KR20100015343A - 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도 - Google Patents

이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100015343A
KR20100015343A KR1020097020635A KR20097020635A KR20100015343A KR 20100015343 A KR20100015343 A KR 20100015343A KR 1020097020635 A KR1020097020635 A KR 1020097020635A KR 20097020635 A KR20097020635 A KR 20097020635A KR 20100015343 A KR20100015343 A KR 20100015343A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inositol
niacin
ihn
allo
scyllo
Prior art date
Application number
KR1020097020635A
Other languages
English (en)
Inventor
커트 헨드릭스
Original Assignee
컨커스 헬스 사이언스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 컨커스 헬스 사이언스 엘엘씨 filed Critical 컨커스 헬스 사이언스 엘엘씨
Publication of KR20100015343A publication Critical patent/KR20100015343A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

니아신 및 이노시톨 또는 이노시톨 유도체로부터 형성된 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물로서, 여기서 상기 이노시톨 또는 상기 이노시톨 유도체가 알로-이노시톨(allo-inositol), 시스-이노시톨(cis-inositol), 에피-이노시톨(epi-inositol), 무코-이노시톨(muco-inositol), 네오-이노시톨(neo-inositol), 실로-이노시톨(scyllo-inositol), D-카이로-이노시톨(D-chiro-inositol) 및 L-카이로-이노시톨(L-chiro-inositol)에서 선택된 입체이성질체를 포함한다. 에스테르의 예로는 이노시톨 헥사니아시네이트, 예컨대 알로-이노시톨 헥사니아시네이트 및 시스-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함한다. 이 에스테르는 니아신 요법으로 치료가능한 임의의 질병, 예컨대 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 또는 심혈관질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 에스테르는 다른 제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 피브레이트, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 폴리코사놀의 활성인자(activator), 피토스테롤(phytosterol), 토코트리에놀(tocotrienol), 칼슘, 담즙산 격리제, 구아 검 및 유리 니아신(free niacin)와 함께 투여될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다.

Description

이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도{ISOMERS OF INOSITOL NIACINATE AND USES THEREOF}
본 발명은 이에 한정되는 것은 아니지만, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 심혈관 질환을 포함하는 폭넓은 범위의 질환의 치료에서의 사용을 위한 신규 화합물, 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이노시톨 헥사니아시네이트(inositol hexaniacinate)의 이성질체 및 그 용도에 관한 것이다.
다양한 형태의 이상지질혈증(dyslipidemia), 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 저콜레스테롤혈증, 저지방단백혈증 및 지질, 지질단백질 및/또는 트리글리세리드의 불균형 뿐만 아니라 심혈관질환이 서구 산업 사회에서 점차 만연하고 있다. 이에 대한 원인들은 완전히 이해된 것은 아니지만, 육체 노동이 점차 덜 필요하게 되는 것처럼 앉아서 일하는 생활양식이 점차 증가하는 것과 함께, 일부는 높은 포화지방의 식이 및 일부는 이들 병태(condition)에 대한 유전적 소인과 관련될 수 있다. 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 매우 심각한 병태인데, 그 이유는 이들이 환자들을 심혈관질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 심근경색증(심장 발작), 및 뇌졸증에 걸리게 하기 때문이다.
고지혈증의 특수한 형태로는, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 가족성 베타지 질단백장애, 당뇨성 이상지질혈증, 신장 이상지질혈증 및 가족성 복합 고지혈증을 포함한다. 고콜레스테롤혈증은 혈청에서 저밀도 지질단백질-콜레스테롤 및 혈청 총 콜레스테롤의 상승을 특징으로 한다. 저밀도 지질단백질(LDL-콜레스테롤)은 혈액 중에서 콜레스테롤을 수송한다. 타입 III형 고지혈증으로도 알려진 가족성 베타지질단백장애는, 혈청 중에 베타VLDL로 불리우는 초저밀도 지질단백질-콜레스테롤(VLDL-콜레스테롤) 입자의 축적을 특징으로 한다. 정상의 아포지질단백질 E3가 비정상 아이소형(isoform) 아포지질단백질 E2로 치환되는 것 또한 이러한 병태와 관련이 있다. 당뇨성 이상지질혈증은 복합 지질단백질 이상, 예컨대 VLDL-콜레스테롤의 과잉생산, 비정상 VLDL 트리글리세리드 지질분해, LDL-콜레스테롤 수용체 활성의 감소, 및 때로는 타입 III형 고지혈증을 특징으로 한다. 신장의 기능장애와 관련된 신장 이상지질혈증은 치료가 어렵고, 종종 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증을 포함한다. 가족성 복합 고지혈증은 다수의 표현형의 고지혈증, 즉, 타입 Ⅱa, Ⅱb, IV, V 또는 고아포베타지질단백질혈증(hyperapobetalipoproteinemia)을 특징으로 한다.
혈청 지질, 및 특히 LDL-콜레스테롤이 저하될 수 있는 경우, 심혈관질환의 가능성이 감소될 수 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 또한 혈청 지질이 저하될 수 있는 경우, 죽상동맥경화증의 진행이 지연될 수 있거나, 또는 죽상동맥경화증의 퇴행이 유도될 수 있다는 사실도 잘 알려져 있다. 그러한 경우에, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자들은, 심혈관질환, 특히 심장 동맥 질환의 리스크를 저하시키기 위한 목적으로, 죽상동맥경화증의 진행을 지연하거나 또는 그 퇴행 을 유도하는 지질-저감 요법(lipid-lowering therapy)을 고려해야만 한다. 그러한 요법은 다른 여러가지 것들 중 뇌졸증 및 심근 경색증의 리스크를 감소시킬 것이다. 또한, 정상적인 혈중 지질 수준으로 간주되는 지질 수준을 가진 일부 환자들에서 심혈관질환이 진행중일 수 있다. 이러한 환자들에서, 지질 과산화 및 높은 수준의 Lp(a)와 같은 기타 인자들은, 상대적으로 정상인 콜레스테롤 및 지질 수준에도 불구하고 아테롬경화발생(atherogenesis)을 가져올 수 있다.
고중성지방혈증은 또한 심혈관질환, 예컨대 심장 동맥 질환에 대한 독립적인 리스크 인자이다. 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 가진 많은 사람들은 또한 상승된 트리글리세리드 수준을 갖는다. 상승된 트리글리세리드의 감소는 콜레스테롤의 2차 저감을 가져올 수 있는 것으로 알려져 있다. 고중성지방혈증 환자들은, 죽상동맥경화증 및 심장 동맥 질환의 가능성을 감소시킬 목적으로, 상승된 트리글리세리드를 감소시키기 위한 지질-저감 요법을 고려해야만 한다. 그러한 요법은 뇌졸증 또는 심근경색증의 발생을 이미 경험한 환자들에게 또한 추천된다.
콜레스테롤은 지질단백질 복합체, 예컨대 VLDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 및 고밀도 지질단백질-콜레스테롤(HDL-콜레스테롤)에 의해 혈액 중에서 수송된다. LDL-콜레스테롤은 혈액 중에서 혈관 벽의 내피하 공간(subendothelial space)으로 콜레스테롤을 운반한다. 혈관 벽의 내피하 공간 내에서 LDL-콜레스테롤의 과산화는 죽상경화성 플라크(atherosclerotic plaque) 형성을 가져오는 것으로 생각된다. 이에 반해, HDL-콜레스테롤은 플라크 형성에 대항하고, 심혈관질환 및 죽상경화성 증상의 발병을 지연 또는 방지하는 것으로 생각된다. 몇몇 서브타입의 HDL-콜레스 테롤, 예컨대 HDL1-콜레스테롤, HDL2-콜레스테롤 및 HDL3-콜레스테롤이 현재까지 확인되었다.
상승된 콜레스테롤 수준의 저하 및 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 위하여 많은 방법들이 제안되어 오고 있다. 전형적으로, 이들 방법들은 식이의 변경 및/또는 지질-변형제(lipid-altering agent) 또는 저지질혈제(hypolipidemic agent)의 매일 투여를 포함한다. 제안된 또다른 방법은 미합중국 특허 제4,895,558호에 기재된 바와 같은, 연속적 흐름 여과 시스템에 의한 주기적 혈장 탈지(periodic plasma delipidation)에 기반한다.
고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 가진 환자들, 또는 정상적인 지질 프로파일을 가지지만 심혈관질환을 가진 것으로 진단된 환자들을 치료하기 위하여 몇몇 타입의 저지질혈제(hypolipidemic agent)가 개발되었다. 일반적으로, 이들 제제는 (1) 혈청 지질단백질 또는 지질의 생성을 저하하는 것, 또는 (2) 혈청 또는 혈장으로부터의 지질단백질 또는 지질의 제거를 높이는 것에 의해 작용한다. 혈청 지질단백질 또는 지질의 농도를 감소시키는 약물의 예로는, 아마도 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체들(PPARs), 특히 PPARa를 활성화하는 것에 의한 피브레이트(fibrate), 콜레스테롤의 생합성 경로에서의 속도 조절 효소, 스타틴 및 기타 HMG-CoA 환원효소의 억제제를 포함한다. 예시적인 스타틴은 메바스타틴, 메비놀린으로도 언급되는 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤류, 신비놀린(synvinolin)으로도 언급되는 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴; 플루바스타틴; 아토르바스타틴; 및 세리바스타틴을 포함한다. 피브레이트는 일반적으로 피브르산(fibric acid) 유도체, 예컨대 겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클리노피브레이트이다.
혈청 콜레스테롤을 저감할 수 있는 기타 약물들로는, 예를 들어, 니코틴산, 담즙산 격리제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 DEA-Sephadex(Secholex® 및 Polidexide®), 프로부콜 및 미합중국 특허 제3,674,836호에 기재된 관련 화합물들, 리포스타빌(Rhone-Poulenc), Eisai E5050(N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라하이드로리프스타틴(THL), 이시티그마스타니이포스포릴-콜린(isitigmastanyiphosphoryl-choline)(SPC, Roche), 아미노사이클로덱스트린(Tanabe Seiyoku), Ajirlomoto AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드(Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 및 CL-283,546 (2치환 요소 유도체), 로니콜(이는 니코틴산에 상응하는 알코올을 가짐), 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 미합중국 특허 제4,027,009호에 기재된 바와 같은 이오넨(ionene), 미합중국 특허 제4,759,923호에 기재된 바와 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 다양한 어유 보충물에서 발견되는 오메가-3-지방산, 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 저감제, 예컨대 미합중국 특허 제5,200,424호; 유럽 특허출원 제0065835A1, 유럽 특허 제164-698-A, 영국 특허 제1,586,152호 및 영국 특허출원 제2162-179-A에 기재된 것들을 들 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 스타틴은 고지혈증을 치료하기 위해 사용 되어 오고 있다. 이들 화합물은 생체 내에서 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 저하 및 일부 환자들에서 HDL-콜레스테롤의 상승에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다[Grundy S M, New Eng. J. Med., 319(l):24-32 (1988)(25-26 및 31)].일반적으로 스타틴으로 언급되는, HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는, (1) 메바스타틴, 미합중국 특허 제3,983,140호; (2) 메비놀린으로도 언급되는 로바스타틴, 미합중국 특허 제4,231,938호, (3) 프라바스타틴, 미합중국 특허 제4,346,227호 및 제4,410,629호; (4) 프라바스타틴의 락톤류, 미합중국 특허 제4,448,979호; (5) 신비놀린으로도 언급되는 벨로스타틴; (6) 심바스타틴, 미합중국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호; (7) 리바스타틴; (8) 플루바스타틴; (9) 아토르바스타틴; 및 (10) 세리바스타틴을 포함한다. 기타 HMGCoA 환원효소 억제제의 예에 대해서는, 미합중국 특허 제5,217,992호; 제5,196,440호; 제5,189,180호; 제5,166,364호; 제5,157,134호; 제5,110,940호; 제5,106,992호; 제5,099,035호; 제5,081,136호; 제5,049,696호; 제5,049,577호; 제5,025,017호; 제5,011,947호; 제5,010,105호; 제4,970,221호; 제4,940,800호; 제4,866,058호; 제4,686,237호; 제4,647,576호; 유럽 특허출원 제0142146A2 및 제0221025A1; 및 PCT 출원 WO86/03488호 및 WO 86107054호를 참조한다. 메발로네이트(mevalonate)로의 HMG-CoA의 변환은 콜레스테롤의 생합성에서 초기 단계이다. 메발로네이트의 생성을 저해하는, HMGCoA 환원효소의 억제는, HMG-CoA 환원효소 억제제가 그들의 전체 콜레스테롤-저감 및 LDL-콜레스테롤-저감 효과를 발휘하는 기본이 된다[Grundy S M, New Eng. J. Med., 319 (l):24-32, 25 및 26(1988년 7월 7일)].
그러나, HMG-CoA 환원효소 억제제가 결점이 없는 것은 아니다. 이것은 예를 들어, Garnett W R, Am. J. Cardiol., 78 (Suppl 6A):20-25(1996), "The Lovastatin Pravastatin Study Group:, Am. J. Cardiol, 71:810-815 (1993), Dujovne C A 등, Am. J. Med., 91 (Suppl 1 B):25S-30S (1991); 및 Mantell G M 등, Am. J. Cardiol., 66:11 B-1 5B (1990)에 보고된 바와 같이, 간독성, 근육병증 및 횡문근융해증(rhabdomyolysis)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 스타틴은 트리글리세리드를 크게 감소시키는 것은 아니며, HDL의 최소한의 증가를 가져온다. 또한 이들은 Lp(a)에 미미한 영향을 갖고, 심지어 이를 증가시키기도 한다.
의사 약전(Physicians' Desk Reference)(PDR)[50th Ed., 페이지 1700, 컬럼 3 (1996)]에는, 로바스타틴이 간 질환의 과거 병력을 가진 환자들에게는 주의 깊게 사용되어야 하고, 로바스타틴 요법이 활성 간 질환 또는 이유가 밝혀지지 않은 혈청 트랜스아미나아제의 지속적 상승을 가진 환자들에게는 금기시되는 것으로 보고되어 있다. 1996 PDR에는 또한 로바스타틴 요법 단독 및 니코틴산의 지질-저감 용량(약 1g/일)과 조합되었을 때 횡문근융해증과 관련이 있다는 것, 및 로바스타틴 및 니코틴산의 지질-저감 용량의 조합된 요법을 고려하고 있는 의사들은 잠재적인 이익 및 리스크를 신중하게 평가해야하고, 특히 요법의 첫째 달 도중에 및 어느 한 약물의 상향 투여량 적정(upward dosage titration)의 모든 기간 도중에 근육의 통증, 압통, 또는 쇠약의 모든 증상 및 신호에 대해서 환자를 주의깊게 모니터링해야한다는 것이 보고되어 있다(페이지 1701, 컬럼 1).
