KR20090106385A - 헤테로사이클릭 유도형 메탈로프로테아제 저해제 - Google Patents

헤테로사이클릭 유도형 메탈로프로테아제 저해제 Download PDF

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KR20090106385A
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데브라 챠크라바르티
샤오둥 판
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프라바 카르나치
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Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 치료하기에 유용한 신규한 일반식 (I)의 헤테로사이클릭으로 유도된 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 이용한 치료 및 예방 방법을 제공한다.

Description

헤테로사이클릭 유도형 메탈로프로테아제 저해제 {HETEROCYCLIC DERIVED METALLOPROTEASE INHIBITORS}
본 출원은 2006년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/828,226호의 35 U.S.C. 119(e)하에 이익을 주장한다. 상술한 관련 미국 특허 출원의 완전한 개시는 본 명세서에서 참조로 포함된다.
(발명의 기술분야)
본 발명은 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 저해제 및 이들의 치료적 및 예방적 용도의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 MMP 저해 기능을 을 그룹하는 적절한 메탈로프로테아제 인식 단위에 부착되는 신규 아연 결합 그룹의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로사이클릭 유도 화합물은 결합 조직 또는 세포외 매트릭스의 파괴에 의해 유발되는 질환의 치료 가능성이 있다. 관련 치료 영역의 예로는 염증, 종양학, 심혈관 질환, 및 신경 질환을 포함한다. 구체적으로는, 이들은 뇌졸중의 치료 및 예방에 있어서 유용성을 갖고 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 세포외 매트릭스 단백질, 예컨대 콜라겐, 엘라스틴, 라미닌 및 파이브로넥틴을 소화시키는 구조적으로 관련된 아연 의존성 단백질 분해 효소 패밀리이다. 현재, 적어도 28개의 상이한 포유 동물 MMP 단 백질이 동정되어 있으며, 기질 특이성 및 도메인 구조에 기초하여 그룹될 수 있다. 다양한 MMP는 통상 다수의 상이한 항상성 조직 리모델링 이벤트에 관여한다. 이러한 광범위한 기능적 다양성을 고려하면, MMP 기능 장애가 상이한 병상의 숙주를 초래한다는 것이 놀란만한 일은 아니다. MMP 수의 상방 조절이 악성 세포가 결합 조직 관문을 이겨내어, 전이할 수 있는 하나의 메카니즘이기 때문에, 종양학에 있어서의 MMP의 역할은 가장 광범위하게 조사되어 왔다 (Curr Cancer Drug Targets 5: 203-20 (2005)). MMP는 혈관 형성에도 직접 관여하므로, 종양학 증상에 한 중요한 타겟이 된다 (Int J Cancer 115: 849-60 (2005) and J Cell MoI Med 9: 267-85 (2005)). 다수의 상이한 MMP 부류는 이러한 프로세스에 관여하나, MMP-2, -9 및 MT1-MMP가 대부분의 경우에 관계되어 왔다. 골관절염 및 류머티스성 관절염을 발생시키는 연골 및 골격 변성은 주로 골격 및 관절에 있어서의 ECM의 MMP 소화MMP 소화로 인한 것이다 (Aging Clin Exp Res 15: 364-72 (2003). MMP-1 , -2, -9, 및 -13는 조직 및 손상 조직을 둘러싸는 체액을 상승시키는 것으로 밝혀졌다. MMP는 또한 동맥경화성 플라크 파열, 동맥류 및 혈관 및 심근 조직 형태 형성에 관여하는것으로 고려된다는 점에서 심혈관 질환에 관여한다 (Expert Opin Investig Drugs 9: 993-1007 (2000) and Curr Med Chem 12: 917-25 (2005)). MMP-1 , -2, - 9, 및 -13의 레벨 상승은 종종 이들 증상과 관련되어 왔다. 다수의 다른 병상, 예컨대 위궤양, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 염증성 장질환, 치주 질환, 피부 궤양, 간섬유증, 폐기종, 및 마르판 증후군도 MMP를 포함하는 것으로 여겨진다 (Expert Opin Ther Patents 12: 665-707 (2002)).
2개의 효소, MMP-2 및 MMP-9은 허혈성 또는 출혈성 장애에 뒤따르는 뇌조직 손상을 널리 퍼지게 하는데 있어서 가장 큰 영향을 주는 것으로 여겨진다. 뇌졸중 환자 및 동물 뇌졸중 모델 연구에 따르면, MMP-2 및 -9 발현 레벨 및 활성은 허혈성 이벤트에 이어서 24 시간에 걸쳐서 급격하게 증가되는 것으로 입증되었다. 뇌 내에서, 미소 혈관 내피 세포 밀착 결합은 활성화 MMP-2 및 -9에 파괴되어, 혈액 뇌 관문 (BBB) 투과성을 증가시킨다. 그 다음에, 이러한 BBB의 완전성 파괴는 부종 및 염증성 물질의 침윤을 가져오는데, 이는 경색 코어 (infarct core) 주변에 (주변부) 세포사를 증가시키고 출혈성 변환 가능성을 증가시킨다. MMP 저해제의 투여는 동물 뇌졸중 모델을 보호하는 것으로 나타났다 (Stroke 29: 1020-30 (1998); Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999); Stroke 31: 3034-40 (2000); Stroke 34: 2025-30 (2003); and J Neurosci 25: 6401-8 (2005)). MMP-9 녹아웃 동물도 유사한 뇌졸중 모델에서 상당한 신경보호를 나타내는 것으로 입증되었다 (J Cereb Blood Flow Metab 20: 1681-9 (2000)). 미국에서는 뇌졸중은 신체 장애 원인의 제1위이고, 사망 원인의 제3위이다. 현재, 혈전용해제 (예를 들면, t-PA)는 뇌졸중에 대한 유일한 승인된 요법이나; 이의 사용은 투여 시간이 극히 좁고 잠재적인 출혈 위험성이 있기 때문에 엄격하게 제한된다. 이러한 영역은 급성 개입 요법에대한 채워지지 않은 큰 의학적 필요성을 갖는다.
MMP-9은 다발성 경화증 (MS)의 진행에 역할을 하는 것으로 제시되어 있다. 연구에 따르면, MMP-9의 혈청 중 농도가 활동성 환자에게서 증가되며, MS 병변 주위에 집중된다 (Lancet Neurol 2: 747-56 (2003)). 증가된 혈청 MMP-9 활성은 CNS 으로의 백혈구의 침윤, 병원체 및 질환의 특징 중 하나를 촉진시킬 것이다. MMP는 또한 편두통의 중증도 및 연장의 원인이 될 수 있다. 편두통 (피질 확산성 억제)의 동물 모델에 있어서, MMP-9은 신속하게 상방 조절되어 활성되어 BBB 파괴를 유도하여, 경도 내지 중증도의 부종을 일으킨다 (J Clin Invest 113: 1447-55 (2004)). 이러한 뇌종창, 및 쇠약성 두통 및 편두통과 관련된 다른 증상을 일으키는 그 후의 혈관 수축이 있다. 피질 확산성 억제 모델에 있어서, MMP 저해제는 BBB의 개방을 저지하는 것으로 나타났다 (J Clin Invest 113: 1447-55 (2004)). 관련된 조사에 따르면, MMP-9이 외상성 뇌손상에 따른 손상된 뇌조직에서 특이적으로 상방 조절되는 것으로 나타났으며 (J Neurotrauma 19: 615-25 (2002)), 이는 부종 및 면역세포 침윤으로 인한 추가의 뇌손상을 유발하는 것으로 예기된다.
중추신경계 내에서, 변화된 MMP 발현은 다수의 신경 변성 및 신경 혈관 병상 (Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999)), 가장 두드러지게는 뇌졸중 (Glia 50: 329-39 (2005))과 관련되어 있다. MMP는 또한 다른 만성 CNS 질환에 관여할 수 있다. 파킨슨병에 걸린 동물 모델에 있어서, MMP-9은 도파민 작동성 뉴런 독 (MPTP)의 선조체 주입 후에 신속하게 상방 조절되는 것으로 밝혀졌으며 (Neuromolecular Med 5: 119-32 (2004)), MMP-3는 α-시누클레인을 응집하기 쉬운 형태로 처리하는 것으로 나타났다 (J Biol Chem 280: 25216-24 (2005)). 이로부터, MMP가 세포 손실시에 일어나는 뉴런 리모델링 및 질환의 잠재적인 병원체 중 하나에 관여하는 것으로 보여진다. 알츠하이머병에 걸린 환자에 있어서, MMP-9은 정상 대조군과 비교하여, 사후 혈장 샘플에서 상방 조절되는 것으로 밝혀졌다 (Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999) and Neurochem lnt 43: 191-6 (2003)). 또한, Aβ 펩티드의 병적 발현은 뇌 아밀로이드 혈관증, 알츠하이머병의 주된 병적 특성의 원인이 될 수 있는 MMP-2의 발현 및 활성화를 유도한다 (J Neurochem 85: 1208-15 (2003)). MMP-9 레벨이 치매 환자의 뇌척수액을 상승시키큰 것으로 밝혀졌기 때문에, MMP는 또한 혈관성 치매에 관여할 수도 있다 (Stroke 35: e159-62 (2004)). 명백히, 각종 MMP의 병적 발현은 다수의 상이한 신경 변성 질환의 원인이 될 수 있다.
다양한 MMP 저해제 (MMPI)는 다수의 리뷰 논문에서 포괄적으로 검토되었다 (Whittaker, M. et al Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776; Skiles, JW. et al Curr. Med. Chem. 2001, 8, 425-474; Skiles, JW. et al Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2911-2977; Matter, H. et al Curr. Opin. In Drug Discov. & Dev. 2004, 7, 513-535). MMPI 디자인에 대한 고전적 접근법은 아연 결합 그룹 (ZBG) 및 효소에 결합하는 측쇄의 조합이다. MMPI 디자인에 사용되는 가장 통상적인 ZBG는 하이드록사메이트, N-하이드록시-포름아미드, 티올, 카복실레이트 및 포스폰산이다. 이러한 "전형적인" ZBG를 혼입하는 MMPI는 약제학적 용도를 위해 개발되었으나, 임상 시험에서 실패하였다.
비고전적인 ZBG계 MMPI의 개발에 대하여 상당한 노력이 행해져, 헤테로사이클릭 ZBG를 갖는 다수의 MMPI가 개시되어 있다: 바르비투레이트 (WO 2005/0107414); 티아디아졸 유도체 (Protein Sci. 1998, 7, 2281-2286; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2667-2672); 티아디아진 화합물 (J. Med. Chem. 2001, 44, 3231-3243; EP-01191024 (2001)); 이미다졸리딘디온 유도체 (WO 2004/024718 A1; WO 2002/07475148-WO2002/07475152); 트리아졸론 (WO 2005/095362 A1).
JP-02105073 (2002) (Shionogi & Co)에는 하기 일반 구조를 갖는 것으로 기재된 MMP 저해제로서의 술폰아미드 골격을 갖는 하이드록실- 및 알콕시-숙시미드 부류를 개시되어 있다:
Figure 112009026980918-PCT00001
(여기서, 치환기는 참고문헌에 기재된 바와 같다).
WO 03/040098 (Eriksson et al.)에는 하기 구조를 갖는 것으로 기재된 특정한 메탈로프로테이나제 저해제가 개시되어 있다:
Figure 112009026980918-PCT00002
(여기서, 치환기는 참고문헌에 기재된 바와 같다).
하기에 나타낸 화합물인, ZBG로서 6원환을 갖는 갈라르딘 (galardin; GM 6001) 유사체는 20.1 내지 104 μM의 범위의 IC50로 테스트된 모든 MMP에 대하여 약한 MMP 저해 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다 (Chinese J. Chem., 2001, 19, 289):
Figure 112009026980918-PCT00003
.
코헨 (Cohen) 등은 MMP 저해에 대한 생물 무기 화학 접근법을 리포트하고 있다 (Curr. Top. In Med Chem. 2004, 4, 1551; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8388-8389). MMP의 tris-His 활성 부위 모델은 그 구조가 하기에 나타내는 하이드록실-피리돈 (HOPO) 및 하이드록실-피라논 그룹이 환상 6원 아연 결합 작용기로서 ㅈ자작용할 수 있음을 나타낸다. 이러한 다수의 헤테로사이클릭 화합물은 Fe(III) 킬레이터로서의 사이드로포어 합성 및 Pu(IV) 금속 이온 봉쇄제에 사용되어 왔다.
Figure 112009026980918-PCT00004
HOPO는 MMP3를 억제하기 위해 수백 내지 수천 마이크로몰 범위의 활성을 나타낸다. 하이드록시-티오피리돈 및 -티오피라논이 아연 티오필리서티 (zinc thiophilicity)로 인해 이들의 산소 유사체보다 수십배 강력한 것으로 기재되어 있다
ZBG로서 피론 부분을 포함하는 일련의 MMP 저해제가 보고되어 있다 (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14148-14149). 가장 우수한 화합물은 IC5O가 MMP-3에 대해서는 약 10 nM, MMP-2에 대해서는 0.61 μM를 나타낸다. 일반 구조는 하기에 나타 내며, P1'기가 피론 환의 하이드록실기에 인접하게 부착되어 있다.
Figure 112009026980918-PCT00005
이제, 본 발명자들은 MMP 저해제로서 유용한 다양한 6원 내지 9원 헤테로사이클 ZBG을 포함하는 일련의 신규 화합물을 알아냈다. 본 발명의 화합물은 강력한 MMP-2, -9 및 -13 저해제로, MMP-1에 대해서는 활성이 덜하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 MMP를 선택적으로 저해할 수 있다.
본 발명은 부분적으로는, 매트릭스 메탈로프로테이나제 매개 증상의 치료에 유용한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히 부분적으로는, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009026980918-PCT00006
상기식에서,
환 a는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 6, 7, 8, 또는 9원환이고;
X는 O 또는 S이며;
E는 sp2 탄소,
Figure 112009026980918-PCT00007
, 및 N 중에서 선택되고;
R5는 H, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
Q는 N 또는 sp2 탄소이나, 단, E가 sp2 탄소인 경우에는, Q는 N이고;
환 b는 아릴; 헤테로아릴; 및 일반식:
Figure 112009026980918-PCT00008
의 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
G1 및 G2는 N, C, 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
D1 및 D2는 각각 CH, CH2, N, S, 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 독립적인 멤버이나, 단, G1 또는 G2가 N인 경우에는, D1 및 D2는 CH 및 CH2 중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 할로, 니트릴, 하이드록실, 티올, 아미노, 알콕시, 알킬티오 , 술포닐, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보닐, 및 -CHO 중에서 선택되고;
R2는 할로, 니트릴, 하이드록실, 아미노, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R3, -C(O)OR3, 및 -C(O)NR3R4 중에서 선택되는 0 내지 2개의 독립적인 멤버이며;
R3 및 R4는 H, C1-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나,
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
W는 공유결합, -(CH2)P-O-, -O-(CH2)P- -S(O)P-, - C(O)-, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, C2-3알키닐렌, 및 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 5 내지 7원 지방족 환 중에서 선택되며;
P는 0, 1, 또는 2이고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)SO2N(R7)-, -N(R6)CO-, -N(R6)PO(OR8)-, -N(SO2R8)-, -N(COR8)-, -N(POOR8R9)-, -CH(OH)-,
Figure 112009026980918-PCT00009
중에서 선택되며;
R6 및 R7은 H, C1-1O알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬카보닐, 및 아릴카보닐 중에서 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9은 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 -CH(R10)- 또는 -CH(R10)CH(R11)-이고;
R10 및 R11은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0 또는 1이나, 단, n이 0인 경우에는, E는 N이 아니며, Y는 O가 아니다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는, 혈관 및 심근 조직 형태 형성, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 급성 및 만성 CNS 질환, 예컨대 신경 혈관 질환, 신경 변성 질환, 탈수초성 질환, 운동 장애, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다 .
한 측면에 있어서, 본 발명은 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관증, 혈관성 치매, 두통, 예컨대 편두통, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 부종, 동맥경화성 플라크 파열, 동맥류, 골관절염, 류머티스성 관절염, 위궤양, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 염증성 장질환, 치주 질환, 피부 궤양, 간섬유증, 폐기종, 마르판 증후군, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증 중에서 선택되는 하나 이상의 증상에 대한 일반식 (I)의 화합물의 치료적 및 예방적 사용 방법에 관한 것이다.
다수의 본 발명의 실시형태에 있어서, 대상에게 조성물을 예방적 또는 치료적 투여를 행하기 전에, 대상이 하나 이상의 MMP 매개 증상을 앓고 있는지, 또는 이러한 증상이 발병할 위험성이 높은 것으로 고려되는지에 관하여 판단될 것이다.
본 발명의 특정한 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/대상의 체중 kg 내지 약 200 mg/대상의 체중 kg의 범위이다. 그러나, 용량은 대상의 개별 특성 및 내성, 및 치료할 증상의 정확한 특징에 따라 변화될 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, 치료를 요하는 대상 또는 환자는 투여 시기 전에 MMP 매개 증상의 증후를 이미 나타내는 대상일 수 있다.
다른 측면에 있어서, 대상 또는 환자는 MMP 매개 증상을 발병할 위험성이 있는 것으로 판단될 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태 및 이점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 한 측면은 특정한 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 저해제를 특징으로 한다. 구체적으로는, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009026980918-PCT00010
상기식에서,
환 a는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 6, 7, 8, 또는 9원환이고;
X는 O 또는 S이며;
E는 sp2 탄소,
Figure 112009026980918-PCT00011
, 및 N 중에서 선택되고;
R5는 H, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
Q는 N 또는 sp2 탄소이나, 단, E가 sp2 탄소인 경우에는, Q는 N이고;
환 b는 아릴; 헤테로아릴; 및 일반식:
Figure 112009026980918-PCT00012
의 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
G1 및 G2는 N, C, 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
D1 및 D2는 각각 CH, CH2, N, S, 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 독립적인 멤버이나, 단, G1 또는 G2가 N인 경우에는, D1 및 D2는 CH 및 CH2 중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 할로, 니트릴, 하이드록실, 티올, 아미노, 알콕시, 알킬티오 , 술포닐, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보닐, 및 -CHO 중에서 선택되고;
R2는 할로, 니트릴, 하이드록실, 아미노, C1-10알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R3, -C(O)OR3, 및 -C(O)NR3R4 중에서 선택되는 0 내지 2개의 독립적인 멤버이며;
R3 및 R4는 H, C1-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나,
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
W는 공유결합, -(CH2)P-O-, -O-(CH2)P- -S(O)P-, - C(O)-, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, C2-3알키닐렌, 및 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 5 내지 7원 지방족 환 중에서 선택되며;
P는 0, 1, 또는 2이고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)SO2N(R7)-, -N(R6)CO-, -N(R6)PO(OR8)-, -N(SO2R8)-, -N(COR8)-, -N(POOR8R9)-, -CH(OH)-,
Figure 112009026980918-PCT00013
중에서 선택되며;
R6 및 R7은 H, C1-1O알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬카보닐, 및 아릴카보닐 중에서 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9은 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 -CH(R10)- 또는 -CH(R10)CH(R11)-이고;
R10 및 R11은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0 또는 1이나, 단, n이 0인 경우에는, E는 N이 아니며, Y는 O가 아니다.
특히, 환 a,
Figure 112009026980918-PCT00014
중에서 선택된다.
특히, 환 b는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특히, 환 b는 페닐 또는
Figure 112009026980918-PCT00015
이다. 환 b는 또한 2개의 결합점이 2개의 환 상에 있는 융합환 아릴 또는 융합환 헤테로아릴일 수 있다.
특히, R1은 할로, 알콕시, C1-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
특히, R2는 할로, C1-10알킬, 및 아릴 중에서 선택되는 0 내지 1 멤버이다.
특히, Q는 N이다.
특히, X는 O이다.
특히, E는 sp2 탄소,
Figure 112009026980918-PCT00016
, 및 N 중에서 선택된다.
특히, Z는 -CH(R10)-이고, R10은 H 또는 C1-6알킬이다.
특히, Y는 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6는 H 또는 C1-10알킬이며, R8은 C1-10알킬이다.
특히, W는 공유결합, O, -0-(CH2)-, C1-3알킬렌, 및 C2-3알키닐렌 중에서 선택된다.
특히, m은 0 또는 1이다.
특히, n은 0이다.
특히, n은 1이다.
