KR20090127431A - 제약 조성물 중 바제독시펜 아세테이트의 분리 및 검출 방법 - Google Patents

제약 조성물 중 바제독시펜 아세테이트의 분리 및 검출 방법 Download PDF

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KR20090127431A
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Abstract

바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크들에서 또는 그 근처에서 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분의 혼합물을 함유하는 제약 조성물로부터 바제독시펜 아세테이트를 분리 및 검출하는 방법이 개시된다.
바제독시펜 아세테이트, 락토즈, 수크로즈, 간섭 피크, 추출, 분리, 검출

Description

제약 조성물 중 바제독시펜 아세테이트의 분리 및 검출 방법{METHODS OF SEPARATION AND DETECTION OF BAZEDOXIFENE ACETATE IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2007년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/909,113호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 개시 내용은 바제독시펜 아세테이트 및 하나 이상의 다른 성분의 혼합물을 함유하는 제약 조성물로부터 바제독시펜 아세테이트를 분리 및 검출하는 방법에 관한 것이다. 제약 조성물 중 결정형 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B의 분리 및 검출 방법이 개시된다.
바제독시펜은 특히 폐경과 관련된 다양한 상태, 장애 또는 질환을 치료하는데 유용한 에스트로겐 제제이다. 바제독시펜 염, 특히 바제독시펜 아세테이트는 제약 제형에 사용된다. 바제독시펜 아세테이트 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산)는 하기 도시된 화학식을 갖는다.
Figure 112009066412709-PCT00001
바제독시펜은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERM)로서 전형적으로 지칭되는 약물의 부류에 속한다. 그의 분류와 일치하게, 바제독시펜은 에스트로겐 수용체 (ER)에 대한 친화성은 입증되었지만, 조직 선택적인 에스트로겐 효과를 나타낸다. 바제독시펜 아세테이트는 골 및 심혈관 지질 파라미터에 대한 에스트로겐 활성, 및 자궁 및 유방 조직에 대한 항-에스트로겐 활성이 입증되었으며, 따라서 에스트로겐 수용체와 관련된 수많은 여러 질환 또는 질환-유사 상태의 치료에 대한 효능을 갖는다.
미국 출원 제5,998,402호 및 제6,479,535호에는 바제독시펜 아세테이트의 제법이 보고되어 있다. 바제독시펜 아세테이트의 합성적 제법은 일반 문헌에도 나타나 있다. 예를 들어, 문헌 [Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657]을 참조한다. 상기 약물의 생물학적 활성에 대한 기재 또한 일반 문헌에 나타나 있다 (예를 들어, 문헌 [Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121] 참조). 또한, 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 제약 조성물은 WO 02/03987에 개시되어 있다. 추가로, 바제독시펜 아세테이트 및 접합형 에스트로겐의 공동 투여에 대해서는 US 6,479,535 및 US 2007/0003623, 뿐만 아니라 공동 양도되고 공-계류 중인 특허 출원 US 11/946,586 (2007년 11월 28일 출원) 및 US 12/013,109 (2008년 1월 11일 출원)에 개시되어 있다.
특정 약물의 결정형 다형체 형태는 종종 약물의 제조 용이성, 안정성, 가용성, 저장 안정성, 제형화 용이성, 및 생체내 약리학에 영향을 미친다. 다형체 형태는, 동일한 해당 조성물이 상이한 격자 정렬로 결정화되어, 특정한 다형체 형태에 대해 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 생성하는 경우에 발생한다. 2개 이상의 다형체가 생성될 수 있는 경우, 순수한 형태의 각 다형체의 제조 방법을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
바제독시펜 아세테이트의 다형체 형태 A는 US 2005/0227965에 개시되어 있는 반면, 바제독시펜 아세테이트의 다형체 형태 B는 US 2005/0250762에 개시되어 있다. 바제독시펜 아세테이트의 다형체 형태 A의 제조 방법 또한 공동 양도되고 공-계류 중인 특허 출원 제61/027,607호 및 제61/027,634호 (2008년 11월 2일 출원)에 개시되어 있다. 형태 A는 수성 및 유기 용매계 둘 다에서 형태 B에 비해 높은 가용성을 갖는다. 이는 특정 조성물의 가용성이 중요한 경우 제형화 및 용량의 면에서 유리할 수 있다. 예를 들어, 높은 가용성은 생체이용률에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 약물의 생물학적 흡수 및 분포에 영향을 미칠 수 있고, 액체 담체 중에서의 제형화를 용이하게 할 수 있다. 그러나, 형태 A는 운동학적 (또는 준안정성) 다형체인 반면, 형태 B는 열역학적으로 더욱 안정한 다형체이다. 형태 A는 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 에틸 아세테이트 및 에탄올)과 접촉시 형태 B로 용 이하게 전환될 수 있으며, 이는 형태 B를 실질적으로 함유하지 않는 순수한 형태 A의 제조에 대한 도전을 제시한다. 추가로, 다양한 상태하에 및 시간 경과에 따라, 형태 A는 형태 B로 전환될 수 있다.