현재의 치료 양식의 결함 및 부작용 때문에, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증을 치료하는데 사용될 수 있거나, 또는 심혈관질환의 리스크가 있거나 또는 이미 심혈관질환의 에피소드를 경험한, 하기 생리학적 파라미터의 정상 범위를 가진 환자들에서 혈중 지질 수준, 혈중 콜레스테롤 수준, 또는 혈중 트리글리세리드 수준을 저감하는데 사용될 수 있는 향상된 화합물, 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 또한 기타 심혈관 리스크 인자, 예컨대 지질 과산화, 및 Lp(a)의 수준을 감소시키고, 니아신의 투여와 관련된 홍조(flushing)과 같은 부작용을 회피하고, 스타틴 및 기타 항-지질혈증 약물과 관련된 간 및 근육 손상의 리스크를 회피하는 향상된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 또한 심혈관 플라크를 되돌리는 향상된 조성물 뿐 아니라 복잡한 투여 요법(dosing regimen) 없이 연장된 기간 동안 보호를 제공하는 향상된 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 현존하는 당뇨병 증상 또는 대사 증후군 때문에 심혈관질환에 대한 리스크가 있는 환자들에게 특히 유익하고, 심혈관질환을 치료하는데 사용될 수 있는 향상된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
미오-이노시톨(myo-inositol) 이외의 이노시톨 입체이성질체를 가진 니아신의 에스테르는, 미오-이노시톨 헥사니아시네이트에 비해 놀랍게도 상이한 물리 화학적 및 생리학적 또는 약동학적 특성을 가질 수 있다. 특히, 적어도 알로-이노시톨(allo-inositol) 헥사니아시네이트는 심혈관질환, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 뿐 아니라 니아신으로 치료될 수 있는 기타 질병의 치료에 사용될 수 있는 신규로 생성된 니아신 이노시톨 에스테르이다. 그 상이한 특성은 보다 손쉽게 제어되는 니아신의 전달을 가져올 것으로 기대될 수 있고, 니아신 치료와 관련된 작열감 또는 홍조는 제거되거나 또는 환자가 더욱 용인할 수 있는 수준으로 크게 저하될 수 있다. 본 발명의 IHN의 이성질체는 니아신이 다양한 형태로 과거부터 사용되어오고 있는 모든 경우에 사용될 수 있다. 이노시톨의 다른 이성질체들이 반응되어 독특한 물리 화학적 특성을 갖고, 니아신으로 치료받을 수 있는 다양한 적응증에 대한 예측하지 못한 생리학적 장점을 제공할 수 있고, 또한 미오-이노시톨 헥사니아시네이트의 물리 화학적, 생리학적 및 또는 약동학적 특성에 비해 월등할 수 있는 니아시네이트를 형성할 수 있다.
본 발명은 이노시톨 또는 이노시톨 유도체 및 니아신으로부터 형성된 에스테르이며, 여기서 상기 이노시톨 또는 이노시톨 유도체는 알로-이노시톨(allo-inositol), 시스-이노시톨(cis-inositol), 에피-이노시톨(epi-inositol), 무코-이노시톨(muco-inositol), 네오-이노시톨(neo-inositol), 실로-이노시톨(scyllo-inositol), D-카이로-이노시톨(D-chiro-inositol) 및 L-카이로-이노시톨(L-chiro-inositol)에서 선택된 입체이성질체를 포함하거나, 이들로부터의 것이다. 본 발명은 상기 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 에스테르는 이노시톨 헥사니아시네이트, 예컨대 알로-이노시톨 헥사니아시네이트 및 시스-이노시톨 헥사니아시네이트일 수 있다. 본 발명은 또한, 본 발명의 에스테르를 포함하는 조성물, 예를 들어 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 또한 제2의 약학적 활성 성분, 예를 들어, 니아신, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 피브레이트, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 폴리코사놀의 활성인자(activator), 피토스테롤(phytosterol), 토코트리에놀(tocotrienol), 칼슘, 담즙산 격리제, 및 구아 검을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 에스테르 및, 임의로 제2의 약학적 활성 성분을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 전달하는 것을 포함하는, 니아신으로 치료가능한 질병의 치료 방법이다. 니아신으로 치료가능한 질병은, 이상지질혈증(dyslipodemia), 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 저콜레스테롤혈증 저지방단백혈증 및 지질, 지질단백질, 및/또는 트리글리세리드의 불균형; 심혈관질환; 당뇨 또는 인슐린 저항성; 말초 혈관 질환, 예컨대 레이노 병(Raynaud's disease), 혈전성 리스크(thrombotic risk), 간헐성 파행, 고혈압, 혈관 기능부전 및 하지 불안 증후군 및 기타 말초 동맥 질환, 월경통, 발암, 불안 우울증, PMS, 및 인슐린 저항성에 기인한 대사 증후군의 치료를 포함한다. 상기 조성물은 경구로 전달될 수 있다.
도 1은 실로-이노시톨의 주요 입체형태를 나타낸다.
도 2는 미오-이노시톨의 주요 입체형태를 나타낸다.
도 3은 시스-이노시톨의 주요 입체형태를 나타낸다.
도 4는 알로-이노시톨의 주요 입체형태를 나타낸다.
도 5는 표 2에 나열된 IHN 화합물들의 최소 에너지 입체형태에 대해 계산된 쌍극자 모멘트를 그래픽으로 나타낸 것이다.
도 6은 표 2에 나열된 IHN 화합물들의 최소 에너지 입체형태에 대해 계산된 입체공간적 에너지(steric energy)를 그래픽으로 나타낸 것이다.
도 7은 pH 1.1의 SGF에서 니아신의 방출을 나타내는 미오-이노시톨 헥사니아시네이트 및 실로-이노시톨 헥사니아시네이트의 가수분해를 비교하는 그래프이다.
도 8은 니아신의 방출을 나타내는 pH 1.1의 SGF 용액에서 미오-IHN과 알로-IHN의 가수분해를 비교하는 그래프이다.
도 9는 pH 7.4의 SIF 용액에서 니아신의 방출을 나타내는 미오-IHN과 알로-IHN의 가수분해를 비교하는 그래프이다.
본 발명의 구현예는 하기에서 자세히 설명된다. 설명하고 있는 구현예에서, 명확화를 위해 특정 용어가 채택된다. 그러나, 본 발명을 그와 같이 선택된 특정 용어로 한정하려는 의도는 아니다. 특정의 예시적인 구현예들이 설명되었지만, 이는 단지 예증적인 목적으로 행해진 것임을 이해하여야 한다. 상응하는 기술분야에서의 당업자는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 다른 성분 및 구성이 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 여기에서 인용된 모든 참고문헌들은 마치 각각이 개별적으로 도입된 것처럼 인용에 의해 도입된다.
용어 "니아신(niacin)" 및 "니코틴산(nicotinic acid)"은 피리딘-3-카르복시산을 의미하는 것으로 여기서 교환가능하게 사용된다. 용어 "니아시네이트(niacinate)" 및 "니코티네이트(nicotinate)"는 피리딘-3-카르복시산과 수산기 함유 화합물의 반응에 의해 형성된 니아신의 에스테르를 의미하는 것으로 사용된다. 니아신 모이어티의 수에 관한 지정이 없는 경우, 용어 니아시네이트는 니아신 모이어티의 수가 특정되지 않은 에스테르, 예를 들어, 모노-에스테르, 디-에스테르, 트리-에스테르, 테트라-에스테르, 펜타-에스테르, 헥사-에스테르 등, 및 이들의 혼합물들을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "이노시톨(inositol)"은 유리 당, 1,2,3,4,5,6-사이클로헥산헥사올(cyclohexanehexaol)을 설명하기 위해 사용된다. 이해될 바와 같이, 이 문헌에서 사용된 용어 이노시톨은 종종 미오-이성질체 또는 시스-l,2,3,5-트랜스-4,6-사이클로헥산헥솔을 의미한다.
여기에서 사용된 "IHN"은 이노시톨 헥사니아시네이트를 의미한다. 이노시톨의 입체이성질체를 지정하는 접두사가 붙지 않는 경우, "IHN"은 불특정의 입체화학의 이노시톨, 혼합된 입체화학의 이노시톨 또는 미오-이노시톨로부터 제조된 이노시톨 헥사니아시네이트를 의미하는 것으로 받아들여질 것이다. 이노시톨의 특정의 이성질체로부터 제조된 IHN은 "IHN"의 앞에 이노시톨 이성질체를 지정하는 접두사를 붙여서 나타내어진다. 예를 들어, 알로-이노시톨 및 니아신의 헥사에스테르는 알로-IHN을 의미한다.
여기에서 사용된, "이노시톨 유도체(inositol derivative)"는 하나 이상의 작용성의 수산기를 갖지만, 하나 이상의 유리 수산기를 보유하지 않는 이노시톨 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 이노시톨 유도체는 예를 들어 에테르 또는 에스테르로 기능화될 수산기를 가질 수 있다. 이노시톨 유도체의 예로는 메틸 에테르 D-피니톨(Pinitol) 및 L-퀘브라치톨(Quebrachitol), 및 1 내지 5의 포스페이트 또는 포스포네이트기로 에스테르화되는 이노시톨 포스페이트 및 포스포네이트를 들 수 있다. 포스페이트 및 포스포네이트기는 하나 이상의 산소 원자에 대한 황의 치환을 포함하여, 티오-에스테르 또는 티오-알킬기를 형성할 수 있다.
신체 내에서 니아신을 생성하는 화합물에 대한 예시적인 적용은 지질 저감 또는 기타 심혈관적 혜택의 제공이다. 본 발명의 상세한 설명에서, 이러한 혜택은 때때로 특정 화합물 또는 치료 요법과 관련하여 설명되는 적응증 또는 혜택 뿐일 수 있다. 그러나, 기술분야의 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 니아신으로 치료가능한 어떠한 병태라도 여기에 기재된 치료 요법 및 화합물로 치료될 수 있다. 따라서, 니아신 요법의 단일 치료 또는 단일 혜택에 대한 참조는 예시적인 것이며, 여기에서 구체적으로 특정된 치료 요법 또는 화합물의 용도로 한정하려는 의도는 아니다.
여기에서 사용된 "치료하는(treat)" 또는 "치료(treatment)"는, 임상적으로 유의하고, 또한 치유를 필요로 하거나 또는 요구하지 않는 질병 또는 병태의 모든 탐지가능한 개선을 일으키는 것을 의미한다.
유리 이노시톨은 비타민 B-군의 일부이다(비타민 Bh로 언급됨). 이노시톨은 스킴 1에 도시된 많은 수의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 천연적으로 생성되는 이노시톨의 이성질체는 미오-, 실로-, 무코-, 네오-, D-카이로, 및 L-카이로 형태이다. 합성으로 생성될 수 있는 이노시톨의 추가적인 이성질체는 에피-, 시스- 및 알로-형태이다. IHN으로부터, 이노시톨, 유리 당을 구별하는 것이 중요하다. 문헌에는 이노시톨로서 언급되는 IHN의 예들이 있다.
Figure 112009060616776-PCT00001
다양한 천연적으로 생성되는 이노시톨 유도체들, 예컨대 4-O-메틸-D-미오-이노시톨, 1,3-디-O-메틸-D-미오-이노시톨, D-피니톨(Pinitol) 및 L-퀘브라치톨(Quebrachitol)은 다양한 식물들에서 발견된다. D-피니톨은 사탕 소나무로부터 분리될 수 있고, L-퀘브라치톨은 고무 나무로부터 얻어지며, 이들은 각각 D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨에 기반하고 있다. D-피니톨 및 L-퀘브라치톨은 대량으로 손쉽게 입수가능하고, 합성 유기 화학에서 다방면의 출발 물질로서 기능한다. 이노시톨 및 그 유도체는 동물 및 인간의 대사에서 중요한 역할을 담당한다. 인체는 유리 이노시톨을 생성할 수 있고, 그 수준의 조절은 치료적 상관성을 가진다. 포유류에서 중요한 이노시톨 유도체의 예로는 포스파티딜이노시톨을 들 수 있다. 이는 종종 레시틴의 성분을 구성하며, 친지방성제(lipotropic agent)로서 기능할 수 있어, 지방의 유화를 돕는다. 또한 포스파티딜이노시톨은 세포의 신호 전달에서 중요한 역할을 수행한다.
막 부착 포스파티딜이노시톨로부터 형성된 미오-이노시톨 트리포스페이트(IP-3)는 이차전령물질(second messenger)로서 기능하고, 많은 세포내 프로세스의 조절에 중요한데, 그 이유는 이것이 내부 칼슘 신호를 조절하기 때문이다. 포스파티딜이노시톨 경로는 생리학적 프로세스의 상황 및 질환 병태, 예컨대 관절염, 통증, 염증, 혈소판 응집, 및, 가능하게는 종양 발생에 큰 중요성을 가진다.
당뇨병 환자가 여분의 유리 이노시톨을 섭취하는 것이 추천되어 오고 있다. 비록 신체가 글루코스로부터 그 자체의 이노시톨을 생성하는 것이 가능하지만, 이노시톨의 투여는 신경변성에 기인한 무감각 및 통증을 경험하고 있는 당뇨병 환자에서 신경 기능을 향상시키는데 약간의 성공을 나타낸다.
신체 내 낮은 수준의 이노시톨과 관련있는 것으로 생각되는 몇몇 문제로는 습진, 변비, 눈의 문제, 탈모 및 콜레스테롤의 상승을 들 수 있다.
비타민 B3 또는 니코틴산으로도 언급되는 니아신은 세포내 대사에 필수이고, 몇몇 심혈관 병태를 포함하는 다양한 질환의 치료에 주목을 받아오고 있다. 예를 들어 니아신은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용되어 오고 있다. 이 화합물은 바람직한 HDL-콜레스테롤을 증가시키면서, 인체 내에서 총 콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤 트리글리세리드, 및 Lp(a)를 저하시키는 유익한 효과를 나타내는 것으로 오랫동안 알려져왔다.
치료적 목적으로, 니아신은 통상적으로 식후 하루에 3회 투여된다. 이러한 투여 요법(dosing regimen)은, Knopp 등의 "Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin"[ Metabolism , 34(7): 642-647 (1985)]에 기재된 바와 같이 혈중 지질에 대한 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 이러한 프로파일의 가장 큰 장점은 HDL-콜레스테롤 입자를 증가시키면서, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드 및 Lp(a)를 감소시키는 니아신의 능력이다. 그러한 요법은 유익한 효과를 생성하지만, 피부 표면에 대한 작열감 및 피부의 홍조가 니아신이 투여되는 환자들에게서 종종 나타난다. 이들 부작용은 불편한 것이긴 하지만, 환자들에게 위험한 것은 아니다. 그러나, 많은 환자들은 이러한 부작용 때문에 니아신 요법을 중단할 것이다.
