 공지의 방법에 의해 시험관 내에서 및 생체 내에서 측정될 수 있고, IC50이 결정될 수 있다.
칼리케아미신은 다른 관심있는 면역컨쥬게이트이다. 칼리케아미신 패밀리의 항생제는 피코몰 미만의 농도에서 이중-가닥 DNA 파쇄물을 생산할 수 있다. 사용될 수 있는 칼리케아미신의 구조적 유사체는 γ1 I, α2 I, α3 I, N-아세틸-γ1 I, PSAG 및 θI 1을 포함할 수 있지만 이로 제한되지는 않는다 ([Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)] 및 [Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)]). 항체가 컨쥬게이팅될 수 있는 다른 항종양 약물은 항엽산제인 QFA를 포함한다. 칼리케아미신 및 QFA는 둘 모두 세포내 작용 부위를 갖고, 혈장막을 쉽게 통과하지 않는다. 따라서, 항체에 의해 매개되는 내재화를 통해 이들 물질을 세포 내로 흡수시키면 이들의 세포독성 효과가 크게 향상된다.
항체와 핵산분해 활성을 갖는 화합물 (예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예를 들어 데옥시리보뉴클레아제, DNase) 사이에 형성된 면역컨쥬게이트가 또한 고려된다.
본 발명의 ADC에서, 항체 (Ab)는 링커 (L)를 통해 하나 이상의 약물 모이어티 (D), 예를 들어 항체당 약 1 내지 약 20개의 약물 모이어티에 컨쥬게이팅된다. 화학식 I의 ADC는 당업자에게 공지된 유기 화학 반응, 조건 및 시약을 사용하여 다음을 포함한 몇몇 경로에 의해 제조할 수 있다: (1) 항체의 친핵기를 2가 링커 시약과 반응시켜, 공유 결합을 통하여 Ab-L을 형성시킨 후, 이를 약물 모이어티 D와 반응시킴; 및 (2) 약물 모이어티의 친핵기를 2가 링커 시약과 반응시켜, 공유 결합을 통하여 D-L을 형성시킨 후, 이를 항체의 친핵기와 반응시킴.
항체 상의 친핵기는 (i) N-말단 아민기; (ii) 측쇄 아민기, 예를 들어 라이신; (iii) 측쇄 티올기, 예를 들어 시스테인; 및 (iv) 당 히드록실 또는 아미노기 (여기서, 항체는 글리코실화된다)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 아민, 티올 및 히드록실기는 친핵성이고, 링커 모이어티 및 링커 시약 상의 친전자기, 예를 들어 (i) 활성 에스테르, 예를 들어 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어 할로아세트아미드; 및 (iii) 알데히드, 케톤, 카르복실 및 말레이미드기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다. 특정 항체는 환원 가능한 사슬간 디술피드, 즉 시스테인 다리를 갖는다. 항체를 DTT (디티오트레이톨)와 같은 환원제로 처리함으로써 링커 시약과의 컨쥬게이션을 위해 반응성으로 될 수 있다. 따라서, 각각의 시스테인 다리는 이론상 2개의 반응성 티올 친핵기를 형성할 것이다. 아민을 티올로 전환시키는, 라이신과 2-이미노티올란 (트라우트 (Traut) 시약)의 반응을 통해 추가의 친핵기를 항체 내로 도입할 수 있다.
본 발명의 ADC는 또한 링커 시약 또는 약물 상의 친핵 치환체와 반응할 수 있는 친전자 모이어티를 도입하기 위한 항체의 변형에 의해 생산할 수 있다. 글리 코실화된 항체의 당을 예를 들어 퍼요오데이트 산화 시약으로 산화시켜, 링커 시약 또는 약물 모이어티의 아민기와 반응할 수 있는 알데히드 또는 케톤기를 형성할 수 있다. 생성되는 이민 쉬프 (Schiff) 염기 기는 안정한 연결기를 형성할 수 있거나, 예를 들어 수소화붕소 시약에 의해 환원되어 안정한 아민 연결기를 형성할 수 있다. 한 실시태양에서, 글리코실화된 항체의 탄수화물 부분을 갈락토스 옥시다제 또는 나트륨 메타-퍼요오데이트와 반응시키면, 약물 상의 적절한 기와 반응할 수 있는 카르보닐 (알데히드 및 케톤) 기가 단백질 내에 생성될 수 있다 ( Domen et al, J. Chromatog., 510: 293-302 (1990)). 다른 실시태양에서, N-말단 세린 또는 트레오닌 잔기를 함유하는 단백질을 나트륨 메타-퍼요오데이트와 반응시키면, 제1 아미노산 대신에 알데히드가 생성될 수 있다 (Geoghegan and Stroh, Bioconjugate Chem. 3:138-46 (1992); US 5,362,852). 그러한 알데히드는 약물 모이어티 또는 링커 친핵기와 반응할 수 있다.
마찬가지로, 약물 모이어티 상의 친핵기는 링커 모이어티 및 링커 시약 상의 친전자기, 예를 들어 (i) 활성 에스테르, 예를 들어 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어 할로아세트아미드; 및 (iii) 알데히드, 케톤, 카르복실 및 말레이미드기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 아민, 티올, 히드록실, 히드라지드, 옥심, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
별법으로, 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은 예를 들어 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있다. DNA의 길이는 서로 인접하거나 컨쥬게이트의 목적하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 코딩하는 구역에 의해 분리된 컨쥬게이트의 2개의 부분을 코딩하는 각각의 구역을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 항체를 종양 예비표적화에 활용하기 위해 "수용체" (예를 들어, 스트렙타비딘)에 컨쥬게이팅시킬 수 있고, 여기서 항체-수용체 컨쥬게이트를 환자에게 투여한 다음, 소실제를 사용하여 혈류로부터 결합되지 않은 컨쥬게이트를 제거한 후, 세포독성제 (예를 들어, 방사성 뉴클레오티드)에 컨쥬게이팅된 "리간드" (예를 들어, 아비딘)를 투여한다.
본원에서 ADC는 임의로 다음 가교결합제 시약을 사용하여 제조된다: BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC, 및 술포-SMPB, 및 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트) (이들은 예를 들어, 피어스 바이오테크놀로지, 인크. (Pierce Biotechnology, Inc., 미국 일리노이주 록포드)로부터 상업적으로 입수가능하다).
항체는 또한 고도의 방사성 원자에 컨쥬게이팅될 수 있다. 방사성 컨쥬게이팅된 항체의 생산을 위해 다양한 방사성핵종이 이용가능하다. 그 예는 At211, Bi212, I131, In131, Y90, Re186, Re188, Sm153, P32 및 Pb212와 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 컨쥬게이트가 진단을 위해 사용될 때, 컨쥬게이트는 섬광조영 연구용 방사성 원자, 예를 들어 Tc99m 또는 I123을 포함할 수 있거나, 또는 핵자기 공명 (nmr) 영상화 (자 기 공명 영상화, mri로도 공지됨)용 스핀 표지, 예를 들어 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
방사성 표지 또는 다른 표지는 공지의 방식으로 컨쥬게이트 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 예를 들어 수소 대신에 불소-19를 포함하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하는 화학적 아미노산 합성에 의해 합성할 수 있거나 생합성할 수 있다. Tc99m 또는 I123, Re186, Re188 및 In111과 같은 표지를 펩티드 내의 시스테인 잔기를 통하여 부착시킬 수 있다. 이트륨-90은 라이신 잔기를 통하여 부착시킬 수 있다. IODOGEN® 방법을 사용하여 요오드-123을 포함시킬 수 있다 (Fraker et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57 (1978)). 방사성핵종을 컨쥬게이팅시키는 다른 방법은 문헌 ["Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)]에 기재되어 있다.
별법으로, 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있다. DNA의 길이는 서로 인접하거나 컨쥬게이트의 목적하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 코딩하는 구역에 의해 분리된 컨쥬게이트의 2개의 부분을 코딩하는 각각의 구역을 포함할 수 있다.
다른 실시태양에서, 항체를 종양 예비표적화에 활용하기 위해 "수용체" (예를 들어, 스트렙타비딘)에 컨쥬게이팅시킬 수 있고, 여기서 항체-수용체 컨쥬게이트를 환자에게 투여한 다음, 소실제를 사용하여 혈류로부터 결합되지 않은 컨쥬게 이트를 제거한 후, 세포독성제 (예를 들어, 방사성 뉴클레오티드)에 컨쥬게이팅된 "리간드" (예를 들어, 아비딘)를 투여한다.
12) 다른 아미노산 서열 변형
본원에서 설명되는 항체의 아미노산 서열 변형(들)도 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 적절한 뉴클레오티드 변경을 항체 핵산에 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조된다. 상기 변형은 예를 들어 항체의 아미노산 서열 내 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합은 목적하는 특징을 갖는 최종 구성체를 얻도록 수행된다. 아미노산 변화는 또한 항체의 번역후 프로세싱을 변경시킬 수 있고, 예를 들어 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변경시킬 수 있다.
돌연변이 유발의 바람직한 위치인 항체의 특정 잔기 또는 영역의 확인에 유용한 방법은 문헌 [Cunningham and Wells in Science, 244:1081-1085 (1989)]에 기재된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 (scanning) 돌연변이 유발"이다. 여기서, 표적 잔기 또는 잔기의 집단이 확인되고 (예를 들어, 대전된 잔기, 예를 들어 arg, asp, his, lys, 및 glu), 아미노산과 항원의 상호작용에 영향을 주기 위해 중성 또는 음대전 아미노산 (가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 치환된다. 이어서, 치환에 대한 기능적 감수성을 보이는 아미노산 위치는 치환 부위에서 또는 치환 부위에 대해 추가의 또는 다른 변이체를 도입함으로써 개량된다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위는 미리 결정되지만, 돌연변이 자체의 성질은 미리 결정할 필요가 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서 돌연변이의 성능을 분석하기 위해서 ala 스캐닝 또는 무작위 돌연변이 유발을 표적 코돈 또는 구역에서 수행하고, 발현된 항체 변이체를 요구되는 활성에 대해 스크리닝한다.
아미노산 서열 삽입은 길이가 하나의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드까지인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합체 및 단일 또는 다수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체 또는 세포독성 폴리펩티드에 융합된 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 효소 (예를 들어 ADEPT를 위한) 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 대한 항체의 N- 또는 C-말단의 융합체를 포함한다.
다른 종류의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이들 변이체는 항체 분자의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 상이한 잔기로 치환된다. 치환 돌연변이 유발을 위한 가장 흥미로운 부위는 초가변 구역을 포함하지만, FR 변이도 포함된다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 A에 나타낸다. 상기 치환이 생물학적 활성을 변경시키면, 하기 표 A에 "예시적인 치환"으로 명명된 또는 아미노산 클래스에 대해 아래에서 상세히 설명하는 보다 큰 변화가 도입되고, 생성물을 스크리닝할 수 있다.
| 아미노산 치환 | ||
| 본래 서열 | 예시적인 치환 | 바람직한 치환 |
| Ala (A) | val; leu; ile | val |
| Arg (R) | lys; gln; asn | lys |
| Asn (N) | gln; his; asp, lys; arg | gln |
| Asp (D) | glu; asn | glu |
| Cys (C) | ser; ala | ser |
| Gln (Q) | asn; glu | asn |
| Glu (E) | asp; gln | asp |
| Gly (G) | ala | ala |
| His (H) | asn; gln; lys; arg | arg |
| Ile (I) | leu; val; met; ala; phe; 노르류신 | leu |
| Leu (L) | 노르류신; ile; val; met; ala; phe | ile |
| Lys (K) | arg; gln; asn | arg |
| Met (M) | leu; phe; ile | leu |
| Phe (F) | leu; val; ile; ala; tyr | tyr |
| Pro (P) | ala | ala |
| Ser (S) | thr | thr |
| Thr (T) | ser | ser |
| Trp (W) | tyr; phe | tyr |
| Tyr (Y) | trp; phe; thr; ser | phe |
| Val (V) | ile; leu; met; phe; ala; 노르류신 | leu |
항체의 생물학적 특성의 실질적인 변형은 (a) 예를 들어, 시트 또는 나선 입체형태로서의 치환 영역 내의 폴리펩티드 백본의 구조, (b) 표적 부위의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 대부분의 측쇄를 유지하는 것에 대한 그의 효과가 크게 상이한 치환을 선택함으로써 달성한다. 천연 발생 잔기는 통상적인 측쇄 특성을 기초로 하여 다음 군으로 분류된다.
(1) 소수성: 노르류신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gln, his, lys, arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 주는 잔기: gly, pro; 및
(6) 방향족: trp, tyr, phe.
비보존성 치환은 상기 클래스의 하나의 멤버를 다른 클래스와 교환하는 것을 수반할 것이다.
항체의 적절한 입체형태를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기가 또한 분자의 산화 안정성을 개선시키고 비정상적 가교결합을 방지하기 위해 일반적으로 세린으로 치환될 수 있다. 반대로, 그의 안정성을 개선시키기 위해 시스테인 결합(들)이 항체에 첨가될 수 있다 (특히 항체가 항체 단편, 예를 들어 Fv 단편인 경우).
특히 바람직한 종류의 치환 변이체는 모 항체 (예를 들어 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 구역 잔기를 치환하는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택된 생성되는 변이체(들)은 이들이 생성되는 모 항체에 비해 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 그러한 치환 변이체를 생성하기 위한 간편한 방법은 파지 디스플레이를 사용하는 친화도 성숙을 수반한다. 간단히 설명하면, 몇몇 초가변 구역 부위 (예를 들어 6-7개의 부위)가 각 부위에서 모든 가능한 아미노 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이렇게 생성된 항체 변이체는 각 입자 내에 패키징된 M13의 유전자 III 산물에 대한 융합체로서 필라멘트상 파지 입자로부터 1가 양식으로 디스플레이된다. 이어서 파지-디스플레이된 변이체를 본원에 개시된 바와 같이 그들의 생물학적 활성 (예를 들어 결합 친화도)에 대해 스크리닝한다. 변형을 위한 후보 초가변 구역 부위를 확인하기 위해, 항원 결합에 유의하게 기여하는 초가변 구역 잔기를 확인하도록 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발을 수행할 수 있다. 별법으로 또는 부가적으로, 항체와 IgE 사이의 접촉점을 확인하기 위해 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유익할 수 있다. 상기 접촉 잔기 및 이웃 잔기가 본원에서 설명된 기술에 따른 치환을 위한 후보이다. 일단 그러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널을 본원에 기재된 바와 같이 스크리닝시키고, 하나 이상의 관련 분석에서 우수한 특성을 갖는 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
항체의 다른 종류의 아미노산 변이체는 항체의 본래의 글리코실화 패턴을 변경시킨다. 변경은 항체에서 발견되는 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 결실, 및/또는 항체에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위의 부가를 의미한다.
항체의 글리코실화는 일반적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티의 부착을 의미한다. 트리펩티드 서열, 즉 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소에 의한 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내의 상기 트리펩티드 서열의 존재는 효능있는 글리코실화 부위를 생성시킨다. O-연결 글리코실화는 당 N-아세일갈락토사민, 갈락토스, 또는 크실로스의 히드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌 중의 하나의 부착을 의미하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시라이신도 사용될 수 있다.
항체에 대한 글리코실화 부위의 부가는 하나 이상의 상기 트리펩티드 서열 (N-연결 글리코실화 부위에 대해)을 포함하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다. 또한, 변경은 본래 항체의 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 추가 또는 치환에 의해 수행될 수 있다 (O-연결된 글리코실화 부위에 대해).
항-IgE 항체의 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 핵산 분자는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 제조된다. 상기 방법은 천연 공급원으로부터의 단리 (천연 아미노산 서열 변이체의 경우) 또는 항-IgE 항체의 초기 제조된 변이체 또는 비-변이체 버전의 올리고뉴클레오티드-매개성 (또는 부위 지정) 돌연변이 유발, PCR 돌연변이 유발, 및 카세트 돌연변이 유발에 의한 제조를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
13) 다른 항체 변형
본 발명의 항체는 당업계에 공지되고 용이하게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 바람직하게는, 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체이다. 수용성 중합체의 비-제한적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (단독중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올 (예를 들어 글리세롤), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 그의 물에서의 안정성 때문에 제조상의 잇점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있으며, 분지되거나 비분지될 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 하나 초과의 중합체가 부착될 경우, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 중합체의 수 및/또는 종류는 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 한정된 조건 하에서 요법에 사용될 것인지의 여부 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 고려사항을 기초로 하여 결정될 수 있다. 상기 기술 및 다른 적합한 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000)]에 개시되어 있다.
C. 제약 제제
치료 제제는 목적하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 선택적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, PA 2000)와 혼합함으로써 보관을 위해 제조한다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수여자에게 무독성이고, 버퍼, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨; 보존제, 등장화제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
치료제가 항체 단편일 때, 표적 단백질의 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 최소 억제 단편이 바람직하다. 예를 들어, 항체의 가변 구역 서열을 기초로 하여, 표적 단백질 서열에 결합하는 능력을 보유하 항체 단편 또는 심지어 펩티드 분자가 설계될 수 있다. 상기 펩티드는 화학적으로 합성되고/되거나 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Marasco et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893 (1993)] 참조).
버퍼를 이용하여, 특히 안정성이 pH 의존적인 경우 치료 유효성을 최적화하는 범위로 pH를 조절한다. 버퍼는 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재한다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 완충제는 유기산 및 무기산 모두 및 그의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트가 있다. 추가로, 버퍼는 히스티딘 및 트리메틸아민염, 예를 들어 트리스를 포함할 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 지연시키기 위하여 첨가되고, 통상적으로 0.2％-1.0％ (w/v) 범위로 존재한다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드(예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥사놀, 3-펜타놀 및 m-크레졸을 포함한다.
때로 "안정화제"로 알려진 등장화제는 액체 조성물의 등장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재한다. 단백질 및 항체와 같은 크고 대전된 생체분자를 이용하는 경우, 이들은 아미노산 측쇄의 대전된 기와 상호작용하여 분자간 및 분자내 상호작용 가능성을 줄일 수 있기 때문에 종종 "안정화제"로 지칭된다. 등장화제는 다른 성분의 상대량을 고려하여, 0.1 내지 25 중량％, 바람직하게는 1 내지 5 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 다가 당 알콜, 바람직하게는 삼가 이상의 당 알콜, 예를 들어 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가의 부형제는 다음 중 하나 이상으로 작용할 수 있는 물질을 포함한다: (1) 벌크화제, (2) 용해도 증강제, (3) 안정화제 및 (4) 변성 또는 용기 벽에 대한 부착을 방지하는 물질. 상기 부형제는 다음을 포함한다: 다가 당 알콜 (상기 열거한 것들); 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예를 들어 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예: 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예를 들어 우레아, 글루타티온, 티옥틱산, 나트륨 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 나트륨 티오 술페이트; 저분자량 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 단당류 (예를 들어, 자일로스, 만노스, 프럭토스, 글루코스); 이당류 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 삼당류, 예를 들어 라피노스; 및 다당류, 예를 들어 덱스트린 또는 덱스트란.
비이온성 계면활성제 또는 세제 (또한 "습윤제"로 공지됨)는 치료제의 가용화를 돕고, 치료 단백질을 교반에 의해 유도되는 응집에 대해 보호하기 위해 존재한다 (이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 유발하지 않으면서 제제가 전단 표면 스트레스에 노출되는 것을 허용한다). 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 바람직하게는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다.
적합한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, Triton®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (Tween®-20, Tween®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
제제를 생체내 투여용으로 사용하기 위하여서는, 제제는 멸균 상태이어야 한다. 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 둔다.
투여 경로는 공지되고 허용되는 방법에 따르고, 예를 들어 단일 또는 다회 볼러스 (bolus) 또는 장시간에 걸친 주입으로 적당한 방식, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로에 의한 주사 또는 주입, 국소 투여, 흡입에 의해서 또는 지속방출 또는 연장방출 방식이다.
본원의 제제는 또한 치료되는 구체적 적응증에 필요한 2 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 다른 화합물에 유해한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것을 함유할 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 사이토킨 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 상기 분자는 바람직하게는 의도하는 목적에 효과적인 양으로 조합되어 존재한다.
또한, 활성 성분은 예를 들어 액적 형성 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달계 (예를 들어 리포좀, 알부민 미세구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에, 또는 마크로에멀젼 중에 봉입될 수 있다. 상기 기술은 상기한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition]에 개시되어 있다.
본원에 기술된 단백질 및 항체의 안정성은 비독성 "수용성 다가 금속염"의 사용을 통하여 증가될 수 있다. 예로는 Ca2 +, Mg2 +, Zn2 +, Fe2 +, Fe3 +, Cu2 +, Sn2 +, Sn4+, Al2 + 및 Al3 +를 포함한다. 상기한 다가 금속 양이온과 수용성 염을 형성할 수 있는 음이온의 예로는 무기산 및/또는 유기산으로부터 형성된 것을 들 수 있다. 상기 수용성 염은 물 (20℃) 중에서 적어도 약 20 mg/ml, 별법으로 적어도 약 100 mg/ml, 별법으로 적어도 약 200 mg/ml의 용해도를 갖는다.
"수용성 다가 금속염"을 형성하는데 사용될 수 있는 적당한 무기산은 염산, 아세트산, 황산, 질산, 티오시안산 및 인산을 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 유기산은 지방족 카르복실산 및 방향족 산을 포함한다. 이러한 정의 내의 지방족 산은 포화 또는 불포화 C2 -9 카르복실산 (예를 들어 지방족 모노-, 디- 및 트리-카르복실산)으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 이러한 정의 내의 예시적인 모노카르복실산은 포화 C2 -9 모노카르복실산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산 및 카프리온산, 및 불포화 C2 -9 모노카르복실산, 아크릴산, 프로프리올산, 메타크릴산, 크로톤산 및 이소크로톤산을 포함한다. 예시적인 디카르복실산은 포화 C2 -9 디카르복실산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산 및 피멜산을 포함하고, 불포화 C2 -9 디카르복실산은 말레산, 푸마르산, 시트라콘산 및 메사콘산을 포함한다. 예시적인 트리카르복실산은 포화 C2-9 트리카르복실산, 트리카르발릴산 및 1,2,3-부탄트리카르복실산을 포함한다. 추가로, 이러한 정의의 카르복실산은 또한 1 또는 2개의 히드록실기를 포함하여 히드록시 카르복실산을 형성할 수 있다. 예시적인 히드록시 카르복실산은 글리콜산, 젖산, 글리세르산, 타르트론산, 말산, 타르타르산 및 시트르산을 포함한다. 이러한 정의 내의 방향족 산은 벤조산 및 살리실산을 포함한다.
본 발명의 봉입된 폴리펩티드를 안정화하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있는, 통상적으로 이용되는 수용성 다가 금속 염은 예를 들어 (1) 할라이드 (예를 들어, 염화아연, 염화칼슘), 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 및 티오시아네이트의 무기산 금속염, (2) 지방족 카르복실산 금속염 (예를 들어, 아세트산칼슘, 아세트산아연, 프로피온산칼슘, 글리콜산아연, 락트산칼슘, 락트산아연 및 타르트산아연), 및 (3) 벤조에이트 (예를 들어, 벤조산아연) 및 살리실레이트의 방향족 카르복실산 금속염을 포함한다.
D. 치료 방법:
질환의 예방 또는 치료를 위하여, 활성 물질의 적합한 용량은 상기 정의한 바와 같은 치료되는 질병의 유형, 질환의 심각도 및 경과, 상기 물질이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 선행 요법, 환자의 임상력 및 물질에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 의존할 수 있다. 상기 물질은 적합하게는 환자에게 1회 또는 일련의 치료로서 투여될 수 있다.
바람직한 치료 방법은 IgE-매개성 질환의 치료이다. IgE-매개성 질환은 많은 통상적인 천연 발생하는 흡입 및 섭취 항원에 대해 면역학적으로 반응을 나타내는 유전적 성향 및 IgE 항체의 지속적 생산을 특징으로 하는 아토피 질환을 포함한다. 특정 아토피 질환은 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 위장병증을 포함한다. 아토피 환자는 종종 복수의 알레르기를 갖고, 이는 상기 환자가 꽃가루, 진균 (예를 들어, 곰팡이), 동물 및 곤충 파편 및 특정 식품을 비롯한 많은 환경 알레르겐에 대한 IgE 항체 및 이들 알레르겐에 의한 증상을 갖는다는 것을 의미한다.
그러나, 증가된 IgE 수준과 연관된 질환은 유전적 (아토피) 병인으로 인한 것에 한정되지 않는다. IgE-매개된 것으로 나타나고 본 발명의 제제로 치료가능한, 증가된 IgE 수준과 연관된 다른 질환은 과민증 (예를 들어, 아나필락시스 과민증), 습진, 두드러기, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 기생충성 질환, 과-IgE 증후군, 모세혈관확장성 운동실조, 위스코트-알드리치 증후군, 흉선성 림프형성부전증, IgE 골수종 및 이색편-대-숙주 반응을 포함한다.
알레르기성 비염 (알레르기성 코결절결막염 또는 건초열로도 알려짐)은 흡입 알레르겐에 대한 아토피 반응의 가장 흔한 소견이고, 이의 심각도 및 지속 기간은 종종 알레르겐에 대한 노출 강도 및 길이와 연관된다. 이는 임의의 연령에서 첫번째로 나타날 수 있는 만성 질환이지만, 보통 아동기 또는 사춘기에 발병한다. 통상적인 발병은 많은 맑은 콧물, 발작성 재채기, 코막힘, 및 코 및 구개의 가려움으로 이루어진다. 비후의 점막 배액은 또한 목 아픔, 목의 소해 (throat clearing) 및 기침을 일으킨다. 또한, 결막 및 눈꺼풀의 강한 가려움, 발적, 눈물 및 눈부심을 수반하는 알레르기 눈꺼풀결막염의 증상이 있을 수 있다. 심각한 발병은 종종 전신적 권태감, 쇠약, 피로, 및 종종 강한 재채기 기간 후 근육 통종을 수반한다.
천식 (가역적 폐쇄성 기도 질환으로도 알려짐)은 자발적으로 또는 치료를 이용하여 가역적인 쌕쌕거림, 호흡곤란, 흉부 조임 및 기침의 발병을 일으키는, 호흡기 자극원 및 기관지수축 화학물질에 대한 기관지기관계의 과반응증을 특징으로 한다. 이는 전체 기도가 관련되는 만성 질환이지만, 간헐성 경증 일과성 에피소드부터 중증, 만성, 생명을 위협하는 기관지 폐쇄까지 심각도가 다양하다. 천식 및 아토피는 공존할 수 있으며, 천식의 약 반수만이 또한 아토피성이고, 더 작은 비율의 아토피 환자가 또한 천식을 갖는다. 그러나, 천식은 비아토피 개인 중에서보다는 아토피 개인 중에서 더욱 흔하게 (특히 아동기에) 발생한다는 점에서 아토피 및 천식이 완전히 독립적이지는 않다. 천식은 외인성 천식 및 내인성 천식이라는 2개의 하위군으로 역사적으로 더 분류되었다.
