KR20090083942A - 알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체 - Google Patents

알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알츠하이머 병과 같은, 아밀로이드 단백질과 관련된 장애 및 이상, 및 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 군의 치료에 채택될 수 있는 하기 식 (II)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 시각 시스템의 조직의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법 또한 기재된다.

Description

알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 Ｎ-(메틸)-1Ｈ-피라졸-3-아민, Ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 Ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체{N-(METHYL)-1H-PYRAZOL-3-AMINE, N-(METHYL)-PYRIDIN-2-AMINE AND N-(METHYL)-THIAZOL-2-AMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID OR AMYLOID-LIKE PROTEINS, LIKE E.G. ALZHEIMER'S}
본 발명은 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)과 같은 아밀로이드 단백질과 관련된 장애 및 이상(abnormality), 및 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태(condition)의 그룹의 치료에 채택될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물들을 포함하는 약학적 조성물 및 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이들 화합물들의 용도에 관한 것이다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법 또한 기재된다.
본 발명의 화합물들은 또한 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 신경 분해(neuronal degradation)와 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
많은 노화 질환은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련되고, 질환의 발병기전뿐만 아니라 진행에 기여하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 물질의 세포외 침착물의 형성을 일부 특징으로 한다. 이들 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD), 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 예를 들어 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis(Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex)을 포함한다. 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환으로는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS; amyotropic lateral sclerosis), 봉입체 근염(inclusion-body myositis, IBM), 성인 발병형 당 뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 안구의 상이한 조직들, 예컨대 피질 시각 결손을 포함하는 시각 피질; 녹내장을 포함하는, 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는, 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 포함하는, 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성을 포함하는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 포함하는, 시신경; 및 격자 이영양증을 포함하는, 각막을 타겟으로 하는 아밀로이드-관련 안구 질환들을 포함하는, 그 밖의 질환이 있다.
비록 이들 질환의 발병기전은 다양할 수 있지만, 이들의 특징적인 침착물은 종종 많은 공통의(shared) 분자 성분을 함유한다. 상당한 정도로, 이는 전-염증성(pro-inflammatory) 경로의 국부적 활성화에 기여할 수 있어, 활성화된 보체 성분(complement component), 급성기 반응물질(acute phase reactant), 면역 조절물질(immune modulator), 및 다른 염증 매개체(inflammatory mediator)의 동시 침착(concurrent deposition)을 가져올 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 뇌 내 단백질의 이상 침착물의 축적물인 아밀로이드 플라크에 기인하는 것으로 주로 생각되는 신경계 장애이다. 병에 걸린 개체의 뇌에서 발견되는 가장 흔한 아밀로이드의 유형은 주로 Aβ 원섬유(fibril)로 구성된다. 과학적 증거는, 플라크에서의 베타-아밀로이드 단백질의 생산 및 축적의 증가가 신경 세포 사멸을 초래한다는 것을 증명하고 있는데, 신경 세포의 사멸은 AD의 발생 및 진행에 기여한다. 이어서, 중요한(strategic) 뇌 영역에서의 신경세포의 상실 은 신경 전달 물질의 감소와 기억의 손상을 유발한다. 플라크 형성에 주로 필수적인 단백질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 2개의 프레세닐린(presenilin)(프레세닐린 Ⅰ 및 프레세닐린 Ⅱ)을 포함한다. 효소 β 및 γ 세크레타아제(secretase)에 의한, 대부분의 세포에서 구성적으로 발현되고 이화되는(catabolized) 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 순차적 분할(cleavage)은 39 내지 43 아미노산 Aβ 펩티드를 방출시킨다. APP의 분해는 플라크로 응집하려는 그들의 경향을 증가시키는 듯 하다. 응집체 축적 경향이 높은 것은 특히 Aβ(1-42) 단편(fragment)인데, 이는 그의 C-말단에서의 2개의 극소수성(very hydrophobic) 아미노산 잔기에 기인한다. 따라서, 상기 Aβ(1-42) 단편은 AD에서 신경 플라크(neutritic plaque) 형성의 개시에 주로 관여하고 또한 필수적이라고 여겨지며, 따라서 높은 병리적 가능성을 갖는 것으로 여겨진다. 따라서 아밀로이드 플라크 형성을 타겟으로 하고 흐트려뜨릴 수 있는 특이적 분자에 대한 필요성이 존재한다.
AD의 증상은 더디게 나타나며, 제1 증상은 단지 가벼운 건망증뿐일 수 있다. 이 단계에서, 개인은 최근의 사건, 활동, 잘 아는 사람들 또는 사물들의 이름을 잊어버릴 수 있으며, 간단한 수학 문제를 풀 수 없을지도 모른다. 질환이 진행함에 따라, 증상은 보다 쉽게 인지되고 AD에 걸린 사람 또는 그의 가족 구성원이 의학적 도움을 찾을만큼 심각해진다. AD의 중간 단계의 증상은 몸치장(grooming)과 같은 간단한 일을 하는 법을 잊어버리는 것을 포함하고, 말하기, 이해하기, 읽기 또는 쓰기에서 문제점이 발생한다. 후반 단계의 AD 환자는 불안해하거나 또는 공격적이 될 수 있고, 집을 잃어버릴 수 있으며 결국 종합 간병을 필요로 한다.
현재, AD을 진단하기 위한 확실한 방법은 개체의 사망 후 부검에서 뇌 조직의 플라크 및 매듭(tangle)을 확인하는 것이 유일하다. 따라서, 사람이 아직 살아있는 동안, 의사는 "있을법한(possible)" 또는 "유력한(probable)" AD의 진단만을 수행할 수 있다. 현재의 방법을 사용하여, 내과의사는 "유력한" AD을 진단하기 위한 여러 도구를 이용하여 90 퍼센트 이하의 정확도로 AD을 진단할 수 있다. 내과의사는 사람의 전체적인 건강, 과거의 의료 문제, 및 일상 활동을 수행하며 갖는 모든 어려움의 히스토리(history)에 대해 질문한다. 기억력, 문제 해결, 집중력, 계산, 및 언어의 행동 테스트는 인지 퇴행의 정보를 제공하며, 혈액, 소변, 또는 척수액의 테스트 및 뇌 스캔과 같은 의학적 테스트는 일부 추가적 정보를 제공할 수 있다.
AD의 관리는 투약-기반 및 비투약 기반 치료로 구성된다. 질환의 근원적 과정의 변화(진행의 지연 또는 역행)를 목표로 한 치료는 그동안 대부분 실패해왔다. 신경 세포의 화학적 전달자(신경전달물질), 특히 타크린(tacrine) 및 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 콜린에스테라제 억제제(ChEI)의 결핍(결손), 또는 기능부전(malfunctioning)을 회복시키는 약은 증상의 개선을 나타내어 왔다. ChEI는 신경전달물질의 효소적 분해를 방해하여 뇌에서의 신경 신호를 전달할 수 있는 화학적 전달자의 양을 증가시킨다.
질환 초기 및 중기 단계의 일부 사람들을 위한 약물들인, 타크린 (COGNEX®, Morris Plains, NJ), 도네페질(donepezil) (ARICEPT®, Tokyo, JP), 리바스티그민 (EXELON®, East Hanover, NJ), 또는 갈란타민(galantamine) (REMINYL®, New Brunswick, NJ)은 제한된 시간 동안 일부 증상이 악화되는 것을 예방하는 것을 도울 수 있을 것이다. 다른 약물인, 메만틴(memantine) (NAMENDA®, New York, NY)은 중등도(moderate) 내지 중증 AD의 치료를 위해 승인되었다. 투약은 또한 AD의 정신병적 증상(manifestation)을 다룰(address) 수 있다. 또한, 일부 약은 불면, 초조, 방랑(wandering), 불안 및 우울증과 같은 AD의 행동 증상의 제어를 도울 수 있다. 이들 증상의 치료는 종종 환자를 보다 편안하게 만들고 또한 간병인에게는 간병이 보다 수월해지도록 한다. 불행히도, 현저한 치료 진보는 이 클래스의 제제가 위약(placebo)보다 일관적으로 나은 것으로 나타남에도 불구하고, 질환은 계속 진행되고, 정신 기능의 평균 효과는 그다지 크지 않다. 예를 들어, ChEI 등 AD 약물처치에 사용되는 다수의 약물은 위장관 기능장애, 간 독성 및 체중 감소를 포함하는 부작용도 갖는다.
아밀로이드-유사 단백질의 축적 및 침착에 기반하거나 또는 이와 관련된 기타 질환들로는 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(LBD), 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM) 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성(AMD)이 있다.
경증 인지 장애 (MCI)는 미묘하지만 측정가능한 기억 장애로서 가장 통상적으로 정의되는 일반적인 용어이다. MCI를 가진 사람들은 노화와 함께 통상적으로 예측되는 것보다 더 큰 기억력 문제를 경험하지만, 판단 또는 이성의 손상과 같은, 치매의 다른 증상을 보이지는 않는다.
루이 소체 치매(LBD)는 65세 이상의 사람들에서 발생할 수 있는 신경변성 장애이며, 이는 통상적으로 인지(사고) 장애 및 비정상적 행동 변화의 증상을 가져온다. 증상들은 인지 장애, 신경계 신호(neurological sign), 수면 장애, 및 자율신경 부전(autonomic failure)을 포함할 수 있다. 인지 장애는 대부분의 경우 LBD의 대표적인 특징이다. 환자들은 진행적으로 악화되는 의식장애(confusion)의 재발하는 에피소드를 가진다. 인지 능력의 기복은 종종 주의력 및 각성도의 정도가 바뀌는 것과 관련이 있다. 인지 장애 및 사고의 기복은 몇분, 몇시간, 또는 몇일 동안 변할 수 있다.
근육위축가쪽경화증(ALS)은 상부 및 하부 운동 뉴런의 변성을 특징으로 한다. 일부 ALS 환자들에게서는, 치매 또는 실어증이 나타날 수 있다(ALS-D). 치매는 가장 통상적으로 전측두엽 치매(FTD)이며, 많은 이들 케이스들이 전두엽 및 측두엽의 표면층 및 치아 이랑(dentate gyrus)의 뉴런에 유비퀴틴-양성, 타우(tau)-음성 봉입을 갖는다.
봉입체 근염(IBM)은 50세 이상의 사람들에서 통상적으로 발견되는 큰 손상을 주는 질환이며, 근 섬유들에 염증이 진행되고, 위축되기 시작하지만 - 뇌는 손상받지 않고, 환자들은 그들의 완전한 사고력을 유지한다. 아밀로이드-β 단백질의 생성과 관련된 2개의 효소들이, 고령자의 이러한 가장 통상적인 진행성 근육 질환을 가진 환자들의 근 세포 내에서 증가하는 것으로 밝혀졌고, 아밀로이드-β도 또한 증가된다.
황반 변성은 흔한 안질환으로, 망막 (감광(light-sensitive) 세포가 뇌로 시 각 신호를 보내는 눈 뒤쪽의 종이처럼 얇은 조직)의 중앙 구역인 황반의 악화(deterioration)를 유발한다. 선명하고, 맑은, '똑바른(straight ahead)' 시력은 황반에 의해 처리된다. 황반에의 손상은 맹점(blind spot) 및 흐려보임 또는 난시를 야기한다. 연령-관련 황반 변성(AMD)은 미국 내의 65세가 넘은 사람들에게서 시각 손상의 주된 원인이며, 백인 중 법적 맹인의 주요 원인이다. 약 180만명의 40세 이상의 미국인들이 진행된(advanced) AMD에 걸려 있으며, 중간(intermediate) AMD에 걸린 다른 730만명의 사람들은 시력 상실에 대한 실질적 위험에 처해 있다. 정부는 2020년까지 290만명의 사람이 진행된 AMD에 걸릴 것으로 추정한다. AMD의 희생자는 종종, 이와 같이 눈을 멀게 하는 병태의 치료 및 원인에 대해 알려진 바가 거의 없다는 것을 발견하고 놀라고 좌절한다.
황반 변성은, 건성 황반 변성(dry macular degeneration) 및 습성 황반 변성(wet macular degeneration)의 두 형태가 있다. 황반의 세포가 천천히 파괴되기 시작하는 건성 형태는, 황반 변성 사례의 85 퍼센트에서 진단된다. 한쪽 눈이 시력을 상실하고, 다른쪽 눈이 손상되지 않은 상태로 남을 수 있지만, 통상적으로 양쪽 눈 모두 AMD에 걸린다. 망막 아래의 황색 침착물인 드루젠(drusen)은, 건성 AMD의 통상적인 초기 징후이다. 진행된 건성 AMD 또는 습성 AMD의 발전 위험은 드루젠의 크기 또는 수가 증가할수록 증가한다. 건성 AMD는 진행하여, 질환의 습성 형태로 변하지 않고 시력 상실을 유발하는 것이 가능하다; 그러나, 초기 단계의 건성 AMD가 갑자기 습성 형태로 변화하는 것 또한 가능하다.
습성 형태는, 비록 사례의 15 퍼센트만을 차지하지만, 실명의 90퍼센트를 야 기하고, 진행된 AMD로 여겨진다 (습성 AMD의 초기 또는 중기 단계는 없다). 습성 AMD는 언제나 건성 형태의 질환이 선행한다. 건성 형태가 악화되면, 일부 사람들은 황반 뒤에 비정상적인 혈관이 자라기 시작한다. 이들 혈관들은 매우 연약하여 유체와 혈액이 새게 되고(따라서, '습성' 황반 변성), 이는 황반에 대한 급속한 손상을 유발한다.
AMD의 건성 형태는 처음에 종종 약간 흐려보이는 것을 유발할 것이다. 그 후 특히 시야의 중심이 흐려지고, 질환이 진행될수록 이 영역은 더욱 커진다. 한쪽 눈만 걸렸다면 어떠한 증상도 인지하지 못할 수 있다. 습성 AMD에서는, 직선이 물결모양인 것처럼 보일 수 있고, 중심 시력 상실이 급속히 발생할 수 있다.
황반 변성의 진단은 일반적으로 확장된 눈 검사(dilated eye exam), 시력 테스트(visual acuity test), 및 AMD의 진단을 돕기 위한 안저검사(fundoscopy)로 불리는 절차를 이용하여 눈의 뒤쪽을 보는 것을 포함하고, 또한 - 만약 습성 AMD가 의심된다면 - 형광 혈관조영술(fluorescein angiography)도 수행될 수 있다. 만약 건성 AMD가 진행 단계에 도달했다면, 시력 상실을 예방할 수 있는 통용되는 치료는 존재하지 않는다. 그러나, 항산화제 및 아연의 특정 고용량 제형은, 중간 AMD의 진행된 단계로의 진행을 지연시키거나 또는 예방할 수 있다. 마큐젠(Macugen)®(페갑타닙 나트륨 주사액(pegaptanib sodium injection)), 레이저 광응고(laser photocoagulation) 및 광선역학요법(photodynamic therapy)은 황반에서의 비정상적인 혈관 성장 및 출혈을 제어할 수 있으며, 이는 습성 AMD에 걸린 일부 사람들에게 도움이 된다; 그러나, 이미 상실한 시력은 이들 기술에 의해 회복되지 않을 것이 다. 시력이 이미 상실되었다면, 존재하는 저시력 보조기(low vision aid)가 삶의 질을 향상시키는데 도움될 수 있다.
연령-관련 황반 변성(AMD)의 최초의 징후 중 하나는 브루크막(Bruch's membrane; BM)과 망막색소상피(retinal pigmented epithelium; RPE)의 바닥판(basal lamina) 사이에 드루젠으로 알려진 세포외 침착물의 축적이다. Anderson 등에 의해 수행된 최근의 연구는 드루젠이 아밀로이드 베타를 함유하는 것을 확인하였다. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256).
프리온은 신경변성 질환, 예컨대 양의 스크라피, 소의 소해면양뇌증 및 인간의 크로이츠펠트 야콥병을 일으킨다. 이 입자의 유일한 알려진 성분은 단백질의 스크라피 이소폼인, PrPSc이다. 비록 프리온은 증식하지만, 이들이 핵산을 보유한다는 어떠한 증거도 없다. PrPC가 심오한 입체형태적 변화를 수행하는 동안의 번역후(posttranslational) 프로세스에 의해, 비-감염성의 세포 단백질(cellular protein) PrPC로부터 PrPSc가 유도된다.
스크라피 단백질 PrPSc는 신경 변성에서 결정적인 역할을 갖고, 질환 진행 도중 다음과 같은 세 단계의 전이를 겪는다 : PrPC (단백질의 통상적인 세포내 이소폼) - PrPSc: 감염 형태(단백질의 스크라피 이소폼) - 단백질 PrP27-30.
그러한 일련의 일들이 크로이츠펠트 야콥병(CJD), 구루병(Kuru), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 남성의 치명적 가족성 불면증, 양 및 염소의 스크라피, 밍크의 뇌병증 및 소의 소해면양뇌증의 진행 도중에 일어난다.
세포의 비-독성 단백질(PrPC)은 신경에서 주로 발현되는 분자량 33000 내지 35000의 시알로당단백질(sialoglycoprotein)이다. 전술한 질환들에서, PrPC는 변형된 형태(PrPSc)로 변환되며, 이는 프로테아제 소화에 대한 상대적인 내성에 의해 그 정상의 동족체(normal homologue)와 구별가능하다. PrPSc는 감염된 동물 및 개체의 중추 신경계에 축적되며, 그 프로테아제-내성 코어는 세포외로 응집한다.
아밀로이드증(amyloidosis)은 단일 질환(single disease entity)이 아니라 오히려, 하나 이상의 기관 또는 신체 내에 축적되는, 아밀로이드로 불리는 밀랍상(waxy), 전분-유사 단백질의 세포외 조직 침착(deposit)을 특징으로 하는 진행성 질환 과정의 다양한 그룹이다. 상기 아밀로이드 침착물이 축적됨에 따라, 이는 상기 기관 또는 신체의 정상 기능을 방해하기 시작한다. 적어도 15개의 상이한 유형의 아밀로이드증이 있다. 주된 형태는 공지된 선행징후(antecedent)가 없는 원발성 아밀로이드증(primary amyloidosis), 일부 다른 병태(condition)에 따르는 속발성 아밀로이드증(secondary amyloidosis), 및 유전성 아밀로이드증이다.