니아신 요법에 기인한 피부의 홍조 및 기타 불쾌한 부작용의 감소 또는 회피를 위하여, 미합중국 특허 제4,965,252호에 보고된 바와 같은 구아 검, 미합중국 특허 제5,023,245호에 기재된 바와 같은 무기염, 미합중국 특허 제4,911,917호에 보고된 바와 같은 무기 마그네슘염 및 PCT 출원 제96/32942호에 기재된 바와 같은, 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린과 같이, 항고지질혈적 유효량의 니아신 과 함께 투여하기 위한 많은 제제들이 제안되어 오고 있다. 이들 제제들은 니아신 분할 투여량 치료(divided dose treatment)와 통상적으로 관련이 있는 피부의 홍조 부작용을 감소 또는 회피하는 것으로 보고되어 있다.
속방성(immediate release) 니아신과 관련된 부작용을 저하 또는 회피하는 또다른 방법은 지속성(extended) 또는 서방성(sustained release) 제형의 사용이다. 지속성 또는 서방성 제형은 알약 또는 캡슐로부터 활성 성분이 서서히 방출되도록 디자인하고, 이는 즉시 투여 형태 또는 종래의 것과 관련된 통상의 투여 빈도와 비교시 투여 빈도에 있어서의 감소를 가능하게 한다. 서서히 약물을 방출하는 것은 약물의 혈중 수준을 감소 및 연장시키고, 그에 따라 종래의 또는 속방성 니아신 제품과 관련된 피부의 홍조 부작용을 줄이거나 또는 최소화한다. 니아신의 서방성 제형(sustained release formulation)으로는, 예컨대 Nicobid® 캡슐(Rhone-Poulenc Rorer), Endur-acin® (Innovite Corporation), 및 2개의 상이한 타입의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소수성 성분을 포함하는 서방성 니아신 제형을 기재하고 있는 미합중국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호에 기재된 제형을 들 수 있다.
다수의 서방성 니아신 제품으로 고지질혈증 환자의 연구가 수행되어 오고 있다. 초기의 연구들은 속방성 니아신과 유사한 성능을 나타낸 반면, 다른 연구들은 서방성 제품이 속방성 니아신과 동일한 유익한 지질-변화 효과(lipid-altering effect)를 갖지 않는다는 것을 입증하였다. Knopp 등의 Metabolism [34(7): 642- 647 (1985)]에 보고된 바와 같이, 서방성 제형의 주된 단점은, 1) 트리글리세리드의 상당히 적은 감소(서방성의 경우 -2% : 속방성의 경우 -38%) 및 2) HDL-콜레스테롤의 낮은 증가(서방성의 경우 +8% : 속방성의 경우 +22%) 및 가장 유익할 것으로 기술분야에 알려진 HDL2-콜레스테롤 입자(서방성의 경우 -5% : 속방성의 경우 +37%)의 낮은 증가이다.
또한, Henken 등, Am. J. Med., 91 : 1991 (1991) 및 Dalton 등, Am. J. Med., 93: 102 (1992)에 기재된 바와 같이, 서방성 니아신 제형은 간독성을 일으킬 가능성이 더 큰 것으로 알려져 있다. 이들 제형이 요산 수준 및 글루코스 대사를 파괴할 가능성에 관한 큰 우려 또한 존재한다.
"A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients"[McKenney 등, J. Am. Med. Assoc., 271(9): 672 (1994)]는 니아신의 서방성 형태와 관련된 간독성 문제에 관해서 23명의 환자들의 연구 결과를 제시하였다. 18명의 환자들(78%)은 잠재적인 간 손상을 나타내는 간 기능 테스트(LFTs)에서 나타난 변화 때문에 제외되어야 했다. 상기 문헌의 저자의 결론은 니아신의 서방성 형태가 "사용이 제한되어야만 한다"는 것이다. "Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin"[Rader 등, Am. J. Med., 92:77 (1992년 1월)]으로 칭해진 미식품의약국(FDA)의 대표자에 의한 문헌에 제시된 정보를 포함하여, 보건 의료 전문가들도 유사한 결론에 도달했다.
특히 관심있는 것은 고지혈증 및 기타 이상지질혈증, 및 말초 혈관 질환, 예컨대 레이노 병(Raynaud's disease) 및 기타 말초 동맥 질환 및 간할성 파행을 치료하기 위한 니아신의 용도이다. 몇몇 경우에 말초 동맥 질환 및 심혈관질환 간에는 상관관계가 있는 것으로 나타났다. IHN은 말초 동맥 질환의 치료를 위해 사용되어 오고 있다. 그러나, 니아신이 많은 치료적 장점을 갖기는 하지만, 이는 또한 용인할 수 없는 일부 부작용, 예컨대 홍조 및 작열감을 나타내며, 많은 환자들은 이를 견디는 것을 거부한다.
심혈관 적용 외에도, 니아신 요법에 호의적으로 반응하는 많은 기타 병태들 또한 존재한다. 예를 들어, 상승된 수준의 아세트알데히드는 알코올중독자들에서 중독에 기여하는 것으로 간주되고, 반면 가능한 NAD의 결핍은 이러한 개체군에서 안절부절증 및 과민증을 일으키는 것으로 생각된다. 니아신은 알코올을 산화하여 아세트알데히드 수준을 감소시키고, 또한 뇌에서 NAD 수용체를 포화시켜 가능한 NAD의 결핍을 없앤다. 매일 3g 이상의 니아신을 공급받는 507명의 알코올중독자들의 5년간 연구는, 30-60%의 알코올중독자들이 상습성의 저하 및 증상의 감소에 의해 보충으로부터 혜택을 본다는 것을 보고하였다. 실험된 대부분의 연구들은 치료적 효능을 위해 매일 최소 500 mg을 권장하였다. 이미 저항력이 저하된 간 상태의 개체군에게 고용량의 니아신을 보충하는 것은 우려가 된다.
Grundy S M, New Eng. J. Med., 319 (l):24-33 (1988)는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 단독으로 사용시(페이지 29-30) 및 니아신이 단독으로 사용시(페이지 24) 상승된 콜레스테롤 혈장 수준을 저하시키는데 효과적인 것으로 보고하였다. Grundy는 또한 다음과 같이 보고하고 있다. "그들의 효능 때문에...담즙산 격리제(콜레스티라민 및 콜레스티폴) 및 니아신이 아마도 고콜레스테롤혈증에 대해 첫번째로 선택되는 약물이 될 것이다. 비록 이들 약물들은 고 콜레스테롤 수준을 가진 많은 환자들에게 사용하기 위해 만족스럽고, 매우 효과적일 수 있지만, 이들은 불행히도 모든 환자들에 의해 잘 수용되는 것은 아니다. 그러므로, 그들의 유용성이 입증되었음에도 불구하고, 담즙산 격리제 및 니아신은 이상적인 콜레스테롤-저감제가 아니다"(페이지 24, 컬럼 2, 10-25 라인). 또한 Grundy는 다음과 같이 보고하고 있다. "... 하루 2회 [HMG-CoA] 환원효소 억제제의 투여는, 동일한 전체 투여량에서, 하루 1회 투여에 비해 다소 더 효과적이다"(페이지 30, 컬럼 1 , 13-17 라인). Grundy는 또한 다음과 같이 보고하고 있다"... 로바스타틴 및 사이클로스포린, 겜피브로질 또는 니아신의 조합은 환자로 하여금 근육병증 및 종종 심지어 횡문근융해증에 걸리게 할 수 있다"(페이지 29, 컬럼 1, 7-11 라인). 추가로 또한, "로바스타틴 및 니아신의 조합은 조절된 임상 실험에서 안전한 것으로 나타나지 않았고; 또한, 제제들 간의 불리한 상호작용의 발현, 예컨대 근육병증이 발생할 수 있다" (페이지 30, 컬럼 1, 54-59 라인). Gardner S F 등의 Pharmacotherapy , 16 (3):421-423 (1996); Pasternak R C 등의 Ann Intern. Med., 125 (7):529-540 (1996), O'Keefe J H 등의 Am. J. Cardiol., 76:480-484 (1995), 및 Davignon J 등의 Am. J. Cardiol, 73:339-345 (1994) 또한 이들 이슈들을 다루고 있다.
Vacek J L 등의 Am. J. Cardiol, 76: 182-184 (1995)에는, 다음과 같이 보고되어 있다. "... 니아신의 서방성 형태로 인한 간독성 리스크에 대한 현 상태의 지식 때문에, 상기 약물의 이러한 형태는 아마도 장래의 실험 또는 임상 실습에 [로바스타틴과 조합하여] 사용되어서는 안된다". 이는 근육병증의 케이스가 니아신의 지질-저감 용량과 동시에 로바스타틴을 섭취하는 환자들과 관련이 있음을 보고하고 있는(페이지 1701, 컬럼 1) 1996 PDR에 부합한다. (1) 플루바스타틴(1996 PDR, 페이지 2267 - 컬럼 3, 페이지 2268, 컬럼 1), (2) 프라바스타틴 (1996 PDR, 페이지 767, 컬럼 1), 및 (3) 심바스타틴 (PDR, 페이지 1777, 컬럼 2)에 대해서 유사한 금기가 나타나 있다. 추가로 또한, 1996 PDR은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 지질 저감 용량의 니아신으로의 동시 요법이 일반적으로 권장되지 않는다는 것을 기재하고 있다(1996 PDR, 페이지 768, 컬럼 3). 따라서, 특히 간 문제 또는 이들을 이러한 부작용에 걸리게 할 수 있는 다른 문제들을 갖고 있는 환자들에서, 이들 제제가 심각한 부작용을 일으키는 잠재력을 갖고 있는 것으로 결론지어진다.
1996 PDR 및 Vacek J L 등에 의한 보고와 일관되게, Jacobson T A 및 Amorosa L F, Am. J. Cardiol, 73:25D-29D (1994)에 의한 문헌은 하기와 같이 보고하고 있다. "간 효소 프로파일에서의 이상 및 전격 간기능 상실이 또한 니아신, 특히 서방성 제제의 니아신의 사용과 관련되어 있기 때문에 ... 서방성 니아신 제제와 조합하여 플루바스타틴을 사용하는 것은, 결정성 또는 속방성 니아신만을 실험한 이들 연구에 기초하여 일반적으로 권장될 수 없다."
니아신의 전달을 위해서 시판중인 현재의 제품들은 속방성, 지속성 또는 서방성 형태로서 분류될 수 있다. 속방성 조성물은 약 25 mg 내지 약 3,000 mg의 니아신을 포함한다. 이 니아신은 약 0.5 시간 내에 혈류에 도달하고, 약 2.5 시간 내에 모두 방출된다. 지속성 방출 조성물, 예컨대 NiaspanTM은 약 100 mg 내지 약3,000mg의 니아신을 포함한다. 이 지속성 방출 제품으로부터의 니아신의 약 6-20% 는 섭취 후 0.5-2.5 시간에 혈류로 방출되고, 약 75%의 니아신은 섭취 후 약 5-9 시간 내에 방출되며, 이 때 Tmax는 5.6 내지 6 시간(미합중국 특허 제6,818,229호)이다. 또한, 미합중국 특허 제6,080,428호에 기재되어 있는 바와 같이, Niaspan™ 은 저녁 또는 밤에 하루에 한번 섭취될 것이다(즉, "잠자리에 들기 전 하루에 한 번"). 서방성 형태는 속방성 및 지속성 방출 제품과 거의 동일한 양의 니아신을 포함한다. 그러나 서방성 제품은 섭취 후 10시간까지는 혈류에 나타나기 시작하지 않고, 섭취 후 약 24시간까지 방출이 지속된다.
속방성 및 지속성 방출 니아신 제형은 혈중 지질의 저하에 유사한 효능을 갖는다; 그러나, 지속성 방출 제형의 효과는 몇 시간(several hour) 동안 지연된다. 지속성 방출 제형은 속방성 형태에 비해 홍조를 덜 초래하는 것으로서 판촉된다. 또한, 서방성 제형은 혈중 지질의 저하에 덜 효과적이고, 간 효소를 증가시키는 경향을 갖는다. 그러나, 이들은 속방성 및 지속성 방출 제형과 비교시 홍조의 발생률이 저하된다. 지질 대사의 조절곤란을 치료하기 위한 니아신 및 니아신 유도체의 사용은 또한 G. Domer & F.W. Fischer의 "Zur Beeinflussung der Serumlipide and - lipoproteins durch den Hexanicotinsaureester des m-Inositol,"[Arzneim. Forsch. 11 : 110-113 (1961)]; A.M.A. El-Enein 등의 "The Role of Nicotinic Acid and Inositol Hexaniacinate as Anticholesterolemic and Antilipemic Agents,"[Nutrition Rep. Int'l. 28: 899-911 (1983); V. Hutt 등의 "Zur Wirkung einer Clofibrat-Inositolnicotinat-Kombination auf Lipide and Lipoproteine bei primarer HyperLipoproteinamie der Typen IIa, IV and V,"[Arzneim. Forsch. 33: 776-779 (1983); W. Kruse 등의 "Nocturnal Inhibition of Lipolysis in Man by Nicotinic Acid and Derivatives,"[Eur. J. Clin. Pharmacol. 16: 11 -15 (1979); 및 J. G. Wechsler 등의 "Lipids and Lipoproteins in Hyperlipoidemia Type IIa During Treatment with Different Lipid Lowering Drugs," Artery 8: 519-529 (1980)에 기재되어 있다. 연구들은 포스파티딜이노시톨이 간 및 쓸개로 HDL-콜레스테롤 수송의 촉진에 의해 및 HDL-콜레스테롤 내로 콜레스테롤의 플럭스를 향상시키는 것에 의해 역 콜레스테롤 수송을 자극할 수 있다는 것을 나타내고 있다.