외인성 천식 (알레르기성, 아토피성 또는 면역성 천식으로도 알려짐)은 일반적으로 생의 초기, 통상적으로 유아기 또는 아동기에 천식을 발전시키는 환자를 설명하는 것이다. 습진 또는 알레르기성 비염을 비롯한 아토피의 다른 소견이 종종 공존한다. 천식 발병은 꽃가루 계절 동안에, 동물의 존재 하에서, 또는 집 먼지, 베개 깃털 또는 다른 알레르겐에 대한 노출시 발생할 수 있다. 피부 시험은 원인 알레르겐에 대해 양성 팽진-및-발적 (wheal-and-flare) 반응을 나타낸다. 흥미롭게도, 총 혈청 IgE 농도가 종종 증가되나, 때로는 정상이다.
내인성 천식 (비알레르기성 또는 특발성 천식으로도 알려짐)은 통상적으로 외견상 호흡기 감염 후, 성인기에 최초로 발생한다. 증상은 꽃가루 계절 또는 다른 알레르겐에 대한 노출과 연관되지 않은 만성 또는 재발성 기관지 폐쇄를 포함한다. 피부 시험은 통상적 아토피 알레르겐에 대해 음성이고, 혈청 IgE 농도는 정상이다. 추가 증상은 혈액 가래 및 호산구증가증을 포함한다. 천식을 아스피린-민감성, 운동-유발성, 감염성 및 심리성과 같은 하위군으로 분류하기 위한 다른 방식은 단지 다른 사람들보다 특정 환자에 대해 더 영향을 미치는 외부 유발 인자를 정의한다.
마지막으로, 일부 분류법은 역사적으로 IgE 의존성을 갖는 알레르기성 천식과만 연관되어 있지만, 현재 IgE와 천식 (알레르기성 천식 및 비알레르기성 천식 모두) 사이의 상관성을 나타내는 강한 통계적으로 유의한 데이터가 있다는 것을 주목하는 것이 중요하다 [Chapter 27, "The Atopic Disease", A.I. Terr in Medical Immunology, 9th Ed., Simon and Schuster, Stites et al, Ed. (1997)]. 결과적으로, 본 특허 출원의 목적을 위한 용어 "IgE-매개성 질환"은 알레르기성 및 비알레르기성 천식 모두를 포함한다.
천식의 물리적 징후는 빠른 호흡, 들을 수 있는 쌕쌕거림 및 호흡의 보조 근육의 사용을 포함한다. 빠른 맥박 및 혈압 상승 또한 통상적으로 존재하고, 말초 혈액 및 비 (nasal) 분비물 중 호산구의 수준이 증가한다. 폐 기능은 흐름 속도 및 1초 강제 날숨량 (FEV1)의 감소를 나타낸다. 총 폐 용량 및 기능적 잔류 용량은 통상적으로 정상이거나 약간 증가하지만, 극심한 기관지연축에서 감소할 수 있다.
천식의 병리는 초기 단계 및 후기 반응으로 구분될 수 있다. 초기는 평활근 수축, 부종 및 과다분비를 특징으로 하는 반면, 후기 반응은 세포성 염증을 특징으로 한다. 천식은 감염 (예를 들어, 바이러스 호흡기 감염), 생리적 인자 (예를 들어, 운동, 과다호흡, 깊은 호흡, 정신적 인자), 대기 인자 (예를 들어, 이산화황, 암모니아, 차가운 공기, 오존, 증류 수증기), 섭취물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아스피린, 비스테로이드성 소염 약물), 실험실 흡입제 (예를 들어, 고장성 용액, 시트르산, 히스타민, 메타콜린, 프로스타글란딘 F2α) 및 직업상 흡입물 (예를 들어, 이소시아네이트)를 비롯한 다양한 비특이적 유발물에 의해 유도될 수 있다. 알레르기성 천식을 일으키는 다른 추가의 직업상 또는 환경 알레르겐은 동물 생산물, 곤충 먼지, 해양 생물, 식물 생성물, 과일, 씨앗, 잎 및 꽃가루, 유기 염료 및 잉크, 미생물제, 효소, 치료제, 살균제, 무기 및 유기 화학물질을 포함할 수 있다.
아토피성 피부염 (습진, 신경피부염, 아토피성 습진 또는 베스니어 가려움발진 (Besnier's prurigo)으로도 알려짐)은 아토피의 가족성및 면역학적 양상을 갖는 환자 집단의 하위 세트에 특이적인 통상적 만성 피부 질환이다. 주요 양상은 특정 부위에 대한 전방향성을 갖는 특징적인 대칭적으로 분포하는 피부 발진을 포함하는, 가려움성 피부 염증성 반응이다. 또한, B 림프구에 의한 빈번한 IgE의 과다생성이 있다. 아토피성 피부염이 알레르기성 비염 및 천식 및 높은 IgE 수준과 연관되어 있기 때문에 아토피의 피하 형태로 분류되나, 피부염의 심각도는 피부 실험 상의 알레르겐에 대한 노출과 항상 연관이 있지는 않으며, (다른 알레르기 질병과 달리) 탈감작은 효과적인 치료가 아니다. 높은 혈청 IgE가 알레르기성 천식 진단을 확증하지만, 정상 수준이 이를 배제하는 것은 아니다. 질병의 개시는 임의의 연령에서 발생할 수 있으며, 병변은 급성으로 홍반성 부종성 구진 또는 비늘성 플라크 (plaque with scaling)을 수반하기 시작한다. 가려움은 삼출 및 각질, 이어서 만성 태선화에 이른다. 세포 수준에서, 급성 병변은 부종성이고, 진피는 단핵세포, CD4 림프구로 침윤된다. 호중구, 호산구, 혈장 세포 및 호염구는 드물지만, 탈과립 비만세포가 존재한다. 만성 병변은 표피 증식, 각화과다증 및 이상각화증을 특징으로 하고, 진피는 단핵 세포, 랑게르한스 세포 및 비만 세포로 침윤된다. 작은 신경의 신경다발막의 관여를 비롯한 국소 부위의 섬유증이 또한 존재할 수 있다.
알레르기성 위장병증 (호산성 위장병증으로도 알려짐)은 복수의 IgE 식품 민감성이 국소 위장관 점막 반응과 연관된 비통상적 아토피 소견이다. 이는 성인에는 드물지만, 유아에서는 더욱 통상적이만, 일시적이다. 섭취된 식품 알레르겐이 공장 점막에서 국소 IgE 항체와 반응하였을 때의 상태 결과는 비만세포 매개체를 유리시키고, 식사 직후 위장관 증상을 일으킨다. 지속적 노출은 만성 염증을 일으켜서, 위장관 단백질 손상 및 저단백혈증 부종에 이른다. 염증을 일으킨 소장 점막을 통한 혈액 손실은 철 결핍 빈혈을 일으킬 정도로 심각할 수 있다. 알레르기 반응은 알레르겐 노출에 이어서 상부 위장관 점막에서 국소적으로 일어나지만, 알레르겐 회피로 해결된다.
아나필락시스 및 두드러기는 명백히 IgE-매개성이나, 이들은 유전적 결정물이 결여되어 있고, 특별히 아토피 개체에서만 발생하지 않는다. 아나필락시스는 다수의 기관계, 통상적으로 심혈관, 호흡기, 피하 및 위장관이 동시에 관여하는 급성의 일반화된 알레르기 반응이다. 반응은 면역적으로 매개되고, 대상이 미리 감작된 알레르겐에 노출됨에 따라 발생한다. 두드러기 및 혈관부종은 표재성 피부 혈액관 중의 히스타민 자극 수용체로부터 유래하는 물리적 부종, 홍반 및 가려움을 지칭하고, 전신성 아나필락시스의 특징적 피부 특성이다. 전신성 아나필락시스는 약물, 곤충 독 또는 식품으로 인한 복수의 기관에서의 동시적인 IgE-매개성 반응의 발생이다. 이는 알레르겐 유도성, 비만세포 로딩 IgE에 의해 급작스럽게 일어나고, 다양한 중요 기관의 기능에 깊고 치명적인 변화를 가져온다. 항상 동일한 정도는 아닐지라도, 혈관 허탈 (vascular collapse), 급성 기도 폐쇄, 피부 혈관확장 및 부종, 및 위장관 및 비뇨생식 근육 연축이 거의 동시에 발생한다.
아나필락시스의 병리는 혈관부종 및 과다팽창된 폐와 함께 기도의 점막 막힘 및 국소성 무기폐 (focal atelectasis)를 포함한다. 세포 수준에서, 폐는 급성 천식 발병 도중의 것과 유사하게 보이고, 기관 점막하 샘의 과다분비, 점막 및 점막하 부종, 기관지주위 혈관 울혈 및 기관벽의 호산구증을 갖는다. 폐 부종 및 출혈이 존재할 수 있다. 기관지 근육 연축, 과다침윤, 및 심지어 폐포의 터짐이 또한 존재할 수 있다. 인간 아나필락시스의 중요한 양상은 부종, 혈관 울혈, 및 후두, 기관, 후두개 및 하인두의 고유판에서의 호산구증가증이다.
알레르겐에 대한 노출은 섭취, 주사, 흡입, 또는 피부 또는 점막과의 접촉을 통한 것일 수 있다. 반응은 알레르겐에 대한 노출 수초 내지 수분 내에 시작한다. 초기의 공포 또는 위험이 임박한 감각, 및 이어서 심혈관, 호흡기, 피부 및 위장관 중의 1 이상의 표적 기관계에서의 증상이 급속히 수반될 수 있다.
아나필락시스의 원인인 알레르겐은 아토피와 통상적으로 연관된 것과 상이하다. 식품, 약물, 곤충 독 또는 라텍스가 통상적인 원천이다. 식품 알레르겐은 갑각류 (crustacean), 패류 (molusk) (예를 들어, 랍스터, 새우, 게), 생선, 콩류 (예를 들어, 땅콩, 완두콩, 콩, 감초), 씨앗류 (예를 들어, 참깨, 목화씨, 캐러웨이, 겨자, 아마인, 해바리기), 견과류, 장과류 (berry), 난백, 메밀 및 우유에서 발견되는 것을 포함한다. 약물 알레르겐은 이종 단백질 및 폴리펩티드, 다당류 및 합텐성 약물에서 발견되는 것을 포함한다. 곤충 알레르겐은 꿀벌, 말벌 (yellow jacket), 호넷 (hornet), 와스프 (wasp) 및 불개미를 비롯한 히메노프테라 (Hymenoptera) 곤충을 포함한다.
에피네프린이 아나필락시스에 대한 통상적 치료법이지만, 항히스타민 또는 다른 히스타민 차단제가 덜 심각한 두드러기 또는 혈관부종 반응에 통상적으로 처방된다.
E. 조합 요법
본 발명의 방법은 IgE-매개성 질환에 대한 공지된 치료 방법과 조합하여 또는 추가의 치료 단계로서 또는 추가의 치료 제제의 성분으로서 조합될 수 있다.
예를 들어, 항히스타민제, 특히 비-진정성 (non-sedating) 항히스타민제가 본 발명의 항-IgE 항체 전에, 선행하여 또는 동반하여 투여될 수 있다. 적당한 항히스타민제는 알킬아민 (예를 들어, 클로르페니라민), 에탄올아민 (예를 들어, 디페닐히드라민) 및 페노티아진 (예를 들어, 프로메타진)계 항히스티민을 포함한다. 많은 항히스타제가 효과기 세포 상의 그의 수용체 부위를 차단하는 것에 의해 히스타민의 약리학적 효과를 길항하나, 다른 통상적 항히스타민 약물은 감작되고 알레르겐-특이적 IgE를 갖춘 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 차단함으로써 작동한다 (예를 들어, 크로몰린 나트륨). 예시적인 항히스타민제는 아스테미졸, 아자타딘 말레에이트, 브로페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 세티리진 염산염, 클레마스틴 푸마레이트, 사이프로헵타딘 염산염, 덱스브롬페니라민 말레에이트, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민 염산염, 독실아민 숙시네이트, 펙소펜다딘 염산염, 테르페나딘 염산염, 히드록시진 염산염, 로라티딘, 메클리진 염산염, 트리펠란나민 시트레이트, 트리펠렌나민 염산염, 트리프롤리딘 염산염을 포함한다.
IgE-매개성 질환의 특정 증상 (예를 들어, 초기 반응)은 교감신경모방제 (sympathomimetic) 또는 기관확장 효과를 갖는 약물로 완화될 수 있다. 에피네프린은 종종 0.2-0.5 mL의 1:100 수용액의 용량으로 피하 투여되는 광범위 작용 알파 및 베타-아드레날린제이다. 1:200 현탁액 중의 더 긴 작용 형태의 에피네프린 (즉, 터부탈린)이 또한 더 긴 지속 효과가 요망되는 경우 사용된다. 적합한 추가 베타-아드레날린제는 비강 (예를 들어, 휴대용 네뷸라이저, 간헐적 양압 흡입 장치 또는 정량 압축 흡입기) 또는 경구로 투여하기 위한 알부테롤, 피르부테롤, 메타프로테레놀, 살메테롤, 이소에타린 및 포르메테롤을 포함한다.
기관지확장은 또한 잔틴, 특히 상기 교감신경모방 약물과 조합 투여되는 경우에 잔틴의 투여를 통하여 달성될 수 있다. 예시적인 잔틴은 아미노필린 (iv. 250-500 mg) 및 테오필린 (경구, 10-20 ㎍/ml 혈청 농도)를 포함한다.
다양한 IgE-매개성 질환 (예를 들어, 후기 반응)으로 인한 다른 증상은 글루코코르티코이드 또는 소염 효과를 갖는 다른 약물을 이용한 치료에 의해 약화될 수 있다. 프레드니손 (일일 30-60 mg)은 심각한 발병에 대해 전신적으로 투여되는 한편, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드 및 플루니솔라이드는 장기간 유지 요법으로서 에어로졸화된 형태로 투여된다. 소염 효과를 갖는 추가의 코르티코스테로이드는 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론을 포함한다.
또한, 본 발명의 치료 방법과 조합하여 사용될 수 있는 비스테로이드성 소염 약물은 아세트아미노펜, 아스피린, 브롬페낙 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴 나트륨을 포함한다.
추가로, 최대 치료상 이익은 또한 충혈제거제 (예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에파드린), 진해제 (예를 들어, 덱스트로메토르판, 코데인, 또는 히드로코돈) 또는 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린)의 투여로 달성될 수 있다.
알레르겐 탈감작은 알레르겐이 알레르기 반응을 감소 또는 제거하기 위한 목적으로 환자에게 주사되는 치료 형태이다. 이는 또한 알레르겐 면역치료법, 저감작 또는 알레르기 주사 요법으로 알려져 있다. 이는 종종 다른 알레르기 치료법과 조합하여 사용되지만, 1차 치료로는 흔히 사용되지 않는다. 이는 알레르겐 회피가 불가능한 경우 성공적으로 이용되어 왔다. 통상적 알레르겐 탈감작 치료법은 주사 부위에서 일시적으로 작은 국소 영역의 염증을 생성시키는 용량에 이를 때까지 1주에 1회 또는 2회 용량을 증가시키면서 멸균 알레르겐을 피하 주사하는 것을 포함한다. 이어서, 상기 용량이 매 2-4 주에 1회의 유지 투여 계획으로 제공된다. 알레르기 탈감작은 알레르기성 천식 및 알레르기성 비염의 치료에 가장 자주 사용되지만, 이는 아나필락시스의 치료에도 성공을 거두어 왔다. 탈감작은 또한 미네랄 오일 중의 수성 항원의 에멀젼인 불완전 프로인트 어쥬번트와 같은 어쥬번트의 사용을 통하여 효과적으로 이용되어 왔다. 생리적 효과는 알레르겐 소적이 점진적으로 방출되는 불용성 액체 데포 (depot)를 생성한다. 다른 형태의 알레르겐 탈감작은 단량체 알레르겐을 글루타르알데히드로 중합하여 상대적으로 낮은 알레르겐성 (즉, 알레르기 반응을 일으키는 것)을 갖지만, 효과적인 정도의 면역원성을 유지하는 분자를 생성하는 것이다.
F. 제약학적 용량:
본 발명의 제약 조성물의 용량 및 목적하는 약물 농도는 고려되는 특정 용도에 따라서 변화될 수 있다. 적합한 용량 및 투여 경로의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 동물 실험은 인간 치료에 대한 효과적인 투여량의 결정에 대한 신뢰가능한 지침을 제공한다. 유효량에 대한 종간 비율 결정 (scaling)은 문헌 [Mordenti, J. and Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics." In Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp.42-46]에 제시된 원칙에 따라 수행될 수 있다.
본원에 기술된 폴리펩티드 또는 항체의 생체내 투여가 이용되는 경우, 정상 용량은 투여 경로에 따라서 하루에 포유동물 체중을 기준으로 약 10 ng/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 그 이상, 바람직하게는 1 mg/kg/일 또는 10 mg/kg/일로 변화될 수 있다. 특정 용량 및 전달 방법에 대한 지침은 문헌, 예를 들어 미국 특허 4,657,760, 5,206,344 또는 5,225,212에 제공된다. 상이한 제제가 상이한 치료법 및 상이한 질환에 효과적일 수 있으며, 특정 기관 또는 조직을 치료하기 위한 투여가 다른 기관 또는 조직에 대한 것과 상이한 양식으로의 전달을 필요로 할 수 있다는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 나아가, 용량은 1회 이상의 별개 투여에 의해서, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 병태에 따라서, 수일 또는 그 이상에 걸친 반복 투여에 대하여, 치료는 목적하는 질병 증상의 억제가 발생할 때까지 지속될 수 있다. 그러나, 다른 투여 계획이 유용할 수 있다. 상기 요법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.
G. 제제의 투여
재구성된 제제를 포함하나 이로 제한되지 않는 본 발명의 제제는 단백질 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게, 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 볼러스와 같은 정맥내 투여, 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해서, 근육내, 복강내, 뇌척수액내, 피하, 관절내, 활액내, 낭내 (intrathecal), 경구, 국소 또는 흡입 경로에 의해서 투여된다.
바람직한 실시태양에서, 상기 제제는 포유동물에게 피하 (즉, 피부 아래) 투여에 의해 투여된다. 상기 목적을 위하여, 제제는 주사기를 이용하여 주사될 수 있다. 그러나, 주사 장치 (예를 들어, INJECT-EASE™ 및 GENJECT™ 장치); 주사기 펜 (예를 들어, GENPEN™); 자동-주사기 장치, 무바늘 장치 (예를 들어, MEDIJECTOR™ 및 BIOJECTOR™) 및 피하 패치 전달 시스템과 같은 상기 제제의 투여를 위한 다른 장치를 이용할 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 단일 투여량 투여 단위를 위한 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 단일 또는 복수 챔버의 예비 충전된 주사기를 비롯한, 치료 단백질 또는 항체의 수성 제제의 용기를 포함한다. 예시적인 예비 충전된 주사기는 베터 게엠베하 (Vetter GmbH, 독일 라벤스버그)로부터 입수가능하다.
단백질의 적합한 용량 ("치료상 유효량")은 예를 들어 치료되는 병태, 병태의 심각도 및 경과, 단백질이 치료 또는 예방 목적으로 투여되는지의 여부, 선행 요법, 환자의 임상력 및 단백질에 대한 반응, 사용되는 단백질의 유형, 및 주치의의 판단에 의해 결정될 수 있다. 단백질은 적합하게는 환자에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐서 투여되고, 환자에게 진단 이후 임의의 시점에 투여될 수 있다. 단백질은 단독 치료로서, 또는 문제되는 병태의 치료에 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.
선택 단백질이 항체인 경우, 예를 들어 1회 이상의 개별 투여에 의하여 약 0.1-20 mg/kg가 환자에 대한 초기 후보 용량이다. 그러나, 다른 용량의 투여 계획이 유용할 수 있다. 상기 요법의 경과는 통상적인 기술에 의해 용이하게 모니터링될 수 있다.
항-IgE 제제 (예를 들어, rhuMAbE-25, rhMAbE-26, Hu-901)의 사용은 예를 들어 IgE-매개성 알레르기 질병, 기생충 감염, 간질성 방광염 및 천식의 치료 또는 예방을 포함한다. 치료되는 질병 또는 질환에 따라서, 항-IgE 항체의 치료상 유효량 (예를 들어, 약 1-15 mg/kg)이 환자에게 투여된다.
H. 제품
본 발명의 다른 실시태양에서, 상기 제제를 함유하는 제품이 제공되는데, 이는 그의 사용 설명서를 바람직하게 제공한다. 제품은 용기를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 주사기 (예를 들어, 단일 또는 이중 챔버 주사기) 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 각종 재료로 형성될 수 있다. 용기는 제제를 보유한다. 용기 상의 또는 용기에 부속된 라벨은 재구성 및/또는 사용을 위한 지침을 나타낼 수 있다. 라벨은 추가로 제제가 피하 투여에 유용하거나 피하 투여를 의도함을 나타낼 수 있다. 제제를 보유하는 용기는 재구성 제제의 반복 투여 (예를 들어, 2-6회 투여)를 허용하는 다회 사용 바이알일 수 있다. 제품은 추가로 적합한 희석액 (예를 들어, BWFI)을 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 희석제 및 동결건조 제제와 혼합할 때, 재구성된 제제 중 최종 단백질 농도는 일반적으로 50 mg/ml 이상일 수 있다. 제품은 추가로 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 설명서가 있는 포장 삽입물을 비롯한 상업적 및 사용자 측면에서 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원 전체에서 모든 인용문헌은 본원에 명백하게 참고로 포함된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 자동-주사기 장치로 투여하기 위한 본원에 기재된 제제를 포함하는 제품을 제공한다. 자동-주사기는 활성화시에 환자 또는 투여자로부터 추가로 필요한 작용없이 그의 내용물을 전달할 수 있는 주사 장치로 설명될 수 있다. 이들은 특히 전달 속도가 일정하여야 하고, 전달 시간이 수 분 보다 긴 경우 치료 제제의 자동-투약에 특히 적합하다.
실시예
1
영장류
IgE
의 단리
인간 IgE를 인간 IgE 골수종 세포주 U266 (ATCC, TIB #196)으로부터 클로닝하였다. IgE-스위칭된 (switched) 세포를 생성하도록 자극된 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 말초혈 단핵 세포 (PBMC)로부터 유래된 cDNA로부터 IgE를 클로닝하고 서열결정함으로써 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 IgE 서열을 결정하였다. 정방향 및 역방향 프라이머 (아래에 제시함)를 인간 IgE 서열로부터 설계하였다. 상류 정방향 프라이머는 CH2 도메인의 바로 상류에 설계되었다. 역방향 프라이머는 막횡단 도메인의 끝에 설계되었다. 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 PBMC를 캘리포니아 내셔널 프라이메이트 리서치 센터 (California National Primate Research Center, 미국 캘리포니아주 데이비스))로부터 입수하였다. 5x106 PBMC를 IL-4 (100 ng/ml) 및 CD40L (3 ㎍/ml) (알앤디 시스템즈 (R&D Systems, 미국 미네소타주 미네아폴리스), 각각 #204-IL 및 #617-CL)와 함께 4일 동안 클로닝하였다. 이어서, 세포를 수확하고, RNA를 제조하고 (RNeasy Mini Kit, #74106, 콰이아겐 (Qiagen, 미국 캘리포니아주 발렌시아)), cDNA를 BD Sprint Powerscript 올리고 dT 프라이밍 키트 (비디 바이오사이언시스 (BD Biosciences, 미국 캘리포니아주 산 호세), #639558)를 이용하여 제조하였다. 이어서, RT-PCR을 수행하였다 [94℃ 2분; 94℃ 15초; 60℃ 30초; 68℃ 2분; 30 사이클; 68℃ 10분]. TA 클로닝 (인 비트로겐 (Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스바드), #45-0641)을 위한 A 오버행을 부가하기 위해 지시된 사이클 후에 Taq 중합효소를 첨가하였다 (10분 72℃). PCR 산물을 TOPO-TA 클로닝에 의해 클로닝한 후, 클론의 서열을 확인하였다 (제넨테크, 인크.). 인간, 붉은털원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 서열을 사내 (in house) 분석 프로그램 (제넨테크, 인크.)를 이용하여 정렬시켰다. 다음의 상동성이 CH2 및 막횡단 도메인 사이의 서열에 대한 것이다. 붉은털 원숭이 (432개 아미노산)와 사이노몰거스 원숭이 (431개 아미노산) 사이에 6개의 차이가 존재하여, 약 98.6％ 상동성이었다. 인간과 붉은털 원숭이 사이에 53개의 차이가 존재하여, 87.7％ 상동성이었다. 인간과 사이노몰거스 원숭이 사이에 56개의 차이가 존재하여, 87％ 상동성이었다 (도 1 참조).
클로닝을 위해 사용된 프라이머:
CH2 서열의 상류에 위치하는 정방향 프라이머:
5'-ccgcccaccgtgaagatcttacagtc (서열 63)
막횡단 도메인의 끝에 위치한 역방향 프라이머:
5'-cggctcgagactaggcgtggggctggaggacgttg (서열 64)
실시예
2
항-
IgE
/
M1'
Ab
의 단리
CH3 - CH4 - M1' / Fc 융합 단백질의 생성.
인간 IgE CH3-CH4-M1'/Fc 융합 단백질은 인간 IgE CH3-CH4-M1' 도메인 + U266 세포 (ATTC, TIB#196)로부터 제조된 cDNA로부터 M1' 도메인의 바로 하류에 존 재하는 추가의 15개 아미노산의 PCR 증폭에 의해 생성되었다. RNA를 U266 세포 (RNeasy Mini Kit, #74106, 콰이아겐)로부터 제조하고, cDNA를 BD Sprint Powerscript 올리고 dT 프라이밍 (비디 바이오사이언시스, #639558)을 이용하여 제조하였다. RT-PCR을 수행하고, PCR 산물을 TOPO-TA 클로닝 (인비트로겐, #45-0641)에 의해 클로닝하였다. 포유동물 세포에서 발현을 위해 PCR 돌연변이 유발에 의해 N-말단 신호 서열을 첨가하고, 신호 서열+CH3+CH4+M1'+15개 아미노산을 발현 벡터 (pRK huIgG1 Fc; 제넨테크) 내로 클로닝하여 인간 IgG1 Fc 구역과 C-말단 융합체를 생성하였다. 신호 서열 및 인간 IgG1 Fc를 포함한 최종 단백질의 서열은 다음과 같다:
단백질을 CHO 세포 (제넨테크)의 일시적 형질감염에 의해 생산하고, 단백질을 표준 단백질 A 세파로스 컬럼 크로마토그래피 기술을 이용하여 세포 배양 상등액으로부터 정제하였다.