속발성 아밀로이드증은 결핵(tuberculosis), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever)로 불리는 세균 감염, 뼈 감염(골수염(osteomyelitis)), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 소장염(육아종회장염(granulomatous ileitis)), 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 나병(leprosy)과 같은 만성 감염 또는 염증성 질환을 가진 사람들에서 발생한다.
녹내장은 시각 신경병증의 특징적인 패턴으로 망막 신경절 세포들(RGCs)의 손실과 관련된 시신경 질환의 그룹이다. 녹내장은 항상 그런 건 아니지만, 종종, 안압의 증가를 수반하며, 이는 수성액(aqueous)의 순환, 또는 그 배출의 차단의 결 과일 수 있다.
안압의 증가가 녹내장 진행에 대한 상당한 위험 요소이긴 하지만, 녹내장을 유발하기 위해 결정적인 안압의 어떠한 역치도 정의될 수 없다.
또한 중대한 시신경 섬유에 대한 열악한 혈액 공급, 신경 구조의 약화, 및/또는 신경 섬유들 그 자체의 건강상 문제점에 의해 손상이 유발될 수 있다.
치료되지 않은 녹내장은 시신경의 영구적인 손상 및 결과적인 시야 손실을 가져오며, 실명으로 진행될 수 있다.
RGC는 눈으로부터 뇌로 시각 신호를 전달하는 신경 세포이다. 카스파아제-3 및 카스파아제-8은 세포자멸 프로세스(apoptotic process)에서 두 개의 주요한 효소이며, RGC의 세포자멸을 가져오는 프로세스에서 활성화된다. 카스파아제-3은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 분해하여, 아밀로이드 β를 포함하는 신경독성 단편을 생성한다. APP의 보호 효과 없이, 망막 신경절 세포층에서 아밀로이드 β 축적은 RGC의 사멸 및 비가역적 시력 손실을 초래한다.
상이한 유형의 녹내장은 병태가 만성일 경우, 개방각(open-angle) 녹내장, 또는 급성 녹내장이 갑자기 발생한 경우, 폐쇄각(closed-angle) 녹내장으로 분류된다. 녹내장은 보통 양쪽 눈에 영향을 미치지만, 이 질환은 한 쪽 눈이 다른 쪽 눈보다 더욱 신속하게 진행할 수 있다.
원발성 개방각 녹내장(POAG)으로도 알려진 만성 개방각 녹내장(COAG)은 가장 통상적인 유형의 녹내장이다. COAG는 잔기둥 그물(trabecular meshwork)에서의 극미세한 차단에 의해 유발되며, 이는 슐렘 관(Schlemm's canal)으로의 수성액 유출 의 배출을 감소시키고, 안압(IOP)을 증가시킨다. POAG는 통상적으로 양 쪽 눈에 영향을 미치고, 연령 및 양성 가족력과 깊이 관련된다. 노화에 따라 눈의 배출 메커니즘이 점차적으로 막히게 됨에 따라서 나이든 사람들에서 그 빈도가 증가한다. 만성적인 개방각 녹내장에 걸린 대상에서 안압의 증가는 중심 시각 영역에서의 손실을 느낄 때까지는 어떠한 증상도 동반하지 않는다.
급성 폐쇄각(Acute Angle Closure) 녹내장(AACG) 또는 폐쇄각 녹내장은 심각한 통증 및 비가역적인 시력 손실을 가져오는, 35 에서 80 mmHg까지 안압의 갑작스러운 증가를 특징으로 하는 상대적으로 희귀한 유형의 녹내장이다. 갑작스러운 압력 증가는 배출 채널의 폐색(blockage) 및 필터링 각(filtering angle)의 막힘에 의해 일어난다. 협각(narrow angle)을 갖는 개체는 각의 갑작스러운 폐쇄에 대한 위험이 높다. AACG는 보통 한쪽 눈에 발생하지만, 위험은 양족 눈에 존재한다. 연령, 백내장 및 가성낙설(pseudoexfoliation)도 또한 위험 인자인데, 그 이유는 이들이 각의 축소 또는 확장 및 수정체의 확대와 관련이 있기 때문이다. 갑작스러운 녹내장 발병은 극심한 눈의 통증 및 두통, 충혈된 눈, 구역, 구토, 및 흐릿한 시야와 관련될 수 있다.
혼합된 또는 조합된 메커니즘 녹내장은 개방각 또는 폐쇄각 녹내장의 혼합 또는 조합이다. 이는 각의 협소화가 점차적으로 진행하는 가성낙설 녹내장 또는 POAG를 가진 환자들에게서 뿐만 아니라, 레이저 홍채절개 후 그들의 각이 개방되지만, IOP 조절을 위한 약물처치를 지속적으로 필요로 하는 급성 ACG를 가진 환자들에게 영향을 미친다.
정상 안압 녹내장(NTG)은 저 안압 녹내장(LTG)으로도 알려져 있으며, 다른 유형의 녹내장에서 볼 수 있는 것과 유사한 주변시(peripheral vision)의 손실 및 진행성 시신경 손상을 특징으로 하지만; 안압은 정상 범위이거나 또는 심지어 정상보다 낮다.
선천성(영아) 녹내장은 상대적으로 드문, 유전적 유형의 개방각 녹내장이다. 배출 영역의 불충분한 발달은, 시신경 손상으로부터의 시력 손실 및 확대된 눈(enlarged eye)을 가져올 수 있는 눈의 압력의 증가를 가져온다. 이 질환에 걸린 영아 및 유아의 시력을 보존하기 위해서는 조기 진단 및 치료가 필수이다.
속발성 녹내장은 안구 손상, 눈의 홍채에서의 염증(홍채염), 당뇨병, 백내장, 또는 스테로이드-감수성 개체에서의 스테로이드 사용에 기인할 수 있다. 속발성 녹내장은 또한 망막 박리 또는 망막 정맥 폐쇄 또는 폐색과 관련될 수 있다.
색소 녹내장은 홍채로부터 색소의 과립의 박리를 특징으로 한다. 이 과립은 눈의 배출 시스템의 폐색을 유발하며, 안압의 상승 및 시신경의 손상을 가져온다.
박리성 녹내장(가성낙설)은 눈의 각 및 관절낭(anterior capsule)에 조각 모양의 물질(flaky material)의 침착을 특징으로 한다. 조각 모양의 물질의 축적은 배출 시스템을 막고, 안압을 상승시킨다.
녹내장의 진단은 다양한 테스트를 사용하여 행할 수 있다. 안압측정(tonometry)은 그 표면의 톤 또는 단단함을 측정함으로서 눈의 압력을 측정한다. 몇몇 유형의 토노미터(tonometer)는 이러한 테스트에 이용 가능하며, 가장 일반적인 것은 어플리케이션 토노미터이다. 각막두께측정(pachymetry)은 각막의 두께를 측정하고, 이어서 안압을 측정한다. 전방각경검사(gonioscopy)는 눈의 배출 영역 및 필터링 각의 검사를 가능하게 한다. 전방각경검사는 또한 비정상적인 혈압이 눈으로부터 방수(aqueous fluid)의 배출을 차단하는지 여부를 측정할 수 있다. 검안경검사는 시신경의 검사를 가능하게 하며, 시신경 유두에서의 변화 또는 신경 섬유 층 강하, 또는 이러한 구조의 만입 (함몰)을 검출할 수 있는데, 이는 안압의 증가 또는 축삭 탈락(axonal drop out)에 의해 유발될 수 있다. 전방각경검사는 또한 증가된 안압 또는 부족한 혈류로부터 신경에 대한 손상을 평가하는데 유용하다. 시야 검사는 시야를 측량하고, 주관적으로, 이는 시신경에 대한 녹내장성 손상의 징후를 검출할 수 있다. 이는 시야 손실의 특정 패턴에 의해 나타내어진다. 신경 섬유 층 손실의 객관적인 측정인, 안구 결합력 단층촬영술(ocular coherence tomography)은, 손상된 축삭 조직을 통한 빛 전달의 차이(differential)를 통해 (녹내장에서 변형된) 시신경 섬유 층의 두께를 조사함으로서 수행된다.
시신경 드루젠(optic nerve drusen)은 축삭 신경 섬유 층에 영향을 미치는 선천적으로 변형된 혈관 구조를 통한 분비물을 나타내는 것으로 생각되는 칼슘 염 및 단백질의 구상의 결석(globular concretion)이다. 이들 축적물은 유두주위의(peripapillary) 신경 섬유 층에 생기고, 압박에 의해 직접적으로 또는 신경 섬유 층에 대한 혈관 공급의 파열을 통해 간접적으로 신경 섬유 층을 손상시키는 것으로 생각된다. 이들은 통상적으로 병에 걸린 개체의 인생의 최초의 10년 후에 관찰가능하게 된다. 이들은 양쪽 눈에서 가장 빈번하게 발생하지만, 또한 한 쪽 눈만 병에 걸릴 수도 있고, 수년에 걸쳐 가벼운 주변시의 손실을 일으킬 수도 있다.
시각 신경병증은 말이집탈락(demyelination), 혈액 공급의 폐색, 영양 결핍, 또는 독소에 의해 유발되는 시신경에 대한 손상을 특징으로 하는 질환이다. 말이집탈락 시각 신경병증(하기의 시신경염 참조)은 다발성 경화증과 같은 근원적 말이집탈락 프로세스에 의해 전형적으로 유발된다. 허혈성 시각 신경병증으로 알려진, 혈액 공급의 폐색은 시신경 세포의 기능장애 또는 사멸을 가져올 수 있다. 비-동맥염 허혈성 시각 신경병증은 중년층에서 주로 발병한다. 위험 요인은 고혈압, 당뇨병 및 죽상경화증을 포함한다. 동맥염 허혈성 시각 신경병증은 동맥의 염증(동맥염) 후에, 특히 관자놀이 동맥의 염증(관자놀이 동맥염) 후에 노년층에서 통상적으로 발병한다. 시력 손실은 신속하거나, 또는 2 내지 7일에 걸쳐 점차적으로 진행될 수 있고, 손상은 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 가해질 수 있다. 독소 또는 영양 결핍에 대한 노출에 기인하는 시각 신경병증을 가진 사람들에서는, 보통 양쪽 눈이 손상된다.
비-동맥염 허혈성 시각 신경병증을 가진 약 40%의 사람들은 시간에 따른 자발적인 개선을 경험한다. 비-동맥염 허혈성 시각 신경병증은 혈압, 당뇨병 및 콜레스테롤 수준을 조절함으로서 치료된다. 동맥염 허혈성 시각 신경병증은 제2의 눈에서 시력 손실을 방지하기 위하여 고용량의 코르티코스테로이드로 치료된다.
시신경염은 한쪽 또는 양쪽 눈에서 경증 또는 심각한 시력 손실과 관련되며, 전신성 말이집탈락 프로세스(상기 참조), 바이러스 감염, 예방접종, 수막염, 매독, 다발성 경화증 및 안내(intraocular) 염증(포도막염)에 의해 유발될 수 있다. 안구 운동은 고통스러울 수 있고, 시각은 반복된 에피소드로 악화될 수 있다. 진단 은 동공의 반응 검사 및 시신경 유두가 팽창되었는지 여부를 측정하는 것과 관련된다. 자기 공명 영상(MRI)은 다발성 경화증 또는, 드물게는, 시신경을 압박하는 종양의 증거를 보여줄 수 있으며, 이 경우, 일단 종양 압력이 경감되면 시력이 개선된다. 시신경염의 대부분은 치료 없이 몇달(a few months)에 걸쳐 개선된다. 일부의 경우, 정맥내 코르티코스테로이드로의 치료가 필요할 수 있다.
백내장은 눈의 수정체 또는 그 외피에서 진행하는 혼탁이다. 백내장은 통상적으로 진행성 시력 손실을 유발하고, 치료되지 않고 방치된 경우 실명을 일으킬 수 있다. 모르가니형(Morgagnian) 백내장에서, 백내장 피질(cataract cortex)은 점차 액화되어 우윳빛 흰색 유체를 형성하고, 수정체 피막이 파열 및 누설하는 경우, 심각한 염증을 일으킬 수 있다. 만일 치료없이 방치되면, 이 백내장은 또한 수정체팽대 녹내장을 일으킬 수 있다. 백내장은 원래 선천적이거나, 또는 유전적 요인, 노화, 장기간 자외선 노출, 방사선 노출, 당뇨병, 안구 손상 또는 신체적 외상에 의해 유발될 수 있다.
피막외(ECCE) 수술은 백내장을 치료하기에 가장 효과적인 치료법이다. 이러한 수술에서, 수정체는 제거되지만, 수정체 피막의 대부분은 손상되지 않고 남아있다. 수정체유화(Phacoemulsification), 각막 측면의 소규모 절개는, 적출 전 수정체를 분해(break up)하기 위해 통상적으로 사용된다.
안구 아밀로이드증은 제 1형(Type I) 가족적 아밀로이드 다발신경병증(Familial Amyloidotic Polyneuropathy)(FAP)과 관련된 유전적 장애이며, 비정상적 결막 혈관, 건조각막결막염, 동공 이상 및, 일부의 경우 유리체 혼탁 및 속발성 녹내장을 특징으로 한다. 제 1형 FAP는 간에서 합성되는 사합체 혈장 단백질(프리알부민), 망막 색소 상피2, 뇌의 맥락 얼기, 및 트란스타이레틴(TTR)의 돌연변이와 관련이 있다. 상이한 돌연변이는 트란스타이레틴으로 하여금 아밀로이드 원섬유의 플리트된 구조로 중합되게 하여, 유전적 아밀로이드증을 일으킨다. 가장 빈번한 돌연변이는 TTR-met303이며, 여기에서는 트란스타이레틴의 위치 30에서 메티오닌이 발린을 치환한다.
제4형 FAP는 격자 각막 이상증(LCD)과 관련이 있다. 격자 각막 이상증은, 각막 버팀질에서 이중 윤곽을 가진 굴절반사 격자 라인(refractile lattice line)의 존재를 특징으로 하는, 유전성, 원발성, 통상적으로 양측성 각막 아밀로이드증이다. 제1형 LCD는(Biber-Haab-Dimmer) 중심 버팀질의 표면 및 중간 층에서 페인트 헤이즈(faint haze) 및 백색의 돗트를 가지는 수많은 투명한 미세 격자 라인의 존재를 특징으로 하는 보통염색체 우성, 양측성의 대칭적 각막 장애이다. 증상은 일생의 첫번째 또는 두번째 십년 동안에 개시되며, 진행성 시력 손실을 일으킨다. 대부분의 환자는 40세까지 각막 이식을 필요로 한다. 제2형 LCD는 전신성 아밀로이드증(Meretoja's syndrome)과 관련되며, 가장자리(limbus), 중심 각막 및 버팀질에서 두꺼운 격자 라인의 존재를 특징으로 한다. 시력은 일생의 말년이 될 때까지는 영향받지 않는다. 제3형 LCD는 중년층의 사람들에게 영향을 미치며, 가장자리로부터 가장자리로 연장하는 두꺼운 격자 라인의 존재를 특징으로 한다. 제3A형 LCD는 버팀질에서 아밀로이드 침착물의 축적과, 버팀질 및 보우만 층(Bowman's layer) 사이의 리본의 존재를 특징으로 하며, 각막 미란의 존재, 백색의 발생 및 보통염색체 우성 유전 패턴 때문에 제3A형 LCD는 제 3형 LCD와 상이하다.
다운 증후군(DS) 또는 21 세염색체증(trisomy)은 약 1:700 생존 출생의 빈도를 가진 가장 일반적인 유전 장애이며, 종종 다양한 선천성 기형과 관련이 있다. 여분의 21번 염색체의 존재에 의해 유발되는 이 장애는 플라크-형성 단백질 아밀로이드-베타의 조기 침착 및 중년까지 알츠하이머 질환의 진행과 관련이 있다. 또한, DS를 가진 많은 사람들은 어릴때부터 시작된 백내장으로 고통받고, 많은 이들은 선천성 녹내장으로 고통받는다. 분해되어 아밀로이드 베타를 형성하는 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자는, 인간에서 21번 염색체의 긴 아암(long arm)에 위치되기 때문에, 이러한 유전자의 과잉발현은 다운증후군에서 증가된 수준의 아밀로이드 전구체 단백질 및 아밀로이드 침착을 가져올 수 있다.
녹내장에 대한 치료법은 없다. 녹내장의 치료를 위한 약물처치는 눈에서 안구 방수(aqueous humor)의 생성을 감소시키는 제제, 예컨대 베타 차단제 (Timoptic, Betoptic), 탄산탈수효소저해물질(Trusopt, Azopt), 및 알파 작용제(Alphagan, Iopidine), 및 눈의 뒷쪽에서 상이한 경로를 통해 안구 방수의 배출방향을 돌리는 제제, 예컨대 프로스타글란딘(Xalatan)을 포함한다. 레이저 수술은 안구 방수가 눈에서 보다 효율적으로 방출되는 것을 보조하는 절차인 섬유주성형(trabeculoplasty)을 포함한다. 녹내장 협회(Glaucoma Foundation)에 따르면, 거의 80%의 환자가 추가적인 수술을 지연하거나 회피하기 위한 과정에 충분히 잘 반응한다. 그러나, 국립 안구 협회(National Eye Institute)에 따르면, 레이저 수술 후 2년 내에 모든 환자들의 절반의 눈에서 압력은 다시 증가한다. 만일 약물처 치 및 최초의 레이저 치료가 눈에서 압력을 감소시키는데 성공적이지 못한 경우, 절개 수술이 행해진다. 수술의 한 유형인, 섬유주절제는 안구 방수가 배수될 수 있도록 눈의 벽에 개구를 생성한다. 그러나, 녹내장 협회에 따르면, 섬유주절제 환자들의 약 1/3이 5년 이내에 백내장이 진행된다. 만일 섬유주절제가 실패하는 경우, 추가적인 절개 과정으로는 각막 및 홍채 사이에 눈으로의 배관 튜브를 위치시키는 것, 및 레이저의 사용 또는 냉동 처리하여 안구 방수를 만드는 눈의 조직을 파괴하는 것을 포함한다. 수술은 환자에게서 남아있는 시력을 유지시킬 수 있지만, 시력을 향상시키지는 않는다. 시력은 수술 후 실제로 더 나빠질 수도 있다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 65세 이상의 백인들 중에서 실명의 주요한 원인이다. 비록 황반 변성 연구에서 최근까지 많은 발전이 이루어졌지만, 이 질환의 과정 도중에 발생하는 뉴우런 세포 사멸을 구제하는 어떠한 치료법도 존재하지 않는다. 또한 아밀로이드 베타-관련 신경 분해, 예컨대 피질 시각 결손, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 안구 아밀로이드증 및 격자 이영양증과 관련된 기타 안구 질환에 대한 명확한 치료법도 존재하지 않는다.