당뇨병에서 니아신의 사용은 다소 논란의 여지가 있다. 니아신은 글루코스 내성 인자(GTF)의 일종이다. 따라서, 니아신의 결핍은 GTF 합성을 방해할 것이다. 동물 연구는 또한 니아신이 당뇨성 신장병의 진행을 저지할 수 있다는 것을 나타내고 있다. 그러나, 니아신은, 적어도 대용량으로, 글루코스 내성을 손상시킬 수 있다. 인슐린 분비를 감소시키는 것에 의해 또는 인슐린 저항성을 촉진하는 것에 의해 니아신이 혈중 글루코스를 증가시키는지 여부는 알려져 있지 않다. 만일 니아신이 인슐린 저항성을 촉진함으로서 혈중 글루코스를 증가시키는 경우, 니아신 치료는 타입 Ⅰ형 당뇨병에 대해 이슈가 되지 않을 것이며, 그 이유는 이들이 사실상 어떤 식으로든 어떠한 내생성(endogenous) 인슐린 분비도 갖지 않기 때문이다. 고지혈증의 치료를 위해 Mg-클로로페녹시이소부티레이트와 함께 매일 250 mg 3회의 투여량으로, IHN, 보다 구체적으로 미오-IHN을 조합하고 있는 1977년의 연구로 이러한 요법으로 글루코스 내성에 어떠한 영향도 없다는 것이 밝혀졌다. IHN의 이노시톨 분획은 당뇨병의 많은 장기간 효과와 관련된 소르비톨 축적과 같이 당뇨병에 유리할 수 있고, 이노시톨 손실의 결과일 수 있다. 당뇨성 신경병의 치료를 위한 이노시톨의 포지티브 연구 또한 보고되어 있다. 당뇨성 신경병의 치료를 위한 이노시톨의 통상의 치료적 용량은 매일 1 그람 이상의 범위이다. IHN의 600 mg 투여량은 겨우 90 mg 이노시톨을 포함하기 때문에, 추가적인 이노시톨이 최적의 결과를 달성하기 위해 요구될 수 있다.
또한 니아신이 월경통의 치료에 유익할 수 있다는 증거가 있다. Hudgins은 생리의 시작 전 7-10일에 시작하면서 하루 2회, 그 후 심한 경련 도중 매 2-3시간에 100 mg의 니아신을 공급받았던, 고통스러운 월경성 경련으로 고생하는 80명의 여성의 그룹에서 보고하였다. 90 퍼센트의 참가자는 상당한 완화를 경험하였다. 따라서 니아신 방출제는 월경통에 대한 치료법으로 실행가능할 수 있다. 그러나, 심한 경련 도중 요구되는 투여량은 니아신 치료와 관련된 불쾌한 부작용을 일으키기에 충분히 높은 것이다.
Jacobson 등은 인간의 발암의 예방에 대한 니아신의 가능성을 평가하기 위한 연구를 시작하였다. 발암의 제한에서 ADP-리보오스 폴리머 대사의 알려진 역할 및 세포내 NAD 수준에서 이러한 대사 기능의 의존성은 니아신 결핍이 발암을 증가시킬 수 있다는 예측을 가져온다. 따라서 안전하고 잘-수용되는 형태로 니아신 보충을 제공하는 것이 적절할 것으로 보인다.
정신분열증의 치료에 니아신의 대량투여가 제안되어 왔다. 양성 및 음성 이중-맹검 연구 양자가 과학 문헌에 나타나고 있는 것처럼 그러한 치료는 논란의 여지가 있다. 많은 학술자들의 일치된 의견은 니아신 요법이 효과가 없다는 것이며, 한편 일부는 니아신이 초기 및 급성 정신분열증에 대해서는 주요한 효과가 있지만, 만성 정신분열증에 대해서는, 특히 단독으로 제공될 때, 효과가 없다는 것을 나타내고 있다. 높은 투여량의 니아신 보충물이 간에 미치는 영향은 또한 정신분열증을 치료하는데 고려되어야만 한다.
준-임상적 펠라그라(sub-clinical pellagra)를 가진 환자들은 지각력 변화 및 신경쇠약증이 진행될 수 있고, 따라서 실수로 정신분열증으로 분류될 수 있지만, 또한 니아신으로의 치료로부터 혜택을 볼 수 있다. 혈중 니아신 수준은 그러한 케이스들을 식별하는 것을 도울 것이다. 정신분열증후군을 나타내는 다른 환자들 또한 니아신 요법으로부터 혜택을 볼 수 있다.
니아신 그 자체는 트리글리세리드 및 저밀도 지질단백질(LDL) 수준을 감소시키고, 고밀도 지질단백질(HDL) 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 약물이 작용하는 정도는 환자별로 상이하다. 니아신은 한 환자에서 트리글리세리드 및 LDL 수준을 크게 감소시킬 수 있지만, 다른 환자에서는 효과가 없을 수도 있다. 니아신이 작용하는 메커니즘이 완전히 이해된 것은 아니다. 또한, 대부분의 니아신이 간 효소에 의해 간에서 소비되고 혈류에 도달하지 않기 때문에, 비정상 간 기능 검사, 고혈당 수준 및 근육통을 초래할 수 있다.
전술한 병태에 더하여, 니아신은 또한 갑상선기능항진증, 다발성 경화증 및 자발성 안면마비 치료의 실행가능한 요법과 관련되어 있다. 환자의 수용을 향상시키는 효과적인 니아신 방출제가 가능한 경우 니아신 요법으로부터 혜택을 볼 수 있는 기타 병태도 있을 수 있다.
전술한 부작용 때문에, 니아신 투여를 위한 보다 더 안전하고, 더 잘 수용되며, 아마도 훨씬 더 효과적인 형태에 대한 필요성이 존재한다. 대안의 니아신 소스로서 사용되는 화합물은 이노시톨 헥사니아시네이트, 이노시톨 헥사니코티네이트 또는 이노시톨 니코티네이트로 언급되는 니아신 및 이노시톨의 헥사에스테르이며, 이들은 여기에서 이노시톨 헥사니아시네이트 또는 IHN으로 언급될 것이다. 공개된 문헌은 종종 실수로 IHN을 이노시톨로 언급한다는 것을 주목해야 하고, 임의의 특정 보고서의 문맥으로부터 구별이 이루어져야 한다. IHN은 다른 니아신 생성 화합물로 관찰된 부작용이 현저하게 없는 것으로 보고되어 있다. 일부 적용에 대해서, 이노시톨의 잘 알려진 친지방성 효과는 이상지질혈증의 조절을 위해 이 화합물을 사용하는 것에 대한 매력을 더한다.
비록 용어 IHN이 보다 유전적으로 빈번하게 사용되지만, 상업상의 IHN 및 상기 문헌에서 언급되는 IHN는, 미오이노시톨 헥사니아시네이트, 또는 미오-IHN을 생성하기 위하여 미오-이노시톨로부터 가장 빈번하게 제조된다. 공개된 문헌은 몇몇 의료적 병태에 대한 미오-IHN의 용도를 기재하고 있고, 몇몇 참조문헌들은 미오-이노시톨 헥사니아시네이트로서 상업적으로 입수가능한 IHN을 구체적으로 확인하고 있다. 미오-IHN은 매우 광범위한 치료적 적용을 갖는다. 가장 잘 연구된 병태로는 고지혈증, 레이노 병(Raynaud's disease), 및 간헐성 파행을 포함한다. 추가적 으로 조사하기에 적합한 장래성 있는 적용은, 니아신에 대한 대안으로서 정체성 궤양, 생리불순, 포진상 피부염, 알코올 중독, 당뇨병, 갑상선기능항진증, 다발성 경화증, 자발성 안면마비, 암 예방, 말초 동맥 질환과 고혈압 및 니아신 요법을 받을 수 있는 기타 병태의 치료를 위한 그 용도를 포함한다.
IHN은 이노시톨 고리의 6개의 수산기에 연결된 6개의 니아신 모이어티로 구성된다. IHN는, 스킴 2에 도시된 바와 같이, 그 성분들인 니아신 및 이노시톨로 신체 내에서 천천히 대사되며, 이 때 통상적으로 단계별 방식으로 개별의 니아신기들의 손실을 통해 모든 또는 실질적으로 모든 니아신기들은 결국 분할된다. 이러한 대사적 분할은 혈액 및 혈장 중에서 유리 니아신의 지속된 증가 수준을 초래한다. 따라서, 이노시톨 헥사니아시네이트를 투여하는 것에 의해, 다양한 질환의 치료 도중 유익한 효과를 유지하면서 니아신의 바람직하지 않은 부작용이 저하될 수 있다.
Figure 112009060616776-PCT00002
그러나, 전술한 바와 같이, 이노시톨은 8개의 상이한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 비록, IHN으로부터 니아신을 생성하기 위해 요구되는 단순한 가수분해 반응은 이노시톨의 모든 입체이성질체에 비해 비교적 속행될 것으로 예측되었지만, 놀랍게도 이는 사실이 아닌 것으로 밝혀졌다. IHN의 상이한 입체이성체는 놀랍게도 생리학적 및 약동학적으로 상이점을 가져올 수 있는 상이한 물리 화학적 특성을 가진다. 이러한 다양한 특성은 니아신의 생물학적 이용가능성 및 니아신 방출의 약동학에 영향을 미칠 수 있다. 미오-IHN과 비교하여, 기타 IHN 입체이성질체들의 상이한 물리 화학적 및 생리학적 특성은 하나 이상의 기타 이노시톨 니아시네이트 이성질체가 특정 적용을 위해 보다 매력적인 것이 되도록 할 수 있다. 비록 다른 이성질체들도 또한 장점을 가질 수 있지만, 알로-IHN의 특성은 니아신과 관련된 광 범위한 요법에 더 적합한 것으로 나타난다.
이해될 바와 같이, IHN의 다양한 특정 입체이성질체의 장점은 관련된 화합물까지 연장될 수 있다. 예를 들어, 저급 에스테르와 같은 기타 이노시톨 니아시네이트, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 및 펜타-니아시네이트가 유사한 용도 또는 아직 기재되지 않은 요법에 적합할 수 있다. 상이한 니아시네이트는 상이한 속도로 니아신을 강력하게 방출할 수 있고, 이는 니아신 방출의 속도에 기반한 IHN의 선택을 가져온다. 유사하게, 예를 들어 에테르, 에스테르, 포스페이트 및 포스포네이트와 같은 이노시톨 유도체로부터 제조된 이노시톨 니아시네이트 또한 다양한 방출 속도를 가질 수 있고, 여기에 기재된 적용 및 다른 적용에서의 용도를 찾을 수 있다.
교대로 승강하는 에스테르기를 가지는 실로-이노시톨 헥사니아시네이트(실로-IHN)는 다른 이성질체들에 비해 상당히 저하된 입체 장애를 가지고, 일단 혈장 에스테라아제에 노출되면 제1 니아신기를 손쉽고 신속하게 방출할 것으로 기대되며, 그 생리학적 효과가 보다 조절가능하고 보다 예측가능할 것으로 기대될 수 있다.
본 발명은 이노시톨 또는 이노시톨 유도체를 가지는 니아신의 에스테르인 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 이노시톨 또는 이노시톨 유도체는 미오-이노시톨 이외의 이노시톨의 입체이성질체를 포함한다. 미오-이노시톨 이외의 이노시톨의 입체이성체는 알로-이노시톨, 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 무코-이노시톨, 네오-이노시톨, 실로-이노시톨, D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨을 포함한다. 만일 이노시톨 유도체의 이노시톨 백본이 미오-이노시톨이 아닌 경우, 이노시톨 유 도체는 미오-이노시톨 이외의 이노시톨의 입체이성체를 포함한다. 이노시톨 백본을 포함할 수 있는 이노시톨의 적절한 입체이성질체는 알로-이노시톨, 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 무코이노시톨, 네오-이노시톨, 실로-이노시톨, D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨을 포함한다.
본 발명에 따른 에스테르는 상기 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합함으로서 약학적 활성 조성물로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 가장 일반적으로 계획된 방법이지만, 여기에 설명된 다른 투여 방법도 특정의 치료 요법에 대해 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 에스테르는 니아신으로 치료 가능한 질병 및 병태의 치료용으로 투여될 수 있다. 그러한 질병의 예로는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 저콜레스테롤혈증, 저지방단백혈증 및 지질, 지질단백질 및/또는 트리글리세리드의 불균형을 포함하는 이상지질혈증, 심혈관 질환; 당뇨병 또는 인슐린 저항성; 말초 혈관 질환, 예컨대 레이노 병(Raynaud's disease), 혈전성 리스크(thrombotic risk), 간헐성 파행, 고혈압, 혈관 기능부전 및 하지 불안 증후군 및 기타 말초 동맥 질환; 월경통; 발암; 불안; 우울증, PMS; 및 인슐린 저항성에 기인한 대사 증후군의 치료를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 피브리노겐의 저하 및 혈액 점도의 증가, 편두통의 감소 또는 경감, 및 알코올 중독 및 피부 질환, 예컨대 소양증 및 경피증의 치료에 유익할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 목표가 되는 특정 질병 또는 병태의 치료에 유용한 추가적인 약학적 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이상지질혈증 및 심 혈관질환의 경우에, 추가적인 약학적 제제는 스타틴 및 피브레이트 및 HMG-CoA 환원효소의 기타 억제제, 또는 PPARs, 특히 PPARα의 기타 활성인자를 포함할 수 있다. 예시적인 스타틴은 메바스타틴, 메비놀린으로도 언급되는 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤류, 신비놀린(synvinolin)으로도 언급되는 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴; 플루바스타틴; 아토르바스타틴; 및 세리바스타틴을 포함한다. 피브레이트는 일반적으로 피브르산(fibric acid) 유도체, 예컨대 겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트이다. 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리코사놀, 피토스테롤, 토코트리에놀, 칼슘, 담즙산 격리제, 및 구아 검과 같이, 콜레스테롤을 저하하고, 혈청 지질에 바람직한 효과를 갖는 것으로 알려진 다른 성분들이 상기 조성물에 첨가될 수 있거나, 또는 이노시톨 니아시네이트와 동시투여될 수 있다. 존재하는 경우, 이들 성분들은 치료적 유효량으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, IHN 및 추가적인 약학적 성분의 양은 각각 개별적으로 동일한 효과를 얻기 위해 각각 요구되는 양 미만인 양으로 존재한다. 이러한 방식으로, 각각의 개별적인 성분의 부작용이 저하되거나 또는 제거될 수 있다. IHN 및 다른 약학적 활성 화합물의 일부 조합은 시너지 효과를 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어 L-라이신, L-프롤린, 비타민 C, 비타민 E, 또는 지질 과산화를 방지하는 기타 항산화제, 및 어유, 포스파티딜 이노시톨, 및 판테씬(pantethine)과 같은 성분들이 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 존재하는 경우, 이들 성분들은 또한 치료적 유효량으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 니아신과 이노시톨 또는 이노시톨 유도체의 하나 이상의 입체이성질체의 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 제형의 제조를 위해 어떠한 종래 기술도 사용될 수 있다. 활성 성분은 환자에게 투여 후, 신속한 방출, 서서히 방출 또는 지연된 방출을 제공하는 제형으로 포함될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약학적 조성물은 경구, 비경구, 국소 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 기타 고려되는 제형은 나노입자, 리포좀성 제제(liposomal preparation), 활성 성분을 포함하는 리시일된 적혈구(resealed erythrocyte), 및 면역 기반(immunologically-based) 제형을 들 수 있다.