따라서, 제약 조성물 중 형태 A 및 형태 B의 수준을 검출하고, 예를 들어 형태 A의 제약 조성물 중 형태 B의 존재를 검출하고, 다양한 상태하에 및/또는 시간 경과에 따라 형태 A에서 형태 B로의 전환이 있는 경우 이의 수준을 모니터링하는 것이 유용하다.
[발명의 요약]
바제독시펜 아세테이트의 제약 조성물에서 흔히 발견되는 몇몇 부형제, 예를 들어 락토즈 및 수크로즈가 X-선 회절 (XRD) 패턴의 면에서 바제독시펜 아세테이트 다형체를 간섭한다는 것이 밝혀졌다. 기존의 방법을 이용하여, 즉 본원에 기재된 추출 방법을 수행하지 않고 바제독시펜 아세테이트 정제를 시험하는 경우, 형태 B에 대한 검출 한계는, 정제 중 바제독시펜 아세테이트의 중량 백분율 및 장비의 노이즈 수준에 기초하여, 바제독시펜 아세테이트 45.1 mg (유리 염기로서의 바제독시펜 40 mg)을 함유하는 정제에서는 전체 바제독시펜 아세테이트에 대해 약 10 중량％, 및 바제독시펜 아세테이트 22.6 mg (유리 염기로서의 바제독시펜 20 mg)을 함유하는 정제에서는 전체 바제독시펜 아세테이트에 대해 20 중량％로 추정된다. 결정형 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 형태 B를 유지시키면서 간섭 부형제, 예컨대 락토즈 및 수크로즈를 제거할 수 있는 경우, 형태 B는 더욱 민감하게 검출될 수 있다.
제약 조성물 중 결정형 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B의 개선된 분리 및 검출 방법이 본원에 개시된다.
한 측면에서, 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물(filtrand)을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 잔류물을 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 상기 잔류물에 실질적으로 함유되어 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 잔류물을 세척하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B이다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 및 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 락토즈가 있다.
특정 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 경우에, 상기 용액은 아세트산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.25 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.45 M 내지 약 0.55 M의 농도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공된다. 단위 투여 형태의 예로는 비제한적으로 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 및 로젠지제가 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키기 전에 상기 조성물로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 0.2 ml/투여 단위 (예를 들어, 정제) 내지 약 10 ml/투여 단위이다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 추출 매질과 약 1 내지 약 120분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 추출 매질과 약 5 내지 약 30분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 추출 매질과 약 5 내지 약 15분 동안 접촉시킨다.
또다른 측면에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 잔류물을 세척하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제 형태로서 제공되고, 상기 방법은 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈, 수크로즈, 및 이들의 혼합물이 있다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있다.
또다른 측면에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독 시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분 (예를 들어, 락토즈)을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 기재된 방법에 의해, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 성분 (예를 들어, 락토즈)은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
(b) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
(c) 상기 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 접합형 에스트로겐을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 접합형 에스트로겐을 함유하는 코어, 및 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 외층을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서 상기 제약 조성물과 추출 매질의 접촉은, 접합형 에스트로겐 코어와 바제독시펜 외층 사이의 충전제 코팅이 노출될 때 중단된다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 원심분리에 의해 제공된 고체에 실질적으로 함유되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (b)에서 생성된 상청액을 제거하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 상청액은 경사분리에 의해 또는 피펫을 통해 제거될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (b)에서 생성된 고체를 세척하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 고체는 여과에 의해 수집된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 분말 또는 정제 또는 펠렛으로 형성시키는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물, 또는 상기 조성물로부터 제조된 분말, 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B이다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 및 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 수크로즈가 있다.
특정 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.3 M의 농도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공된다. 단위 투여 형태의 비제한적인 예로는 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 및 로젠지제가 있다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제로서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 정제 형태는 코어 및 외층을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 코어는 접합형 에스트로겐을 함유하고, 상기 외층은 바제독시펜 아세테이트를 함유한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키기 전에 상기 조성물로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 상기 추출 매질의 양은 약 0.2 ml/투여 단위 내지 약 10 ml/투여 단위 (예를 들어, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg 바제독시펜 정제, 임의로 접합형 에스트로겐을 함유함)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 1 내지 약 120분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 1 내지 약 30분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 1 내지 약 5분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 2분 동안 접촉시킨다.
또다른 측면에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 정제는 코어 및 외층을 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 코어는 접합형 에스트로겐을 함유하고, 상기 외층은 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 수크로즈가 있다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
추가의 측면에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분 (예를 들어, 수크로즈)을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 기재된 방법에 의해, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분 (예를 들어, 수크로즈)은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
(b) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
(c) 상기 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 포함한 다.