특히, 본 발명은 환 a가
Figure 112009026980918-PCT00017
중에서 선택되고;
환 b가 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R1이 할로, 알콕시, C1-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
R2가 할로, C1-10알킬, 및 아릴 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버이며;
Z가 -CH(R10)-이고, R10이 H 또는 C1-6알킬이며;
Y가 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6가 H 또는 C1-10알킬이며, R8이 C1-10알킬이고;
W가 공유결합, O, -O-(CH2)-, C1-3알킬렌, 및 C2-3알케닐렌 중에서 선택되며;
m이 0 또는 1인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 환 a가
Figure 112009026980918-PCT00018
Figure 112009026980918-PCT00019
중에서 선택되고;
환 b가 페닐 또는
Figure 112009026980918-PCT00020
이며;
R1이 Br, Cl, F, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬, 페닐,
Figure 112009026980918-PCT00021
Figure 112009026980918-PCT00022
중에서 선택되고;
R2가 Br, C1-4알킬, 및 페닐 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버이며;
Z가 -CH(R10)-이고, R10이 H 또는 C1-4알킬이며;
Y가 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6가 H 또는 C1-4알킬이며, R8이 C1-4알킬이고;
W가 공유결합, O, -O-(CH2)-, C1-3알킬렌, 및 -C≡C- 중에서 선택되며;
m이 0 또는 1인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히, W는 O 또는 공유결합이거나, 환 b는 페닐이거나, R1은 페닐이다.
특히, m은 O이거나, n은 0이거나, n은 1이다. 특히, n은 1이고, Z는 -CH2-이다.
특히, Y는 S(O)2, -N(S(O)2CH3)- 또는 -N(R6)SO2-이고, R6는 H 또는 C1-4알킬이다. 특히, n은 O이다.
특히, 환 a는
Figure 112009026980918-PCT00023
Figure 112009026980918-PCT00024
중에서 선택되고;
R1은 Ph, -Ph-Br, -Ph-Cl, -Ph-CH3, -Ph-OCH3, -Ph-OCF3, 및
Figure 112009026980918-PCT00025
중에서 선택되며;
R2는 임의로
Figure 112009026980918-PCT00026
로 치환되는 C1 - 4알킬 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버 중에서 선택되고;
Z는 -CH2-이며;
Y는 S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6은 H, 또는 임의로 옥소,
Figure 112009026980918-PCT00027
로 치환되는 C1 - 4알킬이며, R8은 C1 - 4알킬이고;
W는 공유결합, O, 및 -C≡C- 중에서 선택되며;
m은 0이다.
또한, 특히, Y는 S(O)2, -N(CH3)SO2-, -NH-SO2-, 및
Figure 112009026980918-PCT00028
중에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure 112009026980918-PCT00029
Figure 112009026980918-PCT00030
Figure 112009026980918-PCT00031
Figure 112009026980918-PCT00032
.
특히, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Figure 112009026980918-PCT00033
Figure 112009026980918-PCT00034
.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 일으키는 것으로 예기되는 이벤트 전이나 그 후에 제 1 항의 화합물의 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 갖는 대상을 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 증상은 혈관 및 심근 조직 형태 형성, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 급성 및 만성 CNS 질환, 신경 혈관 질환, 신경 변성 질환, 탈수초성 질환, 운동 장애, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증 중에서 선택된다. 특히, 증상은 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관증, 혈관성 치매, 두통, 편두통, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 부종, 동맥경화성 플라크 파열, 동맥류, 골관절염, 류머티스성 관절염, 위궤양, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 염증성 장질환, 치주 질환, 피부 궤양, 간섬유증, 폐기종, 마르판 증후군, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증 중에서 선택된다. 또한, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 병용 투여된다. 또한, 환자는 인간이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 방법에 잇어서의 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/대상의 체중 kg 내지 약 200 mg/대상의 체중 kg의 범위이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 하나 이상의 제형을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 일반식을 갖는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 있어서의 중간체를 제공한다:
Figure 112009026980918-PCT00035
정의:
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서를 통해 사용된 표준 명명법하에서, 지정된 측쇄의 말단부가 처음에 기재된 다음에, 결합점에 대하여 인접하는 작용기가 기재된다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 단락에 기술된 의미를 가질 것이다:
용어 "독립적으로"는 화학 치환기에 관해 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우에는, 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
더욱 간결한 설명을 위해, 본 명세서에 주어진 일부의 양적 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시되든 되지 않든지 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 임의의 실제값을 말하는 것을 의미하며, 또한 이러한 임의의 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사값을 포함하여, 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술에 의거하여 적절하게 추정된 이러한 임의의 값에 대한 근사값을 말하는 것을 의미한다.
명시된 탄소 원자수 (예를 들면, C1-8)는 알킬 또는 사이클로알킬 부분의 탄소 원자수, 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 큰 치환기의 알킬 부분을 말한다.
달리 규정하지 않는 한, 분자 내의 특정 부분에서의 치환기 또는 변수의 정의가 그 분자의 다른 부분에서의 이의 정의와 관계가 없는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴이 화학적으로 안정하고 물질로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당해 기술분야의 숙련가에 의해, 본 명세서에 기재된 방법 및 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 선택될 수 있음을 알 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 특정한 기가 "치환되는" 경우에는 (예를 들면, 알킬, 페닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 상기 기는 치환기 리스트 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들면, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 탄소 쇄 조성을 의미한다. 달리 지정하지 않는 한, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 달리 지정하지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 기, 예컨대 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 카복사미드, 하이드록삼산, 술폰아미드, 술포닐, 티올, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 쇄 내의 2개의 인접하는 각 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1개의 이중 결합 및 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 알킬 라디칼 또는 연결기 치환기를 의미한다. 원자는 시스 (E) 또는 트랜스 (Z) 형태로 이중 결합에 대하여 배향될 수 있다. 이 용어는 메틸리덴, 비닐, 비닐리덴, 알릴, 알릴리덴, 프로필리덴, 이소프로페닐, 이소-프로필리덴, 프레닐, 프레닐렌 (3-메틸-2-부테닐렌), 메탈릴, 메탈릴렌, 알릴리덴 (2-프로페닐리덴), 크로틸렌 (2-부테닐렌) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 알케닐 치환기는 쇄 내의 말단 탄소 원자 또는 탄소 원자를 통해 코어 분자에 결합될 수 있다. 유사하게는, 치환기 변수의 수는 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 알케닐 치환기에 결합될 수 있다. 용어 "저급 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 치환기를 의미한다.
"알키닐"은 쇄 내의 2개의 인접하는 각 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1개의 삼중 결합 및 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 알킬 라디칼 또는 연결기 치환기를 의미한다. 이 용어는 에티닐, 에티닐리덴, 프로파길, 프로파길리덴 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 알키닐 치환기는 쇄 내의 말단 탄소 원자 또는 탄소 원자를 통해 코어 분자에 결합될 수 있다. 유사하게는, 치환기 변수의 수는 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 알키닐 치환기에 결합될 수 있다. 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 치환기를 의미한다..
"알콕시" 또는 "알콕실"은 -O-알킬, -O-알케닐, 또는 -O-알키닐을 의미하며; 달리 지정하지 않는 한, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"알킬렌"은 임의로 치환된 C1-3알킬 및 F를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 1 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬 디라디칼을 의미한다.
"알케닐렌"은 임의로 치환된 C1-3알킬 및 F를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 1 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 직쇄상 또는 분지쇄상 알케닐 디라디칼을 의미한다.
"알키닐렌"은 임의로 치환된 C1-3알킬 및 F를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 1 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 직쇄상 또는 분지쇄상 알키닐 디라디칼을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단독으로 사용되든 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 탄소환식 방향족 라디칼이다. 탄소환식 방향족 라디칼은 그 위의 1 내지 5개의 수소 원자가 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복사미드로 독립적으로 치환함으로써 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤조일옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨릴, 크실릴, 디메틸카바밀페닐 등을 들 수 있다. "Ph" 또는 "PH"는 페닐을 나타낸다. "Bn"은 벤질을 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 모 (parent) 헤테로방향족환계의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 말한다. 전형적인 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 환이 헤테로방향족인 단환계 또는 이환계를 포함한다. 헤테로방향족환은 O, N, 및 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이의 예로는 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 푸린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로 유도된 라디칼을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 일부의 실시형태에 있어서, "헤테로아릴"은 치환된다. 예를 들면, "헤테로아릴"은 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, 니트로, 하이드록실, 에티닐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SO3H, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4알킬, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R', 및 -S(O)2-N(R')(R")로 치환될 수 있고, R' 및 R"는 H, C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자, 및 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성되는 3원 내지 8원 포화, 또는 부분 포화 단환계 또는 융합환계이다. 헤테로사이클릴기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예로는 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 2-피롤린, 3-피롤린, 피롤리딘, 피리돈, 피리미돈, 피페라진, 피페리딘, 인돌린, 테트라하이드로푸란, 2-피롤린, 3-피롤린, 2-이미다졸린, 2-피라졸린, 인돌리논을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. "헤테로사이클릴"은 부분적으로 불포화된 환, 예컨대 2-피롤린, 3- 피롤린, 2-이미다졸린, 2-피라졸린, 인돌리논일 수 있으며, 환 질소에 이중 결합되는 환 탄소 원자를 통해 N(1)에 연결되는 일반식 (I)으로 나타낸 "헤테로사이클릴"은 4,5- 디하이드로티아졸, 3-슈도인돌론, 및 피리미돈을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 일부의 실시형태에 있어서, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 독립적으로 치환된다. 예를 들면, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, 니트로, 하이드록실, 에티닐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SO3H, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4알킬, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R', 및 -S(O)2-N(R')(R")로 치환될 수 있고, R' 및 R"는 H, C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 "염기"는 수소 (프로톤) 또는 다수의 다른 종의 빈 오비탈과 공유결합을 형성할 수 있는 이용가능한 전자쌍을 갖는 화학종 또는 분자적 실체 (molecular entity)를 의미한다.
본 발명의 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 갖는 경우에는, 이들은 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 갖는 경우에는, 이들은 따라서 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 또한, 화합물에 대한 일부의 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그것 자체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부의 화합물은 물과 용매화물 (즉, 수화물)을 형성할 수 있거나, 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부의 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 형성시키는 경우에는, 이들 이성질체는 통상적인 기술, 예컨대 분취용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 단일 입체 이성질체 또는 다수의 가능한 입체 이성질체의 혼합물로서의 라세미체로 제조될 수 있다. 비라세미체는 합성 또는 분해에 의해 얻어질 수 있다. 화합물은 예를 들면, 표준 기술, 예컨대 염 생성에 의한 디아스테레오머쌍 생성에 의해 이들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 키랄 보조기와의 공유결합에 의해 분해된 다음에, 크로마토그래프 분리 및/또는 결정학적 분리에 의해, 키랄 보조기가 제거될 수 있다. 또는, 화합물은 키랄 크로마토그래피를 이용하여 분해될 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 요구된 화합물로 용이하게 전환할 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"는 구체적으로 개시된 조성물 또는 구체적으로 개시되지 않으나, 환자에겔 투여 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 조성물을 이용한 기재된 각종 질환의 치료를 포함할 것이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 화합물의 용액을, 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 지니는 경우에는, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 반응하여 생성된 염, 예를 들면, 사차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는 다음을 들 수 있다; 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레리트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기로는 다음을 들 수 있다: 산; 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캠퍼산, 캠퍼술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프로산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드로시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산 및 운데실렌산 포함; 및 염기; 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 딘올 (deanol), 디에탄올아민, 디에틸아민, 2- (디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1 H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)- 모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 직접 또는 간접적으로 특정량의 특정 성분의 혼합물로 얻어진 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 본 명세서에서 교호적으로 사용되며, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 질환에 걸린 동물 또는 인위적으로 변형된 동물을 말한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 대상은 인간이다. 특히, 대상은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 인간이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 타각적 또는 자각적 파라미터, 예컨대 경감; 완화; 증상, 또는 상해, 병상, 또는 증상이 환자에 대하여 내성을 갖게 하는 것을 감소; 변성 또는 감퇴 속도 저하; 최종 변성점의 쇠약화 감소; 또는 대상의 육체적 또는 정신적 건강 증진을 포함하여, 상해, 병상, 증상 또는 증상의 예방 또는 개선에 있어서 성공 징후를 나타내는 작용을 말한다. 따라서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"는 본 명세서에 정의되어 사용되는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상의 병적 과정을 개선시키거나 예방시키거나 역전시키거나 저지시키거나 완화시키거나 억제시키는 작용을 포함하는 것으로 의도된다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경학적 진찰, 및/또는 정신 감정의 결과를 포함하여, 타각적 또는 자각적 파라미터에 기초할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께, 화합물, 치료제 또는 공지된 약물의 본 명세서에 사용되는 용어 "동시 투여" 또는 "병용 투여"는 공지된 약물 및 화합물이 치료 효과를 갖는 때에 약물 및 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 경우에 따라서는, 이러한 치료 효과는 상승적일 것이다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 화합물의 투여에 관한 약물의 동시 (즉, 동시에), 사전, 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 특정한 약물 및 조성물에 관한 투여의 적절한 시기, 투여 순서 및 투여 용량을 결정하는 것이 수월할 것이다.
따라서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상을 치료하거나 예방하거나 역전시키거나 저지시키거나 완화시키거나 억제시키는 본 발명의 화합물 또는 약제의 투여를 포함한다. 경우에 따라서는, 본 발명의 화합물을 이용한 치료는 신경 변성 또는 운동 장애의 진행을 예방하거나 억제시키거나 저지시킬 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 증상의 예로는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관증, 혈관성 치매, 두통, 편두통, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 부종, 동맥경화성 플라크 파열, 동맥류, 골관절염, 류머티스성 관절염, 위궤양, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 염증성 장질환, 치주 질환, 피부 궤양, 간섬유증, 폐기종, 마르판 증후군, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료 효과"는 대상에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상, 이러한 증상의 영향 또는 징후, 또는 이러한 증상의 부작용 또는 합병증의 치료, 억제, 경감, 역전 또는 예방을 말한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 교호적으로 사용되며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상, 이러한 증상의 영향 또는 징후, 또는 이러한 증상의 부작용의 치료, 억제, 경감, 역전 또는 예방을 요하는 대상 또는 환자의 상술한 치료 효과를 산출하기에 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 충분한 양 또는 용량을 의미한. 이들 상이한 치료 효과에 필요한 용량 범위는 대상 또는 환자의 특성 및 치료할 증상의 특징에 따라 다를 것이다.
일실시형태에 있어서, 치료적 및/또는 예방적 유효량은 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg을 전달하기에 충분한 용량이다. 다른 실시형태에 있어서, 치료적 및/또는 예방적 유효량은 약 0.05 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg을 전달하기에 충분한 용량이다. 특히, 일실시형태에 있어서, 경구량은 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위이다. 다른 실시형태에 있어서, 경구량은 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위이며, 또 다른 실시형태에 있어서, 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 범위이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 주입량은 약 수분 내지 약 수일간의 범위의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합되는 저해제 약 1.0 mg/kg/min 내지 약 10 mg/kg/min의 범위이다. 다른 실시형태에 있어서, 국소 투여에 관해서는, 본 발명의 화합물은 약 0.001 내지 약 0.1의 약물/담체 비로 약제학적 담체와 함께 배합될 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "약제학적 제형"은 대상에게 투여하기에 적합한 제제를 제조하는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 형태를 말한다. 상기 형태는 경구, 즉시 및 지연 방출형, 정맥내 (I.V.), 경피, 근육내, 심실내 또는 비강내를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 적절한 경로에 의해 투여하기에 적합할 수 있으며; 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분제, 서방성 제제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭시르, 에어로솔, 또는 다른 적절한 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 후술하는 실시예에 관하여 더욱더 이해될 것이나, 당해 기술분야의 숙련가는 실시예가 본 발명을 예시하기 위함이지 후술하는 청구의 범위에서 보다 충분히 기술될 것이라는 것을 용이하게 인지할 것이다. 게다가, 본 출원서를 통해, 각종 공보가 인용되어 있다. 이들 공보의 개시는 본 발명이 속하는 기술 분야의 상태를 더욱더 충분히 기술하도록 본 출원서에 참조로 포함된다.
투약 계획:
본 발명은 본 발명의 아릴인데노피리미딘 화합물 또는 조성물을 사용하여, 인간 대상 또는 환자에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 용도에 효과적인 용량 스케쥴 및 양, 즉, 투여 또는 투약 계획은 증상, 질환 또는 상해의 특징, 환자의 신체 상태, 체중, 연령 등을 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다. 환자에 대한 투약 계획을 산출함에 있어서, 투여 방법도 고려된다.
본 발명의 약제학적 화합물 및 조성물은 예를 들면, 70 kg 인간에 있어서 약 400 내지 3000 mg/일, 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 450 내지 2500 mg/일, 더욱 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 500 내지 2000 mg/일, 보다 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 550 내지 1500 mg/일, 또는 가장 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 600 내지 1200 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 용량은 대상의 개별 특성 및 내성, 및 치료할 증상의 정확한 특징에 따라 변화될 수 있다.
이러한 개시에 기초하여, 당해 기술분야의 숙련가는 당해 기술을 고려하여, 과도한 실험없이, 간질을 치료하고 임상적으로 중요한 항간질효과를 산출하기 위한 본 발명의 특정한 치환된 카바메이트 화합물의 치료적 유효량 또는 양을 결정할 수 있을 것이다 (예를 들면, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations).
치료적 유효량은 또한 활성제의 독성 또는 유해한 부작용이 임상 기간에서 치료적으로 유익한 효과에 의해 압박되는 양이다. 각 특정 대상에 대하여, 특정 투여 계획이 화합물을 투여하거나 화합물의 투여를 관리하는 사람의 개인의 필요 및 전문적인 판단에 따라 시간에 대하여 평가되어 조절되어야 한다는 것에 주목해야 한다. 또한 본 발명의 조성물이 저용량 또는 중간 용량으로 개시된 다음에, 일정 기간에 걸처서 충분한 치료적 유효량 및 혈중 농도로 증가될 수 있는 것으로 예측된다.
치료 목적으로, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 화합물은 예를 들면, 장기간에 걸친 연속 전달을 통한 단회 볼루스 전달 또는 반복 투여 프로토콜 (예를 들면, 매시간, 매일 또는 매주일, 반복 투여 프로토콜)로 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 예를 들면, 일당 1회 이상, 주당 3회, 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제는 1일 1회 또는 2회 경구 투여된다.
이것에 관련하여, 생물 활성제(들)의 치료적 유효 용량은 간질 발생을 예방하거나, 역전시키거나, 저지시키거나 억제시키도록 임상적으로 중요한 결과를 산출하는 장기 치료 계획 내에서 반복 투여를 포함할 수 있다. 이것에 관련하여 유효량의 결정은 통상 동물 모델 연구에 이어서 인간 임상 시험에 기초하며, 대상의 표적 노출 증후 또는 증상의 발현 또는 중증도를 상당히 감소시키는 유효량 및 투여 프로토콜을 결정함으로써 가이드된다. 이 점에 있어서의 적절한 모델은 예를 들면, 뮤린, 래트, 돼지, 고양이, 비인간 영장류, 및 당해 기술분야에 공지된 승인된 동물 모델 대상을 포함한다. 또는, 유효량은 시험관 내에서의 모델 (예를 들면, 면역학적 및 조직병리학적 분석)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델을 이용하여, 통상적인 계산 및 조정은 통상 생물 활성제(들)의 치료적 유효량 (예를 들면, 원하는 반응을 유도하는데 비강내 투여에 효과적이거나, 경피 투여에 효과적이거나, 정맥내 투여에 효과적이거나, 근육내 투여에 효과적인 양)을 투여하도록 적절한 농도 및 용량을 결정하는데 요구된다 .
본 발명의 에시적인 실시형태에 있어서, 화합물의 단위 제형은 표준 투여 계획을 위해 제조된다. 이렇게 하여, 조성물은 의사의 지시에 따라 작은 용량으로 용이하게 세분될 수 있다. 예를 들면, 단위 용량은 패킷 분말, 바이얼 또는 앰풀, 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 형성될 수 있다.
이러한 조성물의 단위 제형에 존재하는 활성 화합물은 예를 들면, 환자의 특정 요구에 따라 1일 1회 또는 다수회 투여를 위해, 약 25 mg 내지 약 800 mg의 양으로, 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 약 50, 100, 200 250, 400, 450, 500, 및 600 mg의 단위 용량으로 존재할 수 있다.
약제학적 조성물:
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제 배합 기술에 따라, 화합물 또는 화합물들을 약제학적 담체와 충분히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 투여 경로 (예를 들면, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁제, 엘릭시르 및 액제에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 들 수 있고; 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로는 전분, 당, 희석제, 조립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 들 수 있다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절하도록 물질, 예컨대 당으로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 통상 멸균수로 이루어지고, 다른 성분은 용해도 또는 보존 상태를 증가시키도록 첨가될 수 있다. 주사용 현탁제 또는 주사제는 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제 배합 기술에 따라, 약제학적 담체와 충분히 혼합되며, 담체는 투여, 예를 들면, 경구 또는 비경구, 예컨대 근육내 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들면 현탁제, 엘릭시르 및 액제에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 들 수 있고; 고체 경구 제제, 예를 들면 분말, 캡슐, 캐플릿, 젤캡 및 정제에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로는 전분, 당, 희석제, 조립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 들 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 용량 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다.