여기에 기재된 약학적 조성물의 제형은 임의의 공지의 방법 또는 이후에 개발될 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 제제는 캐리어 또는 하나 이상의 추가적인 성분과 조합하여 활성 성분을 함유시키고, 이어서 필요에 따라 또는 바람직하게는, 제품을 원하는 단일- 또는 다-투여량 단위 내로 형상화 또는 포장하는 것을 포함한다.
여기에서 사용된, "추가적 성분들(additional components)"은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하나 이상의 하기 성분들: 부형제; 계면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 미립화 및 분해제; 바인딩제; 윤활제; 감미제; 착향제; 착색제; 보존제; 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 오일 성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산 또는 습윤제; 유화제, 점활제; 버퍼; 염; 농후제; 필러; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 약학적으로 허용가능한 폴리머성 또는 소수성 재료 및 기타 성분들을 포함한다.
비록 여기에서 제공된 약학적 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자는, 본 명세서에 기반하여, 그러한 조성물이 임의의 포유동물 또는 기타 동물에 대한 투여에 일반적으로 적합하다는 것을 이해할 것이다. 다양한 동물에 투여하기에 적합한 조성물 제제는 잘 알려져 있고, 통상의 당업자인 수의 약학자는 인간에게 투여하기 위한 약학적 조성물에 기반한 통상의 실험으로 그러한 변형을 디자인 및 수행할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일한 단위 투여량으로서, 또는 복수의 단일한 단위 투여량으로서 제조, 포장, 또는 벌크로 판매될 수 있다. 여기에서 사용된, "단위 투여량(unit dose)"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 분리된 양의 약학적 조성물이다. 각각의 단위 투여량에서 활성 성분의 양은 일반적으로 투여될 활성 성분의 전체 양 또는 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같이, 전체 투여량의 편리한 분획과 동등하다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 분리된 고체 투여량 단위의 형태일 수 있다. 고체 투여량 단위는, 예를 들어, 알약, 캐플릿, 경질 또는 연질 캡슐, 카세제(cachet), 트로키(troche), 또는 로젠지(lozenge)를 포함한다. 각각의 고체 투여량 단위는, 예를 들어 단위 투여량 또는 이들의 분획과 같이 소정량의 활성 성분을 포함한다. 투여를 위해 적합한 기타 제형은 이에 한정 되는 것은 아니지만, 파우더 또는 그래뉼 제형, 수성 또는 오일성 현탁제, 수성 또는 오일성 용액, 또는 에멀션을 포함한다. 여기에서 사용된, "오일성(oily)" 액체는 물에 비해 극성이 낮은 탄소 또는 실리콘 기반 액체를 포함하는 것이다.
활성 성분을 포함하는 알약은, 예를 들어, 활성 성분을 압축 또는 몰딩하고, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 성분들을 포함시켜 만들어질 수 있다. 압축된 알약은, 임의로 하나 이상의 바인더, 윤활제, 활택제(glidant), 부형제, 계면 활성제 및 분산제와 혼합된, 파우더 또는 그래뉼 제제와 같이 자유롭게 흐르는(free-flowing) 형태로 있는 활성 성분을 적절한 장치에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 알약은 적절한 장치에서 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 캐리어의 혼합물, 및 적어도 상기 혼합물에 수분을 부여하기에 충분한 액체를 몰딩하여 만들어질 수 있다.
알약은 코팅되지 않을 수도 있고, 기술분야에 공지된 방법 또는 개발될 방법을 사용하여 코팅될 수도 있다. 코팅된 알약은, 예를 들어 장용 코팅(enteric coating)의 사용에 의해서, 대상의 위장관에서 지연된 분해용으로 제형화될 수 있고, 그에 의해 활성 성분이 서서히 방출하고 흡수되는 것을 제공한다. 약학적으로 뛰어나고 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여, 알약은 감미제, 착향제, 착색제, 보존제, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 만들어질 수 있다. 그러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제를 포함하는 추가적인 성분들을 더욱 포함할 수 있 다. 활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 성분, 예컨대 젤라틴을 사용하여 만들어질 수 있다. 그러한 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 이는 물 또는 오일 매질과 혼합될 수 있다.
투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물의 액체 제형은 액체 형태로 또는 사용에 앞서 물 또는 기타 적절한 비히클과 함께 재구성되도록 계획된 건조 제품의 형태로 제조, 포장 및 판매될 수 있다.
활성 성분이 수성 또는 오일성 비히클에 분산된 액체 현탁제, 및 활성 성분이 수성 또는 오일성 비히클에 용해된 액체 용액은, 종래의 방법 또는 개발될 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분의 액체 현탁제는 수성 또는 오일성 비히클로 될 수도 있고, 예를 들어, 현탁화제, 분산 또는 습윤제, 유화제, 점활제, 보존제, 버퍼, 염, 착향제, 착색제, 및 감미제와 같은 하나 이상의 추가적인 성분을 더욱 포함할 수도 있다. 오일성 형탁제는 농후제를 더욱 포함할 수 있다. 활성 성분의 액체 용액은 수성 또는 오일성 비히클로 될 수도 있고, 예를 들어, 보존제, 버퍼, 염, 착향제, 착색제, 및 감미제와 같은 하나 이상의 추가적인 성분을 더욱 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 파우더 및 그래뉼 제형은 공지의 방법 또는 개발될 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 제형은 대상에게 직접적으로 투여될 수 있고, 또는 예를 들어 알약을 만들거나, 캡슐을 채우거나, 또는 수성 또는 오일성 비히클을 거기에 첨가함으로서 수성 또는 오일성 현탁제나 용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 파우더 또는 그래뉼 제형은 하나 이상의 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 보 존제를 더욱 포함할 수도 있다. 추가적인 부형제, 예컨대 필러 및 감미제, 착향제, 또는 착색제가 이들 제형에 또한 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀션 또는 유중수(water-in-oil) 에멀션의 형태로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 그러한 조성물은 하나 이상의 유화제를 더욱 포함할 수 있다. 이들 에멀션은 또한 예를 들어 감미 또는 착향제를 포함하는 추가적인 성분들을 함유할 수 있다.
적절한 조성물은 단위 투여량 당 약 100 mg 내지 약 3000 mg 의 니아시네이트를 포함할 수 있고, 또한 약 5 gm 이하의 IHN을 함유할 수 있다.
일반적으로 이노시톨 헥사니아시네이트는 스킴 3에 도시된 바와 같이, 무수 피리딘 환류 중 6 당량의 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 바람직한 이노시톨 입체이성질체로부터 제조된다.
Figure 112009060616776-PCT00003
대부분의 경우에, 과량의 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드가 가해진다. 실로 이성질체의 경우에, 완전히 에스테르화되지 않은 이노시톨 니아시네이 트, 즉, 테트라- 및 펜타- 니아시네이트는 추가적인 니아신 또는 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응하여 헥사-에스테르를 제공한다.
실로-이노시톨은 상업적 소스로부터 광범위하게 입수가능한 것은 아니다. 따라서, 이러한 이성질체는 합성되었다. 실로-이노시톨로의 몇몇 합성적 접근이 알려져있다. 예를 들어, 미합중국 특허출원 공개 제2006/0240534호는 미오-이노시톨로부터 실로-이노시톨로 변환시키는 미생물을 사용하여 실로-이노시톨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 실로-이노시톨은 알츠하이머병을 치료하기 위한 치료제로서 지시되었다.
화학적 합성 과정에 의해 실로-이노시톨을 제조하는 방법은 하기 단계 : (i) 라니 니켈(Raney nickel)로 헥사하이드록시벤젠을 환원하는 단계; (ii) 5개의 단계를 수반한 반응을 통해 글루코푸라노스 유도체로부터 얻어진 실로-이노소스를 환원하는 단계; (iii) cis-트리옥사-tris-호모벤젠을 출발물질로 한 4 단계의 반응 단계; 및 (iv) 백금 촉매로 미오-이노시톨을 산화하고 그에 의해 실로-이노소소를 얻는 단계, 및 상기 실로-이노소스를 에스테르화하고 이어서 환원 및 가수분해하는 단계를 포함한다.
아그로박테리움(Agrobacterinm) 속에 속하는 박테리아를 사용하여 미오-이노시톨을 실로-이노시톨 또는 실로-이노소스로 변환하는 것 또한 알려져 있다. 그러나, 실로-이노시톨의 낮은 수율 및 다른 부산물의 생성 때문에 이 방법은 산업상 실행가능한 방법이 아니다.
미오-이노시톨을 실로-이노소스(미오-이노시톨 2-탈수소효소)로 산화시키는 효소는 동물, 조류(algae), 효모, 및 박테리아와 같은 많은 생물들에서 발견된다. 그러한 효소를 갖는 전형적인 미생물의 예로는 앵무병감염균(Aerobacter aerogenes), 바실러스(Bacillus) 속에 속하는 박테리아 및 슈도모나스(Pseudomonas) 속에 속하는 박테리아를 포함한다.
실로-이노시톨의 또다른 제조 방법은 미생물적 산화에 의해 생성된 실로-이노소스의 화학적 환원에 의한 것이다. 실로-이노소스의 화학적 환원에 의해 얻어진 물질은 실로-이노시톨 및 미오-이노시톨의 혼합물이며, 탈염 및 정제되어야 하고, 이어서 결정화에 의해 농축 용액으로부터 실로-이노시톨의 분리가 뒤따른다. 그러한 방법은 많은 공정을 필요로 하고, 그에 따라 실로-이노시톨의 수율과 관련하여 개선의 여지가 있다.
실로-이노소스가 용액 중 NaBH4를 사용하여 환원될 때, 결과물인 반응 생성물 용액은 미오-이노시톨, 실로-이노시톨, 및 실로-이노시토/붕산 복합체를 포함한다. 상기 복합체는 침전물로서 제거되고; 희석된 황산에 용해되고; 메탄올이 가해져서 붕산과 함께 공비혼합물을 형성한다. 붕산이 제거되고, 잔류 용액은 이온 교환 수지를 사용하여 탈염된다.
미오-이노시톨로부터 실로-이노시톨을 제조하기 위해 문헌에 정의된 화학적 스킴에 기반하여, 미오-형태는 손쉽게 입수가능하고, ("Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate from Myo-inositol", Carbohydrate Research 338: 999-1001(2003)), 스킴 4에 나타낸 반응 순서를 이용하여 고순도 실 로-이노시톨을 형성하였다.
Figure 112009060616776-PCT00004
기본적으로,
1. 미오-이노시톨 오르토-포르메이트를 우선 미오-이노시톨로부터 제조하였다.
2. 이어서 디올을 톨루엔술포닐 클로라이드(토실화됨)를 사용하여 보호하고, -78℃에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산화하였다. 산화 단계에서 극저온을 사용하는 것은 화합물의 안정성을 확보하고, 포르메이트 모이어티의 파괴를 회피한다.
3. 수소화붕소나트륨 환원은 실로-배열(교대로 3개는 종이면 위로, 3개는 종이면 아래로)을 가진 -OH 생성을 가져온다.
4. 아세테이트(무수 아세트산)를 사용하여 토실레이트 부분의 탈보호를 행하고, 이어서 이소부틸아민으로 온화한 가수분해를 행하여, 실로-오르토포르메이트를 생성하였다.
5. 이어서 오르토포르메이트의 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 실로-이노시톨을 얻었다.
대안으로서, 후속의 반응 도중 포르메이트 이노시톨을 파괴로부터 보호하기 위하여 토실레이트 대신 아세토나이드-유사 그룹이 사용될 수 있다.
미오-이노시톨을 실로-이노시톨로 변환하기 위한 바람직한 반응 스킴이 도시되었지만, 기술분야의 당업자는 다른 과정 및 상이한 출발 조성물이 사용되어 실로-이성질체를 얻을 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실로-IHN은 또한 무수 피리딘에서 환류 중 니코티닐 클로라이드 하이드로클 로라이드 및 실로-이노시톨의 반응으로부터 제조될 수 있다(스킴 3 참조). 실로-이노시톨의 높은 비용 때문에, 실로-IHN의 합성 루트는 우선 템플릿으로서 미오-이노시톨을 사용하여 탐구된다. 미오-IHN의 제조를 위한 조건이 최적화되면, 실로-IHN을 제조하기 위한 시도가 행해진다. 실로-이노시톨 헥사니코티네이트(테트라 및 펜타)에 대해 실로-IHN 및 중간체가 거의 용해되지 않고, 합성 과정 도중 용액으로부터 결정화되는 것에 따라 미오-IHN 및 실로-IHN 간의 용해도에서의 현저한 차이점이 관찰되는 것은 이 때였다. 그러나, 니아신과의 반응을 위해 합성 중간체를 재투입한 후 90% 순도의 실로-IHN이 궁극적으로 얻어졌다. 회수된 실로-IHN의 순도 및 동일성 판단을 LC-MS로부터 얻었다.
하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 다양한 이노시톨 이성질체 및 상이한 이노시톨 이성질체로부터 형성된 이노시톨 헥사니아시네이트의 구조적 분석에 기반하여, 신체로 니아신을 전달하는데 미오-IHN이 가장 유익한 형태가 아닐 수도 있는 것으로 생각되었다. 극단적으로 단순화한 구조적 분석에 기반하여, 실로-IHN은 그 크게 저하된 입체 장애 때문에 미오-IHN에 비해 더 바람직한 특성을 갖는 것으로 예측되었다. 그러나, 실험 결과는 이러한 결론에 배치되며, 예상치 못하게 미오-IHN보다 알로-IHN이 니아신의 생리학적 방출을 위해 더 적합한 물리 화학적 특성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 IHN 이성질체들은 치료제로서 이들을 미오-IHN에 더 바람직하게 하는 특성을 유사하게 가질 수 있다.
구조적 분석
분자 입체화학(molecular stereochemistry) 및 입체형태 지오메트 리(conformational geometry)의 함수로서 이노시톨 및 이노시톨 헥사니아시네이트 입체이성질체의 물리 화학적 특성에서의 차이점을 예측하기 위한 도구로서 이론적-수학적 분석을 사용하였다. 하기 파라미터 및 특성의 계산을 수행하였다 :
· 분자 안정성의 특징으로서 생성열,
· 극성의 지시로서 쌍극자 모멘트, 및
· 상대적인 입체형태 안정성을 표시하는 것으로서 입체공간적 에너지
준-경험적 양자 역학적 방법 PM3. "MOPAC 2000" J. J. P. Stewart, Fujitsu Limited, Tokyo, Japan (1999)을 사용하여 계산을 수행하였다. (Mopac 2000 매뉴얼에 기재되어 있는) 지오메트리 최적화를 위해 사용된 키워드는 : LET DDMIN=O.OOOl EF H20 였다. H2O 세팅의 적용은 매질로서 물의 영향의 시뮬레이션을 가능하게 한다.