아밀로이드 침착물은 통상적으로 세가지 성분을 함유한다. 아밀로이드 물질의 약 90%를 차지하는 아밀로이드 단백질 원섬유(fibril)는 여러 상이한 유형의 단백질 중 하나를 포함한다. 이들 단백질들은 아밀로이드 단백질의 독특한 염색 특성을 야기하는 콩고 레드(Congo red)에 대한 결합 부위를 나타내는 독특한 단백질 입체형상(configuration)인, 소위 "베타-플리트된(beta-pleated)" 시트 원섬유로 접힐 수 있다. 또한, 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 P (오각형) 성분(AP), 정상 혈청 아밀로이드 P (SAP)에 관계되는 당단백질, 및 연결 조직의 복합 탄수화물인 황산화 글리코스아미노글리칸 (sulfated glycosaminoglycan; GAG)을 포함한다.
알츠하이머 병 및 프리온 질환의 치료법에 대한 한 개발은 각각, Aβ 및 PrP의 비정상 β-시트 입체 형태와 결합하여, 이들 분자의 응집을 방지하는 분자의 디자인이다. 펩티드의 β-시트 입체 형태는 수소 결합이 이웃하는 아미노산 스트랜드 사이에 통상적인 패턴으로 형성되는 것을 특징으로 한다. 이러한 배열은 안정한 3차원 구조를 가져온다. H-결합 수용체(C=O 기) 및 H-결합 도너(NH 기)가, 한 라인에서 대략적으로 결합되는 분자들을 구비한, 천연적으로 발생하는 β-시트 펩티드에서 교호(alternate)한다. 각각의 아미노산 스트랜드 내에서, 이웃하는 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들 사이의 거리는 특정 범위 내에 있다. 특히, 한 아미노산 잔기 내에 있는 H-결합 도너(NH 기) 및 H-결합 수용체(C=O 기) 사이의 거리는 3.5 내지 4.0 Å이다. 한 아미노산 잔기의 H-결합 수용체(C=O 기) 및 스트랜드 내 결합(inter-strand bonding)에 관여하는 다음 아미노산 잔기의 H-결합 도너(NH 기) 사이의 거리는 2.6 내지 2.9 Å이다. 다시 말해, 한 아미노산 스트랜드 내에서 이웃하는 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들 사이의 거리는 하기 범위 내에서 교호한다.
H-결합 도너 (아미노산1) - H-결합 수용체 (아미노산l) = 3.5 내지 4.0 Å
H-결합 수용체(아미노산1) - H-결합 도너 2 (아미노산2) = 2.6 내지 2.9 Å
β-시트에 결합하도록 디자인된 리간드들은 이상적으로 β-시트의 아미노산 스트랜드에서 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들의 순서에 상보적인 H-결합 도너들 및 H-결합 수용체들의 순서를 가진다.
WO 03/095429호 및 Rzepecki 등, Synthesis((2003) 12, 1815-1826)에는, Aβ 또는 PrP의 β-입체 형태에 결합하는 것으로 일컫어지고, 그에 의해 그들의 응집을 방지하는 합성 분자들이 기재되어 있다. 이를 위해, 카르보닐 기-함유 링커들, 예를 들어 "AmpOx" 및 "Trimer"에 의해 연결된 둘 이상의 아미노 피라졸 모이어티를 포함하는 특정 분자들이 합성되었다.
Figure 112009037609503-PCT00001
"AmpOx"
Figure 112009037609503-PCT00002
"Trimer"
WO 03/095429에 기재된 분자들의 일부는 두 개의 생물물리학 분석에서 Aβ의 응집체의 형성에 대한 억제 효과를 가지는 것으로 기재되어 있다. Rzepecki 등의, Synthesis((2003) 12, 1815-1826)에 따르면, 거기에 기재된 분자들 중 하나는 용액 중 재조합 PrPc의 응집을 감소시킬 수 있었다. 그러나, 물리화학적 특성은 이들 연구에서 조사되지 않았다.
물리화학적 특성은 신경요법(neurotherapeutics)에 의한 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)의 투과(penetration)에 중요한 역할을 담당한다. CNS 약물의 성공과 관련된 요인들이 검토되었다(H. Pajouhesh 및 G. R. Lenz, NeuroRx®: J. Am. Soc. Exp. Neurother. (2005) Vol. 2, 541). 이들은 물 및 n-옥탄올(LogP) 사이의 분배 계수, 즉, 기본적으로 화합물의 친지질성(lipophilicity)을 포함한다. WO 03/095429호 및 Rzepecki 등의 Synthesis((2003) 12, 1815-1826)에 기재된 화합물들 중 일부는 바람직하지 않은 계산된 LogP를 가지며, 따라서 혈뇌 장벽을 통과할 것으로 기대되지 않는다. 특히, "AmpOx"는 0 아래의 계산된 LogP를 갖는다.
상기 문서들에 기재된 다른 화합물들은 그들의 해로운 부작용 때문에, 환자에게 투여하기에 적합하지 않은 특성을 갖는다. 예를 들어, "Trimer"는 돌연변이 발생률이 높고, 발암성이고, 대사적으로 불안정하다.
본 발명의 목적은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 아밀로이드증의 치료에 채택될 수 있는 화합물을 제공하는 것이 다. 이러한 화합물은 혈뇌 장벽을 통과할 수 있어야만 한다. 또한, 이들은 약학적으로 허용가능해야만 하며, 특히, 이들은 돌연변이 발생률이 높거나, 발암성이거나 대사적으로 불안정해서는 안된다.
본 발명의 추가의 목적은 시각 시스템 조직의 병리학적 이상/변화, 특히, 예를 들어, 신경 분해와 같이, 시각 시스템 조직의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된, 안구 질환에 걸린 대상을 위한 개선된 치료 옵션을 제공하는 것이다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 이들 목적이 이하 상세히 설명되는 일반식 (II)의 화합물에 의해 달성될 수 있음을 발견했다.
따라서, 본 발명은 일반식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 아밀로이드증을 포함하는, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 여기에는 일반식 (II)의 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 영향을 경감 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 여기에는 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환의 영향을 경감 또는 치료하는 방법이 기재되어 있다.
시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환은 특히 예를 들어, 신경 분해와 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련되어 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는, (약학적 조성물과 같은) 혼합물에 관한 것이다. 상기 추가적인 생물학적 활성 물질은, 알츠하이머 병과 연관된 Aβ 단백질과 같이 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 및 장애의 그룹, 아밀로이드증을 포함하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환 및 장애의 약물처치에 사용되는 공지의 화합물일 수 있다.
상기 추가적인 생물학적 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련없는 활성 메커니즘에 의해, 또는 관련된 및/또는 관련없는 활성 메커니즘의 복합에 의해 그 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
샘플 또는 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법 또한 기재되며, 이는 하기를 포함한다 :
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계
(b) 상기 화합물을 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 하는 단계;
(c) 상기 단백질에 부착된 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 임의로, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 관련시키는 단계.
본 발명의 추가의 구현예는 하기를 포함하는 조직 및/또는 체액 내 아밀로이드형성 플라크 존재량(burden)의 정도를 측정하는 방법이다 :
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 본 발명에 따른 화합물로 아밀로이드 단백질의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
(c) 상기 아밀로이드 단백질에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 플라크 존재량을 계산하는 단계.
추가의 측면은 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition)을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 이 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계.
본 발명의 추가의 측면은 항체 또는 백신 조성물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환(minimal residual disease)을 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법으로서, 이 방법은 하기를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계.
항체 또는 백신 조성물로 치료되는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법 또한 기재되며, 이는 하기를 포함한다:
(a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
(b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 검출 및 진단을 위한 테스트 키트이다.
제1 구현예에서, 본 발명은 하기 일반식 (II)의 화합물과 관련이 있으며,
Figure 112009037609503-PCT00003
Figure 112009037609503-PCT00004
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 두 개의
Figure 112009037609503-PCT00005
를 선택하는 것이 약학적 적용을 위한 충분한 안정성을 갖는 화합물을 가져오리라는 것은 명백하다. 따라서, 제1의 바람직한 대안에서, 하나의
Figure 112009037609503-PCT00006
은 이중 결합이고, 다른 하나의
Figure 112009037609503-PCT00007
는 단일 결합이거나, 또는 제2의 바람직한 대안에서, 두
Figure 112009037609503-PCT00008
모두 단일 결합이다. 하나의
Figure 112009037609503-PCT00009
은 이중 결합이고, 다른 하나의
Figure 112009037609503-PCT00010
는 단일 결합인, 제1의 바람직한 대안은, 두 개의
Figure 112009037609503-PCT00011
가 방향족 계(aromatic system)의 일부인 구현예를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
p는 1, 2 또는 3이다.
각각의 링커(linker) K는 독립적으로, 하나 이상의 C1-4 알킬기에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다. 바람직하게는 각각의 링커 K는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다.
각각의 B는 독립적으로 5- 또는 6-원(membered) 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모노- 및 디-C1-4 알킬 아미노, C3-7 사이클로알킬 아미노, 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 두 치환체가 결합되어, 헤테로사이클릭 고리 B와 융합된 포화, 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는 유닛 V 및 W에 더하여, N, NR, S 및 O에서 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 R은 H 및 C1-4 알킬에서 선택된다.
상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기는 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S에서 선택된 1 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트기(pendant group)에 부착될 수 있다. 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모르폴린일을 포함한다.
바람직하게는, 각각의 헤테로사이클릭 고리 B는 임의로 치환된 인돌린(indoline), 임의로 치환된 피라졸릴렌(pyrazolylene), 임의로 치환된 피리디닐렌(pyridinylene), 임의로 치환된 2-피리디노닐렌(pyridinonylene), 임의로 치환된 2-피페리도닐렌(piperidonylene), 임의로 치환된 티아졸릴렌(thiazolylene) 및 임의로 치환된 이소티아졸릴렌(isothiazolylene)에서 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 헤테로사이클릭 고리 B는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
Figure 112009037609503-PCT00012
이들 그룹은 반드시 지시된 방향에 도입되어야 할 필요는 없고, 반대 방향에 도입될 수도 있다. 예를 들면,
Figure 112009037609503-PCT00013
는
Figure 112009037609503-PCT00014
과 같이 도입될 수도 있다. 그러나, 바람직하게는, 이들은 주어진 방향에 도입된다.
R1은 -H, -할로겐, -C1-4 알킬, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2, -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬, -아릴, -아릴-R3, -C1-4 알킬렌-아릴, -C1-4 알킬렌-아릴-R3, -헤테로아릴, -헤테로아릴-R3, -NH-C1-4 알킬렌-아릴, -NH-C1-4 알킬렌-아릴-R3, -OH 및 -O-C1-4 알킬에서 선택된다. R1은 바람직하게는 -H, -CH3, -NH-C1-4 알킬 또는 -CH2-NH-CH3 이다.
R3은 C1-4 알킬, 할로겐, OH 또는 O-C1-4 알킬이다.
R2는 -H, -아릴, -C1-4 알킬 또는 하기 식의 기이며,
Figure 112009037609503-PCT00015
여기서 B, V, W 및 K는 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1 및 r은 0 또는 1이다.
바람직하게는, R2는 H 또는 아릴이다.
각각의 유닛 W는 독립적으로 H-결합 수용체이다. 바람직하게는, 각각의 유닛 W는 독립적으로 N 또는 C=O이다.
각각의 유닛 V는 독립적으로 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 독립적으로 H-결합 도너이다. 각각의 유닛 V는 바람직하게는 NH 이다.
아릴은 바람직하게는 5 내지 7-원 아릴, 예컨대 페닐이다.
헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 7-원 헤테로아릴 (바람직하게는 5-원 헤테로아릴)이며, 이는 O, S 또는 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 예로는
Figure 112009037609503-PCT00016
를 들 수 있다.
할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
한 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (II')을 갖고,
Figure 112009037609503-PCT00017
Figure 112009037609503-PCT00018
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 두 개의
Figure 112009037609503-PCT00019
를 선택하는 것이 약학적 적용을 위한 충분한 안정성을 갖는 화합물을 가져오리라는 것은 명백하다. 따라서, 제1의 바람직한 대안에서, 하나의
Figure 112009037609503-PCT00020
은 이중 결합이고, 다른 하나의
Figure 112009037609503-PCT00021
는 단일 결합이거나, 또는 제2의 바람직한 대안에서, 두
Figure 112009037609503-PCT00022
모두 단일 결합이다. 하나의
Figure 112009037609503-PCT00023
은 이중 결합이고, 다른 하나의
Figure 112009037609503-PCT00024
는 단일 결합인, 제1의 바람직한 대안은, 두 개의
Figure 112009037609503-PCT00025
가 방향족 계의 일부인 구현예를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
p는 2 또는 3이다.
각각의 링커 K는 독립적으로, 하나 이상의 C1-4 알킬기에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다. 바람직하게는 각각의 링커 K는 -CH2-, 또는 -CH2CH2- 이다.
각각의 B는 독립적으로 5- 또는 6-원(membered) 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모노- 및 디-C1-4 알킬 아미노, C3-7 사이클로알킬 아미노, 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 두 치환체가 결합되어, 헤테로사이클릭 고리 B와 융합된 포화, 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는 유닛 V 및 W에 더하여, N, NR, S 및 O에서 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 R은 H 및 C1-4 알킬에서 선택된다.
상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기는 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S에서 선택된 1 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트기에 부착될 수 있다. 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모르폴린일을 포함한다.
바람직하게는, 각각의 헤테로사이클릭 고리 B는 임의로 치환된 피라졸릴렌, 임의로 치환된 피리디닐렌, 임의로 치환된 2-피리디노닐렌, 임의로 치환된 2-피페리도닐렌, 임의로 치환된 티아졸릴렌 및 임의로 치환된 이소티아졸릴렌에서 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 헤테로사이클릭 고리 B는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
Figure 112009037609503-PCT00026
R1은 H, C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, C1-4 알킬렌-NH2, C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬, OH 및 O-C1-4 알킬에서 선택된다. R1은 바람직하게는 H, CH3, NH-CH3 또는 CH2-NH-CH3 이다.
R2는 -H, 또는 하기 식의 기이며,
Figure 112009037609503-PCT00027
여기서 B, V, W 및 K는 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1 이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
각각의 유닛 W는 독립적으로, H-결합 수용체이다. 바람직하게는, 각각의 유닛 W는 독립적으로 N 또는 C=O 이다.
각각의 유닛 V는 독립적으로 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 독립적으로 H-결합 도너이다. 각각의 유닛 V는 바람직하게는 NH 이다.
바람직한 화합물들을 하기 표에 요약한다.
Figure 112009037609503-PCT00028
Figure 112009037609503-PCT00029
Figure 112009037609503-PCT00030
Figure 112009037609503-PCT00031
Figure 112009037609503-PCT00032
본 발명의 화합물에서, H-결합 도너 및 H-결합 수용체는 바람직하게는 도입부에 기재된 바와 같은 β-시트 구조의 아미노산 스트랜드에 존재하는 H-결합 수용체 및 H-결합 도너의 패턴과 필수적으로 상보적인(complementary) 패턴으로 배열된다. 특히, 본 발명의 화합물에서 이웃하는 H-결합 도너 및 H-결합 수용체 사이의 거리는 바람직하게는 2.6 내지 2.9 Å, 또는 3.5 내지 4.0 Å의 범위 내이다.
본 발명의 화합물에서 이웃하는 H-결합 도너 및 H-결합 수용체 사이의 거리는, 예를 들어, 화합물의 드레이딩(Dreiding) 모델로부터 직접적으로 구할 수 있다. 대안적으로, 분자 모델링 컴퓨터 프로그램, 예컨대 MacroModel 7.2가 거리 측정을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 β-시트 구조의 아미노산 스트랜드에 대한 그들의 결합을 촉진하는 H-결합 도너/수용체 패턴을 특징으로 할 뿐만 아니라, 신경요법으로서 그들의 사용을 용이하게 하는 바람직한 물리화학적 특성도 갖는다. 특히, 이들의 친지질성은 혈뇌 장벽의 투과를 증강시킬 수 있는 범위 내에 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 n-옥탄올(LogP) 사이의 계산된 분배 계수(milogP)는 0 내지 4의 범위 내에 있고, 더 바람직하게는 1 내지 3이다.
milogP값은, P. Ertl (Novartis Pharma AG)에 의해 제공되는, 월드 와이드 웹(http://www.molinspiration.com)에서 이용가능한 소프트웨어에 따라 계산될 수 있다. 상기 소프트웨어의 1 카피가 또한 본 출원인으로부터 이용가능하다.