필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구적으로 사용하기 위해, 예를 들면, 용해성 또는 보존 상대를 돕기 위해서는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 통상 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
본 명세서의 약제학적 조성물은 용량 단위 (예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼펄 (teaspoonful) 등) 당, 상술한 유효량을 전달하는데 필요한 활성 성분의 양을 포함할 것이다. 본 명세서의 약제학적 조성물은 단위 용량 단위 (예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌제, 티스푼펄 등) 당, 하나 이상의 일반식 1 또는 일반식 2의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 800 mg의 단위 용량, 더욱 바람직하게는 약 50 mg, 100 mg, 250 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg 및 600 mg의 단위 용량을 함유할 것이다.
약제학적 조성물은 70 kg 인간에 있어서 약 400 내지 3000 mg/일, 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 450 내지 2500 mg/일, 더욱 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 500 내지 2000 mg/일, 보다 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 550 내지 1500 mg/일, 또는 가장 바람직하게는 70 kg 인간에 있어서 약 600 내지 1200 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 용량은 환자의 요건, 치료할 증상의 증중도 및 사용되는 화합물에 따라 변화될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여로 투여될 수 있거나, 1일 총투여량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 적절한 비강내 비히클의 국소 사용을 통한 비강내 형태 또는 경피 피부 패치를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 용량 투여는 물론, 투약 계획을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해서는 단위 제형, 예컨대 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 정량 에어로솔 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주입장치 또는 좌제로 된다. 또는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염, 예컨대 데칸산염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 태블릿 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 제이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들면, 물와 혼합하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 (preformulation) 조성물을 형성한다. 이러하 예비제형 조성물을 균일한 것으로 간주하면, 조성물이 동일하게 효과적인 제형, 예컨대 정제, 환약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균등하게 분산되어 있는 것을 의미한다. 그 다음에, 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분의 약 25 mg 내지 약 800 mg을 함유하는 상술한 타입의 단위 제형으로 세분된다.
신규 조성물의 정제 또는 환약은 지속성 작용 이점을 부여하는 제형을 제공하도록 코팅되거나, 아니면 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환약은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대한 엔벨로프 (envelope) 형태이다. 2개의 성분은 위에서의 붕괴에 저항하는 장용층에 의해 분리될 수 잇고, 내부 성분을 십이지장으로 그대로 통과하게 하거나 이의 방출을 지연시킬 수 있다. 각종 물질은 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셸락, 세틸알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 혼입될 술 있는 액체 형태는 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 야자유 또는 낙화생유, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 수용액, 적당한 풍미를 낸 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 풍미를 낸 유제를 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적절한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서는, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 적절한 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제도 헌합물에 혼입될 수도 있다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 붕괴제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적당히 풍미를 낸 현탁화제 또는 분산제, 예컨대 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트래거캔스, 아카시아, 메틸셀룰로스 등의 액체 형태. 비경구 투여르 위해서는, 멸균 현탁제 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 필요한 경우에는, 통상 적절한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
최적 투여 용량은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 잇으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도, 및 병상 촉진에 따라 변화할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시기를 포함한 치료할 특정 환자와 관련된 인자에 의해, 용량 조절이 필요할 것이다.
당해 기술분야의 숙련가는 적절한 공지의 일반적으로 승인된 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관 내에서의 시험이 소정의 증상을 치료하거나 예방하는 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인지할 것이다.
당해 기술분야의 숙련가는 또한 건강한 환자 및/또는 주어진 질환을 앓고 있는 환자에 있어서의 퍼스트-인-휴먼 (first-in-human), 용량 범위 및 유효성 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에 공지된 방법에 따라 이행될 수 있음을 인지할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 아릴인데노피리미딘 화합물은 경구, 구강, 국소, 전신 (예를 들면, 경피, 비강내, 좌제), 또는 비경구 (예를 들면, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사)를 포함한 치료 약제를 투여하기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 직접 신경계로의 화합물의 투여는 예를 들면, 펌프 장치의 유무에 관계없이 두개내 또는 척추내 니들 또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 수막강내, 뇌수조내, 척수강내로의 투여 또는 척수 주위 투여 경로를 포함할 수 있다.
조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제, 용액, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭시르, 에어로솔, 또는 다른 적절한 조성물 형태를 취할 수 있으며; 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 병용한 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 조성물을 제형화하는 방법은 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 표준 문헌 [참조: Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985]에 발견될 수 있다. 특히, 주사제용 적절한 액체 담체로는 물, 식염수, 덱스트로스 수용액, 및 글리콜을 들 수 있다.
아릴인데노피리미딘 화합물은 수성 현탁액으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합한 아릴인데노피리미딘 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파티드 (예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들면, 장쇄 헵타데카알콜에틸렌 옥시세타놀), 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 들 수 있다.
수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 아스파르테임 또는 사카린을 함유할 수 있다. 오스몰 농도를 위해 제형화가 조절될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 오일 현탁액은 식물유, 예컨대 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 야자유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀; 또는 이들의 혼합물 중에 카바메이트 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 고형 파라핀 또는 세틸알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스는 맛 좋은 경구용 제제를 제공하도록 첨가될 수 있다. 이들 제제는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사용 오일 비히클의 예는 문헌 [참조: Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 약제학적 제제는 또한 수중유형 유제의 형태일 수 있다. 유성 상은 상술한 식물유 또는 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적절한 유화제는 천연 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트래거캔스, 천연 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 유제는 또한 시럽 및 엘릭시르의 제제에서와 같이, 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 방부제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
선택 화합물은 단독 또는 적절한 성분과 병용하여, 흡입을 통해 투여되는 에어로솔 제제로 제조될 수 있다 (즉, 이들은 분무될 수 있다). 에어로솔 제제는 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 주입될 수 있다.
비경구 투여, 예를 들면 관절내 (관절), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 심실내 및 피하 경로에 적합한 본 발명의 제제는 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 제제가 대상 수용자의 혈액과 등장성을 지니게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 비히클 및 용매 중에서 물 및 링거 용액, 등장 식염수가 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상 용매 또는 현탁화제로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 블랜드 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 이들 용액은 멸균 상태로, 통상 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다.
화합물이 충분히 가용성을 나타내는 경우에는, 이들은 적절한 유기 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 사용 유무에 관계없이 생리식염수에 직접 용해될 수 있다. 미분화된 화합물의 분산액은 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액, 적절한 오일, 예컨대 낙화생유 중에서 제조될 수 있다. 이들 제제는 통상적인 공지의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 제제는 생리적 상태에 가깝게 하도록 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 함유할 수 있다.
이러한 제제 중의 카바메이트 화합물의 농도는 광범위하게 변화될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방법 및 환자의 요구에 따라, 주로 액량, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. 정맥내 (IV) 투여를 위해서는, 제제는 멸균 주사 제제, 예컨대 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여, 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 에컨대 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사제 또는 주사 현탁액일 수 있다.
이들 제제는 단위 용량 또는 다회 용량 (multi-dose) 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이얼에 존재할 수 있다. 주사액 및 현탁액은 상술한 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 아릴인데노피리미딘 화합물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물의 타입, 단위 용량 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 인자에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들면, 카바메이트 화합물 1.0 중량% (% w) 내지 90 % w, 바람직하게는 10 % w 내지 75 % w, 및 부형제 또는 부형제들로 된 잔여부를 포함할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 제제는 경구 투여에 적합한 용량으로 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 제제를 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 환약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 단위 제형으로 제형화할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 PEG 400에 현탁된 유효량의 패키지화 핵산; (b) 각각 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서의 활성 성분의 소정량을 함유하는 캡슐, 사셰이 (sachet) 또는 정제; (c) 적절한 액체 중의 현탁제; 및 (d) 적절한 유제로 구성될 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 본 발명의 화합물과 고체 부형제의 배합을 통해 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라, 적절한 추가의 화합물을 첨가한 후에 과립 혼합물을 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 옥수수, 밀, 벼, 감자, 또는 다른 식물 유래의 전분; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 및 아라비아 검 및 트래거캔스 검을 포함한 검; 및 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
필요에 따라, 붕괴제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 도는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미결정성 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이드상 이산화규소, 탤크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 충전제, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제, 향미제, 염료, 붕괴제, 및 약제학적 혼화성 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
로젠지 형태는 향미제, 예를 들면, 수크로스 중의 활성 성분, 및 활성 성분 이외에도, 당해 기술분야에 공지된 담체를 함유하는, 불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 유제, 겔, 등 중의 활성 성분을 포함하는 파스텔을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 약물을 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체인 적절한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 약물을 방출하도록 직장에서 용해될 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 화합물은 또한 좌제, 취입, 분말 및 에어로솔 제제를 포함하여, 비강내, 안구내, 질내, 및 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다 (예를 들면, 스테로이드 흡입제, Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995 참조).
본 발명의 화합물은 경피적으로 국소 경로에 의해 전달될 수 있으며, 애플리케이터 스틱, 용액, 현탁제, 유제, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로솔로서 제형화될 수 있다.
캡슐화 재료는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 용어 "조성물"은 다른 담체의 유무에 관계없이 제제로서 캡슐화 재료와 병용하여, 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또한 체내에서의 지속 방출을 위한 미소구체로서 전달될 수 있다. 일실시형태에 있어서, 미소구체는 생분해성 및 주사용 겔 제제 (예를 들면, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); 또는 경구 투여용 미소구체 (예를 들면, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997)로서 피하로 서서히 방출하는 약물 (예를 들면, 미페프리스톤) 함유 미소구체의 피내 주사를 통해 투여될 수 있다 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조). 경피 및 피내 경로는 수주간 내지 수개월간 일정한 전달을 제공한다. 캐셰이 (Cachet)도 본 발명의 화합물의 전달에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 지속 또는 제어 방출에 적합한 각종 경구 제형으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 한 단부에 구멍을 갖고 유공 단부의 반대쪽의 캡슐 내에 유체 흡수 팽창성 조성물을 갖는 불용성 캡슐 내에 주입될 수 있다. 투여 후에, 유체 흡수 조성물은 환자의 위장관으로부터 물을 흡수하고, 약물을 팽윤시켜 공지된 제어가능한 속도로 천공을 통해 활성 약물을 방출시킨다. 당해 기술분야에 공지된 다수의 다른 지연 방출 또는 제어 방출 제형은 또한 본 발명의 방법 및 조성물에 관련하여 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 세포막과 융합하는 리포솜을 사용하여 전달될 수 있거나, 즉, 엔토시토시스를 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 리포솜에 부착된 리간드를 사용함으로써 흡수된다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 갖거나, 아니면 리포솜 표면이 특정 기관에 우선적으로 배향되는 경우에는, 카바메이트 화합물의 생체 내의 표적 세포에로의 전달에 집중할 수 있다 (예를 들면, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).
다른 경우에 있어서는, 바람직한 제제는 예를 들면, 하기 임의의 성분 또는 모든 성분을 함유할 수 있는 동결건조 분말일 수 있다: 사용하기 전에 배합되는 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서의 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로스, 2% 내지 7% 만니톨.
본 발명의 약제학적 제제는 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타트타르산, 알산, 숙신산 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 다수의 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 대응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 프로톤성 용매 중에서 더욱 용해하려는 경향이 있다.
약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 말하며, 원하는 약리학적 특성을 갖는다. 이러한 염은 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 잇는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 형성되는 염을 포함한다. 적절한 유기 염은 유기 염기, 예컨대 아민 염기, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 형성되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 또한 모 화합물의 아민 부분과, 무기 산 (예를 들면, 염산 및 브롬화수소산) 및 유기 산 (예를 들면, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸- 및 아렌-술폰산, 예컨대 메탄술폰산 및 벤젠술폰산)의 반응으로 생성된 산부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 화합물에 존재하는 카복시기, 술포닐옥시기, 및 포스포녹시기로 생성되는 에스테르를 포함한다. 2개의 산성기가 존재하는 경우에는, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 모노 애시드 모노 솔트 또는 에스테르, 또는 디 솔트 또는 에스테르일 수 있으며; 유사하게는 2개 이상의 산성기가 존재하는 경우에는, 이런 기의 일부 또는 모두가 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
본 발명에서 명명되는 화합물은 비염화 (unsalified) 또는 비에스테르화 형태, 또는 염화 및/또는 에스테르화 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 명명은 최초 (비염화 및 비에스테르화) 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하도록 의도된다. 본 발명은 일반식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 형태를 포함한다. 하나 이상의 일반식 (I)의 에난티오머의 결정 형태가 존재할 수 있고, 그 자체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 아릴인데노피리미딘 화합물 이외에도, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 증상 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 임의로 함유할 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 다수의 공보, 예컨대 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 통상 무균의 실제로 등장성을 갖도록 제형화되며, 미국 식품의약국의 우수 의약품 제조 기준 (GMP) 규정을 전면 준수한다.
키트:
아릴인데노피리미딘 화합물을 포함하는 약제가 적절한 담체 중에서 제형화되는 경우에는, 적절한 용기에 주입될 수 있고, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선될 수 있는 하나 이상의 증상의 치료를 위해 라벨로 나타낼 수 있다. 게다가, 이러한 증상, 또는 관련된 이의 다른 질환 또는 증상의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 다른 약제도 용기에 주입될 수 있고, 표시된 질환(들)의 치료를 위해 라벨로 나타낼 수 있다. 이러한 라벨링은 예를 들면, 각각의 약제의 양, 투여 빈도 및 투여 방법에 관한 사용 설명서를 포함할 수 있다.
상술한 발명이 명확한 이해를 위해 예로서 상세히 기술되었지만, 특정한 변경 및 변형이 개시에 의해 이해되고, 과도한 실험없이 한정하는 것이 아니라 예증으로서 나타낸 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 실시될 수 있음을 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 합성 반응도식 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 설명되는 것으로, 하여튼 후술하는 청구의 범위에 기재된 발명을 제한하도록 의되거나 해석되지 않는다.
일반적인 합성 반응도식:
대표적인 본 발명의 화합물은 후술하는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 하기 일반적인 반응도식으로 예시될 수 있다. 일부의 반응도식의 생성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 제조하도록 중간체로서 사용될 수 있다. 본 발명의 후속 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 선택은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 내에 있는 재량일 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 단지 대표적인 절차로, 후술하는 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아닌 하기 합성 반응도식 1 내지 21에 따라 제조될 수 있다.
반응도식에 사용되는 염기는 탈프로톤화제, 산 스캐빈져, 염 형성 시약, 용매 등으로서 작용한다. 이러한 염기는 예를 들면, 금속 수산화물, 금속 탄산염, 금속 중틴산염, 일차, 이차 또는 삼차 유기 아민, 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로아릴 아민을 포함한다. 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트도 적절한 시약일 수 있다.
에폭사이드, N-옥사이드 유도체 또는 술폭사이드 또는 술폰으로의 비닐, 질소 또는 황의 산화에 관한 시약은 비한정적인 예로, 메타클로로퍼벤조산, 퍼옥시모노술페이트 (OXONE®), 과산화수소 (또는 우레아 착물), 과아세트산, ter-부틸 퍼옥사이드, 디옥시란, 차아염소산나트륨, 메타과요오드산나트륨을 포함할 수 있다. 화의 산화 상태의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 행해지나, 술폰이 바람직할 수 있다.
에스테르, 아미드, 아미드 유도체, 하이드록사메이트 등의 제법 또는 가수분해는 당해 기술분야에 공지된 합성 방법이다.
아민의 환원적 알킬화는 알데히드 또는 케톤 및 수소화물 이동 시약, 예컨대 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄, 수소화알루미늄리튬 등을 사용하여, 당해 기술분야의 공지된 프로세스이다.
유기금속화학은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 유용한 방법이다. 이러한 방법은 비한정적인 예로, 팔라듐- 또는 니켈 촉매에 의한 탄소-탄소 결합 형성, 탄소-질소 결합 형성, 탄소-수소 결합 삽입 및 카보닐화, 구리 촉매에 의한 탄소-탄소 결합 형성, 탄소-산소 결합 형성, 및 루테늄 촉매에 의한 폐환 메타세시스를 포함할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면, 적절한 촉매 및 리간드를 선택하여, 적절한 용매를 사용하고, 적절한 반응 온도를 변화시킴으로써, 당해 기술분야의 숙련의 변경에 의해 성공적으로 행해질 수 있다.
후술하는 모든 프로세스에 관해서는, 적절한 출발물질이 시판되거나, 문헌에 제공되거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택된 공지의 방법에 의해 합성될 술 있음을 인지할 것이다.
실시예 및 반응도식에 사용되는 기호 및 표현법은 현대 과학 문헌에 사용되는 것과 일치한다. 구체적으로는, 본 명세서에 시용되는 약어는 각각 하기 의미를 갖는다:
하기 약어 및 식은 표시된 의미를 갖는다:
Ac: 아세틸
Ac2O: 무수 아세트산
aq.: 수성
Boc: tert-부톡시 카보닐 또는 t-부톡시 카보닐
Cbz: 벤질옥시카보닐
CDCl3: 듀테륨 클로로포름
CH2Cl2 또는 DCM: 염화메틸렌 또는 디클로로메탄
CHCl3: 클로로포름
CH3CN 또는 MeCN: 아세토니트릴
COPD: 만성 폐색성 폐질환
Cpd 또는 cmpd: 화합물
DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIBAL: 수소화디이소부틸알루미늄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EDCI 또는 EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Et: 에틸
Et2O: 에틸 에테르
EtOAc 또는 CH3CO2Et: 아세트산에틸
EtOH: 에탄올
FLIPR: 형광 이미징 플레이트 리더
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
LAH 또는 LiAlH4: 수소화알루미늄리튬
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼
LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiOH: 수산화리튬
mCPBA 메타클로로과벤조산
Me: 메틸
MeOH/CH3OH 메탄올
MsCl: 염화메탄술포닐
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
min(s) / h(s), hr(s)/d(s): 분(s)/시간(s)/일(s)
MS 질량 스펙트럼, m/z (M+H)+로서 나타낸 데이터를 말함
NH4Cl: 염화암모늄
N(i-Pr)2Et: 디이소프로필에틸아민
NaH: 수소화나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaN3: 아지드화나트륨
NaOH: 수산화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
NMR: 핵자기 공명
psi: 평방 인치당 파운드
PTLC: 분취용 얇은 층 크로마토그래피
RCM: 폐환 메타세시스
RT/rt/r.t.: 실온
s: 고체
SOCl2: 염화티오닐
TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 얇은 층 크로마토그래피
TMSCl: 클로로트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 클로라이드
반응도식 1 내지 21에 사용되는 R14 및 R16은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
반응도식 1 내지 21에 사용되는 T, T1, T2, T3 시약은 독립적으로 친전자체 또는 친전자체로 전환가능한 기이다. 이러한 기는 할라이드, 술포네이트 에스테르, 에폭사이드, 티오에폭사이드, 하이드록실기 등을 포함한다.
반응도식 1 내지 21에 사용되는 L은 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들면, 토실레이트 또는 메실레이트)를 나타낸다.
반응도식 1 내지 21에 사용되는 P, P1, P2 및 P3는 보호기를 나타낸다. 보호기는 유기 합성의 표준방법에 따라 처리된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, John wiley & Sons). 보호기, 예컨대 카바메이트, 벤질 또는 치환된 벤질기, 실릴기, 트리페닐메틸 (트리틸)의 분해는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택되는 방법에 의해 필요에 따라, 본 발명의 화합물의 합성에 있어서 상이한 단계에서 행해질 수 있다.
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, W, 환 b, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, P, P1, T, T1, T2, 및 T3가 상술한 바와 같은 반응도식 1은 본 발명의 일련의 화합물의 합서엥 대한 일반적인 방법을 예시한다. 대표적인 환 a는 반응도식 1에 리스트된 6원 내지 9원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 구조로 된 기 중에서 선택된다. 1a의 환의 마스크되지 않은 질소는 화합물 1d를 얻도록 2개의 상이한 순서로 문헌에 공지된 절차에 따라, 각종 알킬화 아민, 아미드, 술폰아미드, 술포닐 우레아, 포스폰아미드로 작용화될 수 있다. 반응도식 1은 다만 이러한 질소 작용화를 행하는 여러가지 비한정적인 절차를 나타낸다. 1d의 탈보호는 화합물 (Ia)을 얻을 수 있다. 아미드 생성에 관한 아실화 시약은 반응도식 1에 도시된 바와 같이, 산할로겐화물에 한정되지 않는다. 무수물, 혼합 무수물, 염기성 조건하에서의 활성화 카보닐 또는 펩티드 커플링 조건을 통한 카복실산도 적합하다. R6가 임의로 치환된 메틸렌이거나 m이 0이 아닌 경우에, 반응도식 1에 도시되지 않은 화합물 1d를 제조하는 다른 경로는 알데히드 또는 케톤을 이용한 1a의 환원적 아미노화를 행한 후에, 환 a의 질소의 작용화를 행하는 것이다.