도 1은 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 B, 및 락토즈의 X-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 2는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 B, 및 수크로즈의 XRD 패턴을 도시한다.
한 측면은, 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 잔류물을 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 상기 잔류물에 실질적으로 함유되어 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 잔류물을 세척하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 분말 또는 정제 또는 펠렛으로 형성시키는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B이다. 몇몇 경우에, 상기 바제독시펜 아세테이트는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 바제독시펜 아세테이트 형태 B의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분 ("간섭 성분")으로는 비제한적으로 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 및 이들의 혼합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 하나 이상의 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 술페이트, 미세결정형 셀룰로즈, 아스코르브산, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비겔화 전분, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로즈, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토즈, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말형 당이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈가 있다. 특정 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있다.
도 1은 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 B의 특징적인 피크에서 락토즈에 의해 야기된 간섭을 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 약 12.5±0.2°에서의 락토즈 피크가 약 12.8±0.2°에서의 바제독시펜 아세테이트 형태 A의 특징적인 피크, 및 약 12.0±0.2°에서의 바제독시펜 아세테이트 형태 B의 특징적인 피크를 간섭한다. 특정 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2°에 있다.
도 2는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 B의 특징적인 피크에서 수크로즈에 의해 야기된 간섭을 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 약 12.9±0.2°에서의 수크로즈 피크가 약 12.8±0.2°에서의 바제독시펜 아세테이트 형태 A의 특징적인 피크를 간섭한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 약 11.9±0.2° 및 13.3±0.2°에서의 수크로즈 피크가 각각 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2°에서의 바제독시펜 아세테이트 형태 B의 특징적인 피크를 간섭하였다.
본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 추출 매질에 실질적으로 불용성이며, 바제독시펜 아세테이트의 특징적인 피크들에서 또는 그 근처에서 간섭 피크를 갖는 XRD 패턴을 제공하는 상기 성분은 추출 매질에 실질적으로 가용성이다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 불용성"은 USP 25, 미국 약전 제2363면 (2002)에 기재된 바와 같이 "난용성", "약간 가용성", "매우 약간 가용성", 또는 "실제적으로 불용성, 또는 불용성"을 의미한다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트와 관련하여 사용된 용어 "실질적으로 불용성"은, 약 1 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있고, 예를 들어, 약 0.5 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 0.1 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 0.05 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 0.01 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 또는 약 0.005 mg 미만의 바제독시펜 아세테이트가 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 가용성"은 USP 25, 미국 약전 제2363면 (2002)에 기재된 바와 같이 "매우 가용성", "자유롭게 가용성", 또는 "가용성"을 의미한다. 특정 실시양태에서, 간섭 성분과 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로 가용성"은, 약 20 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있고, 예를 들어 약 50 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 100 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 200 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 350 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 500 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 1000 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 1500 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 약 1800 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있거나, 또는 약 2000 mg 초과의 간섭 성분이 추출 용액 1 mL에 용해될 수 있는 것을 의미한다.
바제독시펜 아세테이트 또는 하나 이상의 다른 성분은 예를 들어 잔류물, 여액, 또는 원심분리에 의해 생성된 상청액 또는 고체에 실질적으로 함유되어 있는 것으로서 확인된다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유된"은, 분석한 초기 제약 조성물에 함유된 상응하는 성분의 양과 비교하여, 확인된 바제독시펜 아세테이트 또는 다른 성분 약 70 중량％ 이상이 특정한 여액, 잔류물, 상청액 또는 고체 중에 함유되어 있는 것을 의미한다. 몇몇 예에서, 확인된 바제독시펜 아세테이트 또는 다른 성분 약 80％ 이상 또는 90％ 이상이 특정한 여액, 잔류물, 상청액 또는 고체에 함유되어 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은, 간섭 성분이 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 최종 조성물의 약 25 중량％ 이하를 차지하는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 간섭 성분은 최종 조성물의 약 20 중량％, 약 10 중량％, 약 5 중량％, 또는 약 1 중량％ 이하를 차지한다.