친지질성 외에도, 분자의 극성 표면 영역(polar surface area)(PSA)이, 신경요법으로서 화합물의 적합성(suitability)을 결정하기 위한 중요한 요소이다(H. Pajouhesh 등, NeuroRx®: J. Am. Soc. Exp. Neurother. (2005) Vol. 2, 541). PSA는 질소 및 산소 원자와, 그들에 부착된 극성 수소에 의해 점유되는 표면적(Å2)으로서 정의된다. 이는 수소 결합 능력 및 극성을 강하게 반영한다. PSA가 분자의 3차원 구조를 고려하는 것인 반면, 위상 PSA(TPSA)는 상응하는 2차원 구조에 기반한다. PSA 및 TPSA는 유사한 결과를 제공하지만, 컴퓨터적으로 덜 철저한 2차원 화상 때문에 TPSA가 상당히 더 큰 스루풋을 가능하게 한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 혈뇌 장벽의 투과를 용이하게 하는 TPSA를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 TPSA는 90 Å2이하이다.
TPSA 값은 P. Ertl (Novartis Pharma AG)에 의해 제공되는, 월드 와이드 웹(http://www.molinspiration.com)에서 이용가능한 소프트웨어에 따라 계산될 수 있다. 상기 소프트웨어의 1 카피가 또한 본 출원인으로부터 이용가능하다.
일반식 (II)의 화합물은 펩티드 결합의 형성 및 보란 디메틸설파이드 복합체과의 후속적인 환원을 통해 단계적으로 만들어져 2차 아민을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 복용하는 것도 가능하지만, 표준의 제약학적 관행에 따라 약학적 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 구조식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 또한 제공한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 제약학 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)에 기재되어 있다. 약학적 부형제는 표준의 제약학 관행 및 의도된 투여의 경로를 고려하여 선택될 수 있다. 부형제는 그 수용자에 해롭지 않은 관점에서 수용가능해야 한다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형에서 사용될 수 있는 약학적으로 유용한 부형제는 예를 들어, 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예컨대 1가 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜 및 식용 유지, 예컨대 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화유, 면실유, 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 바인더, 애주번트, 용해제, 농후제, 안정화제, 붕괴제(disintegrant), 활택제(glidant), 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향료, 코팅제, 보존제, 산화방지제, 프로세싱제(processing agent), 약물 전달 조절제(drug delivery modifier) 및 향상제(enhancer), 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테이트, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 겔라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스티린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여(전달)을 위한 경로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 : 경구(예를 들어, 타블렛, 캡슐로서, 또는 섭취가능한(ingestible) 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로), 비강, 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장, 척수강내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 볼점막, 경막외 및 설하의 하나 이상을 포함한다.
예를 들어, 상기 화합물은 타블렛, 캡슐, 소란(ovule), 엘릭시르, 용액 또는 부유액 형태로 경구로 복용될 수 있고, 이들은 예를 들어, 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지효성-, 펄스의-, 또는 조절된-방출 적용을 위한 착향 또는 착색제를 포함할 수 있다.
타블렛은 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2 인산칼슘 및 글리신(glycine), 붕괴제, 예컨대 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트(glycollate), 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium) 및 일부의 복합 규산염, 및 과립화 바인더(granulation binder), 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 겔라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 도입될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 겔라틴 캡슐로 충전재로서 또한 채택될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 부유액 및/또는 엘릭시르로서, 제제는 다양한 감미 또는 착향제, 착색 물질 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과, 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 그러한 투여의 예로는 정맥내로, 동맥내로, 복막내로, 경막내로, 뇌실내로, 요도관내로, 복장내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 상기 화합물을 투여하는 것의 하나 이상; 및/또는 주입 기법(infusion technique)을 사용하는 것을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 상기 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코오스를 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 무균 상태 하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 표준의 제약학적 기법에 의해 손쉽게 달성된다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같이 적절한 추진체의 사용과 함께 분무기(nebulizer) 또는 스프레이, 펌프, 가압된 용기로부터의 에어로졸 스프레이 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로서 결정될 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는, 예를 들어 용매로서 추진체 및 에탄올의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 부유액을 포함할 수 있고, 이는 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate)를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서의 사용을 위한 (예를 들어, 겔라틴으로부터 만들어진) 카트리지 및 캡슐은, 상기 화합물 및 적절한 파우더 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 파우더 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder)의 형태로 국소로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해, 진피로(dermally) 또는 경피로 투여될 수 있다.
이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 안구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 상기 화합물은, 임의로 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 미소화된 부유액으로서, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 바세린(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은, 광유(mineral oil), 액체 바셀린(liquid petrolatum), 흰색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물: 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 대안적으로 이들은 예를들어, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 : 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
통상적으로, 내과의사는 개별적인 대상에 대해 최적일 실제 투여량을 결정할 것이다. 개별 개체에 대한 투여량의 빈도 및 특정 투여 수준은 변할 수 있고, 채택된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 활성의 길이 및 대사 안정성, 연령, 체중, 일반적인 건강(general health), 성별, 식이요법, 투여의 시간 및 모드, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 심각성, 및 치료를 수행하는 개체를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
(대략 70kg 체중의) 인간에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 단위 투여량(unit dose) 당 활성 성분의 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg이다. 상기 단위 투여량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 투여의 경로에 의존할 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐 아니라, 치료될 병태의 심각성에 의존하는 투여량에 대한 일상적인 변형(routine variation)을 행하는 것이 필수인 것으로 이해될 것이다. 정확한 투여량 및 투여의 경로는 궁극적으로 수행하는 내과의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대한 제 2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 이들 화합물이 단독으로 사용되는 때의 투여량과 상이할 것이다.
전술과 같은 조합은 약학적 제형의 형태로의 사용을 위해 알맞게 제시될 수 있다. 그러한 조합의 개별적인 성분들은 임의의 편리한 경로에 의해 분리 또는 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적일 경우, 본 발명의 화합물 또는 제 2의 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시일 경우, 상기 조합은 동일 또는 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형에 조합된 경우, 두 화합물들이 안정하고, 서로 및 상기 제형의 다른 성분들과 융화가능해야만 하는 것이 이해될 것이다. 분리되어 제형화된 경우, 이들은 기술분야에서 그러한 화합물에 대해 공지된 것과 동일한 방식으로 편리하게, 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 비정상 단백질 구조, 특히 비정상 β-시트 구조의 형성과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 비정상 단백질 구조는, 일반적으로 건강한 개체와 관련된 3차원 구조로부터, 병리학적 병태와 관련된 상이한 3차원 구조로 단백질 또는 펩티드가 다시 접힐 때 발생하는 단백질 구조이다. 유사하게, 본발명의 문맥에서 비정상 β-시트 구조는, 일반적으로 건강한 개체와 관련된 3차원 구조로부터, 병리학적 병태와 관련된 상이한 β-시트 구조로 단백질 또는 펩티드가 다시 접힐 때 발생하는 β-시트 구조이다.
특히, 한 구현예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태이다.
이들 질환 및 장애의 그룹은 알츠하이머병(AD), 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 예를 들어 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis(Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex)을 포함한다. 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환으로는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS; amyotropic lateral sclerosis), 봉입체 근염(inclusion-body myositis, IBM), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 안구의 상이한 조직들, 예컨대 피질 시각 결손을 포함하는 시각 피질; 녹내장을 포함하는, 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는, 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 포함하는, 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 특히 연령-관련 황반 변성을 포함하는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 포함하는, 시신경; 및 격자 이영양증을 포함하는, 각막을 타겟으로 하는 아밀로이드-관련 안구 질환들을 포함하는, 그 밖의 질환이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(LBD), 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM) 및 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료를 위해 채택될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 치료를 위해 채택될 수 있다.
Aβ의 응집을 억제하는 화합물의 능력은, 예를 들어 Rzepecki 등의, J. Biol. Chem., 2004, 279(46), 47497-47505에 기재된 바와 같은 형광 상관 분광법을 사용하여, 또는 티오플라빈 T 분광형광(spectrofluorescence) 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환, 예컨대 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation)와 같은 안구 질환의 영향을 치료 또는 경감하기 위해 사용될 수 있다. 상기 병리학적 이상은, 예를 들어, 피질 시각 결손(cortical visual deficit)을 가져오는 시각 피질; 녹내장을 가져오는 시신경 및 전안방(anterior chamber); 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 가져오는 수정체; 안구 아밀로이드증(amyloidosis)을 가져오는 유리체; 원발성 망막 변성 및 황반 변성, 예컨대 연령-관련 황반 변성을 가져오는 망막; 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증 및 시신경염을 가져오는 시신경; 및 격자 이영양증(lattice dystrophy)을 가져오는 각막과 같이 눈의 여러 조직들에서 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 적어도 하나의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는, 혼합물의 형태로도 제공될 수 있다. 상기 화합물 및/또는 추가적인 생물학적 활성 화합물은 바람직하게는 치료적으로 유효량으로 존재한다.
추가적인 생물학적 활성 화합물의 성질은 상기 혼합물의 의도된 용도에 의존할 것이다. 상기 추가적인 생물학적 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련없는 활성 메커니즘에 의해, 또는 관련된 및/또는 관련없는 활성 메커니즘의 복합에 의해 그 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
일반적으로, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 중성자-전달 증강제(neutron-transmission enhancer), 정신치료제(psychotherapeutic drug), 아세틸콜린 에스테라아제 억제제, 칼슘-채널 차단제(blocker), 생원성(biogenic) 아민, 벤조디아제핀 진정제(tranquillizer), 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증강제, 아세틸콜린 시냅스 후부의 수용체 작용제, 모노아민 옥시다아제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비스테로이드성 항염증제, 항산화제, 및 세로토닌 수용체(serotonergic receptor) 길항제를 포함할 수 있다. 특히, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물은 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물, 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-세포자멸 화합물, 금속 킬레이터(chelator), 피렌제핀(pirenzepin) 및 대사물과 같은 DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau protein), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breaker), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractant), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine)과 같은 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), M1 작용제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물, 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위(functional part)를 포함하는 항체, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 복수의 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치(stretch)로 구성된 Aβ 항원성 펩티드 단편으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 혼합물은 본 발명에 따른 화합물과 함께 니아신(niacin) 또는 메만틴(memantine) 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서 제공되는 혼합물은, 환각(hallucination), 망상(delusion), (두드러진 사고산란(marked incoherence), 탈선(derailment), 사고이탈(tangentiality)로 표시되는) 사고 장애(thought disorder), 및 기묘한 또는 혼란된 행동, 뿐만 아니라 무쾌감증(anhedonia), 정서둔마(flattened affect), 무감동(apathy), 및 사회적 위축(social withdrawal)을 포함하는 양성 및 음성 정신병 증상의 치료를 위해, 예를 들어, 클로자핀(clozapine), 지프라시돈(ziprasidone), 리스페리돈(risperidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 또는 올란자핀(olanzapine)과 같은, 추가적인 생물학적 활성 화합물인 "비전형적 항정신병약(atypical antipsychotics)"을, 본 발명에 따른 화합물 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 혼합물에 적절하게 사용될 수 있는 기타 화합물은, 치료 약물 타겟(36-39페이지), 알칸술폰산 및 알칸올황산(39-51페이지), 콜린에스테라아제 억제제(51-56페이지), NMDA 수용체 길항제(56-58페이지), 에스트로겐(58-59페이지), 비스테로이드성 항-염증제(60-61페이지), 항산화제(61-62페이지), 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(peroxisome proliferators-activated receptor; PPAR) 작용제(63-67페이지), 콜레스테롤-저하제(68-75페이지); 아밀로이드 억제제(75-77페이지), 아밀로이드 형성 억제제(77-78페이지), 금속 킬레이터(78-79페이지), 항-정신병약 및 항-우울제(80-82페이지), 영양 보충제(83-89페이지) 및 뇌 내 생물학적 활성 물질의 유용성을 증가시키는 화합물(89-93페이지 참조) 및 프로드러그(93 및 94페이지)를 포함하는, 본원에 인용에 의해 일체화된 문서인 WO 2004/058258 (특히 16 및 17페이지 참조)에 설명된다.
한 바람직한 구현예에서, 추가적인 생물학적 활성 화합물은 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위를 포함하는 항체이다. 항체는 바람직하게는 단일클론성, 키메라 또는 인간되될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 본 발명의 화합물에 더하여 그 작용 부위를 포함하는 항체, 보다 구체적으로, 그 작용 부위를 포함하는 단일클론성 항체를 포함하는 혼합물이 제공되며, 이는 아밀로이드 β(Aβ), 특히 아밀로이드 β의 천연의 입체 형태, 즉 아밀로이드 올리고머 및 섬유를 인식, 및 이에 결합하지만, 선형화된 아밀로이드 종이 아닌 것에는 그러하지 않다.
특히, 상기 항체들은 시험관 내 및 생체내에서, 아밀로이드형성 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예컨대 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42, 또는 1-43, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의, 고 분자량 폴리머성 아밀로이드 원섬유 또는 필라멘트로의 응집을 억제할 수 있다. 아밀로이드형성 모노머성 펩티드의 응집의 억제를 통해 이들 항체들은 아밀로이드 플라크, 특히, 2차 입체 형태의 변화에 의해 비용해성이 되고, 병에 걸린 동물 또는 인간의 뇌의 아밀로이드 플라크의 대부분인 것으로 알려진 아밀로이드 형태(1-42)의 형성을 예방 또는 지연시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 혼합물은 아밀로이드 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예컨대 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41 또는 1-42, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의 응집에 의해 형성된, 미리형성된(preformed) 고분자량 폴리머성 아밀로이드 원섬유 또는 필라멘트와 동시-인큐베이트(co-incubation)하면, 상기 고분자량 폴리머성 아밀로이드 원섬유 또는 필라멘트를 해체할 수 있는 항체를 포함한다. 아밀로이드형성 폴리머성 원섬유 또는 필라멘트의 해체를 통해, 이들 항체는 아밀로이드 플라크의 형성을 에방 또는 지연시킬 수 있으며, 이는 질환과 관련된 증상의 경감 및 그 진행의 지연 또는 반전(reversal)을 가져온다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 혼합물은 항체, 그 중에서도 특히 단일클론성 항체 또는 그 작용 부위를 포함하며, 이 항체는 특히 높은 정도의 입체형태적 감도(sensitivity)와 함께, 전술한 바와 같은 해체 특성 뿐만 아니라 응집 억제 특성 양자를 나타내는 점에서 이작용성 또는 이중특이적이다.
한 구현예에서, 혼합물은 입체형태적 에피토프, 특히 아밀로이드 β 펩티드의 N-말단 부분에 존재하는, 특히 아밀로이드 β 펩티드의 N-말단 부분의 하기 코어 영역 내에 끼워진 입체형태적 에피토프를 인식하고 이에 결합하는 항체를 포함한다.
Figure 112009037609503-PCT00033
특히, 에피토프는 아미노산 잔기 12 내지 24 사이, 특히 잔기 14 내지 23 사이, 보다 특히 아미노산 잔기 14 내지 20 사이의 β-아밀로이드 단백질의 영역 내에 위치되며, 잔기들이 β-아밀로이드 단백질의 결합에 주로 관여하며, 위치 16, 17 및 위치 19 및 20, 및 위치 14에 각각 위치되는 세 개의 독특한 인식 및 결합 사이트를 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 혼합물은 본 발명의 화합물 외에도, 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위를 포함하는 항체, 특히 이작용성 항체, 특별히 단일클론성 항체, 특히 이작용성 단일클론성 항체를 포함하며, 상기 항체는 각각 DSM ACC2752, DSM ACC 2750 및 DSM ACC2751으로, 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3, FP 12H3-C2, 및 FP 12H3-G2 및 DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3, 및 DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3으로 구성된 군에서 선택된 하이브리도마 세포주에 의해 제조된 항체의 특징적인 특성을 갖는다.
보다 특히, 본 발명은 각각 DSM ACC2752, DSM ACC 2750 및 DSM ACC2751으로, 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3, FP 12H3-C2, 및 FP 12H3-G2 및 DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3, 및 DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3으로 구성된 군에서 선택된 하이브리도마 세포주에 의해 제조된 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위를 포함하는 항체에 관한 것이다.
상기 항체는 여기에 인용에 의해 일체화된, 간행된 국제 특허출원 WO 2007/068412에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명에 따른 혼합물에 포함된 항체는 키메라 항체 또는 그 단편이거나, 또는 인간화된 항체 또는 그 단편이다. 본 발명에 따른 혼합물에서 적절하게 사용될 수 있는 이들 및 추가의 항체들은, 예를 들어 국제 특허출원 PCT/US2007/073504(2007년 7월 13일자로 출원)에 기재되어 있다.
상기 항체가 인간화된 항체인 경우, 바람직게는 국제 특허출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 식별 번호 2 및 서열 식별 번호 4에 기재된 경쇄 및 중쇄를 나타내거나 또는 국제 특허출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 식별 번호 1 및 서열 식별 번호 3에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 나타낸다. 이들 서열들은 또한 첨부한 염기 서열에 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물에 더하여, 및 전술한 바와 같이, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 펩티드 단편, 특히 Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 13 내지 15 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레치로 구성된 Aβ 펩티드 단편, 특별히 Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 잔기 1-15, 1-14, 및 1-13으로 구성된 군에서 선택된, 보다 특히 그 작용적으로 동등한 단편을 포함하는 잔기 1-15의 아미노산 잔기로 구성된 Aβ 펩티드 단편, 보다 특별히 전술한 바와 같이, 예를 들어, 리포좀과 같은 담체 입자/애주번트에 부착, 또는 도입 또는 재구성된 Aβ 펩티드 단편을 포함하는 혼합물이 제공된다. 상기 펩티드 단편은 백신 조성물에 포함될 수 있다. 특히, 펩티드 항원은 리포좀 담체/면역 애주번트의 지질 이중층 내로의 삽입을 용이하게 하는 친지질성(lipophilic) 또는 소수성 모이어티에 의해, 특히 지질 이중층에서 펩티드에 대한 고정(anchor)으로서 작용하고, 상기 펩티드가 리포좀 표면에 아주 근접하게 위치되고 고정되도록 하는 크기를 갖는 친지질성 또는 소수성 모이어티에 의해 변형된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 상기 친지질성 또는 소수성 모이어티는 지방산, 트리글리세라이드 또는 인지질이며, 특히 지방산, 트리글리세라이드 또는 인지질이다. 특히, 상기 소수성 모이어티는 팔미트산이고 상기 리포좀 제제는 또한 애주번트, 예컨대 예를 들어, 지질 A, 명반, 인산칼슘, 인터루킨 1, 및/또는 다당류 및 단백질의 마이크로캡슐, 특히 독을 제거한 지질 A, 예컨대 모노포스포릴(monophosphoryl) 또는 디포스포릴(diphosphoryl) 지질 A, 또는 명반을 포함할 수 있다.