반응도식 1:
Figure 112009026980918-PCT00036
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, W, R2, R5, R14, P, P1, P2, P3, 및 T가 상술한 바와 같은 반응도식 2는 루테늄 시약, 예컨대 그럽스 (Grubb) 촉매로 촉진되는 폐환 메타세시스 (RCM) 반응을 통해 α-아미노-치환된 6원 내지 9원 불포화 N-하이드록실 락탐 2f의 합성에 관한 대표적인 절차를 예시한다 (관련 예: Tetrahedron, 2003, 59, 4501-4513; Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9607-9610; Euro. J. Org. Chem. 2001, 20, 3891-3897). 2f의 환원 (예컨대, 수소화 조건하에서)은 포화 락탐 2g을 얻을 수 있다. 비닐 글리신 유도체 2a의 제조에 관한 비한정적인 예는 아미노 아세트산 에스테르의 브롬화 후에, 그리냐르 시약을 사용한 브로모의 치환이다 (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1998, 1, 2485-2499). 하이드록사메이트 2c는 본 반응도식에 나타낸 펩티드 커플링 조건하에서, 또는 염기성 조건하에서, 예컨대 KOH, NaOMe 또는 LiHMDS 하에서 (J. Org. Chem. 2005, 70, 6925-6928) 또는 바인렙 (Weinreb) 트리메틸알루미늄 조건을 이용하여 (Syn. Commun. 1982, 12, 989), O-탈보호된 하이드록실아민과의 처리에 의한 에스테르 2a의 직접 전환을 통해 제조될 수 있다. R5가 수소 원자가 아닌 2a의 유사체는 하기 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다 (관련 예: Tetrahedron, 2003, 59, 4501-4513; Tetrahedron, 1988, 44, 4207-4219; Helvetica Chimica Acta. 1986, 696, 1365-77). R5가 수소 원자인 알릴글리신 및 호모알릴글리신 유도체 2b는 시판되고 있다. α-분기 2b (R5는 수소 원자가 아니다)는 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다 (관련 예: Eur. J. Org. Chem. 2003, 1244-1263; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2045-2048).
반응도식 2:
Figure 112009026980918-PCT00037
R5 및 P가 상술한 바와 같은 반응도식 3에 따라, 화합물 3b는 O-보호된 하이드록실아민으로 커플링 조건하에서 1 단계 폐환 반응에 의해 시판되는 N 보호된 글루탐산 또는 2-아미노아디프산 3a으로부터 제조될 수 있다. Boc 보호기의 분해는 화합물 3c를 산출한다. 사차 글루탐산, 2-치환된-2-아미노아디프산, 분기 글루탐산 유도체 및 분기 2-아미노아디프산 (R5는 수소가 아니다)은 각종 문헌에 보고된 방법에 의해 합성될 수 있다 (다수의 비한정적인 예: Helvetica Chimica Acta. 1985, 68, 1507-18; ARKIVOC [www.arkat-usa.org], 2000, 1(5), 820-831; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1235-1238; Heterocycles, 1990, 31, 191-5; Tetrahedron Lett, 1995, 36, 3247-50; Tetrahedron, 1996, 52, 8365-8386; Bull. Korean Chem. Soc. 1999,20,106-108). 이러한 3a 유사체는 반응도식 3에 요약된 유사한 방법 또는 반응조건의 통상적인 변경에 의해 환의 R2 및 α-탄소 위치의 R5로 치환되는 3c의 유사체로 전환될 수 있다.
반응도식 3:
Figure 112009026980918-PCT00038
3-아미노-N-하이드록시-2-피리돈 유도체의 제조는 R2 및 R16가 상술한 바와 같은 반응도식 4에 요약되어 있다. 아미노는 카바메이트기 (P1), 예컨대 Fmoc에 의해 보호될 수 있고, N-하이드록실기는 벤질기 (P2)에 의해 보호될 수 있다. 하이드록시피리돈 4c는 산화제, 예컨대 우레아 과산화수소 복합체 (UHP) (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2299-2302) 또는 mCPBA에 의한 피리딘 환 4b의 산화 후에, 산성 가수분해 (예를 들면, MeOH 환류 중의 2 N HCl 용액)를 통해 제조된다. 염기성 조건하에서 Fmoc를 제거하는 N-탈보호는 P2에 영향을 주지 않는다.
반응도식 4:
Figure 112009026980918-PCT00039
P1, P2, 및 P3가 상술한 바와 같은 반응도식 5는 6원 내지 7원 O-보호된 N-하이드록실 옥소-락탐의 제조 공정을 예시한다. 아미노산 유도체 2a의 알켄의 에폭시화 (반응도식 2) 후에, LiBr롤 처리하여, 이성질체 브로모하이드린 5b의 혼합물을 제공한다 (Tetrahedron: Asymmetry. 1996, 7, 2585-2593). 산화제, 예컨대 클로로포름산피리디늄을 사용한 하이드록실기의 산화에 의해, α-브로모케톤 5c을 얻는다 (Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 1901-1910). 에스테르 가수분해 또는 산 처리, 예컨대 TFA에 의한 P2의 제거시에 (P2가 t-부틸인 경우), 얻어진 카복실산 중간체는 하이드록사메이트로 전환될 수 있고, 이어서 마일드한 염기로 처리하여, 5d를 얻는다.
반응도식 5:
Figure 112009026980918-PCT00040
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, R2, R14, P1, P2, 및 P3가 상술한 바와 같은 반응도식 6는 6g의 6원 내지 9원 헤테로원자 함유 O-보호된 N-하이드록실 환 a의 대표적인 제조 공정을 예시한다. 세린 유도체 6a와 6c의 미츠노부 반응은 화합물 6d를 제공한다. 6d를 얻는 다른 방법은 6a의 하이드록실기의 이탈기 L의 전환으로, 이어서 이탈기는 6c의 음이온에 의해 공격을 받는다. 알콜 6e의 선택적 탈보호 (P2의 제거)는 하이드록사메이트 6f를 제공한다. 6f의 미츠노부 커플링 반응 후에, N-탈보호에 의해 고리화 화합물 6g을 제공한다. 6f의 고리화 반응은 또한 6f의 하이드록실기의 이탈기 L, 예컨대 토실로의 전환 후에, 염기 처리에 의해 달성될 수 있다. 시약 6c는 시판용 알콜이거나, 하이드록실기의 보호에 이어서, 문헌에 공지된 절차에 의해 카복실산 또는 산 유도체 및 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응도식 6:
Figure 112009026980918-PCT00041
다른 일련의 화합물 6f의 합성은 R2a 및 R2c가 R2의 독립적인 멤버이고, R2, R5, R14, L, P1, P2, 및 P3가 상술한 바와 같은 반응도식 7에 요약되어 있다. 펩티드 커플링 조건하에서의 2개의 분화된 보호기 (P1 및 P2)를 갖는 β-아미노산 7a의 하이드록사메이트로의 전환, 이어서 β-아미노 탈보호 및 R23CHO를 이용한 환원적 아미노화에 의해, 7b를 제공한다. 염기성 조건하에서의 산염화물 또는 술포닐 클로라이드 7c에 의한 7b의 아실화 또는 술포닐화에 의해 7d를 제공한다. 7d의 α-아미노 탈보호는 화합물 6f를 얻을 수 있다. 또는, 7b를 시약 CICOO(p-NO2Ph)로 처리한 후에, N-탈보호하여 7e를 얻는다 (관련 예: Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5277-5280). 7b의 β-아미노기는 또한 시약 7f의 L을 치환할 수 있고, 얻어진 에스테르는 가수분해되어, 7g를 제공할 수 있다. 환상 화합물 7h는 7g를 펩티드 커플링 조건하에 두거나 7g를 SOCl2 및 염기로 처리하여, 카복실산을 산염화물로 전환하고,이어서 고리화에 의해 제조될 수 있다. R5가 수소가 아닌 디아미노 프로피온산 7a는 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (관련 예: Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 1016-1024; Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277-2280).
반응도식 7:
Figure 112009026980918-PCT00042
환 a가 N-하이드록시-2-피리돈 유도체인 일반식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 합성 절차가 다른 곳에서 논의된 반응도식 8, 9 및 10에 요약되어 있다.
반응도식 8:
Figure 112009026980918-PCT00043
반응도식 9:
Figure 112009026980918-PCT00044
반응도식 10:
Figure 112009026980918-PCT00045
m, W, 환 b, R1, R2, R5, R14, P, P1, T, T1, T2, 및 T3가 상술한 바와 같은 반응도식 11은 일반식 (I)의 환 a가 환에 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 Y가 술포닐인 6원 내지 9원 락탐인 일련의 일반식 (Id)의 화합물의 대표적인 합성을 예시한다. 염기성 조건하에서 11a의 이탈기 T의 티올로의 전환은 11b를 제공한다. 친전자체 부분 (T1, T2)을 포함하는 11d에 의한 11c의 알킬화는 11e를 얻을 수 있다. 11e의 황의 술폰으로의 산화는 산성 α-탄소를 제공한다. 술폰 중간체의 염기성 분자내 고리화는 11f를 제공하며, 이는 염기와의 처리에 의해 α-탄소 위치에서 R5 할라이드로 작용화될 수 있다. 시약 11d는 링커 상에 헤테로원자를 포함할 수 있거나, R2로 치환되며, 시판되거나, 아니면 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응도식 11:
Figure 112009026980918-PCT00046
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, m, W, 환 b, R1, R2, R5, R14, P, P1, T, T1, T2, 및 T3가 상술한 바와 같은 반응도식 12는 일반식 (I)의 환 a가 불포화 또는 포화 6원 내지 9원 락탐인 일련의 일반식 (Ie1) 및 (Ie2)의 화합물의 제조예를 예시한다. 단지 대표적인 예인 반응도식 2 및 12에 나타낸 RCM 방법에 의한 알켄-락탐 ZBG 형성은 각종 골격 Y를 갖는 다른 화합물 계열에 적용될 수 있다. 메타세시스 폐환의 선택은
Figure 112009026980918-PCT00047
의 도입 전후에 이뤄질 수 있다.
반응도식 12:
Figure 112009026980918-PCT00048
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, m, W, 환 b, R1, R2, R5, R14, L, P, P1, T1, T2, 및 T3가 상술한 바와 같은 반응도식 13은 Z가 메틸렌인 일련의 일반식 (If)의 화합물을 제공하도록 세린 유도체 6b의 다른 처리를 설명한다. R2a는 13e의 생성전에 제거될 수 있는 보호기일 수 있다. 화합물 13e는 13c로 1 단계 염기성 고리화 또는 2개의 친전자체 부분 T1 및 T2의 특성에 따라 2 단계 변환 (알킬화-미츠노부 반응)을 통해 제조될 수 있다. 화합물 13e는 또한 개의 친전자체 부분 T1 및 카복실산 작용기를 포함하는 13d로 2 단계 시퀀스 (알킬화-아미드 생성)를 통해 제조될 수 있다. 13e의 황은 사용된 산화제의 당량에 따라 술폭사이드 또는 술폰으로 산화될 수 있다.
반응도식 13:
Figure 112009026980918-PCT00049
반응도식 13의 확대인 반응도식 14은 R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, m, W, 환 b, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R14, P, 및 T가 상술한 바와 같은 Y의 브로드한 범위를 갖는 화합물의 제조를 설명한다. 친핵체 14b에 의한 개환 과정을 통해 에폭사이드 14a로부터 제조된 화합물 14c는 반응도식 14에 나타낸 2개의 상이한 방법으로 처리될 수 있다. 고리화 화합물 14f는 14e의 미츠노부 반응 또는 14j의 염기성 분자내 고리화에 의해 제조된다.
반응도식 14:
Figure 112009026980918-PCT00050
또한 반응도식 13의 확대인 반응도식 15는 R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, m, W, 환 b, R1, R2, R5, T, P1, 및 P2가 상술한 바와 같은, R5가 수소가 아닌 화합물 (Ig)의 제조를 예시한다. 15a의 이탈기 T의 치환 후에, 스트레커 (Strecker) 합성에 의해 니트릴 15c를 제공하며, 이는 카복실산으로 가수분해된다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2723-2725). N-보호, 15d의 황의 산화 및 N-탈보호는 α-아미노 카복실산 15e를 제공한다. 아미노기의 R2a 작용화는 알킬화, 아실화 또는 환원적 아미노화에 의해 달성된다.
반응도식 15:
Figure 112009026980918-PCT00051
R2a 및 R2b가 R2의 독립적인 멤버이고, m, W, 환 b, R1, R2, R6, R7, R8, R14, P1, 및 T가 상술한 바와 같은 반응도식 16은 일반식 (I)의 R5가 하이드록시기인 일련의 일반식 (Ih)의 화합물의 제조를 예시한다. α,β-불포화 에스테르 16b의 에폭시화 후에, 음이온 공격 (16d)에 의해 삼차 알콜 16e를 제공한다. 다른 곳에서 논의된 유사한 변환에 의해, 일반식 (Ih)의 화합물을 얻는다.
반응도식 16:
Figure 112009026980918-PCT00052
m, W, 환 b, R1, R6, R8, R9, 및 P가 상술한 바와 같은 반응도식 17은 일반식 (I)의 환 a가 6원 N-하이드록실 락탐이고, 일반식 (I)의 R5가 하이드록시기인 일련의 일반식 (Ii)의 화합물의 제조에 대한 대표적인 예를 예시한다. 하이드록사메이트 17b는 락톤 17a으로부터 (17a의 제조: Tetrahedron, 1988, 44, 4207- 4219; 다른 제조방법: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 2, 132-133) 바람직하게는 O-벤질 하이드록실아민 및 AlMe3로부터 제조된 알루미네이트를 사용한 하이드록실아미놀리시스 프로세스, 또는 바람직하게는 LiHMDS와의 처리에 의해 제조된다. 이탈기로서의 하이드록실의 활성화에 이어서, 염기와의 처리 또는 알콜 17b을 미츠노부 조건하에 둠으로써, 락탐 17c를 제공한다. 에폭시화 및 후속 개환 반응에 의해, 17e를 제공한다. 락톤 환에서 R1으로 치환된 17a의 유사체는 문헌에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다 (관련 예: Tetrahedron, 2003, 59, 9199-9211; J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1: org. & Bio-org. Chem. (1972-1999), 1981, 11, 2848-2863). 이러한 락톤은 반응도식 17에 요약된 것과 유사한 방법으로 N-하이드록시-락탐 17e로 전환될 수 있다.
반응도식 17:
Figure 112009026980918-PCT00053
m, W, 환 b, R1, T, 및 P가 상술한 바와 같은 반응도식 18은 일반식 (I)의 환 a가 3-하이드록시-2-피리돈인 일반식 (Ij)의 화합물의 제조 공정을 예시한다. 알킬화 of with 할로메틸 술폰 시약 18b (18b 타입 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차: Syn. Comm. 2004, 34, 2443- 2449)을 18a (18a의 제조: J. Comb. Chem. 2003, 5, 201 -204)의 알킬화 후에, 산 처리 또는 수소화 조건에 의해 O-탈보호하여, 일반식 (Ij)의 화합물을 제공한다.
반응도식 18:
Figure 112009026980918-PCT00054
반응도식 18의 확대인 반응도식 19은 m, W, 환 b, R1, R6, R8, R14, L, T, 및 P가 상술한 바와 같은, Z가 일반식 (I)의 에틸렌이고 Y의 브로드한 범위를 갖는 일반식 (Im)의 화합물의 제조를 설명한다. 하이드록시피리돈 19b는 바람직하게는 벤질옥시기로서 보호되며 (문헌 절차에 따라 제조된 19b: J. Med. Chem., 1990, 33, 1749-1755), 환원제, 수소화알루미늄리튬로 처리되어, 알콜 19c을 제공한다. 반응도식 19에 나타낸 2개의 비한정적인 방법으로 19c를 처리한 후에, O-탈보호하여, 일반식 (Im1) 및 (Im2)의 화합물을 얻는다.
반응도식 19:
Figure 112009026980918-PCT00055
R2' 및 R2"가 R2의 독립적인 멤버이고, R2가 상술한 바와 같으며, Y, m, W, 환 b, 및 R1이 상기 반응도식 19에 기재된 바와 반응도식 20은 일반식 (Ik1)의 화합물 (반응도식 18 및 19에 따라 제조됨)의 추가의 처리에 대한 대표적이고 비한정적인 예를 나타낸다. 피리돈 환에 아미노 메틸 치환을 갖는 일반식 (Ik2)의 화합물은 만니히 반응에 의해 Ik1, 및 아민 및 알데히드로 생성된 만니히 염기로부터 제조된다 (Syn. Comm. 1998, 28, 1563-1574).
반응도식 20:
Figure 112009026980918-PCT00056
Z, m, 및 환 b가 상술한 바와 같은 반응도식 21은 일반식 (I)의 환 b로의 -W-R1 종의 도입에 대한 대표적인 절차를 예시한다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 행해진 유기금속 화학반응은 반응도식 21에 나타낸 방법에 한정되지 않는다. 몇몇의 비한정적인 절차에 있어서의 다른 방법, 예컨대 21a의 할로겐 T의 보론산, 보론산에스테르 또는 주석 시약 등으로의 전환, 및 할라이드 또는 술포네이트 에스테르와의 커플링도 적절할 수 있다. 공정 및 반응 조건의 선택은 일반식 (I)의 화합물의 제법과 일치할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하도록 행해진 헤테로사이클릭 화학반응은 반응도식 21에 나타낸 방법에 한정되지 않는다. 적절한 G 작용기를 포함하는 부분 21c, 예컨대s 알데히드, 케톤, 할로메틸 케톤, 아미드 등은 유기 합성의 표준 방법에 따라, 적절한 시약으로 처리되어, R1인 헤테로사이클릴인 부분 21d를 생성한다 (A. R. Katritzky; CW. Rees; E. F. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 2 to Vol. 9 (1996) Elsevier Science Ltd.).
반응도식 21:
Figure 112009026980918-PCT00057
실시예 1:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00058
단계 A: (1-벤질옥시카바모일-부트-3-(R)-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
클로로포름 200 mL 중의 N-t-부톡시카보닐-알릴-(D)-글리신 23.88 g의 용액에 N-에틸-N-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 32 g, 1-하이드록시벤조트리아졸 15 g, 4-N,N-디메틸아미노-피리딘 12.2 mL, 및 트리에틸아민 15 mL를 가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, O-벤질-하이드록실아민 17.9 g을 가하였다. 반응물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 용액을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 아세트산에틸에 용해시키고, 5% HCl (aq.) 용액으로 2회 세정한 후에, NaHCO3 (aq.) 및 NaCl (aq.) 용액으로 2회 세정하였다. 수층을 재추출하고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 반응물을 여과한 다음에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헥산으로 희석하고, 얻어진 고체를 여과하여, 헥산으로 3회 세정하였다. 고체를 건조시켜, 백색 고체 7.19 g을 얻었다. 추가의 물질 3.28 g을 모액으로부터 얻었다 (전체 = 10.47 g). MS: 319 (M-H).
단계 B: [1-(알릴-벤질옥시-카바모일)-부트-3-(R)-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 100 mL 중의 단계 A의 (1-벤질옥시카바모일-부트-3-(R)-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.36 g의 용액에 탄산세슘 17.8 g을 가하였다. 반응물을 실온에서 90 분간 교반한 다음에, 브롬화알릴 14 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 NH4Cl (aq.) 용액으로 켄칭 (quenching)하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl (aq.) 및 NaCl (aq.) 용액으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거에 의해, 백색 유성 고체를 얻었다. 이 물질을 헥산으로 희석하고, 여과한 다음에, 헥산으로 4회 세정하여 건조시켰다. 백색 솜털 (fluffy) 고체 7.93 g을 얻었다. MS: 743 (2M+Na), 383 (M+Na), 361 (M+H).
단계 C: (1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 900 mL 중의 단계 B의 [1-(알릴-벤질옥시-카바모일)-부트-3-(R)-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.93 g의 용액에 [(1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-디이미다졸릴리덴)디클로로-(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄] 750 mg을 가하였다. 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 다음에, 과잉량의 디클로로메탄로 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 디클로로메탄 층을 폐기한 다음에, 실리카 플러그를 3:4 헥산:아세트산에틸 혼합물 700 mL로 세정하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음에, 헥산을 가해, 고체를 여과하고, 헥산으로 3회 세정하여, 건조시켰다. 연갈색 고체 6.5 g을 얻었다. MS: 687 (2M+Na), 355 (M+Na).