면역처리 및
하이브리도마의
생성
인간 IgE-M1'의 M1' 부분에 특이적으로 결합하는 pan-특이적 항체의 패널은 CH3-CH4-M1'/Fc 단백질을 사용하여 생성하였다. BALB/c 마우스의 각각의 뒷발바닥 에 모노포스포릴-지질 A 및 트레할로스 디코리노미콜레이트 (MPL™ + TDM) 어쥬번트 (코릭사, 미국 몬타나주 해밀턴) 내에 재현탁시킨 1 ㎍의 CH3-CH4-M1'/Fc를 3일 내지 4일 간격으로 주사하였다. 8회 추가접종 후 혈청을 채취하고, 마우스가 CH3-CH4-M1'/Fc에 대해 우수한 면역 반응을 갖도록 하기 위해 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA) 및 형광-활성화된 세포 분류와 유동 세포계 (FACS 스크리닝, 다음 단락 참조)에 의해 적정하였다. 최종 추가접종 3일 후, 오금 림프절 세포를 마우스 골수종 세포주 P3X63 Ag.U.1과 융합시켰다 (예를 들어, [Chuntharapai et al., 1997, Methods Enzymol. 288: 15-27] 참조). 융합된 하이브리도마 세포를 ClonaCell® 하이브리도마 선택 키트 (스템셀 테크놀로지스, 인크. (StemCell Technologies, Inc., 캐나다 밴쿠버 비씨))로부터 배지 D에서 히포잔틴-아미노프테린-티미딘 (HAT) 선택을 이용하여 융합되지 않은 오금 림프절 또는 골수종 세포로부터 선택하여, 4224 클론을 생성시켰다.
pan
-특이적 항-인간
M1'
항체에 대한 스크리닝
앞서 설명된 바와 같이 생성된 하이브리도마 클론을 CH3-CH4-M1'/Fc 단백질의 M1' 구역, A20 마우스 B-세포 림프종 세포주의 표면 상에 안정하게 발현된 인간 IgE-M1' (IgE-M1'/A20)의 M1' 구역, 및 BJAB 인간 B-세포 림프종 세포주의 표면 상에 안정하게 발현된 인간 IgE-M1'의 M1' 구역 (IgE-M1'/BJAB)에 결합하는 모노클로날 항체의 생산에 대해 스크리닝하였다. 음성 대조군은 인간 CD-4/Fc, A20 마우스 B-세포 림프종 세포주의 표면 상에 안정하게 발현된 인간 IgE (IgE/A20), A20 마우 스 B-세포 림프종 세포주 (A20), BJAB 인간 B-세포 림프종 세포주의 표면 상에 안정하게 발현된 인간 IgE (IgE/BJAB), 및 BJAB 인간 B-세포 림프종 세포주 (BJAB)를 포함하였다.
ELISA
스크리닝
4224 클론을 스크리닝하기 위해, 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)을 일반적으로 문헌 [Baker et al., 2002, Trends Biotechnol, 20:149-156]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 분석을 384- 및 96-웰 플레이트 모두에서 수행하였다. 간단히 설명하면, 384웰 (또는 96웰) 플레이트를 50 ㎕의 염소 항-인간 IgG Fc (엠피 바이오메디칼스 (MP Biomedicals, 미국 캘리포니아주 어빈))로 코팅 버퍼 (0.05 M 카보네이트 버퍼 (pH 9.6)) 내에서 2 ㎍/ml의 농도로 코팅하고, 밀봉하고, 4℃에서 밤새 저장하였다. 코팅 용액을 제거한 후, PBS (pH 7.4) 중 0.5％ 소 혈청 알부민 및 0.05％ Tween®-20을 함유하는 분석/차단 용액 (ELISA 희석제) 80 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 200 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이팅하였다. 이어서, 웰을 PBS 중 0.05％ Tween®-20 (세척 버퍼) 100 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 300 ㎕)로 3회 세척하였다.
세척 단계 후에, ELISA 희석제 중에 0.4 ㎍/ml의 CH3-CH4-M1'/Fc 또는 인간 CD-4/Fc를 함유하는 항원 용액 50 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이팅하였다. 웰을 전과 같이 세척 버퍼로 3회 세척하였다. CH3-CH4-M1'/Fc를 갖는 하나의 웰과 인간 CD-4/Fc를 갖는 하나의 웰이 각각 단일 하이브리도마 클론으로부터의 상등액 50 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 100 ㎕)을 수용하도록, 개별 하이브리도마 클론으로부터의 상등액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이팅하고, 웰을 전과 같이 세척 버퍼로 3회 세척하였다.
세척한 후, ELISA 희석제 중 호스래디시 퍼옥시다제에 커플링된 양 항-마우스 IgG (인간 IgG에 대한 교차반응성이 없음 (엠피 바이오메디칼스))의 1:1000 희석액 50 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 100 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이팅하고, 전과 같이 세척 버퍼로 3회 세척하고, 두드려 건조시켰다. 50 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 100 ㎕)의 테트라메틸벤지딘 (TMB) 마이크로웰 퍼옥시다제 기질 (바이오에프엑스 래보래토리스 (BioFX Laboratories, 미국 메릴랜드주 오잉 밀스), 카탈로그 #TMBW-0100-01)을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 5-10분 동안 또는 우수한 색상 변화가 관찰될 때까지 발색시킴으로써 웰을 발색시켰다. 50 ㎕ (또는 96-웰 플레이트에 대해 100 ㎕)의 TMB 중지 용액 (바이오에프엑스 래보래토리스 카탈로그 #BSTP-0100-01)을 각각의 웰에 첨가하여 발색을 중지시켰다. 플레이트를 Sunrise 플레이트 판독기 (테칸 유에스, 인크. (Tecan US, Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크))를 사용하여 650 nm에서 분석하였다.
프리블리드 (prebleed) 및 폴리혈청 (polysera)을 대조군으로 사용하였다. 프리블리드 샘플은 면역처리 이전의 마우스 혈청을 함유하였고, 폴리혈청 샘플은 10회 면역처리 후에 얻은 마우스 항-혈청을 함유하였다.
FACS
스크리닝
실시예 1에서 생성된 3221 클론을 스크리닝하기 위해, 형광-활성화된 세포 분류 (FACS)를 IgE-M1'/A20 및 IgE-M1'/BJAB 세포주를 사용하여 수행하였다. IgE/A20, IgE/BJAB, A20, 및 BJAB 세포주가 음성 대조군으로서 사용되었다. 세포를 재현탁시키고, 500 g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 배지를 흡인시키고, 세포를 1％ 태소 혈청을 함유하는 4℃ FACSFlow (비디 바이오사이언시스) 버퍼 (세포 염색 버퍼) 내에 재현탁시켰다. 세포를 전과 같이 원심분리하고, 배지를 흡인시키고, 세포를 4℃에서 세포 염색 버퍼 내에 2x106 세포/ml로 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 둥근바닥 플레이트에 50 ㎕/웰 (1x105 세포/웰)로 첨가하고, 각각의 하이브리도마 상등액이 각각의 세포주를 함유하는 하나의 웰과 함께 인큐베이팅되도록 개별 하이브리도마 클론으로부터의 상등액 100 ㎕을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 500 g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상등액을 흡인시켰다. 각각의 웰을 4℃에서 200 ㎕ 세포 염색 버퍼 내에 재현탁시키고, 플레이트를 전과 같이 원심분리하였다. 세포 염색 버퍼를 흡인시켰다.
세척 단계 후, 각각의 웰 내의 세포를 4℃에서 세포 염색 버퍼 내에서 R-피코에리트린에 커플링된 염소 항-마우스 IgG Fc (잭슨 이뮤노리서치 (Jackson Immunoresearch, 미국 펜실베니아주 웨스트 그로브))의 1:1000 희석액 100 ㎕ 내에 재현탁시키고, 플레이트를 암소에서 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 플 레이트를 500 g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상등액을 흡인시켰다. 각각의 웰을 4℃에서 200 ㎕ 세포 염색 버퍼 내에 재현탁시키고, 플레이트를 전과 같이 원심분리하였다. 세포 염색 버퍼를 흡인시켰다. 각각의 웰 내의 세포를 4℃에서 200 ㎕ 세포 염색 버퍼 내에 재현탁시키고, 1.2 ml 미세적정관 (퀄러티 사이언티픽 플라스틱스 (Quality Scientific Plastics, 미국 캘리포니아주 페탈루마))로 옮겼다. FACS를 FACScan 또는 FACSCalibur (비디 바이오사이언시스) 상에서 수행하였다.
N-말단 서열결정/
RNA
의 단리/서열결정 및
클로닝
항체를 항-IgE/M1' 하이브리도마의 상등액으로부터 정제하고, 포스페이트 완충 염수 내에서 클로날성 (clonality) 결정을 위한 N-말단 서열결정을 위해 분석하였다. 각각의 항체를 Precast 4-20％ Tris HCl SDS-PAGE (인비트로겐) 상에서 환원 조건 하에 분리하였다. 분해된 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 각각 문헌 [Henzel et al. Analytical Biochemistry 267, 148-160 (1999)]에 기재된 바와 같이 20-min 사이클을 이용하여 Procise 494 N-말단 서열결정기 (어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터 시티))를 사용하여 N-말단 서열결정하였다. 처음 25개 잔기를 서열결정하여 모노클로날성 (monoclonality)을 확립하였다. Ab의 HC 또는 LC쇄를, Edman 서열결정시에 N-말단 아미노산을 이용불가능하게 만드는 피로글루타밀기로 차단시킨 경우에, 서열결정 전에 차단기의 제거를 수행하였다. 피로글루타밀기는 문헌 [Pham et al. Electrophoresis 2005, 26 4243-4251]에 기재된 프로토콜을 이용하여 피로글루타메이트 아미노펩티다제 효소 (PGAP, 시그마 (Sigma, 미국 미저리주 세인트루이스))로 제거하였다.
중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC) M1' 항체 7A6, 1C11, 47H4, 26A11, 45C1 및 28E9의 서열은 다음과 같은 것으로 결정되었다:
7A6
HC QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKAS (서열 66)
LC DIVMSQSPSSLTVSVGEKVTLSCKS (서열 67)
1
C11
HC QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKAS (서열 68)
LC DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKS (서열 69)
47
H4
HC EVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAAS (서열 70)
LC DVVLTQTPLSLPVSLGDQASI (서열 71)
26A11
HC EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKAS (서열 72)
LC DIQMTQTTSSLSASLGDRVTITCRS (서열 73)
45
C1
HC QIQLVQSGPELKKPGETVK (서열 74)
LC DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCK (서열 75)
28
E9
HC EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATS (서열 76)
LC DIQMTQSPASLSVSVGETVTFTCR (서열 77)
전장 서열을 결정하기 위해, 5' 퇴화 (degenerate) 프라이머를 N-말단 아미노산 서열 및 공지의 Ig 유전자 세그먼트로부터 설계하고, PCR을 퇴화 하류 중쇄 및 경쇄 보존 서열을 사용하여 수행하였다.
정방향
프라이머
7A6
HC FOR.BsiWI 5'-tcgacgtacgctcaggttcagctgcagcaatctggggctgagctgg (서열 78)
LC FOR.EcoRV 5'-gatcgatatcgtgatgtcccagtctccctcctccctaac (서열 79)
1
C11
HC FOR.BsiWI 5'-tcgacgtacgctcaggttcaattgcagcagtctggggctgagctgg (서열 80)
LC FOR.EcoRV 5'-gatcgatatcgtaatgtctcagtctccttcctccctagc (서열 81)
47
H4
HC 9.1HCF.BsiWI 5'-tcgacgtacgctgaggtgaagttggtggagtctgggggaggcttag (서열 82)
LC 47H4LCF.EcoRV 5'-gatcgatatcgtgctgactcagactccactctccctgcc (서열 83)
26A11
HC C7F7HCF.BsiWI 5'-tcgacgtacgctgaggtccagctccagcagtctggacctgagc (서열 84)
LC 2B4LCF.EcoRV 5'-gatcgatatccagatgacccaaactacatcctccctg (서열 85)
45
C1
HC 2G6HCF.BsiWI 5'-tcgacgtacgctcagatccagttggtgcagtctggacctgagctg (서열 86)
LC 9C10LCF.EcoRV 5'-gatcgatatcgtgatgacgcagactccactcactttgtcgg (서열 87)
28
E9
HC 9.1HCFBsiWI 5'-tcgacgtacgctgaggtgaagctggtggagtctgaaggaggcttgg (서열 88)
LC 5E10.LCF.EcoRV 5'-gatcgatatccagatgacccagtctccagcctccctatc (서열 89)
역방향
프라이머
중쇄 프라이머 (HCR) 5'-ctggacagggatccagagttccaggtcactgtcactggctcaggg (서열 90)
경쇄 프라이머 (LCR) 5'-ctgtaggtgctgtctttgctgtcctgatcagtccaactg (서열 91)
RNA를 항-IgE/M1' 하이브리도마 (RNeasy Mini Kit, #74106, 콰이아겐)로부터 수확하고, cDNA를 BD Sprint Powerscript 올리고 dT 프라이밍 키트 (비디 바이오사이언시스, #639558)를 이용하여 제조하였다. PCR을 상기 프라이머를 사용하여 수행하고, PCR 산물을 TOPO-TA 키트 (인비트로겐, #45-0641)를 사용하여 클로닝하였다. PCR은 PCR 조건 [94℃ 2분; 94℃ 15초; 60℃ 30초; 68℃ 2분; 30 사이클; 68℃ 10분]으로 Platinum Pfx High Fidelity Polymerase (인비트로겐, #11708-039)를 사용하여 이루어졌다. 클론을 삽입물에 대해 스크리닝하고, 다수 클론의 서열을 결정하여 (제넨테크, 인크.) 원래의 항-IgE/M1' 중쇄 및 경쇄 유전자 서열을 입증하였다.
항-M1' 항체 가변 도메인을 상이한 Fc 구역을 갖는 발현 벡터 내로 서브클로닝하여 상이한 종 및/또는 이소형 Fc를 갖는 키메라 항체를 생성하였다. 가변 도메인 (CDR + 프레임워크)를 마우스 IgG2a, 마우스 IgG2a-DANA, 및 인간 IgG1 Fc 구역 내로 클로닝하기 위해 프라이머를 설계하였다.
중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 제한 부위를 포함시키기 위해 프라이머를 설계하였다. 중쇄는 BsiWI 및 ApaI을 사용하여 클로닝하였다. 경쇄는 EcoRV 및 KpnI을 사용하여 클로닝하였다. 이어서, 새로운 PCR 산물을 소화시키고, 중쇄에 대해 mIgG2a (LPG10), mIgG2a-DANA (pErk-E27DANA), 또는 huIgG1, 또는 mKappa (LPG2) 또는 huKappa 발현 벡터 (제넨테크, 인크.) 내로 라이게이팅하였다. 최종 클론의 서열을 확인하였다 (제넨테크, 인크.).
가변 CDR 서열의 클로닝을 위한 3' 프라이머와 정방향 및 역방향 프라이머 조합은 다음과 같다:
역방향
프라이머
7A6
HC REV.ApaI 5'-accgatgggcccttggtggaggctgaagagactgtgag (서열 92)
LC REV.KpnI 5'-ccttggtaccccctccgaacgtgtacggatagctataatattg (서열 93)
1
C11
HC REV.ApaI 5'-gaccgatgggcccttggtggaggctgaggagactgtg (서열 94)
LC REV.KpnI 5'-ccttggtaccccctccgaacgtgtacggatagctataa (서열 95)
47
H4
HC 47H4HCR.ApaI 5'-tgggcccttggtggaggctgaggagacggtgactgag (서열 96)
LC 47H4LCR.KpnI 5'-ttccaacttggtacctccacc (서열 97)
26A11
HC 7G8HCR.ApaI 5'-gaccgatgggcccttggtggargctgcagagacagtgaccagag (서열 98)
LC 47H4LCR.KpnI 5'-ttccaacttggtacctccacc (서열 99)
45
C1
HC 45C1HCR.ApaI 5'-cgatgggcccttggtggargckgaggagacggtgagaatg (서열 100)
LC 5C2LCR.KpnI 5'-agcttggtaccccctccg (서열 101)
28
E9
HC 28E9.HC.REV.ApaI 5'-cgatgggcccttggtggaggctgaggagacggcgactgag (서열 102)
LC 1D5.2LCR.KpnI 5'-ttccaacttggtacccgagccg (서열 103)
프라이머 조합:
| 정방향 | 역방향 | ||
| 7A6: | HC | 7A6.FOR.BsiWI | 7A6.REV.ApaI |
| LC | 7A6.FOR.EcoRV | 7A6.REV.KpnI | |
| 1 C11: | HC | 1C11.FOR.BsiWI | 1C11.REV.ApaI |
| LC | 1C11.FOR.EcoRV | 1C11.REV.KpnI | |
| 47 H4: | HC | 9.1.HCF.BsiWI | 7H4HCR.ApaI |
| LC* | 47H4.LCF.EcoRV | 47H4.LCR.KpnI | |
| 26A11: | HC | C7F7.HCF.BsiWI | 7G8.HCR.ApaI |
| LC | 2B4.LCF.EcoRV | 47H4.LCR.KpnI | |
| 45 C1: | HC | 2G6.HCF.BsiWI | 45C1.HCR.ApaI |
| LC | 9C10.LCF.EcoRV | 5C2.LCR.KpnI | |
| 28E9 | HC | 9.1.HCF.BsiWI | 28E9.HCR.ApaI |
| LC | 5E10.LCF.EcoRV | 1D52.LCR.KpnI |
47H4 경쇄는 mKappa 및 huKappa 발현 벡터 내로 직접 클로닝을 배제하지 않는 내부 KpnI 부위를 가졌다. 내부 KpnI 부위는 Quick Change XL 부위 지정 돌연변이 유발 키트 (스트라타젠 (Stratagene, 미국 텍사스주 시더 크리크), #200517-5) [95℃ 1분; 95℃ 50초; 60℃ 50초; 68℃ 4.5분; 68℃ 7분]를 사용하여 돌연변이시켰다. 아미노산 서열을 변화시키지 않는 KpnI 부위 내의 단일 뉴클레오티드를 돌연변이시키기 위해 키트의 요건에 따라 프라이머를 설계하였다. TAC는 그 위치 에 티로신 (Y)을 보존한 TAT로 돌연변이되었다. 최종 클론의 서열을 확인하였다 (제넨테크, 인크.).
돌연변이 유발을 위해 사용된 프라이머는 다음과 같았다:
FOR 5'-cc tat tta cat tgg tat ctg cag aag cca ggc c (서열 104)
REV 5'-ggc ctg gct tct gca gat acc aat gta aat agg (서열 105)
실시예
2A
항-
IgE
/
M1'
항체의 인간화
본 실시예는 쥐 항-IgE/M1' 항체 26A11, 7A6 및 47H4의 인간화를 설명한다.
물질 및 방법
막 회합 인간 IgE의 M1' 도메인은 CHO 세포에서 Fc 융합체로서 발현되고, 통상적인 수단에 의해 정제되었다. 항체 26A11, 7A6 및 47H4를 발현하는 하이브리도마는 재조합 M1'-Fc 융합 단백질로 마우스를 면역처리하여 얻고, M1'-Fc로 코팅된 플레이트를 사용하는 ELISA에 의해 확인하였다. 기능적 항체는 M1' 발현 세포에 결합하고 세포자멸을 촉진하는 그의 능력에 의해 확인하였다.
쥐 26A11, 7A6 및 47 H4 가변 도메인의 클로닝 - 총 RNA를 표준 방법을 이용하여 26A11, 7A6 또는 47H4를 생산하는 하이브리도마 세포로부터 추출하였다. 가변 경쇄 (VL) 및 가변 중쇄 (VH) 도메인을 중쇄 및 경쇄에 대한 퇴화 프라이머를 사용하는 RT-PCR을 이용하여 증폭시켰다. 정방향 프라이머는 VL 및 VH 구역의 N-말단 아미노산 서열에 특이적이었다. 종들 사이에서 고도로 보존된 불변 경쇄 (CL) 및 불변 중쇄 도메인 1 (CH1) 내의 구역으로 어닐링하기 위해 LC 및 HC 역방 향 프라이머를 각각 설계하였다. 삽입물의 폴리뉴클레오티드 서열은 통상적인 서열결정 방법을 이용하여 결정하였다. 26A11, 7A6 및 47H4 VL 및 VH 아미노산 서열을 각각 도 6A와 6D, 도 6B와 6E, 및 도 6C와 6F에 나타낸다.
억셉터 인간 컨센서스 프레임워크 상으로 직접 초가변 구역 그라프트 - 본 작업을 위해 사용된 파지미드는 1가 Fab-g3 디스플레이 벡터이고, 단일 phoA 프로모터의 제어 하에 2개의 개방 판독 프레임으로 이루어진다. 제1 개방 판독 프레임은 억셉터 경쇄의 VL 및 CH1 도메인에 융합된 stII 신호 서열로 이루어지고, 제2 개방 판독 프레임은 억셉터 중쇄의 VH 및 CH1 도메인에 융합된 stII 신호 서열, 및 이어서 존재하는 마이너 파지 코트 단백질 P3로 이루어진다.
쥐 26A11, 7A6 또는 47H4 항체 (mu26A11, mu7A6 또는 mu47H4)로부터의 VL 및 VH 도메인을 인간 VL 카파 I (huKI) 및 인간 VH 하위군 III (huIII) 컨센서스 서열과 정렬시켰다. CDR 그라프트를 제조하기 위해, mu26A11, mu7A6 또는 mu47H4로부터의 초가변 구역을 huKI 및 huIII 컨센서스 억셉터 프레임워크 내로 그라프팅시켜 직접 CDR-그라프트 (26A11.v1, 7A6.v1 또는 47H4.v1)를 생성하였다 (도 6A-6F). VL 도메인에서, 다음 구역들을 인간 컨센서스 억셉터로 그라프팅시켰다: 위치 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3). VH 도메인에서, 위치 26-35 (H1), 49-65 (H2) 및 94-102 (H3)을 그라프팅시켰다. 맥칼럼 (MacCallum) 등 [MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))]은 항체 및 항원 복합체 결정 구조를 분석하였고, 중쇄의 위치 49 및 94가 접촉 구역의 일부임을 발견하였고, 따라서 항체를 인간화할 때 CDR-H2 및 CDR-H3의 정의 내에 이들 위치를 포함시키는 것이 합당 한 것으로 보인다.
인간화 항-IgE/M1' 항체 26A11.v1, 7A6.v1 및 47H4.v1을 각각의 초가변 구역에 대해 별개의 올리고뉴클레오티드를 사용하여 LC 및 HC 발현 벡터의 Kunkel 돌연변이 유발에 의해 IgG 항체로서 생성하였다. 안정성을 증가시키기 위한 아미노산 변화를 또한 Kunkel 돌연변이 유발을 이용하여 수행하였다 (Kunkel et al., J. Biol. Chem. 263(29): 14784-14789 (1988)). 정확한 클론은 DNA 서열결정에 의해 확인하였다.
IgG 생산 - 스크리닝 목적을 위해, IgG 변이체를 293 세포에서 초기에 생산하였다. VL 및 VH를 코딩하는 벡터 (25 ㎍)를 FuGene 시스템을 이용하여 293 세포 내로 형질감염시켰다. 500 ㎕의 FuGene을 FBS를 함유하지 않은 4.5 ml의 DMEM 배지와 혼합하고, 실온에서 5 min 동안 인큐베이팅하였다. 각각의 사슬 (25 ㎍)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20 min 동안 인큐베이팅한 후, 5％ CO2 내에서 37℃에서 밤새 형질감염을 위해 5개의 T-150 플라스크로 옮겼다. 다음날, 형질감염 혼합물을 함유하는 배지를 제거하고, 0.1 ml/L 미량 원소 (A0934) 및 10 mg/L 인슐린 (A0940)을 함유하는 PS04 배지 23 ml로 교체하였다. 세포를 추가로 5일 동안 인큐베이팅한 후, 배지를 1000 rpm에서 5분 동안 수확하고 0.22 ㎛ 저 단백질-결합 필터를 사용하여 멸균 여과하였다. 샘플을 125 ml의 배지마다 2.5 ml 0.1％ PMSF를 첨가한 후 4℃에서 저장할 수 있다.
친화도 결정 - 친화도 결정을 스캐차드 분석, 세포 결합 ELISA에 의해 및 BIAcore™-2000 또는 A100을 이용하는 표면 플라즈몬 공명에 의해 수행하였다.
스캐차드 분석 - Daudi-인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 IgE/M1' 세포를 10 mM HEPES (pH 7.4) 및 2％ FBS와 40 ㎍/ml 인간 IgG를 함유하는 기초 배지로 이루어지는 차가운 결합 버퍼 내에 결합을 위해 제조하였다. 세포를 1.7x106 세포/ml의 농도로 희석하고, 분석물에 첨가할 때까지 얼음 상에서 유지하였다. 단백질/항체를 Iodogen 방법으로 요오드화하였다. 다양한 농도의 차가운 단백질을 총 14개의 농도로, 포화 농도에서 시작하여 0의 농도에서 끝나는 1:2 희석을 이용하여 삼중으로 제조하였다. 단일 농도의 뜨거운 단백질을 차가운 단백질과 경쟁하도록 모든 희석액에 첨가하였다. 마지막으로, 세포를 뜨거운 및 차가운 단백질 혼합물에 첨가하고, 샘플 당 250,000 세포를 사용하였다. 분석물을 진탕하면서 4℃에서 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 각각의 샘플을 수집하고 막 상에 여과하고, 결합 버퍼로 적어도 3회 세척하고, 건조시킨 후, 1분 동안 Perkin Elmer Wizard 1470 자동 감마 카운터 (Auto Gamma Counter)를 사용하여 계수하였다.