본 발명의 혼합물에서 적절하게 사용될 수 있는 이들 및 추가의 조성물들은, 예를 들어, 공개된 국제 특허출원 WO 2007/068411에 기재되어 있다.
환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition) 또는 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 본 발명의 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 정상의 대조군 값에 대한 상기 응집체의 양의 증가는 상기 환자가 아밀로이드-관련 질환 또는 병태로 고통받고 있거나, 또는 진행하는 위험에 쳐해 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 혼합물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링하는 것은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아밀로이드 단백질과 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 및 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 정상의 대조군 값에 대한 상기 응집체의 양의 증가는 상기 환자가 최소 잔류 질환으로부터 여전히 고통받고 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하는 것은, 샘플 내 또는 인 시투에서 아밀로이드 단백질에 대해 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 검출하는 단계로서, 아밀로이드 항원을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아밀로이드 단백질과 결합하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단계, 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계, 및 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계, 임의로, 치료의 개시 전 후의 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 여기서 상기 응집체의 양의 감소는 여기서 상기 응집체의 양의 감소는 상기 환자가 상기 치료에 반응하는 높은 잠재성을 가지는 것을 나타낼 수 있다.
아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인의 진단 또는, 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링, 또는 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단에 사용될 수 있는 생물학적 샘플은 예를 들어, 혈청, 혈장, 타액, 소화분비물, 점액, 척수액, 림프액 등과 같은 유체, 또는 신경, 뇌, 심장 또는 혈관 조직과 같은 유기체로부터 수득한 조직 또는 세포 샘플이다. 샘플 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재를 측정하기 위해, 예를 들어, 검출을 위한 이차 시약을 사용하는 간접적 검출 방법을 사용하는 분석, ELISA's 및 면역침강 및 응집(agglutination) 분석과 같은 당업계의 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 임의의 면역분석 (Harlow 및 Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988 555-612) 참조)이 사용될 수 있다. 이들 분석의 상세한 설명은 예를 들어, Maertens 및 Stuyver의 WO96/13590, Zrein 등 (1998), 및 WO96/29605에 제공된다.
인 시투 진단을 위해, 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물은, 예를 들어, 정맥내, 비강내, 복막내, 뇌내, 동맥내 주사와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 진단될 생체에 투여될 수 있으며, 이로서 본 발명에 따른 화합물과 아밀로이드 항원 사이의 특이적 결합이 발생할 수 있다. 화합물/단백질 복합체는 상기 화합물에 부착된 표지(label)을 통해 검출될 수 있다.
진단적 적용, 또는 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인의 진단 또는, 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링, 또는 전술한 바와 같은, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물 또는 혼합물로 치료하는 것에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 적용에 사용되는 면역분석은, 일반적으로 검출을 위해 표지된 항원, 항체, 또는 이차 시약에 의존한다. 이들 단백질 또는 시약은 효소, 방사능동위원소, 및 형광물질, 발광물질 및 콜로이드 금 및 라텍스 비드와 같은 착색 입자를 포함하는 발색성(chromogenic) 물질을 포함하는, 일반적으로 당업자에게 알려진 화합물로 표지될 수 있다. 이들 중, 방사능 표지는 대부분의 모든 유형의 분석을 위해 또한 대부분의 변형물과 함께 사용될 수 있다. 효소-컨주게이트된 표지는 방사능활성이 회피되어야할 때 또는 빠른 결과가 필요할 때 특히 유용하다. 형광 색소(플루오로chrome)는, 그들의 사용에 값비싼 장비가 요구됨에도 불구하고, 매우 민감한 검출 방법을 제공한다. 이들 분석에 유용한 항체는 단일클론성 항체, 다클론성 항체, 및 친화도 정제된 다클론성 항체를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 단백질 A 또는 G와 같은 면역글로불린 또는 이차 항체에 대한 친화도를 갖는 표지된 물질과의 작용에 의해 간접적으로 표지될 수 있다. 상기 항체는 이차 물질과 컨주게이트될 수 있고, 상기 항체에 컨주게이트된 상기 이차 물질에 대한 친화도를 갖는 표지된 삼차 물질(third substance)로 검출될 수 있다. 예를 들어, 상기 항체는 비오틴에 컨주게이트될 수 있고, 상기 항체-비오틴 컨주게이트는 표지된 아비딘 또는 스트렙타비딘을 사용하여 검출될 수 있다. 유사하게, 상기 항체는 합텐에 컨주게이트 될 수 있고, 상기 항체-합텐 컨주게이트는 표지된 항-합텐 항체를 사용하여 검출될 수 있다.
당업자는 본 발명에 따라 채택될 수 있는 이들 및 기타 적절한 표지를 잘 알 것이다. 항체 또는 이의 절편에의 이들 표지의 결합은 당업자에게 일반적으로 알려진 표준 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적인 기술은 Kennedy, J. H., 등, 1976 (Clin. Chim. Acta 70:1-31), 및 Schurs, A. H. W. M., 등 1977 (Clin. Chim Acta 81:1-40)에 의해 기재되었다. 후자(latter)에 언급된 커플링 기술은 글루타르알데하이드 방법, 과요오드산염(periodate) 방법, 디말레이미드 방법, 및 그 외이고, 이들 모두는 본원에 인용에 의해 일체화되었다.
현재의 면역분석은 분석물의 존재를 검출하기 위해 이중 항체 방법을 사용하며, 여기서 상기 항체는 검출가능한 표지로 표지된 이차 항체와의 반응성에 의해 간접적으로 표지된다. 상기 이차 항체는 바람직하게는 단일클론성 항체가 유래된 동물의 항체에 결합하는 것이다. 바꿔 말하면, 만약 상기 단일클론성 항체가 마우스 항체라면, 표지된 이차 항체는 항-마우스 항체이다. 이하에 기재된 분석에서 사용되는 단일클론성 항체에 대해, 이 표지는 바람직하게는 항체-코팅된 비드, 특히 자성 비드이다. 본원에 기재된 면역분석에서 사용되는 다클론성 항체에 대해, 상기 표지는 바람직하게는 방사성(radioactive), 형광 또는 전기화학발광 물질과 같은 검출가능한 분자이다.
분석물의 존재의 빠른 측정에 대해 유연하게 변경되기 때문에 종종 빠른 포맷 시스템으로 언급되는, 대안의 이중 항체 시스템(alternative double antibody system) 또한 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있다. 상기 시스템은 항체와 분석물 간에 높은 친화도를 요구한다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 아밀로이드 항원의 존재는, 각각 아밀로이드 항원에 특이적인 한쌍의 항체를 사용하여 측정된다. 상기 한쌍의 항체 중 하나는 "검출자 항체(detector antibody)"로서 본원에서 언급되고, 상기 한쌍의 항체 중 다른 하나는 "포획 항체(capture antibody)"로서 본원에서 언급된다. 상기 단일클론성 항체는 포획 항체 또는 검출자 항체 중 어느 것으로도 사용될 수 있다. 상기 단일클론성 항체는 단일 분석에서 함께, 포획 및 검출자 항체 모두로서 사용될 수도 있다. 따라서 본 발명의 일 구현예는 생물학적 유체의 샘플 내에서 아밀로이드 항원을 검출하기 위해 이중 항체 샌드위치 방법을 사용한다. 이 방법에서, 상기 분석물(아밀로이드 항원)은 검출자 항체와 포획 항체 사이에 샌드위치되고, 상기 포획 항체는 고체 지지체 상에 비가역적으로 고정된다. 상기 검출자 항체는 항체-분석물 샌드위치의 존재를 확인하여 상기 분석물의 존재를 확인하기 위해 검출가능한 표지를 함유한다.
예시적인 고체 상 물질은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 방사면역분석(radioimmunoassay) 및 효소 면역분석 분야에 공지된 마이크로타이터(microtiter) 플레이트, 폴리스티렌의 테스트 튜브, 자성, 플라스틱 또는 유리 비드 및 슬라이드를 포함한다. 항체를 고체상에 커플링시키기 위한 방법 또한 당업자에게 공지되어 있다. 보다 최근에, 나일론, 니트로셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 유리섬유 및 기타 다공성 폴리머와 같은 다수의 다공성 물질이 고체 지지체(solid support)로서 사용되어왔다.
조직 및/또는 체액(예컨대 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환으로 고통받는 인간의 망막 신경절 세포 층)에 있는 플라크 존재량은, Ding, J. -D. 등, "Targeting age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: Anti-amyloid-b antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model", (Vision Research (2007), doi:10.1016/j.visres.2007.07.025)에 기재되어 있는 것과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 계산될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 아밀로이드 단백질의 검출을 위한 테스트 키트로 도입될 수도 있다. 상기 테스트 키트는 통상적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 보유하는 용기 및 아밀로이드 단백질에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서를 포함한다.
용어 "테스트 키트"는 일반적으로 당업계에 공지된 임의의 진단 키트를 의미한다. 보다 구체적으로, 후자의 용어는 Zrein 등 (1998)에 기재된 바와 같은 진단 키트를 의미한다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 상세히 설명된다.
2a의 제조 : 5- p -톨일(Tolyl)- N -((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸)-l H -피라졸-3-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00034
아세틸 클로라이드(6.16 mL, 86.60 mmol)을 무수 MeCN(100 mL) 중 탄산칼륨 (14 g, 101.03 mmol) 및 5-아미노-3-(4-메틸페닐)피라졸(5 g, 28,86 mmol)의 부유액에 적가(added dropwise)하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류(reflux)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CHCl3에 재현탁하고, 1N HCl, 포화 수성(sat. aq.) NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조(crude) N-(1-아세틸-5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)아세트아미드를 다음 단계의 추가 정제 없이 사용하였다.
조 N-(1-아세틸-5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)아세트아미드를 33% 암모니아 용액 2방울과 함께 MeOH/THF/H2O (2:2:1, 150 mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키고, 조 N-(5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)아세트아미드를 다음 단계의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI): m/z: 216.29 [MH+].
무수 MeCN (60 mL) 중 트리플루오로아세트산(43 μL, 0.58 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (6.7 mL, 72.15 mmol) 및 조 N-(5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)아세트아미드(28.86 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 재현탁하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 N-(5-톨일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-일)아세트아미드를 다음 단계의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI): m/z: 300.33 [MH+].
조 N-(5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-일)아세트아미드 (28.86 mmol)를 수산화칼륨 (11 g, 202 mmol)과 함께 EtOH/H2O (2:3, 100 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 CHCl3로 추 출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매 증발(solvent evaporation) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE-EtOAc, 7:3 내지 3:7)에 의한 정제로 5-톨일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-아민 (2.99 g 위치이성질체 A 및 4.39 g 위치이성질체 B, 4단계에 걸쳐 99%)을 얻었다.
위치이성질체(regioisomer) A:
Figure 112009037609503-PCT00035
위치이성질체 B:
Figure 112009037609503-PCT00036
Figure 112009037609503-PCT00037
메탄올 (5 mL) 중 황산 (120 μL, 1.48 mmol) 및 5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복시산 (250 mg, 1.24 mmol)을 가열하고 16시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 에 재현탁하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 백색 고체를 이전에 수집한 침전물과 합쳤다. 메틸 5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (224 mg, 84%) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00038
무수 MeCN (3 mL) 중 트리플루오로아세트산(2 μL, 0.02 mmol), 3,4-디하이 드로-2H-피란 (190 μL, 2.07 mmol) 및 메틸 5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (224 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 재현탁하고, H2O 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조 후, 용매 증발 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE-EtOAc, 6:4)로 메틸 1-(테트라하이드로-2-H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (363 mg, 68%)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00039
메틸 1-(테트라하이드로-2-H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (363 mg, 0.70 mmol)을 MeOH / THF / H2O (1 :2:1, 4 mL)의 혼합물에 용해하였다. 수산화리튬을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수성 상을 증발시켰다. 1-(테트라하이드로-2-H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복시산 (205 mg, 정량)을 백색 고체로서 얻었고, 다음 단계의 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009037609503-PCT00040
5-톨일-1-(테트라하이드로-2-H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-아민 (화합물 A, 81 mg, 0.31 mmol)을 DCM (10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH- 피라졸-3-카르복시산 (100 mg, 0.34 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (122 mg, 0.47 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (163 μL, 0.94 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물(crude product)을 실리카 겔 크로마토그래피(PE-EtOAc, 9:1)로 정제하여, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복스아미드(70 mg, 43%)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00041
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복스아미드 (142 mg, 0.27 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 현탁하고, 보란 디메틸설파이드 복합체 (177 μL, 1.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, MeOH (500 μL)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. pH < 2가 될 때까지, 농축된 염산(12 N)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 환류 하 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하고, 수산화나트륨 (IM) 수용액 내로 가하였다. Na2SO4로 유기 층을 건조시킨 후 수성 상(aqueous phase)을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 용 매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하고; 5-p-톨일-N-((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다.
5-p-톨일-N-((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민 (27 mg, 0.078 mmol)을 메탄올성(methanolic) HCl (3 N, 1 mL)에서 재결정하였다. 상기 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 중 건조하였다; Mp = 132℃
Figure 112009037609503-PCT00042
2c의 제조:
N 5 -프로필-N 2 -((6-((6-(프로필아미노)피리딘-3-일)메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,5-디아민
Figure 112009037609503-PCT00043
시약: i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 ii) KOH/EtOH/H2O iii) 5 / 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 iv) n-프로필 아민/환류, 16h v) BMS/THF/32h
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (2.99 g, 10 mmol) 및 DIPEA (3mL)를 THF (15OmL) 중 메틸 6-아미노니코티네이트 1 (760 mg, 5 mmol) 및 6-브로모니코틴산 2 (1 g, 5 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 rt(=실온)에서 4일 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 그 부피의 1/3로 농축하고, 침전된 생성물을 여과 제거(filtered off)하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름(100 ml) 으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 조 황색 생성물을 얻었고, EtOAc로 결정화하여 백색 고체로서 메틸 6-(6-브로모니코틴아미도)니코티네이트 3를 얻었다(1 g, 65.4 %). Mp. 234 - 235 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00044
KOH 펠렛 (5 g)을 메탄올 및 물(150/50 ml) 중 메틸 6-(6-브로모니코틴아미도)니코티네이트 3 (5 g, 14.8 mmol)의 부유액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, pH를 2 이하로 조정하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 차가운 물로 세척하고, 진공 하 건조하여 6-(6-브로모니코틴아미도)니코틴산 4 (1.8 g, 37%)를 얻었다. Mp. 270-272 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00045
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (2.37 g, 18.6 mmol)을 THF (100 ml) 중 6-(6-브로모니코틴아미도)니코틴산 4 (2 g, 6.21 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘 5 (1.07 g, 6.21 mmol)의 부유액에 가하고, 이어서 DIPEA (2.4 g, 18.6 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 부유액을 여과 제거하 고, 물(25ml)로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하였다. 생성물은 증발 도중 침천하였고, 진공 하 건조하여 황색 고체로서 6-브로모-N-(5-(5-브로모피리딘-2-일카르바모일)피리딘-2-일)니코틴아미드 6 (400 mg, 14 %)을 얻었다. Mp. 245-247 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00046
6-브로모-N-(5-(5-브로모피리딘-2-일카르바모일)피리딘-2-일)니코틴아미드 6 (350 mg, 0.73 mmol)을 순수한 n-프로필아민에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3일 동안 가열하였다. 이어서 용매를 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 EtOAc에서 결정화하여 6-(프로필아미노)-N-(5-(5-(프로필아미노)피리딘-2-일카르바모일)피리딘-2-일)니코틴아미드 7 (122 mg, 38 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 249-250 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00047
THF (15 ml) 중 6-(프로필아미노)-N-(5-(5-(프로필아미노)피리딘-2-일카르바모일)피리딘-2-일)니코틴아미드 7 (75 mg, 0.173 mmol)의 용액에 BMS (129 μL 1.73 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 냉각하고, 이어서 MeOH를 가하고, 이어서 농축 HCl을 가하였다. 혼합물을 다시 추가 16시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (5 ml)로 희석하고, NaOH 용액을 사용하여 pH를 14로 조정하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고(50 ml x 3), 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 잔류물을 얻고, 실리카 겔(2:98, MeOH:EtOAc)로 정제하여 갈색의 끈적한 물질(5 mg, 7 %)을 얻었다. 이어서 이를 HCl/MeOH로 처리하여, N5-프로필-N2-((6-((6-(프로필아미노)피리딘-3-일)메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,5-디아민 염산염 8 (5 mg)을 점착성(gummy) 물질로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00048
2h의 제조:
N -벤질-5-((5- p -톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00049
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (0.55 g, 2.2 mmol), DIEA (0.37 g, 2.9 mmol) 및 5-p-톨일티아졸-2-아민 (0.27 g, 1.44 mmol)을 DMF (5 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카르복시산 (0.30 g, 1.44 mmol)의 부유액에 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 반응의 종결시까지 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(30 % AcOEt/PE)에 의해 정제하여, 2-브로모-N-(5-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 46%)를 고체로 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00050
DMF (4 mL) 중 2-브로모-N-(5-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 0.66 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.143 mL, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 침전(AcOEt/PE)에 의해 정제하여, 2-벤질아미노-N-(5-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (190 mg, 71%)를 고체로 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00051
실온에서 DMF (6 mL) 중 2-벤질아미노-N-(5-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (170 mg, 0.42 mmol)의 용액에 BMS (0.2 mL, 2.1 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 환류 하 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 MeOH (2 mL)로 종결하고, pH가 2에 도달할 때까지 1N HCl을 가하였다. 환류 온도에서 12시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 유기 용매를 증발시키고, 수용액을 1N NaOH로 중화하고, CHCl3로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(AcOEt)에 의해 정제하여, N-벤질-5-((5-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (30 mg, 18%)을 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00052
N-벤질-5-((5-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (20 mg, 0.05 mmol)을 메탄올성 HCl (3 N, 1 mL)에 용해하고, CHCl3/AcOEt을 가하였다. 침전된 고체를 디캔테이션(decantation)에 의해 여과하고, 진공 중 건조하여, N-벤질-5-((5-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다(11 mg, 10%). Mp. 105-106 ℃.