특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 경우에, 상기 용액은 아세트산나트륨을 포함한다. 특정 실시양태는 바제독시펜 아세테이트 결정 형태를 변경시키지 않고 제형으로부터 바제독시펜 아세테이트를 추출하는 방법을 제공한다. 이론에 구애되는 것은 아니지만, 고농도의 아세테이트 (Ac-)가 바제독시펜 아세테이트의 해리 및 용해를 억제할 수 있는 것으로 믿어진다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.9 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.15 M 내지 약 0.85 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.2 M 내지 약 0.8 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.25 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.3 M 내지 약 0.7 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.35 M 내지 약 0.65 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.4 M 내지 약 0.6 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.45 M 내지 약 0.55 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.5 M의 농도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 1 내지 약 13의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 5 내지 약 12의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6 내지 약 11의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6.5 내지 약 10.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 7 내지 약 10의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 7.5 내지 약 9.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8 내지 약 9의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8.3 내지 약 8.4의 pH를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 아세트산암모늄의 용액을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.5 M 아세트산암모늄을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.5 M 아세트산암모늄을 포함함고, 약 6.2의 pH를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 아세트산암모늄 및 아세트산나트륨의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.05 M 내지 약 0.5 M 아세트산암모늄, 및 약 0.05 M 내지 약 0.5 M 아세트산나트륨의 용액을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 아세트산암모늄 및 아세트산나트륨을 포함하며, 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.1 M 아세트산암모늄 및 약 0.4 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.15 M 아세트산암모늄 및 약 0.35 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.2 M 아세트산암모늄 및 약 0.3 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.25 M 아세트산암모늄 및 약 0.25 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.3 M 아세트산암모늄 및 약 0.2 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.35 M 아세트산암모늄 및 약 0.15 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.4 M 아세트산암모늄 및 약 0.1 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.45 M 아세트산암모늄 및 약 0.05 M 아세트산나트륨을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.125 M 아세트산암모늄 및 약 0.375 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.125 M 아세트산암모늄 및 약 0.375 M 아세트산나트륨을 포함하며, 약 6.85의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.05 M 아세트산암모늄 및 약 0.45 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.05 M 아세트산암모늄 및 약 0.45 M 아세트산나트륨을 포함하며, 약 7.18의 pH를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.5 M 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 0.5 M 아세트산나트륨을 포함하며, 약 8.34의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공된다. 단위 투여 형태의 예로는 비제한적으로 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 및 로젠지제가 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 단위는 표준 지연 또는 시간 방출 제형 또는 스팬슐을 이용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 투여 단위를 추출 매질과 접촉시키기 전에 그로부터 임의의 코팅을 제거한다. 몇몇 실시양태에서, 추출 매질과 혼합하기 전에 및/또는 그 동안에 제약 투여 단위를 부순다.
특정 실시양태에서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 0.2 ml/투여 단위 내지 약 10 ml/투여 단위 (예를 들어, 정제)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 0.8 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 1 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 1.67 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 2.5 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 사용된 추출 매질의 상기 양은 추출 매질 중 아세테이트 이온의 몰 농도와 역의 관계를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 1 내지 약 120분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 5 내지 약 30분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 5 내지 약 10분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 2 내지 약 5분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 2분 동안 접촉시킨다.
몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물 및 상기 추출 매질의 혼합물을 여과하여 잔류물을 생성시킨다. 몇몇 예에서, 세척은 추가의 추출 매질을 사용하여 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 밤새 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 승온에서, 예를 들어 약 40℃에서 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 승온에서, 예를 들어 약 40℃에서 밤새 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 실온에서 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 진공하에 건조시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 잔류물을 진공하에 및 승온에서, 예를 들어 약 40℃에서 건조시킨다.
또다른 측면은, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분 (예를 들어, 락토즈)을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분 (예를 들어, 락토즈)은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 잔류물을 세척하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분 (예를 들어, 락토즈)을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제 형태로서 제공되고, 상기 방법은 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있다.
또다른 측면은, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
상기 기재된 방법에 의해, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 분말 또는 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
상기 분말 또는 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 포함한다.
추가의 측면은, 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 접합형 에스트로겐을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 접합형 에스트로겐을 함유하는 코어, 및 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 외층을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서 상기 제약 조성물과 추출 매질의 접촉은, 접합형 에스트로겐 코어와 바제독시펜 외층 사이의 충전제 코팅이 노출될 때 중단된다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 원심분리에 의해 제공된 고체에 실질적으로 함유되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)는 필요에 따라 반복될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (b)에서 생성된 상청액을 제거하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 상청액은 경사분리에 의해 또는 피펫을 통해 제거될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (b)에서 생성된 고체를 세척하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 고체는 여과에 의해 수집된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 분말 또는 정제 또는 펠렛으로 형성시키는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 수득한 조성물, 또는 상기 조성물로부터 제조된 분말, 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B이다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 및 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 비제한적으로 수크로즈가 있다.
특정 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.9 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.15 M 내지 약 0.85 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.2 M 내지 약 0.8 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.25 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.3 M 내지 약 0.7 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.35 M 내지 약 0.65 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.4 M 내지 약 0.6 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.45 M 내지 약 0.55 M의 농도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용액은 아세테이트에 대해 약 0.5M의 농도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 1 내지 약 13의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 5 내지 약 12의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6 내지 약 11의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6.5 내지 약 10.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 7 내지 약 10의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 7.5 내지 약 9.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8 내지 약 9의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추출 매질은 약 8.3 내지 약 8.4의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공된다. 단위 투여 형태의 비제한적인 예로는 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 및 로젠지제가 있다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제로서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 정제는 코어 및 외층을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코어는 접합형 에스트로겐을 함유하고, 상기 외층은 바제독시펜 아세테이트를 함유한다.