경쟁적 전기화학발광 세포 결합 분석 - 인간화 변이체의 상대적인 결합 친화도는 경쟁적 전기화학발광 세포 결합 분석을 이용하여 측정하였다. IgE-M1'을 발현하는 형질감염된 BJAB 세포 (BJAB-IgE/M1') (긴 형태) 또는 M1'을 발현하지 않는 대조 형질감염된 세포 (BJAB-IgE) (짧은 형태)를 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 25,000 세포/웰로 25 ㎕ PBS 내에 96-웰 MULTI-ARRAY 고결합 플레이트 (메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery)) 상에 접종하였다. 세포를 플레이 트 상에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅하여 웰에 세포를 부착시켰다. 비-특이적 결합을 차단하기 위해, PBS 중 30％ FBS 25 ㎕을 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 부드럽게 진탕하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 차단 용액을 따라 내고, 2％ FBS를 함유하는 PBS (분석 버퍼) 25 ㎕ 중의 고정량의 비오티닐화 항-IgE M1' 항체 (33.3 nM 26A11 또는 47H4)로 보충한 인간화 변이체의 연속 희석액 (0.022-1333 nM)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 약하게 교반하면서 인큐베이팅한 후, 플레이트를 마이크로플레이트 세척기 (ELx405 Select, 바이오-테크 인스트루먼츠, 인크. (Bio-Tek Instruments, Inc., 미국 버몬트주 위누스키))를 사용하여 PBS (300 ㎕/웰)로 3회 세척하였다. 결합된 항체는 분석 버퍼 중의 0.25 ㎍/ml 루테늄-표지된 스트렙타비딘 25 ㎕을 첨가함으로써 검출하였다. 실온에서 1시간의 인큐베이션 후에, 플레이트를 세척하고, Tris-based Read 버퍼 T (1x, 계면활성제 비함유) (메소 스케일 디스커버리)를 첨가하였다 (150 ㎕/웰). 전기화학발광 신호는 Sector Imager 6000 판독기 (메소 스케일 디스커버리)를 사용하여 기록하였다.
Biacore 2000 - 2개의 배향을 사용하였다; M1'-Fc 또는 특정 항체 변이체를 고정시키고 (약 100 RU, CM5 센서 칩 상에서 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.8) 중에), 상응하는 리간드 (항체 변이체 또는 M1'Fc, 각각)는 분석물로서 역할을 하였다 (30 ㎕/min의 유속으로 주입함, PBST 중에 0.5 내지 1000 nM의 2배 연속 희석을 이용함). 각각의 샘플을 3분 결합 및 10분 해리로 분석하였다. 각각의 주입 후, 10 mM 글라이신 (pH 1.7)을 사용하여 칩을 재생하였다.
Biacore A-100 - M1'를 고정시키고 (약 100 RU, CM5 센서 칩 상에서 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.8) 중에), 항체 변이체는 분석물로서 역할을 하였다 (30 ㎕/min의 유속으로 주입함, PBST 중에 0.5 내지 1000 nM의 2배 연속 희석을 이용함). 각각의 샘플을 5분 결합 및 5분 해리로 분석하였다. 각각의 주입 후, 10 mM 글라이신 (pH 1.7)을 사용하여 칩을 재생하였다.
결합 반응은 18F7 변이체 IgG 유동 세포로부터 대조 유동 세포를 공제함으로써 교정하였다. kon 및 koff의 동시 피팅 (fitting)의 1:1 랭귀어 (Languir) 모델을 운동학 분석을 위해 사용하였다.
결과 및 논의
26A11, 7A6 및 47 H4 의 CDR 그라프트 - 인간화를 위해 사용된 인간 억셉터 프레임워크는 컨센서스 인간 카파 I VL 도메인 및 컨센서스 서열 하위군 III VH 도메인을 기초로 한다. mu26A11, mu7A6 및 mu47H4의 VL 및 VH 도메인을 인간 카파 I 및 하위군 III 도메인과 정렬시키고; 각각의 상보성 결정 구역 (CDR)을 확인하고 인간 억셉터 프레임워크 내로 그라프팅하여 IgG로서 발현될 수 있는 CDR 그라프트를 생성하였다 (도 6A-6F).
친화도 평가 - 26A11.v1, 7A6.v1 및 47H4.v1을 세포 결합 ELISA를 이용하여 및 표면 플라즈몬 공명에 의해 평가하였다 (표 1). 이들 분석은 CDR 그라프트가 그들의 각각의 하이브리도마 항체에 매우 유사한 친화도를 가졌음을 나타낸다.
26A11 및 47 H4 의 CDR - L1 에서 잠재적인 탈아미드화 및 이소-아스파르트산 형 성 부위의 제거 - 잠재적인 제조 문제를 피하기 위해, 잠재적인 이소-아스파르트산 형성 부위인 47H4.v1의 CDR-L1 내의 Asn28-Gly29 및 26A11.v1의 CDR-L1 내의 Asn31-Ser32를 다른 항체 내의 상기 위치에서 발견되는 잔기를 샘플링함으로써 제거하였다 (도 6A, 6C, 표 I). 47H4.v1의 CDR-L1 내에서 Gly29를 Ala29 (47H4.v2 및 47H4.v5)로, 및 26A11의 CDR-L1 내에서 Ser32를 Tyr32 (26A11.v3 및 26A11.v6)로 또는 Ala32 (26A11.v2 또는 26A11.v5)로 변화시키는 것이 적합한 교체인 것으로 밝혀졌다. 또한, Asn31을 Ser31 (26A11.v13 또는 26A11.v15) 또는 Gln31 (26A11.v14 또는 26A11.v16)로 변화시키는 것도 잠재적인 탈아미드화 및 이소-아스파르트산 형성을 제거하는 역할을 하고, 그들의 각각의 하이브리도마 항체에 유사한 친화도를 갖는 후보를 제공하였다.
26A11.v1 또는 47H4.v1의 CDR-H1 내에서 Met34의 잠재적인 산화는 M1' 결합을 해치지 않으면서 두 항체에서 상기 잔기를 Ile34로 변화시킴으로써 방지되었다.
실시예
3
항-
M1'
Ab
의 특이성
항-IgE/M1' 항체 클론의 특이성은 M1' 서열을 갖는 IgE ("긴 형태") 또는 M1' 서열이 결핍되는 IgE ("짧은 형태")로 형질감염된 인간 B 세포주 BJAB (ATCC, #HB-136)에 대해 시험하였다. IgE BJAB 세포주는 pMSCV 발현 벡터 (워싱턴 유니버시티 (Washington University, 미국 미저리주 세인트루이스))를 사용한 BJAB 세포 의 레트로바이러스 형질도입에 의해 생성하였다. 인간 IgE B 세포 수용체의 전장 중쇄 및 경쇄의 cDNA를 인간 IgE 골수종 세포주 U266 (ATCC, TIB#196)로부터 입수하고, 항체 중쇄 및 경쇄의 바이시스트론 (bicistronic) 동시-형질감염 및 동시-발현을 허용하도록 IRES (체내 리보솜 통로 서열)과 조합하여 레트로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 레트로바이러스 형질도입 방법의 추가의 설명을 아래에 제공한다.
PG13 패키징 세포 (ATCC CRL-10686)를 10 cm 조직 배양판 상에 2x106 세포/플레이트 (DMEM 고글루코스, 10％ FBS, 페니실린, 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민)로 24시간 동안 접종하였다. 세포를 FuGENE 6을 이용하여 pMSCV DNA 구성체로 형질감염시키고, 2일 동안 37℃, 5％ CO2에서 배양하였다. 레트로바이러스 입자를 함유하는 세포 배양 상등액을 수확하고 0.4 미크론 필터를 통해 여과하였다. 멸균 프로타민 술페이트를 10 ㎍/ml의 최종 농도로 첨가하고, 4 ml의 상등액을 사용하여 32℃에서 90분 동안 스핀 (spin) 감염에 의해 약 1x106 BJAB 세포를 감염시킨 후, 레트로바이러스 상등액 내에서 3-4시간 동안 37℃에서 5％ CO2 내에서 계속 배양하였다. 감염된 BJAB 세포를 회수하고, RPMI 세포 배양 배지 (RPMI, 10％ FBS (하이클론 (Hyclone, 미국 유타주 로건), #SH30071.03), 페니실린, 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민)에 옮기고, 분류를 위해 팽창시켰다. 양성으로 형질감염된 세포를 표면 IgE를 검출하기 위해 MAE11 (제넨테크) 항-인간 IgE 항체를 사용하는 유동 세 포계에 의해 확인하였다.
항-IgE/M1' 항체는 BJAB IgE 짧은 형태 및 긴 형태 세포주의 유동 세포계 염색에 의해 결정할 때 막 IgE의 긴 형태에는 특이적이지만 짧은 형태에는 그렇지 않다. 항-인간 IgE (Mae11) 항체 (제넨테크, 인크.)를 IgE의 긴 형태 및 짧은 형태 모두에 결합하는 그의 능력으로 인해 양성 대조군으로서 사용하였다. 항-gp120 mIgG1 또는 항-두드러기쑥 mIgG2a 항체를 이소형 대조군으로서 사용하였다 (제넨테크, 인크.).
BJAB 세포를 RPMI 10％ FBS (하이클론, #SH30071.03), 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 (제넨테크, 인크.) 내에서 성장시켰다. 0.5x106 BJAB-긴 세포 또는 BJAB-짧은 세포를 100 ㎕의 FACs 세척 버퍼 (1X PBS 중 2％ FBS (제넨테크, 인크.)) 내에서 15분 동안 얼음 상에서 마우스 혈청 (10 ㎕) (VWR, #RLD108-0100) 및 인간 혈청 (10 ㎕) (시그마, #S-2257)으로 차단하였다. 이어서, 세포를 1 ㎍/ml의 각각의 항-M1' 항체로 추가의 20분 동안 얼음 상에서 염색한 후, 1 ml의 FACs 세척 버퍼로 세척하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 100 ㎕의 FACs 세척 버퍼 내에 재현탁시킨 후, 염소 항-마우스 IgG-PE (5 ㎕) (칼타그 (Caltag)/인비트로겐, #M30004-4)로 얼음 상에서 20분 동안 염색하였다. 세포를 전과 같이 세척하고, FACs Calibur 기기 (비디, 인크. (BD, Inc., 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)) 상에서 분석하기 위해 1 ml의 FACs 세척 버퍼 내에 재현탁하였다. 시험된 모든 항체는 IgE의 긴 형태에 특이적이고, 이소형 대조군을 초과하 여 BJAB-IgE/짧은 세포에 결합하지 않았다. 본 발명자들은 염색 강도에 기초하여 넓은 범위의 상대적인 친화도를 관찰하였다.
본 발명자들은 천연적으로 세포 표면 상에 M1'를 갖는 낮은 수준의 인간 IgE를 발현하는 U266 세포주 (ATCC, #TIB196)에 대한 항-M1' 항체 결합을 평가하였다. U266 세포는 하이브리도마 배지 [RPMI 1640, 15％ 태소 혈청, 2 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 4.5 g/L 글루코스, 1.5 g/L 바이카보네이트] 내에 고밀도 (1-2x106/ml)로 유지된다. U266 세포를 항-M1' 항체로 1 ㎍/ml로 염색하였다. 47H4, 47G4 및 42A5는 Mae11과 유사한 수준으로 U266을 염색시켰다. 항체 42H4, 45C1 및 28E9는 매우 낮은 수준으로 U266을 염색시켰다. 7A6, 1C11, 26A11, 51D2, 및 26B11은 U266을 염색시키지 않았다 (도 2C).
실시예
3A
쥐 항-
IgE
/
M1'
결합 특이성
도 2D-F는 인간, 붉은털 원숭이 또는 사이노몰거스 원숭이 IgE/M1'을 발현하는 세포주 집단에 대한 쥐 항-IgE/M1' 항체 47H4, 26A11 및 7A6의 결합을 보여준다.
항-IgE/M1' 항체 클론의 특이성은 M1' 서열을 갖는 긴 형태의 IgE 또는 M1' 서열이 결핍된 짧은 형태의 IgE를 발현하도록 레트로바이러스로 감염된 인간 B 세포주 BJAB (ATCC, #HB-136) 및 Daudi (ATCC #CCL-213)에서 시험하였다. BJAB 세포를 RPMI 10％ FBS (하이클론, #SH30071.03), 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM L-글 루타민 (제넨테크, 인크.) 내에서 성장시켰다. 0.5x106 BJAB-긴 세포 또는 BJAB-짧은 세포를 100 ㎕의 FACs 세척 버퍼 (1X PBS 중 2％ FBS (제넨테크, 인크.)) 내에서 15분 동안 얼음 상에서 마우스 혈청 (10 ㎕) (VWR, #RLD108-0100) 및 인간 혈청 (10 ㎕) (시그마, #S-2257)로 차단하였다. 이어서, 세포를 1 ㎍/ml의 각각의 항-M1' 항체로 추가의 20분 동안 얼음 상에서 염색한 후, 1 ml의 FACs 세척 버퍼로 세척하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 100 ㎕의 FACs 세척 버퍼 내에 재현탁시킨 후, 염소 항-마우스 IgG-PE (5 ㎕) (칼타그/인비트로겐, #M30004-4)로 얼음 상에서 20분 동안 염색하였다. 세포를 전과 같이 세척하고, FACs Calibur 기기 (비디, 인크.) 상에서 분석하기 위해 1 ml의 FACs 세척 버퍼 내에 재현탁하였다. 시험된 모든 항체는 IgE의 긴 형태에 특이적이고, 이소형 대조군을 초과하여 BJAB-IgE/짧은 세포에 결합하지 않았다. 본 발명자들은 염색 강도에 기초하여 넓은 범위의 상대적인 친화도를 관찰하였다.
항-IgE/M1' 항체 클론의 특이성은 M1' 서열을 갖는 막 IgE (긴 형태) 또는 M1' 서열이 결핍된 막 IgE (짧은 형태)를 발현하도록 레트로바이러스로 감염된 인간 B 세포주 Daudi 상에서 시험하였다. 항-IgE/M1' 항체 (47H4, 26A11, 7A6)는 긴 형태에 특이적이지만 짧은 형태에는 그렇지 않다 (도 2D). 항-gp120 mIgG1 항체를 이소형 대조군으로서 사용하였다 (제넨테크, 인크.).
인간 B 세포주 Daudi를 붉은털 원숭이 또는 사이노몰거스 원숭이 또는 인간 IgE/M1'에 대한 인간 IgE/영장류 M1' 카세트를 함유하는 레트로바이러스로 형질도 입하였다. 형질도입 후, 인간, 붉은털 원숭이 또는 사이노몰거스 원숭이 IgE/M1'을 발현하는 세포를 FACs 분류기에 의해 3-4회 분류 과정에 걸쳐 >98％ 순도로 분류하였다.
도 2F는 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 결합하는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 입증한다. 47H4 및 7A6는 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 모두 결합하는 반면, 26A11은 붉은털 원숭이 M1'에만 결합한다.
Daudi 형질감염체 세포주에 추가로, 본 발명자들은 인간 IgE 골수종 세포주인 U266 (ATCC, #TIB196)에 대한 항-IgE/M1' 항체 결합을 평가하였다. U266 세포는 하이브리도마 배지 [RPMI 1640, 15％ 태소 혈청, 2 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 4.5 g/L 글루코스, 1.5 g/L 바이카보네이트] 내에 고밀도 (1-2x106/ml)로 유지된다. U266 세포를 항-M1' 항체로 1 ㎍/ml로 염색하였다. 항-IgE/M1' 항체 47H4는 U266에 결합한 한편, 26A11 및 7A6은 그렇지 않았다 (도 2E).
실시예
3B
인간화 항-
IgE
/
M1'
결합 특이성
실시예 3B는 인간, 붉은털 원숭이 또는 사이노몰거스 원숭이 IgE/M1'을 발현하는 세포주 집단에 대한 인간화 항-IgE/M1' 항체의 결합을 보여준다.
실시예 3A에 논의된 것과 동일한 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'을 과다발현하는 Daudi 또는 BJAB 인간 B 세포주를 사용하여, 인간화 항-IgE/M1' 항체 클론의 특이성을 M1' 서열을 갖는 긴 형태의 IgE 또는 M1' 서열이 결 핍된 짧은 형태의 IgE를 발현하도록 레트로바이러스로 감염된 인간 B 세포주 Daudi에서 시험하였다. 인간화 항-IgE/M1' 항체 (47H4v5, 26A11v6, 7A6v1)는 긴 형태에는 특이적이지만 짧은 형태 (M1' 없음)에는 그렇지 않다 (도 2G). HERCEPTIN® 항-Her2 MAb huIgG1을 이소형 대조군으로서 사용하였다 (제넨테크, 인크.). 또한, 인간화 항-IgE/M1' 항체 (47H4v5 및 26A11v6)는 U266 세포주에 결합한다 (도 2H).
도 2I는 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1' 모두에 결합하는 인간화 항-IgE/M1' 항체의 능력을 보여준다. 항체 47H4v5 및 7A6v1는 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1' 모두에 결합하는 반면, 26A11v6은 붉은털 원숭이 M1'에만 결합한다.
실시예
4
항-
M1'
항체의 상대적 결합 친화도
본 발명자들은 1 ㎍/ml에서 넓은 범위의 항-IgE/M1' 항체 결합 강도를 관찰하였다. IgE-긴 수용체에 대한 이들 항체의 상대적인 친화도를 평가하기 위해, BJAB-긴 세포를 항-M1' 항체의 연속 희석액 (1, 0.1, 0.01, 0.001 ㎍/ml)으로 염색하였다. BJAB-긴 세포를 마우스 및 인간 혈청 (10 ㎕)으로 20분 동안 얼음 상에서 차단하였다. 세포를 적절한 양의 항 M1'-항체, 또는 항-gp120 mIgG1 또는 항-두드러기쑥 mIgG2a 이소형 대조군으로 추가의 20분 동안 염색하였다. 이어서, 세포를 FACs 세척 버퍼 (1 ml) 내에 세척하고 원심분리한 후 (1200 rpm에서 5분), 검출을 위해 염소 항-마우스 IgG-PE 항체 (5 ㎕) (칼타그/인비트로겐 #M30004-4)와 함께 100 ㎕의 FACs 세척 버퍼 내에 재현탁하였다. 세포를 다시 전과 같이 세척한 후, FACs Calibur 기기 (비디, 인크.) 상에서 분석하였다. 전압 세팅은 0.001 ㎍/ml 이소형 대조군에 기초하였다. 이들 결과로부터, 항-IgE/M1' 항체 후보를 상대적 결합 친화도에 따라 순서를 매겼다:
42H4 > 7A6, 47H4, 47G4 > 42A5, 26A11, 45C1 > 51D2, 26B11 > 1C11> 28E9
항체 적정 및 FACs 검출에 의한 상대적 친화도 결정에 추가로, 스캐차드 분석을 이용하여 IgE 긴 형태를 발현하는 BJAB 세포주에 대한 선택된 항-M1' 항체의 친화도를 또한 결정하였다. BJAB-긴 세포를 10 mM HEPES (pH 7.4) 및 2％ FBS와 40 ㎍/ml 인간 IgG를 함유하는 기초 배지로 이루어지는 차가운 결합 버퍼 내에 결합을 위해 제조하였다. 세포를 1.7x106 세포/ml의 농도로 희석하고, 분석물에 첨가될 때까지 얼음 상에 유지하였다. 항체를 Iodogen 방법으로 요오드화하였다. 다양한 농도의 표지되지 않은 항체를 총 14개의 농도로, 포화 농도에서 시작하여 0의 농도에서 끝나는 1:2 희석을 이용하여 삼중으로 제조하였다. 단일 농도의 요오드화 항체를 표지되지 않은 경쟁자 항체의 모든 희석액에 첨가하였다. 마지막으로, 250,000 BJAB-긴 세포를 요오드화되고 표지되지 않은 항체의 각각의 혼합물에 첨가하였다. 샘플을 진탕하면서 4℃에서 4시간 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 각각의 샘플을 수집하고 막 상에서 여과하고, 결합 버퍼로 적어도 3회 세척하고, 건조시킨 후, 1분 동안 Perkin Elmer Wizard 1470 자동 감마 카운터를 사용하여 측정하였다.
실시예
4A
쥐 항-
IgE
/
M1'
항체의
스캐차드
친화도
M1'를 갖거나 갖지 않는 다양한 형태의 IgE (인간, 붉은털 원숭이, 사이노몰거스 원숭이)를 발현하는 BJAB 또는 Daudi 세포를 10 mM HEPES (pH 7.4) 및 2％ FBS와 40 ㎍/ml 인간 IgG를 포함하는 기초 배지로 이루어지는 차가운 결합 버퍼 내에 결합을 위해 제조하였다. 세포를 1.7x106 세포/ml의 농도로 희석하고, 분석물에 첨가할 때까지 얼음 상에서 유지하였다. 단백질/항체를 Iodogen 방법으로 요오드화하였다. 다양한 농도의 차가운 단백질을 총 14개의 농도로, 포화 농도에서 시작하여 0의 농도에서 끝나는 1:2 희석을 이용하여 삼중으로 제조하였다. 단일 농도의 뜨거운 단백질을 차가운 단백질과 경쟁하도록 모든 희석액에 첨가하였다. 마지막으로, 세포를 뜨거운 및 차가운 단백질 혼합물에 첨가하고, 샘플 당 250,000 세포를 사용하였다. 분석물을 진탕하면서 4℃에서 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 각각의 샘플을 수집하고 막 상에서 수집하고, 결합 버퍼로 적어도 3회 세척하고, 건조시킨 후, 1분 동안 Perkin Elmer Wizard 1470 자동 감마 카운터를 사용하여 계수하였다.
도 3O는 스캐차드 분석에 의해 측정한 쥐 항-M1' 항체의 친화도를 요약한 것이다. 쥐 항체 47H4 mIgG1은 인간, 붉은털 원숭이, 사이노몰거스 원숭이 M1'에 각각 0.79, 0.77 및 0.97 nM의 친화도로 결합하였다. 쥐 항체 26A11 mIgG1 및 7A6 mIgG1은 인간 M1'에 각각 2.3 및 0.64 nM의 친화도로 결합하였다.
도 3P는 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 대한 인간화 항-IgE/M1' 항체의 결합 친화도를 요약한 것이다. 인간화 항체 47H4v5 huIgG1은 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 M1'에 각각 1.5, 1.3 및 2.5 nM의 친화도로 결합하였다. 인간화 항체 47H4 v2, 47H4 v1, 26A11 v6, 26A11v14 및 26A11v1은 인간 M1'에 각각 0.54, 0.37, 1.85, 1.5 및 1.06의 친화도로 결합하였다.
실시예
5
항-
IgE
/
M1'
에피토프
결합/차단 연구
겹치거나 구분되는 결합 에피토프를 결정하기 위해 항-IgE/M1' 항체 후보들 사이에서 차단 연구를 수행하였다. 차단 및 검출 항체가 상이한 이소형의 것일 때 (즉, IgG1 대 IgG2a), 이들 이소형 차이는 이소형-특이적 2차 항체 (칼타그/인비트로겐, 염소 항-마우스 IgG1-PE #32004, 또는 염소 항-마우스 IgG2a #M32204)를 사용하여 검출함으로써 차단의 정도를 결정하기 위해 이용되었다. 차단 및 결합 항체가 동일한 이소형의 것일 때, 항체를 비오틴 (피어스, EZ-연결-술포-NHS-LC-비오틴 #CAS 127062-220)에 컨쥬게이팅하고 스트렙타비딘-PE (BD #554061)를 사용하여 검출하거나, Alexa-647 (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes)/인비트로겐, #A20173)에 컨쥬게이팅하였다. 초기에, 차단 및 검출 항체를 1:1 비 (10 ㎍/ml)로 사용하였다 (도 4A-4B). 초기에 차단하지 않거나 부분 차단만 하는 항체 조합물을 10:1 차단 대 검출 항체 비를 이용하여 추가로 시험하였다. BJAB-긴 세포를 마우스 및 인간 혈청 (상기 설명된 바와 같은)으로 차단한 후, 차단 항체 (10 ㎍/ml)로 FACs 세척 버퍼 (2％ FBS/1X PBS) 내에서 20분 동안 얼음 상에서 염색하였다. 세 포를 FACs 세척 버퍼 내에서 세척한 후, 검출 항체로 1:1 (10 ㎍/ml) 또는 10:1 비 (1 ㎍/ml)로 20분 동안 얼음 상에서 염색하였다. 세포를 다시 전과 같이 세척한 후, FACS Calibur 기기 (비디, 인크.) 상에서 분석하였다. 염색된 세포를 이소형 대조군 항체인 항-gp120 mIgG1 (제넨테크, 인크.) 또는 항-두드러기쑥 mIgG2a (제넨테크, 인크.)와 비교하였다 (도 4C). 비교를 위해, 가능한 경우 컨쥬게이팅되지 않은 동일한 항체로 염색함으로써 완전 차단을 결정하였다.
차단 연구에서는 3개의 주요 결합군 A 및 B 및 C가 밝혀졌다. A군은 부분적인 겹치는 에피토프에 기초하여 2개의 군 A1 (47H4, 47G4, 42H4, 42A5), 및 A2 (45C1, 51D2, 26A11)로 추가로 나누어졌다 (도 4D). C군 (26B11)은 다른 항체 후보와 매우 적게 겹쳤다. 3개의 후보는 다른 것보다 더 넓게 겹쳤다. 1C11은 A1 및 A2군과 겹치는 결합을 갖는 것으로 나타났고, B군 (28E9)에 의해 단지 부분적으로 차단되었다. 7A6은 주로 A1군에 속하지만, A2군 후보와 부분적인 상호작용을 하였다. 28E9는 그 자체가 모두인 군에 속한다. 28E9는 A2군 후보와 단지 부분적인 상호작용을 하였다.
실시예
5A
에피토프
매핑
(
mapping
)
도 5A-E는 항-IgE/M1' 항체를 사용하여 수행된 에피토프 결합 연구를 보여준다. 쥐 항체 47H4, 7A6 및 26A11을 도 5B 및 5D에 나타낸 한편, 인간화 변이체 47H4v5, 7A6v1 및 26A11v6을 도 5C 및 5E에 나타낸다.