2j의 제조:
N -벤질-5-((4- p- 톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00053
화합물 2j를 4-p-톨일티아졸-2-아민 및 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 출발물질로 하여 2h에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: (3.5 mg, 59%). Mp. 106-108 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00054
2k의 제조:
N -벤질-5-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00055
DMF (6 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카르복시산 (0.45 g, 2.2 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (0.84 g, 3.3 mmol), DIPEA (0.78 mL, 4.4 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.2 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 반응의 종결시까지 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(50%- 100% AcOEt/PE 구배(gradient))에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(2-브로모티아졸-5-카르복스아미도)-5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-1-카르복실레이트 (160 mg, 20%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00056
디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모티아졸-5-카르복스아미도)-5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-1-카르복실레이트(160 mg, 0.43 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.1 mL, 0.87 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어지는 용액을 24시간 동안 85℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 컬럼(0-10% MeOH/ AcOEt 구배)에 의해 정제하여, 2-(벤질아미노)-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복스아미드 (180 mg, 90%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00057
THF (1 mL) 중 2-(벤질아미노)-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복스아미드(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 BMS를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 MeOH (0.5 mL)로 종결하고, pH = 2가 될 때까지 1N HCl을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 유기 용매를 증발시키고, 수용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화하고, AcOEt로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(0-2%MeOH/AcOEt 구배)에 의해 정제하여, N-벤질-5-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (59 mg, 98 %)을 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00058
N-벤질-5-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)티아졸-2-아민(59 mg, 0.13 mmol)을 메탄올성 HCl (3 N, 1 mL)에 용해하고, AcOEt를 가하였다. 침전된 고체를 디캔테이션에 의해 여과하고, 진공 중 건조하여, N-벤질-5-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다(14 mg, 25%). Mp. 78-80 ℃.
2n의 제조:
N -메틸-5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00059
화합물 2n을 4-p-톨일티아졸-2-아민 및 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드를 출발물질로 하여 2w에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: (28 mg, 80%). Mp. 114-116 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00060
2o의 제조 : N -메틸-5-((5-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00061
화합물 2o를 5-p-톨일티아졸-2-아민 및 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드를 출발물질로 하여 2w에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: (70 mg, 78%). Mp.는 측정하지 않음(140℃ 이상에서 분해됨).
Figure 112009037609503-PCT00062
2p의 제조 : N -(피리딘-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 트리하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00063
0℃에서 CH2Cl2 (16 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (2 g, 8.44 mmol)의 용액에 DIBAL-H (헥산 중 1M, 16.88 mL, 16.88 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. MeOH (6 mL)로 종결한 후, Et2O 및 로셸염(Rochelle's salt)의 포화 용액을 가하고, 두개의 상으로 완전히 분리될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 유기 상을 건조, 농축 및 컬럼 크로마토그래피(30%-100% AcOEt/PE 구배)에 의해 정제하여, (2-브로모티아졸-5-일)메탄올 (1.44 g, 88%)을 오일로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00064
CHCl3 (20 mL) 중 (2-브로모티아졸-5-일)메탄올 (1.44 g, 7.42 mmol)의 용액에 MnO2 (3.8 g, 37.10 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 용액을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 농축하여, 2-브로모티아졸-5-카르브알데히드(870 mg, 61 %)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00065
Figure 112009037609503-PCT00066
톨루엔 (7 mL) 중 2-아미노-티아졸 (78 mg, 0.78 mmol) 및 2-브로모티아졸-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.78 mmol)의 용액과 3Å 분자체(molecules sieve)를 환류 하 밤새 교반하였다. 이어서 뜨거운 EtOH (50 mL) 중 NaBH4 (147 mg, 3.9 mmol)에 상응하는 이민의 진한 황색 용액을 부었다. 무색 용액을 여과, 농축 및 컬럼 크로마토그래피(30% AcOEt/PE)에 의해 정제하여, N-((2-브로모티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 (110 mg, 51%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00067
THF (4 mL) 중 NaH (64 mg, 1.6 mmol)의 부유액에 2-아미노피리딘 (0.150 g, 1.6 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 65℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서 N-((2-브로모티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 (110 mg, 0.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 종결시키고, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 건조, 농축 및 (AcOEt에서) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CHCl3으로 침전을 수행하여 과량의 2-아미노피리딘을 제거하여, N-(피리딘-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민을 연한 황색 고체로서 얻었다(15 mg, 14%).
Figure 112009037609503-PCT00068
N-(피리딘-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (15 mg, 0.05 mmol) 을 메탄올성 HCl (3 N, 1 mL)에 용해하고, Et2O를 가하였다. 침전된 고체를 디캔테이션에 의해 여과하고, 진공 중 건조하여, N-(피리딘-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 (14 mg, 2%, HPLC에 의해 95.5% 순도)를 얻었다. Mp. 분해 > 145 ℃.
2q의 제조:
N-벤질-5-((5-플루오로피리딘-2-일아미노)메틸)피리딘-2-아민
Figure 112009037609503-PCT00069
시약: i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물/DIPEA/THF/ 24시간 실온 ii) 벤질아민/140℃ iii) BMS/THF/환류, 24시간 iv) MeOH/HCl/실온/1시간
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (2.2 g, 9.8 mmol) 및 DIPEA (1 ml)를 THF 중 5-플루오로피리딘-2-아민 1 (554 mg, 4.9 mmol) 및 6-브로모니코틴산 2 (1 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 그 부피의 1/3로 농축하고, 침전된 생성물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름(100 ml)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 조 황색 생성물을 얻었고, EtOAc로 결정화하여 백색 고체로서 6-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)니코틴아미드 3 (1.05g, 71 %)를 얻었다. Mp. 173-174 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00071
6-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)니코틴아미드 3 (500 mg, 1.68 mmol)을 벤질 아민 (2 ml)에 용해하고, 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 pet-에테르로 결정화하여 6-(벤질아미노)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)니코틴아미드 4 (500mg, 92%)를 백색 고체로서 얻었다.
Mp. 167-168℃.
Figure 112009037609503-PCT00072
THF (20 mL) 중 6-(벤질아미노)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)니코틴아미드 4의 용액에 BMS (400 μL)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. MeOH (2 mL)에 이어, 농축 HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류, 농축 및 물 (2 mL)로 희석하였다. pH를 14로 조정하고, 반응 혼합물을 클로로포름(50 mL X 2)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매의 증발로 조 생성물을 얻고, 실리카 겔(1:1, EtOAc: Pet-에테르)에서 정제하여, N-벤질-5-((5-플루오로피리딘-2-일아미노)메틸)피리딘-2-아민 5를 얻었다. 이를 HCl/MeOH로 처리하여 상응하는 염(50 mg 13 %)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 166-168 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00073
2s의 제조:
Figure 112009037609503-PCT00074
시약 : i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물/DIPEA/실온/3일 ii) 벤질아민/110℃/밤새 iii) BMS/THF/MeOH/HCl iv) MeOH/HCl
THF (20 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복시산 1 (400 mg, 1.37 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (524 mg, 2.0 mmol)의 부유액에, DIPEA (0.46 ml)에 이어 6-브로모피리딘-2-아민 2 (237 mg, 1.37 mmol)을 가하였다. 부유액을 72시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축, 물(10 ml)로 희석 및 디클로로메탄(50 ml x 2)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실라카 겔 컬럼(EtOAc: pet-에테르 1:4) 상 정제하여 N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 3 (180mg)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 151-152 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00075
N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 3 (300 mg, 0.67 mmol)을 벤질아민 (3 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실라카 겔 컬럼(1:5 EtOAc:Pet-에테르) 상 정제하여 N-(6-(벤질아미노)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 4 (187 mg, 59%)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 139-14O ℃.
Figure 112009037609503-PCT00076
THF (10 ml) 중 N-(6-(벤질아미노)피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 4 (180 mg, 0.38 mmol) 용액에 보란 디메틸설파이드(50 μL)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 및 냉각하였다. MeOH에 이어 농축 HCl를 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중 농축하고, 물(5 ml)로 희석하고, 클로로포름(50 ml x 2)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔(50% EtOAc:pet-에테르) 상 정제하여 N2-벤질-N6-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)메틸)피리딘-2,6-디아민 5 (20 mg)를 오일상 물질로서 얻었고, 이를 2시간 동안 메탄올성 염산으로 처리하였다. 용매를 감압 하 증발시켜서 점착성 물질(20 mg)을 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00077
2t의 제조 :
N-벤질-6-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민
Figure 112009037609503-PCT00078
시약 : i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물/DlPEA/실온/3일 ii) 벤질아민/110℃/밤새 iii) BMS/THF/MeOH/HCl
건조 DCM/DMF (30/5 mL) 중 6-브로모피콜린산 2 (500 mg, 2.47 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (950 mg, 3.7 mmol) 및 DIPEA (0.7 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-1-카르복실레이트 1을 가하였다 (650 mg, 2.47 mmol). 결과로 얻어진 황색의 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어 서 Na2SO4로 건조하였다. 결과로 얻어진 조 혼합물(crude mixture)을 실리카 겔(EtOAc:pet-에테르, 1:3) 상 정제하여 6-브로모-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)피콜린아미드 3 (450 mg, 50 %)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 245-247℃.
Figure 112009037609503-PCT00079
6-브로모-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)피콜린아미드 3 (200 mg, 0.55 mmol)을 순수한 벤질아민 (5 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(EtOAc:pet-에테르, 1:4) 상 정제하여, 6-(벤질아미노)-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일) 피콜린아미드 4 (180 mg, 84 %)를 얻었다. Mp. 185-187 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00080
6-(벤질아미노)-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일) 피콜린아미드 4 (150 mg, 0.37 mmol) 용액에 보론 디메틸설파이드(50 mg, 0.66 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, MeOH (2mL)에 이어 농축 HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축 및 물(4 ml)로 희석하고, NaOH 용액을 사용하여 pH를 12로 조정하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(40 x 3 mL)으로 추출하였다. 이어서 모든 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(100% EtOAc) 상 정제하여, 오일성 물질 (40 mg, 27%)을 얻었고, 이어서 이를 HCl/MeOH로 처리하여, N-벤질-6-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민 염산염 6 (20 mg, 39 %)을 얻었다. Mp. 133-134 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00081
2u의 제조 :
3-(2,3-디하이드로티오펜-2-일)-N-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-5-아민 (7)의 제조
Figure 112009037609503-PCT00082
시약 : ⅰ) EtOH, H2SO4/환류 16시간 ⅱ) DHP/TFA/THF/환류 16시간 ⅲ) LiOH/H2O/MeOH
Figure 112009037609503-PCT00083
시약 : ⅰ) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물/DCM/DIPEA ⅱ) BMS/THF/환류 ⅲ)HCl/MeOH
EtOH 중 5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-카르복시산 1의 용액에 3-4 방울의 농축 H2SO4를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름(100 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공 하 용매의 증발로 에틸 5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-카르복실레이트 2를 갈색 고체로 얻었다(1.05 g, 93%). Mp. 148-15O ℃.
Figure 112009037609503-PCT00084
건조 THF (50 ml) 중 에틸 5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3- 카르복실레이트 2 (800 mg, 3.4 mmol)의 용액에 DHP (20.4 mmol, 1.7 ml)를 가하고, 이어서 용매량(catalytic amount)의 TFA (20 μL)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름(100 ml)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 실리카 겔 (Pet-에테르:EtOAc, 9:1) 상 조 생성물의 정제로 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복실레이트 3 (600mg, 55.5%)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 95-96 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00085
THF/H2O (1:1, 5 ml) 중 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복실레이트 3 (1.1 g 3.4 mmol)의 용액에 LiOH (120 mg, 5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 투명한 용액을 농축하고, 클로로포름(25 ml)에 현탁하였다. 고체를 여과 제거하고, 진공 하 건조하여 5-(4- 플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복시산 4 (987 mg, 99 %)를 백색 고체로서 얻었다. Mp. 188-19O ℃.
Figure 112009037609503-PCT00086
THF/DMF (20/2 ml) 중 5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-카르복시산 4 (500 mg, 1.72 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (650 mg, 2.5 mmol)을 가하고, 이어서 DIPEA (0.5 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, tert-부틸 3-아미노-5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-1-카르복실레이트 5 (456mg, 1.72 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름 (100 ml)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 충분히 건조시키고, THF (10 ml)에 용해하고, 이어서 BMS (0.3 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하고 냉각한 후, MeOH 및 농축 HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 다시 추가 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각, 농축 및, 물(5 ml)로 희석하고, NaOH 펠렛으로 pH를 14로 조정하고, 클로로포름 (50 ml x 2) 으로 추출하였다. 모든 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 (4:1, EtOAc:pet-에테르) 상 정제하여, N-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)메틸)-5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-3-아민 7 (66 mg, 11 % 전체)을 얻었다. Mp. 128-130 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00087
2w의 제조 :
N -메틸-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00088
실온에서 CH3CN (40 mL) 중 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (5 g, 29 mmol)의 부유액에 TFA (22 μL, 0.3 mmol) 및 DHP (3.9 mL, 43.5 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 환류 하 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/PE에 용해하고, 4℃에서 밤새 두었다. 결과로 얻어진 백색 고체를 여과하고, PE로 세척하여, 에틸 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (4.73 g, 64 %)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00089
0℃에서 THF (20 mL) 중 NaH (740 mg, 18.5 mmol)의 부유액에 에틸 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (4.73 g, 18.5 mmol)를 가하고, 이어서 메틸 요오드화물 (1.15 mL, 18.5 mmol)을 가했다. 결과로 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류 하 가열하였다. 물로 종결 및 AcOEt로 추출 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (50 % AcOEt/PE)에 의해 정제하여, 에틸 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (2.02 g, 40 %)를 오일로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00090
0℃에서 소량으로 THF (20 mL) 중 에틸 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (2.02 g, 7.47 mmol) 용액에 LiAlH4 (425 mg, 11.20 mmol)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, H2O (1 mL), 5% NaOH (3 mL) 및 다시 H2O (5 mL)로 반응을 서서히 종결시켰다. 이어서 AcOEt을 가하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (30%-50 % AcOEt/PE 구배)에 의해 정제하여, (2-(메틸-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올 (1.5 g, 93 %)을 오일로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00091
CHCl3 (50 mL) 중 (2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올 (1.59 g, 6.96 mmol)의 용액에 MnO2 (3 g, 34.82 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여, 2-(메틸-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드 (1.5 g, 96 %)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00092
톨루엔 (11 mL) 중 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드 (250 mg, 1.10 mmol) 및 2-아미노티아졸 (110 mg, 1.10 mmol)의 용액과 분자체 3Å를 환류 하 밤새 교반하였다. 이어서 뜨거운 EtOH (80 mL) 중 NaBH4 (212 mg, 5.61 mmol)에 상응하는 이민의 진한 황색 용액을 부었다. 무색 용액을 여과, 농축 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (50 mg, 17 %)을 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00093
CHCl3 (5 mL)에서 10% TFA 중 N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3로 중화하고, CHCl3로 추출하였다. 유기 상을 건조, 농축 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-메틸-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (28 mg, 77 %)을 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00094
N-메틸-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol)을 메탄올성 HCl (3 N, 1 mL)에 용해하고, Et2O을 가하였다. 침전된 고체를 디캔테이션에 의해 여과하고, 진공 중 건조하여, N-메틸-5-((티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸- 2-아민 디하이드로클로라이드를 백색 고체(29 mg, 79 %)로서 얻었다. Mp. 128-130℃.
2y의 제조 :
N 2 -((6-(벤질아미노)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,6-디아민
Figure 112009037609503-PCT00095
시약 : i) Mukayama 시약/THF/DIPEA/실온 2일 ii) 벤질아민/140 ℃ 16시간 iii) BMS/THF/24시간 iv) HCl/MeOH/실온/3 시간
THF 중 6-브로모 피리딘-2-아민 1 (1 g, 5.7 mmol) 및 6-브로모니코틴산 2 (1.16 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (2.18 g, 9.8 mmol) 및 DIPEA (2.1 ml 11.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동 안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름 (150 ml)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하였다. 용매의 증발로 조 황색 생성물을 얻었으며, EtOAc로 결정화하여 6-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)니코틴아미드 3 (1.1 g, 54 %)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 171-173 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00096
6-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)니코틴아미드 (650 mg, 1.8 mmol) 3 을 벤질아민 (2 ml)에 용해하고, 140℃에서 24시간 동안 가열했다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 pet-에테르로부터 재결정화하여 6-(벤질아미노)-N-(6-(벤질아미노)피리딘-2-일)니코틴아미드 4 (450 mg, 62 %)를 백색 고체로서 얻었다. Mp. 132-133 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00097
THF (20 ml) 중 6-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)니코틴아미드 4 (300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 BMS (2.2 mmol, 165 μL) (400 μL)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH (2 mL)를 가하고, 이어서 농축 HCl을 가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(2 ml)로 희석하고, pH를 14로 조정하고, 반응 혼합물을 클로로포름(50 ml x 2)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 (1:1, EtOAc: pet-에테르) 상 정제하여 백색 고체를 얻고, MeOH/HCl로 처리하여 N2-((6-(벤질아미노)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,6-디아민 5, 염산염 (50 mg, 49 %)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 261-262 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00098
2z의 제조:
N -(피리딘-2-일)-5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 트리하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00099
2-브로모티아졸-5-카르브알데히드 및 4-p-톨일티아졸-2-아민을 출발물질로 하여 2p에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2z를 제조하였다 : (29 mg, 38%). Mp. 169-170℃.