특정 실시양태에서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 0.2 ml/투여 단위 (예를 들어, 정제) 내지 약 10 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 0.8 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 1 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 1.67 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 혼합하는 동안 사용된 추출 매질의 양은 약 2.5 ml/투여 단위이다. 몇몇 실시양태에서, 사용된 추출 매질의 상기 양은 추출 매질 중 아세테이트 이온의 몰 농도와 역의 관계를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 1 내지 약 120분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 5 내지 약 30분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 5 내지 약 10분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 2 내지 약 5분 동안 접촉시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물을 상기 추출 매질과 약 2분 동안 접촉시킨다.
또다른 측면은, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 분리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
(a) 상기 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
(b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
(c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제로서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 정제는 코어 및 외층을 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 코어는 접합형 에스트로겐을 함유하고, 상기 외층은 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분으로는 수크로즈가 있다.
특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있다. 특정 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크는 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 간섭 피크는 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있다.
추가의 측면에서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분 (예를 들어, 수크로즈)을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(a) 상기 기재된 방법에 의해, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분 (예를 들어, 수크로즈)은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
(b) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
(c) 상기 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트의 특징적인 피크들에서 또는 그 근처에서 간섭 피크를 갖는 XRD 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물은 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 바제독시펜 아세테이트 형태 B의 혼합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 XRD 분석을 위해 간섭 성분 (예를 들어, 락토즈 또는 수크로즈)을 실질적으로 함유하지 않는 최종 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 최종 조성물은 XRD 측정을 위해 분쇄되거나, 정제 또는 펠렛으로 압착된다. 몇몇 실시양태에서, 최종 조성물의 분석은 필립스 엑스퍼트(Phillips X-Pert) PW3040-MPD 회절계를 이용하여 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 최종 조성물의 분석은 GADDS를 구비한 브루커 디8 디스커버(Bruker D8 Discover) X-선 회절계를 이용하여 수행한다.
상기 기재된 방법의 실시양태들은 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 따라서, 한 실시양태로부터의 특징은 임의의 다른 실시양태로부터의 특징과 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재한 실시양태들은 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B의 특징적인 피크들에서 또는 그 근처에서 간섭 피크를 갖는 XRD 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법을 제공하는 방식으로 조합될 수 있으며, 이는 바제독시펜 아세테이트 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 또는 현탁화제 또는 안정화제 (예를 들어, 락토즈)를 포함하는 하나 이상의 투여 단위로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계; 교반하면서 상기 제약 조성물에 아세트산나트륨 용액 (약 0.5 M)을 약 2 내지 약 15분 동안 첨가하여, 현탁액을 생성하는 단계; 상기 현탁액을 여과하고 추가의 아세트산나트륨 용액으로 세척하여, 잔류물을 생성하는 단계; 상기 잔류물을 건조시키는 단계; XRD 측정을 위해 상기 잔류물을 분쇄하고, 펠렛으로 압착하는 단계; 및 제조된 펠렛을 XRD 회절계, 예를 들어 GADDS를 구비한 브루커 디8 디스커버 X-선 회절계를 이용하여 분석하는 단계를 포함한다.
또한, 상기 기재한 실시양태들은 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B의 특징적인 피크들에서 또는 그 근처에서 간섭 피크를 갖는 XRD 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법을 제공하는 방식으로 조합될 수 있다. 상기 방법은 바제독시펜 아세테이트 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 또는 현탁화제 또는 안정화제 (예를 들어, 수크로즈)를 포함하는 하나 이상의 투여 단위로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계; 교반하면서 상기 제약 조성물에 적절한 양의 아세트산나트륨 용액 (약 0.2 M)을 약 2 내지 약 10분 동안 첨가하여, 현탁액을 생성하는 단계; 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하는 단계; 상기 상청액을 제거하는 단계; 진탕하면서 상기 고체에 추가의 아세트산나트륨 용액을 첨가하여, 또다른 현탁액을 생성하는 단계; 상기 현탁액을 원심분리하여, 또다른 고체 및 또다른 상청액을 생성하는 단계; 상기 상청액을 제거하는 단계; 상기 고체를 여과하고 건조시키는 단계; XRD 측정을 위해 상기 고체를 분쇄하고, 펠렛으로 압착하는 단계; 및 제조된 펠렛을 XRD 회절계, 예를 들어 GADDS를 구비한 브루커 디8 디스커버 X-선 회절계를 이용하여 분석하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 특정 실시양태에 따른 방법은 유리하게는 제약 조성물 중에 낮은 수준으로 존재하는 바제독시펜 아세테이트 형태 B를 검출 가능하게 한다. 예를 들어, 간섭 성분(들)의 제거시 X-선 회절에서 검출가능한 바제독시펜 아세테이트 신호가 증가하기 때문에, 본원에 기재된 특정 실시양태에 따른 추출 절차를 적용한 후, 전체 바제독시펜 아세테이트에 대해 약 2 중량％의 바제독시펜 아세테이트 형태 B를 검출할 수 있다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 제한적으로 파악되어서는 안 된다. 실시예에 사용된 정제는 예를 들어 WO 02/03987, US 6,479,535, US 2007/0003623, 및 특허 출원 US 11/946,586 (2007년 11월 28일 출원) 및 US 12/013,109 (2008년 1월 11일 출원)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1: 바제독시펜 아세테이트 ( BZA )를 함유하는 정제에 대한 추출 절차
본 실시예에 사용된 정제는 BZA 형태 A, 락토즈 일수화물, 아스코르브산, 미 세결정형 셀룰로즈, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하였다. 상기 정제는 오파드리 화이트(Opadry® White) 및 오파드리 클리어(Opadry® Clear)를 함유하는 코팅을 더 포함하였다.