에피토프
매핑
연구: 쥐 후보
인간 M1'을 둘러싸고 포함하는 서열에 걸치는 15개의 펩티드를 생성하였다 (Clifford Quan) (도 5A). 펩티드를 dH2O 또는 50％ DMSO 내에 재현탁시켰다. 펩티드를 96 웰 플레이트 (NUNC Maxisorp 고단백질-결합 용량 ELISA 플레이트 #44-2404) 상에 코팅 버퍼 (0.05M 카보네이트/바이카보네이트 (pH 9.6) (100 ㎕/웰) 내에 1 ㎍/ml로 코팅하였다. M1'-Fc 융합 단백질을 결합에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. 음성 대조군은 인간 IgE (U266)로 코팅된 웰 및 코팅되지 않은 웰을 포함하였다. 펩티드를 4℃에서 밤새 코팅시켰다. 다음날 아침에, 플레이트를 세척 버퍼 (PBS/0.05％ Tween-20 (pH 7.4))로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 부드럽게 교반하면서 결합 버퍼 (PBS, 0.5％ BSA (pH 7.4)) 내에서 1시간 동안 차단시켰다. 시험될 항체 (47H4 mIgG1, 47H4v5 huIgG1, 26A11 mIgG1, 26A11v6 huIgG1, 7A6 mIgG1, 7A6v1 huIgG1)의 희석액 (40 ng/ml 및 1 ng/ml)을 매직 (Magic) 버퍼 [PBS (pH 7.4), 0.5％ BSA. 0.05％ Tween-20, 10 ppm Proclin., 0.2％ BgG, 0.25％ Chaps, 5 mM EDTA, 0.35M NaCl] 내에 제조하였다. 항-gp120 mIgG1 및 HERCEPTIN® huIgG1 항체를 각각 쥐 및 인간 항-IgE/M1' 항체에 대한 대조군으로서 사용하였다. 일단 플레이트를 충분히 차단시킨 후 (0.5％ BSA/1X PBS), 플레이트를 3회 세척한 다음, 항체를 플레이트에 삼중으로 첨가하였다 (100 ㎕/웰). 이어서, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 쥐 항체 플레이트를 3회 세척한 후, 항-마우스 IgG1-비오틴 (비디 바이오사이언시스 (A85-1) #553441)을 첨가하고 (1:10,000, 100 ㎕/웰), 1시간 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 3회 세척한 후, SA-HRP (비디 바이오사이언시스 #554066)를 첨가하고 (1:20,000, 100 ㎕/웰), 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 인간 IgG1 항체 플레이트를 전과 같이 세척하고, 항-huIgG.Fc-HRP (잭슨 이뮤노리서치, #109-036-098)을 첨가하고 (1:10,000, 100 ㎕/웰), 1시간 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 2차 인큐베이션이 완료된 후, 플레이트를 6회 세척하고, TMB 기질 (BD OptEIA #555214)을 첨가하였다 (100 ㎕/웰). 기질-HRP 반응을 ~4분 후에 1M H3PO4를 사용하여 중지시켰다. 이어서, 플레이트를 450/650에서 판독하였다. 데이타를 상대적 OD (OD450/CD650)로서 제시하였다.
도 5B 및 5D는 M1' 펩티드에 대한 쥐 47H4, 26A11 및 7A6 항-IgE/M1' 후보의 결합을 예시한다. 이들 후보의 결합은 항체 차단 연구에서 규정된 에피토프 분류와 상호관련된다. 47H4 mIgG1은 펩티드 4 (SAQSQRAPDRVLCHS) (서열 8)에 결합하였다. 7A6 mIgG1은 펩티드 4 (SAQSQRAPDRVLCHS) (서열 8)와 5 (RAPDRVLCHSGQQQG) (서열 9)에 결합하였다. 26A11 mIgG1은 펩티드 7 (GQQQGLPRAAGGSVP) (서열 11)과 8 (PRAAGGSVPHPRCH) (서열 12)에 결합하였다.
도 5C 및 5E는 M1' 펩티드에 대한 인간화 항-IgE/M1' 항체의 결합을 예시한다. 에피토프 매핑을 상이한 2차 항체를 사용한 것을 제외하고는 상응하는 쥐 항체에 대해 상기 설명된 바와 같이 수행하였다. 인간 IgG1 항체 플레이트를 전과 같이 세척하고, 항-IgG.Fc-HRP 2차 항체 (잭슨 이뮤노리서치, #109-036-098)를 첨가하고 (1:10,000, 100 ㎕/웰), 1시간 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 에피토프 결합은 모 쥐 항체를 사용하여 관찰된 것과 유사하다. 47H4 v5는 펩티드 4 (SAQSQRAPDRVLCHS) (서열 8)에 결합하였다. 7A6 v1은 펩티드 4 (SAQSQRAPDRVLCHS) (서열 8)와 5 (RAPDRVLCHSGQQQG) (서열 9)에 결합하였다. 26A11 mIgG1은 펩티드 7 (GQQQGLPRAAGGSVP) (서열 11)과 8 (PRAAGGSVPHPRCH) (서열 12)에 결합하였다.
실시예
6
Daudi
-
IgE
/긴 세포에서 쥐 항-
IgE
/
M1'
에 의한
세포자멸의
유도
Daudi-긴 (IgE/M1') 세포를 사용하여 세포자멸의 유도에 대한 가교결합성 표면 IgE의 효과를 시험하였다. Daudi 세포 (ATCC, #CCL-213)는 BCR 가교결합에 반응하여 세포자멸에 감수성인 것으로 알려진 인간 버키트 (Burkitt) 림프종 세포주이다. 긴 형태의 IgE를 발현하는 Daudi 세포는 BJAB IgE 긴 세포의 생성에 대해 상기 설명된 바와 같이 M1'을 갖는 IgE의 U266 중쇄 및 경쇄의 레트로바이러스 형질도입에 의해 생성하였다. 내인성 IgM에 대한 항체 및 형질감염된 IgE B 세포 수용체를 사용하는 Daudi-IgE/긴 세포의 유동 세포계 분석에서는 IgE보다 더 높은 IgM의 발현을 나타낸다. Daudi-IgE/긴 세포의 세포자멸은 배양 배지 [RPMI, 10％ FBS (하이클론, #SH30071.03), 페니실린/스트렙토마이신 (깁코 (Gibco)/인비트로겐, #15140-122), 2 mM 글루타민 (제넨테크, 인크.), 10 mM HEPES (7.2) (제넨테크, 인크.), 1 mM 피루브산Na (깁코/인비트로겐 #11360), 1.59 g/L 중탄산나트륨 용액 (깁코/인비트로겐 #25080-094)] 내에 0.2x106/1.5 ml의 밀도로 배양된 세포에서 연구하였다. 세포자멸 분석의 개시 전에, 죽은 세포를 피콜 (ficoll) 구배 (지이 헬쓰케어 (GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피츠카타웨이) #17-1440-03) 위에서 제거하여 분석에서 배경 수준의 세포 사멸을 감소시켰다. 0.2x106 세포를 항-M1' 항체 또는 대조 항체의 존재 및 부재 하에 용액 내에서 72시간 동안 삼중으로 배양하였다. 이어서, 세포를 수확하고, 아넥신 V-FITC 세포자멸 검출 키트 I (비디 바이오사이언시스, #556547)을 사용하여 세포자멸의 수준에 대해 분석하였다. 세포를 차가운 PBS (제넨테크, 인크.) 내에서 2회 세척한 후, 100 ㎕ 1X 결합 버퍼 (0.1 M Hepes/NaOH (pH 7.4), 1.4 M NaCl, 25 mM CaCl2) (비디 바이오사이언시스, #51-66121E) 내에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 2.5 ㎕의 아넥신 V-FITC 항체 (비디 바이오사이언시스 #51-65874X)와 5 ㎕의 프로피듐 요오다이드 (PI) (비디 바이오사이언시스 #51-66211E)로 암소에서 염색하였다. 15분 후, 400 ㎕의 1X 결합 버퍼를 각각의 튜브에 첨가하고, 세포를 FACs Calibur 유동 세포기 (비디, 인크.) 상에서 분석하였다. 약 10-20,000 이벤트 (event)를 각각의 샘플에 대해 수집하였다. 죽어가는 세포는 아넥신-V 양성 및 PI 음성으로서 정의된다. 죽은 세포는 아넥신-V 및 PI 모두에 대해 양성이다. 각각의 집단 (죽은 및 죽어가는)의 비율을 FlowJo FACs 분석 소프트웨어 (트리 스타, 인크. (Tree Star, Inc., 미국 오레곤주 애쉬랜드))를 이용하여 계산하였다. 삼중의 데이타를 평균하고, 표준편차를 계산하였다. ％ 세포자멸은 죽은 및 죽어가는 세포의 합으로서 계산하였고, Excel (마이크로소프트, 인크. (Microsoft, Inc.))을 이용하여 그래프화하였다.
캄프토테신 (시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich, 미국 미저리주 세인트루이스), #C9911-100mg) 및 항-IgM 항체 (잭슨 이뮤노리서치, #109-006-120)를 Daudi- IgE/긴 세포주에서 세포자멸을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 항-gp120 mIgG1 또는 항-두드러기쑥 mIgG1 항체 (제넨테크, 인크.)를 상기 분석을 위한 음성 대조군으로서 사용하였다. Daudi-IgE/긴 세포를 다양한 범위의 항-IgE/M1' 또는 이소형 대조군 항체 농도 (25, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001 ㎍/ml)와 함께 배양하였다. 시험된 항-IgE/M1' 항체는 7A6, 47H4, 47G4, 42A5, 42H4, 1C11, 26A11, 51D2, 45C1, 26B11 및 28E9 (제넨테크, 인크.)이었다. 항-인간 IgE 항체 (Mae11-mIgG1)를 또한 비교를 위해 사용하였다.
이소형 대조군 항-gp120 및 항-두드러기쑥 항체는 비처리 세포를 넘어 세포자멸을 유도하지 않았다. 세포자멸의 배경 수준은 각 실험에 대해 10-15％ 범위 내에 있었다. 항-IgE/M1' 항체 7A6 (>10 ㎍/ml), 47H4 (>10 ㎍/ml), 및 47G4 (25 ㎍/ml)는 Daudi IgE 긴 세포의 세포자멸을 유도하였다. 26A11은 유사한 크기의 세포자멸 (~30-50％)을, 그러나 훨씬 낮은 농도 (>0.1 ㎍/ml)에서 유도하였다. 42A5, 51D2, 45C1, 26B11 및 28E9는 배경 수준을 초과하여 세포자멸을 유도하지 않았다. Mae11도 배경 수준을 넘어 세포자멸을 유도하지 않았다.
본 발명자들은 또한 Daudi 세포주 상의 IgE B-세포 수용체를 초가교결합시키기 위해 염소 항-마우스 IgG F(ab')2 2차 항체 (잭슨 이뮤노리서치, #115-006-062)의 존재 하에 세포자멸 분석을 수행하였다. 가교결합 실험은 염소 항-마우스 IgG F(ab')2 항체 (30 ㎍) (잭슨 이뮤노리서치, #115-006-062)의 존재 하에 이루어졌다. 26B11 (30％)을 제외하고는, 모든 항체가 70-80％의 최대 세포자멸 수준을, 그러나 상이한 농도에서 유도하였다. 이들 항체는 2개의 군으로 분류될 수 있다. 7A6, 1C11, 26A11, 51D2, 45C1 및 28E9는 최대 세포자멸을 최고 농도에서 유도하였다. 다른 군 47H4, 47G4, 42A5 및 42H4와 MAE11은 보다 고농도에서 감소하는 세포자멸을 보였다.
실시예
6A
Daud
/
IgE
-긴 세포에서 인간화 항-
IgE
/
M1'
항체의
세포자멸의
유도
Daudi-긴 (IgE/M1') 세포를 사용하여 상기 세포주에서 세포자멸의 유도에 대한 가교결합성 표면 IgE의 효과를 시험하였다. Daudi 세포 (ATCC, #CCL-213)는 BCR 가교결합에 반응하여 세포자멸에 감수성인 것으로 알려진 인간 버키트 림프종 세포주이다. Daudi-IgE/긴 세포를 전날 밤에 배양 배지 [RPMI, 10％ FBS (하이클론, #SH30071.03), 페니실린/스트렙토마이신 (깁코/인비트로겐 #15140-122), 2 mM 글루타민 (제넨테크, 인크.), 10 mM HEPES (7.2) (제넨테크, 인크.), 1 mM 피루브산Na (깁코/인비트로겐 #11360), 1.59 g/L 중탄산나트륨 용액 (깁코/인비트로겐 #25080-094)] 내에 0.2x106/1.5 ml의 밀도로 배양한 후, 다음날 죽은 세포를 피콜 구배 (지이 헬쓰케어 #17-1440-03) 위에서 제거하였다. 이는 분석에서 세포 사멸의 배경 수준을 감소시켰다. 0.2x106 세포를 항-M1' 항체 또는 대조 항체의 존재 및 부재 하에 용액 내에서 72시간 동안 삼중으로 배양하였다. 이어서, 세포를 수확하고, 아넥신 V-FITC 세포자멸 검출 키트 I (비디 바이오사이언시스 #556547)을 사용하여 세포자멸 수준에 대해 분석하였다. 세포를 차가운 PBS (제넨테크, 인크 .) 내에서 2회 세척한 후, 100 ㎕ 1X 결합 버퍼 (0.1 M Hepes/NaOH (pH 7.4), 1.4 M NaCl, 25 mM CaCl2) (비디 바이오사이언시스, #51-66121E) 내에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 2.5 ㎕의 아넥신 V-FITC 항체 (비디 바이오사이언시스 #51-65874X) 및 5 ㎕의 프로피듐 요오다이드 (PI) (비디 바이오사이언시스 #51-66211E)로 암소에서 염색하였다. 15분 후, 400 ㎕의 1X 결합 버퍼를 각각의 튜브에 첨가하고, 세포를 FACs Calibur 유동 세포기 (비디, 인크.) 상에서 분석하였다. 약 10-20,000 이벤트를 각각의 샘플에 대해 수집하였다. 죽어가는 세포는 아넥신-V 양성 및 PI 음성으로서 정의된다. 죽은 세포는 아넥신-V 및 PI 모두에 대해 양성이다. 각각의 집단 (죽은 및 죽어가는)의 비율은 FlowJo FACs 분석 소프트웨어 (트리 스타, 인크.)를 사용하여 계산하였다. 삼중의 데이타를 평균하고 표준편차를 계산하였다. ％ 세포자멸은 죽은 및 죽어가는 세포의 합으로서 계산하였고, Excel (마이크로소프트, 인크.)을 이용하여 그래프화하였다.
항-IgM 항체 (잭슨 이뮤노리서치, #109-006-120)를 Daudi-IgE/긴 세포주에서 세포자멸을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. HERCEPTIN® huIgG1 (제넨테크, 인크.)을 상기 분석을 위한 음성 대조군으로서 사용하였다. Daudi-IgE/긴 세포를 다양한 범위의 항-IgE/M1' 또는 이소형 대조군 항체 농도 (25, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001 ㎍/ml)와 함께 배양하였다. 2차 가교결합 실험은 염소 항-인간 IgG F(ab')2 항체 (50 ㎍) (바이오소스 (Biosource) #AHI1301)의 존재 하에 이루어졌다. 시험된 항-IgE/M1' 항체는 47H4v5, 26A11 v6, 7A6v1 huIgG1이었다.
이소형 대조군 HERCEPTIN® huIgG1은 비처리 세포를 넘어 세포자멸을 유도하지 않았다. 세포자멸의 배경 수준은 각 실험에 대해 10-15％ 범위 내에 있었다. 항-IgE/M1' 항체 47H4 v5, 26A11 v6 및 7A6v1은 30-40％의 범위로 세포자멸을 유도하였다 (도 8A).
Daudi 세포주 상의 IgE 수용체를 가교결합시키기 위해 염소 항-인간 IgG F(ab')2 2차 항체 (바이오소스 #AHI1301)의 존재 하에 동일한 분석을 반복하였다. 모든 항체는 70-90％의 최대 세포자멸 수준을 유도하였고, 여기서 고농도의 1차 항-IgE/M1' 항체에서 세포자멸 활성이 일부 감소하였다 (도 8B).
2차 가교결합 없이 세포자멸을 유도하는데 있어서 야생형 대 비푸코실화 47 H4v5.
비푸코실레이트 (AF) 버전의 47H4 v5는 BIOWA 세포주 (제넨테크, 인크.)를 사용하여 생산하였다. WT 및 AF 버전의 47H4 v5는 모두 유사한 수준으로 세포자멸을 유도할 수 있었다 (도 8C).
실시예
7
유도된 칼슘 유동
항-M1' 항체가 IgE B-세포 수용체의 하류에서 세포성 신호전달을 유도할 수 있다는 증거로서 Daudi-IgE/긴 세포에서 칼슘 유동을 유도하는 항-M1' 항체의 능력을 조사하였다. 긴 형태의 IgE/M1'을 과다발현하는 Daudi 세포 (ATCC, #CCL-213)를 0.2x106/ml의 광 밀도로 밤새 배양하였다. 다음날 아침에, 죽은 세포를 피콜 구배 (지이 헬쓰케어 #17-1440-03) 위에서 제거하였다. 세포에 모든 자극 사이에 균등한 로딩을 보장하기 위해 Indo-1을 대량으로 로딩하였다. 세포를 5x106/ml로 배양 배지 (RPMI-10％ FBS (하이클론), 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민) 내에 재현탁시키고, 칼슘 검출 염료 Indo-1 (5 μM) (몰레큘라 프로브스/인비트로겐, #11223)와 결합시켰다. 이어서, 세포를 배양 배지 내에서 세척하고, 106/ml로 재현탁하였다. 자극 당 106 세포를 사용하였다. 샘플을 37℃ 수조 내에서 5분 동안 가온한 후, FACs Vantage 기기 (비디, 인크.) 상에 진행시켰다. 샘플을 초기에 1분 동안 진행시켜 기준선을 생성한 후, 샘플을 항-IgM (10 ㎍)을 제외하고는 20 ㎍의 각각의 항체로 자극하였다. 데이타를 8-10분 동안 수집하였다. 운동학 분석을 FlowJo FACs 분석 소프트웨어 (트리 스타, 인크) 상에서 수행하였다. 데이타는 Indo-1 405 결합된/Indo-1 1530 유리의 비로서 기록한다. 모든 항-M1' 항체를 이소형 대조군 항-gp120 mIgG1 (20 ㎍)에 비교하였다. 항-인간 IgM (잭슨 이뮤노리서치, #109-005-129) 및 항-IgE (Mae11, 제넨테크, 인크.)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 7A6, 47H4, 47G4, 26A11 및 1C11은 Daudi IgE 긴 세포에서 칼슘 유동을 유도하였다. 28E9 및 42A5는 낮은 수준의 칼슘 유동을 유도하였다. 45C1, 26B11, 및 51D2는 칼슘 유동을 유도하지 않았다.
실시예
8
항-
IgE
/
M1'
47
H4
v5
wt
및
비푸코실화에
의한
ADCC
의 유도
항체 의존성 세포 매개 독성은 세포독성 세포가 (항체를 통해) 항원 결합 표적 세포에 결합하도록 하여, 후속적으로 세포독소로 표적 세포를 치사시킨다. ADCC 활성 또는 향상된 ADCC 활성을 갖는 항-IgE/M1' 항체는 IgE-매개성 질환의 치료에서 향상된 치료 가치를 가질 수 있다.
비푸코실화된 포유동물 세포에서 생산된 항체는 향상된 ADCC 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다음 실험은 비푸코실화 항-IgE/M1' 항체의 생산을 설명한다.
NK 세포를 100 ml 전혈 (RosetteSep #15065, 스템 셀 테크놀로지스)로부터 단리하였다. NK 세포의 순도는 항-인간 CD56 염색에 의해 결정하였다. >70％ 순수한 CD56+ NK 세포를 각각의 분석에서 사용하였다. 항-IgE/M1' 항체 및 HERCEPTIN® 항-Her2 MAb huIgG1 이소형 대조군을 연속적으로 적정하였다. 이들 항체 (50 ㎕)를 세포 표면 상에서 인간 IgE/M1'을 과다발현하는 BJAB 세포와 함께 30분 동안 실온에서 1％ FBS를 함유하는 RPMI-1640 (페놀 레드 비함유) (바이오휘태커 (BioWhitaker) #12-918F) 내에서 인큐베이팅하였다 (세포주는 상기 개략한 바와 같이 생성하였다). 이어서, NK 세포 (50 ㎕)를 세포주에 15:1 비 (150,000 NK 세포 대 10,000 표적 (BJAB-긴))로 첨가하였다. 분석은 삼중으로 이루어졌다. 이어서, BJAB-huLong 항체 및 NK 세포를 4시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 배양 후에, 96웰 U 바닥 플레이트를 원심분리하고, 상등액을 수확하였다 (100 ㎕). 이어서, 상등액을 LDH 반응 분석 (로슈 (Roche) #1644793)을 이용하여 LDH 방출에 대해 시험하였다. 표적 단독 및 용해된 표적을 사용하여 ％ 세포독성을 계산하였다. 상등액을 제조자에 의해 개략된 바와 같이 동일한 부피로 LDH 반응 혼합물과 함께 30-60분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 490 nm에서 판독하였다. ％ 세포독성은 다음과 같이 계산하였다: = (Exp 값 - 표적 단독)/용해된 표적 - 표적 단독). 데이타를 칼레이다그래프 (Kaleidagraph)를 이용하여 플로팅하고, 최적 적합 곡선을 이용하여 ED50 값을 생성하였다.
도 10에서, HERCEPTIN® huIgG1 이소형 대조군 항체는 낮은 수준의 세포독성을 유도하였다. 항-IgE/M1' 항체는 특이적 세포독성을 유도하였다. 야생형 및 비푸코실화 형태의 항-IgE/M1' 47H4v5는 유사한 최대 ％ 세포독성 (~70-80％)을 유도하였다. 비푸코실화 47H4v5는 야생형보다 더 강력하였다 (비푸코실화 47H4v5의 EC50은 ~0.83 nM이고; 야생형 47H4v5의 EC50은 ~6.6 nM이었다).
실시예
9
아토피
hu
-
SCID
마우스에서 쥐 항-
IgE
/
M1'
항체의 효과
도 12A 및 13A는 아토피 hu-SCID 모델에서 혈청 IgE 및 IgE 생산 혈장 세포의 생산을 억제하는 항-IgE/M1' 항체 (각각 쥐 및 인간화 항체 모두)의 능력을 입증한다. 실험 1 (#07-0377)에서는 쥐 항-IgE/M1' 후보를 시험하고, 실험 2 (#07-1232)에서는 인간화 항-IgE/M1' 후보를 시험하였다.
기증체를 본 출원인의 사내 Leukopack 헌혈 프로그램으로부터 혈청 IgE 수준에 대해 스크리닝하였다. 두 기증체를 알레르기를 갖는 것으로 확인된 아토피 hu-SCID 모델 자체에 대한 세포를 제공하도록 선택하였고, 1696 및 1152 ng/ml의 혈청 IgE 수준을 가졌다. 정상 기증체는 전형적으로 <100 내지 300 ng/ml의 IgE를 가졌다.
hu-SCID 실험을 도 12A 및 13A에 개략한다. PBMC를 백혈구이동 (Leukophoresis) 및 피콜 밀도 구배 (지이 헬쓰케어 #17-1440-03)에 의해 단리하고 계수하였다. 108 PBMC 세포 (108/100 ㎕)를 제0일에 방사선 조사한 SCID-베이지 (beige) 마우스에 i.p. 주사하였다. IgE 생산을 향한 반응을 왜곡하기 위해, 마우스를 0일 및 3일에 항-IFNγ (비디 바이오사이언시스, #554698) 및 항-IL12 항체 (100 ㎍/용량) (비디 바이오사이언시스, #554659); 및 제2, 3, 4일에 rhIL-4 (100 ng/용량) (알앤디 시스템즈, #204-IL-010)으로 처리하였다. 마우스를 실험 항체 (즉, 항-IgE/M1')로 제0일에 시작하여 연구의 끝까지 매주 3회 (대략 3일마다) 처리하였다. 인간 세포를 7 내지 14일 팽창시키고, 이때 마우스를 안락사시켰다. 제7일 및 연구의 끝에 채혈하였다. 실험 마지막날, 마우스를 안락사시키고, 비장 세포를 단리하였다. 단일 세포 현탁액을 IgE 엘리스폿 분석 및 FACs에 사용하여 인간 세포 재구성 및 IgE 혈장 세포 고갈의 정도를 결정하였다.
데이타를 평균±표준편차로 표현한다. p-값은 JMP 통계 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 던넷 (Dunnett) 검정은 모든 시험군이 참조군에 대하여 시험된 경우에 군의 평균들을 비교한다. 이치 페어 스튜던츠 (Each Pair Student's) t는 스튜던츠 (Student's) t-검정을 이용하여 각각의 군 쌍을 비교한다. 이어서, 본페로니 교정 (Bonferroni Correction)을 쌍별 비교 (pairwise comparison)에 대해 보호하기 위해 이치 페어 스튜던츠 t의 p-값을 조정하도록 적용한다. 모든 p-값 역치는 0.05이다. 도 12A-I 및 13A-H에 보고된 데이타에서 ％ 변화는 기준선 수준으로 표준화 없이 처리군과 대조군 사이에서 계산되었다.
유리 IgE 수준은 인간 ELISA 절차를 이용하여 결정하였고, 여기서 Maxisorp 384-웰 ELISA 플레이트 (날지 넝크 인터내셔날 (Nalge Nunc International, 미국 뉴욕주 로체스터))를 1 ㎍/ml 모노클로날 항체 MAE11로 50 mM 카보네이트 버퍼 (pH 9.6) 내에서 4℃에서 밤새 코팅하고, PBS 중의 0.5％ 소 혈청 알부민으로 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 표준품 (0.098-12.5 ng/ml), 및 0.5％ 소 혈청 알부민, 0.05％ 폴리소르베이트 20, 10 백만부 Proclin 300 (수펠코 (Supelco, 미국 펜실베니아주 벨레폰테)), 0.25％ CHAPS (시그마), 0.2％ 소 g 글로불린 (바이오셀 (Biocell, 미국 캘리포니아주 데이비스 란초 도밍게스)) 및 5 mM EDTA를 함유하는 PBS 내에 샘플의 3배 연속 희석액 (임의의 혈청 효과를 피하기 위해 최소 희석 1:10)을 플레이트 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 결합된 IgE는 퍼옥시다제 표지된 염소 항-인간 IgE 항체 (키르케가드 & 페리 래보래토리즈 (Kirkegaard & Perry Laboratories, 미국 매릴랜드주 게이터스버그))를 웰 내에서 1시간 동안 인큐베이팅함으로써 검출하였다. 기질 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 (키르케가드 & 페리 래보래토리즈)을 첨가하고, 1 M 인산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 단계들 사이에 세척하였다. 흡광도를 Titertek 스태커 (stacker) 판독기 (아이씨엔 (ICN, 미국 캘리포니아주 코스타 메사)) 상에서 450 nm에서 판독하였다. 표준 곡선을 4-파라미터 비선형 회귀 곡선-피팅 프로그램 (제넨테크에서 개발됨)을 이용하여 피팅하였다. 표준 곡선의 직선 범위 내에 있는 데이타 점을 사용하여 샘플 내의 IgE 농도를 계산하였다.