Figure 112009037609503-PCT00100
2aa의 제조 :
4-(4-클로로페닐)- N -((2-(메틸아미노)티아졸-5-일)메틸) 티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00101
2-(메틸-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드 및 4-(4-클로로 페닐)티아졸-2-아민을 출발물질로 하여 2w에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2aa를 제조하였다 : (30 mg, 77%). Mp. 122-123℃.
Figure 112009037609503-PCT00102
2ab의 제조
N 5 -프로필-N 2 -((6-(프로필아미노)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,5-디아민
시약 : i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물/DIPEA/실온/4 일 ii) n-프로필아민THF/DMSO/60-70℃/ 2d iii) BMS/THF/HCl 24시간 iv) MeOH/HCl 실온/3시간
THF (150 ml)중 5-브로모피리딘-2-아민 1 (2.56 g, 14.8 mmol) 및 6-브로모니코틴산 (3 g, 14.8 mmol) 2의 용액에 DIPEA (5.5 ml, 29 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (8 g, 26 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름(250 ml)에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 6-브로모-N-(5- 브로모피리딘-2-일)니코틴아미드 3 (4.3 g, 81 %)을 백색 고체로서 얻었다. Mp. 204-205 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00104
n- 프로필아민 (순수한, 5 ml) 중 6-브로모-N-(5-브로모피리딘-2-일)니코틴아미드 3 (1.1 g, 3.0 mmol)의 용액을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서 용매를 증발시켜 6-(프로필아미노)-N-(5-(프로필아미노)피리딘-2-일)니코틴아미드 4 를 백색 고체로서 얻었다(880 mg, 91 %). Mp. 134-135 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00105
THF (10 ml) 중 4(180 mg, 0.575 mmol)의 용액에 BMS (215 μL)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서 메탄올 (2 ml)을 서서히 가하고, 이어서 농축 HCl (3 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 5시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 감 압 하에서 농축하고, 차가운 물로 희석하고, KOH 펠렛으로 pH를 14로 조정하고, 클로로포름(50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼(EtOAc:PE, 80:20) 상 정제하여 생성물(10 mg, 6.3 %)을 얻었다. Mp. 129-13O ℃.
Figure 112009037609503-PCT00106
2ac의 제조:
N-벤질-6-((5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민 (5)의 제조
Figure 112009037609503-PCT00107
시약 : i) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 /DIPEA/실온/3일 ii) 벤질아민/120℃/16시간 iii) BMS/THF/MeOH/HCl iv) HCl/MeOH
건조 DCM/DMF (20/2 mL)의 혼합물 중 6-브로모피콜린산 2 (304 mg, 1.5 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (580 mL, 2.2 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL)를 가하였다. tert-부틸 3-아미노-5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-1-카르복실레이트 1 (400 mg, 1.5 mmol)을 가하기 전에 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 황색 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc:pet-에테르, 1:1) 상 정제하여 6-브로모-N-(5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-3-일)피콜린아미드 3, (307 mg, 58 %)을 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00108
추가의 특성화(characterization) 없이 순수한 벤질아민 (3 mL)에 6-브로모-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일) 피콜린아미드 3 (307 mg, 0.88 mmol)을 용해하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc:pet-에테르, 1:4) 상 정제하여 6-(벤질아미노)-N-(5-(티오펜-2-일)-lH-피라졸-3-일)피콜린아미드 4를 끈적한 고체로서 얻었 다(200 mg, 58 %).
Figure 112009037609503-PCT00109
6-(벤질아미노)-N-(5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일)피콜린아미드 4 (200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 보란 디메틸설파이드(85 μL, 1.06 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH (2 mL)에 이어 농축 HCl (2 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(4 ml)로 희석하고, NaOH 용액을 사용하여 pH 를 14로 조정하고, 후속하여 반응 혼합물을 클로로포름(40 ml x 3)으로 추출하였다. 이어서 모든 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 EtOAc 및 pet-에테르로 재결정화하여 N-벤질-6-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민, (80 mg, 41 %)을 얻었다. Mp.ll7-118 ℃.
20 mg의 상기 조성물을 이어서 HCl/MeOH 로 처리하여 5, N-벤질-6-((5-(4- 플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민 염산염을 얻었다. Mp. 120-122℃.
Figure 112009037609503-PCT00110
2ad의 제조:
N -프로필-5-((5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 트리하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00111
THF (100 mL) 중 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (10 g, 58.1 mmol)의 용액에 DMAP (35 mg, 0.29 mmol), Et3N (16 mL, 116 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13 mL, 58 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 반응의 완료시까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 PE로의 침전에 의해 정제하여, 에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (14.2 g, 90%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00112
EtOH/H2O (1:1) (60 mL) 중 에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (5 g, 18.36 mmol) 및 KOH (10.3 g, 184 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 산성화하고, 침전물을 여과 및 건조하여, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-카르복시산 (3.84 g, 86%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00113
DMF (5 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-5-카르복시산 (0.30 g, 1.23 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (0.47 g, 1.84 mmol), DIEA (0.44 mL, 2.5 mmol) 및 4-p-톨일티아졸-2-아민 (0.24 g, 1.23 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 반응의 완료시까지 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(100% AcOEt)에 의해 정제하여, tert-부틸 5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)티아졸-2-일카르바메이트 (80 mg, 17%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00114
CHCl3 (1 mL) 중 tert-부틸 5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)티아졸-2-일카르바메이트 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TFA (0.100 mL)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 조 생성물을 H2O에 용해하였다. NaHCO3 포화 수용액으로 중화한 후, AcOEt로 추출하고, 건조 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (100 % AcOEt)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(4-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (40 mg, 67%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00115
Figure 112009037609503-PCT00116
DMF (1 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카르복시산 (26 mg, 0.126 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (0.048 g, 0.18 mmol), DIEA (0.045 mL, 0.25 mmol) 및 2-아미노-N-(4-p-톨일티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.04 g, 0.126 mmol)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 반응의 종결시까지 실온에서 교반하였다. 이어서 고체를 AcOEt로 침전시키고, 고체를 원심분리에 의해 분리하여, 2-브로모-N-(5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (20 mg, 30 %)를 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009037609503-PCT00117
순수한 프로필아민 (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 환류 하 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0% - 5% MeOH/AcOEt)에 의해 정제하여, 2-(프로필아미노)-N-(5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (15 mg, 17 %)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00118
실온에서 THF (1 mL) 중 2-(프로필아미노)-N-(5-(4-p-톨일티아졸-2-일카르바모일)-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 BMS (0.015 mL, 0.15 mmol)를 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하 였다. 이어서 반응을 MeOH (0.5 mL)로 종결하였다. pH = 2가 될 때까지 1N HCl을 가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 유기 용매를 증발시키고, 수용액을 NaHCO3 포화 수용액로 중화하고, AcOEt로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0% - 5% MeOH/AcOEt)에 의해 정제하여, N-프로필-5-((5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (5 mg, 32 %)을 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00119
N-프로필-5-((5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 (5 mg, 0.01 mmol)을 메탄올성 HCl (3 N, 0.5 mL)에 용해하고, Et2O를 가하였다. 침전된 고체를 디캔테이션에 의해 여과하고 진공 중 건조하여, N-프로필-5-((5-((4-p-톨일티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다(1.6 mg, 32 %).
Mp. > 135℃ 분해.
2ae의 제조:
4-벤질- N- ((2-(벤질아미노)티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00120
4-벤질티아졸-2-아민 및 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 출발물질로 하여 2h에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2ae를 제조하였다 : (10 mg, 29%). Mp. 78-79 ℃
Figure 112009037609503-PCT00121
2af의 제조 :
4-벤질-N-((2-(메틸아미노)티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00122
4-벤질티아졸-2-아민 및 2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드를 출발물질로 하여 2w에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2af를 제조하였다 : (50 mg, 46%) Mp. 126-127 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00123
2ag의 제조 : 5-벤질- N- ((2-(벤질아미노)티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00124
5-벤질티아졸-2-아민 및 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 출발물질로 하여 2h에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2ag를 제조하였다 : (25 mg, 69%). Mp. 96-97℃
Figure 112009037609503-PCT00125
2ah의 제조 : 5-벤질- N- ((2-(메틸아미노)티아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00126
5-벤질티아졸-2-아민 및 2-(메틸-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데히드를 출발물질로 하여 2w에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2ah를 제조하였다(55 mg, 69 %). Mp. 76-77 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00127
2ai의 제조:
5- p- 톨일- N- ((5-((5- p- 톨일-l H- 피라졸-3-일)메틸아미노)-l H- 피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민 트리하이드로클로라이드
1. 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-아민의 합성:
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-아민을 화합물 2a에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다.
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복시산을 2a에 대하여 앞서 기재한 바와 같이 제조하였다.
2. 5-p-톨일-N-((5-((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸아미노)-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민 트리하이드로클로라이드의 합성
Figure 112009037609503-PCT00128
메탄올 (200 mL) 중 황산 (5 mL, 1.48 mmol) 및 5-니트로-3-피라졸-카르복시산 (8 g, 50.90 mmol)을 가열하고 4시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 재현탁하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 메틸 5-니트로-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (7.5 g, 86%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00129
무수 MeCN (100 mL) 중 메틸 5-니트로-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (7.5 g, 43.8 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (8 mL, 87.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (65 μL, 0.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 재현탁하고, H2O 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조 후, 용매 증발 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE-EtOAc, 9:1) 후, 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-니트로-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (3.71 mg, 33 %)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00130
MeOH / THF / H2O (1:2:1, 20 mL)의 혼합물에 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-니트로-lH-피라졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 0.70 mmol)를 용해하였다. 수산화리튬 (56.3 mg, 2.35 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수성 상을 증발시켜 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-니트로-lH-피라졸-3-카르복시산 (300 mg, 64%) 을 백색 고체로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009037609503-PCT00131
DCM (10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-니트로-lH-피라졸-3-카르복시산 (100 mg, 0.41 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (145 mg, 0.56 mmol) 및 N,N'- 디이소프로필에틸아민 (193 μL, 1.13 mmol)의 용액에 5-톨일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-lH-피라졸-3-아민 (97 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE-EtOAc, 8:2)에 의해 정제하여, 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (60 mg, 33%)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00132
THF 중 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (183 mg, 0.38 mmol) 용액에 메탄올 (5 mL) 및 Pd/C를 가하였다. 이어서 플라스크를 진공으로 하고 수소로 채웠다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 용액을 농축하고 건조하여 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 (170 mg, 정량)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00133
DCM (10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복시산 (59 mg, 0.20 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 (79 mg, 0.31 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (105 μL, 0.62 mmol)의 용액에 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)-lH-피라졸-3-카르복스아미드 (102 mg, 0.23 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE-EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일카르바모일)-lH-피라졸-5-일)-5-p-톨 일-lH-피라졸-3-카르복스아미드 (25 mg, 15%)를 얻었다.
Figure 112009037609503-PCT00134
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-p-톨일-1H-피라졸-3-일카르바모일)-lH-피라졸-5-일)-5-p-톨일-lH-피라졸-3-카르복스아미드(28 mg, 0.04 mmol)를 무수 THF (500 μL)에 현탁하고, 보란 디메틸설파이드 복합물(26 μL, 0.27 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 환류 하 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각하고, MeOH (50 μL)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. pH < 2가 될 때까지 농축된 염산(12 N)을 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF에 재현탁하고, 침전물을 여과하고, 차가운 THF로 세척하였다. 5-p-톨일-N-((5-((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸아미노)-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민을 백색 고체로서 얻었다.
5-p-톨일-N-((5-((5-p-톨일-lH-피라졸-3-일)메틸아미노)-lH-피라졸-3-일)메틸)-lH-피라졸-3-아민(10 mg, 0.023 mmol)을 메탄올성 HCl (3 N, 0.5 mL)에 재결정화하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 중 건조하여 백색 고체를 얻었 다. Mp. = 167℃.
Figure 112009037609503-PCT00135
2ak의 제조:
N- 벤질-5-((4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00136
4-(4-클로로페닐)티아졸-2-아민 및 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 출발물질로 하여 2h에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2ak를 제조하였다(31 mg, 49 %). Mp. 105-106 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00137
2al의 제조 :
N- 벤질-5-((4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일아미노)메틸)티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112009037609503-PCT00138
4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민 및 2-브로모티아졸-5-카르복시산을 출발물질로 하여 2h에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2al를 제조하였다(6 mg, 50%); mp 97-99 ℃.
Figure 112009037609503-PCT00139
2am의 제조 :
N-부틸-6-((5-(4-플루오로페닐)-lH-피라졸-3-일아미노)메틸)피리딘-2-아민
Figure 112009037609503-PCT00140
2s에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2am을 합성하였다(59%). Mp. 93-94℃.
Figure 112009037609503-PCT00141
실시예 1
다양한 화합물들의 milogP 및 TPSA 값을 표 1에 나타낸다. milogP 및 TPSA 값은, P. Ertl (Novartis Pharma AG)에 의해 제공되는, 월드 와이드 웹(http://www.molinspiration.com)에서 이용가능한 소프트웨어에 따라 계산될 수 있다.
Figure 112009037609503-PCT00142
실시예 2:
티오플라빈 T 분광형광 분석(thioflavin T spectrofluorescence assay)을 사용하여, 아밀로이드 베타(Aβ) 1-42 펩티드의 응집을 억제하는 능력에 대해 많은 수의 작은 분자들을 테스트하였다.
(Aβ) 펩티드 필름의 제조
Aβ1-42 동결건조된 분말(Bachem)을 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)에서 1 mM로 재구성하였다. 펩티드 용액을 실온에서 15분 동안 초음파처리(sonicated)하고, 밤새 교반하고, 일정부분(aliquot)을 비-실리콘화(non-siliconized) 마이크로원심분리 튜브에 두었다. 이어서 HFIP를 아르곤 스트림 하에서 증발시켰다. 결과로 얻어진 펩티드 필름을 진공 하 10분 동안 건조하고, 단단히 밀봉하여 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
Aβ1-42 응집의 억제
Aβ1-42 응집의 작은 분자-매개 억제를 분석하기 위하여, 각각의 실험 전에 무수 디메틸술폭시드(DMSO, Sigma- Aldrich)에 작은 분자들을 용해하여, 7.4 mM의 농도에 도달하도록 하였다. Aβ1-42 펩티드 필름을 DMSO에 용해하여 400 μM에 이르게 하였다. PBS 완충액 중 분석 용액을 비-실리콘화 인큐베이션 튜브에서 만들어 하기 농도에 이르게 하였다 : 330 μM 작은 분자, 33 μM Aβ1-42, 10 μM 티오플라빈 T (ThT), 및 12.8% DMSO. 따라서 작은 분자 대 Aβ1-42의 최종 몰비(molar ratio)는 10:1이었다. 작은 분자가 없는 양성 대조군(positive control)을 만들어서 최대 RFU를 측정하였다. 각각의 작은 분자에 대해 Aβ1-42가 없는 음성 대조군(negative control)을 만들었다. 모든 분석에서 3-아미노피라졸 삼량체 (Trimer)를 테스트하여 독립적인 실험들 간의 재현성을 확인하였다. 용액을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 분광형광 (relative fluorescence units; RFU)을 Perkin-Elmer FluoroCount 분광형광계 상에서 검은 384-웰 분석 플레이트(Perkin-Elmer) 내 여섯개의 복제물(replicate)에서 읽었다. 응집의 억제는 하기 식에 따라 평균 억제 % 또는 ± 1 표준 편차 (SD)로서 표현된다:
Figure 112009037609503-PCT00143
기능성 분자의 선택에 대한 컷-오프 기준(Cut-off criterium)은 50% 억제 능력으로 정의된다.
결과
ThT 분석에서 Aβ1-42의 응집을 억제하는 능력에 대해 작은 분자들을 테스트하였다. 분자들에 대한 결과는 하기 표에 요약한다. 합성된 작은 분자들 모두는 ThT 분석에서 Aβ1-42의 응집을 어느 정도 억제하였고, 테스트된 다수의 분자들이 50%를 넘은 억제 능력을 입증했다.
Figure 112009037609503-PCT00144
아밀로이드 β1-42의 부재시 형광 화합물
표 : 작은 분자들에 의해 미리 형성된(preformed) Aβ1-42 섬유의 해체 및 Aβ1-42 응집의 억제
10:1 작은 분자 대 Aβ1-42 몰비로 Aβ1-42 응집의 억제를 매개하는 능력에 대해 작은 분자들을 평가하였다. 결과를 두 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차로서 표현하였다.
실시예 3
5 nM 오리건 그린(Oregon Green) 표지된 Aβ-펩티드로 FCS-분석
화합물의 해체 특성에 대해서 분석하기 위하여, 미리 형성된 응집체를 사용하였으며, 이는 탈이온수로 오리건 그린 표지된 Aβl-42 1:1의 500 nM DMSO-원액(stock solution)을 희석함으로서 FCS-측정 바로 직전에 유도되었다. 오리건 그린 표지된 Aβ-펩티드의 최종 농도는 1 x PBS 및 3% DMSO 중 5 nM였다. 모든 샘플들의 농도 의존성 측정의 재현성을 향상시키기 위하여, 샘플들을 4배수로 제조했다.
표 : FCS-측정 : 더해진 화합물 없이 대조군 반응에 대해 얻어진 "피크들의 수(number of peaks)" 값의 백분율
Figure 112009037609503-PCT00145
nd: 행하지 않음(not done)
표 : FCS-측정 : 더해진 화합물 없이 대조군 반응에 대해 얻어진 "피크들 x높이(peaks x height)" 값의 백분율
Figure 112009037609503-PCT00146
nd: 행하지 않음
실시예 4
배양된 망막 신경절 세포 (RGC) 세포자멸에 대한 본 발명의 화합물의 효과
시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation)와 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환에 관한 망막 신경절 세포(RGC) 사멸을 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 시험관 내 능력을 평가하기 위하여, 랫트 및 마우스로부터의 배양 RGC를 사용했다.