3개의 정제로부터 코팅을 제거하였다. 그 후, 생성된 정제를 작은 비이커에 넣었다. 추출 매질 용액 약 3.0 ml를 비이커에 첨가하여, 혼합물을 생성하였다. 상기 혼합물을 부수고, 약 5 내지 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 추가의 추출 매질 용액 3.0 ml로 3회 세척하여, 고체 (잔류물)를 생성하였다. 회수된 고체를 약 40℃에서 밤새 건조시켰다. 건조된 고체를 XRD 측정을 위해 분쇄하고 펠렛으로 압착하였다. 이 절차는 다양한 양의 BZA 정제를 위해 규모가 커지거나 작아질 수 있다. 이 절차를 표 1에 나타낸 샘플에 대해 이용하였다.
실시예 2: 바제독시펜 아세테이트 ( BZA ) 및 접합형 에스트로겐 ( CE )을 함유하는 정제를 위한 추출 절차
본 실시예에 사용된 정제는 CE, 락토즈 일수화물, 미세결정형 셀룰로즈, 및 히프로멜로즈를 포함하는 코어; BZA 형태 A, 아스코르브산, 수크로즈, 히프로멜로즈, 및 수크로즈 팔미트산 에스테르를 포함하는 외층; 및 상기 코어와 외층 사이의 충전제 코팅을 포함하며, 상기 충전제 코팅은 수크로즈, 미세결정형 셀룰로즈, 히프로멜로즈, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하였다. 상기 정제는 오파드리 핑크(Opadry® Pink) 및 오파드리2 클리어(Opadry®2 Clear)를 함유하는 코팅을 더 포함하였다.
12개의 BZA/CE 정제로부터 면도날 또는 다른 적절한 수단에 의해 코팅을 제거하였다. 생성된 정제를 50 ml 비이커에 넣었다. 0.2 M 아세트산나트륨 용액 약 20~25 ml를 상기 비이커에 첨가하여, 혼합물을 생성하였다. 상기 혼합물을 자석 교반 막대를 이용하여 교반하여, 현탁액을 생성하였다. 생성된 현탁액을 50 ml 원심분리 튜브로 옮겼다. 나머지 정제를 함유하는 비이커에 추가의 0.2 M 아세트산나트륨 용액 약 10~25 ml를 첨가하여, 혼합물을 생성하였다. 상기 혼합물을 교반하여, 현탁액을 생성하고, 이를 동일한 원심분리 튜브에 다시 옮겼다. (이 단계는 CE 코어와 BZA 외층 사이의 충전제 코팅이 노출될 때까지 필요에 따라 반복될 수 있다. BZA 외층과 CE 코어 사이의 충전제 코팅은 보통 매끄럽고 약간 희게 보인다) 생성된 현탁액을 원심분리하여, 상청액 및 고체를 생성하였다. 상기 상청액을 제거하였다. 원심분리 튜브에 남아있는 고체에 0.2 M 아세트산나트륨 약 40 ml를 첨가한 다음, 진탕시키고 원심분리하고, 생성된 상청액을 다시 제거하였다. (이 단계는 필요에 따라 반복될 수 있다.) 원심분리 튜브에 남아있는 고체를 여과하여, 임의의 잔류 추출 매질을 제거하였다. 여과에 의해 생성된 회수된 고체를 약 40℃에서 밤새 (12 내지 18시간) 건조시켰다.
건조된 고체를 XRD 측정을 위해 분쇄하고 IR 유압식 압착기를 이용하여 펠렛으로 압착하였다.