단계 D: 3-(R)-아미노-1-벤질옥시-1,3,4,7-테트라하이드로-아제핀-2-온
디클로로메탄 30 mL 중의 단계 C의 (1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.14 g (12.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 20 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동 안 교반하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 다음에, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 희석시켜, NaHCO3(s)로 중화시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 NaHCO3(aq.) 및 NaCl (aq.) 용액으로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 재추출하고, and 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거에 의해, 자색 점성유 3.685 g을 얻었다. MS: 465 (2M+H), 233 (M+H).
단계 E: N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드
피리딘 30 mL 중의 단계 D의 3-(R)-아미노-1-벤질옥시-1,3,4,7-테트라하이드로-아제핀-2-온 3.69 g의 용액에 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드 6.28 g을 가하였다. 반응물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 추출하여, 5% HCl (aq.)로 2회, NaHCO3 (aq.)로 2회, NaCl (aq.)로 1회 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 용매를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켜, 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 디클로로메탄 층을 폐기하였다. 실리카 겔을 아세트산에틸로 용리하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 다음에, 에틸에테르를 가해, 고체를 진공하에 모았다. 고체를 에틸에테르로 세정하여, 건조시켰다. 백색 고체 4.59 g을 얻었다. MS: 521 (M+Na), 499 (M+H).
단계 F: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-벤젠술폰아미드
단계 E의 N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드 257 mg의 용액에, 메탄술폰산 6 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, H2O 50 mL를 가하였다. 얻어진 고체를 여과하고, H2O로 세정하여 (4 회), 건조시켰다. 고체를 아세트산에틸에 용해시키고, 진공하에 용매를 감소시킨 후에 헥산을 가하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 헥산 (3 회)으로 세정하여, 건조시켰다. 백색 고체 (화합물 1) 195 mg을 얻었다. MS: 839 (2M+Na), 431 (M+Na), 409 (M+H).
실시예 2:
4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-아미드
Figure 112009026980918-PCT00059
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4'-클로로-비페닐-4-술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 807 (2M+Na), 415 (M+Na), 393 (M+H).
실시예 3:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-페 녹시-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00060
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 397 (M+Na), 375 (M+H).
실시예 4:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00061
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드로 치환함으로써, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 427 (M+Na), 405 (M+H).
실시예 5:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-트리플루오로-메틸-페녹시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00062
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 907 (2M+Na), 465 (M+Na), 443 (M+H).
실시예 6:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00063
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 773 (2M+Na), 398 (M+Na), 376 (M+H).
실시예 7:
4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00064
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 977 (2M+Na), 500 (M+Na), 478 (M+H).
실시예 8:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(피리딘-2- 일옥시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00065
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 4-(피리딘-2-일옥시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 773 (2M+Na), 398 (M+Na), 376 (M+H).
실시예 9:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4- 페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00066
단계 A: N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-플루오로-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 4 mL 및 피리딘 4 mL 중의 실시예 1 단계 D의 3-(R)-아미노-1-벤질옥시-1,3,4,7-테트라하이드로-아제핀-2-온 551 mg의 용액에 4-플루오로페닐 술포닐 클로라이드 565 mg을 가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여, 추가의 술포닐 클로라이드 495 mg을 가하였다. 반응물을 추가로 24 시간 동안 교반한 다음에, 반응물을 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합물을 5% HCl(aq.), NaHCO3(aq.), 및 NaCl(aq.) 용액으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거에 의해, 연갈색 고체를 얻었다. 에틸에테르로 희석하고, 여과하여, 고체를 에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 연갈색 고체 548 mg을 얻었다. MS: 391 (M+H).
단계 B: N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술폰아미드
메틸술폭사이드 2 mL 중의 단계 A의 N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-플루오로-벤젠술폰아미드 100 mg의 용액에 4-페닐 피페리딘 100 mg을 가하였다. 용액을 5일간 7O℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 NaCl(aq.) 용액으로 2회 세정하여, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 에틸에테르로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과하여, 에틸에테르 및 메탄올으로 세정하고, 건조시켜, 회색빛을 띤 백색 고체 83 mg을 얻었다. MS: 1063 (2M+H), 532 (M+H).
단계 C. N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술폰아미드
단계 B의 N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술폰아미드 67 mg에 메탄술폰산 2 mL를 가하였다. 반응물을 2 일간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 물에 희석하여, NaHCO3(s)로 중화하였다. 그 다음에, 수층을 아세트산에틸로 추출하허여, NaCl(aq.) 용액로 세정하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 용액을 여과하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 메탄올을 잔사에 가해, 얻어진 고체를 여과하여, 메탄올로 세정하였다. 건조시켜, 연오렌지색 고체 (화합물 9) 20 mg을 얻었다. MS: 905 (2M+Na), 442 (M+H).
실시예 10:
N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4- 페닐-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00067
단계 B에서 4-페닐 피페리딘을 1-페닐-피페라진으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 907 (2M+Na), 443 (M+H).
실시예 11:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00068
단계 A: N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
메틸술폭사이드 (DMSO) 20 mL 중의 실시예 1 단계 E의 N-(1-벤질옥시-2-옥 소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드 1.51 g의 용액에 Cs2CO3(s)2.9 g 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드 1.2 g을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5O℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 아세트산에틸에 용해시켰다. 유기층을 NH4Cl(aq) 및 NaCl(aq) 용액로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고,유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 헥산-아세트산에틸 그래디언트를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 담갈색 오일 1.48 g (80% 수율). MS: 612 (M+H).
단계 B: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
단계 B의 N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드 2.83 g의 용액에 메탄술폰산 35 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 얼음에 부었다. 수층을 에틸에테르 100 mL로 2회 추출한 후에, 수층을 디클로로메탄 (4 회)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 액체를 여과하고, 용매 제거하여, 연황색 필름을 얻었다. 에틸에테르로 희석하고, 얻어진 고체를여과하여, 에틸에테르 및 헥산으로 세정한 후에, 건조시켜, 오렌지색 고체 2.56 g을 얻었다. MS: 522 (M+H).
실시예 12:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00069
단계 A에서 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드를 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 867 (2M+Na), 445 (M+Na), 423 (M+H).
실시예 13:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00070
단계 A에서 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드를 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 520 (M+H).
실시예 14:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00071
단계 A에서 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드를 1-(2-클로로-에틸)-1-메틸-피페라진 (Chem. & Pharm. Bull. 1987, 35, 1953-68)로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 535 (M+H)
실시예 15:
(4-클로로-페닐)-N-(1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00072
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 (4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 331.8 (M+H).
실시예 16:
5-브로모-티오펜-2-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-아미드
Figure 112009026980918-PCT00073
단계 E에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠 술포닐 클로라이드를 5-브로모-티오펜-2-술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 368, 370 (M+H).
실시예 17:
5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-아미드
Figure 112009026980918-PCT00074
단계 A: (R)-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술폰산 (1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)-아미드
실시예 16의 (R)-5-브로모-티오펜-2-술폰산 (1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)-아미드 (100 mg, 0.28 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시 켰다. (4-메톡시페닐) 보론산 (64 mg, 0.42 mmol), 탄산칼륨 (80 mg, 0.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16 mg, 0.014 mmol)을 실온에서 가하였다. 밀봉 용기 내의 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 오븐에서 20분간 조사하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 1:1 에테르-헥산으로 세정한 다음에, 진공하에 건조시켜, 원하는 생성물 (70 mg, 51% 수율)을 얻었다. MS: 485, 487 (M+H).
단계 B: 5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 F에 기재된 것ㅇ과 유사한 방법으로 제조하였다. MS: 410, 412 (M+H).
실시예 18
(R)-5-브로모-티오펜-2-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure 112009026980918-PCT00075
단계 A에서 N-(1-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드를 5-브로모-티오펜-2-술폰산 (1-벤질옥시 -2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-아미드 (실시예 16에서 얻어짐)로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 481, 482 (M+H).
실시예 19:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00076
단계 A: {1-[벤질옥시-(2-클로로메틸-알릴)-카바모일]-부트-3-(R)-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 8 mL 중의 실시예 1 단계 A의 (1-벤질옥시카바모일-부트-3-(R)-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 235 mg의 용액에 탄산세슘 635 mg을 가하였다. 반응물을 60분간 6O℃로 가열한 다음에, 2-클로로-3-메탈릴 클로라이드 1 mL를 가하였다. 반응물을 추가로 20 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 냉각시키고, NH4Cl(aq.) 용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl(aq.) 및 NaCl(aq.) 용액으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하 고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 백색 유성 고체를 얻었다. 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 그래디언트) 후에, 분획을 배합하고, 용매 제거하여, 백색 고체 170 mg (57% 수율)을 얻었다. MS: 839 (2M+Na), 431 (M+Na).
단계 B: (1-벤질옥시-6-클로로메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 20 mL 중의 {1-[벤질옥시-(2-클로로메틸-알릴)-카바모일]-부트-3-(R)-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 179 mg의 용액에 [(1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-디이미다졸릴리덴)디클로로-(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄] 16 mg을 가하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분간 가열하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 각 바이얼을 합해, 추가의 디클로로메탄으로 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 디클로로메탄 층을 폐기하고, 실리카 플러그를 1:1 헥산:아세트산에틸 300 mL로 용리하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 상의 헥산/아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 분획을 합치고 용매를 제거한 후에, 회색빛을 띤 백색 고체 238 mg을 얻었다. MS: 783 (2M+Na), 403 (M+Na).
단계 C: (1-벤질옥시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 10 mL 중의 (1-벤질옥시-6-클로로메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라 하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 234 mg의 용액에 모르폴린 0.5 mL를 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(aq.) 및 NaCl (aq.) 용액으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거에 의해, 투명 오일 270 mg을 얻었다. MS: 454 (M+Na), 432 (M+H).
단계 D: N-(1-벤질옥시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 10 mL 중의 (1-벤질옥시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소- 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 270 mg의 용액에 트리플루오로아세트산 5 mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 다음에, NaHCO3(s)를 가해 염을 중화하였다. 그 다음에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후에, NaHCO3(aq.) 및 NaCl(aq.) 용액으로 세정하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 재추출하고, and 유기층을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 그 다음에, 용액을 여과하여, 용매를 제거하였다. 그 다음에, 잔사를 피리딘 6 mL에 용해시키고, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐 술포닐 클로라이드 310 mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 그 다음에, 피리딘을 진공하에 제거하여, 혼합물을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3(aq.) 용액으로 3회 세정하였다. 수층을 2회 재추출하고, 유기물을 합해, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거하여, 잔사를 얻어, 에틸에테르로 희석하였다. 고체를 여과하여, 에틸에테르로 세정하였다. 건조시켜, 회색빛을 띤 백색 고체 251 mg을 얻었다. MS: 620 (M+Na), 598 (M+H).
단계 E: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-벤젠술폰아미드
N-(1-벤질옥시-6-모르폴린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-(R)-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드 251 mg에 메탄술폰산 8 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음에, 용액을 얼음에 부었다. 얼음을 용융시킨 후에, 수층을 에틸에테르로 추출하였다. 그 다음에, 수층을 NaHCO3(s)로 중화하였다. 그 다음에, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 NaCl(aq.) 용액으로 세정하여, Na2SO4(s)로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 실리카 겔을 통해 여과하고, 아세트산에틸 메탄올 혼합물 (4:1)로 용리하였다. 용매 제거하고, 에틸에테르로 희석하여, 고체르 여과시키고, 건조시켜, 베이지색 고체 105 mg을 얻었다. MS: 1037 (2M+Na), 530 (M+Na), 508 (M+H).
실시예 20:
(R)-4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-6-메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00077
단계 A에서 2-클로로-3-메탈릴 클로라이드를 3-클로로-2-메틸-프로펜으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 19 (단계 C 생략)에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 424 (M+H).
실시예 21:
(R)-4-(4-클로로-페녹시)-N-[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1-하이드록시-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00078
단계 C에서 모르폴린을 2,6-디메틸-모르폴린으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 424 (M+H).
실시예 22:
N-벤질-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠- 술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00079
단계 A: N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드
0℃에서 무수 피리딘 (15 mL) 중의 2-브로모-3-아미노피리딘 (0.69 g, 3.98 mmol)의 용액에 피리딘 (3 mL) 중의 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.03 g, 3.98 mmol)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, TCL이 반응 완료를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, HCl 수용액으로 세정하였다. 피리딘을 중화한 후에, 유기물을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 (셀라이트) 및 진공하에서의 농축에 의해, 조제의 물질을 얻어, 실리카 칼럼 (30% EtOAc/헥산)으로 정제하였다. MS: 405, 407 (M+H)+.
단계 B: N-벤질-N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드
무수 DMF (10 mL) 중의 단계 A의 N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드 (0.38 g, 0.94 mmol) 및 K2CO3 (0.39 g, 2.81 mmol)의 현탁액에 브롬화벤질 (0.13 mL, 1.13 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x3)로 추출하여, 합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜, 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제시켰다. MS: 495, 497 (M+H)+.
단계 C: N-벤질-N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (5 mL) 중의 단계 B의 N-벤질-N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드 (0.23 g, 0.46 mmol) 및 mCPBA (최대 77%, 0.21 g)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 연속적으로 10% Na2SO3 수용액, 1 N NaOH 용액 및 물로 세정하였다. 그 다음에, 유가ㅣ 부분을 감압하에 농축시켜, 크로마토그래피 (실리카 겔, 1% MeOH/EtOAc)로 정제시켰다. MS: 511, 513 (M+H)+.
단계 D: N-벤질-N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드
무수 MeOH (3 mL) 중의 단계 C의 N-벤질-N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰-아미드 (0.13 g, 0.26 mmol)의 용액에 NaOMe (MeOH 중의 25 wt%, 0.06 mL)를 가해, 얻어진 용액을 가열, 환류시켰다. TCL이 반응 완료를 나타낸 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 조제의 물질을 CH2Cl2에 용해시켜, 수세하였다. 통상적인 워크업 후에, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% MeOH/EtOAc)로 정제시켰다. MS: 463 (M+H)+.
단계 E: N-벤질-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰아미드
MeOH (2mL) 중의 단계 D의 N-벤질-N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-4-페녹 시-벤젠술폰아미드 (0.08 g, 0.17 mmol)의 용액을 2 N HCl (1.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하여, 용매를 제거하였다. 얻어진 고체를 물 및 Et2O/헥산 (1:2)의 혼합물로 세정하여, 최종 생성물을 얻었다. MS: 449 (M+H)+.
실시예 23:
N-벤질-N-(1-하이드록시-2-티옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-페녹시- 벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00080
DMSO/H2O (0.3 mL/2 mL) 중의 실시예 22 단계 C의 N-벤질-N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠술폰-아미드 (0.06 g, 0.12 mmol)의 용액을 NaHS 수화물 (0.48 mmol, 0.026 g)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 가열, 환류시켰다. 통상적인 워크업 후에, 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 70% EtOAc/헥산)로 로 정제시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS: 465 (M+H)+.
실시예 24:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-이소부틸-4-페녹시- 벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00081
단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화이소프로필로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 415 (M+H)+.
실시예 25:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-페녹시-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00082
단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 373 (M+H)+.
실시예 26:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-p-톨릴옥시-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00083
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-p-톨릴옥시-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 387 (M+H)+.
실시예 27:
N-에틸-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-p-톨릴옥시-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00084
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-p-톨릴옥시-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화에틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 401 (M+H)+.
실시예 28:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00085
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 407 (M+H)+.
실시예 29:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-(4-메톡시-페녹시)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00086
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 403 (M+H)+.
실시예 30:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00087
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 441 (M+H)+.
실시예 31:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00088
단계 A에서 2-브로모-3-아미노-피리딘을 2-브로모-3-아미노-4-메틸-피리딘으로 치환하고, 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하며, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 421 (M+H)+.
실시예 32:
N-(5-브로모-1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00089
하기와 같이 기재된 단계 A 및 단계 C를 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 485, 487 (M+H)+.
단계 A: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2,5-디브로모-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
0℃에서 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 2,5-디브로모-3-아미노피리딘 (0.51 g, 2.0 mmol) and 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드 (0.76 g, 2.0 mmol)의 용액에 피리딘 (1 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, TCL이 반응 완료를 나타낼 때까지 교반하였다 . 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, HCl 수용액으로 세정하였다. 피리딘을 중화한 후에, 유기물을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 (셀라이트) 및 진공하에서의 농축에 의해, 조제의 물질을 얻어, 실리카 칼럼 (30% EtOAc/헥산)으로 정제하였다. MS: 516,518 (M+H)+.
단계 B: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2,5-디브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-벤젠-술폰아미드
브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 530,532 (M+H)+.
단계 C: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2,5-디브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-N-메틸-벤젠술폰아미드
TFA (5 mL) 중의 단계 B의 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2,5-디브로모-피리딘-3-일)-N- 메틸-벤젠-술폰아미드 (0.53 g, 1.0 mmol)의 용액에 H2O2 (수 중의 30%, 3.7 mL)를 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하여, 반응물을 HPLC로 모니터하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 빙욕 냉각하에 주의깊게 NaOH 수용액으로 중화하여, CH2Cl2 (x3)로 추출한 다음에, 통상적인 워크업을 행하였다. 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 1% MeOH/EtOAc)로 정제시켰다. MS: 546, 548 (M+H)+.
실시예 33:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00090
단계 A에서 2-브로모-3-아미노-피리딘을 2-브로모-3-아미노-6-메틸-피리딘으로 치환하고, 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하며, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하고, 단계 C의 절차 후에, 실시예 32 단계 C를 행하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 421 (M+H)+.
실시예 34:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-4-p-톨릴옥시-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00091
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였 다. MS: 486 (M+H)+.
실시예 35:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00092
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 520 (M+H)+.
실시예 36:
4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-메틸-아미드
Figure 112009026980918-PCT00093
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 441 (M+H)+.
실시예 37:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00094
단계 A: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
2-브로모-3-아미노-피리딘을 2-메톡시-3-아미노-피리딘으로 치환하고, 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22, 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 391 (M+H)+.
단계 B: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-벤젠-술폰아미드
0℃에서 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 단계 A의 4-(4-클로로-페녹시)-N-(2-메 톡시-피리딘-3-일)-벤젠-술폰아미드 (0.39 g, 1.0 mmol)의 용액에 우레아 과산화수소 복합체 (0.197 g, 2.1 mmol)를 가하였다. 그 다음에, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.42 g, 2.0 mmol)을 반응 혼합물을에 서서히 가하였다 (반응은 발열반응임). 30 분 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 수용액으로 켄칭하고, 15 준간 교반하여, 잔류 과산화물을 파괴시켰다. 통상적인 워크업 후에 (CH2Cl2 추출), 조제의 물질은 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% MeOH/EtOAc)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS: 407 (M+H)+.
단계 C: 4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
표제 화합물을 실시예 22, 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 393 (M+H)+.
실시예 38:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-p-톨릴옥시-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00095
단계 A에서 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드를 4-p-톨릴옥시-벤젠술포닐 클 로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 373 (M+H)+.
실시예 39:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로- 메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00096
단계 A: N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-플루오로-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (4 ml) 및 피리딘 (4 ml) 중의 3-아미노-2-브로모-피리딘 (0.4 g, 2.3 mmol)의 용액에 4-플루오로-벤젠술포닐클로라이드 (0.45 g, 2.3 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여, 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2 내지 5% EtOAc)로 정제하였다. MS 331.8 (M+H)+
단계 B: N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드
DMF(4 ml) 중의 단계 A의 N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.4g, 1.3 mmol)를 가하였다. 실온에서 혼합물에 요오도메탄 (0.128 ml, 2 mmol)을 가하였다 . 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음에, EtOAc로 희석하여, 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의3 내지 4% EtOAc)로 정제하였다. MS 344.9 (M+H)+
단계 C: N-(2-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
디메틸아세트아미드 (2 ml) 중의 단계 B의 N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.28 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.08g, 1.0 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페놀 (0.051 g, 0.28 mmol)을 가하였다. 혼합물을 130℃ (CEM 리액터 상의 PMAX 130)에서 15분간 마이크로웨이브/가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaCl 및 물로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (헥산 중의 20 내지 50% EtOAc in )로 정제하였다. MS 502.6 (M+H)+
단계 D: N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
단계 C의 N-(2-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠-술폰아미드 (0.1 g, 0.19 mmol)를 H2O2 (30% 수용액) (2 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)의 용액에 가하였다. 용액을 6O℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 pH 7로 중화시켰다. EtOAc로 추출하여, 수세하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 중의 1 내지 5% MeOH)로 정제하였다. MS 518.8 (M+H)+, 1038.7 (2M+H)+
단계 E: N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
4 ml MeOH 중의 단계 D의 N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드 (0.05 g, 0.09 mmol)의 용액에 메탄올 중의 NaOMe 용액 (0.5 M) (0.23 ml, 0.11 mmol)을 가하였다. 용액을 가열, 환류시켜, 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 HCl 용액 (0.1 N)을 가해 pH 7로 중화시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 중의 2 내지 6% MeOH)로 정제하였다. MS 471.0 (M+H)+
단계 F: N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로-메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (1 ml) 중의 단계 E 의 N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-N-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰아미드 (0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에 (6 N) HCl 용액 5 ml를 가하였다. 용액을 2 시간 동안 가열, 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조제의 물질 (화합물 39)을 아세트산에틸/헥산로 재결정하 여 정제하였다. MS 457.0 (M+H)+, 479.0 (M+Na)+
실시예 40:
4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112009026980918-PCT00097
단계 A: (2-메톡시-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르
THF/H2O (1:1) (120 mL) 중의 3-아미노-2-메톡시피리딘 (3.93 g, 31.7 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.4 g, 38.0 mmol) 및 클로로포름산벤질 (5.33 mL, 37.9 mmol)을 가해, 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 제거하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제시켰다. MS 259 (M+H)+.