최소 에너지 형태이성질체(conformer)로부터 생성열 및 쌍극자 모멘트를 얻었다. 순수한 입체공간적 에너지는 분자 역학적 접근법을 사용하여 PM3 최소 에너지 형태이성질체 지오메트리로부터 계산하였다(MM2: Allinger, N. L., J. Amer. Chem. Soc., 99, 8127 (1977). Burkert, U. 및 N. L. Allinger, Molecular Mechanics, American Chemical Society: Washington, DC, 1982.; MM3: Allinger, N. L., Y. H. Yuh, 및 J. H. Lii, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8551 (1989). Lii, J. H. 및 N. L. Allinger, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8566 (1989). Lii, J. H. 및 N. L. Allinger, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8576 (1989).)
Chem3D 그래픽 인터페이스를 사용하여 분자 모델을 확립하고, 가능한 지오메트리 구성을 시각적으로 평가하였다.
가장 안정한 지오메트리를 찾기 위하여 4개의 상이한 이노시톨 이성질체, 실로-, 미오-, 시스-, 및 알로- 의 입체형태적 자유도를 조사하였다. 이어서 평가된 각각의 이노시톨 이성질체들로부터 가장 안정한 형태이성질체를 사용하여 이노시톨-헥사니아시네이트 분자들을 형성하고, 이들을 분석하여 열역학 및 구조적 관점으로부터 임의의 상응하는 차이점을 측정하였다.
도 1-4는 각각, 실로-, 미오-, 시스-, 및 알로-이노시톨 이성질체들의 주요 입체형태를 도시한다. 표 1은 이들 4개의 이노시톨 이성질체에 대해 측정된 생성열(PM3), 쌍극자 모멘트(μ) 및 입체공간적 에너지(MM2 및 MM3)를 나열한다.
생성열, ΔH fo 은 그 구성 성분의 표준상태에서 1몰의 물질의 합성 반응으로부터 방출된 열이다. 이는 분자계의 열역학적 안정성을 나타낸다. 물질의 생성열은 얼마나 많은 내부 에너지를 가졌는지에 대한 척도, 또는 반응시에 열을 생성하는 능력에 대한 척도이다. 양의 생성열을 가진 물질들은 그들을 형성하는 성분들에 비해 에너지적으로 덜 안정하다. 이성질체 및 또는 형태이성질체 간의 생성열 차이는, 특정의 분자 지오메트리가 열역학적으로 바람직하고, 또한 그에 따라 더욱 풍부하게 될 것이라는 추정을 가능하게 한다.
입체공간적 에너지(steric energy)는, 분자 역학적 접근으로부터 유도된 것이며, 분자 스트레인의 척도이다. 입체공간적 에너지는 개별적인 기여, 즉, 연신 에너지, 결합 에너지, 토션 에너지, 및 비결합 상호작용(반 데르 발스, 쌍극자-쌍극자, 정전기 등)의 합계이다. 원자 및 결합의 특정 배열의 거동을 설명하기 위해 요구되는 평형상태의 세트는 역장(force-field)으로 불리운다. 많은 상이한 종류의 역장이 수년 동안 개발되어 오고 있다(MM2, MM3, AMBER, 등). 일부는 상이한 종류의 변형을 설명하는 추가적인 에너지 용어들을 포함한다. 분자 역학의 목적은 분자의 주어진 입체형태와 관련된 에너지를 예측하는 것이다. 표 1은 상이한 역장(MM2 및 MM3)으로부터의 입체공간적 에너지의 대안적인 계산을 나열하고 있다. 계산된 분자 역학적 에너지는 절대량으로서의 의미를 갖는 것은 아니고; 단지 둘 이상의 입체형태 간의 에너지의 차이점이 의미를 갖고, 동일한 분자의 상이한 입체형태의 에너지 뿐 아니라 상이한 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체의 에너지를 비교할 기회를 제공하는 것이다. 상이한 수의 원자를 가진 분자들의 에너지는 비교될 수도 없을 뿐더러, 상이한 역장을 사용하여 계산된 에너지를 비교할 수도 없다. 다수의 자유 회전 결합을 갖는 분자들은 에너지 대 지오메트리의 복잡한 분포를 생성하고; 그에 따라 다수의 에너지 최소치가 발견될 수 있다.
쌍극자 모멘트는 분자 구조 내의 불균질한 전자 전하 분포에 의해 생성된다. 전자-밀도 분포에서의 그러한 차이점은 쌍극자 벡터를 생성한다. 주어진 용매에서 주어진 분자의 용해도 거동을 고려할 때 쌍극자 벡터는 중요하다. 극단적으로 단순화한 관점으로부터, 더 높은 양의 쌍극자 모멘트 값(쌍극자 모멘트에 대한 음의 값은 과학적인 가치를 갖지 않는다)을 가지는 분자들은 극성 용매에서 더 잘 용해될 것이고, 쌍극자 모멘트를 갖지 않거나 또는 0에 가까운 쌍극자 모멘트를 갖는 분자들은 비-극성 용매에 더 잘 용해될 것이다. 그러나, 쌍극자 모멘트는 용해도에 상응하는 유일한 파라미터는 아니다. 수소 결합을 생성하는 능력, 극성 대 비-극성 표면 비율 등은 또한 용해도와 관련된 중요한 기술적인 파라미터들이다. 이들과는 무관하게, 순수 쌍극자 모멘트는 다른 유사한 분자들과 비교하여 특정의 용매 매질 중에서 분자가 어떠한 거동을 보일지에 대한 이해를 위해 일반적으로 수용되는 접근법이다. 쌍극자 모멘트 값에 기반한 분자 특성의 비교는 동족체, 및 여기에서 행해진 바와 같이 이성질체에 대해서 절대값으로 적용가능하다. 상이한 클래스의 화합물의 다른 물리 화학적 특성은 쌍극자 모멘트에 기반한 예측을 행하기 위한 능력에 큰 영향을 줄 수 있다. 유사하게 구성된 화합물의 특성들이 분석되기 때문에, 생체액과 같은 극성 용매에서 화합물의 용해도의 예측이 실행가능하다.
분자의 3차원 형상(three-dimensional shape)은 또한 효소와의 상호작용을 고려할 때 매우 중요하다. 활성-부위와의 상호 작용은 분자가 수용체의 특이적 3차원 분포 내로 맞춰지는 것을 필요로 한다. 친화도는 입체 장애와 같은 인자에 의해 변경될 수 있다. 조사 중인 특정 이성질체와 관련하여, 두 주체들 간의 3차원 맞춤에 대한 이해 없이 분자가 효소와 얼마나 효과적으로 상호작용할지를 판단하는 것은 어렵다. 이 경우에 적용가능한 더 간단한 척도는, 목표 작용기의 근처에 입체 장애가 작으면 작을수록, 다른 주체와 화학적으로 상호작용할 가능성이 더 커진다는 것이다.
Figure 112009060616776-PCT00005
Figure 112009060616776-PCT00006
Figure 112009060616776-PCT00007
일반적으로, 이노시톨 이성질체들의 의자형 입체형태는 생성열의 최소화 또 는 분자 역학적 접근법에 의해 추정되었을 때 가장 열역학적으로 안정한 형태였다. 이론적 계산은 그러한 관측을 뒷받침하며; 모든 경우에, 의자형 입체형태는 수산기의 가장 뛰어난 입체공간적 조화를 가능하게 하고, 장애를 덜 발생시키며, 또한 그에 따라, 더 작은 입체공간적 에너지를 가진다. 수산기들 간의 분자 내부 수소결합을 형성하는 능력은 분자 지오메트리 안정화의 추가적인 소스를 생성한다. 완전한 입체형태 연구는 더 큰 입체형태 범위를 포함할 것이고; 또한 열역학적 특성에서, 용매 매질, 이 경우에는 물의 효과에 대한 더욱 정확한 추정이 가능하다는 것을 주목해야 한다. 상이한 수학적 접근법을 사용하여 매질의 효과를 추정하는 능력이 결여되면 결론으로부터 벗어나는 일이 생길 것이다. 그러나, 여기에서 정의된 한정된 이론적 분석은 의자-입체형태가 가장 안정한 구조이며, 또한 명확하게, 실로-이노시톨이 구조적 관점으로부터 가장 열역학적으로 안정한 이성질체라는 결론을 뒷받침한다. 따라서, 의자형 입체형태가 선택되어 헥사니아시네이트(IHN) 분자를 만들기 위한 시작점이 되도록 하였다.
다양한 이노시톨 이성질체에 대해 계산된 물리적 특징에 기반하여, 실로-, 시스- 및 알로- 이성질체가, 니아신으로 치료가능한 것으로 나타난 질환의 치료, 또는 예방을 위해 환자에게 전달되었을 때, 월등한 생리학적 특성 및/또는 분해 특성을 가지면서, 동시에 다양한 방출 형태에서 니아신 전달로부터의 부작용을 저하 또는 제거하는 이성질체의 이노시톨 헥사니아시네이트 화합물의 제조를 위한 최고의 후보가 될 것으로 측정되었다. 표 2는 실로-, 시스-, 미오- 및 알로-이노시톨 의자형 입체형태의 헥사니아시네이트 에스테르에 대한 계산된 생성열, 쌍극자 모멘트 및 입체공간적 에너지를 나열하고 있다. 다양한 화합물들의 계산된 쌍극자 모멘트 및 상대적인 입체공간적 에너지는 각각 도 5 및 도 6에 그래픽으로 도시한다.
Figure 112009060616776-PCT00008
(1) 구조를 나타낸 도면이 본 문헌에 추가로 제시된다.
(2) 시험된 종들에서 최소로 얻어진 생성열 값 및 관찰된 값 간의 차이.
(3) PM3 생성 구조로부터 최적화되어 출발함.
* 에스테르기에 대해 상이한 공간적 구조(spatial configuration)
공개된 문헌("MM3 (92) Analysis of Inositol Ring Puckering", Australian J. Chem. 49(3):327-335 (1996))은 실로-이노시톨이 가장 안정한 이노시톨 이성질체임을 나타내고 있다. 계산은 또한 실로-이노시톨이 가장 작은 입체 장애를 가진 이노시톨 이성질체이며, 또한 미오-이노시톨 이성질체보다 50% 더 적은 입체 장애를 가진다는 것을 보여준다. 최저 에너지 상태의 입체형태에서 미오-IHN의 3-D 형태와 최저 에너지 상태의 입체형태에서 실로-IHN의 3-D 형태의 비교는 이러한 저하된 입체 장애를 명확하게 나타낸다. 실로-이노시톨이 보다 더 안정하다는 사실과는 무관하게, 크게 저하된 입체 장애 때문에, 미오-IHN과 비교시, 가수분해 효소에 노출되었을 때, 즉 혈장 에스테라아제의 존재 중에, 실로-IHN에 부착된 제1 니아신 모이어티가 더 빨리 가수분해할 것으로 우선 생각되었다. 제1 니아신 모이어티가 가수분해되는 속도가 IHN에서 니아신 성분의 가수분해의 속도 제한 단계가 될 것으로 예측되었기 때문에, 실로-IHN이 미오-IHN에 비해 인간 혈장에서 유리 니아신의 더 빠르고 더 큰 증가 및 더 빠른 작용의 개시 및 감소된 방출 프로파일을 초래할 것이고, 이는 이어서 더 뛰어난 지질 저감 및 심혈관적 혜택 뿐 아니라 간헐성 파 행 및 레이노 병과 같은 병태에 대한 순환계적 혜택을 가져올 것으로 생각되었다.
MM2 계산을 수행함으로서, 상이한 분자 구조들과 관련된 입체공간적 에너지를 측정하였다. 이들 값들은 도 6에 그래픽으로 나타낸다. 실로-IHN은 미오-IHN보다 더 작은 입체 장애를 갖는 것으로 결론지어졌고, 그 결과 니아신의 제1 모이어티가 미오-IHN으로부터보다 더 빠르게 실로-IHN에 의해 방출될 것으로 생각되었다. 최초의 결과는 이러한 전제가 생리학적 매질에서는 잘못된 것이고, 기대된 실로-IHN의 우월성은 관찰되지 않았던 것으로 나타냈다. 계산 및 관찰된 데이터에 기반하여, 이제는 도 5에 나타낸 다양한 이성질체들의 극성이 입체 장애보다 더 중요한 인자가 될 수 있는 것으로 생각된다. 구체적으로, 실로-IHN은 보다 비-극성이고, 상응하는 체액에 용해되지 않으며, 또한 그 결과 신체 내에서 분해 또는 대사되지 않고, 니아신이 전혀 또는 거의 방출되지 않는다. 대조적으로, 알로-IHN은 가장 극성의 형태이고, 따라서 보다 손쉽게 용해된다. 용해는 IHN 이성질체로부터의 니아신 방출에 중요한 단계인 것으로 나타나고 있고, 그 결과, 알로-IHN은 미오-IHN 또는 실로-IHN보다 더 효율적으로 니아신을 방출한다.
데이터는 상이한 IHN 입체이성질체들이 예상치 못하게 상이한 물리 화학적 특성을 가지고, 병태에 의존하여 상이한 속도로 니아신을 방출할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, pH 1.1에서 SGF 중, 가수분해 속도에 있어서 알로-IHN 및 미오-IHN 간의 차이점은 거의 없다. 비록 알로-IHN이 미오-IHN보다 더 빨리 용해되지만, 양 이성질체로부터 니아신의 방출 속도는 유사하다. 그러나, 에스테라아제와 함께 또는 없이 pH 7.4의 포스페이트 버퍼에서, 미오-IHN의 용해도 및 후속의 가수 분해는 알로-IHN보다 더 낮다. 이는 명백하게 미오-IHN과 비교시 pH 7.4 수성 매질에서 알로-IHN의 향상된 용해도와 관련이 있다. 또한 에스테라아제의 존재는 미오-IHN이 아니라 알로-IHN으로부터의 나이신의 방출을 향상시킨다는 것을 주목할 만하다.
상기 테스트 매질에서 미오-IHN 및 알로-IHN의 용해도에 있어서의 차이는 계산된 유전 상수와 부합된다. 알로-IHN 입체형태는 미오-IHN보다 큰 계산된 유전 상수를 갖는다(알로 이성질체 μ>3 Debye, 미오 이성질체 μ>2.5 Debye). 기대되는 바와 같이, 실로- 및 미오-IHN에 비해 알로-IHN은 산성(SGF) 및 중성 조건(pH 7.4 포스페이트 버퍼) 양자에서 더 우수한 용해도를 가진다.