실시예 3: X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 분석은 GADDS를 구비한 브루커 디8 디스커버 X-선 회절계를 이용하여 실시예 1 및 2에 따라 제조된 샘플에 대해 수행하였다. 상기 회절계 전 력은 40 kV 및 40 mA으로 설정하였다. 상기 장비의 시준기 직경은 약 0.8 mm이었고, 검출기와 샘플 사이의 거리는 약 30 cm로 설정하였다. 펠렛/정제 표면에 대한 X-선 입사각은 약 4°이었고, 펠렛/정제 표면에 대한 검출각은 약 16±0.2°이었다. 데이타는 약 120분 내지 약 240분에서 수집하였다.
대안적으로, 분말 샘플에 대한 X-선 회절 분석은 Cu 방사선 X-선 빔을 이용하여 (필립스 엑스퍼트 MPD) X-선 회절계 상에서 수행하였다. 상기 회절계 전력은 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 4° 에서 40°까지 0.02°/초의 연속 스캔을 이용하였다. 도 1 및 2는 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및 형태 B, 락토즈 및 수크로즈 분말로부터 수집한 XRD 패턴을 도시한다.
실시예 4: 바제독시펜 아세테이트 ( BZA ) 가용성 연구
추출하는 동안 잠재적인 바제독시펜 아세테이트 손실을 실험하기 위해, 바제독시펜 아세테이트 가용성 연구를 수행하였다. 정제 (실시예 1에 사용된 것과 동일함)를 추출 매질 (0.5 M 아세트산나트륨)에 넣었다. 용액 부분을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 시험하여, 추출 매질에 용해된 바제독시펜 아세테이트의 양을 측정하였다. 기지량의 BZA를 아세토니트릴/물 (1:1)에 용해시키고 여러 농도로 희석한 다음 (표준 바제독시펜 아세테이트 용액), 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 참조를 위한 표준 크로마토그램을 제공하였다. 바제독시펜 농도와 220 nm에서 UV 피크 면적 사이의 보정 곡선을 이들 표준 바제독시펜 아세테이트 용액으로부터 수립하였다. 주어진 샘플의 바제독시펜 아세테이트 농도는 상기 보정 곡선을 이용하여 220 nm에서 그의 UV 피크 면적에 의해 측정하였다. HPLC에 의한 바제독시펜의 확인은 샘플 제조 크로마토그램에서 바제독시펜 피크의 체류 시간과 상기 표준 제조에서 바제독시펜 피크의 체류 시간을 비교함으로써 결정하였다. HPLC 컬럼: C18. 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; 검출기 파장: 220 nm; 유속: 약 1.5 mL/분; 주입 용적: 10 ㎕; 이동상: 일정한 68:32 (v/v) - 25 mM 인산염 완충액, pH 3.0 : 아세토니트릴; 작동 시간: 약 10분.
2시간 또는 그 이상에 걸쳐 0.5 중량％ 미만의 바제독시펜 아세테이트가 용해된다. 상기 추출 절차에서는 전형적으로 바제독시펜 아세테이트 제형과 추출 매질을 약 2시간 미만, 예를 들어 30분 미만 동안 접촉시켰기 때문에, 상기 추출 절차 동안 바제독시펜 아세테이트 손실 및 용액-매개된 변형은 전형적으로 유의하지 않았다.
실시예 5: 여러 추출 매질에서 바제독시펜 아세테이트 회수율
하기 표는 실시예 1의 추출 방법을 이용한 실험 결과를 제시한다. 여러 추출 매질을 이용하여 추출을 수행하였고, 그 결과는 실시예 3에 기재된 XRD를 이용하여 바제독시펜의 피크 면적으로서 측정하였다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 이 특정 집합의 실험에 대해 가장 높은 회수율을 갖는 추출 매질은 0.50 M 아세트산나트륨 (pH 약 8.34)이었다.
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* 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 12.8°에서의 피크를 이용하여 바제독시펜 아세테이트 회수율을 나타내었다.
상기 기재로부터 당업자에게는 본원에 기재된 것 이외의 다양한 변형이 자명할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 각 특허, 특허 출원 및 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (68)

  1. (a) 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
    (b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물(filtrand)을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
    (c) 상기 잔류물을 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 상기 제약 조성물을 분리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트가 상기 잔류물에 실질적으로 함유되어 있는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 잔류물을 세척하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 수득한 조성물, 또는 상기 조성물로부터 제조된 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트가 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간섭 피크가 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출 매질이 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용액이 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 용액이 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.25 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.45 M 내지 약 0.55 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는 것인 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는 것인 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공되고, 상기 단위 투여 형태가 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 또는 로젠지제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 단위 투여 형태와 상기 추출 매질을 접촉시키기 전에 상기 단위 투여 형태로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 상기 추출 매질의 양이 약 0.2 ml/단위 투여 형태 내지 약 10 ml/단위 투여 형태인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 1분 내지 약 120분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 5분 내지 약 30분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 5분 내지 약 15분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  26. (a) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
    (b) 상기 현탁액을 여과하여, 여액 및 잔류물을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 여액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
    (c) 상기 잔류물을 세척하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 상기 제약 조성물을 분리하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제약 조성물이 정제로서 제공되고, 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간섭 피크가 Cu 방사선에 의해 약 11.6±0.2° 내지 약 13.7±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  32. (a) 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 방법에 의해, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
    (b) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계
    를 포함하는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법.