단계 B: (2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르
단계 A의 (2-메톡시-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르 (6.26 g, 24.2 mmol)를 무수 CH2Cl2 (180 mL)에 용해시켜, 우레아 과산화수소 복합체 (6.28 g, 67.9 mmol)를 용액에 가해, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, TFAA (9.1 mL, 65.5 mmol)를 반응 혼합물에 서서히 가하였다 (반응 발열). 반응물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, 15분간 교반하여, 잔류 과산화물을 폐기하였다. 그 다음에, 혼합물에 통상적인 워크업을 행하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% MeOH/EtOAc)로 정제시켰다. MS 275 (M+H)+.
단계 C: (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르
MeOH (15 mL) 중의 단계 B의 (2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르 (1.7 g, 6.2 mmol)의 용액을 HCl 용액 (2 N) 10 mL로 처리하여, 얻어진 용액을 환류하에 30 분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하여, 대부분의 용매를 제거하였다. 생성물 백색 고체로서 여과하여, 수세하였다. MS 261 (M+H)+.
단계 D: (1-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르
무수 DMF (15 mL) 중의 단계 C의 (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르 (1.5 g, 5.76 mmol) 및 K2CO3 (1.59 g, 11.5 mmol)의 현탁액에 브롬화벤질 (0.82 mL, 6.91 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 물로 희석하였다. 통상적인 워크업 (EtOAc 추출) 및 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)를 행하여, 원하는 생성물 을 얻었다. MS 351 (M+H)+.
단계 E: 3-아미노-1-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 하이드로젠 브로마이드 염
0℃에서 N2하에 CH2Cl2 (12 mL) 중의 단계 D의 (1-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산벤질 에스테르 (1.8 g, 5.14 mmol)의 용액에 HBr (AcOH 중의 33%, 8 mL)를 가하였다. 반응 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, CDCl3/헥산 (1:2)을 가하였다. 점성 검을 크러쉬하였다. 용매를 디캔테이션하여, 추가의 CDCl3/헥산 (1:3)을 점착성 잔사에 가하였다. 교반하여, 생성된 고체를 여과하고, 헥산/Et2O으로 세정하여, HBr 염을 얻었다. MS 217 (M+H)+.
단계 F: 4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 32 단계 A에 기재된 절차에 따라, 단계 E의 3-아미노-1-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 하이드로젠 브로마이드 염 및 4'-클로로-비페닐-4-술포닐 클로라이드으로부터 제조하였다. MS 467 (M+H)+.
단계 G: 4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-아미드
MeSO3H (0.7 mL) 중의 4'-클로로-비페닐-4-술폰산 (1-벤질옥시-2-옥소-1,2- 디하이드로-피리딘-3-일)-아미드 (40 mg, 0.086 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응물에 가해, 얻어진 고체를 여과하여, 수세하였다. 얻어진 고체 (화합물 40)를 Et2O/헥산으로 세정하였다. MS 377 (M+H)+.
실시예 41:
3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-1-하이드록시-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00098
단계 A: (2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올
-40℃에서 N2하에 무수 EtOH (10 mL) 중의 NaBH4 (0.075 g, 2.04 mmol)의 용액에, EtOH (2 mL) 중의 2-메톡시-피리딘-3-카브알데히드 (0.98 g, 7.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 45분간 교반한 다음에, 주의깊게 염수로 켄칭하였다. 실온으로 가온시킨 후에, 반응 용매를 제거한 다음에, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 셀라이트-실리카 겔를 통해 여과시켰다. 감압하에서의 농축을 행하여, 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다.
Figure 112009026980918-PCT00099
단계 B: 3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메톡시-피리딘
0℃에서 무수 THF (3 mL) 중의 PPh3 (0.53 g, 2.03 mmol) 및 DIAD (0.4 mL, 2.03 mmol)의 혼합물에, 무수 THF (2 mL) 중의 단계 A의 (2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올 (0.18 g, 1.27 mmol) 및 4'-브로모-비페닐-4-올 (0.33 g, 1.33 mmol)의 혼합물을 가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜, TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후에 (~4 시간), 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음에, EtOAc로 희석하였다. 침전물을 여과하였다. 여액에 통상적인 워크업을 행하였다. 얻어진 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS: 370, 372 (M+H)+.
단계 C: 3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메톡시-피리딘 1-옥사이드
디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 B의 3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메톡시-피리딘 (0.19 g, 0.51 mmol) 및 mCPBA (77% 최대, 0.25 g, 1.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, Na2SO3 수용액, 1 N NaOH 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 K2CO3로 건조시켜, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS: 386, 388 (M+H)+.
단계 D: 3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-1 -하이드록시-1H-피리딘-2-온
MeOH (1 mL) 중의 단계 C의 3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메톡시-피리딘 1-옥사이드 (0.045 g, 0.12 mmol)의 용액을 환류하에 1 시간 동안 2 N HCl (1.5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 얻어진 물질 (화합물 41 )을 물 및 Et2O/헥산 (1:5)으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다. MS: 372, 374 (M+H)+.
실시예 42:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00100
단계 A: 3-클로로메틸-2-메톡시-피리딘
0℃에서 CH2Cl2 6 mL 중의 실시예 42 단계 A의 (2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올 (0.38 g, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.56 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.26 mL, 3.29 mmol)를 가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 통상적인 워크업을 행하여, 조생성물을 얻어, 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
Figure 112009026980918-PCT00101
단계 B: N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
0℃에서 N2 하에 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-p-톨릴옥시-페닐아민 (0.87 g, 4.38 mmol) 및 피리딘 (0.52 mL, 6.53 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.41 mL, 5.26 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2/H2O (10 mL/10 mL)에 부었다. 유기층을 2 N HCl (aq) (3 mL), H2O, 염수로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매 제거 후에, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 45% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (El) 278 (M+H)+.
단계 C: N-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄- 술폰아미드
무수 DMF (5 mL) 중의 단계 A의 3-클로로메틸-2-메톡시-피리딘 (0.2 g, 1.29 mmol), 단계 B의 N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.38 g, 1.35 mmol), 및 K2CO3 (0.44 g, 3.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 EtOAc/H2O로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 추출하여, 합한 유기물에 통상적인 워크업을 행하였다. 얻어진 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 399 (M+H)+.
단계 D: N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 41, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 C의 N-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄-술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 415 (M+H)+.
단계 E: N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 22, 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 D의 N-(2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄-술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 401 (M+H)+.
실시예 43:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00102
단계 B에서 4-p-톨릴옥시-페닐아민을 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하 였다. MS (El) 455 (M+H)+.
실시예 44:
N-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00103
단계 B에서 4-p-톨릴옥시-페닐아민을 4-(4-클로로-페녹시)-페닐아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 421 (M+H)+.
실시예 45:
N-(4-부틸-페닐)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-메탄-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00104
단계 B에서 4-p-톨릴옥시-페닐아민을 4-부틸-페닐아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 351 (M+H)+.
실시예 46:
N-(4-부톡시-페닐)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00105
단계 B에서 4-p-톨릴옥시-페닐아민을 4-부톡시-페닐아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 367 (M+H)+.
실시예 47:
N-(1-하이드록시-2-티옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00106
단계 A: (2-브로모-피리딘-3-일)-메탄올
표제 화합물을 실시예 41, 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-브로모-피리딘-3-카브알데히드로부터 합성하였다.
Figure 112009026980918-PCT00107
단계 B: 2-브로모-3-클로로메틸-피리딘
표제 화합물을 실시예 42 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009026980918-PCT00108
단계 C: N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄- 술폰아미드
표제 화합물을 실시예 42, 단계 C 및 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 B의 2-브로모-3-클로로메틸-피리딘 및 실시예 42 단계 B의 N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 463, 465 (M+H)+.
단계 D: N-(1-하이드록시-2-티옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
H2O/DMSO (2 mL/1 mL) 중의 단계 C의 N-(2-브로모-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄-술폰아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액에, NaHS 수화 물 (0.048 g, 0.86 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열한 다음에, 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분에 통상적인 워크업을 행하여, 조제의 물질을 얻어, 크로마토그래피 (실리카 겔, 85% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 417 (M+H)+.
실시예 48:
N-(1-하이드록시-4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00109
2-메톡시-피리딘-3-카브알데히드를 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-카브알데히드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 41, 단계 A 및 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 415 (M+H)+.
실시예 49:
N-(5-브로모-1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00110
단계 A: (5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(4-p-톨릴옥시-페닐)-아민
무수 MeOH (15 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-카브알데히드 (0.87 g, 4.03 mmol)의 용액을 4-p-톨릴옥시-페닐아민 (0.88 g, 4.43 mmol)으로 처리하여, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 0℃로 냉각하여, NaBH4 (0.38 g, 10.1 mmol)로 서서히 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4 (0.38 g, 10.1 mmol)를 가해, 반응물을 추가로 6 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔사를 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL)에 분배하였다. 유기 부분에 통상적인 워크업을 행하여, 조제의 물질을 얻었다. 생성물을 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산) 후에 얻었다. MS (El) 399, 401 (M+H)+.
단계 B: N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
0℃에서 CH2Cl2/피리딘 (6 mL/3mL) 중의 단계 A의 (5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(4-p-톨릴옥시-페닐)-아민 (0.73 g, 1.82 mmol)의 용액에 메틸술포닐 클로라이드 (0.17 mL, 2.2 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시 켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 HCl (3 N)로 세정하여, 피리딘을 제거하였다. 그 다음에, 유기층에 통상적인 워크업을 행하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제시켰다. MS (El) 477, 479 (M+H)+.
단계 C: N-(5-브로모-2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 37 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 B의 N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 493, 495 (M+H)+.
단계 D: N-(5-브로모-1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 22 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 C의 N-(5-브로모-2-메톡시-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 479, 481 (M+H)+.
실시예 50:
N-[1-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-에틸]-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00111
단계 A: 1-(2-브로모-피리딘-3-일)-에탄올
-20℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 2-브로모-피리딘-3-카브알데히드 (0.14 g, 0.75 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.4 M, 0.59 mL, 0.82 mmol)를 적가하였다. 반응물을 20분간 0℃로 가온시킨 다음에, 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 통상적인 워크업을 행하여, 조제의 물질을 얻어, 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
Figure 112009026980918-PCT00112
단계 B: N-[1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-에틸]-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄-술폰아미드
0℃에서 무수 THF (3 mL) 중의 PPh3 (0.26 g, 1.0 mmol) 및 DIAD (0.2 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에, 무수 THF (2 mL) 중의 단계 A의 1-(2-브로모-피리딘-3-일)-에탄올 (0.14 g, 0.67 mmol) 및 실시예 42 단계 B의 N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.19 g, 0.7 mmol)의 용액을 가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜, 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 감압하에 농축시키고. 잔사를 EtOAc로 희석하여, 침전물을 여과하였다. 여액에 통상적인 워크업을행 하였다. 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 413 (M+H)+.
단계 C: N-[1-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-에틸]-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 41, 단계 C 및 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 B의 N-[1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-에틸]-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄-술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 415 (M+H)+.
실시예 51:
N-(1-하이드록시-5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00113
단계 A: (2-브로모-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올
-78℃에서 Et2O (10 mL) 중의 2-브로모-5-메틸-니코틴산에틸 에스테르 (0.4 g, 1.63 mmol) (Ponticello's procedure (J. Org. Chem., 1978, 43, 2529-2535)에 따라 합성됨)의 용액에 LiAlH4 (THF 중의 1.0 M, 1.79 mL, 1.79 mmol)를 가하였다. 첨가 완료한 후에, 현탁액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 EtOAc 를 주의깊게 가해, 물을 적가하였다. 유기 부분에 통상적인 워크업을 행하여, 추가의 정제없이 생성물을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00114
단계 B: N-(2-브로모-5-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 41 단계 B 및 단계 C에 기재된 절차에 따라, 단계 A의 (2-브로모-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올 및 실시예 42 단계 B의 N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 477, 479 (M+H)+.
단계 C: N-(2-메톡시-5-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
무수 MeOH (10 mL) 중의 단계 B의 N-(2-브로모-5-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p- 톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.52 g, 1.09 mmol)의 용액을 NaOMe (MeOH 중의 25 wt.%, 0.28 mL, 1.22 mmol)로 처리하여, 반응물을 3.5 시간 동안 가열, 환류시켰다. 용매를 제거하여, 잔사를 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 유기 부분에 통상적인 워크업을 행하였다. 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 6% MeOH/EtOAc)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 429 (M+H)+.
단계 D: N-(1-하이드록시-5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 22, 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 C의 N-(2-메톡시-5-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 415 (M+H)+.
실시예 52:
N-(1-하이드록시-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00115
단계 A: N-(2-메톡시-5-페닐-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
디옥산/H2O (2 mL/0.5 mL) 중의 실시예 49 단계 A의 N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.16 g, 0.33 mmol) 및 페닐 보론산 (0.059 g, 0.49 mmol)의 용액을 Na2CO3 (0.11 g, 1.0 mmol) 및 PdCl2dppf.CH2Cl2 복합체 (23.8 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 통상적인 워크업을 행하여, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물 을 얻었다. MS (El) 475 (M+H)+.
단계 B: N-(1-하이드록시-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 41 , 단계 C 및 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 A의 N-(2-메톡시-5-페닐-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴옥시-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 477 (M+H)+.
실시예 53:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00116
단계 A: N-(4-요오도-페닐)-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 42 단계 B에 기재된 절차에 따라 4-요오도-페닐아민으로부터 합성하였다. MS (El) 297 (M+H)+.
단계 B: N-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드
N2하에 디옥산 (4 mL) 중의 단계 A의 N-(4-요오도-페닐)-메탄술폰아미드 (0.45 g, 1.52 mmol), 4-메톡시페놀 (0.28 g, 2.28 mmol), Cs2CO3 (0.99 g, 3.04 mmol), N,N-디메틸글리신 HCl 염 (31.8 mg, 0.23 mmol) 및 CuI (14.5 mg, 0.076 mmol)의 혼합물을 100℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하여, 통상적인 워크업을 행하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 294 (M+H)+.
단계 C: N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 42 단계 C, 단계 D 및 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 B의 N-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드 및 실시예 42 단계 A의 3-클로로메틸-2-메톡시-피리딘로부터 합성하였다. MS (El) 417 (M+H)+.
실시예 54:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-[4-(4-트리플루오로-메톡시-페녹시)-페닐]-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00117
표제 화합물을 실시예 54에 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 42, 단계 A의 3-클로로메틸-2-메톡시-피리딘 및 N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페닐]- 메탄술폰아미드 (하기에 나타낸 절차에 따라 합성됨)로부터 합성하였다. MS (El) 471 (M+H)+.
N-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페닐1-메탄술폰아미드:
NMP (6 mL) 중의 4-트리플루오로메톡시-페놀 (0.7 mL, 5.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.76 g, 5.4 mmol)를 가하였다. 슬러리를 2 분간 탈가스하여, 실시예 33, 단계 A의 N-(4-요오도-페닐)-메탄술폰아미드 (0.80 g, 2.7 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (0.056 mL, 0.27 mmol) 및 CuCl (0.134 g, 1.35 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 110℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물에 통상적인 워크업을 행하여, 조제의 물질을 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제시켰다. MS (El) 348 (M+H)+.
실시예 55:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴에티닐-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00118
표제 화합물을 실시예 51에 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 47, 단계 B의 2-브로모-3-클로로메틸-피리딘 및 N-(4-p-톨릴에티닐-페닐)-메탄술폰아미드 (하 기에 나타낸 절차에 따라 합성됨)로부터 합성하였다. MS (El) 409 (M+H)+.
N-(4-p-톨릴에티닐-페닐)-메탄술폰아미드:
TEA/THF (10 mL/3 mL) 중의 N-(4-요오도-페닐)-메탄술폰아미드 (0.46 g, 1.54 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (54 mg, 0.077 mmol) 및 CuI (14.7 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 1-에티닐-4-메틸-벤젠 (0.29 mL, 2.32 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 탈가스하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 통상적인 워크업 후에, 얻어진 조제의 물질을 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물을 얻었다. MS (El) 286 (M+H)+.
실시예 56:
N-(1-하이드록시-2-티옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일메틸)-N-(4-p-톨릴에티닐-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00119
표제 화합물을 실시예 47에 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 47, 단계 B의 2-브로모-3-클로로메틸-피리딘 및 실시예 55의 N-(4-p-톨릴에티닐-페닐)-메탄술폰아미드로부터 합성하였다. MS (El) 425 (M+H)+.
실시예 57:
(R)-4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-피페리딘-3-일)-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00120
단계 A: (R)-N-(1-벤질옥시-2-옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠-술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00121
무수 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (R)-3-아미노-1-벤질옥시-피페리딘-2-온 하이드로젠 브로마이드 염 (0.086 g, 0.29 mmol) (Miller's procedure (J. Org. Chem. 2002, 67, 4759)에 따라 합성됨) 및 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드 (0.095 g, 0.31 mmol)의 현탁액을 N2하에 TEA (0.12 mL, 0.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하여, CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 통상적인 워크업 후에, 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 원하는 생성물, (R)-N-(1-벤질옥시-2-옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠-술폰아미드을 얻었다. MS (El) 487 (M+H)+.
단계 B: 화합물 57
MeSO3H (1.5 mL) 중의 단계 A의 (R)-N-(1-벤질옥시-2-옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드 (0.1 g)의 용액을 실온에서 N2하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하여, 침전물을 여과하였다. 백색 고체를 물, Et2O/헥산 (1:5)로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (El) 397 (M+H)+.
실시예 58:
(R)-N-(1-하이드록시-2-옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00122
실시예 57에서 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 431 (M+H)+.
실시예 59:
5-브로모-티오펜-2-술폰산 (1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-메틸-아미드
Figure 112009026980918-PCT00123
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 5-브로모-2-티오펜술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 요오드화메틸로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 365, 367 (M+H)+.
실시예 60:
3-하이드록시-1-(톨루엔-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00124
단계 A: 3-벤질옥시-1H-피리딘-2-온
MeOH (120 mL) 중의 NaOH (4.0 g, 100 mmol)의 혼합물에 2,3-디하이드록시피리돈 (1 O g, 90 mmol)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 다음에, 브롬화벤질 (10.6 mL, 90 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 40℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매 증발 후에, 잔사를 물로 희석하여 and extracted with CH2Cl2 (x 3). 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시켜, 진공하에 농축시켰다. 에탄올로 재결정하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (El) 202 (M+H)+.
단계 B: 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
무수 DMF (5 mL) 중의 단계 A의 3-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (0.22 g, 1.1 mmol) 및 Cs2CO3 (0.72 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠 (0.31 g, 1.54 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음에, 추가의 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠 (0.22 g, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 통상적인 워크업 후에, 조제의 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헥산)로 정제시켜, 생성물을 얻었다. MS (El) 370 (M+H)+.
단계 C: 3-하이드록시-1-(톨루엔-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
MeSO3H (1.5 mL) 중의 단계 B의 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온 (50 mg)의 용액을 실온에서 20 분간 교반한 다음에, 빙수로 켄칭하였다. 고체를 여과하여, 수세하였다. 조생성물을 고온 MeOH (1 mL)에 재용해시켜, 용해되지 않은 갈색을 띤 고체를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (El) 280 (M+H)+.
실시예 61:
3-하이드록시-1-(4-p-톨릴옥시-벤젠술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00125
실시예 60 단계 B에서 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠을 1-클로로메탄술포닐-4-(p-톨릴옥시)-벤젠 (하기 절차인 단계 A 및 단계 B에 따라 합성됨)로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 60에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 372 (M+H)+.