인간 면역글로불린 이소형 패널을 인간 IgG1에 대한 마우스 모노클로날 항체 (mAb) (클론 2C11, 앱캠 인크. (Abcam Inc., 미국 매사추세츠주 캠브리지))를 0.05M 탄산나트륨 버퍼 (pH 9.6) 내에 4 ㎍/ml로 희석하고, 4℃에서 철야 인큐베이션 동안 ELISA 플레이트 (384-웰, 고결합 플레이트, 그라이너 바이오 원 (Greiner Bio One, 미국 노쓰캐롤라이나주 몬로에)) 상에 코팅함으로써 수행하였다. 세척 버퍼 (PBS/0.05％ Tween-20)로 3회 세척한 후, 플레이트를 PBS/0.5％ 소 혈청 알부민 (BSA)을 사용하여 1 내지 2시간 동안 차단하였다. 상기 및 다른 모든 인큐베이션은 실온에서 회전 진탕기 상에서 수행하였다. 마우스 혈청 샘플을 1:100로 희석한 후, 분석 버퍼 (PBS/0.5％ BSA/0.05％ Tween 20/0.25％ CHAPS/5 mM EDTA/15 PPM Proclin)를 사용하여 연속 1:3 희석하였다. 동일한 버퍼를 사용하여, 표준 곡선을 위한 IgG1의 연속 희석액을 제조하였다 (12.20-1560 ng/ml). 표준 곡선의 높은, 중간 및 낮은 구역에서 예비-희석된 동결된 대조물을 해동시켰다. 차단 단계 후에, 플레이트를 세척하고, 샘플, 표준품 및 대조물을 384 웰 플레이트에 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 세척하고, 인간 IgG1에 대한 비오티닐화 마우스 mAb (자이메드 래보래토리스 (Zymed Laboratories, 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코))를 분석 버퍼 내에 1:500로 희석하고, 1 hr 인큐베이션을 위해 세척된 플레이트에 첨가하였다. 스트렙타비딘-호스래디시 퍼옥시다제 (SA-HRP) (지이 헬쓰케어)를 분석 버퍼 내에 1:40,000로 희석하고, 세척 후의 플레이트에 첨가하였다. 30 min 인큐베이션 및 최종 세척 단계 후에, 테트라메틸 벤지딘 (TMB) (키르케가드 & 페리 래보래토리즈)를 첨가하고, 색상을 10 내지 15분 동안 발색시켰다. 1M 인산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마이크로플레이트 판독기 (450 nm, 650 nm 참조 파장)을 사용하여 광학 밀도를 얻고, 동일한 농도를 표준 곡선의 4-파라미터 피트로부터 계산하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgG1의 최소 정량가능 농도는 1.22 ㎍/ml이었다.
상기한 총 ELISA 방법을 다른 Ig 이소형의 분석을 위해서도 사용하였다.
IgG2
마우스 항-인간 IgG2 mAb (γ2 사슬 특이적) (서던 바이오테크 (Southern Biotech, 미국 알리바마주 버밍햄))를 ELISA 플레이트 상에 4 ㎍/ml로 코팅하였다. 인간 IgG2 표준 곡선 범위는 12.20-1560 ng/ml이었다. 비오티닐화 마우스 항-인간 IgG2 mAb (γ2 사슬 특이적) (서던 바이오테크)를 0.5 ㎍/ml로 희석하고 검출 항체로서 사용하였다. SA-HRP를 384 웰 플레이트에 1:10,000 희석으로 첨가하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgG2의 최소 정량가능 농도는 1.22 ㎍/ml이었다.
IgG3
마우스 항-인간 IgG3 mAb (자이메드 래보래토리스)을 1 ㎍/ml로 희석하고, ELISA 플레이트 상으로 코팅하였다. 인간 IgG3 표준 곡선 범위는 0.78-100 ng/ml이었다. 비오티닐화 마우스 항-인간 IgG3 mAb (γ3 사슬 특이적) (서던 바이오테크)을 0.1 ㎍/ml로 희석하고, 검출 항체로서 사용하였다. SA-HRP를 384 웰 플레이트에 1:20,000 희석으로 첨가하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgG3의 최소 정량가능 농도는 78.1 ng/ml이었다.
IgG4
정제된 마우스 항-인간 IgG4 mAb (비디 파밍엔 (BD Pharmingen, 미국 캘리포니아주 산 호세))을 0.25 ㎍/ml로 희석하고, ELISA 플레이트 상으로 코팅하였다. 인간 IgG4 표준 곡선 범위는 0.20-25 ng/ml이었다. 비오틴-컨쥬게이팅된 마우스 항-인간 IgG4 mAb (비디 파밍엔)을 0.25 ㎍/ml로 희석하고, 검출 항체로서 사용하였다. SA-HRP를 384 웰 플레이트에 1:20,000 희석으로 첨가하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgG4의 최소 정량가능 농도는 39.1 ng/ml이었다.
IgA
정제된 마우스 항-인간 IgA1/A2 mAb (비디 파밍엔)을 2 ㎍/ml로 희석하고, ELISA 플레이트 상으로 코팅하였다. 인간 IgA 표준 곡선 범위는 0.20-25 ng/ml이었다. 비오틴-컨쥬게이팅된 마우스 항-인간 IgA1/A2 mAb (비디 파밍엔)을 1 ㎍/ml로 희석하고, 검출 항체로서 사용하였다. SA-HRP를 384 웰 플레이트에 1:80,000 희석으로 첨가하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgA의 최소 정량가능 농도는 39.1 ng/ml이었다.
IgM
정제된 마우스 항-인간 IgM mAb (비디 파밍엔)을 0.5 ㎍/ml로 희석하고, ELISA 플레이트 상으로 코팅하였다. 인간 IgM 표준 곡선 범위는 0.78-100 ng/ml이었다. 비오틴-컨쥬게이팅된 마우스 항-인간 IgM mAb (비디 파밍엔)를 0.5 ㎍/ml로 희석하고, 검출 항체로서 사용하였다. SA-HRP를 384 웰 플레이트에 1:40,000 희석으로 첨가하였다. 마우스 혈청 샘플 내의 인간 IgM의 최소 정량가능 농도는 156 ng/ml이었다.
Hu-SCID 비장세포, 마우스 비장세포 또는 림프절 세포를 Fluoresbrite YG 미세구 (폴리사이언시즈, 인크. (Polysciences, Inc.) #18862)를 사용하여 FACs Calibur 유동 세포기 (비디) 상에서 계수하였다.
엘리스폿 분석을 이용하여 rhuIL-4, 항-IFNγ, 및 항-IL-12 항체로 15일 동안 처리한 후, hu-SCID 마우스에서 IgE 생산 혈장 세포의 빈도를 결정하였다. 엘리스폿 플레이트 (밀리포어 (Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카), #MSIPS4510, 투명)를 코팅 버퍼 [제넨테크, 인크. (A3323)] 내의 1차 비컨쥬게이팅된 항-인간 IgE 항체 (악소라 (AXXORA, 미국 캘리포니아주 샌 디에고), #BET-A80-108A)의 1:500 희석액으로 100 ㎕/웰로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 이어서, 1차 항체 용액을 따라 내고, 플레이트를 세척 버퍼 (1X PBS, 0.05％ Tween-20)로 2회 세척하였다. 막을 1X PBS 내에서 200 ㎕/웰의 0.5％ BSA로 0.5-1시간 동안 37℃에서 차단하였다. 차단 용액을 제거하고, 양성 대조 세포 또는 hu-SCID 비장세포를 플레이트에 첨가하였다. 인간 골수종 IgE 생산 U266 세포주 (ATCC, #TIB196)를 분석을 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. U266 세포를 3000 세포/0.1 ml (=0.032x106/ml)의 하이브리도마 배지 [RPMI 1640, 15％ 태소 혈청, 2 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 4.5 g/L 글루코스, 1.5 g/L 바이카보네이트]의 농도에서 출발하여 플레이트에 첨가한 후, 7회의 연속 희석 (1:2)을 수행하였다. 총 비장 단세포 현탁액을 1 ml 배지 내에 재현탁시켰다. 100 ㎕을 제1 웰에 첨가하였다. 이어서, 7회의 1:2 연속 희석을 수행하였다. U266 하이브리도마 및 비장 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 다음날, 플레이트를 세척 버퍼 (1XPBS, 0.05％ Tween-20)로 3회 세척한 후, 100 ㎕/웰의 2차 항체 항-인간 IgE-알칼린 포스파타제 컨쥬게이트 (시그마, A-3525)를 0.5％ BSA/1X PBS 내에 1:2000로 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 3회 세척한 후, ddH2O (제넨테크, 인크.)로 1회 세정하였다. 100 ㎕/웰의 BCIP/NBT 용액 (알앤디 시스템즈, Elispot Blue Color Module, #SEL002)을 각각의 웰에 첨가하고, 암소에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 ddH2O로 1회 세정하고, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 플레이트를 계수를 위해 비디 바이오사이언시스로 보냈다 (비디, 인크.). 혈장 세포의 수는 검출된 스폿의 수, 배수 희석 (세포 입력), 및 총 비장 세포 계수를 이용하여 계산하였다.
인간 혈장 세포를 제15일에 항체 처리된 hu-SCID 마우스로부터 비장을 제거하여 제조하였다. 단일 세포 현탁액을 제조하고 여과하였다. 5x106 세포를 인간 혈청 (시그마, #S-2257)과 마우스 혈청 (VWR, #RLD108-0100)으로 차단한 후, FACs 세척 버퍼 (2％ FBS, 1X PBS) 내에서 항-인간 CD38 PE (비디 바이오사이언시스, #555460) 및 항-인간 PC FITC (다코사이토메이션 (Dakocytomation, 덴마크 글로스트럽, #K2311) 항체로 얼음 상에서 20분 동안 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, FACs Calibur 기기 (비디, 인크.) 상에서 분석하였다. 인간 CD38 발현을 성공적인 인간 PBMC 전달을 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 혈장 세포를 CD38 고 (high), PC+로서 규정하였다.
실험 #07-0377 (도 12A)에서, 3개의 항-IgE/M1' 항체 (47H4, 26A11 및 7A6)를 이소형 대조군 항-gp120-muIgG1에 대하여 시험하였다. 이소형 대조군 처리된 마우스는 제9일까지 높은 수준의 인간 IgE를 생성하였다. 항-IgE/M1' 후보를 사용한 처리는 IgE 수준을 65-84％ 감소시켰다 (도 12B-C). 항-IgE/M1' 처리는 또한 생체 내에서 IgE 생산 세포를 19-69％ 감소시켰다 (도 12D-E). 다른 혈청 Ig는 항-IgE/M1' 처리에 의해 비교적 영향을 받지 않았다 (huIg1, IgG3 및 IgG4에 대한 일부 항-M1' 항체에서 ~30％의 감소가 관찰되었다) (도 12F-G). 항-IgE/M1' 처리에서 비장의 총 혈장 세포의 비율 감소가 관찰되지 않았다 (도 12H-I).
실험 #07-1232 (도 13A)에서, 인간화 항-IgE/M1' (47H4v5)를 이소형 대조군 항체 HERCEPTIN®-huIgG1에 대하여 시험하였다. 이소형 대조군 처리된 마우스는 제8일까지 높은 수준의 혈청 IgE를 생성하였다. 항-IgE/M1' huIgG1을 사용한 처리는 IgE 수준을 79％ 감소시키고 (도 13B-D), IgE 생산 혈장 세포를 75％ 감소시켰다 (도 13C-D). 다른 혈청 Ig (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA) (도 13E-F) 또는 비장 내의 총 혈장 세포의 비율의 감소는 관찰되지 않았다 (도 13G-H). 이들 연구는 항-IgE/M1' 항체가 혈청 IgE 및 IgE-생산 세포를 특이적으로 감소시키지만, 다른 이소형의 면역글로불린을 감소시키지 않음을 입증한다.
실시예
10
인간
M1'
트랜스제닉
마우스
huM1'
트랜스제닉
"녹-인" 마우스의 생성
마우스는 정상적으로는 인간에 유사한 M1' 도메인을 발현하지 않으므로, 본 발명자들은 마우스 IgE 로커스 "내로 녹-인"된 인간 M1' 도메인을 갖는 마우스를 생성하였다 (도 14A). 인간 M1' 서열은 마우스 M1 스플라이스 억셉터 부위 상류를 이용하고, 따라서 마우스 M1 서열 하류에 융합된다 (도 14B). IRES-EGFPpA-Neo 카세트를 또한 마우스 M2 서열의 3'에 녹-인하였다. 상기 녹-인은 IgE+ B 세포의 표면 상에 인간 M1' 도메인을 갖는 마우스 IgE의 발현을 허용할 것이다. M1' 서열은 분비된 IgE 상에 발현되지 않을 것이다.
M1'
녹-인
마우스주의
스크리닝 (
PCR
)
인간 M1' 녹-인 마우스의 유전자형을 마우스 IgE 로커스 및 인간 M1' 서열에 특이적인 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 결정하였다. 사용된 프라이머는 다음과 같았다:
WT FOR 5'-GGCCAAAGACCCTAAGACAGTC (서열 106)
huM1' FOR 5'-GGGCTGGCTGGCGGCTCCGC (서열 107)
WT REV 5'-CTATGCCCTGGTCTGGAAGATG (서열 108)
정제된 게놈 DNA를 32 사이클의 다음 프로그램을 이용하여 상기 프라이머로 분석하였다 [94℃ 4 min; 94℃ 1 min; 60℃ 30 sec; 72℃ 1 min (30 사이클); 72℃ 10 min]. 이어서, PCR 산물을 2％ 아가로스 0.5X TBE 겔 상에 진행시켰다. 야생형 PCR 유전자형은 668 bp 산물을 제공하고, hu-M1' 녹-인은 457 bp 산물을 생성하였다 (도 14C).
M1'
녹-인
마우스주의
스크리닝 (서던)
huM1' 녹-인 ES 세포 및 최종 마우스 주를 스크리닝하고 서던 블롯에 의해 입증하였다. 10 ㎍의 정제된 ES 세포 또는 Tail 게놈 DNA을 좌측 아암에 대해 HindIII, 또는 우측 아암에 대해 BamHI으로 밤새 소화시켰다. 이어서, 소화된 DNA를 0.8％ 아가로스 1X TAE 겔 상에 진행시켰다. 이어서, DNA를 변성 버퍼 (1.5M NaCl; 0.5M NaOH)를 사용하여 나일론 막 (로슈 #1417240)에 밤새 옮겼다. 막을 세정하고, UV 가교결합시킨 후, DIG Easy Hyb 용액 (로슈 #1585762) 내에 4시간 동안 46℃에서 회전시키면서 함침시켰다. 프로브는 제조사의 지시에 따라 PCR DIG 프로브 합성 키트 (로슈 #11636090910)를 사용하여 PCR에 의해 생성하였다.
좌측 아암에 대한 프라이머는 다음과 같았다:
FOR 5'-TGTCTGGTGGTGGACCTGGAAAGCG (서열 109)
Rev 5'-TCCTCGCTCTCCTCCTCTGGTGGTG (서열 110)
우측 아암에 대한 프라이머는 다음과 같았다:
FOR 5'-CCATGCAACCTAGTATCCTATTCTC (서열 111)
Rev 5'-CTTTATACAGGAGAACCTAGCCCAG (서열 112)
프로브를 증가된 크기 및 우수한 DIG-표지를 보장하기 위해 표지되지 않은 PCR 산물에 대해 시험하였다. 이어서, 블롯을 끓인 프로브로 46℃에서 밤새 회전시키면서 밤새 프로빙하였다. 다음날 블롯을 세척하고, 항-DIG 항체를 사용하여 제조사의 지시에 따라 발색시켰다. 블롯을 필름에 15-20분 동안 노출시켰다. 도 14D는 서던 결과를 설명한다. 야생형 마우스는 좌측 아암 7.4 kB HindIII 단편을 생성하고, 이는 hu-M1' 녹-인 대립유전자 내에서 3kB 단편으로 된다. 야생형 마우스는 우측 아암 14.1 kB BamHI 단편을 생성하고, 이는 hu-M1' 녹-인 대립유전자 내에서 18.1 kB 단편으로 된다. 야생형 및 이형접합 마우스를 도시한다 (도 14D).
실시예
11
Hu
-
M1'
트랜스제닉
모델:
TNP
-
OVA
면역처리
본 실시예는 TNP-OVA에 대한 1차 면역 반응 (Exp. #07-0234F; 도 15A-I) 또는 기억 면역 반응 (Exp. #07-0234B; 도 16A-K) 모두에서 TNP-OVA에 의해 자극된 IgE의 생성을 방지하는 항-IgE/M1' 후보의 능력을 예시한다. TNP-OVA 또는 트리니트로페닐-오발부민은 강력한 항체 면역 반응을 생성시키기 위해 종종 사용되는 매우 강력한 면역원이다.
데이타를 평균±표준편차로 표현한다. p-값은 JMP 통계 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 던넷 검정은 모든 시험군이 참조군에 대하여 시험된 경우에 군 평균들을 비교한다. 이치 페어 스튜던츠 t는 스튜던츠 t-검정을 이용하여 각각의 군 쌍을 비교한다. 이어서, 본페로니 교정을 쌍별 비교에 대해 보호하기 위해 이치 페어 스튜던츠 t의 p-값을 조정하도록 적용한다. 모든 p-값 역치는 0.05이다. 1차 반응 (도 15A-I) 및 기억 면역 반응 (도 16A-K)에 대해 보고된 데이타에서 ％ 변화는 각각의 마우스 값으로부터 감염되지 않거나 면역처리하지 않은 군의 평균값을 공제함으로써 계산되었고, 군 평균을 다시 계산한 후, ％ 변화를 각각의 시점에 대해 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 IgE/M1' 녹-인 마우스 (C57BL/6)의 TNP-OVA 면역처리는 생체 내에서 균형을 이룬 Th1/Th2 반응을 유도한다. 1차 면역처리 및 시험 접종 후에 항원 특이적 IgE 수준은 ~10-200 ng/ml 수준에 도달하였다. 실험 #07-0234F에서, huM1' 녹-인 마우스 (C57B1/6)를 제0일에 TNP-OVA (바이오리서치 테크놀로지스 (Biosearch Technologies, 미국 캘리포니아주 노바토)) (마우스 당 2 mg 백반 중 100 ㎍, i.p.)로 면역처리하였다 (도 15A). 이어서, 마우스를 0 내지 28일 사이에 매주 3회 0.1 mg/kg 항체로 처리하였다 (도 15A). 실험 #07-0234B에서, huM1' 녹-인 마우스 (C57B1/6)를 제0일에 TNP-OVA/Alum으로 면역처리하고 (전과 같이), 이어서 제28일에 TNP-OVA (마우스 당 100 ㎍, i.p.)로 시험 접종하였다 (도 16A). 마우스를 제28 내지 49일 사이에 10 mg/kg 항체로 처리하였다 (도 16A). 마우스에서 항원 특이적 혈청 IgE 및 IgG1 수준을 모니터링하기 위해 면역 반응의 과정에 걸쳐 채혈하였다.
TNP-OVA 특이적 IgE IgG1은 12-18 hr 동안 2-8℃에서 50 mM 탄산/중탄산나트륨 (pH 9.6) 내에 0.5 ㎍/mL로 희석시킨 25 ㎕/웰의 TNP-OVA (13:1의 TNP:OVA 비) (바이오리서치 테크놀로지스)로 코팅된 ELISA 플레이트 (MaxiSorp™ 표면을 갖는 384 웰, 넝크 (Nunc, 미국 뉴저지주 넵튠))를 사용하여 측정하였다. 이어서, 플레이트를 따라 내고 빨아들여 건조시켰다. 차단 버퍼 (PBS, 0.5％ BSA, pH 7.2, 50 ㎕/웰)를 플레이트에 1-2 hr 동안 첨가하였다. 상기 및 모든 후속적인 인큐베이션을 실온에서 부드럽게 교반하면서 수행하였다. 샘플을 분석 희석제 (PBS, 0.5％ BSA, 0.05％ Tween-20, 0.01％ Proclin 300) 내에 1/50로 희석한 후, 11개 지점 상에서 연속 1/3 희석하였다. 표준품을 항-TNP OVA IgG1에 대해 1 ng/ml 및 항-TNP OVA IgE에 대해 3 ng/ml에서 출발하여, 11개 지점 상에서 분석 희석제 내에 2배로 연속 희석하였다. 플레이트를 세척 버퍼 (PBS, 0.05％ Tween-20, pH 7.2)로 3회 세척하고, 표준품, 샘플 및 대조군을 IgG1 및 IgE 이소형의 별도의 검출을 위해 2중의 플레이트에 첨가하였다 (25 ㎕/웰). 1.5-2 hr 인큐베이션 후에, 플레이트를 세척 버퍼로 6회 세척하였다. 비오티닐화 래트 항-마우스 IgG1 및 IgE mAb (비디 바이오사이언시스)를 IgG1에 대해 0.5 ㎍/mL 또는 IgE에 대해 1.0 ㎍/mL로 분석 희석제 내에 희석하고, 적절한 플레이트에 첨가하였다 (25 ㎕/웰). 플레이트를 1-1.5 hr 동안 인큐베이팅하고, 세척 버퍼로 6회 세척하였다. 스트렙타비딘-호스래디시 퍼옥시다제 컨쥬게이트 (AMDEX, 지이 헬스케어)를 IgG1에 대해 1/80,000 또는 IgE에 대해 1/5,000로 희석하고, 30 min 동안 플레이트에 첨가하였다 (25 ㎕/웰). 세척 버퍼로 6회 세척한 후, 25 ㎕/웰 테트라메틸 벤지딘 (키르케가드 & 페리 래보래토리즈)을 첨가하고, IgG1에 대해 15 min 또는 IgE에 대해 25 min 동안 인큐베이팅하여 플레이트를 발색시켰다. 25 ㎕/웰로 1 M H3PO4를 첨가하여 반응을 중지시키고, 흡광도를 620 nm 참조치와 함께 450 nm에서 판독하였다. 미지의 샘플의 결과를 표준 곡선의 4-파라미터 피트로부터 내삽하였다 (interpolation).
비장 또는 림프절로부터의 마우스 혈장 세포를 먼저 CD138+ 세포를 분리함으로써 확인하였다. 이들 IgE 생산 혈장 세포는 엘리스폿 방법에 의해 정량하였다. 총 IgE 생산 세포에 대해, 항-IgE 항체 (BD OptEIA mlgE 세트 #555248)를 MultiScreen HTS 플레이트 (Millpore #MSIPS4W10) 상에 ELISA 코팅 버퍼를 사용하여 1:2 희석으로 50 ㎕/웰로 코팅하였다. 코팅은 4℃에서 밤새 수행하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 조직 배양 후드 내에서 다중채널 피펫을 이용하여 200 ㎕ 멸균 PBS-tween 20 (0.05％)로 5회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 300 ㎕ PBS/5％ BSA 또는 세포 배양 배지 (RPMI-1640, 10％ FBS) 내에서 2시간 동안 실온에서 차단하였다. 단일 세포 현탁액을 비장 또는 림프절로부터 제조하고, 세포를 FACS에 의해 계수하였다 (상기 개략한 바와 같이). 세포를 107 세포로 출발한 후 TNP-OVA 면역처리 모델에 대해 3-4배 희석, 또는 4x106 세포로 출발한 후 니포스트롱길루스 감염 모델에 대해 2배 희석하여 플레이팅을 위해 제조하였다. 마우스 A20 B 세포주를 음성 대조군으로서 사용하고, TIB-141 세포주를 양성 대조군으로서 사용하였다. 세포 희석액을 세포 배양 배지 (RPMI-1640 + 10％ FBS) 내에 제조하였다. 차단 단계 후에, 플레이트를 세포 배양 배지로 1회 세척하고 흡인시켰다. 세포를 100 ㎕/웰로 플레이팅하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 5％ CO2 내에서 밤새 인큐베이팅하였다. 다음날, 플레이트를 SkanWasher 300 (몰레큘라 디바이시스 (Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 서니베일))을 사용하여 PBS-tween 20 (0.05％)으로 6회 세척하였다. 이어서, BD OptEIA mlgE 세트 (#555248)로부터의 비오티닐화 2차 항체를 100 ㎕/웰 내에 제조사가 표시한 농도, 보통 1:250-1:500로 사용하였다. 2차 항체는 PBS/1％ BSA 내에 제조하였다. 이어서, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅한 후, SkanWasher300을 사용하여 PBS-tween 20 (0.05％)으로 6회 세척하였다. 이어서, 스트렙타비딘 AP (R&D #SEL002)을 다시 PBS/1％ BSA 내에 제조된 100 ㎕/웰로 1:60의 희석으로 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 전과 같이 3회 세척한 후, DI수로 2회 세정하였다. 임의의 남아있는 액체를 종이 타월 상에 빨아들여 제거하였다. 이어서, 발색 시약인 BCIP/NBT (100 ㎕/웰)을 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 실온에서 암소에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 기질을 따라 내고, 플레이트를 DI수로 2회 세정하였다. 플레이트를 뒤집어 임의의 과잉의 물을 제거하고, 건조시켰다. 스폿을 해부 현미경을 사용하여 정량하였다.
실험 #07-0234F에서는 TNP-OVA 1차 면역처리에 대한 IgE 반응을 방지하는 항-IgE/M1'의 능력을 시험하였다. 항-gp120 이소형 대조군 처리된 마우스는 혈청 IgE를 생성하였고, 제8일 내지 14일 사이에 피크 수준에 도달하였다 (~25 ng/ml) (도 15B). 항-IgE/M1' 처리는 혈청 IgE의 증가를 제8일 (98％) 및 제14일 (99％)까지 방지하였다 (도 15C-D). 상기 감소는 이소형 처리된 동물과 유의하게 상이하였고, 면역처리하지 않은 마우스와 유의하게 상이하지 않았다 (도 15C-E). 항원 특이적 IgG1의 수준은 28일의 실험 기간 내내 항-IgE/M1'에 의해 단지 사소하게 영향을 받았다 (도 15F-I).