  33. (a) 바제독시펜 아세테이트, 및 바제독시펜 아세테이트에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 추출 매질과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트는 상기 추출 매질에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 추출 매질에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
    (b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
    (c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 상기 제약 조성물을 분리하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제약 조성물이 접합형 에스트로겐을 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트가 단계 (b)에서 생성된 상기 고체에 실질적으로 함유되어 있는 것인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 생성된 상기 상청액을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 생성된 상기 고체를 세척하는 단계를 더 포함하는 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체의 수집이 여과를 통해 달성되는 것인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 수득한 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 수득한 조성물, 또는 상기 조성물로부터 제조된 정제 또는 펠렛을 X-선 회절을 이용하여 분석하는 단계를 더 포함하는 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트가 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 바제독시펜 아세테이트 형태 B인 방법.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있고, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제 또는 안정화제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  45. 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간섭 피크가 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  46. 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출 매질이 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 용액이 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 용액이 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.05 M 내지 약 1 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.75 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 아세테이트에 대해 약 0.1 M 내지 약 0.3 M의 농도를 갖는 것인 방법.
  52. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 5 내지 약 10의 pH를 갖는 것인 방법.
  53. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6 내지 약 9.2의 pH를 갖는 것인 방법.
  54. 제33항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 6.2 내지 약 8.5의 pH를 갖는 것인 방법.
  55. 제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 정제, 캡슐, 겔 캡, 협측용 형태, 트로키제, 및 로젠지제로부터 선택된 하나 이상의 단위 투여 형태로서 제공되는 것인 방법.
  56. 제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 코어 및 외층을 포함하는 정제 형태로서 제공되고, 상기 코어가 접합형 에스트로겐을 포함하고, 상기 외층이 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 투여 단위와 상기 추출 매질을 접촉시키기 전에 상기 투여 단위로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  58. 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액을 생성하기 위해 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 접촉시키는 동안 사용된 상기 추출 매질의 양이 약 0.2 ml/투여 단위 내지 약 10 ml/투여 단위인 방법.
  59. 제33항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 1분 내지 약 120분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  60. 제33항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 1분 내지 약 30분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  61. 제33항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물과 상기 추출 매질을 약 1분 내지 약 5분 동안 접촉시키는 것인 방법.
  62. (a) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물을 하나 이상의 아세테이트 염을 포함하는 용액과 접촉시켜, 현탁액을 생성하며, 여기서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B는 상기 용액에 실질적으로 불용성이고, 상기 하나 이상의 성분은 상기 용액에 실질적으로 가용성인 것인 단계;
    (b) 상기 현탁액을 원심분리하여, 고체 및 상청액을 생성하며, 여기서 상기 하나 이상의 성분은 상기 상청액에 실질적으로 함유되어 있는 것인 단계; 및
    (c) 상기 고체를 수집하고 건조시켜, 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 상기 제약 조성물을 분리하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 제약 조성물이 코어 및 외층을 포함하는 정제로서 제공되고, 상기 코어가 접합형 에스트로겐을 포함하고, 상기 외층이 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 포함하며, 상기 정제와 상기 용액을 접촉시키기 전에 상기 정제로부터 임의의 코팅을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분이 락토즈, 수크로즈, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 A에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.8±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 형태 B에 대한 특징적인 피크가 Cu 방사선에 의해 약 12.0±0.2° 및 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  67. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간섭 피크가 Cu 방사선에 의해 약 11.9±0.2° 내지 약 13.3±0.2° (2θ 각도)에 있는 것인 방법.
  68. (a) 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항의 방법에 의해, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 하나 이상의 성분은 실질적으로 함유하지 않는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 조성물을 생성하는 단계;
    (b) 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 함유하는 상기 조성물을 X-선 회절 측정을 위한 정제 또는 펠렛으로 형성하는 단계; 및
    (c) X-선 회절을 이용하여 상기 정제 또는 펠렛을 분석하는 단계
    를 포함하는, 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B, 및 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B에 대한 특징적인 피크 또는 피크들에서 또는 그 근처에서 하나 이상의 간섭 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는 상기 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물에서 바제독시펜 아세테이트 형태 A 및/또는 형태 B를 검출하는 방법.
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