단계 A: 1-클로로메탄술포닐-4-플루오로-벤젠
물 (55 mL) 중의 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (10.16 g, 52.2 mmol), 황산나트륨 (12.25 g, 97.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (8.02 g, 95.5 mmol)의 교반 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조제의 술핀산나트륨 용액을 30분간 냉각시킨 다음에, 브로모클로로메탄 (60 mL) 및 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드 (1.68 g, 5.22 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 유기층을 분리하였다. 수용액을 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 셀라이트-실리카 겔 패드를 통한 여과 및 진공하에서의 농축을 행하여, 추가의 정제없이 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00126
단계 B: 1-클로로메탄술포닐-4-(p-톨릴옥시)-벤젠
무수 DMA (10 mL) 중의 단계 A의 1-클로로메탄술포닐-4-플루오로-벤젠 (0.5 g, 2.4 mmol), 4-메틸-페놀 (0.21 mL, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (0.55 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 통상적인 워크업 후에, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제시켰다. MS 319 (M+H)+.
실시예 62:
3-하이드록시-1-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술폰일메틸]-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00127
실시예 61 단계 B에서 4-메틸-페놀을 4-트리플루오로메톡시-페놀로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 442 (M+H)+.
실시예 63:
1-(5-브로모-티오펜-2-술폰일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00128
실시예 60 단계 B에서 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠을 2-브로모-5-클로로메탄술포닐-티오펜 (실시예 61 단계 A에 기재된 절차에 따라 5-브로모-티오펜-2-술포닐 클로라이드로부터 합성됨)으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 60에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 350, 352 (M+H)+.
실시예 64:
3-하이드록시-1-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술폰일메틸]-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00129
실시예 60 단계 B에서 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠을 2-클로로메탄술포닐-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜 (실시예 52 단계 A에 기재된 절차에 따라, 실시예 63의 2-브로모-5-클로로메탄술포닐-티오펜 및 4-메톡시-페닐 보론산로부터 합성됨)로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 60에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 378 (M+H)+.
실시예 65:
1-(4-브로모-벤젠술폰일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00130
실시예 60 단계 B에서 1-클로로메탄술포닐-4-메틸-벤젠을 1-브로모-4-요오도메탄술포닐-벤젠 (하기 절차에 따라 합성됨)으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 60에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (El) 344,346 (M+H)+.
1-브로모-4-요오도메탄술포닐-벤젠:
물 (20 mL) 중의 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 (5.12 g, 20 mmol), 황산나트륨 (4.69 g, 37.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.07 g, 36.6 mmol)의 교반 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조제의 술핀산나트륨 용액을 30분간 냉각시킨 다음에, 디요오도메탄 (25 mL) 및 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드 (0.65 g, 2.0 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 유기층을 분리하였다. 수용액을 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 셀라이트- 실리카 겔 패드를 통한 여과 및 진공하에서의 농축을 행하여, 담황색 액체 잔사를 얻었다. 잔사에 Et2O/헥산 (1:1)을 가해, 혼합물을 교반하여, 균일하게 하여, 0℃에서 20 분간 정치시켰다. 생성물을 용액에서 뽑아내어, 여과하여, Et2O/헥산으로 세정하였다.
Figure 112009026980918-PCT00131
실시예 66:
3-하이드록시-1-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술폰일메틸]-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00132
실시예 61, 단계 B에서 4-메틸-페놀을 4-메톡시-페놀로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 388 (M+H)+.
실시예 67:
3-하이드록시-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00133
단계 A: 3-벤질옥시-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 52 단계 A에 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-(4-브로모-벤젠술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온 (실시예 65에서 얻어짐) 및 4-메톡시-페닐보론산으로부터 제조하였다. MS: 462 (M+H).
단계 B: 3-하이드록시-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 60, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로, 단계 A의 3-벤질옥시-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술폰일메틸)-1H-피리딘-2-온로부터 제조하였다. MS: 372 (M+H).
실시예 68:
(3S)-1-하이드록시-3-{N-메탄술포닐-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]아미노}메틸-4-메틸-1,4-디아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00134
단계 A: N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드
0℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (100 mL) 중의 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민 (15.18 g, 60 mmol) 및 피리딘 (7.2 mL, 90 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.22 mL, 66 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2/H2O (100 mL/100 mL)에 부었다. 2 N HCl(aq) (30 mL)를 추가의 깔때기에 가하였다. 그 다음에, 유기층을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 조생성물을 Et2O/헥산으로 응고시켜, 담갈색 고체로서의 표제 생성물 18.2 g (92%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00135
단계 B: N-[(2R)-2-하이드록시-2-메톡시카보닐에틸]-N-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]메탄술폰아미드
무수 1,4-디옥산 (75 mL) 중의 단계 A의 N-[4-(4- 트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드 (16.55 g, 50 mmol), K2CO3 (17.3 g, 125 mmol), 및 벤질트리에틸염화암모늄 (1.135 g, 5 mmol)의 혼합물에 메틸 (R)-글리시데이트 (15.3 g, 150 mmol)를가하였다. 혼합물을 밀봉시켜, 70℃로 24 시간 동안 가열시켰다. 그 다음에, 혼합물을 Et2O/H2O (200 mL/200 mL)에 부었다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 조생성물을 Et2O/헥산으로 재결정하여, 담갈색 고체로서의 생성물 17.8 g (83%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00136
단계 C: N-[(2R)-2-메톡시카보닐-2-트리플루오로메탄술포닐옥시에틸]-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드.
약 -20℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (100 mL) 중의 단계 B의 N-[(2R)-2-하이드 록시-2-메톡시카보닐에틸]-N-[4-(4-트리플루오로-메틸-페녹시)페닐]메탄술폰아미드 (24 g, 55.4 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (9.6 mL, 83 mmol), 그 후에 메탄술폰산 무수물 (10.24 mL, 61 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2/H2O (200 mL/200 mL)에 부었다. 2 N HCl(aq) (25 mL)을 추출 깔때기에 가하였다. 유기층을 H2O (200 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 조생성물을 Et2O/헥산으로 재결정하여, 담갈색 고체로서의 생성물 28.2 g (90%)을얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00137
단계 D: N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로필)-N-메틸아미노]-2-메톡시카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드
0℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중의 단계 C의 N-[(2R)-2-메톡시카보닐-2-트리플루오로메탄술포닐옥시에틸]-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드 (565 mg, 1.0 mmol)의 용액에 N-메틸-3-클로로프로필-아민 (CH2Cl2 중의 약 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 농축시켜, 조제의 혼합물을 얻어, 용리제로서로로서 EtOAc/헥산 (1/4 내지 1/1)를 사용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 점성 오일로서의 생성물 455 mg (81%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00138
단계 E: N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로필)-N-메틸아미노]-2-하이드록시카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드
실온에서 THF (1.5 mL) 중의 단계 D의 N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로필)-N-메틸아미노]-2-메톡시-카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드 (350 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록실 (H2O 중의 1.0 M, 1.34 mL, 1.34 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시강 동안 교반하였다. 그 다음에, HCl(aq) (2 N, 0.67 mL, 0.67 mmol) 및 헥산 (15 mL)을 연속적으로 가하였다. 얻어진 고체를 여과하여, H2O (50 mL) 및 헥산 (100 mL)로 세정하였다. 그 다음에, 고체를 건조시켜, 담갈색 고체로서의 표제 화합물 317 mg (92%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00139
단계 F: N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로필)-N-메틸아미노]-2-(N-트리페닐메톡시)-아미노카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드
N2하에 실온에서 CHCl3 (5 mL) 중의 단계 E의 N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로 필)-N-메틸아미노]-2-하이드록시-카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄술폰아미드 (255 mg, 0.5 mmol), EDC (143 mg, 0.75 mmol), HOBt (101 mg, 0.75 mmol), 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (92 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.11 mL, 0.75 mmol)을 가하였다. 30분간 교반한 후에, O-트리틸하이드록실아민 (206 mg, 0.75 mmol)를 가해, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 농축시켜, 조제의 혼합물을 얻어, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/4 내지 1/1)을 사용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 점성 오일로서로서의 생성물 299 mg (78%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00140
단계 G: (3S)-1-t-부톡시-3-{N-메탄술포닐-N-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]아미노}메틸-4-메틸-1,4-디아제판-2-온
실온에서 단계 F의 N-{(2S)-2-[N-(3-클로로프로필)-N-메틸아미노]-2-(N-트리페닐-메톡시)-아미노카보닐에틸}-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]메탄-술폰아미드 (152 mg, 0.2 mmol), 요오드화나트륨 (60 mg, 0.4 mmol), 및 Cs2CO3 (196 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음에, Et2O/H2O (100 mL/100 mL)에 부었다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/4 내지 2/3)을 사용하여, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 생성물 88 mg (60%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00141
단계 H: (3S)-1-하이드록시-3-{N-메탄술포닐-N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]아미노}메틸-4-메틸-1,4-디아제판-2-온
실온에서 Et2O (0.5 mL) 중의 단계 G의 (3S)-1-t-부톡시-3-{N-메탄술포닐-N-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]아미노}메틸-4-메틸-1,4-디아제판-2-온 (146 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O/순수 H2O (10 mL/30 mL)에 부은 다음에, 헥산 (20 mL)을 가하였다. 유기층을 순수 H2O (30 mL)로 추출하였다. 수층을 모아 배합하였다. 동결 건조 후에, 백색 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물 102 mg (85%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00142
실시예 69:
(3R)-1-하이드록시-3-(4-페녹시)벤젠술폰일메틸-1,4-디아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00143
단계 A: 메틸 (2S)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-옥시프로피오네이트
0℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중의 N-t-부톡시카보닐-L-세린 메틸 에스테르 (6.57 g, 30 mmol)의 용액에 피리딘 (10 mL)을 가하였다. 그 다음에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.84 g, 36 mmol)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 EtOAc/H2O (150 mL/100 mL)에 부었다. 유기층을 washed with H2O (100 mL), 염수 (100 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/9 내지 7/13)을 사용하여, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 화합물 9.5 g (85%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00144
단계 B: 메틸 (2R)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)티오페녹시프로피오네이트
실온에서 2구 플라스크에 K2CO3 (1.035 g, 7.5 mmol)를 주입하였다. 공기를 제거하여, 3회 N2로 재충전하였다. 그 다음에, DMF (10 mL) 및 4-페녹시티오페놀 (1.01 g, 5.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 5 분간 교반한 후에, 단계 A의 메틸 (2S)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-메틸벤젠-술포닐)-옥시프로피네이트 (1.865 g, 5.0 mmol)를 한번에 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 Et2O/H2O (150 mL/100 mL)에 부었다. 유기층을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/9 내지 3/7)을 사용하여, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 생성물 1.71 g (85%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00145
단계 C: (2R)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)티오페녹시프로피 온산
0℃에서 THF (8 mL) 중의 단계 B의 메틸 (2R)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)티오펜-옥시프로피오네이트 (1.61 g, 4.0 mmol)의 용액에 LiOH(aq) (H2O 중의 1 N, 8.0 mL, 8.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O (100 mL/100 mL)에 부어, HCl (aq) (2 N, 5 mL)를 가하였다. 유기층을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 혼합물을 건조시켜, 점성 오일로서의 생성물 1.50 g (96%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00146
단계 D: (2R)-N-트리페닐메톡시-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)-티오페녹시프로피온아미드
N2하에 실온에서 CHCl3 (10 mL) 중의 단계 C의 (2R)-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)티오펜-옥시프로피온산 (778 mg, 2.0 mmol), EDC (573 mg, 3.0 mmol), HOBt (405 mg, 3.0 mmol), 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (366 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.42 mL, 3.0 mmol)을 가하였다. 10 분간 교반한 후에, O-트리틸하이드록실아민 (825 mg, 3.0 mmol)를 가해, 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O (150 mL/100 mL)에 부었다. 유기층을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/9 내지 1/3)을 사용하여, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 생성물 890 mg (70%)을 얻었다.
MS (El) 645 (M+-1, 100).
단계 E: (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-[(4-페녹시)티오페녹시]메틸-1-트리페닐메톡시-1,4-디아제판-2-온
0℃에서 DMF/MeCN (1 mL/1 mL) 중의 단계 D의 (2R)-N-트리페닐메톡시-2-[N-(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-페녹시)-티오페녹시프로피온아미드 (323 mg, 0.5 mmol) 및 3-클로로프로필 아이오다이드 (102 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (144 mg, 0.75 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 40 mg, 1.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O/H2O (100 mL/100 mL)에 부었다. 유기층을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매 제거 후에, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/19 내지 1/9)을 사용하여, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 65 mg (19%)을 얻었다. MS (El) 709 (M++Na), 687 (M++1, 100).
단계 F: (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-(4-페녹시)벤젠술폰일메틸-1-트리페닐메 톡시-1,4-디아제판-2-온
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 단계 E의 (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-[(4-페녹시)티오페녹시]메틸-1-트리페닐메톡시-1,4-디아제판-2-온 (60 mg, 0.087 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (77%, 49 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 농축시켜, 조제의 혼합물을 얻어, 용리제로서 EtOAc/헥산 (1/9 내지 3/7)을 사용하여. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 53 mg (84%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00147
단계 G: (3R)-1-하이드록시-3-(4-페녹시)벤젠술폰일메틸-1,4-디아제판-2-온
실온에서 Et2O (0.5 mL) 중의 단계 F의 (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-(4-페녹시)벤젠-술폰일메틸-1-트리페닐메톡시-1,4-디아제판-2-온 (50 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O/수순 H2O (10 mL/30 mL)에 부은 다음에, 헥산 (20 mL)을 가하였다. 유기층을 순수 H2O (30 mL)로 추출하였다. 수층을 모아 배합하였다. 동결 건조 후에, 생성물을 EtOAc/Et2O/헥산 (1/2/7)로 재응고시켜, 백색 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물 25 mg (74%)을 얻었다.
Figure 112009026980918-PCT00148
실시예 70:
1-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00149
단계 A: (4-플루오로-페닐술파닐)-아세트산 메틸 에스테르
실온에서 무수 THF (25 mL) 중의 브로모아세트산메틸 에스테르 (1.53 g, 0.95 ml, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 ml)의 용액에 4-플루오로-벤젠티올 (1.62 g, 12.6 mmol)을 한번에 가하였다. 얻어진 혼합물을 가열, 환류시켜, TLC가 반응 완료를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 연속적으로 HCl, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을얻은 다음에, 헥산 중의 0 내지 5% EtOAc를 사용하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS: 201.3 (M+H)+.
단계 B: (4-플루오로-페닐술파닐)-아세트산
MeOH (15 mL) 중의 브로모아세트산메틸 에스테르 (1.65 g, 8.24 mmol)의 환류 용액에, H2O 12 ml 중의 KOH 수용액 (2.36 g, 42.0 mmol)을 한번에 가하였다. 얻어진 혼합물을 가열, 환류시켜, TLC이 출발물질 소진을 나타낼 까지 교반하였다 (<15 분). 반응 혼합물을 감압하에 약 5 ml로 농축시킨 다음에, 4 N 수성 HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하여, 하룻밤 동안 공기 건조시켰다. MS: 185.0 (M-H)+.
단계 C: 2-(4-플루오로-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
무수 DMF 중의 단계 B의 (4-플루오로-페닐술파닐)-아세트산 (1.52 g, 8.17 mmol) 및 O-트리틸-하이드록실아민 (2.26 g, 10 mmol)의 혼합물에, NMP (3.0 ml), EDCI (2.05 g, 10.7 mmol), 및 HOBT (1.45 g, 10.74 mmol)를 연속적으로 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl 용액, 10% 수성 Na2CO3, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 헥산 중의 0-25% EtOAc를 사용하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS: 466.0 (M+H)+.
단계 D: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-플루오로-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
무수 DMF (3 mL) 중의 단계 C의 2-(4-플루오로-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드 (132.1 mg, 0.228 mmol) 및 Cs2CO3 (125.6 mg, 0.385 mmol)의 용액에 1,4-디브로모-부탄 (0.2 ml, 364.8 mg)을 한번에 가해, 얻어진 용액을 60℃로 가온하였다. TLC 가 반응 완료를 나타낸 후에 (<30 min), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-플루오로-벤젠술포닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
CH2Cl2 중의 단계 D의 N-(4-브로모-부틸)-2-(4-플루오로-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드 (105.2 mg, 0.182 mmol) 및 mCPBA (최대 77%, 0.21 g)를 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 다시 포화 Na2CO3 용액, 10% 수성 Na2SO3 및 포화 Na2CO3 용액으로 연속적으로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하였다. MS: 632.0, (M+Na)+.
단계 F: 3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온
무수 DMF (6 mL) 중의 단계 E에서 제조된 N-(4-브로모-부틸)-2-(4-플루오로-벤젠술포닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드 (170.2 mg, 0.279 mmol) 및 Cs2CO3 (187.3 mg, 0.575 mmol)를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하였다. MS: 552.2 (M+Na)+.
단계 G: 3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-1-트리틸옥시-아제판-2-온
무수 DMA (1.5 mL) 중의 단계 F에서 제조된 3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (18.9 mg, 0.0357 mmol), 4-메톡시-페놀 (19.2 mg, 0.154 mmol) 및 K2CO3 (38.1 mg, 0.275 mmol)의 혼합물을 교반하여, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-25% EtOAc)로 정제하였다. MS: 656.5 (M+Na)+.
단계 H: 1-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
무수 CH2Cl2 1.0 ml 중의 단계 G에서 제조된 3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (3.2 mg, 0.00817 mmol)에 TFA 1.0 ml를 가해, 얻어진 용액을 30 분간 교반하였다. TLC 가 반응 완료를 나타낸 후에 (<30 min), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-5% MeOH)로 정제하였다. MS: 391.8 (M+H)+, 413.9 (M+Na)+.
실시예 71:
1-하이드록시-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00150
단계 G에서 4-메톡시-페놀을 4-트리플루오로메톡시-페놀로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 448.1 (M+H)+.
실시예 72:
1-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-피페리딘-2-온
Figure 112009026980918-PCT00151
단계 D에서 1,4-디브로모-부탄을 1,3-디브로모-프로판으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 378.4 (M+H)+, 400.2 (M+Na)+.
실시예 73:
1-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-아조칸-2-온
Figure 112009026980918-PCT00152
1,4-디브로모-부탄을 1,5-디브로모-펜탄으로 치환하여, 단계 G를 제외하고는표제 화합물을 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 406.0 (M+H)+, 428.1 (M+Na)+.
실시예 74:
1-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00153
단계 A: (4-하이드록시메틸-페닐술파닐)-아세트산메틸 에스테르
4-플루오로-벤젠티올을 (4-머캅토-페닐)-메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 235.1 (M+Na)+.
단계 B: (4-하이드록시메틸-페닐술파닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 1의 단계 B 에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 220.9 (M+Na)+, 196.9 (M-H)+.
단계 C: 2-(4-하이드록시메틸-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
표제 화합물을 synthesized 에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 C of 실시예 1. MS: 457.1 (M+H)+, 478.2 (M+Na)+.
단계 D: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-하이드록시메틸-페닐술파닐)-N-트리틸옥시- 아세트아미드
표제 화합물을 실시예 1의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: MS: 612.0 (M+Na)+.
단계 E: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-하이드록시메틸-벤젠술포닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 644.0 (M+Na)+.
단계 F: 3-(4-하이드록시메틸-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 542.2 (M+H)+, 564.2 (M+Na)+.
단계 G: 4-(2-옥소-1 -트리틸옥시-아제판-3-술포닐)-벤즈알데히드
-78℃에서 디클로로메탄 (5.0 ml) 중의 염화옥살릴 (0.12 ml, 디클로로메탄 중의 2.0 M)의 용액에 DMSO (0.05 ml)를 적하였다. 이때, 혼합물을 15 분간 교반하여, 단계 F의 3-(4-하이드록시메틸-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (디클로로메탄 2 ml 중의 60.5 mg)을 적가하였다. 얻어진 용액을 30 분간 교반한 다음에, TEA (0.9 ml)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 15분간에 걸쳐서 교반하여, 0℃로 가온시키고, 이때, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하였다. MS: 562.1 (M+Na)+.
단계 H: 3-[4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-1-트리틸옥시-아제판-2-온
무수 EtOH 5.0 ml 중의 단계 G에서 제조된 4-(2-옥소-1-트리틸옥시-아제판-3-술포닐)-벤즈알데히드 (17.4 mg, 0.0322 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민 (23.6 mg, 0.13 mmol)을 가열, 환류시켜, NaHSO3 (100.1 mg)의 수용액 1.2 ml를 한번에 가하였다. 얻어진 용액을 교반하여, 하룻밤 동안 가열, 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정한 다음에, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc 용액을 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 및 디클로로메탄 1:1 중의 0-10% EtOAc)로 정제하였다. MS: 696.2 (M+H)+.
단계 J: 1-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠-술포닐]-아제판-2-온
무수 CH2Cl2 0.75 ml 중의 단계 H에서 제조된 3-[4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (8.2 mg, 0.0117 mmol)에 TFA 0.75 ml를 가해, 얻어진 용액을 30 분간 교반하였다. TLC 가 반응 완료를 나타낸 후에 (<30 분), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 및 CH2Cl2 1:1 중의 0-5% MeOH)로 정제하였다. MS: 454.0 (M+H)+, 476.0 (M+Na)+.