실험 #07-0234B에서는 TNP-OVA에 대한 2차/기억 IgE 반응을 방지하는 항-IgE/M1'의 능력을 시험하였다. 제28일에 TNP-OVA 추가접종에 대한 2차 IgE 반응은 보다 신속하여, 1차 반응에서 8-9일보다는 4일 후에 피크에 도달하였다 (도 16B). 제28일에 추가접종과 함께 출발하여 항-IgE/M1' 후보로 처리하면 제28 내지 35일 사이에 IgE의 증가를 감소시켰다 (도 16B). 항-IgE/M1' 처리된 IgE 수준은 제32일까지 59-75％ 및 제35일까지 90-93％로 이소형 대조군에 비해 유의하게 감소하였다 (도 16C-D). 제35-42일에, IgE 수준은 면역처리하지 않은 마우스와 유의하게 상이하지 않았다 (도 16E). 제28 내지 49일 사이에 이들 처리군의 곡선하 면적 분석에서는 항-IgE/M1'이 혈청 IgE 수준을 74-84％ 감소시켰고, 항원 특이적 IgE의 평균 1일 수준도 또한 74-83％ 감소하였음을 추가로 입증한다 (도 16F-H). 항-IgE/M1'으로 처리한 후에 항원 특이적 IgG1의 유의한 감소가 관찰되지 않았다 (도 16I-K).
실시예
12
Hu
-
M1'
트랜스제닉
모델:
니포스트롱길루스
브라질리엔시스
감염 모델
본 실시예는 IgE의 생산을 방지하고 (도 17A-D), 또한 이전에 유도된 니포스트롱길루스 브라질리엔시스 감염에서 IgE의 생산을 치료적으로 감소시키는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 예시한다. IgE 생산의 감소는 면역 반응의 피크 IgE 수준에서 (도 18A-I) 및 면역 반응에서 후기에 적용될 때 (도 19A-G) 항-IgE/M1' 항체의 투여에 의해 평가하였다.
니포스트롱길루스 브라질리엔시스는 래트 및 마우스를 감염시키는 위장관 선충류이다. 그 알은 배설물에서 부화하여 감염 단계 유충 L3으로 성숙한다. L3 유충은 피부를 통해 숙주로 들어가고 혈관으로 이동한 후, 1 내지 2일 후 폐로 이동한다. 폐에서 L4 단계 유충으로 발달한 후, 숙주의 기관 및 식도를 따라 이동하여 제2 내지 3일에 공장에 도달한다. 유충은 성충으로 성숙하고 짝짓기하여, 제5일 부근에서 알을 낳는다. 엔. 브라질리엔시스의 알은 배설물과 함께 숙주에서 배설된다.
엔. 브라질리엔시스에 감염된 마우스는 초기 선천 면역 반응을 나타낸 후, 감염을 제거하기 위해 강한 타입 2 면역성을 나타낸다. 백혈구 동원 및 부착을 용이하게 하기 위해 보체 및 피브로넥틴 침착이 감염의 보다 초기 단계에서 발견된다. 효과기 세포, 예를 들어 호산구, 호염기구 및 CD4+ Th2 세포가 감염에 대해 싸우도록 폐로 동원된다. Th2 사이토킨, IL-4 및 IL-13은 폐에서 면역 반응을 지속하는데 필수적인 역할을 하고, 장에서 충체 제거를 위해 요구된다. 타입 2 반응은 IgE를 포함한 높은 수준의 항체 생산을 특징으로 한다.
인간 IgE/M1' 녹-인 마우스 (C57BL/6)는 제15-20일에 피크에 도달하는 엔. 브라질리엔시스 감염에 대해 강한 IgE 반응을 생성한다 (도 17B, 18B, 19B). 이어서, 혈청 IgE 수준은 보다 낮지만 상승된 지속 수준으로 하락한다. 마우스를 제0일에 니포스트롱길루스 브라질리엔시스로 감염시켰다. 3개의 모든 엔. 브라질리엔시스 감염 실험군을 10 mg/kg 항-IgE/M1' mIgG1 항체 또는 항-gp120 mIgG1 이소형 대조군으로 처리하였다. 예방 연구 (도 17A)에서, huM1' 녹-인 마우스를 제0일에 시작하여 제21일까지 매주 3회 처리하였다. 피크 생산 연구 (도 18A)에서, huM1' 녹-인 마우스를 제11 내지 21일 사이에 매주 3회 처리하였다. 후기 개입 (intervention) 연구 (도 19A)에서, huM1' 녹-인 마우스를 제41 내지 62일 사이에 매주 3회 처리하였다.
데이타를 평균±표준편차로 표현한다. p-값은 JMP 통계 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 던넷 검정은 모든 시험군이 참조군에 대하여 시험된 경우에 군 평균들을 비교한다. 이치 페어 스튜던츠 t는 스튜던츠 t-검정을 이용하여 각각의 군 쌍을 비교한다. 이어서, 본페로니 교정을 쌍별 비교에 대해 보호하기 위해 이치 페어 스튜던츠 t의 p-값을 조정하도록 적용한다. 모든 p-값 역치는 0.05이다. 예방 및 피크 생산 연구에서 보고된 데이타에서 ％ 변화는 각각의 마우스 값으로부터 감염되지 않거나 면역처리하지 않은 군의 평균값을 공제함으로써 계산되었고, 군 평균을 다시 계산한 후, ％ 변화를 각각의 시점에 대해 대조군에 대하여 계산하였다. 후기 개입 연구에서, 제48일 및 제55일을 제41일에 비교함으로써 각각의 처리군 내에서 ％ 변화를 계산하였다.
IgE-생산 혈장 세포를 실시예 12에서 앞서 설명된 바와 같이 엘리스폿에 의해 규정하고 평가하였다.
예방 연구에서는 1차 니포스트롱길루스 감염에 반응한 IgE의 증가를 방지하는 항-IgE/M1'의 능력을 시험하였다. 대조군 (이소형 처리된) 마우스는 감염 후 15일에 높은 수준의 IgE 생산에 도달하였다 (~3000 ng/ml). 항-IgE/M1' 처리된 마우스는 감염되지 않은 마우스와 유의하게 상이하지 않은, 감염 후 감소된 IgE를 생산하였다 (항-gp120 mIgG1에 비해 93-94％ 감소) (도 17B-D).
피크 생산 연구에서는 엔. 브라질리엔시스 감염에 대한 IgE 반응의 피크에서 IgE 수준을 치료적으로 감소시키는 항-IgE/M1'의 능력을 시험하였다. 모든 처리군은 니포스트롱길루스 감염 후 11일에 높은 IgE 수준 (~2000 ng/ml)에 도달하였다 (도 18B). 항-IgE/M1' 처리는 상기 반응의 피크에서 제11일에 시작하였다. 항-IgE/M1' mIgG1 후보물은 처리 4일 내에 혈청 IgE 수준을 82-89％로 감소시켰다 (도 18C-D). 제21일에, 항-IgE/M1' 처리된 마우스에서 IgE 수준은 97-98％로 감소하여, 감염되지 않은 대조군과 통계학상 상이하지 않은 수준에 도달하였다 (도 18E). IgE 생산 혈장 세포를 항-IgE 엘리스폿에 의해 정량하였다. 엔. 브라질리엔시스 감염은 장간막 림프절 (~30 세포/4x106; 도 18F) 및 비장 (~10 세포/4x106; 도 18G) 모두에서 유의한 수의 IgE 생산 세포를 유도하였다. 제21일에, 항-IgE/M1' 처리는 장간막 림프절에서 88-94％로 및 비장에서 57-66％로 IgE 생산 세포를 감소시켰다. 장간막 림프절 및 비장 내의 총 혈장 세포 (CD 138+ 세포)의 빈도는 감염되지 않은 마우스에 비해 모든 처리군에서 증가하였고, 항-IgE/M1'을 사용한 처리로 인해 두 장기에서 총 혈장 세포 빈도에서 유의한 변화가 없었다 (도 18H-I). 상기 결과는 IgE 생산의 피크 수준에서 적용될 때에도 생체 내에서 IgE 생산 세포를 고갈시킴으로써 혈청 IgE를 정상 수준으로 감소시키는 항-IgE/M1' 항체의 능력을 입증한다.
후기 개입 연구에서는 감염 사이클에서 후기에 달성되는 낮은 수준의 지속적인 IgE를 감소시키는 항-IgE/M1'의 능력을 시험하였다. 모든 처리군은 제15일 부근에서 IgE 생산의 피크에 도달하였다. 제41일에 항-IgE/M1' 치료의 개시 시에, 처리군들 사이의 혈청 IgE 수준에서 일부 차이가 존재하였고 (도 19B-C), 이를 제41일 수준을 100％로서 참조함으로써 표준화하였다 (도 19D). 항-IgE/M1' 처리는 제48 내지 55일 사이에서 항-gp120 mIgG1 이소형 대조군에 비해 혈청 IgE 수준을 유의하게 감소시켰다 (도 19E-G). 제48 및 55일에, IgE 수준은 각각 20％ 및 37％ 감소시킨 이소형 대조군 (항-gp120 mIgG1)에 비해 각각 64-75％ 및 75-84％ 감소하였다 (도 19F-G). 처리군들 사이의 평균 IgE 수준의 차이는 항-IgE/M1' 요법의 개시 전의 이소형 대조군 (gp120)과 유의하게 상이하지 않았다 (도 19E). 그러나, 항-IgE/M1' 항체를 사용한 처리는 제48일 (도 19F) 및 제55일 (도 19G)에 대조군에서 관찰된 것보다 혈청 IgE 수준의 보다 극적이고 유의한 감소를 보여주었다. ％ 변화 및 p-값 (d41)은 제48일 또는 제55일에 각각의 처리군을 처리 전의 제41일에 동일한 군의 출발 값과 비교함으로써 계산하였다.
실시예
13
포유동물 세포에서 항-
IgE
/
M1'
항체의 발현
본 실시예는 포유동물 세포에서 재조합 발현에 의한 목적하는 단백질 또는 항체의 잠재적으로 글리코실화된 형태의 제조를 예시한다.
벡터 pRK5 (1989년 3월 15일 공개된 EP 307,247 참조)를 발현 벡터로서 사용하였다. 임의로, 항-IgE/M1' 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 코딩하는 DNA를, 문헌 [Sambrook et al., 상기 문헌]에 기재된 바와 같은 라이게이션 방법을 이용하여 상기 DNA의 삽입을 허용하도록 선택된 제한 효소가 존재하는 pRK5 내로 라이게이팅하였다.
한 실시태양에서, 선택된 숙주세포는 293 세포일 수 있다. 인간 293 세포 (ATCC CCL 1573)는 조직 배양판에서 태송아지 혈청 및 임의로 영양 성분 및/또는 항생제를 보충한 DMEM과 같은 배지 내에서 융합될 때까지 성장시켰다. pRK5 내로 라이게이팅된 항-IgE/M1' 항체를 코딩하는 DNA 약 10 ㎍을 VA RNA 유전자를 코딩하는 DNA [Thimmappaya et at., Cell, 31:543 (1982)] 약 1 ㎍과 혼합하고, 500 ㎕의 1 mM Tris-HCl, 0.1 mM EDTA, 0.227 M CaCl2에 용해시켰다. 상기 혼합물에 500 ㎕의 50 mM HEPES (pH 7.35), 280 mM NaCl, 1.5 mM NaPO4를 적가하고, 10분 동안 25℃에서 침전물을 형성시켰다. 침전물을 현탁시키고, 293 세포에 첨가하여 약 4시간 동안 37℃에서 침강시켰다. 배양 배지를 흡인 제거하고, PBS 중의 20％ 글리세롤 2 ml을 30초 동안 첨가하였다. 이어서, 293 세포를 무혈청 배지로 세척하고, 신선한 배지를 첨가하고, 세포를 약 5일 동안 인큐베이팅하였다.
형질감염시킨 지 약 24시간 후에, 배양 배지를 제거하고, 배양 배지 (단독) 또는 200 μCi/ml 35S-시스테인 및 200 μCi/ml 35S-메티오닌을 함유하는 배양 배지로 교체하였다. 12시간 인큐베이션 후에, 조건화 배지를 수집하고, 스핀 필터 상에 농축시키고, 15％ SDS 겔 상으로 로딩하였다. 처리된 겔을 건조시키고, 항-IgE/M1' 항체의 존재를 밝히기 위해 선택된 시간 동안 필름에 노출시킬 수 있다. 형질감염된 세포를 함유하는 배양액은 추가로 인큐베이팅시킬 수 있고 (무혈청 배지 내에서), 배지는 선택된 생물학적 검정으로 시험하였다.
다른 기술에서, 항-IgE/M1' 항체는 문헌 [Somparyrac et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., 12:7575 (1981)]에 기재된 덱스트란 술페이트 방법을 이용하여 293 세포 내로 일시적으로 도입될 수 있다. 293 세포를 스피너 (spinner) 플라스크 내에서 최대 밀도로 성장시키고, pRK5 내로 라이게이팅된 항-IgE/M1' 항체를 코딩하는 DNA 700 ㎍을 첨가하였다. 세포를 먼저 스피너 플라스크로부터 원심분리에 의해 농축시키고, PBS로 세척하였다. DNA-덱스트란 침전물을 세포 펠렛 상에서 4시간 동안 인큐베이팅하였다. 세포를 20％ 글리세롤로 90초 동안 처리하고, 조직 배양 배지로 세척하고, 조직 배양 배지, 5 ㎍/ml 소 인슐린 및 0.1 ㎍/ml 소 트랜스페린을 담은 스피너 플라스크 내로 재도입하였다. 약 4일 후, 조건화 배지를 원심분리하고 여과하여 세포 및 파편을 제거하였다. 이어서, 발현된 항-IgE/M1' 항체를 함유하는 샘플을 농축하고 투석 및/또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 임의의 선택된 방법으로 정제할 수 있다.
다른 실시태양에서, 항-IgE/M1' 항체는 CHO 세포에서 발현될 수 있다. pRK5 내로 라이게이팅된 항-IgE/M1' 항체를 코딩하는 DNA는 CaPO4 또는 DEAE-덱스트란과 같은 공지의 시약을 사용하여 CHO 세포 내로 형질감염될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 세포 배양액을 인큐베이팅하고, 배지를 배양 배지 (단독) 또는 방사성 표지, 예를 들어 35S-메티오닌을 함유하는 배지로 교체할 수 있다. 항-IgE/M1' 항체의 존재를 결정한 후에, 배양 배지를 무혈청 배지로 교체할 수 있다. 바람직하게는, 배양액을 약 6일 동안 인큐베이팅한 후, 조건화 배지를 수확하였다. 이어서, 발현된 항-IgE/M1' 항체를 함유하는 배지를 임의의 선택된 방법에 의해 농축시키고 정제할 수 있다.
항-IgE/M1' 항체의 에피토프-태깅된 변이체도 숙주 CHO 세포에서 발현될 수 있다. pRK5 내로 라이게이팅된 항-IgE/M1' 항체를 코딩하는 DNA는 pRK5 벡터로부터 서브클로닝될 수 있다. 서브클론 삽입체는 바큘로바이러스 발현 벡터 내로 폴리-his 태그와 같은 선택된 에피토프 태그와 인 프레임으로 (in frame) 융합되도록 PCR로 처리할 수 있다. 이어서, 항-IgE/M1' 항체 삽입체를 코딩하는 폴리-his 태깅된 DNA는 안정한 클론의 선택을 위해 선택 마커, 예를 들어 DHFR을 함유하는 SV40 유도 벡터 내로 서브클로닝될 수 있다. 마지막으로, CHO 세포는 SV40 유도 벡터로 형질감염될 수 있다 (상기 설명된 바와 같이). 표지는 발현을 확인하기 위해 상기 설명된 바와 같이 수행할 수 있다. 이어서, 발현된 폴리-His 태깅된 항-IgE/M1' 항체를 함유하는 배양 배지를 Ni2 +-킬레이트 친화도 크로마토그래피에 의한 것과 같은 임의의 선택된 방법에 의해 농축시키고 정제할 수 있다.
항-IgE/M1' 항체는 또한 일시적 발현 절차에 의해 CHO 및/또는 COS 세포 내에서 또는 다른 안정한 발현 절차에 의해 CHO 세포 내에서 발현될 수 있다.
CHO 세포 내에서 안정한 발현은 다음 절차를 이용하여 수행된다. 단백질은 IgG 구성체 (면역어드헤신)로서 발현되고, 여기서 각각의 단백질의 가용형 형태 (예를 들어 세포외 도메인)에 대한 코딩 서열은 힌지, CH2 및 CH2 도메인을 함유하는 IgG1 불변 구역 서열에 융합되고/되거나, 폴리-His 태깅된 형태이다.
PCR 증폭 후에, 각각의 DNA를 CHO 발현 벡터 내에서 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, Unit 3.16, John Wiley and Sons (1997)]에 기재된 바와 같이 표준 기술을 이용하여 서브클로닝하였다. CHO 발현 벡터는 cDNA의 편리한 셔틀링 (shuttling)을 허용하기 위해 관심있는 DNA의 상용성 제한 부위 5' 및 3'을 갖도록 구성된다. CHO 세포 내에서 발현에 사용된 벡터는 문헌 [Lucas et al, Nucl. Acids Res. 24:9 (1774-1779) (1996)]에 기재된 바와 같고, 관심있는 cDNA 및 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR)의 발현을 구동하기 위해 SV40 초기 프로모터/인핸서를 이용한다. DHFR 발현은 형질감염 후 플라스미드의 안정한 유지를 위한 선택을 허용한다.
12 ㎍의 목적하는 플라스미드 DNA를 상업적으로 이용가능한 형질감염 시약 SUPERFECT® (콰이아겐), DOSPER® 또는 FUGENE® (뵈링거 만하임 (Boehringer Mannheim))을 사용하여 약 천만개의 CHO 세포 내로 도입하였다. 세포를 문헌 [Lucas et al., 상기 문헌]에 기재된 바와 같이 성장시켰다. 약 3x107 세포를 아래에서 설명되는 바와 같은 추가의 성장 및 생산을 위해 앰플 (ampule) 내에 동결시켰다.
플라스미드 DNA을 함유하는 앰플을 수조 내에 넣어 해동시키고, 볼텍싱 (vortexing)하여 혼합하였다. 내용물을 10 mL의 배지를 담은 원심분리관 내로 피펫팅하고 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상등액을 흡인시키고, 세포를 10 mL의 선택 배지 (5％ 0.2 ㎛ 한외여과된 태소 혈청을 함유하는 0.2 ㎛ 여과된 PS20) 내에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 90 mL의 선택 배지를 담은 100 mL 스피너 내로 분취하였다. 1-2일 후, 세포를 150 mL의 선택적 성장 배지로 채운 250 mL 스피너로 옮기고 37℃에서 인큐베이팅하였다. 추가의 2-3일 후, 250 mL, 500 mL 및 2000 mL 스피너를 3x105 세포/mL로 접종하였다. 세포 배지를 원심분리에 의해 신선한 배지로 교환하고, 생산 배지로 재현탁시켰다. 임의의 적합한 CHO 배지를 사용할 수 있지만, 1992년 6월 16일 등록된 미국 특허 5,122,469에 기재된 생산 배지를 실제로 사용할 수 있다. 3L 생산 스피너를 1.2x106 세포/mL로 접종하였다. 제0일에, 세포수 및 pH를 결정하였다. 제1일에 스피너를 샘플링하고, 여과된 공기 살포를 개시하였다. 제2일에 스피너를 샘플링하고, 온도를 33℃로 변화시키고, 30 mL의 500 g/L 글루코스 및 0.6 mL의 10％ 소포제 (예를 들어, 35％ 폴리디메틸실록산 에멀젼, 다우 코닝 (Dow Corning) 365 Medical Grade Emulsion)을 첨가하였다. 생산 내내 pH를 필요시에 약 7.2로 유지하도록 조정하였다. 10일 후 또는 생활력이 70％ 미만으로 떨어질 때, 세포 배양물을 원심분리 및 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과함으로써 수확하였다. 여과물을 4℃에서 저장하거나, 정제를 위한 컬럼 상에 즉시 로딩하였다.
폴리-His 태깅된 구성체에 대해, Ni-NTA 컬럼 (콰이아겐)을 이용하여 단백질을 정제하였다. 정제 전에, 이미다졸을 조건화 배지에 5 mM의 농도로 첨가하였다. 조건화 배지를 4℃에서 0.3 M NaCl 및 5 mM 이미다졸을 함유하는 20 mM Hepes (pH 7.4) 버퍼 내에 평형화시킨 6 ml Ni-NTA 컬럼 상으로 4-5 ml/min의 유속으로 펌핑하였다. 로딩한 후, 컬럼을 추가의 평형 버퍼로 세척하고, 단백질을 0.25 M 이미다졸을 함유하는 평형 버퍼로 용출시켰다. 고도로 정제된 단백질을 후속적으로 25 ml G25 Superfine (파마시아 (Pharmacia)) 컬럼을 사용하여 10 mM Hepes, 0.14 M NaCl 및 4％ 만니톨 (pH 6.8)을 함유하는 보관 버퍼 내로 탈염시키고, -80℃에서 보관하였다.
면역어드헤신 (Fc-함유) 구성체를 다음과 같이 조건화 배지로부터 정제하였다. 조건화 배지를 20 mM 인산Na 버퍼 (pH 6.8) 내에 평형화시킨 5 ml 단백질 A 컬럼 (파마시아) 상으로 펌핑하였다. 로딩 후, 컬럼을 평형 버퍼로 광범하게 세척한 후, 100 mM 시트르산 (pH 3.5)으로 용출시켰다. 용출된 단백질을 1 ml 분획을 275 ㎕의 1 M Tris 버퍼 (pH 9)를 담은 관 내로 모음으로써 즉시 중화시켰다. 고도로 정제된 단백질을 후속적으로 폴리-His 태깅된 단백질에 대해 상기 설명된 바와 같이 보관 버퍼 내로 탈염시켰다. 균질도는 SDS 폴리아크릴아미드겔에 의해 및 Edman 분해에 의한 N-말단 아미노산 서열결정에 의해 평가하였다.
물질의 기탁
다음 물질을 미국 20110-2209 버지니아주 매나사스 유니버시티 불러바드 10801 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC)에 기탁하였다:
| 물질 | ATCC 기탁 번호 | 기탁일 |
| 7A6.18 | PTA-8268 | 2007년 3월 21일 |
| 1C11.10.20 | PTA-8267 | 2007년 3월 21일 |
| 47G4.6.2 | PTA-8266 | 2007년 3월 21일 |
| 47H4.12.10 | PTA-8270 | 2007년 3월 21일 |
| 42H4.6.9 | PTA-8260 | 2007년 3월 21일 |
| 42A5.20.11 | PTA-8265 | 2007년 3월 21일 |
| 26A11.6.5 | PTA-8262 | 2007년 3월 21일 |
| 51D2.22.15 | PTA-8264 | 2007년 3월 21일 |
| 45C1.6.14 | PTA-8269 | 2007년 3월 21일 |
| 26B11.3.12 | PTA-8261 | 2007년 3월 21일 |
| 28E9.12.9 | PTA-8263 | 2007년 3월 21일 |
상기 기탁은 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약 (Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure and the Regulations thereunder; 부다페스트 조약)의 규정 하에 이루어졌다. 이는 기탁일로부터 30년 동안 및 가장 최근의 샘플 요청일로부터 적어도 5년 동안 기탁물의 생존가능한 배양물의 유지를 보장한다. 기탁물은 부다페스트 조약의 규정 하에 ATCC로부터 이용가능할 것이고, 제넨테크, 인크.와 ATCC 사이의 협정에 따르고, 이는 관련 미국 특허의 등록 시에 또는 임의의 미국 또는 외국 특허 출원의 공개 시에 (어느 것이든 선행일에) 공중에 대한 기탁 배양물의 자손체의 영구적이고 비제한적인 이용가능성을 보장하고, 미국 특허청장 (U.S. Commissioner of Patents and Trademarks)이 35 USC §122 및 그에 따른 청장 규칙 (886 OG 638을 특히 참조한 37 CFR §1.14 포함)에 따라 자격이 있는 것으로 결정한 사람에게 자손체의 이용가능성을 보장한다.
본원의 양수인은 기탁 중인 물질의 배양물이 적합한 조건 하에 배양될 때 사멸 또는 상실 또는 파괴될 경우에, 물질을 통지시에 동일한 다른 배양물로 신속하게 교체할 것임을 동의하였다. 기탁된 물질의 이용가능성은 해당 특허법에 따라 임의의 정부의 권한 하에 승인된 권리에 위반하여 본 발명을 실시할 권한으로서 해석되어서는 안 된다.
상기한 바와 같이 기재된 설명을 통해 당업자가 본 발명을 충분히 실행할 수 있을 것으로 생각된다. 본 발명은 본원에 제시된 실시예의 범위로 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 제시되고 설명된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형을 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이고, 이는 청구의 범위에 포함된다.
Sequence Listing
<110> Genentech, Inc.
Wu, Lawren
Balazs, Mercedesz
Brightbill, Hans
Chan,Andrew C.
Chen, Yvonne Man-yee
Chuntharapai,Anan
Dennis, Mark
Wong, Terence
<120> APOPTOTIC ANTI-IGE ANTIBODIES BINDING THE MEMBRANE-BOUND IGE
<130> P2474R1 WO
<141> 2008-03-21
<150> US 60/896,339
<151> 2007-03-22
<160> 112
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> human IgE
<400> 1
Ile Leu Gln Ser Ser Cys Asp Gly Gly Gly His Phe Pro Pro Thr
1 5 10 15
Ile Gln Leu Leu Cys Leu Val Ser Gly Tyr Thr Pro Gly Thr Ile
20 25 30
Asn Ile Thr Trp Leu Glu Asp Gly Gln Val Met Asp Val Asp Leu
35 40 45
Ser Thr Ala Ser Thr Thr Gln Glu Gly Glu Leu Ala Ser Thr Gln
50 55 60
Ser Glu Leu Thr Leu Ser Gln Lys His Trp Leu Ser Asp Arg Thr
65 70 75
Tyr Thr Cys Gln Val Thr Tyr Gln Gly His Thr Phe Glu Asp Ser
80 85 90
Thr Lys Lys Cys Ala Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr
95 100 105
Leu Ser Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro
110 115 120
Thr Ile Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr
125 130 135
Val Asn Leu Thr Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His
140 145 150
Ser Thr Arg Lys Glu Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val
155 160 165
Thr Ser Thr Leu Pro Val Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu
170 175 180
Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu
185 190 195
Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu
200 205 210
Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp Pro Gly Ser Arg Asp Lys
215 220 225
Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe Met Pro Glu Asp Ile
230 235 240
Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu Pro Asp Ala Arg
245 250 255
His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser Gly Phe Phe
260 265 270
Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu Gln Lys
275 280 285
Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro Ser
290 295 300
Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Leu Ala Gly
305 310 315
Gly Ser Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg Val Leu Cys His
320 325 330
Ser Gly Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala Gly Gly Ser Val
335 340 345
Pro His Pro Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg Ala Asp Trp Pro
350 355 360
Gly Pro Pro Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu Ala Glu Gly Glu
365 370 375
Ala Pro Trp Thr Trp Thr Gly Leu Cys Ile Phe Ala Ala Leu Phe
380 385 390
Leu Leu Ser Val Ser Tyr Ser Ala Ala Leu Thr Leu Leu Met Val
395 400 405
Gln Arg Phe Leu Ser Ala Thr Arg Gln Gly Arg Pro Gln Thr Ser
410 415 420
Leu Asp Tyr Thr Asn Val Leu Gln Pro His Ala
425 430
<210> 2
<211> 432
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<220>
<221> Other...
<223> rhesus IgE
<400> 2
Ile Leu Gln Ser Ser Cys Asp Asp Asp Gly His Phe Pro Pro Thr
1 5 10 15
Ile Gln Leu Leu Cys Leu Ile Ser Gly Tyr Thr Pro Gly Ala Ile
20 25 30
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65 70 75
Tyr Thr Cys Gln Val Thr Tyr Gln Gly Thr Thr Tyr Asn Asp Ser
80 85 90
Thr Lys Lys Cys Ala Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr
95 100 105
Leu Ser Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Ser Lys Ser Pro
110 115 120
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Ile Pro Ala Thr Glu Lys Lys Gln Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr
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<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<221> Other...
<223> cyno IgE
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Ile Gln Leu Leu Cys Leu Ile Ser Gly Tyr Thr Pro Gly Ala Ile
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50 55 60
Ser Glu Phe Thr Leu Ala Gln Lys His Trp Leu Ser Asp Arg Thr
65 70 75
Tyr Thr Cys Gln Val Thr Tyr Gln Gly Thr Thr Tyr Asn Asp Ser
80 85 90
Thr Lys Lys Cys Ala Asn Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr
95 100 105
Leu Ser Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Ser Lys Ser Pro
110 115 120
Thr Ile Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Glu Thr
125 130 135
Val Asn Leu Thr Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Pro His
140 145 150
Thr Pro Ala Thr Glu Lys Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val
155 160 165
Thr Ser Ile Leu Pro Val Val Thr Gln Asp Trp Ile Glu Gly Glu
170 175 180
Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu
185 190 195
Val Arg Ser Met Thr Lys Thr Ser Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu
200 205 210
Val Tyr Val Phe Ala Thr Pro Glu Lys Leu Glu Ser Arg Asp Lys
215 220 225
Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe Met Pro Glu Asp Ile
230 235 240
Ser Val Gln Trp Leu His Ser Asp Val Gln Leu Pro Asp Ala Arg
245 250 255
His Ser Val Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser Gly Phe Phe
260 265 270
Val Thr Ser Arg Leu Glu Val Thr Lys Ala Glu Trp Glu Gln Lys
275 280 285
Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro Ser
290 295 300
Trp Ile Val Gln Gln Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Leu Ala Gly
305 310 315
Gly Ser Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg Val Leu Cys His
320 325 330
Ser Glu Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala Arg Gly Ser Val
335 340 345
Pro Asp His Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg Ala Asp Trp Pro
350 355 360
Gly Leu Pro Glu Leu Asp Leu Cys Val Glu Glu Ala Glu Ser Glu
365 370 375
Val Leu Trp Thr Trp Thr Gly Leu Cys Ile Phe Ala Thr Leu Phe
380 385 390
Leu Leu Ser Val Ser Tyr Ser Ala Ala Ile Thr Leu Leu Met Val
395 400 405
Gln Arg Phe Leu Ser Val Thr Arg Gln Gly Arg Pro Gln Thr Ser
410 415 420
Leu Asp Tyr Thr Asn Ile Leu Gln Pro His Ala
425 430
<210> 4
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> Human IgE fragment
<400> 4
Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro Ser Gln Thr
1 5 10 15
Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Leu Ala Gly Gly Ser
20 25 30
Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg Val Leu Cys His Ser Gly
35 40 45
Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala Gly Gly Ser Val Pro His
50 55 60
Pro Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg Ala Asp Trp Pro Gly Pro
65 70 75
Pro Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu Ala Glu Gly Glu Ala Pro
80 85 90
Trp Thr Trp Thr Gly Leu Cys Ile Phe Ala Ala Leu Phe Leu
95 100
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' pepide 1
<400> 5
Ala Ser Pro Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro
1 5 10 15
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 2
<400> 6
Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Leu Ala Gly Gly
1 5 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 3
<400> 7
Gly Leu Ala Gly Gly Ser Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg
1 5 10 15
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 4
<400> 8
Ser Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg Val Leu Cys His Ser
1 5 10 15
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 5
<400> 9
Arg Ala Pro Asp Arg Val Leu Cys His Ser Gly Gln Gln Gln Gly
1 5 10 15
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1 peptide 6
<400> 10
Val Leu Cys His Ser Gly Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala
1 5 10 15
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 7
<400> 11
Gly Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala Gly Gly Ser Val Pro
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 8
<400> 12
Pro Arg Ala Ala Gly Gly Ser Val Pro His Pro Arg Cys His
5 10
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 9
<400> 13
Gly Gly Ser Val Pro His Pro Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 14
His Pro Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg Ala Asp Trp Pro Gly
1 5 10 15
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 11
<400> 15
Cys Gly Ala Gly Arg Ala Asp Trp Pro Gly Pro Pro Glu Leu Asp
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 16
Ala Asp Trp Pro Gly Pro Pro Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 13
<400> 17
Pro Pro Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu Ala Glu Gly Glu Ala
1 5 10 15
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 14
<400> 18
Val Cys Val Glu Glu Ala Glu Gly Glu Ala Pro Trp Thr Trp Thr
1 5 10 15
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' peptide 15
<400> 19
Ala Glu Gly Glu Ala Pro Trp Thr Trp Thr Gly Leu Cys Ile Phe
1 5 10 15
<210> 20
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> Human kappa I antibody light chain
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Tyr Asn Ser Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 21
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 26A11 antibody light chain
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Asn Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Pro Val Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 22
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 26A11 v 1,4 antibody light chain
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Asn Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 23
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> humanized 26A11 v2,5 antibody light chain
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Asn Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 24
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> humanized 26A11 V3,6 antibody light chain
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 25
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 26A11 V13,15 antibody light chain
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Ser Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 26
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 26A11 V14,16 antibody light chain
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Gln Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
80 85 90
Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg
<210> 27
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 7A6 antibody light chain
<400> 27
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Val
1 5 10 15
Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Thr Leu Leu
20 25 30
Tyr Ser Thr Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
35 40 45
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
50 55 60
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr
65 70 75
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala
80 85 90
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
95 100 105
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110
<210> 28
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 7A6 V.1 antibody light chain
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Thr Leu Leu
20 25 30
Tyr Ser Thr Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
35 40 45
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
50 55 60
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
65 70 75
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
80 85 90
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
95 100 105
Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110
<210> 29
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Humanized 47H4 antibody light chain
<400> 29
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val
20 25 30
His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
35 40 45
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val
80 85 90
Tyr Phe Cys Ser Gln Asn Thr Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly
95 100 105
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110
<210> 30
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 47H4 V.1,3 antibody light chain
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val
20 25 30
His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
35 40 45
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
80 85 90
Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn Thr Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
95 100 105
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110
<210> 31
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 47H4 V.24-6 antibody light chain
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val
20 25 30
His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
35 40 45
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70 75
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
80 85 90
Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn Thr Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
95 100 105
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110
<210> 32
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> Human III antibody heavy chain
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
50 55 60
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
65 70 75
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
80 85 90
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
95 100 105
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
110
<210> 33
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 26A11 antibody heavy chain
<400> 33
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Met Met Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser
65 70 75
Ser Ser Thr Ala Tyr Ile Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp
80 85 90
Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Lys Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
95 100 105
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
110
<210> 34
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 26A11 V.1-3,13,14 antibody heavy chain
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser
65 70 75
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
80 85 90
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Lys Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
95 100 105
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
110
<210> 35
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 26A11 V.4-6,15,16 antibody heavy chain
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Ile Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser
65 70 75
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
80 85 90
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Lys Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
95 100 105
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
110
<210> 36
<211> 122
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 7A6 antibody heavy chain
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile
20 25 30
Asp Tyr Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Thr Thr Ala Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Ala Lys Ser
65 70 75
Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp
80 85 90
Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Leu Arg Pro His Tyr Asp Tyr
95 100 105
Asp Asn Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val
110 115 120
Ser Ser
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 7A6 V.1 antibody heavy chain
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile
20 25 30
Asp Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Thr Thr Ala Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser
65 70 75
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
80 85 90
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Leu Arg Pro His Tyr Asp Tyr
95 100 105
Asp Asn Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
110 115 120
Ser Ser
<210> 38
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 47H4 antibody heavy chain
<400> 38
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro
35 40 45
Glu Trp Val Ala Phe Ile Ser Asp Leu Ala Tyr Thr Ile Tyr Tyr
50 55 60
Ala Asp Thr Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala
65 70 75
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
80 85 90
Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asn Trp Asp Ala Met Asp
95 100 105
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
110 115
<210> 39
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 47H4 V.1,2 antibody heavy chain
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
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<220>
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65 70 75
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95 100 105
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<212> PRT
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<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized 47H4 V.6 antibody heavy chain
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<220>
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Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
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<220>
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<223> Murine 45C1 antibody heavy chain full length
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Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
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350 355 360
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
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Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
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Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
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Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His
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Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<211> 219
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<220>
<221> Other...
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Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
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Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val
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Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
215
<210> 51
<211> 446
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 28E9 antibody heavy chain full length
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
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155 160 165
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser
185 190 195
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200 205 210
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
215 220 225
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe
230 235 240
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
290 295 300
Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315
Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
320 325 330
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro
335 340 345
Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp
350 355 360
Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp
365 370 375
Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr
380 385 390
Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val
395 400 405
Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
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Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His
425 430 435
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440 445
<210> 52
<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 28E9 antibody light chain full length
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val
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Gly Glu Thr Val Thr Phe Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr
20 25 30
Thr Tyr Leu Ala Trp Ile Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln
35 40 45
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Gln Ile Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Ser Leu Gln Ile
65 70 75
Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Tyr Tyr Tyr Cys Gln His
80 85 90
His Tyr Gly Thr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu
95 100 105
Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
110 115 120
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
125 130 135
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile
140 145 150
Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp
155 160 165
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr
170 175 180
Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu
185 190 195
Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn
200 205 210
Arg Asn Glu Cys
<210> 53
<211> 442
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 1C11 antibody heavy chain full length
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Asp Phe Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Ala Ile Ala Pro Glu Thr Gly Thr Ser Ala Tyr
50 55 60
Asn Gln Lys Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Ile Ser
65 70 75
Ser Ser Thr Ala Tyr Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp
80 85 90
Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Tyr Tyr Ala Ala Pro Trp Phe
95 100 105
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
110 115 120
Thr Lys Gly Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala
125 130 135
Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
140 145 150
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser
155 160 165
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr
170 175 180
Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser
185 190 195
Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys
200 205 210
Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys
215 220 225
Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu
290 295 300
Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
320 325 330
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
335 340 345
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu
350 355 360
Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu
365 370 375
Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
380 385 390
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu
395 400 405
Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys
410 415 420
Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser
425 430 435
Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
440
<210> 54
<211> 220
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> Murine 1C11 antibody light chain full length
<400> 54
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu
20 25 30
Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
35 40 45
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
50 55 60
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr
65 70 75
Asp Phe Pro Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala
80 85 90
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
95 100 105
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr
110 115 120
Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
125 130 135
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
140 145 150
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
155 160 165
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
170 175 180
Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
185 190 195
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
200 205 210
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
215 220
<210> 55
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VH Human consesus framework - H1
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 56
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VH Human consensus framework - H2
<400> 56
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
5 10
<210> 57
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VH Human consensus framework - H3
<400> 57
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
1 5 10 15
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
Ala Arg
<210> 58
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VH Human consensus framework - H4
<400> 58
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VL Human consensus framework - L1
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VL Human consensus framework - L2
<400> 60
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 61
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VL Human consensus framework - L3
<400> 61
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
20 25 30
Tyr Cys
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> Other...
<223> VL Human consensus framework - L4
<400> 62
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
5 10
<210> 63
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Forward cloning primer used in example 1
<400> 63
ccgcccaccg tgaagatctt acagtc 26
<210> 64
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Reverse cloning primer used in example 1
<400> 64
cggctcgaga ctaggcgtgg ggctggagga cgttg 35
<210> 65
<211> 542
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgE Ch3-Ch4-M'-Fc fusion
<400> 65
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr
1 5 10 15
Gly Val His Ser Thr Lys Lys Cys Ala Asp Ser Asn Pro Arg Gly
20 25 30
Val Ser Ala Tyr Leu Ser Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile
35 40 45
Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro
50 55 60
Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys
65 70 75
Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu Glu Lys Gln Arg Asn Gly
80 85 90
Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val Gly Thr Arg Asp Trp
95 100 105
Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr His Pro His Leu
110 115 120
Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser Gly Pro Arg
125 130 135
Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp Pro Gly
140 145 150
Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe Met
155 160 165
Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
170 175 180
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly
185 190 195
Ser Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu
200 205 210
Trp Glu Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala
215 220 225
Ala Ser Pro Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro
230 235 240
Gly Leu Ala Gly Gly Ser Ala Gln Ser Gln Arg Ala Pro Asp Arg
245 250 255
Val Leu Cys His Ser Gly Gln Gln Gln Gly Leu Pro Arg Ala Ala
260 265 270
Gly Gly Ser Val Pro His Pro Arg Cys His Cys Gly Ala Gly Arg
275 280 285
Ala Asp Trp Pro Gly Pro Pro Glu Leu Asp Val Cys Val Glu Glu
290 295 300
Ala Glu Gly Glu Ala Pro Trp Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Ala
305 310 315
Ala His Tyr Thr Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
320 325 330
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
335 340 345
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
350 355 360
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
365 370 375
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
380 385 390
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
395 400 405
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
410 415 420
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
425 430 435
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
440 445 450
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
455 460 465
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
470 475 480
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
485 490 495
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
500 505 510
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
515 520 525
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
<210> 66
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 7AG
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 67
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 7AG
<400> 67
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Val
1 5 10 15
Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser
20 25
<210> 68
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 1C11
<400> 68
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 69
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 1C11
<400> 69
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser
20 25
<210> 70
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 47H4
<400> 70
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 71
<211> 21
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 47H4
<400> 71
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile
20
<210> 72
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 26A11
<400> 72
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 73
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 26A11
<400> 73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser
20 25
<210> 74
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 45C1
<400> 74
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Lys
<210> 75
<211> 24
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 45C1
<400> 75
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile
1 5 10 15
Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
20
<210> 76
<211> 25
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, heavy chain 28E9
<400> 76
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
20 25
<210> 77
<211> 24
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> Other...
<223> N-terminal sequence, light chain 28E9
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val
1 5 10 15
Gly Glu Thr Val Thr Phe Thr Cys Arg
20
<210> 78
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> FOR.BsiWI 7AG HC forward primer
<400> 78
tcgacgtacg ctcaggttca gctgcagcaa tctggggctg agctgg 46
<210> 79
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> FOR.EcoRV 7A6 LC forward primer
<400> 79
gatcgatatc gtgatgtccc agtctccctc ctccctaac 39
<210> 80
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> FOR.BsiWI 1C11 HC forward primer
<400> 80
tcgacgtacg ctcaggttca attgcagcag tctggggctg agctgg 46
<210> 81
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> FOR.EcoRV 1C11 LC forward primer
<400> 81
gatcgatatc gtaatgtctc agtctccttc ctccctagc 39
<210> 82
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 9.1HCF.BsiWI 47H4 HC forward primer
<400> 82
tcgacgtacg ctgaggtgaa gttggtggag tctgggggag gcttag 46
<210> 83
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 47H4LCF.EcoRV 47H4 LC forward primer
<400> 83
gatcgatatc gtgctgactc agactccact ctccctgcc 39
<210> 84
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> C7F7HCF.BsiWI 26A11 HC forward primer
<400> 84
tcgacgtacg ctgaggtcca gctccagcag tctggacctg agc 43
<210> 85
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2B4LCF.EcoRV 26A11 LC forward primer
<400> 85
gatcgatatc cagatgaccc aaactacatc ctccctg 37
<210> 86
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2G6HCF.BsiWI 45C1 HC forward primer
<400> 86
tcgacgtacg ctcagatcca gttggtgcag tctggacctg agctg 45
<210> 87
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 9C10LCF.EcoRV 45C1 LC forward primer
<400> 87
gatcgatatc gtgatgacgc agactccact cactttgtcg g 41
<210> 88
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 9.1HCFBsiWI 28E9 HC forward primer
<400> 88
tcgacgtacg ctgaggtgaa gctggtggag tctgaaggag gcttgg 46
<210> 89
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5E10.LCF.EcoRV 28E9 LC forward primer
<400> 89
gatcgatatc cagatgaccc agtctccagc ctccctatc 39
<210> 90
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain Primer (HCR)
<400> 90
ctggacaggg atccagagtt ccaggtcact gtcactggct caggg 45
<210> 91
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light Chain Primer (LCR)
<400> 91
ctgtaggtgc tgtctttgct gtcctgatca gtccaactg 39
<210> 92
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> REV.ApaI 7A6 HC reverse primer
<400> 92
accgatgggc ccttggtgga ggctgaagag actgtgag 38
<210> 93
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> REV.KpnI 7A6 LC reverse primer
<400> 93
ccttggtacc ccctccgaac gtgtacggat agctataata ttg 43
<210> 94
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> REV.ApaI 1C11 HC reverse primer
<400> 94
gaccgatggg cccttggtgg aggctgagga gactgtg 37
<210> 95
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> REV.KpnI 1C11 LC reverse primer
<400> 95
ccttggtacc ccctccgaac gtgtacggat agctataa 38
<210> 96
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 47H4HCR.ApaI 47H4 HC reverse primer
<400> 96
tgggcccttg gtggaggctg aggagacggt gactgag 37
<210> 97
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 47H4LCR.KpnI 47H4 LC reverse primer
<400> 97
ttccaacttg gtacctccac c 21
<210> 98
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 7G8HCR.ApaI 26A11 HC reverse primer
<400> 98
gaccgatggg cccttggtgg argctgcaga gacagtgacc agag 44
<210> 99
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 47H4LCR.KpnI 26A11 LC reverse primer
<400> 99
ttccaacttg gtacctccac c 21
<210> 100
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 45C1HCR.ApaI 45C1 HC reverse primer
<400> 100
cgatgggccc ttggtggarg ckgaggagac ggtgagaatg 40
<210> 101
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5C2LCR.KpnI 45C1 LC reverse primer
<400> 101
agcttggtac cccctccg 18
<210> 102
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 28E9.HC.REV.ApaI 28E9 HC reverse primer
<400> 102
cgatgggccc ttggtggagg ctgaggagac ggcgactgag 40
<210> 103
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1D5.2LCR,KpnI 28E9 LC reverse primer
<400> 103
ttccaacttg gtacccgagc cg 22
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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cctatttaca ttggtatctg cagaagccag gcc 33
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Reverse mutagenesis primer
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ggcctggctt ctgcagatac caatgtaaat agg 33
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<223> M1' screening WT forward primer
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' screening huM1' forward primer
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gggctggctg gcggctccgc 20
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> M1' screening WT reverse primer
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ctatgccctg gtctggaaga tg 22
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Left arm forward primer
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tgtctggtgg tggacctgga aagcg 25
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<213> Artificial sequence
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<223> Left arm reverse primer
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tcctcgctct cctcctctgg tggtg 25
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Right arm forward primer
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ccatgcaacc tagtatccta ttctc 25
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<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Right arm reverse primer
<400> 112
ctttatacag gagaacctag cccag 25
Claims (58)
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체.
- 제1항에 있어서, 인간, 붉은털 원숭이 및 사이노몰거스 원숭이 기원의 IgE에 결합하는 항체.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고, 치료상 유효량을 포유동물에게 생체 내에서 투여할 때 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키는 항-IgE/M1' 항체.
- 제3항에 있어서, 총 혈청 IgE를 감소시키는 항체.
- 제4항에 있어서, 유리 혈청 IgE를 감소시키는 항체.
- 제4항에 있어서, IgE가 알레르겐-특이적인 항체.
- 제3항에 있어서, 키메라 항체인 항체.
- 제3항에 있어서, 인간화 항체인 항체.
- 제3항에 있어서, 인간 항체인 항체.
- 47H4, 7A6, 26A11, 47H4v5, 7A6v1 및 26A11v6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체가 결합하는 것과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-IgE/M1' 항체.
- 제10항에 있어서, 에피토프가 펩티드 4 (서열 8), 펩티드 5 (서열 9), 펩티드 7 (서열 11) 또는 펩티드 8 (서열 12)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 펩티드에 상응하는 것인 항체.
- 제11항에 있어서, 에피토프가 펩티드 4 (서열 8)에 상응하는 것인 항체.
- 펩티드 4 (서열 8), 펩티드 5 (서열 9), 펩티드 7 (서열 11) 또는 펩티드 8 (서열 12)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 펩티드.
- 쥐 항-IgE/M1' 항체 47H4의 스캐차드 (Scatchard) 결합 친화도와 동등한 스캐차드 결합 친화도로 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하는 항-IgE/M1' 항체.
- 제14항에 있어서, 친화도가 0.30 내지 0.83 nm인 항체.
- 인간화 항-IgE/M1' 항체 47H4v5의 스캐차드 결합 친화도와 동등한 스캐차드 결합 친화도로 IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하는 항-IgE/M1' 항체.
- 제16항에 있어서, 친화도가 약 1.5 nm인 항체.
- 26A11, 26A11v.1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항-IgE/M1' 항체.
- 제18항에 있어서, 26A11, 26A11v.1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄의 가변 구역을 포함하는 항체.
- 제18항에 있어서, 47H4v1-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항체.
- 제18항에 있어서, 비푸코실화 항체인 항체.
- 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합된 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 조성물.
- 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합된 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체, 및 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, NSAID, TNF-길항제, 인테그린 길항제, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, DMARD, B-세포 표면 마커에 결합하는 항체, 및 BAFF 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조성물.
- 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 세포자멸성 항-IgE/M1' 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산.
- 제24항에 있어서, 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4, 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체 서열의 중쇄 및 경쇄의 가변 구역을 코딩하는 핵산을 추가로 포함하는 핵산.
- 제25항에 있어서, 코딩된 항체가 비푸코실화된 항체인 핵산.
- 제25항의 핵산이 작동가능하게 연결된 벡터.
- 제27항에 따른 벡터를 포함하는 숙주세포.
- 제28항에 있어서, 포유동물 세포인 숙주세포.
- 제29항에 있어서, 차이니즈 햄스터 난소 세포인 숙주세포.
- 제28항에 따른 숙주세포를 세포자멸성 항-IgE/M1' 항체 또는 기능적 단편의 발현에 적합한 조건 하에 배양하는 것, 및 상기 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는, 세포자멸성 항-IgE/M1' 항체 또는 기능적 단편을 생산하는 방법.
- 제22항에 따른 조성물 및 IgE-매개성 질환의 치료를 위한 사용을 지시하는 포장 삽입물을 포함하는 제품.
- 제32항에 있어서, 바이알인 제품.
- 제32항에 있어서, 예비-충전 (pre-filled) 주사기인 제품.
- 제34항에 있어서, 주사 장치를 추가로 포함하는 제품.
- 제35항에 있어서, 자동-주사기 (auto-injector)인 제품.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키는 방법.
- 제37항에 있어서, 항체가 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4 및 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 총 혈청 IgE의 감소를 추가로 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 유리 혈청 IgE의 감소를 추가로 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, IgE가 알레르겐-특이적인 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 항체가 ADCC 활성을 갖는 것인 방법.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IgE-매개성 질환의 치료 방법.
- 제43항에 있어서, 항체가 IgE-발현 B-세포를 특이적으로 고갈시키는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 항체가 총 혈청 IgE를 감소시키는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 항체가 유리 혈청 IgE를 감소시키는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, IgE가 알레르겐-특이적인 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 항체가 26A11, 26A11v1-16, 7A6, 7A6v1, 47H4 및 47H4v1-6으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 HVR을 포함하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, IgE-매개성 질환이 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 위장병증, 아나필락시스, 두드러기, 식품 알레르기, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 기생충 질병, 간질성 방광염, 과-IgE 증후군, 모세혈관확장성 운동실조, 위스코트-알드리치 (Wiskott- Aldrich) 증후군, 흉선성 림프형성부전증, IgE 골수종, 이식편-대-숙주 반응 및 알레르기 자색반증으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을, 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, NSAID, 충혈제거제, 진해제, 진통제, TNF-길항제, 인테그린 길항제, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, DMARD, B-세포 표면 마커에 결합하는 항체, 및 BAFF 길항제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1종 이상의 약물의 치료상 유효량과 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 특정 측면에서는 항체가 IgE-생산 B-세포를 특이적으로 고갈시키는 것인, IgE-매개성 질환의 치료 방법.
- 알레르기 질환에 대한 공지의 치료 방법의 실시 전에, 실시와 동시에, 또는 실시 후에, IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 조합 치료 처방을 포함하는, IgE-매개성 질환의 치료 방법.
- 제51항에 있어서, 알레르기 질환에 대한 공지의 치료 방법이 항-IgE 항체, 항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 소염 약물, 면역억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, 이중 IL-4/IL-13 길항제, 충혈제거제, 진해 제 또는 진통제의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 알레르기 질환에 대한 공지의 치료 방법이 알레르겐 탈감작의 치료 요법을 포함하는 것인 방법.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알레르겐-유도된 IgE 생산의 방지 방법.
- IgE의 M1' 세그먼트에 특이적으로 결합하고 IgE-발현 B-세포의 세포자멸을 유도하는 항-IgE/M1' 항체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알레르겐-유도된 IgE 생산의 감소 방법.
- PTA-8260, PTA-8261, PTA-8262, PTA-8263, PTA-8264, PTA-8265, PTA-8266, PTA-8267, PTA-8268, PTA-8269, PTA-8270으로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 2007년 3월 21일에 ATCC에 기탁된 쥐 하이브리도마.
- 제52항에 따른 하이브리도마에 의해 분비되는 항체.
- IgE의 인간 M1' 세그먼트를 발현하는 트랜스제닉 동물.
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