실로-IHN의 비극성 성질 및 그 결과인 SGF에서의 열악한 용해도는 그 가수분해에서 결정적인 인자일 것이다. 미오-IHN은 SGF에서 훨씬 더 우수한 용해도를 가지고 그에 따라 실로-IHN에 비해 보다 손쉽게 가수분해된다. SGF 중 미오-IHN 및 실로-IHN 간의 용해도의 차이는 앞서 정의된 계산된 유전 상수에 의해 뒷받침된다. 미오-IHN(μ>2.5 Debye)과 비교시 실로-IHN의 입체형태는 0에 가까운 계산된 유전 상수를 가진다. 미오-IHN 및 scyllo-IHN의 용해도의 현저한 차이는 테스트 매질에서 관찰된 상이한 가수분해 속도를 초래한다. 한편 알로-IHN은 약 3 Debye보다 큰 계산된 유전 상수를 가진다.
계산 및 실험 데이터에 기반하여, 알로-IHN은 미오-IHN에 비해 장에서 보다 더 용해가능하고, 혈류로 니아신의 제어가능하고 보다 신속한 방출을 제공할 것으로 예측된다. 따라서 알로-IHN은 다양한 의료적 병태의 치료에 니아신 요법을 사 용하여 이전에 경험했던 결과를 얻기 위해 섭취되는 IHN에 대한 요구의 감소와 함께 니아신의 보다 더 효과적인 투여량 및 더욱 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 미오-IHN에 비해 더 큰 극성을 가지기 때문에, 시스-IHN은 미오-IHN보다 더 월등할 것으로 또한 기대된다. 따라서 적어도 알로-IHN 및 시스-IHN은 니아신 전달이 효과적인 것으로 밝혀진 모든 병태에 사용가능하고, 니아신이 미오-IHN으로부터보다 더 손쉽게 전달되기 때문에 그 사용은 부작용의 저하를 가져올 것이다. 다른 IHN 이성질체들 또한 향상된 용해도를 가질 수 있고, 미오-IHN에 비해 월등할 수 있다. 다른 IHN 이성질체들은 특별한 적용에 보다 적합한 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 실로-IHN에 의해 입증된 가용화 저항성은 특별한 적용에서의 용도를 찾을 수 있다.
또한, 알로-IHN 및 유사한 물리 화학적 및 생리학적 특성을 가진 이성질체들은 제어되고 또한 보다 효과적인 방식으로 니아신을 방출할 것으로 예측되고, 따라서 니아신이 효과가 없는 것으로 나타나거나 또는 간에서의 니아신의 효과 때문에 역으로 나타난 상황에서 효과적일 것이다.
니아신의 투여와 관련된 문제들은 특정의 IHN 입체이성질체들, 예컨대 알로-IHN의 투여에 의해 니아신을 전달함으로서 경감될 수 있는데, 그 이유는 IHN이 간을 통과하여 니아신을 혈류로 직접 전달할 수 있기 때문이다. 또한, 일부 경우에서 니아신 전달의 혜택의 명백한 결여 및 니아신을 사용한 모순된 결과는, 이제 특정의 IHN 입체이성질체들, 예컨대 알로-IHN으로부터 니아신의 방출을 조절하는 능력에 의해 제거될 수 있다. 또한, 간 문제에 기인하여 과거에 역으로 나타났던 스 타틴과의 조합 요법은, 이제 실행가능할 수 있고, 스타틴 투여량의 저하를 가능하게 할 수 있다.
특정의 IHN 입체이성질체들, 예컨대 알로-IHN 및 시스-IHN은 전구약물 개발에 대한 예측치 못한 우수한 모델이 될 수 있다. 니코티닐기의 특정의 공간적 분포에 기인한, 더 낮은 입체공간적 에너지 및 더 높은 쌍극자 모멘트의 조합은, 이들 특정의 이성질체들이 극성 및 매질 극성 용매에 상대적으로 더 용해가능할 것이고, 이들 구조들에서 더 적은 전체적인 입체 장애가 존재하기 때문에 합성이 보다 더 쉬우며; 화학적 및/또는 효소적 가수분해 하에서, 에스테르기에 대한 접근성이 더 좋기 때문에 체액 중 니아신 분자들의 방출이 보다 더 쉽다는 것을 제시한다. 동일한 이유에 기반하여, 미오-IHN보다 더 큰 쌍극자 모멘트를 가지는 다른 IHN 입체이성질체들은 미오-IHN에 비해 보다 더 용해가능하고 보다 손쉽게 가수분해되어 니아신을 방출할 것이다.
실시예
실시예 1 - 알로-이노시톨 헥사니아시네이트의 합성
무수 피리딘에서 환류 하 6 당량의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드와 알로-이노시톨의 반응에 의해 알로-IHN을 제조하였다. 알로-IHN을 95% 순도로 5시간 내에 제조하였다. 이어서 1 이상의 당량의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(~100mg)를 가하고, 반응을 밤새 지속하였다. 탈이온수(DI water)를 가하여 반응을 종결하고, 과량의 니코티노일 클로라이드를 니아신으로 변환하였다. 이어서 생성물을 C18 카트리지를 사용하여 정제하였다. 탈이온수로 세척하여 니아신, 피리딘 및 수용성 오염물을 C18 컬럼으로부터 제거하였다. 이어서 아세토니트릴로 알로-IHN을 컬럼으로부터 용출하고, 아세토니트릴 분획을 수집하고 그 내용물을 HPLC에 의해 확인하고, 조합하였다. 용매를 증발시킨 후, 98.5% 순도로 알로-IHN을 얻었다. 알로-IHN의 순도 및 동정은 HPLC 및 LC-MS (Model: Q-Tof Micro, 시리얼 번호 YB314)에 의해 확인하였다.
실시예 2 - 실로-이노시톨 헥사니아시네이트의 합성
문헌 "Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate from Myo-inositol"[Carbohydrate Research, 338: 999-1001 (2003)]에 기재된 화학적 스킴에 기반한 방법에 의해 미오-이노시톨로부터 실로-이노시톨을 제조하였다. 요약하면, 벤조일 클로라이드로 에스테르화된 수평방향(equatorial) 수산기 및 미오-이노시톨로부터 미오-이노시톨 오르토-포르메이트를 우선 제조하였다. 이어서 디올을 톨루엔술포닐 클로라이드(토실화됨)를 사용하여 보호하고, 벤조일기를 제거하고, -78℃에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수산기를 산화하였다. 산화 단계에서 극저온을 사용하는 것은 화합물의 안정성을 확보하고, 포르메이트 모이어티의 파괴를 회피한다. 수소화붕소나트륨 환원은 실로-배열(교대로 3개는 종이면 위로, 3개는 종이면 아래로)을 가진 -OH 생성을 가져왔다. 무수 아세트산으로 토실레이트를 제거하고, 이어서 이소부틸아민으로 온화한 가수분해를 행하여, 실로-오르토포르메이트를 생성하였다. 이어서 오르토포르메이트의 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 실로-이노시톨을 얻었다.
무수 피리딘에서 환류 하 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드와 알로 -이노시톨의 반응에 의해 실로-IHN을 제조하였다. 반응 공정을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 실로-IHN 및 테트라- 및 펜타- 에스테르가 열악하게 용해하고, 합성 과정 도중 용액으로부터 결정화되는 것이 관찰되었다. 그러나, 테트라- 및 펜타-에스테르를 재투입하고, 이들을 니아신과 추가로 반응시켜 90% 순도의 실로-IHN을 얻었다. 회수된 실로-IHN의 순도 및 동정은 LC-MS에 의해 확인하였다.
실시예 3 - 모의 위액(simulated gastric fluid)에서 용해 및 가수분해
모의 위액(SGF) 테스트 용액 중 미오-IHN 및 실로-IHN의 가수분해의 비교 연구를 수행하였다. 25 mL의 SGF(pH 1.1)에 25 mg의 미오-IHN 및 실로-IHN을 분산시켜서 반응 혼합물을 제조하였다. 97 ± 2 rpm의 요동 속도를 가진 37 ± 1℃ 자동온도조절 수조에서 가수분해를 행하였다. 다양한 시간 간격에서, 100 μl 부분표본을 반응 혼합물로부터 취하고, 가수분해 반응을 종결하는데 사용되었던 1.5 mL 80/20 아세토니트릴/포름산으로 희석하였다. 실로-IHN의 용해도는 SGF 테스트 용액 중에서 매우 열악한 것으로 밝혀졌고, 53시간 후 액체 표면에 부유하면서 고체 결정이 여전히 남아있었다. 그러나, 미오-IHN은 6시간 후에 완전히 용해되었다. 도 7은 53시간까지 SGF에서 미오-IHN 및 실로-IHN으로부터의 니아신 방출을 비교하여 나타낸 것을 도시한다. 실로-IHN에서 관찰된 열악한 용해도는 그 대칭적인 본성 뿐 아니라 실로-IHN의 비극성 본성의 명확한 결과이다. SGF 중 실로-IHN의 열악한 용해는 이 화합물의 가수분해하는 능력을 제한한다.
53시간 후, 2 ml의 농축된 HCl을 실로-IHN을 함유하고 있는 리액터 내로 주입하면서, 미오-IHN의 반응은 그대로 방치하였다. 0.2 HCl을 가하여 반응 매질의 산성도를 증가시키는 것에 의해, 실로-IHN이 용해될 수 있고, 가수분해 반응이 시작되어 니아신을 제조하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 조건은 인간의 위에서 예측되는 것보다 훨씬 더 산성이다. 이 실험은 가수분해 과정에서 분해의 중요성 및 보다 용해성이 좋은 알로-IHN 및 시스-IHN이 이들 조건 하에서 사실상 실로-IHN 및 미오-IHN에 비해 바람직하다는 결론을 뒷받침한다.
모의 위액 (SGF) 중 알로-IHN의 가수분해를 수행하였다. 펩신을 가하지 않고(이전의 테스트는 펩신을 가하는 것이 IHN의 분해/가수분해에 어떠한 효과도 갖지 않는 것을 나타냈다) USP 표준 절차(USP29-NF24 S2)에 따라 테스트 용액을 제조하였다. SGF 용액의 pH는 22℃에서 1.1이었다. 200 ml의 SGF 테스트 용액에 20 mg의 알로-IHN 및 실로-IHN을 분산시켜서 가수분해 혼합물을 제조하였다. 42 ± 1 rpm의 요동 속도로 37 ± 1℃의 자동온도조절 수조에 리액터를 두었다. 다양한 반응 시간에서, 1 mL 부분표본을 반응 혼합물로부터 취하고, HPLC에 의해 니아신에 대한 분석을 행하였다.
알로-IHN의 용해 및 가수분해는 반응 매질에 대한 추가 후 즉시 시작되었다. 이상적으로 가수분해는 모든 니코티노일 치환체가 알로-이노시톨로부터 절단될 때까지 진행될 것이다. 100% 방출에서 니아신의 이론적 농도는 91μg/mL (SGF 중 20mg/20OmL의 알로-IHN의 농도로부터 계산됨)가 될 것으로 예측되었다. 알로-IHN이 118 시간동안 SGF에서 가수분해된 후, 38.5 μg/mL의 니아신(~ 42%의 이론적인 니아신 함량)이 방출되었다. 알로-IHN의 분해 중간체의 외관을 또한 모니터링하였다. 가수분해의 나중 단계에서( > 100시간), 훨씬 더 느린 가수분해 속도에 기인 하여 나타난 니아신의 방출은 테트라-, 트리-, 및 디- 치환 이노시톨로부터의 니아신의 분할과 관련되었다. 미오-IHN에 대해서 유사한 분해 속도가 또한 관찰되었다. 보다 구체적으로, 양자의 경우에서, 일단 펜타에스테르가 형성되면, 그 가수분해는 상대적으로 신속하게 발생한다; 그러나, 테트라-, 트리-, 및 디- 치환 이성질체는 더 느린 가수분해 속도를 나타냈다.
도 8은 거의 동일하게 150시간까지 SGF 중 알로-IHN 및 미오-IHN 양자로부터의 니아신의 방출을 나타낸다. 아마도 SGF 중 양 이성질체의 유사한 분해 특성에 기인하여, SGF 중 알로-IHN 및 미오-IHN에 대한 가수분해 속도는 차이점이 거의 없다. 따라서 이노시톨 헥사니아시네이트의 분해는 SGF 중 가수분해 속도에 중요한 인자인 것으로 생각된다.
실시예 4 - 포스페이트 버퍼에서 용해 및 가수분해
실시예 4A - pH 6.7에서 판크레아틴을 가진 SIF
24℃에서 pH 6.7로 USP 표준 절차(USP29-NF24 S2)에 따라 판크레아틴을 가진 모의 장액(SIF)을 제조하였다. 미오-IHN은 SIF에 매우 열악하게 용해하는 것으로 밝혀졌고, 40시간까지 니아신의 방출은 거의 없었다.
실시예 4B - pH 7.4에서 판크레아틴이 없는 SIF
판크레아틴의 부재 중 SIF 테스트 용액으로부터 pH 7.4 포스페이트 버퍼 용액을 또한 제조하였다. 미오-IHN은 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 본질적으로 비용해성이었다. 평행 실험에서, 20 mg의 알로-IHN을 200 mL의 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 가하였다. 니아신의 방출 및 분해 중간체의 외관을 약 74 시간까지 모니터링하 였다. 알로-IHN은 동일한 조건 하에서 미오-IHN보다 훨씬 더 큰 용해도를 가진다. 알로-IHN의 향상된 용해도에 크게 의존하여 니아신의 가수분해 방출이 또다시 관찰되었다. 니아신의 농도는 약 25 시간에 30.34 μg/mL (이론적 방출의 -33%)의 최대값에 도달하였고, 그 후 니아신의 농도는 감소되었다.
실시예 4A - pH 7.4에서 에스테라아제를 가진 SIF
에스테라아제를 가진 pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 알로-IHN 및 미오-IHN의 가수분해를 또한 비교하였다. 에스테라아제는 에스테르의 가수분해에 촉매작용하는, 동물의 간에서 발견된 효소이다. 에스테라아제는 pH 8.0 붕산염버퍼 중 25℃에서 최대 활성에 도달한다. USP 표준 절차(USP29-NF24 S2)에 따라 판크레아틴이 없는 모의 장액(SIF, 1L)를 제조하였다. 이어서 SIF 용액의 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 에스테라아제(6.0mg)를 20OmL의 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 가하였다. 물질을 고체로서 직접적으로 가하는 것 대신, 20 mg의 알로-IHN 및 20 mg의 미오-IHN을 2mL 0.1N HCl에 별개로 현탁하였다. 약 1분 동안 초음파처리 후 이들 현탁물을 가수분해 배지로 조심스럽게 옮겼다. 각각의 현탁물을 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 가함에 따라, 우윳빛의 백색 침전물이 즉시 나타났다. 42 ± 1 rpm의 요동 속도로 37 ± 1℃의 자동온도조절 수조에 리액터를 두었다. 다양한 반응 시간에서, ~2 mL 부분표본을 가수분해 용액으로부터 취하고, 0.45μm 필터를 통해 여과하여 임의의 미용해 물질들을 제거하였다. 1mL 여과액에 20μL 6N HCl을 가하여 HPLC 분석을 위한 샘플을 제조하였다.