실시예 75:
1-하이드록시-3-[4-(5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00154
단계 H에서 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민을 4-메틸-벤젠-1,2-디아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 74에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 400.0 (M+H)+.
실시예 76:
2-[4-(1-하이드록시-2-옥소-아제판-3-술포닐)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카보 니트릴
Figure 112009026980918-PCT00155
단계 H에서 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민을 3,4-디아미노-벤조니트릴로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 74에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 411.1 (M+H)+, 433.0 (M+Na)+.
실시예 77:
1-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00156
단계 H에서 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민을 4-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 74에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 416.1 (M+H)+, 438.0 (M+Na)+.
실시예 78:
3-[4-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤젠술포닐]-1-하이드록시-아제판- 2-온
Figure 112009026980918-PCT00157
단계 H에서 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민을 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 74에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 404.1 (M+H)+, 426.0 (M+Na)+.
실시예 79:
3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1-하이드록시-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00158
단계 G가 생략되는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 288.0 (M+H)+.
실시예 80:
1-하이드록시-3-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00159
단계 A: (4-브로모-페닐술파닐)-아세트산메틸 에스테르
4-플루오로-벤젠티올을 4-브로모-벤젠티올로 치환하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 70의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
단계 B: (4-브로모-페닐술파닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 70의 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 246.9 (M-H)+.
단계 C: 2-(4-브로모-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 70의 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 526.0 (M+H)+.
단계 D: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-브로모-페닐술파닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 70의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
단계 E: N-(4-브로모-부틸)-2-(4-브로모-벤젠술포닐)-N-트리틸옥시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 70의 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 693.9 (M+Na)+.
단계 F: 3-(4-브로모-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온
표제 화합물을 실시예 70의 단계 F에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 612.0 (M+Na)+.
단계 G: 3-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온
톨루엔 2.0 ml 중의 단계 F에서 제조된 3-(4-브로모-벤젠술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (10.1 mg, 0.0171 mmol), 4-메톡시벤젠보론산 (10.2 mg, 0.0671 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.1 mg, 0.00268 mmol)의 혼합물에 포화 Na2CO3 수용액 0.4 ml를 가해, 얻어진 혼합물을 교반하여, 4 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세정한 다음에, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc 용액을 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하였다. MS: 618.2 (M+H)+, 640.2 (M+Na)+.
단계 H: 1-하이드록시-3-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아제판-2-온
무수 CH2Cl2 0.75 ml 중의 단계 G에서 제조된 3-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-1-트리틸옥시-아제판-2-온 (5.1 mg, 0.00826 mmol)에 TFA 0.75 ml를 가해, 얻어진 용액을 30 분간 교반하였다. TLC 가 반응 완료를 나타낸 후에 (<30 분), 반 응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 조제의 물질을 얻은 다음에, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0-5% MeOH)로 정제하였다. MS: 376.0 (M+H)+, 398.1 (M+Na)+.
실시예 81:
3-(4-브로모-벤젠술포닐)-1-하이드록시-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00160
단계 G를 생략하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 348.0 (M+H)+, 370.0 (M+Na)+.
실시예 82:
3-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-1-하이드록시-아제판-2-온.
Figure 112009026980918-PCT00161
단계 G에서 4-메톡시벤젠보론산을 4-클로로벤젠보론산으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 380.1 (M+H)+, 402.0 (M+Na)+.
실시예 83:
3-(비페닐-4-술포닐)-1-하이드록시-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00162
단계 G에서 4-메톡시벤젠보론산을 페닐보론산으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 346.0 (M+H)+, 368.1 (M+Na)+.
실시예 84:
4'-(1-하이드록시-2-옥소-아제판-3-술포닐)-비페닐-4-카보니트릴
Figure 112009026980918-PCT00163
단계 G에서 4-메톡시벤젠보론산을 4-시아노페닐보론산으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 371.1 (M+H)+, 393.0 (M+Na)+.
실시예 85:
1-하이드록시-3-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술포닐)-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00164
단계 G에서 4-메톡시벤젠보론산을 4-트리플루오로메톡시)벤젠보론산으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 430.0 (M+H)+, 452.1 (M+Na)+.
실시예 86:
1-하이드록시-3-(4'-메틸-비페닐-4-술포닐)-아제판-2-온
Figure 112009026980918-PCT00165
단계 G에서 4-메톡시벤젠보론산을 4-메틸벤젠보론산으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 360.1 (M+H)+, 382.0 (M+Na)+.
실시예 87:
4-(4-클로로-페녹시)-N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00166
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 B에서 브롬화벤질을 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 506 (M+H)+.
실시예 88:
N-(1-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-N-(2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4-p-톨릴옥시-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00167
단계 A에서 4-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 22 (상기)에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하고; 단계 B의 절차를 다음과 같이 변경하였다. MS: 521 (M+H)+.
단계B: N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드
무수 DMF (10 m L) 중의 단계 A의 N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-페녹시-벤젠- 술폰아미드 (0.38 g, 0.94 mmol) 및 Cs2CO3 (0.92 g, 2.81 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.38 g, 2.0 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x3)로 추출하여, 합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜, 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제시켜, N-(2-브로모에틸)-N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS: 544, 546 (M+H)+. 무수 DMF 중의 이러한 중간체 (0.4 g, 0.73 mmol)의 용액에 티오모르폴린 (0.19 g, 1.83 mmol)을 서서히 가해, 혼합물을 40℃로 2 시간 동안 가온시켰다. 통상적인 워크업 및 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)에 의한 정제를 행하여, 생성물 N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N-(2-브로모-피리딘-3-일)-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS: 567, 569 (M+H)+.
실시예 89:
4-(4-클로로-페녹시)-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112009026980918-PCT00168
단계 B에서 티오모르폴린을 1-메틸-피페라진으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 88에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다. MS: 518 (M+H)+.
상기에 요약된 실시예 1 내지 89의 일반적인 합성 절차 및 특정 단계를 행하여, 하기 표 1의 화합물을 제조하였다.
표 1:
Figure 112009026980918-PCT00169
Figure 112009026980918-PCT00170
Figure 112009026980918-PCT00171
Figure 112009026980918-PCT00172
Figure 112009026980918-PCT00173
Figure 112009026980918-PCT00174
Figure 112009026980918-PCT00175
Figure 112009026980918-PCT00176
Figure 112009026980918-PCT00177
Figure 112009026980918-PCT00178
Figure 112009026980918-PCT00179
Figure 112009026980918-PCT00180
생물학적 분석 및 활성:
MMP 효소 분석
시약
- 10X MMP 분석 완충액: (500 mM HEPES pH 7.4, 100 mM CaCl2, 0.5% Brij-35)
- 트루포인트 (Trupoint) Peptide [아세틸-Cys(Eu)-Pro-Leu-Gly-Leu-Lys-(QSYZ)-Ala-Arg-아미드], DMSO 중의 500 μM 스톡
- MMP 효소
* 인간 MMP-1 촉매 도메인 (aa 100-262), 3234 μM 스톡
* 인간 MMP-2 전체 길이 (aa 1-660), 22.4 μM 스톡
* 인간 MMP-3 촉매 도메인 (aa 100-265), 72.8 μM 스톡
* 인간 MMP-9 촉매 도메인 (aa 107-446), 14.2 μM 스톡,
* 인간 MMP-13 촉매 도메인 (aa 103-268), 663 μM 스톡
* Rat MMP-9 촉매 도메인 (aa 108-446), 18.7 μM 스톡
통상적인 웰 세트업:
20 ㎕ 화합물 용액
20 ㎕ 효소 용액
10 ㎕ 기질 용액
50 ㎕ 총체적
1) 10X 스톡으로부터 적절한 1X MMP 분석 완충액을 제조한다. 384-웰 플레이트당 약 ∼30 ml 필요할 것이다.
2) 건조 분말상 화합물을 100% DMSO 중에 100 mM로 재현탁시킨다.
3) 1 μM 화합물의 분석에 최종 상부 농도를 갖기를 원한다. 50 ㎕ 중의 이러한 농도를 달성하기 위해서는 2.5X 농도 스톡 (2.5 μM)을 준비하는 것이 필요하다. 100% DMSO 중에 화합물을 2.5 mM로 희석시킨 (1:40 희석률) 다음에, 2.5 mM 화합물을 2.5 μM (1:1000)로 희석시켜 1X 분석 완충액으로 한다. 분석 완충액의 1 ml 2.5 μM 화합물을 제조한다.
4) 384-웰 플레이트의 열 B 내지 P를 분석 완충액 + 0.1% DMSO로 채운다.
5) 분석 완충액 중의 2.5 μM 화합물 30 ㎕를 플레이트이 상부 열에 가해, 각 화합물을 3회 투여한다. 플레이트 기준 (plate reference) 화합물로서 GM6001를 사용하여, 플레이트 세트업은 다음과 같아야 한다:
Figure 112009026980918-PCT00181
6) 연속 웰에서 1:3 희석률을 달성하도록 플레이트 아래로 연속적으로 10 ㎕로 희석한다. 각 희석 후에, 화합물 캐리어오버를 피하도록 피펫 팁을 변경한다. 최종 열에 희석한 후에, 잔존하는 10 ㎕를 폐기한다.
7) 효소 희석물을 원하는 최종 농도의 2.5X로 준비한다 (하기 참조). 플레이트당 10 ml 효소 용액이 필요할 것이다. 효소를 웰당 20 ㎕로 플레이트에 가한다. 1 시간 배양한다.
Figure 112009026980918-PCT00182
8) 500 nM의 5X 워킹 스톡을 달성하도록 500 μM 트루포인트 펩티드 1:1000를 분석 완충액으로 희석시킨다. 플레이트당 전체 5 ml를 준비한다. 웰의 100 nM의 최종 농도를 달성하기 위해 기질 10 ㎕를 각 웰에 가한다. 또한 웰당 10 ㎕ 5X 기질을 40 ㎕ 분석 완충액에 가해 백그라운드 제거 (subtraction) 웰, 통상 ∼32 웰을 준비한다.
9) 분석물을 실온에서 15 분간 배양한다. 플레이트 리더로 판독한다.
플레이트 리딩 명세 사항:
여기 파장: 340 nM
발광 파장: 615 nM
플래시 수: 100
리딩 전의 지연: 300 msec
분석 명세 사항:
- 기질/분석 완충액 웰의 평균 백그라운드 값을 계산한다.
- 전체 플레이트로부터 이를 뺀다.
- 각 효소에 대한 DMSO 웰의 평균값을 계산한다. 이것은 양성 대조군, 100% 값이다.
- 각 웰에 대해서는, 웰 값을 상기에서 얻어진 평균 DMSO값으로 나눔으로써 제어 퍼센트를 계산한다.
- 제어 퍼센트값을 Graphpad Prism 4.0으로 페이스트 (paste)한다. 비선형 회귀에 의해 확립된 곡선으로 값을 피트함으로써 IC50 값을 계산한다.
* S자형 용량 반응, 가변 슬로프를 사용한다
* 0 내지 100의 값을 제약한다.
허혈성 뇌졸중 모델의 생체 내에서의 활성:
래트 국소적 허혈 모델:
모든 실험을 미국 보건원의 실험동물 사용관리 가이드 (the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 제도적으로 승인된 프로토콜을 이용하여 행하였다. 스프라그-도올리 (Sprague-Dawley) 래트 (수컷, 체중 250 내지 280 g (Charles River))를 순산소 중의 자발 호흡하에 이소플루란 (2% 내지 2.5%)으로 마취하였다. 동물을 페이스 업하게 위치시켜, 복 경중선 (ventral cervical midline)에서 절개하였다. 우외경동맥 (ECA) 및 총경동맥을 노출시켜, 결찰하였다. 우내경동맥 (ICA)을 일시적으로 클립하였다. 작은 절개를 ECA에 만들고, 마이너 (minor) 저항을 느낄 때까지 팁 라운드 3-0 필라멘트 봉합선을 ICA에 조용히 삽입하였다. 이때, 우중대뇌동맥 (MCA)은 이의 원위치에서 폐색되었다. 2시간 후에, 폐색 필라멘트의 회수에 의해 재관류를 달성하였다.
뇌부종 평가:
허혈 24 시간 후에, 래트를 5% 이소플루란으로 깊이 마취시켜, 뇌를 제거하였다. 뇌 샘플을 진공 오븐에서 24 시간 동안 가열하여, 뇌 함수량을 하기식을 이용하여 계산하였다: (습윤 중량 - 건조 중량)/습윤 중량* 100%. 뇌부종을 동측 반구와 대측 반구 사이의 뇌 함수량의 차이로 나타내었다.
하기 표 2에 기재된 화합물을 상기 분석(들)에서 테스트하였다:
표 2:
Figure 112009026980918-PCT00183
Figure 112009026980918-PCT00184
Figure 112009026980918-PCT00185
Figure 112009026980918-PCT00186
Figure 112009026980918-PCT00187
본 발명은 본 출원서에 기재된 특정한 실시형태나 실시예에 의해 제한되지 않으며, 이들은 본 발명의 개별 측면의 단일 예시로서 의도된 것이다. 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 범위를 일탈하지 않고서 이뤄질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것 이외에도, 본 발명의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법 및 조합은 상술한 설명, 실시예 및 첨부 도면으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변경 및 변형은 청구의 범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명은 첨부된 청구의 범위에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 범위에 의해 주어지는 동등물의 전체 범위에 의해 한정된다.
인용문헌:
본 명세서에 기재된 모든 문헌은 각각의 개별 공보 또는 특허 또는 특허 출원서가 본 명세서에서 그 전체 내용이 참조로 포함되도록 구체적으로 개별적으로 나타내는 것과 동일한 범위로 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서의 인용문헌의 검토는 단지 발명자에 의해 작성된 주장을 요약하는 것으로, 인용문헌이 종래기술을 구성하도록 허용되지 않는다. 본 발명자들은 인용문헌의 정확성 및 타당성을 챌린지할 권리를 보유한다.

Claims (43)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009026980918-PCT00188
    상기식에서,
    환 a는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 6, 7, 8, 또는 9원환이고;
    X는 O 또는 S이며;
    E는 sp2 탄소,
    Figure 112009026980918-PCT00189
    , 및 N 중에서 선택되고;
    R5는 H, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, C1 - 10알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    Q는 N 또는 sp2 탄소이나, 단, E가 sp2 탄소인 경우에는, Q는 N이고;
    환 b는 아릴; 헤테로아릴; 및 일반식:
    Figure 112009026980918-PCT00190
    의 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
    G1 및 G2는 N, C, 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
    D1 및 D2는 각각 CH, CH2, N, S, 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 독립적인 멤버이나, 단, G1 또는 G2가 N인 경우에는, D1 및 D2는 CH 및 CH2 중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 할로, 니트릴, 하이드록실, 티올, 아미노, 알콕시, 알킬티오 , 술포닐, C1-10알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보닐, 및 -CHO 중에서 선택되고;
    R2는 할로, 니트릴, 하이드록실, 아미노, C1 - 10알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R3, -C(O)OR3, 및 -C(O)NR3R4 중에서 선택되는 0 내지 2개의 독립적인 멤버이며;
    R3 및 R4는 H, C1 - 10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    W는 공유결합, -(CH2)P-O-, -O-(CH2)P- -S(O)P-, - C(O)-, C1 - 3알킬렌, C2 - 3알케닐렌, C2 - 3알키닐렌, 및 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 5 내지 7원 지방족 환 중에서 선택되며;
    P는 0, 1, 또는 2이고;
    Y는 O, S, S(O), S(O)2, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)SO2N(R7)-, -N(R6)CO-, -N(R6)PO(OR8)-, -N(SO2R8)-, -N(COR8)-, -N(POOR8R9)-, -CH(OH)-,
    Figure 112009026980918-PCT00191
    중에서 선택되며;
    R6 및 R7은 H, C1 -1O알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬카보닐, 및 아릴카보닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9은 C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
    Z는 -CH(R10)- 또는 -CH(R10)CH(R11)-이고;
    R10 및 R11은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이나, 단, n이 0인 경우에는, E는 N이 아니며, Y는 O가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 환 a는
    Figure 112009026980918-PCT00192
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 환 b는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 환 b는 2개의 결합점이 2개의 환 상에 있는 융합환 아릴 또는 융합환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 환 b는 페닐 또는
    Figure 112009026980918-PCT00193
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1은 할로, 알콕시, C1 - 10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2는 할로, C1 - 10알킬, 및 아릴 중에서 선택되는 0 내지 1 멤버인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Q는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, E는 sp2 탄소,
    Figure 112009026980918-PCT00194
    , 및 N 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 았어서, Z는 -CH(R10)-이고, R10은 H 또는 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, Y는 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되 고, R6는 H 또는 C1 - 10알킬이며, R8은 C1 - 10알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, W는 공유결합, O, -0-(CH2)-, C1 - 3알킬렌, 및 C2 - 3알키닐렌 중에서 선택인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, m은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 환 a는
    Figure 112009026980918-PCT00195
    중에서 선택되고;
    환 b는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R1은 할로, 알콕시, C1 - 10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
    R2는 할로, C1 - 10알킬, 및 아릴 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버이며;
    Z는 -CH(R10)-이고, R10은 H 또는 C1 - 6알킬이며;
    Y는 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6는 H 또는 C1 - 10알킬이며, R8은 C1 - 10알킬이고;
    W는 공유결합, O, -O-(CH2)-, C1 - 3알킬렌, 및 C2 - 3알케닐렌 중에서 선택되며;
    m이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 환 a는
    Figure 112009026980918-PCT00196
    Figure 112009026980918-PCT00197
    중에서 선택되고;
    환 b는 페닐 또는
    Figure 112009026980918-PCT00198
    이며;
    R1은 Br, Cl, F, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬, 페닐,
    Figure 112009026980918-PCT00199
    Figure 112009026980918-PCT00200
    중에서 선택되고;
    R2는 Br, C1 - 4알킬, 및 페닐 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버이며;
    Z는 -CH(R10)-이고, R10은 H 또는 C1 - 4알킬이며;
    Y는 O, S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6는 H 또는 C1 - 4알킬이며, R8은 C1 - 4알킬이고;
    W는 공유결합, O, -O-(CH2)-, C1 - 3알킬렌, 및 -C≡C- 중에서 선택되며;
    m은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서, W는 O 또는 공유결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서, 환 b는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서, R1은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 18 항에 있어서, n은 1이고, Z는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서, Y는 S(O)2, -N(S(O)2CH3)- 또는 -N(R6)SO2-이고, R6는 H 또는 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, n은 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 18 항에 있어서, 환 a는
    Figure 112009026980918-PCT00201
    중에서 선택되고;
    R1은 Ph, -Ph-Br, -Ph-Cl, -Ph-CH3, -Ph-OCH3, -Ph-OCF3, 및
    Figure 112009026980918-PCT00202
    중에서 선 택되며;
    R2는 임의로
    Figure 112009026980918-PCT00203
    로 치환되는 C1 - 4알킬 중에서 선택되는 0 내지 1개의 멤버 중에서 선택되고;
    Z는 -CH2-이며;
    Y는 S(O)2, -N(R6)SO2-, 및 -N(SO2R8)- 중에서 선택되고, R6은 H, 또는 임의로 옥소,
    Figure 112009026980918-PCT00204
    로 치환되는 C1 - 4알킬이며, R8은 C1 - 4알킬이고;
    W는 공유결합, O, 및 -C≡C- 중에서 선택되며;
    m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, Y는 S(O)2, -N(CH3)SO2-, -NH-SO2-, 및
    Figure 112009026980918-PCT00205
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112009026980918-PCT00206
    Figure 112009026980918-PCT00207
    Figure 112009026980918-PCT00208
    Figure 112009026980918-PCT00209
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112009026980918-PCT00210
    Figure 112009026980918-PCT00211
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  34. 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 일으키는 것으로 예기되는 이벤트 전이나 그 후에 제 1 항의 화합물의 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적당한 세포의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 길항함으로써 개선되는 증상을 갖는 대상을 예방하는 방법.
  35. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 증상은 혈관 및 심근 조직 형태 형성, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 급성 및 만성 CNS 질환, 신경 혈관 질환, 신경 변성 질환, 탈수초성 질환, 운동 장애, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 증상은 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관증, 혈관성 치매, 두통, 편두통, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 부종, 동맥경화성 플라크 파열, 동맥류, 골관절염, 류머티스성 관절염, 위궤양, 폐고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 염증성 장질환, 치주 질환, 피부 궤양, 간섬유증, 폐기종, 마르판 증후군, 및 관련 증상 또는 이들의 합병증 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/대상의 체중 kg 내지 약 200 mg/대상의 체중 kg의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 35 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 36 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 32 항의 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 하나 이상의 제형을 포함하는 키트.
  43. 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 있어서의 하기 일반식을 갖는 중간체:
    Figure 112009026980918-PCT00212
    .
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