세포를 분리하기 위하여, 희생시 동물을 마취하고, 눈을 제거하고 망막을 절개하고, 2 mg/ml 파파인 용액에서 37℃에서 25분 동안 인큐베이션하여, 세포외 매트릭스(extracellular matrix)를 파괴했다. 처리의 마지막에, 세포를 프로테아제 억제제의 존재 중 RCG 배지로 3회 세척하여, 파파인 작용을 정지시켰다. 이어서 세포가 분산될 때까지 파스퇴르 피펫을 통해 신속히 상하로 통과시켜 조직을 분쇄하였다. 37℃에서 95% 공기/5% CO2에서 세포를 배양하기 전에, 상업적으로 입수가능한 쿨터 계수기(Coulter counter)를 사용하여 세포 부유액 중 세포 밀도를 측정하였다.
시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation)와 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환으로부터의 손상을 모방하고, 본 발명의 화합물의 예방 효과를 평가하기 위하여, 세포들을 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재 중에서 3일 동안 L-글루타민산염과 함께 인큐베이션하였다. 완충액 단독으로 배양된 세포를 대조군으로 하였다.
RGC 생존을 측정하기 위하여, 인큐베이션 기간의 마지막에, 세포들을 실온에서 30분 동안 인산염 완충 염수 (PBS) 중 3.7% 포름알데히드로 고정하고, PBS 중 3회 린스하고, RGC 특이적 마커인 Thy 1.1 또는 NF-L 항체를 포함하는 PBS 중 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세척에 의해 항체를 제거하고, 세포를 30분 동안 형광-표지된 2차 항체들인 염소 항-마우스 IgG, 염소 항-토끼 IgG 또는 토끼 항-염소 IgG와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 마지막에, 세포를 세척하고, DAPI 용액으로 5분 동안 염색하고 세척하였다. 생존 RGC를 형광 현미경에 의해 계수하였다.
실시예 5
생체내에서 망막 신경절 세포 (RGC) 세포자멸에 대한 본 발명의 화합물의 효과
시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation)와 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환에 걸린 개체에서 망막 신경절 세포(RGC) 사멸을 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 생체 내 능력을 평가하기 위하여, 2 내지 16주 길이로 유도된 안압(IOP) 연구를 위해 랫트 및 마우스를 사용했다. 망막 신경절 세포 사멸을 생체내 이미지화(imaging) 및 조직학(histological) 종료점 분석 양자에 의해 연구의 마지막에 측정했다.
시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 예를 들어 신경 분해(neuronal degradation), 특별히 녹내장과 같은, 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 특정의 안구 질환과 관련된 안압의 상승을 모방하기 위하여, 동물들을 우선 복막내 케타민 (75 mg/kg) 및 자일라진(xylazine) (5 mg/kg)과 국소로 프로파라카인(proparacaine) 1% 점안액으로 마취하였다. 이어서 두 대안적인 방법들을 사용하여 랫트 및 마우스의 한 쪽 눈(일측성으로)에 IOP을 인공적으로 상승시켰다. 첫번째 방법에서, 마취된 동물들은 잔기둥(trabeculae)에 대해 수직이고, 홍채에 대해 평행인 슬릿 램프에서 532-nm 다이오드 레이저로 방수 유출 영역(aqueous outflow area)을 처리함으로서, 잔기둥 그물(trabecular reticulum)에 대한 레이저-유도 손상을 받았다. 상기 동물들은 0.4 W, 및 0.6초 지속으로 50-μm 크기의 40 내지 50 지점의 최초 처리를 받았다. 두번째 방법에서 인공적으로 IOP을 상승시키기 위하여, 단지 정맥을 표백하기에 충분한 힘으로 마이크로니들을 사용하여, 마취된 동물들은 한 쪽 눈에 공막위정맥 내로 고장성 염수 용액의 50 μl 주사를 받았다.
IOP를 측정하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 손으로 들 수 있는 안압계(Tonopen XL-VET)를 사용하였다. 측정은 레이저 처리 바로 전, 1일 후, 및 그 후 실험 기간 동안 주단위로 동물들이 마취 중인 동안 10 기록의 평균을 취하였다. 만일, 1주의 간격에서, 동물들의 두 눈 간 IOP의 차이가 6 mm Hg 미만인 경우, 그 동물들은 연구에 더이상 포함시키지 않았다.
RGC 세포자멸에 대한 본 발명의 화합물의 예방 효과를 평가하기 위하여, IOP-유도 처리를 받은 동물들의 절반은 IOP 상승시 본 발명의 화합물의 유리체 내 또는 정맥내 주사를 받았다. 동물들의 절반은 대조군으로서 사용했다. RGC의 수는 IOP의 유도된 상승 후 2, 4, 8 및 16주에 생체내 이미지화(imaging) 및 조직학(histological) 종료점 분석 양자에 의해 측정했다. 생체 내 세포자멸을 겪는 RGC의 분석은 DARC 방법에 의해 수행된다. DARC 방법은 세포자멸 세포에 특이적으로 결합하는, 플루오로포어-컨주게이트된(fluorophore-conjugated) 아넥신(Annexin) 5를 동물에게 유리체 내로 투여하고, 생체 내에서 세포자멸을 겪는 RCG를 시각화(visualizing)하는 것으로 구성된다. 필요에 따라, 이 방법은 SCN으로부터의 시신경을 검게 표지하는 것(backlabelling)과 함께 사용되어, 손상되지 않은 축삭을 더 이상 보유하지 않고 그들의 타겟과의 접속가능성(connectivity)을 상실한 살아있는 RCG를 확인할 수 있다.
또한, RCG의 전체 수를 측정하기 위하여, 희생시 망막 및 시신경의 종료점 조직학 분석을 수행하였다. 동물들의 망막은 4% 파라포름알데히드에 고정하고, RGC 특이적 마커, 예컨대 Thy1.1, NF-L 및 SMI 32, 뿐만 아니라 세포자멸을 겪는 세포에 특이적인 항체를 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 염색하였다. 이들 방법의 각각에서, RCG의 전체 수는 IOP의 수술적 상승 후 2, 4, 및 8, 및 16주에 측정하였다.
IOP의 상승 후 시신경에 남아있는 RGC 축삭의 수를 측정하기 위하여, 동물들의 시신경을 절개하고, 신경을 4% 파라포름알데히드에 고정하고, 잘라내어, 분석을 위해 톨루이딘 블루로 염색하였다.
<110> AC Immune <120> Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins <130> M3150 PCT <150> EP 06024427.4 <151> 2006-11-24 <160> 4 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 112 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial(*) sequence: artificial humanized C2 HuVK 1 variable light chain" <400> 1 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Asp Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 2 <211> 219 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 light chain" <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Asp Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 HuVH AF 4 variable heavy chain" <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ser Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 4 <211> 439 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <221> source <223> /note="Description of artificial sequence: artificial humanized C2 heavy chain" <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ser Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 115 120 125 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 130 135 140 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 145 150 155 160 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 165 170 175 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 180 185 190 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 195 200 205 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 210 215 220 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 225 230 235 240 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 245 250 255 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 260 265 270 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 275 280 285 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 290 295 300 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 305 310 315 320 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 325 330 335 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 340 345 350 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 355 360 365 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 370 375 380 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 385 390 395 400 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 405 410 415 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 420 425 430 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435

Claims (55)

  1. 하기 일반식 (II)의 화합물로서,
    Figure 112009037609503-PCT00147
    여기서,
    Figure 112009037609503-PCT00148
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    각각의 링커(linker) K는 독립적으로, 하나 이상의 C1-4 알킬기에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
    각각의 B는 독립적으로 5- 또는 6-원(membered) 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모노- 및 디-C1-4 알킬 아미노, C3-7 사이클로알킬 아미노, 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 두 치환체가 결합되어, 헤테로사이클릭 고리 B와 융합된 포화, 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 또한 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 B는 유닛 V 및 W에 더하여, N, NR, S 및 O에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함 할 수 있고, 여기서 R은 H 및 C1-4 알킬에서 선택되고;
    각각의 유닛 W는 독립적으로 H-결합 수용체(acceptor)이고;
    각각의 유닛 V는 독립적으로 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 독립적으로 H-결합 도너(doner)이고;
    R1은 -H, -할로겐, -C1-4 알킬, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-NH2, -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬, -아릴, -아릴-R3, -C1-4 알킬렌-아릴, -C1-4 알킬렌-아릴-R3, -헤테로아릴, -헤테로아릴-R3, -NH-C1-4 알킬렌-아릴, -NH-C1-4 알킬렌-아릴-R3, -OH 및 -O-C1-4 알킬에서 선택되고;
    R3은 C1-4 알킬, 할로겐, OH 또는 O-C1-4 알킬이고;
    R2는 -H, -C1-4 알킬, -아릴, 또는 하기 식의 기로서,
    Figure 112009037609503-PCT00149
    여기서 B, V, W 및 K는 앞서 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1 및 r은 0 또는 1인 것인, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 각각의 유닛 W가 독립적으로 N 또는 C=O인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 각각의 유닛 V가 NH인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 링커 K가 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 헤테로사이클릭 고리 B가, 임의로 치환된 피라졸릴렌(pyrazolylene), 임의로 치환된 피리디닐렌(pyridinylene), 임의로 치환된 2-피리디노닐렌(pyridinonylene), 임의로 치환된 2-피페리도닐렌(piperidonylene), 임의로 치환된 티아졸릴렌(thiazolylene) 및 임의로 치환된 이소티아졸릴렌(isothiazolylene)에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, -CH3, -NH-C1-4 알킬 또는 -CH2-NH-CH3인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 아릴인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  10. 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태(condition)의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 질환이 신경계 장애(neurological disorder)인 것인 용도.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis(Dutch type)), 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex) 또는 경증 인지 장애(MCI)인 것인, 용도.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병인 것인 용도.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 질환이 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 봉입체 근염(inclusion-body myositis, IBM), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS; amyotropic lateral sclerosis), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes), 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis), 내분비 종양, 녹내장(glaucoma), 안구 아밀로이드증(ocular amyloidoses), 원발성 망막 변성, (연령-관련 황반 변성(AMD)과 같은) 황반 변성, 시신경 드루젠(drusen), 시각 신경병증(optic neuropathy), 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 용도.
  15. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물의 유효량을 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 질환이 신경계 장애인 것인 치료 또는 예방 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치 매(LBD), 다운증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경증 인지 장애(MCI)인 것인 치료 또는 예방 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병인 것인 치료 또는 예방 방법.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 질환이 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, (연령-관련 황반 변성(AMD)과 같은) 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 치료 또는 예방 방법.
  20. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드 및/또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  21. 청구항 10에 있어서, 상기 질환이 신경계 장애인 것인 화합물.
  22. 청구항 11에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병(AD), 루이 소체 치매(LBD), 다운증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형), 괌 파킨슨-치매 복합증 또는 경증 인지 장애(MCI)인 것인 화합물.
  23. 청구항 12에 있어서, 상기 신경계 장애가 알츠하이머병인 것인 화합물.
  24. 청구항 10에 있어서, 상기 질환이 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 봉입체 근염(IBM), 크로이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근육위축가쪽경화증(ALS), 봉입체 근염(IBM), 성인 발병형 당뇨병, 노인성 심아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, (연령-관련 황반 변성(AMD)과 같은) 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 또는 격자 이영양증인 것인 화합물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가적인 생물학적 활성 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 혼합물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이 아밀로이드증(amyloidoses)의 치료에 사용되는 화합물인 것인, 혼합물.
  27. 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이, 항체, 백신, 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-세포자멸 화합물, 금속 킬레 이터(chelator), 피렌제핀(pirenzepin) 및 대사물과 같은 DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau protein), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breaker), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractant), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine)과 같은 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), M1 작용제, 및 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물로 구성된 군에서 선택되는 것인, 혼합물.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs)인 것인, 혼합물.
  29. 청구항 27에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 니아신(niacin) 및 메만틴(memantine)으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 혼합물.
  30. 청구항 25에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이, 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위(functional part)를 포함하는 항체, 특히 단일클론성 항체인 것인, 혼합물.
  31. 청구항 30에 있어서, 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위를 포함하는 상기 항체, 특히 단일클론성 항체가 아밀로이드 β에 결합하는 항체인 것인, 혼합물.
  32. 청구항 30 또는 청구항 31에 있어서, 임의의 작용적으로 동등한 항체 또는 그 작용 부위를 포함하는 상기 항체, 특히 단일클론성 항체가, 아밀로이드 모노머성 및/또는 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예컨대 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41, 또는 1-42, 및/또는 복수의 Aβ 모노머성 유닛을 포함하는 폴리머성 가용성 β-아밀로이드 펩티드와, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 가용성 아밀로이드 펩티드 및/또는 복수의 Aβ1-42 모노머성 유닛을 포함하는 Aβ 폴리머성 가용성 아밀로이드 펩티드와의 동시-인큐베이트(co-incubation)시, 항체가 Aβ 모노머의 고 분자량 폴리머성 아밀로이드 원섬유 또는 필라멘트로의 응집을 억제하고, 또한, 아밀로이드 모노머성 펩티드, 특히 β-아밀로이드 모노머성 펩티드, 예컨대 예를 들어, Aβ 모노머성 펩티드 1-39; 1-40, 1-41 또는 1-42, 그 중에서도 특히 Aβ1-42 모노머성 펩티드의 응집에 의해 형성된, 미리형성된(preformed) 고분자량 폴리머성 아밀로이드 원섬유 또는 필라멘트와 동시-인큐베이트시, 미리 형성된(preformed) 폴리머성 원섬유 또는 필라멘트를 해체할 수 있는 항체인 것인, 혼합물.
  33. 청구항 30에 있어서, 상기 항체가 키메라 항체 또는 그 작용 부위이거나, 또는 인간화된 항체 또는 그 작용 부위인 것인, 혼합물.
  34. 청구항 30에 있어서, 상기 항체가 하기 하이브리도마 세포주:
    a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
    b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
    c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
    d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
    e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
    에 의해 제조된 항체의 특징적인 특성을 갖는 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인, 혼합물.
  35. 청구항 30에 있어서, 상기 항체가 하기 하이브리도마 세포주:
    a) DSM ACC2752로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3;
    b) DSM ACC2750으로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-C2;
    c) DSM ACC2751로 각각 2005년 12월 01일 및 2005년 12월 09일자로 기탁된 FP 12H3-G2;
    d) DSM ACC2755로 2005년 12월 08일자로 기탁된 ET 7E3; 및
    e) DSM ACC2756으로 2005년 12월 08일자로 기탁된 EJ 7H3
    에 의해 제조된 항체의 그룹에서 선택된 단일클론성 항체인, 혼합물.
  36. 청구항 30에 있어서, 상기 항체가 국제 특허출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 식별 번호 2 및 서열 식별 번호 4에 기재된 경쇄 및 중쇄를 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
  37. 청구항 30에 있어서, 상기 항체가 국제 특허출원 제PCT/US2007/073504호의 서열 식별 번호 1 및 서열 식별 번호 3에 기재된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역를 나타내는 인간화된 항체인 것인, 혼합물.
  38. 청구항 25에 있어서, 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이, Aβ 펩티드의 N-말단 부위로부터의 복수의 연속적인 아미노산 잔기의 단일 또는 반복적 스트레 치(stretch), 특히 13 내지 15의 연속적인 아미노산 잔기의 스트레치로 이루어진 Aβ 항원성 펩티드 단편인 것인, 혼합물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 Aβ 항원성 펩티드 단편이 Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 Aβ1-15 펩티드 항원이, 리포좀에서 재구성된 펩티드의 각각의 말단에서, 공유적으로 연결된 팔미토일 잔기들, 특히 2 내지 4, 보다 특히 4 잔기들에 의해 변형된 팔미토일화된(palmitoylated) Aβ1-15 펩티드 항원인 것인, 혼합물.
  41. 청구항 25 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및/또는 상기 추가적인 생물학적 활성 화합물이 치료적 유효량으로 존재하는 것인, 혼합물.
  42. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물과 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 화합물을 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 하는 단계;
    (c) 상기 단백질에 부착된 화합물을 검출하는 단계; 및
    (d) 임의로, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 관련시키는 단계
    를 포함하는, 샘플 또는 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
  43. 하기 단계:
    (a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
    (b) 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물로 아밀로이드 단백질의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
    (c) 상기 아밀로이드 단백질에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
    (d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 플라크 존재량(burden)을 계산하는 단계
    를 포함하는 조직 및/또는 체액 내 아밀로이드형성 플라크 존재량의 정도를 측정하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 측정이, 상기 아밀로이드 단백질과 결합한 화합물의 존재 또는 부재를, 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 관련시키는 것으로 수행되는 것인, 아밀로이드형성 플라크 존재량의 정도를 측정하는 방법.
  45. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 이 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계
    를 포함하는, 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 아밀로이드 단백질에 대한 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 아밀로이드-관련 질환 또는 병태에 대한 소인(predisposition)을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  46. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계
    를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료한 후 환자에서 최소 잔류 질환(minimal residual disease)을 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  47. 하기 단계:
    (a) 아밀로이드 단백질을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 상기 아밀로이드 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 단계;
    (b) 상기 화합물이 상기 아밀로이드 단백질에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 임의로, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부분 또는 신체 영역 내의 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 임의로, 정상의 대조군 값에 대한 상기 화합물/단백질 복합체의 양을 비교하는 단계
    를 포함하는, 항체 또는 백신 조성물로 치료되는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  48. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는, 아밀로이드-관련 질환 또는 병태의 검출 및/또는 진단을 위한 테스트 키트.
  49. 청구항 48에 있어서, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물을 보유하는 용기 및 아밀로이드 단백질에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부재를 상기 아밀로이드 단백질의 존재 또는 부재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서를 포함하는 테스트 키트.
  50. 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태가, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 용도.
  52. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태가, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 안구 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  54. 시각 시스템의 조직에서의 병리학적 이상/변화와 관련된, 특히 시각 시스템의 조직에서의 아밀로이드-베타-관련 병리학적 이상/변화와 관련된 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항 기재의 화합물.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 안구 질환 또는 병태가, 신경 분해, 피질 시각 결손, 녹내장, 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성, 예를 들어 연령-관련 황반 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 시신경염, 및 격자 이영양증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 화합물.
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