1시간 내에, 양 반응 샘플에서 니아신이 검출되었다. 알로-IHN 샘플로부터 의 니아신 피크의 영역 반응은 미오-IHN 샘플로부터의 것보다 유의하게 더 컸다. 에스테라아제를 가진 pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 미오-IHN 및 알로-IHN 분해 생성물이 16시간 동안 관찰되었을 때, 알로-IHN(이노시톨의 펜타-, 테트라-, 트리-, 및 디-니아시네이트)의 분해 중간체만이 관찰되는 것을 주목할 수 있었다. 미오-IHN 샘플에서 분해 중간체의 부재는, 현탁물에 용해된 미오-IHN의 소량만이 pH 7.4 포스페이트 버퍼로 전달되었다는 사실에 기인한 것으로 나타났다. 한편, 용해된 미오-IHN은 가수분해되고 소모되었다. 그러나, 미오-IHN의 용해는 가수분해 속도보다 훨씬 느렸다. 용액 중 미오-IHN의 공급이 없는 경우, 가수분해는 중단되었다. 한편, 알로-IHN의 용해는 상대적으로 빨랐고, 알로-IHN의 지속적인 공급 및 용액에 분해 중간체가 있었다.
다양한 반응 시간에서 미오-IHN 및 알로-IHN 양자로부터의 니아신의 방출은 도 9에 비교되어있다. 미오-IHN으로부터의 니아신의 방출은 0.1N HCl에 용해가능한 소량의 미오-IHN에 기인하였다. 니아신의 방출은 이러한 소량의 미오-IHN가 소모된 후 중단되었다. 대부분의 미오-IHN은 고체로서 잔류하였고, 가수분해하지 않았다. 이러한 데이터는 또한 IHN 이성질체들의 가수분해 과정에서 용해의 중요성을 뒷받침한다. 분해된 알로-IHN 샘플에서 니아신의 농도는 25시간에 52.8 μg/mL (이론적 방출의 ~58 %)에 도달하였다.
데이터는 에스테라아제의 존재가 알로-IHN으로부터 니아신의 방출을 더욱 향상시킨다는 것을 나타낸다. SIF 용액에서 25시간 후 니아신의 농도 감소가 관찰되었고, 이는 니아신의 방출 감소에 기인한 것이 아니라 이들 조건 하에서 니아신의 분해에 기인한 것으로 생각된다. 이는 HPLC 크로마토그램에서 새로운 피크의 출현에 의해 뒷받침된다.
본 명세서에서 상세히 설명되고 묘사된 구현예는 단지 본 발명을 행하고 이용하기 위해 기술분야의 당업자에게 본 발명자들이 알고 있는 최선의 방법을 교시하기 위한 것이다. 본 명세서 중의 어떠한 부분도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 제시된 모든 실시예들은 대표적인 것이며, 비 한정적인 것이다. 본 발명의 상기 상세한 구현예는, 상기 교시의 견지에서 기술분야의 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서, 수정 또는 변형될 수 있다. 따라서 본 특허청구범위 및 그 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실행될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (20)

  1. 니아신 및 이노시톨 또는 이노시톨 유도체로부터 형성된 에스테르, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물로서,
    여기서 상기 이노시톨 또는 상기 이노시톨 유도체가 알로-이노시톨(allo-inositol), 시스-이노시톨(cis-inositol), 에피-이노시톨(epi-inositol), 무코-이노시톨(muco-inositol), 네오-이노시톨(neo-inositol), 실로-이노시톨(scyllo-inositol), D-카이로-이노시톨(D-chiro-inositol) 및 L-카이로-이노시톨(L-chiro-inositol)에서 선택된 입체이성질체를 포함하는 것인, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    이노시톨의 상기 입체이성질체가 알로-이노시톨인 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    이노시톨의 상기 입체이성질체가 시스-이노시톨인 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    알로-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    시스-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 화합물.
  7. 니아신 및 이노시톨 또는 이노시톨 유도체로부터 형성된 에스테르와, 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 조성물로서,
    여기서 상기 이노시톨 또는 상기 이노시톨 유도체가 알로-이노시톨, 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 무코-이노시톨, 네오-이노시톨, 실로-이노시톨, D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨에서 선택된 입체이성질체를 포함하는 것인, 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    알로-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서,
    시스-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 조성물.
  10. 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 피브레이트, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수 용체 폴리코사놀의 활성인자(activator), 피토스테롤(phytosterol), 토코트리에놀(tocotrienol), 칼슘, 담즙산 격리제, 및 구아 검으로 구성된 군에서 선택된 제2의 약학적 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    유리 니아신(free niacin)을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 니아신 및 이노시톨 또는 이노시톨 유도체로부터 형성된 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 전달하는 것을 포함하는, 니아신으로 치료가능한 질병의 치료 방법으로서,
    여기서 상기 이노시톨 또는 상기 이노시톨 유도체가 알로-이노시톨, 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 무코-이노시톨, 네오-이노시톨, 실로-이노시톨, D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨에서 선택된 입체이성질체를 포함하는 것인, 질병의 치료 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 에스테르가 알로-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 것인, 질병의 치료 방법.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 에스테르가 시스-이노시톨 헥사니아시네이트를 포함하는 것인, 질병의 치료 방법.
  15. 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 피브레이트, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 폴리코사놀의 활성인자, 피토스테롤, 토코트리에놀, 칼슘, 담즙산 격리제, 및 구아 검의 군에서 선택된 제2의 약학적 활성 성분을 추가로 포함하는 것인, 질병의 치료 방법.
  16. 청구항 12에 있어서,
    니아신으로 치료가능한 상기 질병이 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 저콜레스테롤혈증, 저지방단백혈증 및 지질, 지질단백질 및/또는 트리글리세리드의 불균형; 심혈관질환;당뇨병 또는 인슐린 저항성; 레이노 병(Raynaud's disease)과 같은 말초 혈관 질환, 혈전성 리스크(thrombotic risk), 간헐성 파행, 고혈압, 혈관 기능부전 및 하지 불안 증후군 및 기타 말초 동맥 질환, 월경통, 발암, 불안 우울증, PMS, 및 인슐린 저항성에 기인한 대사 증후군의 치료로 구성된 군에서 선택된 것인, 질병의 치료 방법.
  17. 청구항 12에 있어서,
    니아신으로 치료가능한 상기 질병이 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지 혈증, 고중성지방혈증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 질병의 치료 방법.
  18. 청구항 12 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 유리 니아신을 추가로 포함하는 것인, 질병의 치료 방법.
  19. 니아신 및 이노시톨 또는 이노시톨 유도체로부터 형성된 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료적 목적으로 동물에게 니아신을 제공하는 방법으로서,
    여기서 상기 이노시톨 또는 상기 이노시톨 유도체가 알로-이노시톨, 시스-이노시톨, 에피-이노시톨, 무코-이노시톨, 네오-이노시톨, 실로-이노시톨, D-카이로-이노시톨 및 L-카이로-이노시톨에서 선택된 입체이성질체를 포함하는 것인, 니아신을 제공하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 조성물이 경구로 전달되는 것인, 니아신을 제공하는 방법.
KR1020097020635A 2007-03-01 2008-02-29 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도 KR20100015343A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89245607P 2007-03-01 2007-03-01
US60/892,456 2007-03-01
US96005807P 2007-09-13 2007-09-13
US60/960,058 2007-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100015343A true KR20100015343A (ko) 2010-02-12

Family

ID=39721559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097020635A KR20100015343A (ko) 2007-03-01 2008-02-29 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090326013A1 (ko)
EP (1) EP2114151A4 (ko)
JP (1) JP2010520208A (ko)
KR (1) KR20100015343A (ko)
CN (1) CN101686674A (ko)
AU (1) AU2008219599A1 (ko)
CA (1) CA2679403A1 (ko)
IL (1) IL200589A0 (ko)
MX (1) MX2009009126A (ko)
WO (1) WO2008106227A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102377167B1 (ko) 2022-01-17 2022-03-23 주식회사 지웨이코스메틱 파라고무나무 잎 추출물을 함유하는 화장료 조성물의 제조 방법

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5801540B2 (ja) * 2010-06-17 2015-10-28 ロート製薬株式会社 医薬組成物
WO2011163619A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and methods of use thereof
US8937063B2 (en) 2010-06-24 2015-01-20 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and methods of use thereof
WO2014110234A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Elan Pharmaceuticals, Llc Methods of treating developmental and personality disorders
CN104799299A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 天津中瑞药业股份有限公司 一种含黄芪及肌醇烟酸酯食品营养强化剂制备方法
TW201618777A (zh) * 2014-09-26 2016-06-01 興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
CN105153025A (zh) * 2015-09-23 2015-12-16 潍坊盛瑜药业有限公司 肌醇烟酸酯晶型a及其制备方法
MX2021001966A (es) * 2018-08-22 2021-05-12 Nestle Sa Composicion que comprende isomeros de inositol y su uso.
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
WO2023168329A2 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Mitopower, Inc. Novel prodrugs derived from nicotinic acid and ribose

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) * 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (ko) * 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4686237A (en) * 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4801597A (en) * 1985-06-11 1989-01-31 University Of Florida Certain inositol-nicotinate ester derivatives and polyionic complexes therefore useful for treating diabetes meuitus, hyperlipidemia and lactic acidosis
US4895558A (en) * 1985-07-15 1990-01-23 University Of Queensland Autologous plasma delipidation using a continuous flow system
SE8605063D0 (sv) * 1986-11-26 1986-11-26 Matti Siren Derivatives of cyclohexane
US5110940A (en) * 1987-02-25 1992-05-05 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4759923A (en) * 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
US4911917A (en) * 1988-06-28 1990-03-27 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin
US5023245A (en) * 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
US4965252A (en) * 1988-06-28 1990-10-23 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin
US5049696A (en) * 1988-04-11 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4866058A (en) * 1988-07-27 1989-09-12 Izydore Robert A Method for control of hyperlipidemia
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) * 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
US5011947A (en) * 1988-08-25 1991-04-30 Bristol-Myers Antihypercholesterolemic alkylene compounds
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5099035A (en) * 1989-02-27 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5268181A (en) * 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5010105A (en) * 1989-06-09 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4970221A (en) * 1989-07-28 1990-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5106992A (en) * 1989-07-28 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5025017A (en) * 1989-09-28 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
US5189180A (en) * 1989-09-28 1993-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
US5217992A (en) * 1989-10-04 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Tocotrienols in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia and thromboembolic disorders
SE8904355D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Perstorp Ab Medicament
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5049577A (en) * 1990-01-29 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith
US5200424A (en) * 1990-08-28 1993-04-06 Hoechst Aktiengesellschaft Use of 10-membered ring lactones as lipid regulators
US5157134A (en) * 1992-03-12 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydroxyheptanoic acids containing an oxabicycloheptane nucleus useful as antihypercholesterolemic agents
US6818229B1 (en) * 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) * 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6469035B1 (en) * 1997-07-31 2002-10-22 Eugenio A. Cefali Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
US6083497A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US6436406B1 (en) * 2000-06-15 2002-08-20 A. Glenn Braswell Compositions and methods for reducing or controlling blood cholesterol, lipoproteins, triglycerides and atherosclerosis
US6436173B1 (en) * 2000-09-18 2002-08-20 The Boc Group, Inc. Monolith adsorbents for air separation processes
WO2002034261A1 (fr) * 2000-10-23 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Compositions hypocholesterolemiantes
US6916849B2 (en) * 2000-10-23 2005-07-12 Sankyo Company, Limited Compositions for improving lipid content in the blood
CA2428204A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Sankyo Company, Limited Lipid peroxide-lowering compositions
US20030166614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CA2774930C (en) * 2003-10-14 2014-08-05 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Method for producing purified scyllo-inositol utilizing boric acid
US20050267091A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Roger Berlin Compositions containing policosanol and niacin and/or niacin derivatives and their pharmaceutical uses
BE1016128A6 (fr) * 2004-07-22 2006-03-07 Messadek Jallal Combinaisons therapeutiques
US20070105793A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102377167B1 (ko) 2022-01-17 2022-03-23 주식회사 지웨이코스메틱 파라고무나무 잎 추출물을 함유하는 화장료 조성물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP2114151A1 (en) 2009-11-11
CN101686674A (zh) 2010-03-31
CA2679403A1 (en) 2008-09-04
EP2114151A4 (en) 2010-03-17
JP2010520208A (ja) 2010-06-10
MX2009009126A (es) 2009-10-28
WO2008106227A1 (en) 2008-09-04
IL200589A0 (en) 2010-05-17
AU2008219599A1 (en) 2008-09-04
US20090326013A1 (en) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100015343A (ko) 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도
US20070105793A1 (en) Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
KR101722289B1 (ko) 피부과 질환 또는 증상의 치료에 유용한 ｔｏｆａ 유사체
US20090227602A1 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
WO2008022171A1 (en) Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP1885361A2 (en) Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases
WO2008091604A1 (en) Methods and compositions for the treatment of dyslipidemia and related conditions
DK166127B (da) Estere af pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyre til anvendelse som laegemidler, samt laegemidler indeholdende disse estere
JPH01157962A (ja) エステル化アザシクロヒドロキシン化合物
IE66593B1 (en) Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers
WO2007106706A1 (en) Cyclic urea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors effective for the treatment of cardiovascular disorders
EP1014808A1 (en) Fatty acids as a diet supplement
AU2019202254B2 (en) Derivatives of Korormicin Useful as Antibiotics
JP3874438B2 (ja) 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
WO2023055686A1 (en) Lpxc inhibitors and uses thereof
WO2011149766A2 (en) Lipid-tailored pharmaceutical agents
EP0784623B1 (en) Naphthyridine derivatives
EP3532058B1 (en) Use of ciclopirox for the treatment of congenital erythropoietic porphyria
WO2014134053A1 (en) Ascorbate esters of omega-3 fatty acids
JP2002179577A (ja) 抗腫瘍物質及び抗腫瘍剤
Hassan et al. Repurposing of conformationally-restricted cyclopentane-based AKT–inhibitors leads to discovery of potential and more selective antileishmanial agents than miltefosine
JPH07206838A (ja) 新規なアスコフラノン誘導体並びにそれらを有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻害剤及び抗酸化剤
JPH05186353A (ja) 血清脂質調節剤
CN100422161C (zh) 羟基吗啉酮衍生物及其医药用途
Kasonde Design and synthesis of novel P. fulciparum GDH inhibitors for use as potential antimalarial agents

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid