KR20090083461A

KR20090083461A - 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용방법

Info

Publication number: KR20090083461A
Application number: KR1020097012243A
Authority: KR
Inventors: 아난단 팔라니; 징 수; 동 치아오; 치안하이 후앙; 애슈윈 유. 라오; 치아오 첸; 하이췬 탕; 준 퀸; 잉 알. 후앙; 로버트 쥐. 아슬라니안; 브라이언 에이. 맥키트릭; 실비아 제이. 데그라도
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2006-11-15
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2009-08-03
Also published as: WO2008060476A2; US7737155B2; JP5020331B2; CN101589041A; US20080019978A1; WO2008060476A3; AU2007319940A1; CL2007003265A1; RU2009122245A; AR063800A1; NO20092286L; EP2059519B1; ECSP099335A; TW200825090A; JP2010509397A; US20110152259A1; CO6220970A2; US20100227873A1; MX2009005217A; CA2669670A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, Q는 (a), (b), (c), (d) 및 (e)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L은 (f), (g), (h) 및 (i)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체; 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

질소-함유 헤테로사이클릭 화합물, 니코틴산 수용체 효능제.

Description

질소-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용방법 {NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}

본 발명은 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알코올성 지방간 병을 치료하는데 유용한 니코틴산 수용체 효능제 화합물; 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 다른 치료제와 함께 니코틴산 수용체 효능제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 상태를 치료하는 치료방법에 관한 것이다.

니코틴산은 대사 증후군 및 지질혈증장애를 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 니코틴산은 홍조 및 설사와 같은 바람직하지 않은 부작용을 지닌다. 따라서, 대사 증후군 및 지질혈증장애의 치료시 바람직하지 않은 부작용없이 개선된 효능을 지닌 개선된 니코틴산 수용체 효능제를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명 의 화합물은 이러한 개선된 니코틴산 수용체 효능제를 제공한다.

문헌[참조: M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1950) vol. 80, p. 121 및 M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1952) vol. 82, p. 23]에서는 바르비투르산 유도체의 합성을 기술하고 있다. 제FR 2563223호에서는 뉴클레오사이드 유사체를 기술하고 있다. 문헌[참조: T. Paterson et al., J, Chem. Soc, Perkins Trans. I (1972), vol. 8, pp. 1041-1050]에서는 8-치환된 피리도[2,3-d]피리미딘의 합성을 기술하고 있다. 문헌[참조: S. Rao, Indian J. Chem. (1974), 12(10), pp. 1028-1030]에서는 피라노[2,3-d]피리미딘의 합성을 기술하고 있다. 문헌[참조: M. Skof, Heterocycles, (1999), 51(5), pp. 1051-1058]에서는 (S)-1-벤조일-3-[(E)-디메틸아미노메틸리덴]-5-메톡시카보닐-피롤리딘-2-온에서 퀴놀리지닐- 및 2H-2-피라노닐-치환된 알라닌 유도체로의 1단계 전환을 기술하고 있다. 문헌[참조: R. Toplak J. Heterocyclic Chem. (1999), 36(1), pp. 225-235]에서는 피란-2-온의 합성을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌들의 화합물들은 본 발명의 화합물과는 상이하다.

제WO 2004/110368호에서는 비만억제제 및 항-고혈압제의 조합물을 포함하는 고혈압 치료용 병용 요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2004/110368호에서는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제WO 2005/000217호에서는 비만억제제 및 항-지질혈증장애제의 조합물을 투여함을 포함하는 지질혈증장애 치료용 병용 요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2005/000217호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능 제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제WO 2004/110375호에서는 비만억제제 및 항-당뇨병제의 조합물을 투여함을 포함하는 당뇨병 치료용 병용 요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2004/110375호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제US 2004/0122033호에서는 식욕 억제제 및/또는 대사율 증진제 및/또는 영양분 흡수 억제제의 조합물을 투여함을 포함하는 비만 치료용 병용 요법을 기술하고 있다. 그러나, 제US 2004/0122033호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다. 제US 2004/0229844호는 니코틴산 또는 다른 니코틴산 수용체 효능제와 DP 수용체 길항제의 조합물을 투여함을 포함하는 죽상경화증 치료용 병용 요법을 기술하고 있다. 그러나, 제US 2004/0229844호의 니코틴산 효능제는 본 발명의 것과는 매우 상이하다.

제WO2005/077950호는 니코틴산 수용체 HM74A의 효능제인 크산틴 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 제WO2005/077950호의 크산틴 유도체는 본 발명의 화합물과는 매우 상이하다.

발명의 요약

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체(tautomer)에 관한 것이다:

위의 화학식 I에서,

Q는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

L은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹은 H, 알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬, 알케닐, 알키닐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 -OH, 사이클로알킬, -C(O)-알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-R¹⁰, -알킬렌-O-알킬, 아 릴, -알킬렌-아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 할로겐, -(CH₂)_n-N(R⁷)₂, -알킬렌-사이클로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알케닐의 그룹 중의 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, R¹의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되고, R¹의 아릴 또는 상기 -알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R¹의 헤테로아릴 또는 상기 -알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R²는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하나 이상의 -OH로 치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OH, -O-R¹⁰, -알킬렌-O-알킬, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는

R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 환 탄소원자와 함께, 5원 또는 6원 사이클로알케닐 환 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;

R³은 H, 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -알킬렌-O-C(O)- 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R³의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R³의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, R³의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁴는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-사이클로알킬, -O-알키닐, -O-R¹⁰, -C(O)-O-알킬, -S(O)_m-R⁹, -N(R⁷)₂, -N(R⁷)-NH-C(O)-알킬, -N(R⁷)-NH-C(O)-O-알킬, -O-N=C(R¹²)₂, -N(R⁷)-N=C(R¹²)₂, -C(O)-알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하나 이상의 X 그룹으로 치환된 헤테로사이클릴, -O-N(R⁷)-C(O)-O-알킬, -C(O)-N(R⁷)₂, -CN, -N₃ 및 -O-C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵는 H, 알킬, -OH, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬-알킬렌-C(O)-R⁸, -알킬렌-C(O)-N(R¹¹)₂, -알킬렌-C(=N-O-알킬)-아릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -알킬렌-O-C(O)-알킬, -알킬렌-C(O)-헤테로사이클릴 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R⁵ 의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되고, R⁵의 상기 -알킬렌-C(=N-O-알킬)-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁶은 H, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-R¹⁰, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 및 -N(R⁷)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁶의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R⁶의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁷의 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁷의 상기 -C(O)-아릴 또는 아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

두 개의 R⁷ 그룹은, 이들이 결합되는 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하며;

R⁸은 아릴, -OH 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기 서, R⁸의 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁸의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R⁹는 알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알케닐, -N(R¹¹)₂ 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁹의 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁹의 상기 -알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, 단 R⁹가 -N(R¹¹)₂인 경우, m은 1 또는 2이며;

R¹⁰은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-아릴, -알케닐렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 알케닐, -C(O)-알킬, 알키닐 및 -알킬렌-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있으며; -O-사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; R¹⁰의 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며; R¹⁰의 상기 -알킬렌-아릴 또는 -알케닐렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고; R¹⁰의 상기 -알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R¹¹은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹¹의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되거나; 또는

두 개의 R¹¹ 그룹은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;

R¹²는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹²의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R¹²의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되거나; 또는 두 개의 R¹² 그룹은, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R^a 및 R^b의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R^a 및 R^b의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

R^c는 H, 알킬, 알킬렌-아릴 및 -C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되 고, 여기서, R^c의 상기 알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R^d는 H, 알킬 및 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^d의 상기 알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

X는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-알킬, -S(O₂)-아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-알킬, -S(O₂)-NH-아릴, -S(O₂)-N(알킬)₂, -S(O₂)-N(아릴)₂, -S(O₂)-N(알킬)(아릴) 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, -O-알킬, -O-할로알킬, -CN, -OH, 아릴 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

n은 O, 1, 2 또는 3이며;

m은 O, 1 또는 2이고;

단, L이 (f)이고, R², R³ 및 R⁵가 각각 H인 경우, R¹은 -CH₃이 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화 합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 투여함을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체와 함께, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬 유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르(예를 들면, Omacor^®, 제조원; Pronova Biocare, Oslo, norway), 저-밀도 지단백질 수용체 활성제, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린(ghrelin) 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유도체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC2 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분을 투여함을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제 화합물은 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 단독으로, 또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 제공한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

L, Q, R¹ 및 R²는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로프로필, -알킬렌-사이클로부틸, -알킬렌-사이클로펜틸 또는 -알킬렌-사이클로헥실이다.

추가의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알케닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 에틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-프로필이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸이다.

하나의 양태에서, R¹은 n-펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-헥실이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

하나의 양태에서, R¹은 이소부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 이소펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 2급-부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 3급-부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 1 내지 3개의 F원자를 갖는 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

하나의 양태에서, R²는 -H이다.

또 다른 양태에서, R²는 -CN이다.

또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)CH₃이다.

하나의 양태에서, R³은 -H이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

또 다른 양태에서, R³은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R³은 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R³은 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R³은 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R³은 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-알키닐이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 할로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CH(F)₂이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로프로필이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OCH₃)CH₃이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OH이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C(CH₂)₃OH이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH(CH₃)C≡OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로헥실이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -O-사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁵는 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂-(4-메톡시페닐)이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -OCH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂OCH₃이다.

하나의 양태에서, Q는

이다.

또 다른 양태에서, Q는

이다.

또 다른 양태에서, Q는

이다.

여전히 또 다른 양태에서, Q는

이다.

또 다른 양태에서, Q는

이다.

하나의 양태에서, L은

이다.

또 다른 양태에서, L은

이다.

또 다른 양태에서, L은

이다.

여전히 또 다른 양태에서, L은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알케닐, -(C₁-C₆)알키닐, -(C₁-C₆)할로알킬, 하나의 하이드록실 그룹으로 치환된 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n-N(R⁷)₂, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, -(C₃-C₇)사이클로알킬 또는 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R²는 H, 할로겐, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 Y 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 Y 그룹으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는

R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 환 탄소원자와 함께, 5원 또는 6원 사이클로알케닐 환을 형성하고;

R³은 H, (C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, (C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-알킬 및 (C₁-C₆)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R³의 (C₃-C₇)사이클로알킬 또는 상기 -(C₃-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며;

R⁴는 할로겐, -O-R¹⁰, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -S(O)_m-R⁹, -N(R⁷)₂, -O-N=C(R¹²)₂, -N(R⁷)-NH-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵는 H, -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-R⁸, -(C₁-C₆)알킬렌-C(=N-0-(C₁-C₆)알킬)-(C₆-C₁₀)아릴, (C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬 및 (C₂-C₆)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁵의 (C₃-C₇)사이클로알킬 또는 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁵의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-C(=N-0-(C₁-C₆)알킬)-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R⁶은 -O-R¹⁰, 할로겐 및 -N(R⁷)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₇)사이클로알킬 및 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁷의 (C₃-C₇)사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁷의 상기 (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R⁸은 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, -OH, 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로사이클릴 및 하나 이상의 X 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁹는 (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬, (C₂-C₆)알케닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁹의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁹의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C_1O)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되고;

R¹⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₂-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 또는 -(C₂-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C_1O)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R¹²는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬이며;

R^c는 H이고;

R^d는 H, (C₁-C₆)알킬 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^d의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬. -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -S(0₂)-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-NH-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)₂, -S(O₂)-N((C₆-C₁₀)아릴)₂, -S(0₂)-N((C₁-C₆)알킬)((C₆-C₁₀)아릴) 및 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, F, Br 및 Cl, -O-(C₁-C₆)알킬, -CN, -OH, (C₆-C₁₀)아릴 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂-OH, -CH(CH₃)-OH, 사이클로부틸, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂-O-CH₃, -CH₂CF₃, -CHBrCH₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂-(2-티오페닐), -CH₂CH₂CH₂-(2-티오페닐), -CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂-사이클로부틸, -CH₂CH₂-사이클로부틸, -CH₂CH₂CH₂-사이클로부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로부틸, -CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, -CH₂-(4-메틸사이클로헥실), -CH₂CH₂-사이클로헥실, -CH₂-사이클로헵틸, -CH₂-(2-사이클로펜테닐), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂-페닐, -CH₂-(2-플루오로페닐), -CH₂-(3-플루오로페닐) 및 -CH₂-NH(3-메톡시페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 H, F, Cl, Br, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는

R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 환 탄소원자와 함께, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환을 형성하며;

R³은 H, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ 및 -CH₂-O-CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는 Cl, -O-R¹⁰, -C(O)-O-CH₃, -S(O)₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -S(O)-CH₂CH₃, -S(O)-CH(CH₃)₂, -S(O)-C(CH₃)₃, -S(O)-CH₂-사이클로프로필, -S(O)-CH₂-페닐, -S(O)-CH(CH₃)-페닐, -S-CH₂-CH=CH₂, -N(R⁷)₂, -O-N=C(CH₃)₂, -NH-NH-C(O)-O-CH₃ 및 -C(O)-CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁴의 상기 -S(O)-CH₂-페닐 또는 -S(O)-CH(CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며;

R⁵는 H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂-C(O)-페닐, -CH₂-C(O)-OH, -CH₂-C(=N-O-CH₃)-페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-C(O)-피페리딜, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃ 및 -CH₂-CH=CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 -CH₂-C(O)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁶은 -OR¹⁰, Cl 및 -N(R⁷)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, 사이클로부틸, 치환되지 않은 페닐, 및 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹⁰은 H, -CH₃, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-CH=CH₃, -CH₂C≡C-CH₃, -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐, -CH₂-피리딜, -CH(CH₃)-티아졸릴 및 -CH₂-피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐 또는 -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R¹⁰의 상기 -CH₂-피리딜, -CH₂-티아졸릴 또는 -CH₂-피리미디닐의 피리딜, 티아졸릴 또는 피리미디닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되고;

R^a 및 R^b는 각각 -CH₃이며;

R^c는 H이고;

R^d는 H, -CH₃ 및 -CH₂-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^d의 상기 -CH₂-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

Y는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -CH₃, -CF₃, -0-CH₃, -O-CF₃, -CN, -OH 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Z는 각각 독립적으로 -CH₃, -CF₃, F, Br 및 Cl, -O-CH₃, -CN, -OH, 페닐 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 및 하나 이상의 치환체 Y로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 H 또는 할로겐이며;

R⁵는 H 또는 (C₁-C₆)알킬이며;

R⁷은 각각 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)사이클로알킬, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 및 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁹는 (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬, (C₂-C₆)알케닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁹의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며;

R¹⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 또는 -(C₁-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되고;

R¹²는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₆-C_1O)아릴 및 (C₂-Ci₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, 상기 (C₂-C₁₀)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

Y는 각각 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-NH-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)₂, -S(O₂)-N((C₆-C₁₀)아릴)₂, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)((C₆-C₁₀)아릴) 및 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, 할로겐, -O-알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -CN, -OH, (C₆-C₁₀)아릴 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -CH₂CH₃, 부틸, 펜틸, -CH₂-CH₂-CH₂-사이클로프로필이고;

R²는 H, Br, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 헤테로아릴이며;

R⁴는 Cl, -O-R¹⁰, -C(O)-O-CH₃, -S(O)-CH₃, -S(O)-CH₂CH₃, -S(O)-CH(CH₃)₂, -S(O)-C(CH₃)₃, -S(O)-CH₂-사이클로프로필, -S-CH₂-CH=CH₂, -S(O)-CH₂-페닐, -S(O)-CH(CH₃)-페닐, -N(R⁷)₂, -O-N=C(CH₃)₂, -NH-NH-C(O)-O-CH₃ 및 -C(O)-CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁴의 상기 -S(O)-CH₂-페닐 또는 -S(O)-CH(CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며;

R⁵는 H 또는 -CH₂CH₃이고;

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹⁰은 H, -CH₃, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂C≡C-CH₃, -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐, -CH₂-피리딜, -CH(CH₃)-티아졸릴 및 -CH₂-피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐 또는 -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R¹⁰의 상기 -CH₂-피리딜, -CH(CH₃)-티아졸릴 또는 -CH₂-피리미디닐의 피리딜, 티아졸릴 또는 피리미디닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되고;

Y는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -CH₃, -CF₃, -0-CH₃, -0-CF₃ 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 -CH₃, 페닐 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알케닐, -(C₁-C₆)알키닐, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 (C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n-N(R⁷)₂ 및 -(C₁-C₆)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, -(C₃-C₇)사이클로알킬 또는 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R²는 H이고;

R³은 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁵는 H, -(C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, -(C₁-C₆)알킬렌-C(0)-R⁸, -(C₁-C₆)알킬렌-C(=N-0-(C₁-C₆)알킬)-(C₆-C₁₀)아릴, (C₃-C₆)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬 및 -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁷의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁸은 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, -OH, 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 X 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

X는 각각 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Y는 각각 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬. -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-NH-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)₂, -S(O₂)-N((C₆-C₁₀)아릴)₂, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)((C₆-C₁₀)아릴) 및 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH2CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂N(R⁷)₂, 사이클로부틸, -CH₂CH₂CH₂-O-CH₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂-(2-티오페닐), -CH₂CH₂CH₂-(2-티오페닐), -CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, -CH₂-(4-메틸사이클로헥실), -CH₂CH₂-사이클로헥실, -CHr사이클로헵틸, -CH₂-(2-사이클로펜테닐), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂-페닐, -CH₂-(2-플루오로페닐), -CH₂-(3-플루오로페닐) 및 -CHBrCH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 H이거나;

R³은 H, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃, -사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ 및 -CH₂-O-CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵는 H, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃, -CH₂-C(O)-R⁸, -CH₂-C(=N-O-CH₃)-페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ 및 -CH₂CH=CH₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁷은 각각 독립적으로 H 또는 페닐이고, 여기서, R⁷의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁸은 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 페닐, -OH 및 피페리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 각각 독립적으로 F, -CF₃, -OCH₃, -CN 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알케닐, -(C₁-C₆)알키닐, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 -(C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n-N(R⁷)₂ 및 -(C₁-C₆)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, -(C₃-C₇)사이클로알킬 또는 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₇)사이클로알킬의 (C₃-C₇)사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R²는 H이거나;

R⁴는 할로겐, -O-R¹⁰, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -S(O)_m-R⁹, -N(R⁷)₂, -O-N=C(R¹²)₂, -N(R⁷)-NH-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁷은 각각 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)사이클로알킬, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 및 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁹는 (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬, (C₂-C₆)알케닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁹의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며;

R¹⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 또는 -(C₁-C₆)알케닐렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R¹⁰의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되고;

Y는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-(C₁-C₆)알킬, -S(O₂)-NH-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)₂, -S(O₂)-N((C₆-C₁₀)아릴)₂, -S(O₂)-N((C₁-C₆)알킬)((C₆-C₁₀)아릴) 및 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, -CH₂-OH, -CH(CH₃)-OH, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, 사이클로부틸, -CH₂CH₂CH₂-O-CH₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂-(2-티오페닐), -CH₂CH₂CH₂-(2-티오페닐), -CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, -CH₂-(4-메틸사이클로헥실), -CH₂CH₂-사이클로헥실, -CH₂-사이클로헵틸, -CH₂-(2-사이클로펜테닐), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂-페닐, -CH₂-(2-플루오로페닐), -CH₂-(3-플루오로페닐), -CHBrCH₃ 및 -CH₂CF₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 H이거나; 또는

R⁴는 Cl, -O-R¹⁰, -C(O)-O-CH₃, -S(O)₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -S(O)-CH₂CH₃, -S(O)-CH(CH₃)₂, -S(O)-C(CH₃)₃, -S(O)-CH₂-사이클로프로필, -S-CH₂-CH=CH₂, -S(O)-CH₂-페닐, -S(O)-CH(CH₃)-페닐, -N(R⁷)₂, -O-N=C(CH₃)₂, -NH-NH-C(O)-O-CH₃ 및 -C(O)-CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁴의 상기 -S(O)-CH₂-페닐 또는 -S(O)-CH(CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며;

R⁶은 -O-R¹⁰, -N(R⁷)₂ 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 페닐 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹⁰은 H, CH₃, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C≡C-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐, -CH₂-피리딜, -CH(CH₃)-티아졸릴, -CH₂-피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹⁰의 상기 -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐 또는 -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R¹⁰의 상기 -CH₂-피리딜, -CH(CH₃)-티아졸릴 또는 -CH₂-피리미디닐의 피리딜, 티아졸릴 또는 피리미디닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되고;

Y는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -CH₃, -CF₃, -0-CH₃, -O-CF₃, -CN, -OH 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 -CH₃, F, Br 및 Cl, -0-CH₃, -CN, -OH, 페닐 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고;

R²는 H이며;

R³은 H 또는 -(C₂-C₆)알케닐이고;

R⁶은 -OH 또는 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₁-C₆)사이클로알킬이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

이며;

R¹은 -(C₁-C₆)알킬 또는 -(C₁-C₆)할로알킬이고;

R²는 H이며;

R³은 H, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₁-C₆)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)사이클로알킬, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는 -O-N=C((C₁-C₆)알킬)₂이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,

Q는

이고;

L은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴 및 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^a 및 R^b의 (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R^a 및 R^b의 상기 (C₂-C₁₀)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

R^c는 H, (C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 및 -C(O)-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^c의 상기 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 -(C₁-C₆)할로알킬이고;

R²은 H이며;

R³은 H이고;

R⁴는 -O-R¹⁰이며;

R⁵는 H 또는 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₆)사이클로알킬이고;

R⁶은 -O-R¹⁰이며;

R¹⁰은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴이고;

Z는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬. F, Br 및 Cl, -O-(C₁-C₆)알킬, -CN, -OH, (C₆-C₁₀)아릴 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -CH₂-OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂-N(R⁷)₂, -CH₂-NH(3-메톡시페닐), -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, 사이클로부틸, -CH₂CH₂CH₂-O-CH₃, -CH₂CF₃, -CHBrCH₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂-(2-티오페닐), -CH₂CH₂CH₂-(2-티오페닐), -CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필, -CH₂-사이클로펜틸, -CH₂CH₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, -CH₂-(4-메틸사이클로헥실), -CH₂CH₂-사이클로헥실, -CH₂-사이클로헵틸, -CH₂-(2-사이클로펜테닐), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂-페닐, -CH₂-(2-플루오로페닐), -CH₂-(3-플루오로페닐) 또는 -CHBrCH₃이다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R²는 H이다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R²는 Br이다.

또 다른 양태에서, R¹ 및 R²는, 이들이 화학식 I에서 부착되는 환 탄소원자와 함께, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환을 형성한다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R³은 H, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃, -사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂-CH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ 또는 -CH₂-O-CH₃이다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R⁴는 Cl, -OH, -0-CH₃, -O-CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C≡C-CH₃, -O-CH₂-페닐, -O-CH(CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -O-CH(CH₂CH=CH₂)-페닐, -O-CH₂-피리딜, -O-CH₂-티아졸릴, -O-CH(CH₃)-티아졸릴, -O-CH₂-피리미디닐, -C(O)-O-CH₃, -S(O₂) -CH₃, -S(O)-CH₃, -S(O)-CH₂CH₃, -S(O)-CH(CH₃)₂, -S(O)-C(CH₃)₃, -S(O)-CH₂-사이클로프로필, -S(O)-CH₂-페닐, -S(O)-CH(CH₃)-페닐, -S(O)-N(R¹¹)₂, -S(O₂)-N(R¹¹)₂, -S-CH₂-CH=CH₂, -N(H)사이클로부틸, -N(H)페닐, -NH-NH-C(O)-O-CH₃, -0-CH₂-CH=CH₂, -O-N=C(CH₃)₂ 또는 -C(O)-CH₃이고, 여기서, 이들 그룹의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 Y 그룹으로 치환될 수 있으며, 이들 그룹의 사이클로부틸 부분은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 X 그룹으로 치환될 수 있고, 이들 그룹의 피리딜, 티아졸릴 또는 피리미디닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 Z 그룹으로 치환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R⁵는 H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂-C(O)-페닐, -CH₂-C(O)-OH, -CH₂-C(=N-O-CH₃)-페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-C(O)-피페리딜, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-C(O)-O-CH₃ 또는 -CH₂-CH=CH₃이고, 여기서, R⁵의 상기 -CH₂-C(O)-페닐의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, R⁵의 상기 -CH₂-사이클로프로필의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 상기 -CH₂-C(O)-피페리딜의 피페리딜은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 X 그룹으로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R⁶은 -OH, Cl, -O-CH₃, -O-CH₂-사이클로프로필, -0-CH₂-CH=CH₃, -O-CH₂-페닐, -O-CH(CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -O-CH(CH₂CH=CH₂)-페닐, -O-CH₂-피리딜, -O-CH₂-티아졸릴, -O-CH₂-피리미디닐 및 -N(H)사이클로부틸, -N(H)페닐 또는 -NH-NH-C(O)-O-CH₃이고, 여기서, R⁶의 상기 -O-CH₂-페닐, -O-CH(CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐, -O-CH(CH(CH₃)₂)-페닐 또는 -O-CH(CH₂CH=CH₂)-페닐의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 Y로 치환되며, R⁶의 상기 -O-CH₂-피리딜, -O-CH₂-티아졸릴 또는 -O-CH₂-피리미디닐의 피리딜, 티아졸릴 또는 피리미디닐은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 Z로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C(O)-CH₃ 및 -C(O)-페닐이다. 대안적으로, 두 개의 그룹 R⁷은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 트리아졸릴 또는 피롤릴 환을 형성한다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R⁸은 -CH₃, 치환되지 않은 페닐, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 페닐, 피페리딜 및 -OH이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R⁹는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂-CH=CH₂(알릴), -CH₂-페닐 및 -CH(CH₃)-페닐이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R¹⁰은 H, -CH₂C≡CCH₃, -CH₂-사이클로프로필, -CH₂CH=CH₂, -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-티아졸릴, -CH(CH₃)-티아졸릴, -CH₂-피리미딜, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐 또는 -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐이고, 여기서, R¹⁰의 -CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐, -CH(CH(CH₃)₂)-페닐, -CH(CH₂CH=CH₂)-페닐 및 -CH(CH₂CH₂CH₃)-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, 상기 -CH₂-피리딜, -CH₂-티아졸릴, -CH(CH₃)-티아졸릴, -CH₂-피리미딜의 피리딜, 티아졸릴 및 피리미딜 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R¹¹은 H, -CH₃ 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된다. 대안적으로, 두 개의 그룹 R¹¹은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 트리아졸릴 또는 피롤릴 환을 형성한다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R¹²는 H, -CH₃, -CH₂CH₃, 치환되지 않은 피리딜, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환된 피리딜이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R^a는 H 또는 -CH₃이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R^b는 H 또는 -CH₃이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R^a 및 R^b는 둘다 -CH₃이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R^c는 H 또는 -CH₃이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R^d는 H, -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, 여기서, R^d의 상기 -CH₂-페닐의 페닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, X는 각각 독립적으로 -CH₃, -CF₃, F, Br 및 Cl, -0-CH₃, -0-CF₃, -CN, -OH, 페닐 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -CH₃, -CF₃, -O-CH₃, -0-CF₃, -CN, -OH 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Z는 각각 독립적으로 -CH₃, -CF₃, F, Br 및 Cl, -0-CH₃, -0-CF₃, -CN, -OH, 페닐 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 비제한적인 예시적인 예는 다음의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함한다:

.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 갖는다:

위의 화학식 II에서

Q는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹은 -H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며;

R²은 -H, -CN 또는 -NHC(O)-알킬이고;

R⁴는 -O-사이클로알킬, -O-알키닐, -O-알키닐렌-사이클로알킬, 할로알킬 또는 -O-N=C(R¹²)₂이며, 여기서, R¹² 그룹 둘다는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있으며, -O-사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

R⁵는 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁶은 알콕시, -O-알킬렌-O-알킬, -O-아릴알킬 또는 -O-할로알킬이다.

다음의 양태는 Q가

인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알케닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 에틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-프로필이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸이다.

하나의 양태에서, R¹은 n-펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-헥실이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

하나의 양태에서, R¹은 이소부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 이소펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 2급-부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 3급-부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 할로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CH(F)₂이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로프로필이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C=CCH(OCH₃)CH₃이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OH이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C=C(CH₂)₃OH이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH(CH₃)C≡CCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로헥실이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -0-사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁵는 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 아릴알킬이고, R⁵는 -H이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이고, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁵는 -H이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 아릴알킬이고, R⁵는 -H이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁵는 -H이며, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

다음의 양태는 Q가

인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알케닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 에틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-프로필이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸이다.

하나의 양태에서, R¹은 n-펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-헥실이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

하나의 양태에서, R¹은 이소부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 이소펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 2급-부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 3급-부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

하나의 양태에서, R²는 -H이다.

또 다른 양태에서, R²는 -CN이다.

또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)CH₃이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 할로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CH(F)₂이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로프로필이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C=CCH(OCH₃)CH₃이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡CCH₂CH₂OH이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C=C(CH₂)₃OH이다.

추가의 양태에서, R⁴는 -OCH(CH₃)C≡CCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 -OCH₂C≡C-사이클로헥실이다.

하나의 양태에서, R⁴는 -0-사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁴는

이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂-(4-메톡시페닐)이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -OCH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂OCH₃이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁴는 -O-알키닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁴는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁴는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R⁴는 -O-N=C(R⁷)₂이다.

화학식 II의 화합물의 비제한적인 예시적인 예는 다음의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함한다:

.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 갖는다:

위의 화학식 III에서,

Q는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 -H, -CN 또는 -NHC(O)-알킬이고;

R³은 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁵는 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고;

다음의 양태는 Q가

인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌이다.

추가의 양태에서, R¹은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알케닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 에틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-프로필이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸이다.

하나의 양태에서, R¹은 n-펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-헥실이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

하나의 양태에서, R¹은 이소부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 이소펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 2급-부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 3급-부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

하나의 양태에서, R²는 -H이다.

또 다른 양태에서, R²는 -CN이다.

또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)CH₃이다.

하나의 양태에서, R³은 -H이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

또 다른 양태에서, R³은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R³은 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R³은 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R³은 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R³은 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R⁵는 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁵는 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁵는 -OH이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R², R³ 및 R⁵는 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 둘 다는 아니지만 하나는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R², R³ 및 R⁵는 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 둘 다는 아니지만 하나는 -H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R²는 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 하나는 -H이고, 다른 하나는 -알킬렌-O-알킬이다.

다음의 양태는 Q가

인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬-이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂-(4-메톡시페닐)이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -OCH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₃이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -OCH₂CH₂OCH₃이다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-S-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌이다.

추가의 양태에서, R¹은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알케닐이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 에틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-프로필이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸이다.

하나의 양태에서, R¹은 n-펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-헥실이다.

또 다른 양태에서, R¹은 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬이다.

추가의 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

하나의 양태에서, R¹은 이소부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 이소펜틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 2급-부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 3급-부틸이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

하나의 양태에서, R²는 -H이다.

또 다른 양태에서, R²는 -CN이다.

또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)-알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R²는 -NHC(O)CH₃이다.

하나의 양태에서, R³은 -H이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

또 다른 양태에서, R³은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로알킬이다.

추가의 양태에서, R³은 헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-아릴알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R³은 -OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 사이클로부틸이다.

또 다른 양태에서, R³은 에틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R³은 N-모르폴리닐이다.

하나의 양태에서, R³은 -O-벤질이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂CH₂OCH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OCH₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R³은 -CH₂F이다.

하나의 양태에서, R³은 -CH₂CH₂F이다.

또 다른 양태에서, R³은 -OH이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H 이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 알콕시이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-알킬렌-0-알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-아릴알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-0-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -헤테로사이클릴이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -알킬렌-O-알킬이다.

하나의 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R² 및 R³은 각각 -H이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁶은 -O-할로알킬이고, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이며, R²는 -H이고, R³은 -사이클로알킬이다.

화학식 III의 화합물의 비제한적인 예시적인 예는 다음의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함한다:

.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약제학 적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 갖는다:

위의 화학식 IV에서,

R¹은 할로알킬이고;

R²는 H 또는 사이클로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 플루오로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₂-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₄-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₅-CF₂이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₄-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₅-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₆-F이다.

하나의 양태에서, R²는 H이다.

또 다른 양태에서, R²는 사이클로프로필이다.

또 다른 양태에서, R²는 사이클로부틸이다.

여전히 또 다른 양태에서, R²는 사이클로펜틸이다.

또 다른 양태에서, R²는 사이클로헥실이다.

하나의 양태에서, R¹은 플루오로알킬이고, R²는 H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 플루오로알킬이고, R²는 사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이고, R²는 H이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이고, R²는 사이클로알킬이다.

화학식 IV의 화합물의 비제한적인 예는 아래 실시예 부분에 나타낸 바와 같은 화합물 834, 835 및 837 내지 841, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 포함한다.

또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체이다:

위의 화학식 V에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로알킬이다.

하나의 양태에서, R¹은 플루오로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₂-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₄-CF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₅-CF₂이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₄-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₅-F이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₆-F이다.

하나의 양태에서, R²는 플루오로알킬이다.

또 다른 양태에서, R²는 -CHF₂이다.

하나의 양태에서, R¹은 플루오로알킬이고, R²는 플루오로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 플루오로알킬이고, R²는 -CHF₂이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이고, R²는 플루오로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-CF₂이고, R²는 -CHF₂이다.

화학식 V의 화합물의 비제한적인 예는 아래 실시예 부분에 나타낸 바와 같은 화합물 836 및 842 내지 844, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 추가의 비제한적인 예는 아래 표에 나타낸 바와 같은 화합물 845 내지 911, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 포함한다:

본 발명의 모든 양태에서, L이 (f)이고, R², R³ 및 R⁵가 경우, 각각 H인 R¹은 -CH₃가 아니다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명이 다음의 화합물, 또는 이의 호변이성체 형태를 포함하지 않는다는 것을 인지할 것이다:

.

본 발명의 화학식 I의 잔기 L은 화학적으로 안정한 배향을 가질 수 있다. 즉, L이 (f)인 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함할 수 있다:

. L이 (g)인 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함할 수 있다:

. L이 (h)인 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함할 수 있다:

. L이 (i)인 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함할 수 있다:

.

화학식 I의 화합물은 약제학적 활성 물질로서 사용하기에 적합한 정도로 정제할 수 있다. 즉, 화학식 I의 화합물은 95wt% 이상의 순도를 가질 수 있다(화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하기에 적합한 통상의 형태, 예를 들면, 환제, 캅셀제, IV 용액 등으로 제형화하는 데 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 등과 같은 보조제는 배제함). 순도는 97wt% 이상 또는 99wt% 이상일 수 있다. 정제 된 화학식 I의 화합물은, 앞서 논의한 바와 같이 95wt% 이상, 97wt% 이상 또는 99wt% 이상의 앞서 논의한 바와 같은 순도를 갖는 단일 이성체를 포함한다.

대안적으로, 정제된 화학식 I의 화합물은, 각각 화학식 I에 따르는 구조를 갖고, 불순물(즉, 앞서 논의한 바와 같은 보조제를 배제한 화합물 또는 다른 오염물)의 양이 5wt% 이하, 3wt% 이하 또는 1wt% 이하인 이성체들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 정제된 화학식 I의 화합물은 구조 I의 화합물들의 이성체성 혼합물일 수 있으며, 여기서, 두개의 이성체의 양의 비는 대략 1:1이고, 두 개의 이성체를 합한 양은 95wt% 이상, 97wt% 이상 또는 99wt% 이상이다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 간주된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 바와 같은 호변이성체 형태를 포함한다:

.

이러한 호변이성체 형태는 등가물로 간주된다.

상기 및 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:

"AcOH"는 아세트산을 의미한다.

"Bn"은 벤질을 의미한다.

"BnBr"은 벤질 브로마이드를 의미한다.

"BnOH"는 벤질 알코올을 의미한다.

"CDI"는 카보디이미드를 의미한다.

"DCM"은 디클로로메탄(CH₂Cl₂)을 의미한다.

"DIAD"는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 의미한다.

"DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.

"DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.

"Et"는 에틸을 의미한다.

"EtO₂"는 디에틸 에테르를 의미한다.

"EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.

"HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.

"HOAc"는 아세트산을 의미한다.

"IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 의미한다.

"m-CPBA"는 m-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다.

"Me"는 메틸을 의미한다.

"MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.

"MeI"는 요오도메탄을 의미한다.

"Me₂S"는 디메틸 설파이드를 의미한다.

"MeOH"는 메탄올을 의미한다.

"NaOEt"는 나트륨 에톡사이드를 의미한다.

"NaOMe"는 나트륨 메톡사이드를 의미한다.

"NBS"는 N-브로모석신이미드를 의미한다.

"NEt₃"는 트리에틸아민을 의미한다.

"NIS"는 N-요오도석신이미드를 의미한다.

"t-Bu"는 3급-부틸을 의미한다.

"t-BuOK"는 칼륨 3급-부톡사이드를 의미한다.

"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.

"TfOH"는 트리플루오로메탄설폰산을 의미한다.

"THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

"TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

"PMBOH"는 4-메톡시벤질 알코올을 의미한다.

"PMBCl"은 4-메톡시벤질 클로라이드를 의미한다.

"Prep TLC"는 예비 박층 크로마토그래피를 의미한다.

"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.

"포유동물"은 사람 및 사람 이외의 포유류 동물을 의미한다.

"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20개이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕 시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)₂, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12개이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. "알케닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.

"알케닐렌"은 위에서 정의한 알케닐 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비제한적인 예는 -CH=CH-, -C(CH₃)=CH- 및 -CH=CHCH₂-를 포함한다.

"알킬렌-아릴"(또는 아릴-알킬렌-)은 아릴 및 알킬렌이 위에서 기재한 바와 같은 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬렌을 통해 이루어진다. 알킬렌 잔기는 하나 이상의 아릴 잔기에 결합될 수 있다. 알킬렌-아릴은 저급 알킬렌 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 알킬렌-아릴 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸, 2,2-디페닐에틸렌 및 나프탈레닐메틸을 포함한다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 12개이며, 보다 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4개이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내의 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14개, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환 체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근(root) 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 위에서 정의한 바와 같은 아릴에 융합된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥소인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 예를 들면, 테트라하이 드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 위에서 기재한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 위에서 기재한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.

"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보닐, 아다만틸 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)을 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비제한적 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.

"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.

"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비제한적 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 독립적으로 할로겐으로 대체된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 할로알킬 그룹은 "플루오로알킬 그룹"이다.

본원에서 사용되는 용어 "플루오로알킬 그룹"은 "할로알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 -F 원자로 대체된 알킬 그룹을 나타낸다. 다양한 양태에서, 플루오로알킬 그룹은 하나의 F원자, 두 개의 F원자 또는 3개의 F원자를 함유 한다. 플루오로알킬 그룹의 예시적인 예는 -CH₂F, -CH(F)₂, CH₂CH₂F, -CF₃ 및 -(CH₂)₃CF₃을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"환 시스템 치환체"는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템[예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체한다]에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-알킬-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- 및 -SO₂NY₁Y₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y₁ 및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자상에 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소상에 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,

와 같은 잔기를 형성 하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH₃)₂- 등이다.

"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴"은, 환 원자수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 잔기는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자상에 2개의 이용 가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예: 카보닐)을 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:

.

"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클레닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으 며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템상의 동일한 탄소 원자상에서 2개의 이용 가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예: 카보닐)을 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:

.

"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬렌"은 위에서 정의한 사이클로알킬 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 비제한적 예는

를 포함한다.

본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로 원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:

에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.

예를 들어 잔기:

와 같은 호변이성체 형태도 본 발명의 특정 양태에서 등기물로서 고려되어야 함을 주지해야 한다.

"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 위에서 기재한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유할 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.

"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 위에서 기재한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"하이드록시알킬"은, 알킬이 위에서 정의한 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.

"아실"은, 각종 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.

"아로일"은, 아릴 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.

"알콕시"는, 알킬 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테로 산소를 통해 이루어진다.

"알킬티오"는, 알킬 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아릴티오"는, 아릴 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

"아릴설포닐"은 아릴-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성시켜야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 표현은 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.

화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 합성 과정(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 공급원 또는 배합물로부터 분리된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화될 수 있도록 충분한 순도로 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법 들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화)로부터 수득된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다.

본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.

화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우에 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 전문가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.

특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R² 등)가 특정한 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매번 다른 발생시의 이의 정의와 무관하다.

본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 망라하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은, 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈중 가수분해를 통한 각종 대사과정(예: 대사 또는 화학 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알 킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노닐, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다)과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐[여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹(여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다), -C(OY²)Y³(여기서, Y²는 (C₁-C₄) 알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁- C₆)알킬아미노알킬이다), -C(Y⁴)Y⁵(여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노이다), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않는 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 당해 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트중 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조방법을 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상의 비제한적인 과정은, 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 목적한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을, 이후에 표준 방법으로 분리되는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킴을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 후술되는 질병을 억제함으로써 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. 이들의 웹사이트]에 논의되어 있다. 이들 문헌 내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용된다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라 이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 수득한 카복실산 에스테르[여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄된 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 예를 들면, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐)로부터 선택된다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, (C₁-C₂₀)알코올 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C_6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이의 호 변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성체 및 위치이성체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물도 본 발명의 영역내에 포함된다.

부분입체이성체 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기준으로 하여 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예: 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과 반응시킴에 의해 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하며, 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이것은 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 다른 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모 든 형태가 본 발명의 범위내에 포함될 수 있다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.

거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 환을 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다).

본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 에를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자량 또 는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다는 사실외에는 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl 각각을 포함한다.

화학식 I의 특정의 동위원소적으로-표지된 화합물(예를 들면, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된(예를 들면, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 이들의 제조 및 검출 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 중질 동위원소의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구도)으로부터 초래되는 특정의 치료학적 잇점을 제공함으로써 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절하게 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해 하기 반응식 및/또는 실시예에서 기술한 것들과 유사한 과정으로 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적 조성물"은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 하나 이상(예: 2개)의 약제학적으로 활성인 제제 및 본원에 기술된 추가의 제제의 목록 중에서 선택된 추가의 제제를, 특정의 약제학적으로 불활성인 부형제와 함께 이루어진 벌크 조성물(bulk composition) 및 개개의 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 상술한 "하나 이상의 약제학적으로 활성인 제제"의 고정량을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개개의 용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 상술한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 약리학적 특성을 지니며, 특히, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 수용체 효능제일 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 지질혈증장애 및 대사 증후군을 포함하는 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 어떠한 적합한 형태로, 예를 들면, 단독으로, 또는 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 표준 약제학적 실시에 따라 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 경구적으로 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 또는 국소 투여 경로를 포함하여 비경구적으로 투여할 수 있거나, 또는 선택되는 경우, 상기한 방법들 중의 하나 이상의 조합에 의해 투여할 수 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 캅셀제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 유제, 시럽제 또는 엘릭서르제로서 존재할 수 있다. 경구 조성물은 통상의 약제학적 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다.

환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 양은 환자의 연령, 체중 및 반응 및 치료되는 상태의 중증도를 기초로 하여 주치의가 결정할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 양은 약 0.1mg/kg 체중/일 내지 약 60mg/kg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 양은 약 0.5mg/kg/d 내지 약 40mg/kg/d이다. 또 다른 양태에서, 양은 약 0.5mg/kg/d 내지 약 10mg/kg/d이다. 또 다른 양태에서, 양은 약 1mg/kg/d 내지 약 5mg/kg/d이다. 여전히 또 다른 양태에서, 양은 약 1mg/kg/d 내지 약 3mg/kg/d이다. 특정 양태에서, 양은 약 1mg/kg/d이다. 또 다른 특정 양태에서, 양은 약 3mg/kg/d이다. 또 다른 특정 양태에서, 양은 약 5mg/kg/d이다. 또 다른 특정 양태에서, 양은 약 7mg/kg/d이다. 여전히 또 다른 특정 양태에서, 양은 약 10mg/kg/d이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에 스테르는 또한 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 홍조방지제(anti-flushing agent), 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1, GLP-1 효능제, GLP-1 모사체, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물 및 치환된 β-락탐 화합물의 비제한적 예는, 이의 전문 각각이 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제5,767,115호, 제5,624,920호, 제5,668,990호, 제 5,656,624호 및 제5,688,787호, 제5,756,470호, 미국 특허원 제2002/0137690호 및 제2002/0137689호 및 PCT 특허원 제WO 2002/066464호에 기술된 것들이다. 바람직한 아제티디논 화합물은 에제티미브[예를 들면, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)에서 시판되는 ZETIA^®]이다.

하나의 양태에서, 추가의 제제는 홍조방지제이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물의 비제한적인 예는 로바스타틴[예: 머크 앤드 코포레이션(Merck & Co)에서 시판되는 MEVACOR^®], 심바스타틴(예: 머크 앤드 코포레이션에서 시판되는 ZOCOR^®), 프라바스타틴[브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squibb)에서 시판되는 PRAVACHOL^®], 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, CI-981, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), 로수바스타틴 칼슘[아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals)에서 시판되는 CRESTOR^®], 피타바스타틴[예: 일본의 네그마 고와(Negma Kowa)의 NK-104]이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 HMG CoA 신터타제 억제제의 비제한적 예는, 예를 들면, L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디엔산)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스쿠알렌 합성 억제제의 비제한적 예는, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 비제한적 예는 예를 들면, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인일)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스테롤 생합성 억제제의 비제한적 예는 예를 들면, DMP-565이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 니코틴산 유도체(예: 산형, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함하는, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 포함하는 화합물)의 비제한적인 예는 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 악시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 담즙산 봉쇄제의 비제한적 예는 콜레스티라민(담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면 QUESTRAN^® 또는 QUESTRAN LIGHT^® 콜레스티라민[이들은 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에서 시판], 콜레스티폴[디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예를 들면, 파마시아(Pharmacia)에서 시판되는 COLESTID^®정제], 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예: 산교(Sankyo)에서 시판되는 WelChol^® 정제(에피클로로하이드린과 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴 리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔과 같은 수용성 유도체, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼, 불용성의 4급화된 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 무기 콜레스테롤 봉쇄제의 비제한적 예는 비스무트 살리실레이트 및 몬트모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제의 비제한적 예는 아바시미브([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 이미 CI-1011로 알려짐), HL-004, 레시미비드(DuP-128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아) 및 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93]에 기술된 화합물이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제의 비제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38721호, 미국 특허 제6,147,090호, 제6,958,346호, 제6,924,313호, 제6,906,082호, 제6,861,561호, 제6,803,388호, 제6,794,396호, 제6,787,570호, 제6,753,346호, 제6,723,752호, 제6,723,753호, 제6,710,089호, 제6,699,898호, 제6,696,472호, 제6,696,435호, 제6,683,113호, 제5,519,001호, 제5,512,548호, 제 6,410,022호, 제6,426,365호, 제6,448,295호, 제6,387,929호, 제6,683,099호, 제6,677,382호, 제6,677,380호, 제6,677,379호, 제6,677,375호, 제6,677,353호, 제6,677,341호, 제6,605,624호, 제6,586,433호, 제6,451,830호, 제6,451,823호, 제6,462,092호, 제6,458,849호, 제6,458,803호, 제6,455,519호, 제6,583,183호, 제6,562,976호, 제6,555,113호, 제6,544,974호, 제6,521,607호, 제6,489,366호, 제6,482,862호, 제6,479,552호, 제6,476,075호, 제6,476,057호 및 제6,897,317호에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Yan Xia et al., "Substituted 1,3,5- Triazines As Cholesteral Ester Transfer Protein Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, No. 7, 1996, pp. 919-922]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. Coval et al., "Wiedendiol-A and-B, Cholesteryl Ester Transfer Protein inhibitor From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, vol. 5, No. 6, pp. 605-610, 1995]에 기술된 천연 생성물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Barrett et al. J. Am. Chem. Soc. 188, 7863-63 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Kuo et al. J. Am. Chem. Soc, 117, 10629-34 (1995)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Pietzonka et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lee et al. J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Busch et al. Lipids, 25, 216-220, (1990)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Morton 및 Zilversmit J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Connolly et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Bisgaier et al. Lipids, 29, 811-8 (1994)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 제EP 818448호에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 제JP 10287662호에 기술된 화합물; 각각 본원에 참조로 인용된 PCT 출원 제WO 98/35937호, 제WO 9914174호, 제WO 9839299호 및 제WO 9914215호에 기술된 화합물; 각각 본원에 참조로 인용된 EP 특허원 제EP 796846호, 제EP 801060호, 제818448호 및 제818197호에 기술된 화합물; AGI-1067과 같은 프로부콜 또는 이의 유도체, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기술된 기타의 유도체; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12]에 기술된 LDL 수용체 활성을 직접적으로 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체인, HOE-402와 같은 저-밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성제; 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 00/017164호, 제WO 00/017166호, 제WO 00/140190호, 제WO 00/213797호 및 제WO 2005/033082호에 기술된 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 예를 들면, 토르세트라핍이다. 토르세트라핍은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 아토르바스타틴(제WO 00/213797호, 제WO 2004/056358호, 제WO 2004/056359호 및 제WO2005/011634호)과 조합될 수 있다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 오메가 3 지방산 함유 어 유의 비제한적 예는 3-PUFA이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 GLP-1 모사체의 비제한적인 예는 엑센딘-3, 엑센딘-4, 바이에타-엑사나티드(Byetta-Exanatide), 리라글루티니드, CJC-1131(제조원; ConjuChem), 엑사나티드-LAR(제조원; Amylin), BIM-51077(제조원; Ipsen/LaRoche), ZP-10(제조원; Zealand Pharmaceuticals) 및 국제 공개공보 제WO 00/07617호에 기재된 화합물을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 천연 수용성 섬유의 비제한적 예는 프실리움, 구아, 귀리 및 펙틴이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르의 비제한적 예는 BENECOL^® 마르가린에서 사용된 시토스탄올 에스테르이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항산화제의 비제한적 예는 프로부콜을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPARα 효능제의 비제한적 예는 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 지단백질 합성 억제제의 비제한적 예는 니아신 또는 니코틴산을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 5HT(세로토닌) 수송 억제 제의 비제한적 예는 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르트랄린 및 이미프라민을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NE(노르에피네프린) 수송 억제제의 비제한적 예는 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 노미펜신을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CB₁ 길항제/역 효능제의 비제한적 예는 리모나반트, SR-147778[사노피 아벤티스(Sanofi Aventis) 제조원], 및 제US 5,532,237호, 제US 4,973,587호, 제US 5,013,837호, 제US 5,081,122호, 제US 5,112,820호, 제US 5,292,736호, 제US 5,624,941호, 제US 6,028,084호, 제WO 96/33159호, 제WO 98/33765호, 제WO 98/43636호, 제WO 98/43635호, 제WO 01/09120호, 제WO 98/31227호, 제WO 98/41519호, 제WO 98/37061호, 제WO 00/10967호, 제WO 00/10968호, 제WO 97/29079호, 제WO 99/02499호, 제WO 01/58869호, 제WO 02/076949호 및 제EP-658546호(이들 문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다)에 기술된 화합물을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 그렐린 길항제의 비제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 01/87335호 및 제WO 02/08250호에 기술된 것들을 포함한다. 그렐린 길항제는 또한 GHS(성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 길항제로서 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조합물 및 방법은 (본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께) 그렐린 길항제 대신 GHS 길항제의 사용을 포함한 다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 H₃ 길항제/역 효능제의 비제한적 예는 티오페르아미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판 및 GT2394[글리아테크] (Gliatech) 제조원], 본원에 참조로 인용된 제WO 02/15905호에 기술된 것들; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)]에 기술된 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]카바메이트; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)]에 기술된 피페리딘-함유 히스타민 H₃-수용체 길항제; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조:Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)]에 기술된 벤조페논 유도체 및 관련 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)]에 기술된 치환된 N-페닐카바메이트 및 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)]에 기술된 프록시판 유도체를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 MCH1R(멜라닌-농축 호르몬 1 수용체) 길항제 및 MCH2R(멜라닌-농축 호르몬 2 수용체) 효능제/길항제의 비제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 01/82925호, 제WO 01/87834호, 제WO 02/06245호, 제WO 02/04433호, 제WO 02/51809호 및 제JP 13226269호에 기술된 것 및 T-226296 [다케다(Takeda) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NPY1 길항제의 비제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제US 6,001,836호, 제WO 96/14307호, 제WO 01/23387호, 제WO 99/51600호, 제WO 01/85690호, 제WO 01/85098호, 제WO 01/85173호 및 제WO 01/89528호에 기술된 것; 및 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NPY5 길항제의 비제한적 예는, 각각 본원에 참조로 인용된 제US 6,140,354호, 제US 6,191,160호, 제US 6,258,837호, 제US 6,313,298호, 제US 6,337,332호, 제US 6,329,395호, 제US 6,340,683호, 제US 6,326,375호, 제US 6,335,345호, 제EP-01010691호, 제EP-01044970호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 98/27063호, 제WO 00/64880호, 제WO 00/68197호, 제WO 00/69849호, 제WO 01/09120호, 제WO 01/85714호, 제WO 01/85730호, 제WO 01/07409호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/23388호, 제WO 01/23389호, 제WO 01/44201호, 제WO 01/62737호, 제WO 01/62738호, 제WO 01/09120호, 제WO 02/22592호, 제WO 0248152호, 제WO 02/49648호, 제WO 01/14376호, 제WO 04/110375호, 제WO 05/000217호 및 문헌[참조: Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)]에 기술된 것들; 및 152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR- 120819A 및 JCF-104를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NPY2 효능제의 비제한적 예는 문헌[참조: Batterham, et al., Nature. 418:650-654 (2003)]에 기술된 PYY3-36, NPY3-36 및 기타 Y2 효능제, 예를 들면, N 아세틸[Leu(28,31)] NPY 24-36[참조: White-Smith 및 Potter, Neuropeptides 33:526-33 (1999)], TASP-V[참조: Malis et al., Br. J. Pharmacol. 126:989-96 (1999)], 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY[참조: Cabrele 및 Beck-Sickinger J-Pept-SCl. 6:97-122 (2000)](이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NPY4 효능제의 비제한적 예는 문헌[참조: Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)]에 기술된 췌장 펩타이드(PP) 및 1229U91와 같은 다른 Y4 효능제(참조: Raposinho et al., Neuroendocrinology. 71:2-7(2000)]을 포함한다(둘다 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 mGluR5[대사성 글루타메이트(Metabotropic glutamate) 아형 5 수용체]의 비제한적 예는 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘(MPEP) 및 (3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘)(MTEP) 및 각각 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. et al., J, Eur J Pharmacol. Jul. 18, 2003;473(1):35-40; Cosford N. et al., Bioorg Med Chem Lett. Feb. 10, 2003;13(3):351-4; 및 Anderson J. et al., J Pharmacol Exp Ther. December 2002:303(3): 1044-51]에 기술된 화합물을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 렙틴, 렙틴 유도체 및 렙틴 효능제/조절인자의 비제한적 예는 재조합 사람 렙틴[PEG-OB, 호프만 라 로 슈(Hoffman La Roche) 제조원] 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴[암젠(Amgen) 제조원]을 포함한다. 본 발명에 유용한 렙틴 유도체(예: 렙틴의 끝을 자른(truncated) 형태)는 각각 본원에 참조로 인용된 제US 5,552,524호, 제US 5,552,523호, 제US 5,552,522호, 제US 5,521,283호, 제WO 96/23513호, 제WO 96/23514호, 제WO 96/23515호, 제WO 96/23516호, 제WO 96/23517호, 제WO 96/23518호, 제WO 96/23519호 및 제WO 96/23520호에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아편유사물질 길항제의 비제한적 예는 날메펜(Revex^®), 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날트렉손 및 (본원에 참조로 인용된) 제WO 00/21509호에 기술된 아편유사물질 길항제를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 오렉신 수용체 길항제의 비제한적 예는 SB-334867-A 및 제WO 01/96302호, 제WO 01/68609호, 제WO 02/51232호 및 제WO 02/51838호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CNTF(특이적 섬모 향신경 인자)의 비제한적 예는 GI-181771[글락소-스미쓰클라인(Glaxo-SmithKline) 제조원]; SR146131[사노피 아벤티스(Sanofi Aventis) 제조원]; 부타빈다이드; PD170,292, PD 149164[화이자(Pfizer) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CNTF 유도체 및 CNFT 효능제/조절인자의 비제한적 예는 악소킨[레게네론(Regeneron) 제조원] 및 제WO 94/09134호, 제WO 98/22128호 및 제WO 99/43813호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 5HT2c 효능제의 비제한적 예는 BVT933, DPCA37215, WAY161503 및 R-1065 및 제US 3,914,250호, 제WO 02/36596호, 제WO 02/48124호, 제WO 02/10169호, 제WO 01/66548호, 제WO 02/44152호, 제WO 02/51844호, 제WO 02/40456호 및 제WO 02/40457호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 Mc4r 효능제의 비제한적 예는 CHIR86036[키론(Chiron) 제조원]; ME-10142 및 ME-10145[멜라쿠레(Melacure) 제조원] 및 제WO 01/991752호, 제WO 01/74844호, 제WO 02/12166호, 제WO 02/11715호 및 제WO 02/12178호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 모노아민 재흡수 억제제의 비제한적 예는 시부트라민(Meridia^TM/Reductil^TM) 및 제WO 01/27068호, 제WO 01/62341호, 제US 4,746,680호, 제US 4,806,570호, 제US 5,436,272호 및 제US 2002/0006964호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 세로토닌 재흡수 억제제의 비제한적 예는 덱스펜플루라민, 플루옥세틴 및 제US 6,365,633호, 제WO 01/27060호 및 제WO 01/162341호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아실-에스트로겐의 비제한적 예는 올레오일-에스트론을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 11β HSD-1 억제제의 비제한적 예는 둘다 본원에 참조로 인용된 제WO 03/065983호 및 제WO 03/104207호에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 리파제 억제제의 비제한적 예는 오를리스타트를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항-당뇨병제는 설포닐우레아, 메글리티나이드, α-아밀라제 억제제, α-글루코사이드 하이드롤라제 억제제, PPAR-γ 효능제, PPARα/γ 효능제, 비구아나이드, PTP-1B 억제제, DP-IV 억제제, DPP-IV 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 억제제, 인슐린, 인슐린 모사체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제, 글루코키나제 활성제 및 비-티아졸리딘디온 PPAR 리간드를 포함한다. 본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 설포닐우레아의 비제한적 예는 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네즈, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 메글리티니드의 비제한적 예는 레파글리니드, 미티글리니드 및 나테글리니드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α-아밀라제 억제제의 비제한적 예는 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AI-3688을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α-글루코사이드 하이드롤라제 억제제의 비제한적 예는 아카르보즈, 아디포즈, 카미글리보즈, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보즈, 프라디미신-Q, 살보스타틴, CDK-711, MDL-25,637, MDL-73,945 및 MOR 14를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPAR-γ 효능제의 비제한적 예는 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존(MCC-555), 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 테사글리타자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483[로슈(Roche) 제조원] 및 T131[툴라리크(Tularik) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPARα/γ 효능제의 비제한적 예는 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB 219994를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 비구아니드의 비제한적 예는 부포르민, 메트포르민 및 펜포르민을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PTP-1B 억제제(단백질 타이로신 포스파타제-1B 억제제)의 비제한적 예는 A-401,674, KR 61639, OC- 060062, OC-83839, OC-297962, MC52445 및 MC52453을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 DP-IV 억제제(디펩티딜 펩티다제 IVi 억제제)의 비제한적 예는 시타글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, 갈부스(제조원; Novartis), ABT-279 및 ABT-341(제조원; Abbott), ALS-2-0426(제조원; Alantos), ARI-2243(제조원; Arisaph), BI-A 및 BI-B(제조원; Boehringer Ingelheim), SYR-322(제조원; Takeda), MP-513(제조원; Mitsubishi), DP-893(제조원; Pfizer) 및 RO-0730699(제조원; Roche), 이소류이신 티아졸리디드, NVP-DPP728, P32/98, LAF 237, TSL 225, 발린 피롤리디드, TMC-2A/2B/2C, CD-26 억제제 및 SDZ 274-444를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 인슐린 분비촉진제의 비제한적 예는 리노글리리드 및 A-4166을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 지방산 산화 억제제의 비제한적 예는 클로목시르 및 에토목시르를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 A2 길항제의 비제한적 예는 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에아록산 및 플루파록산을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 인슐린 모사체의 비제한적 예는 바이오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트랄렌테), Lys-프로 인슐린, GLP-1 (73- 7)(인슐린트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH₂)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 비제한적 예는 CP-368,296, CP-316,819 및 BAYR3401을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 비-티아졸리딘디온 PPAR 리간드의 비제한적 예는 JT-501 및 파르글리타자르(GW-2570/GI-262579)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항-고혈압제는 이뇨제, β-아드레날린성 차단제, α-아드레날린성 차단제, 알도스테론 억제제, 알파 1 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 알파 2a 효능제 및 α/β 아드레날린성 차단제를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 이뇨제의 비제한적 예는 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 디클로로펜아미드, 하이드로플루메티아지드, 인다파미드, 하이드로클로로티아지드, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 및 에피레논을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 β-아드레날린성 차단제의 비제한적 예는 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 베반톨올, 비소프롤올, 보핀돌올, 카르테올올, 카르베딜올, 셀리프롤올, 에스몰올, 인데놀올, 메타프롤올, 나돌올, 네비볼올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로파놀올, 소탈올, 테르타톨올, 틸리솔올 및 티몰 올을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 알파 1 차단제의 비제한적 예는 테라조신, 우라피딜, 프라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP 164 및 XEN010을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 칼슘 채널 차단제의 비제한적 예는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 락시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모데핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀 및 베라파밀을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 비제한적 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 세라나프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 로시노프릴, 모벨토프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 페린도프릴, 페리드로프릴, 쿠아니프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 중성 엔도펩티다제 억제제의 비제한적 예는 오마파트릴라트, 카독사트릴, 에카도트릴, 포시도트릴, 삼파트릴라트, AVE7688 및 ER4030을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 비제한적 예는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄, 타소사르탄, 텔리사르탄, 발사르탄, EXP-3137, FI6828K, RNH6270, 로사르 탄 모노칼륨 및 로사르탄 칼륨-하이드로클로로티아지드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 엔도텔린 길항제의 비제한적 예는 테조센탄, A308165 및 YM62899를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 혈관확장제의 비제한적 예는 하이드랄라진(아프레솔린), 클로니딘(카타프레스), 미녹시딜(로니텐) 및 니코티닐 알코올(로니아콜)을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 알파 2a 효능제의 비제한적 예는 로펙시딘, 티아메니딘, 목소니딘, 림메니딘 및 구아노벤즈를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α/β 아드레날린성 차단제의 비제한적 예는 니프라딜올, 아로티놀올 및 아모술랄올을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 DP 수용체 길항제는 본원에 참조로 인용된 제US 2004/0229844호에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 병용할 수 있는 추가의 제제의 비제한적인 예는 아스피린, 니아스판, Norvsac®(암로디핀), NSAIDS 제제(예를 들면, 셀레콕십(Celebrex®), 디클로페낙(Cataflam®, Voltaren®, Arthrotec®), 디플루니살(Dolobid®), 에토돌락(Lodine®), 페노프로펜(Nalfon®), 플루르비로펜(Ansaid®), 이부프로펜(Motrin®, ADVIL®, NUPRIN®, Tab-Profen®, Vicoprofen®, Combunox®), 인도르네타신(Indocin®, Indo-Lemmon®, Indornethagan®), 케토프로펜(Oruvail®), 케토롤락(Toradol®), 메페나믹산(Ponstel®, 제조원; First Horizon Pharmaceutical), 플루페나믹산([N-(3-트리플루오로메틸페닐)안트라닐산 ]), 멜록시캄(Mobic®), 나부르네톤(Relafen®), 나프록센(Naprosyn®, ALEVE®, Anaprox®, Naprelan®, Naprapac®), 옥사프로진(Daypro®), 피록시캄(Feldene®), 술린닥(Clinoril®) 및 톨메틴(Tolectin®), 항고혈압제(Prazosin®, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 구아네티딘, 레제르핀, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈, 캄토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 로사르탄, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 하이드로클로로티아지드, 클로로탈리돈, 푸로세미드, 트리암테렌, 하이드랄라진, 미녹시딜), PGE2 수용체 길항제(예를 들면, EP2 및 EP4)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 병용할 수 있는 추가의 제제의 비제한적인 예는 호모시스테이나제, 오르판 GPCR 조정인자, HRE계 유전자 요법, 유전자 요법, 이중 PPARα/γ 효능제, 재조합 FGF-1, VRI-1, CRx-150, VEGF-114계 요법, CT-500, 레가데노산, CK-1827452, JAK2 타이로신 키나제 억제제, 지방-유도된 재생 세포, STARBURST 덴드리머계 MRI 큰트라스트제, TBC-11299, 헴옥시게네이션(HEMOxygenation), 헤파린, GO-EPO, IDN-6734, ISIS-301012, HIF-알파 유전자 요법, α2b 아드레날린수용체 길항제, KI-0002, 아데노신 조정인자, Ki-23095, PR-5(멜라큐어), L-364373, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 아데닐레이트 사이클라제 억제제(예를 들면, HI-30435, 제조원; Millennium), MITO-0139(제조원; MitoKor), NV-04(제조원; Novogen), M-118(모멘타), 저산소증 반응 요소, PI-99(제조원; progen), NEXVAS(제조원; Resverlogix), CS-207(제조원; Shenzhen Chipscreen Biosciences), 에스트로겐-조절된 유전자 요법, SLV-327(제조원; SolvaY), TNX- 832(제조원; Sunol Molecular Corp), SLx-2101(제조원; Surface Logix), 재조합 사람 안넥신(제조원; SurroMed), 치마제 억제제(Chymase inhibitors)(예를 들면, 제조원; Toa Eiyo), VM-202(제조원; ViroMed), 간 x 수용체 조정인자(예를 들면, 제조원; Exelixis/Bristol Myers Squibb), 헤베르키나제(제조원; Y. M. Biosciences), 아토르바스타틴-암로디핀 조합물, AGN-195795(알러간), 안지오텐신 (1-7) 효능제(예를 들면, 제조원; Arena), 토프롤 XL/하이드로클로로티아지드(제조원; AstraZeneca), 텍젬(아벤티스), sGC 자극제, 칼슘 채널 차단제, CYT-006-AngQb (제조원; CytosBiotechnology), 레닌 억제제(예를 들면, 제조원; Roche/Speedel), 콕사겐(제조원; geneRx+ Inc), MC-4262(제조원; Medicure), VNP-489(제조원; Novartis), 펠로디핀(제조원; Pierre Fabre SA), 2-메톡시에스트라디올(제조원; PR Pharmaceuticals), α1 아드레날린수용체 길항제(예를 들면, 제조원; Recordati SpA), 레르카니디핀-에날라프릴 조합물(제조원; Recordati SpA). NO 공여체(예를 들면, 제조원; Renopharm), CR-3834(제조원; Rottapharm Gr), 일로프로스트(제조원; Schering AG), SPP-1100(제조원; The Speedel Group), 안지오텐시노겐, MC-4232(제조원; Medicure), ACE 억제제(제조원; Servier), LCP-Feno/Stat.(제조원; LifeCycle Pharma), APA-01/스타틴 조합물(제조원; Phosphagenics Ltd), KH-01502(from Kos), KS-01019(제조원; Kos), 니아신-로바스타틴 조합물(제조원; Kos/Merck KGaA), MK-0524/연장 방출 니아신/심바스타틴 조합물(제조원; Merck), MK-0524/연장 방출 조합물(제조원; Merck), Pro-NAD(제조원; Niadyne Inc), 베라프로스트, 페린도프릴 에르부민, 바르니디핀, 이르베사르탄, 발사르탄, 발사르탄- HCTZ 조합물, 메클리네르탄트, TAK-536, SR-121463, 이르베사트란 + HCTZ 조합물, 다루센탄, PMD-2850, CR-2991, SLV-306, 비소프로롤 푸마레이트 + HCTZ 조합물, NV-04, FG-3019, TRC-4149, AVE-7688, PV-903, 딜티아젬, QC-BT16, 심장요법(cardiotherpay)(제조원; Cytopia), 트레프로스티닐 나트륨, 에날라프릴 + 딜티라젬 조합물, 에프로사르탄 메실레이트 + HCTZ 조합물, 레닌 억제제(제조원; Vitae), LG-105 억제제(제조원; Lexicon), LG-844 억제제(제조원; Lexicon), NO-증진 PDE 억제제, 히알루로니다제, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, BIO-236, RWJ-351647, 메토프롤롤, YM-222546, bLN-5, 올메사르탄 + 아젤니디핀 조합물(제조원; Sanyo), 목소니딘 + HCTZ 조합물, NS-304, BIO-123, 알도스테론 길항제, 클로니딘, BIO-003 및 CR-3834를 포함한다.

또한, 본 발명의 니코틴산 수용체 효능제는 2개 이상의 치료제와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명의 니코틴산 수용제 효능제와 함께 유용한 2개 이상의 치료제의 비제한적 예는 본 발명의 화합물과 바이토린^®(VYTORIN)(심바스타틴과 에제티미브의 조합물)과의 조합물이다.

본원에 기재된 본 발명은 하기 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이것이 본 발명의 기재 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업계의 숙련가들에게는 또 다른 기계적 경로 및 유사한 구조가 자명할 것이다.

하기 실시예 및 표에서, 본 발명의 예시적인 화합물은 번호로 나타내어진다. 몇몇 예에서, 본 발명의 화합물은 "실시예 X"라고 하며, 여기서, "X"는 해당 화합물의 대표적인 번호를 나타낸다. 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 "화합물 X"라고 하며, 여기서, "X"는 해당 화합물의 대표적인 번호를 나타낸다. 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 간단히 이의 번호로 나타내어질 수 있다. 이러한 용어는 상호교환 가능하게 사용되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, "실시예 1"이라고 표지된 화합물은 또한 "화합물 1"이라고 할 수도 있으며, 그 역도 가능하다.

제조 실시예 1

단계 A:

메틸 프로피오닐아세테이트(12.5g, 96.1mmol, 1.23eq.) 및 바르비투르산(10g, 78.1mmol, 1eq.)을 함께 혼합하고, 용매를 사용하지 않고서, 혼합물을 공기중에서 2시간 동안 195℃로 가열하였으며, 이때 모든 액체는 증발하였다. 고체를 비등 증류수로 2회 세척하였다. 잔류하는 고체를 2-메톡시에탄올/물로 재결정 화하여 실시예 1 4g을 황색 고체로서 수득하였다(20% 수율).

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.20 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 3.00 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 5.80 (s, 1 H)

¹³C NMR (CD₃OD): δ 12.6, 27.4, 92.0, 104.2, 149.5, 158.4, 161.8, 162.1, 164.1

C₉H₉N₂O₄에 대한 질량 (MH)⁺: 209. 실측치: 209.

제조 실시예 2

실시예 2는 메틸 프로피오닐아세테이트 대신에 메틸 아세토닐아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 2.41 (s, 3 H) 5.75 (s, 1 H)

C₈H₇N₂O₄에 대한 질량 (MH)⁺: 195. 실측치: 195.

제조 실시예 3

실시예 3은 메틸 프로피오닐아세테이트 대신에 메틸 부타노일아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 0.96 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.57 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H)

C₁₀H₁₁N₂O₄에 대한 질량 (MH)⁺: 223. 실측치: 223.

제조 실시예 4

실시예 4는 메틸 프로피오닐아세테이트 대신에 에틸 이소부틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 실시예 4는 HPLC(물 중의 5% 아세토니트릴, 10분)로 정제하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.14 (d, 6 H, J = 6.8 Hz), 4.03 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H)

C₁₀H₁₁N₂O₄에 대한 질량 (MH)⁺: 223. 실측치: 223.

제조 실시예 5

단계 A:

실시예 1(5g, 24.04mmol, 1eq), POCl₃(36.86g, 240mmol, 10eq.) 및 피리딘(0.95g, 12mmol, 0.5eq)을 혼합하고 8시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 갈색을 띤 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 용출 용매로 하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 생성물(4g)을 68% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.12 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H)

C₉H₇Cl₂N₂O₂에 대한 질량 (MH)⁺: 245. 실측치: 245.

제조 실시예 6

단계 A:

화합물 1(0.15g, 0.61mmol, 1eq.) 및 아닐린(0.06g, 0.64mmol, 1.05eq)을 3ml의 무수 THF 속에서 혼합하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 25% EtOAc/헥산을 용출 용매로 하여 prep TLC로 정제하여 목적하는 생성물을 제1 분획(7mg, 4% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.27 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.05 (m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 (m, 2 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.0 Hz)

C₁₅H₁₃ClN₃O₂에 대한 질량 (MH)⁺: 302. 실측치: 302.

제조 실시예 7

단계 A:

실시예 7은, 실시예 7을 prep TLC에 의한 제2 분획(8mg, 4% 수율)으로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 6을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.43 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 2.96 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 5H)

C₁₅H₁₃ClN₃O₂에 대한 질량 (MH)⁺: 302. 실측치: 302.

제조 실시예 8

단계 A:

실시예 8은 메틸 프로피오닐아세테이트 대신에 디에틸 1,3-아세톤디카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 1.20 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 3.88 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 5.81 (s, 1 H)

¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.4, 39.6, 61.2, 92.2, 108.1, 149.7, 153.1, 157.8, 161.7, 162.0, 170.3

C₁₁H₁₁N₂O₆에 대한 HRMS에 대한 질량 (MH)⁺: 계산치 267.0617, 실측치 267.0623.

제조 실시예 9

단계 A:

3,3,3-트리플루오로프로피온산(16g, 125mmol), 티오닐 클로라이드(29.75g, 250mmol) 및 DMF(0.5ml)의 혼합물을 4시간 동안 7O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드(11.5g, 72%)를 수득하였다.

단계 B:

0℃로 냉각시킨 무수 CH₂Cl₂(10ml) 중의 멜드럼산(Meldrum's acid)(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산; 9g, 62mmol) 및 피리딘(9.8g, 68mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드(10g, 68mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N₂하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 페이스트를 MeOH(20ml)와 혼합하고, 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 감압하에 증류시켜 화합물 9a(6.2g, 54%)를 수득하였다.

화합물 9a(2.2g, 12mmol) 및 바르비투르산의 혼합물을 1시간 동안 18O℃로 가열하여 흑색 고체를 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 흑색 고체를 열수(70mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 포름산(0.1%)/아세토니트릴로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하여 실시예 9(0.17g, 5%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 263.

제조 실시예 10

단계 A:

4,6-디하이드록시-2-머캅토-피리미딘(20.0g, 138.7mmol) 및 메틸 프로피오닐아세테이트(21.8ml, 173.4mmol)의 혼합물을, 에스테르가 완전히 반응할 때까지, 165℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(75mL)에 부은 다음, 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 20mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 10a(11.6g, 37%)를 수득하였다.

단계 B:

MeI(2.23mL, 35.72mmol)를 실온에서 DMF(40mL) 중의 화합물 10a(4.0g, 17.86mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(250mL)에 붓고, 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 50mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 10b(4.1g, 96%)를 수득하였다.

단계 C:

m-CPBA(3.1g, 70%, 12.6mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(150mL) 중의 화합물 10b(2.0g, 8.4mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후 현탁액으로부터 용매를 제거하고, 조 생성물을 헥산/EtOAc(v/v = 1/1)에 이어 CH₂Cl₂/MeOH(v/v = 2/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 10(2.0g, 94%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 255.1.

제조 실시예 11

단계 A:

MeOH(40mL) 중의 실시예 10(0.35g, 1.37mmol)을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH(v/v = 50/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 11(0.23g, 76%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 223.1.

제조 실시예 12

단계 A:

BnOH(2.46mL, 23.76mmol)를 실온에서 CH₃CN(12.0mL) 중의 실시예 10(0.404g, 1.58mmol) 및 NEt₃(0.22 mL, 1.58mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HOAc(0.09mL, 1.58mmol)를 가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH(v/v = 50/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 12(0.20g, 42%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 299.1.

제조 실시예 13

단계 A:

사이클로프로필 메틸 브로마이드(1.30ml, 13.4mmol)를 실온에서 DMF(5.0ml) 중의 화합물 10a(0.5g, 2.24mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 2일간 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(75ml)에 부은 다음, 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 20ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 13a(0.55g, 88%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(0.33g, 70%, 1.35mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(30ml) 중의 화합물 13a(0.25g, 0.9mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후 용매를 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/CH₂Cl₂/MeOH(v/v = 4/1/2)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 13(0.15g, 57%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 295.1.

제조 실시예 14

단계 A:

MeCN(4.0ml) 중의 실시예 10(0.205g, 0.804mmol) 및 NH₂NHCO₂Me(0.145g, 1.608mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 물(3 x 25 ml)로 세척하고 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 실시예 14(0.2g, 89%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 281.1.

제조 실시예 15

단계 A:

알릴 브로마이드(1.74ml, 20.1mmol)를 실온에서 DMF(15.0ml) 중의 화합물 10a(1.5g, 6.7mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200ml)에 부은 다음, 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 40mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 실시예 15(1.55g, 92%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 265.1.

제조 실시예 16

단계 A:

사이클로프로필 카비놀(0.79mL, 9.8mmol)을 실온에서 CH₃CN(0.8mL) 중의 실시예 10(0.050g, 0.196mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAc(v/v = 1/1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 16(0.027g, 52%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 263.1.

제조 실시예 17

단계 A:

1,4-디옥산(2.0mL) 중의 실시예 10(0.10g, 0.392mmol) 및 t-BuSH(0.66mL, 5.88mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAc(v/v = 1/1)으로 용출시키면서 실리 카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 17a(0.045g, 41%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(0.049g, 70%, 0.20mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(2.5mL) 중의 화합물 17a(0.040g, 0.143mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후 용매를 제거하고, 조 생성물을 헥산/EtOAc(v/v = 1/1)에 이어 CH₂Cl₂/Me0H(v/v = 5/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 17(0.030g, 71%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 297.1.

제조 실시예 18

단계 A:

EtI(2.1g, 13.4mmol)를 DMF(20ml) 중의 화합물 10a(1.5g, 6.7mmol)의 현탁액 에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, 부흐너 깔대기(Buchner funnel)를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 50ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 18a(1.3g, 76%)를 수득하였다.

단계 B

m-CPBA(74mg, 70%, 3mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 화합물 18a(0.5g, 2mmol)의 현탁액에 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 AcOH/MeOH/CH₂Cl₂(v/v/v = 0.1/4.9/95)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 18(0.4g, 74%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 269.

제조 실시예 19

단계 A:

벤질 브로마이드(1.54g, 9mmol)를 DMF(20ml) 중의 화합물 10a(1g, 4.5mmol)의 현탁액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 50ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 19a(1.3g, 92%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(72mg, 70%, 3mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(50ml) 중의 화합물 19a(0.5g, 2mmol)의 현탁액에 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 AcOH/MeOH/CH₂Cl₂(v/v/v = 0.1/2.9/97)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 19(0.5g, 76%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 331.

제조 실시예 20

단계 A:

(1-브로모에틸)벤젠(3.4g, 18mmol)을 실온에서 DMF(20.0ml) 중의 화합물 10a(1g, 4.5mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50mL)에 부은 다음, 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 20mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 20a(1.3g, 87%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 329.

단계 B:

m-CPBA(0.3g, 70%, 1.2mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(30mL) 중의 화합물 20a(0.33g, 1mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후 용매를 제거하고, 조 생성물을 EtOAc 중의 5% EtOH/헥산(v/v = 1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 20(0.1g, 50%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 345.

제조 실시예 21

단계 A:

2-요오도프로판(1.53g, 9mmol)을 DMF(20ml) 중의 화합물 10a(1g, 4.5mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50ml)에 부은 다음, 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 20ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 21a(1.05g, 88%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(0.74g, 70%, 3mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(30mL) 중의 화합물 21a(0.53g, 2mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후 용매를 제거하고, 조 생성물을 MeOH 중의 0.1% AcOH/CH₂Cl₂(v/v = 2:98)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 21(0.45g, 80%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 283.

제조 실시예 22 및 23

단계 A:

K₂CO₃(36.7mg, 0.266mmol)을 실온에서 DMF(1.0mL) 중의 실시예 11(29.6mg, 0.133mmol) 및 EtI(0.064ml, 0.8mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, EtOAc(50mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 희석시켰다. 유기 상을 물(3x15mL), 염수(15mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 7/3/1)를 용출제로 하여 예비 TLC를 사용하여 정제하여 실시예 22(7.0mg, 21%) 및 실시예 23(20mg, 60%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 251.1.

제조 실시예 24

단계 A:

알릴 알코올(3.0mL) 중의 실시예 10(0.216g, 0.847mmol)을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/MeOH(v/v = 5/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 24a(0.1g, 48%)를 수득하였다.

단계 B:

NBS(36mg, 0.202mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(2.0mL) 중의 화합물 24a(0.040g, 0.161mmol)의 용액에 가하였다. 용매를 1시간에 걸쳐 제거하고, 조 생성물을 헥산/EA(v/v = 1/1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 24(0.025g, 48%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 327.1.

제조 실시예 25

단계 A:

실시예 1(0.5g, 2.4mmol)를 CH₃CN(10ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.33ml, 2.4mmol)을 현탁액에 가한 다음, 사이클로프로필 메틸 브로마이드(0.26mL, 2.64mmol) 및 NaI(0.36g, 2.4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화에 의해 정제하여 실시예 25(0.25g, 40%)를 수득하였다.

제조 실시예 26

단계 A:

실시예 1(0.1g, 0.48mmol)을 CH₃CN(3.0mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.067mL, 0.48mmol)을 현탁액에 가한 다음, 메틸 브로모아세테이트(0.046ml, 0.48mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 26(0.06g, 45%)을 수득하였다.

제조 실시예 27

단계 A:

실시예 1(1.0g, 4.8mmol)을 CH₃CN(20ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.67mL, 4.8mmol)을 현탁액에 가한 다음, 브로모메틸 메틸 에테르(0.44mL, 4.8mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27a(0.6g, 50%)를 수득하였다.

단계 B:

수소화나트륨(0.058g, 1.46mmol)을 0℃에서 DMF 8mL 중의 화합물 27a(0.335g, 1.33mmol)의 혼합물에 이어 사이클로프로필 메틸 브로마이드(0.142mL, 1.46mmol)에 가하였다. 현탁액을 실온에서 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc(10mL)로 희석시키고, 물(5mL)을 가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27b(0.175g, 43%)를 수득하였다.

단계 C:

삼브롬화붕소(2.85mL, 2.85mmol, DCM 중의 1.0M 용액)를 -78℃에서 CH₂Cl₂(8.0mL) 중의 화합물 27b(0.175g, 0.57mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 다음, 물(5.0mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 27(0.1g, 67%)을 수득하였다.

제조 실시예 28

단계 A:

수소화나트륨(0.016g, 0.396mmol)을 0℃에서 DMF 2mL 중의 화합물 27a(0.100g, 0.396mmol)의 혼합물에 가한 다음, 메틸 브로모아세테이트(0.041mL, 0.44mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc(5mL)로 희석시키고 물(5mL)을 가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28a(0.07g, 54%)를 수득하였다.

단계 B:

삼브롬화붕소(1.1ml, 1.1mmol, DCM 중의 1.0M 용액)를 -78℃에서 CH₂Cl₂(3.0ml) 중의 화합물 28a(0.07g, 0.22mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 물(5.0ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 5ml)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 28(0.02g, 33%)을 수득하였다.

제조 실시예 29

단계 A:

수소화나트륨(0.080g, 1.98mmol)을 0℃에서 DMF 8ml 중의 화합물 27a(0.500g, 1.98mmol)의 혼합물에 가한 다음 2-브로모아세토페논(0.434g, 1.98mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc(5mL)로 희석시키고 물(5mL)을 가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29a(0.37g, 50%)를 수득하였다.

단계 B:

삼브롬화붕소(4.7ml, 4.7mmol, DCM 중의 1.0M 용액)를 -78℃에서 CH₂Cl₂(10.0ml) 중의 화합물 29a(0.350g, 0.95mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 물(5.0ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 15ml)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 29(0.175g, 56%)를 수득하였다.

제조 실시예 30 및 31

단계 A:

사이클로펜틸아민의 CH₂Cl₂ 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이에 CH₃OH 200ml를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르를 사용하여 적정하여 회백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 부흐너 깔대기를 통해 여과하여 사이클로펜틸 우레아 화합물 30a를 백색 결정성 고체 화합물(13.0g, 86%)로서 수득하였다. 아세트산(11ml) 중의 이러한 우레아 화합물 30a(5.0g, 38.7mmol)에 말론산(4.Og, 38.7mmol)을 가한 다음 아세트산 무수물(18ml)을 가하고, 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙욕에서 냉각시키며, 4/1 EtO₂/EtOAc를 사용하여 적정하였다. 담황색 결정성 고체가 석출되었다. 침전물을 여과하고 냉 디에틸 에테르를 사용하여 2-3회 세척하여 담황색 고체인 화합물 30b(2.5g, 33%)를 수득하였다.

단계 B:

화합물 30b(0.75g, 1.0당량, 3.82mmol)를 설팜산의 존재하에서 메틸 프로피오날 아세테이트(0.48mL, 3.82mmol)와 축합시키고 6시간 동안 14O℃로 가열하여 짙은 갈색 고체를 형성하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H₂O로 세척하며, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 95/5 CH₂Cl₂/CH₃OH 속에서 조 혼합물을 Prep TLC 정제하여 N₁ 및 N₃ 이성체, 실시예 30 LCMS: (M+1) 277.1 및 실시예 31 LCMS: (M+1 ). 277.1 둘 다를 수득하였다.

유사한 2단계 과정을 사용하여 실시예 32 내지 43을 합성하였다.

실시예 30의 화합물을 제조하기 위해 위에 기재한 과정을 사용하고 적당한 시약 및 중간체를 대체하여, 화합물 780 내지 785를 제조하였다:

제조 실시예 44

MeOH:H₂O(1:1) 중의 실시예 1(0.456g, 2.2mmol)에 알릴 브로마이드를 가한 다음 LiOH를 가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 82℃로 가열하였다. 반응의 진행을, 몇몇 출발 물질의 존재를 나타내는 TLC로 모니터하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 가열하였다. 오렌지색-적색 침전물을 생성하고, 이를 디에틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 여과하였다. 여액을 prep TLC 95/5 CH₂Cl₂/CH₃OH를 사용하여 정제하여 실시예 44를 수득하였다. LCMS: (M+1).249.0

다음의 실시예 45-47, 51, 61-64, 66-67, 69-79는 실시예 10 및 적당한 상응하는 알코올을 사용하여 실시예 12의 제조에 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조하였다.

제조 실시예 48

단계 A:

DIAD(0.488mL, 2.52mmol)를 실온에서 THF(6.0mL) 중의 화합물 10b(0.5g, 2.10mmol), BnOH(0.261mL, 2.52mmol) 및 PPh₃(0.661g, 2.52mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 이를 고체 샘플 로딩법(solid sample loading method)을 사용하여 헥산/EtOAc(v/v = 5/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 후처리하여 화합물 48a(0.25g, 36%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(0.384g, 1.55mmol, 60-70%)를 실온에서 CH₂Cl₂(5mL) 중의 화합물 48a(0.17g, 0.518mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 이를 Me₂S(76uL, 1.55mmol)를 가하여 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 7/3/2)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48b(0.15g, 80%)를 수득하였다.

단계 C:

NaCN(14.0mg, 0.286mmol)을 실온에서 DMF(1.5mL) 중의 화합물 48b(85.8mg, 0.238mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석시켜 후처리하였다. 유기 상을 물(2x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 5/1/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48c(37mg, 50%)를 수득하였다.

단계 D:

밀봉 튜브 속에서 디옥산(0.7ml) 및 MeOH(0.7ml) 중의 4.0M HCl 중의 화합물 48c(10mg, 0.0326mmol)의 용액을 7O℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Me0H(v/v/v = 6/4/1)로 용출시키면서 예비 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 48(5mg, 61%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 251.1.

제조 실시예 49

단계 A:

(R)-펜에탄올(0.24ml, 2.0mmol)을 실온에서 THF(3.0ml) 중의 NaH(87.4mg, 2.0mmol, 광유 중의 55%)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을, 용액이 투명해질 때까지 2시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 형성된 알콕사이드를 실온에서 DMF(3.0ml) 중의 화합물 10(0.27g, 1.0mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 HOAc(0.11ml, 2.0mmol)를 가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/CH₂Cl₂(8/2)에 용해시키고, 희석된 HCl(0.1M), 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산 /CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 7/3/2)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 49(0.25g, 80%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 313.1.

상기한 방법을 사용하고 적당한 시약 및 중간체를 대체하여, 화합물 791 내지 795를 제조하였다:

제조 실시예 50

실시예 50은 화합물 27a 및 적당한 상응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 29를 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 345.1.

제조 실시예 52

실시예 52는 실시예 10 및 (S)-펜에탄올을 사용하여 실시예 49를 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 313.1.

제조 실시예 53

실시예 53은 화합물 27a 및 적당한 상응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 29를 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 439.1.

제조 실시예 54

단계 A:

실시예 29(0.05g, 0.153mmol)를 에탄올(3.0ml)에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.051g, 0.61mmol)를 혼합물에 가한 다음, 나트륨 아세테이트(0.038g, 0.46mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 6O℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, CH₂Cl₂(5ml) 및 물(5ml)로 희석시켰다. 생성물을 CH₂Cl₂(2 x 5ml)로부터 추출하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켰다. 조 생성물을 미량의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 헥산으로 희석시키며, 여과하여 실시예 54를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 356.1.

제조 실시예 55

단계 A:

디-t-부틸 디아조디카복실레이트(2.32g, 10.08mmol)를 실온에서 THF(20.0mL) 중의 화합물 10b(2.0g, 8.4mmol), 4-메톡시벤질 알코올(1.39g, 10.08mmol) 및 PPh₃(2.64g, 10.08mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 9/1/1)로 용출시키면서 고체 샘플 로딩법을 사용하여 직접 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 후처리하여 화합물 55a(1.6g, 53%)를 수득하였다.

단계 B:

m-CPBA(0.47g, 1.92mmol, 60-70%)를 실온에서 CH₂Cl₂(8mL) 중의 화합물 55a(0.287g, 0.80mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, Me₂S(124㎕, 1.92mmol)를 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 헥산 /CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 7/3/2)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 55(0.15g, 80%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 391.1.

제조 실시예 56

단계 A:

사이클로부틸아민(0.14g, 2mmol)을 CH₃CN(15ml) 중의 실시예 10(0.25g, 1mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 MeOH 중의 10% NH₄OH/CH₂Cl₂(v/v = 3:97)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 56(0.045g, 17%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 262.1

제조 실시예 57

단계 A:

DMF(100mL) 중의 화합물 27a(2g, 7.9mmol), t-부틸 브로모아세테이트(1.7g, 8.7mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(1.1g, 8.7mmol)의 혼합물을 4O℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH/CH₂Cl₂(v/v = 2:98)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 57a(1.8g, 62%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 367.2.

단계 B:

CH₂Cl₂(5ml) 및 트리플루오로아세트산(1.5g, 13mmol) 중의 화합물 57a(0.95g, 2.6mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하여 실시예 57(0.8g, 100%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1 ]⁺ 311.2

제조 실시예 58

단계 A:

모노-사이클로부틸바르비투르산(300mg, 1.6mmol) 및 2-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르(1.041g, 6.59mmol)의 혼합물에 설팜산(77mg, 0.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 140-145℃에서 48시간 동안 가열하였다. 잔류물을 예비 실리카겔 플레이트에 충전하고 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 실시예 58(42mg, 9%)을 수득하였다. LCMS: M+1 : 277.1

제조 실시예 59

실시예 59는 화합물 27a 및 적당한 상응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 29의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 2단계 과정을 사용하여 제조하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 252.1.

제조 실시예 60

단계 A:

수소화나트륨(0.035g, 0.869mmol)을 0℃에서 DMF 3ml 중의 화합물 27a(0.200g, 0.79mmol)의 혼합물에 가한 다음 2-메톡시펜아실 브로마이드(0.2g, 0.87mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고(10mL) 물(5mL)을 가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 60a를 수득하였다.

단계 B:

삼브롬화붕소(1.3mL, 1.31mmol, DCM 중의 1.0M 용액)를 -78℃에서 CH₂Cl₂(5.0mL) 중의 화합물 60a(0.105g, 0.262mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물(5.0mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산(2/3: v/v)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 60을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 343.1.

제조 실시예 65

단계 A:

K₂CO₃(64.7mg, 0.47mmol)을 실온에서 DMF(2.0ml) 중의 실시예 12(70mg, 0.235mmol) 및 사이클로프로필 메틸 브로마이드(0.068ml, 0.705mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc(50ml) 및 물(10ml)을 가하여 희석시켰다. 유기 상을 물(3x15ml), 염수(15ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 7/3/1)를 용출제로 하여 예비 TLC를 사용하여 정제하여 화합물 65a(26mg, 31%)를 수득하였다.

단계 B:

EtOH(5.0mL) 중의 화합물 65a(26mg, 0.074mmol)를 실온에서 Pd/C(7.8mg, 10wt%)로 처리하고 H₂ 벌룬으로 30분 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 잔류물을 EtOH(15mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Me0H(v/v/v = 3/7/1)를 용출제로 하여 예비 TLC를 사용하여 정제하여 실시예 65(6mg, 30%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 263.1.

상기한 방법을 사용하고 적당한 시약 및 중간체를 대체하여, 화합물 786 내지 790을 제조하였다.

제조 실시예 68

단계 A:

CH₂Cl₂(5ml) 중의 실시예 57(0.1g, 0.32mmol), 피페리딘(0.027g, 0.32mmol), HATU(0.24g, 0.64mmol) 및 트리에틸아민(0,098g, 0.96mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)과 혼합한 다음, CH₂Cl₂(10ml x 2)로 추출하였다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(v/v = 1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 68a(0.065g, 54%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 378.2.

단계 B:

CH₂Cl₂(0.75ml, 0.75mmol) 중의 1M BBr₃ 용액을 -78℃에서 화합물 68a(0.056g, 0.15mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(5ml)을 가하였다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 중의 10% NH₄OH/CH₂Cl₂(v/v = 3:97)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 68(0.01g, 20%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 334.2.

제조 실시예 80

단계 A:

화합물 27a(0.1g, 0.33mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 이어서, NBS를 가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응의 어떠한 진행도 관찰되지 않은 후, 클로로포름(4ml) 중의 NBS(0.061g, 0.34mmol)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. TLC(30/70 EtOAc/헥산) 및 질량 스펙트럼 사진에서, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH₂Cl₂로 희석시키며 H₂O로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. EtOAc/헥산(v/v = 30/70)에서 예비 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 80a(0.075g, 60%)를 수득하였다.

단계 B:

화합물 80a(0.07Og, 0.18mmol)를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 1M BBr₃(0.909mL, 0.9mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, H₂O로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 30/70 EtOAc/헥산을 사용하여 예비 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 80을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 341.2.

제조 실시예 81

단계 A:

실시예 5(84mg, 0.34mmol) 및 아세톤 옥심(27.5mg, 0.37mmol)의 혼합물에 DIEA(0.09ml, 0.52mmol)를 가하고, 혼합물을 3일간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 실시예 81(30mg, 31%)을 수득하였다. LCMS: M+1 : 282.1

제조 실시예 92

단계 A:

이소프로페닐 마그네슘 브로마이드(0.95ml, 0.475mmol, THF 중의 0.5M)를 0℃에서 THF(4.0ml) 중의 실시예 55(0.133g, 0.341mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 HCl(0.2M)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 4/1/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 92a(59mg, 49%)를 수득하였다.

단계 B:

NaIO₄(70.1mg, 0.328mmol)를 실온에서 THF(5.0ml) 및 물(5.0ml) 중의 화합물 92a(46.2mg, 0.131mmol) 및 OsO₄(22.2㎕, 물 중의 4wt%)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, Me₂S(20㎕, 0.328mmol)를 가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 HCl(0.5 M), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac(v/v/v = 2/1/1)로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 92b(39mg, 84%)를 수득하였다.

단계 C:

질산세륨암모늄(70.9mg, 0.129mmol)을 실온에서 MeCN(3.0ml) 및 물(0.3ml) 중의 화합물 92b(20.8mg, 0.059mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 HCl(0.5M), 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 헥산 /CH₂Cl₂/Me0H(v/v/v = 2/8/1)를 용출제로 하여 예비 TLC를 사용하여 정제하여 실시예 92(8mg, 58%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 235.1.

실시예 82 내지 91은 실시예 10 및 적당한 상응하는 알코올을 사용하여 실시예 49의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:

제조 실시예 92

실시예 2(0.71g, 3.66mmol, 1eq) 및 SeO₂(0.46g, 1.1eq)를 1,4-디옥산(10.5ml) 및 THF(1.5ml) 속에서 함께 혼합하고, 혼합물을 공기중에서 24시간 동안 9O℃로 가열하였다. 5%의 생성된 조 생성물을 직접 역상 HPLC 컬럼에 충전함으로써 이를 정제하여 목적하는 생성물인 실시예 92(7.4mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 4.80 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H)

C₈H₇N₂O₅의 질량 (MH)⁺: 211. 실측치: 211.

제조 실시예 93

단계 A:

화합물 93a는 알코올을 상응하는 알데히드로 더욱 산화시키는 것을 제외하고는 실시예 92의 알코올을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 역상 HPLC를 사용하여 수회 정제한 후, 화합물 93a(90mg)를 수득하였다.

C₈H₅N₂O₅의 질량 (MH)⁺: 209. 실측치: 209.

단계 B:

화합물 93a(90mg, 0.43mmol, 1eq)를 THF 2mL 중의 3-메톡시아닐린(109mg, 2당량) 및 수소화붕소트리아세톡시나트륨(185mg, 2당량)과 혼합하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시켰다. 예비 TLC하여 목적하는 생성물 실시예 93 15.3mg을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 3.60 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.20 (m, 3 H) 6.95 (m, 1 H)

C₁₅H₁₄N₃O₅의 질량 (MH)⁺: 316. 실측치: 316.

제조 실시예 94

실시예 94는 실시예 1을 실시예 2 대신에 산화시킴을 제외하고는 실시예 92를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃OD): δ 1.38 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 5.50 (q, 1 H, J = 6.8 Hz) 6.20 (s, 1 H)

C₉H₉N₂O₅(MH)⁺: 225. 실측치: 225.

제조 실시예 95

THF 4mL 중의 2-부틴-1-올(140mg, 2mmol, 2당량)을 O℃에서 5분 동안 1.6M n-BuLi(1.2mL, 2당량)로 처리하여 알콕사이드 용액을 수득하였다. 이어서, 실시예 10(0.25g, 1mmol, 1당량)을 알콕사이드 용액에 가하였다. 1.5시간 교반한 후, 아세트산(2당량) 0.12g을 용액에 가하였다. 용매를 제거하고, 디에틸 에테르 및 물로 추출하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 냉 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물 실시예 95 80mg을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20 (t, 2 H, J = 6.8 Hz) 1.83 (s, 3 H) 3.00 (q, 2 H, J = 6.98 Hz) 5.00 (S, 2 H) 6.00 (s, 1 H)

C₁₃H₁₃N₂O₄의 질량 (MH)⁺: 261. 실측치: 261.

제조 실시예 96

바르비투르산(1.0g, 7.81mmol)을 과량의 아세톤에 용해시켰다. 트리에틸아민(2ml)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 이를 냉각시키고 여과하였다. 조 고체를 예비 TLC(8:1:1/EtOAc:DCM:MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물, 실시예 96을 수득하였다. 실시예 96에 대한 전기분무 MS [M+1]⁺는 209.0이다.

제조 실시예 97 및 98

실시예 97 및 98은 메틸프로피오닐아세테이트 대신에 2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 및 2-옥소-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테스가 각각 사용되는 것을 제외하고는 실시예 1을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 96 및 97에 대한 전기분무 MS [M+1]⁺는 235.1이다.

제조 실시예 99

시판(제조원; Aldrich) 화합물 99a(75g, 383mmol)를 냉각 수성 Na₂CO₃(15%, 450ml)와 함께 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 용출시키고 Na₂CO₃로 건조시켜 화합물 99b를 무색 오일로서 수득하고, 이를 즉시 50℃에서 60분 동안 무수 EtOH 200mL 중의 NH₄Cl(19.5g, 364mmol)로 처리하였다. 조 생성물 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거하였다. 생성된 담황색 고체를 냉 K₂CO₃(30%, 300mL H₂O)로 0.5시간 동안 처리하였다. EtOAc로 추출하여 화합물 99c를 담황색 고체(37.92g)로서 수득하였다. 상기 고체를 무수 EtOH 400mL 속에서 100℃에서 24시간 동안 메틸 프로피오닐아세테이트(38.0g, 292mmol), 2mL 피리딘과 반응시켰다. 냉각시키고 여과한 후, 고체를 EtOH로 세척하여 화합물 99d 18g을 백색 고체로서 수득하였다(화합물 99a로부터 22% 수율).

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20 (t, 3 H, J = 7.3 Hz) 1.40 (t, 3 H, J = 7.1 Hz) 2.90 (q, 2 H, J = 7.3 Hz) 4.30 (q, 2 H, J = 7.1 Hz) 5.75 (s, 1 H)

C₁₀H₁₅N₂O₃의 질량 (MH)⁺: 211. 실측치: 211.

화합물 99d(3.0g, 14.28mmol)를 70℃에서 17시간 동안 아세톤 100mL 중의 BnBr(2.44g, 1eq) 및 K₂CO₃(3.94g, 2eq)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 정제(헥산 중의 5% EtOAc)하여 순수한 화합물 99e 2.53g을 58% 수율로 수득하였다.

화합물 99e(0.3g, 1mmol)를 -78℃에서 45분 동안 DCM 5mL 중의 Et₃N(0.22g, 2.2eq), COCl₂(톨루엔 중의 1.9M, 0.53mL, 1당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간내에 실온으로 가온시켰다. NH₃(1,4-디옥산 중의 0.5M, 2mL, 1eq)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 3mL 무수 THF를 t-BuOK(THF 중의 1M, 1mL, 1당량)와 함께 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 헥산 및 소량의 MeOH를 가하며, 생성된 백색 고체를 수집하였다. 고체를 무수 디에틸 에테르로 추가로 세척하여 실시예 99 3.8mg을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20 (t, 3 H, J = 7.3 Hz) 3.10 (q, 2 H, J = 7.3 Hz) 5.40 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.20-7.40 (m, 4 H) 8.30 (m, 2 H)

C₁₆H₁₆N₃O₃의 질량 (MH)⁺: 298. 실측치: 298.

제조 실시예 100

실시예 100은 BnBr 대신에 메틸 요오다이드를 사용하고 암모니아 대신에 사이클로프로필메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 99를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.

¹H NMR (CDCI₃): δ 0.40 (m, 4 H) 1.18-1.25 (m, 4 H) 3.10 (q, 2 H, J = 7.2 Hz) (3.82 (d, 2 H, J = 7.4 Hz) 3.90 (s, 3 H) 6.38 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H)

C₁₄H₁₈N₃O₃의 질량 (MH)⁺: 276. 실측치: 276.

제조 실시예 101

중간체 화합물 101a는 암모니아 대신에 사이클로부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 99를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20 (t, 2 H, J = 7.3 Hz) 1.60-1.80 (m, 2 H) 2.10 (m, 2 H) 3.00 (m, 2 H) 3.10 (q, 2 H, J = 7.3 Hz) 5.30 (m, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.20-7.40 (m, 5 H) 8.20 (br s, 1 H)

C₂₀H₂₂N₃O₃의 질량 (MH)⁺: 352. 실측치: 352.

화합물 101a(70mg)를 수소 대기(수소 벌룬) 하에 밤새 3% Pd/C(50mg), 10ml MeOH로 처리하였다. 여과한 후, prep HPLC로 정제하여 실시예 101 1.2mg을 수득하 였다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20 (t, 2 H, J = 7.3 Hz) 1.60-1.80 (m, 2 H) 2.10 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.20 (q, 2 H, J = 7.3 Hz) 5.30 (m, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1 H).

C₁₄H₁₇N₃O₃의 질량 (MH)⁺: 276. 실측치: 276.

제조 실시예 102

자기 교반 바 및 질소 벌룬이 장착된 25mL 환저 플라스크에 1.0g의 바르비투르산(7.8mmol) 및 1.52mL의 3-옥소헵탄산 메틸 에스테르(9.6mmol, 1.23당량)을 넣었다. 8mL의 아세트산을 반응 혼합물에 가하고, 16시간 동안 환류시킨 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 과량의 아세트산을 농축시키고 진공에서 건조시켜 조 생성물 실시예 102를 미반응 출발 물질과 함께 수득하였다. 조 생성물을 비등수 20mL와 함께 수분 동안 교반하고 여과하였다. 침전물을 비등수(2 x 10mL)로 세척하고 건조시켜 실시예 102 0.65g(35% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO): δ 0.9 (t, 3 H, J = 7.5 Hz) 1.32-1.40 (m, 2 H) 1.45-1.51 (m, 2 H) 2.84-2.87 (t, 2 H, J = 7.5 Hz) 5.82 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H) 12.72 (br s, 1 H)

C₁₁H₁₂N₂O₄의 질량 (MH)⁺: 236.22. 실측치: 237.1.

실시예 103 내지 135

실시예 103 내지 135는 3-옥소헵탄산 메틸 에스테르 대신에 적절하게 치환된 케토-에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 102를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

실시예 200, 210, 241, 242, 245, 246, 252-260, 274-278, 280, 281, 282, 284, 285, 291은 실시예 30 및 31을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.

실시예 201, 202, 204-209, 211-218, 224-240, 243, 244, 247-251, 261-273, 279, 283, 286-290, 293, 294-297은 바르비투르산 및 상응하는 케토 에스테르를 사용하여 실시예 102를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.

케토에스테르 출발 물질의 제조가 경우에 따라 아래에 나타나 있다.

실시예 247에 대한 케토 에스테르 출발 물질의 제조는 다음과 같다.

제조 실시예 247a

4-메틸헥산산(3.0g, 23.08mmol)을 THF 40ml에 넣었다. 1,1'-카보닐디이미다졸(4.49g, 27.69mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MgCl₂(2.2g, 23.08mmol) 및 에틸 칼륨 말로네이트(5.89g, 34.62mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 조 반응 혼합물을 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, EtOAc/헥산(1:3)으로 용출시켜 화합물 247a를 수득하였다.

제조 실시예 223a

실시예 223의 제조를 위한 출발 물질은 다음과 같다.

단계 A: O℃에서 THF(30mL) 중의 트리에틸 포스포네이트(44.8g, 200mmol)의 용액을 THF 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴아미드)의 1M 용액(200mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF(50mL) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노 에틸렌 케탈(15.6g, 200mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉각 수성 시트르산으로 처리하며, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂/EtOAc의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피하여 화합물 223b(21g, 91%)를 수득하였다.

단계 B: 화합물 223b(2Og)를 EtOH(150mL)에 용해시키고, 수소 1atm 하에 3일간 10% Pd/C로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 223c(20.3g, 100%)를 수득하였다.

단계 C: 화합물 223c(7g)를 포름산(50mL)에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키며, 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 223d(5g)를 수득하였다.

단계 D: 화합물 223d(4.6g)를 CH₂Cl₂(10mL)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 삼불화디에틸아미노황(DAST, 5mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(30mL)에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 화합물 223e를 갈색 오일(3.2g, 62%)로서 수득하였다.

단계 E: 화합물 223e(3.2g, 15.5mmol)를 MeOH(5mL)에 용해시키고, LiOH(559mg, 23.3mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 3N HCl에 의해 pH 4로 산성화시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 화합물 223f를 갈색 오일(3g, 100%)로서 수득하였다.

단계 F: 화합물 223f(900mg, 5.0mmol)를 THF(15mL)에 용해시키고, CDI(972mg, 6.0mmol)를 가하며, 45분간 교반하였다. 이어서, 메틸 말로네이트 칼륨 염(1.02g, 6.0mmol) 및 MgCl₂(570mg, 6.0mmol)를 상기 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하며, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 223a를 무색 오일(400mg, 34%)로서 수득하였다.

구조 262, 263에 대한 출발 물질은 218a와 유사한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 262a

실시예 218a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 263a

실시예 218a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 266a

수소화나트륨(1.42g, 35.56mmol)을 교반 바 및 질소 벌룬이 장착된 환저 플라스크에서 THF(20ml)에 용해시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, THF 10mL에 용해된 메틸 아세토아세테이트(3.84ml, 35.56mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액, 14.2 mL, 35.56mmol)를 적가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 수행한 다음 -25℃로 냉각시켰다. THF 20mL에 용해된 브로모메틸사이클로부탄(4.82g, 32.32mmol)을 적가하고, 반응물을 -25℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc(2 x 30mL)로 추출하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태그(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 266a를 수득하였다.

제조 실시예 267a

실시예 218a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 268a

DCM 50mL 중의 트리플루오로아세트산(7.84mL, 105.48mmol) 및 디요오도메탄(8.5mL, 105.48mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸아연(헥산 중의 1.0M 용액, 105.5mL, 105.48mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, DCM 20mL 중의 5-메틸-5-헥센산 메틸 에스테르(5.0g, 35.16mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH₄Cl을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, DCM(2 x 30mL)으로 추출하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 268b를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

에스테르 268b(5.0g, 32mmol)를 MeOH(50mL)에 용해시키고, NaOH(3.2g, 80mmol)를 이에 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50mL)로 희석시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 이를 Et₂O(2 x 30mL)로 추출하고, 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물 268c를 추가로 정제하지 않고서 그대로 사용하였다.

실시예 262a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 269a

실시예 266a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 279a

5,5-디메틸-디하이드로-푸란-2-온(5.0g, 43.8mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(11.5mL, 105.12mmol) 및 황산(0.43g, 4.38mmol)을 MeOH(50mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 포화 NaHCO₃로 켄칭시키며, EtOAc(2 x 30mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 화합물 279b를 수득하고 ,이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 268c에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

실시예 262a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 288a

리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸 벤젠 중의 2.0M 용액, 43.4ml, 86.82mmol)를 THF(30ml)에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. THF(10mL) 중의 이소부티로니트릴(6g, 86.82mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(10mL) 중의 벤질 4-브로모부틸 에테르(21.1g, 86.82mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 바이오태그(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 288b를 수득하였다.

화합물 288b를 교반 바 및 질소 벌룬이 장착된 100ml 환저 플라스크에서 CH₂Cl₂(25mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소(헥산 중의 1.0M 용액, 43.2mL, 43.2mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃로 서서히 가온시켰다. 1시간 후, 반응물을 포화 NaHCO₃를 가하여 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 50% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과함으로써 정제하여 화합물 288c를 수득하였다.

화합물 288c(3.0g, 21.2mmol)를 아세톤(20ml)에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약(Jones reagent)을, 시약 첨가시 녹색으로의 변색이 없을 때까지 적가하였다. 과량의 시약을 i-PrOH 및 물(20ml)을 첨가하여 켄칭시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 화합물 288d를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 262a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 293a

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M 용액, 108.9ml, 108.9mmol)를 교반 바 및 질소 벌룬이 장착된 500mL 환저 플라스크에서 THF 100ml에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(37.3g, 108.9mmol)를 적가하고, 짙은 적색 용액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. THF(10mL) 중의 디사이클로프로필 케톤(10g, 90.78mmol)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 헥산에 부었다. 혼합물을 헥산으로 용출시키면서 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 조악한 에놀 에테르를 수득하였다.

조악한 에놀 에테르를 THF(100mL)에 용해시키고 10% HCl(100mL)을 가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 냉각시, 물로 희석시키고, Et₂O(2 x 50mL)로 추출하며, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물 293b를 추가로 정제하지 않고 그대로 사용하였다.

수소화나트륨(6.44g, 161mmol)을 자기 교반 바 및 질소 벌룬이 장착된 250mL 환저 플라스크에서 THF(30mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF 20mL 중의 트리에틸포스포노아세테이트(36.1g, 161mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 다시 0℃로 냉각시키고, THF 20mL 중의 화합물 293b(10g, 80.5mmol)를 적가하며, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 바이오태그(2% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 293c를 수득하였다.

화합물 293c를 200mL 환저 플라스크 속에서 EtOH 100mL에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C(10wt%, 7.0g, 5.7mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도하에 12시간 동안 질소 벌룬을 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 용출시키며, 용매를 제거하여, 조 화합물 293d를 수득하였다.

실시예 268c에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

실시예 262a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 294a

실시예 288a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 295a

실시예 262a에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 292a

실시예 292의 제조를 위한 출발 물질은 다음과 같다.

무수 DMSO(150mL) 및 3-옥소에난트산 메틸 에스테르(15.8g, 100mmol) 중의 요오도벤젠(10.2g, 50mmol)의 용액에 요오드화구리(I)(1.9g, 10mmol), L-프롤린(2.3g, 20mmol) 및 탄산세슘(65.2g, 200mmol)을 가하였다. N₂ 하에 40℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250mL)에 용해시키고, 물(4 x 150mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(v/v = 5/95)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 292a(4.5g, 38%)를 수득하였다.

제조 실시예 297a

실시예 297의 제조를 위한 출발 물질은 다음과 같다.

0℃로 냉각시킨, 2-사이클로펜틸 에탄올(11.4g, 100mmol), 무수 CH₂Cl₂(80ml) 및 트리에틸 아민(12g, 120mmol)의 용액에 시린지를 통해 MsCl(13.7g, 120mmol)을 가하였다. N₂ 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(2 x 100ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하에 농축시켜 투명한 오일(19g, 100%)을 수득하였다. 오일을 무수 CH₂Cl₂(250ml)에 용해시키고, NaI(2Og, 200mmol)와 혼합하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 페이스트를 수득하였다. 페이스트를 디에틸 에테르(300mL)에 용해시키고, 물(2 x 150ml)로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 297b(2Og, 89%)를 수득하였다.

0℃로 냉각시킨, 메틸 아세토아세테이트(5.8g, 50mmol) 및 무수 THF(100mL)의 용액에 NaH(60%, 2.4g, 60mmol)를 가하였다. N₂ 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 20mL)를 시린지를 통해 가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 화합물 297b를 시린지를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(200mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하며, 물(2 x 100mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산(v/v = 7/93)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 297a(3.2g, 32%)를 수득하였다.

제조 실시예 214

화합물 214a(10g, 48.04mmol)를 자기 교반 바가 장착된 환저 플라스크에서 DMF(50ml)에 넣었다. N-요오도석신이미드(22g, 97.79mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 5O℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, H₂O(100mL)를 가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 에테르로 세척하여 백색 분말상 혼합물(> 95% 수율)을 수득하였다. 생성물 214b를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 그대로 사용하였다.

화합물 214b(0.1g, 0.3mmol)를 10mL 환저 플라스크에서 C₆H₆(1mL)에 넣었다. Pd(OAc)₂(0.004g, 0.018mmol), PPh₃(0.014g, 0.054mmol) 및 Na₂CO₃(0.5mL, 2M 용액)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. EtOH(0.5mL) 중의 트랜스-1-헥센-1-일보론산(0.042g, 0.33mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다(800℃). 냉각시킨 후, 혼합물을 H₂O(2mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하며, MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 조 화합물 214를 수득하였다. 예비 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 214를 수득하였다.

제조 실시예 219

화합물 214b(0.1g, 0.3mmol)를 10mL 환저 플라스크 속에서 DMF(3.0mL)에 넣었다. PdCl₂(PPh₃)₂(0.011g, 0.015mmol), 페닐아세틸렌(0.061g, 0.6mmol), CuI(0.006g, 0.03mmol) 및 트리에틸아민(0.091g, 0.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고(5mL), 1N HCl로 중화시키며, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키며, 농축시키고 건조시 켜 조 화합물 219를 수득하였다. 조 생성물을 에테르에 넣고 여과하여 순수한 화합물 219를 수득하였다.

제조 실시예 220

바르비투르산 220a(1.0g, 7.81mmol) 및 케토 에스테르 220b(1.45g, 9.4mmol)를 빙초산(8mL)에 넣고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산을 진공에서 제거하고, 열수를 가하여 과량의 바르비투르산을 제거하였다. 출발 물질이 남지 않을 때까지, 상기 과정을 수회 반복하였다. 그후, 에테르로 세척하였다. 생성물 220c를 건조시키며, 추가로 정제할 필요는 없다.

화합물 220c(0.1g, 0.431mmol)를 10ml 환저 플라스크 속에서 DMF(1ml)에 넣었다. 요오도벤젠(0.053g, 0.258mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(0.003g, 0.0043mmol), CuI(0.002g, 0.0086mmol) 및 Et₂NH(0.157g, 2.15mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고(2ml), 1N HCl로 중화시키며, EtOAc(2 x 10ml)로 추출하였다. 이를 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(20% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 220을 수득하였다.

제조 실시예 216

바르비투르산(1.0g, 7.81mmol) 및 디에틸 β-케토아디페이트 216a(2.03g, 9.4mmol)를 빙초산(8mL)에 넣고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산을 진공에서 제거하고, 열수를 가하여 과량의 바르비투르산을 제거하였다. 출발 물질이 남지 않을 때까지, 상기 과정을 수회 반복하였다. 그후, 에테르로 세척하였다. 생성물 216을 건조시키며, 추가로 정제할 필요는 없다.

실시예 203의 제조를 위한 출발 물질은 다음과 같다.

제조 실시예 203

단계 A:

-78℃에서 THF 중의 에틸페닐아세테이트(8.2g, 0.05mol)의 용액에 LHMDS(THF 중의 1M, 100ml, 0.10mol)를 가하고, 20분 동안 교반하였다. 프로피온산 무수물(6.5ml, 0.05mol)을 신속하게 가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이를 NH₄Cl(수성)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 통상적으로 후처리하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.

단계 B:

화합물 203은 사이클로부틸바르비투르산을 사용한 통상의 축합 과정에 의해 수득하였다.

제조 실시예 209

단계 A:

출발 물질 209a(9.9g, 75mmol)를 THF(100ml) 및 물(25ml)에 용해시켰다. LiOH(3.4g, 80.9mmol), 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl(100mL)을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시켜 화합물 209b(8.8g, 93%)를 수득하였다.

단계 B:

화합물 209c(1.9g, 16.1mmol)를 THF(50mL)에 용해시키고, CDI(12.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MgCl₂(1.5g, 16.1mmol) 및 KOCOCH₂CO₂Me(3.8g, 24.2mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100mL), 물(50mL)을 가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산, 1:10으로 용출시키면서 바이오태그 40S+ 컬럼으로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 황색 액체 2.1g(74%)을 화합물 209d로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 209c(1.13g, 6.49mmol) 및 바르비투르산(0.5g, 3.90mmol)을 밀봉 튜브 속에서 HOAc(2mL)와 혼합하고, 오일욕에서 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc를 제거하며, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 여과하였다. 모액의 용적을, 고체가 석출되기 시작할 때까지 감소시키고, 베이지색 고체를 수거하여 화합물 209(153mg, 10%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]: 253.1.

화합물 208는 시판되는 화합물 208a로부터 화합물 209에서와 유사한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 270

단계 A:

출발 락톤(10g, 116mmol)을 알릴브로마이드(30ml, 346mmol), 톨루엔(75ml) 및 KOH(19.5g, 348mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 11O℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 물(100mL)을 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출믈을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켜 황색 액체를 목적하는 화합물 270a(11.8g, 55.2%)로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 270a(3.0g, 16.3mmol)를 EtOH(20mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(300mg)를 가하였다. 슬러리를 H₂ 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 액체를 목적하는 화합물 270b(2.5g, 81%)로서 수득하였다.

단계 C:

화합물 270b(3.0g, 16.3mmol)를 THF(20mL)-H₂O(7mL)에 용해시키고, LiOH(1.66g, 39.5mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl(75mL)을 가하고, Et₂O로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 건조(MgSO₄)시키며, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(50ml)에 용해시키고, CDI(12.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MgCl₂(1.3g, 13.6mmol) 및 KOCOCH₂CO₂Me(2.9g, 18.5mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100ml), 물(50ml)을 가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산, 1:10으로 용출시키면서 바이오태그 40S+ 컬럼으로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 황색 액체 1.5g(46%)을 화합물 27Od로서 수득하였다.

단계 D:

화합물 27Od(448mg, 2.22mmol) 및 바르비투르산(340mg, 2.65mmol)을 밀봉 튜브 속에서 HOAc(2ml)와 혼합하고, 오일욕에서 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc를 제거하며, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 여과하였 다. 모액을 농축시키고, 1:10:10, HOAc:DCM:EtOAc로 용출시키면서 예비 TLC로 분리하여 목적하는 화합물 270(72mg, 11.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]: 281.2.

제조 실시예 271

단계 A:

출발 알코올(5.2g, 28.0mmol)을 DCM(100ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(6ml, 42.7mmol) 및 MsCl(2.6ml, 33.6mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl(50 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 배합하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 271a(7.26g, 100%)를 수득하였다.

단계 B:

사이클로펜타놀(3.8mL, 42mmol)을 질소하에 THF(50mL)에 용해시켰다. NaH(0.85g, 95% 오일 분산액, 33.7mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF(30mL) 중의 메실레이트 271a(7.26g, 28mmol)의 용액을 시린지를 통해 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물(50mL x 3)로 세척하였다. 수성 층을 배합하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산(1:10)으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼으로 정제하여 화합물 271b 4.95g(71%)을 호박색 액체로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 271b(4.95g, 20mmol)를 EtOH(100mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.55g)를 가하여 수소 벌룬 1atm 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼으로 정제하여 화합물 271c 3.1g(98%)을 무색 액체로서 수득하였다.

단계 C:

CrO₃를 진한 H₂SO₄ 4.7ml와 혼합하였다. 혼합물을 물로 36mL로 되도록 희석시켰다. 화합물 271c를 아세톤(30ml)에 용해시키고, 존스 시약을 가하였다. 혼합 물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하며, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 농축시켜 1.99g(71%)을 수득하였다.

단계 D:

화합물 271d(2.40g, 14.0mmol)를 THF(50mL)에 용해시키고, CDI(2.48g, 15.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MgCl₂(1.5g, 15.3mmol) 및 KOCOCH₂CO₂Me(3.3g, 20.9mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100mL), 물(50mL)을 가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 수성 추출물을 배합하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산, 1:3으로 용출시키면서 실리카겔 패드를 통해 여과하여 황색 액체 2.2g(69%)을 화합물 27Oe로서 수득하였다.

단계 E:

화합물 271e(448mg, 2.22mmol) 및 바르비투르산(340mg, 2.65mmol)을 밀봉 튜브 속에서 HOAc(2mL)와 혼합하고, 오일욕에서 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc를 제거하며, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 여과하였다. 모액을 농축시키고 1:10:10, HOAc:DCM:EtOAc로 용출시키면서 예비 TLC로 분리하여 목적하는 화합물 271(55mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]: 307.2.

화합물 273, 화합물 287 및 화합물 290은 상응하는 알코올로부터 화합물 271과 유사한 방식으로 제조한다.

제조 실시예 205

화합물 205a(50mg, 0.14mmol)를 DMF(2ml)에 용해시키고, H₂O(2ml), Pd(dppf)₂Cl₂ 및 K₂CO₃을 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 질소하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 침전이 지속될 때까지 DCM을 가하였다. 고체를 목적하는 화합물 205(21mg, 40%)로서 수집하였다. 전기분무 MS [M+1]: 481.5.

화합물 207을 상응하는 보론산을 사용하여 화합물 205와 유사한 방식으로 제조하였다.

본 발명의 몇 가지 화합물이 아래의 표 및 이후의 명세서에 제시된 표에 나타나 있다. 아래 표에 나타낸 화합물들은 본원에서 앞서 나타낸 제조 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 이용 가능한 경우 LCMS 데이타가 또한 나타나 있다. 이용 가능하거나 측정 가능한 경우 활성(EC₅₀) 데이타가 또한 나타나 있으며, A, B 또는 C라고 하고, 여기서, A는 0.001nM 내지 100nM이고, B는 >100 <1000nM이며, C는 >1000nM이다.

화합물 500 내지 690은 실시예 10 및 적당한 상응하는 알코올을 사용하여 실시예 49의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.

화합물 691 및 698은 실시예 10을 사용하여 제조한 설폭사이드 및 적합한 옥시아미노카바메이트를 사용하여 실시예 49와 유사한 과정으로 제조하였다.

제조 실시예 699

화합물 699a(0.925g, 3.53mmol)를 자기 교반 바가 장착된 환저 플라스크 속에서 DMF(10ml)에 용해시켰다. N-요오도석신이미드(1.59g, 7.05mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 5O℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, H₂O(25ml)를 가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 에테르로 세척하여 백색 분말상 혼합물(> 95% 수율)을 수득하였다. 생성물 699b를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 그대로 사용하였다.

화합물 699b(0.1g, 0.258mmol)를 10ml 환저 플라스크 속에서 DME/H₂O(4:1) 5ml에 넣었다. PdCl₂(PPh₃)₂(0.018g, 0.0258mmol), Na₂CO₃(0.082g, 0.774mmol) 및 페닐보론산(0.057g, 0.464mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다(80℃). 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 내지 5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 699를 수득하였다.

화합물 700은 실시예 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 701은 실시예 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 702는 실시예 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 703은 실시예 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 704는 실시예 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 705b는 실시예 699b에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 705는 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 706은 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 707은 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 708은 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 709는 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물 710은 화합물 699에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

제조 실시예 711

단계 A:

0℃에서 CH₂Cl₂(3.0당량, THF 중의 1.0M) 중의 디에틸 아연(3.0당량, THF 중의 1.0M)의 용액에 TFA(3.0당량, 첨가 깔대기를 통해 적가함)를 가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. CH₂I₂(3.0당량)를 시린지를 통해 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 반응물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 생성된 반응물에 헥스-5-엔산 메틸 에스테르(1.0당량)를 가하고, 반응 혼합물 을 약 15시간 동안 교반하여 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 이어서, 수성 1N HCl을 서서히 가하여 반응을 켄칭시키고 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 711A를 정량적 수율로 수득하였다.

단계 B:

NaOH 수용액(2.0당량, 2.0N)을 실온에서 THF 및 MeOH(v/v = 2/1, 0.2M) 중의 화합물 711A(1.0당량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 수용액을 에테르로 추출한 다음, 생성된 용액을 5M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 수성 층을 에테르(3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 711B를 정량적 수율로 수득하였다.

단계 C:

CDI(1.2당량)를 실온에서 THF(0.5M) 중의 화합물 711B의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 모노메틸 멜로네이트 에스테르 칼륨 염(1.5당량) 및 MgCl₂(1.0당량)를 가하였다. 생성된 반응물을 약 15시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1.0N)로 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 711C를 정량적 수율로 수득하였다.

단계 D:

HOAc(1.0M) 중의 4,6-디하이드록시-2-머캅토-피리미딘(1.0eq) 및 화합물 711C(1.25당량)의 혼합물을 환류하에 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 711D(37% 수율)를 수득하였다.

단계 E:

MeI(1.8당량)를 실온에서 DMF(0.3M) 중의 화합물 711D(4.0g, 17.86mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 생성된 용액을 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 수집된 고체 물질을 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 711E(96% 수율)를 수득하였다.

단계 F:

m-CPBA(2.0당량)를 실온에서 CH₂Cl₂(0.15M) 중의 화합물 711E(1.0당량)의 현탁액에 가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 Me₂S(3.0eq)로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(v/v = 3/1)로 세척하여 화합물 711F를 설폰과 설폭사이드의 혼합물(90% 수율, w/w = 1/2)로서 수득하였다.

단계 G:

펜트-2-인-1-올(2.0당량)을 실온에서 THF 중의 NaH(2.0당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 투명 용액을 수득하고, 이에 DMF 중의 화합물 711F(1.0당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 다음, HOAc(2.0당량)로 켄칭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석시키고 0.1M HCl, 물 및 염수로 차례로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: 헥산/CH₂Cl₂/EA(v/v/v = 7/3/2)) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 711(50% 수율)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 329.2.

상기한 방법 및 적합한 물질을 사용하여, 화합물 712 내지 739를 제조하였다:

제조 실시예 740

단계 1:

MeOH(1L) 중의 말론아미드(40.00g, 392.22mmol) 및 NaOEt(21%, 292.00ml, 784.53mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디플루오로아 세트산 에틸 에스테르(58.00g, 467.74mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 환류하에 가열하며, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체 생성물을 여과에 의해 수집하며, EtOH, EtOAc 및 헥산으로 차례로 세척한 다음, 진공하에 흡수시켜 생성물 45.0g을 백색 분말(71% 수율)로서 수득하였다.

단계 2:

화합물 740A(10.5Og, 64.81mmol), 화합물 740B(14.9Og, 80.98mmol) 및 설팜산(6.29g, 64.84mmol)의 혼합물을 165℃로 가열하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 70℃로 냉각시킨 다음, CH₂Cl₂/MeOH의 혼합물(1:1, 50ml)에 붓고 생성된 용액을 여과하였다. 이어서, 여과에 의해 수집된 고체를 CH₂Cl₂/MeOH(1:1)로 반복해서 세척하고, 용출물을 배합하고 진공에서 농축시켜 화합물 740을 백색 결정(3.30g, 17%)으로서 수득하였다.

상기한 방법 및 적당한 물질을 사용하여, 화합물 742, 743, 745, 746, 748, 750, 752, 754, 757 및 812를 제조하였다:

제조 실시예 758

단계 A:

NIS(6.72g, 29.9mmol)를 DMF(70mL) 중의 화합물 758A(5g, 21mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)을 가하였다. 생성된 용액을 여과하고, 수집된 고체를 물로 세척한 다음 에테르로 세척하여 화합물 758B를 황색 분말(65% 수율)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 B:

CuCN(0.246g, 2.75mmol)을 DMF(10mL) 중의 화합물 758B(1.0g, 2.75mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 N₂ 하에 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, H₂O(50mL)를 가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 에테르로 세척하여 화합물 16(95% 수율)을 수득하였다.

단계 C:

m-CPBA(0.936g, 4.18mmol)를 CH₂Cl₂(15mL) 중의 화합물 758C(0.55g, 2.09mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, Me₂S를 가하고, 생성된 용액을 추가로 10분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₃CN/H₂O(1:1) 10mL로 희석시키고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고 예비 TLC(15% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 758을 수득하였다. 전기분무 MS: [MH⁺] = 262.1

상기한 방법 및 적당한 물질을 사용하여, 화합물 759 및 760을 제조하였다:

제조 실시예 761

단계 A:

발연 HNO₃(0.9mL)을 N₂ 하에 HOAc(1.8mL) 중의 화합물 761A(0.5g, 1.81mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 냉수(5mL)에 부었다. 형성된 침전물을 분리하고 아세토니트릴(1mL)로 세척하여 화합물 761B(0.3g, 51%)를 수득하였다. 전기분무 MS: [MH⁺] = 322.2

단계 B:

Zn 분말(0.47g, 7.2mmol)을 HOAc(3mL) 및 MeOH(2mL) 중의 화합물 761B(0.23g, 0.72mmol)의 용액에 가하고, 생성된 반응물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH₂Cl₂(2mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 Et₃N(2mL)을 가한 다음 아세트산 무수물(2mL)을 가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: MeOH/CH₂Cl₂(v/v = 10/97)) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 761(0.15g, 62%)을 수득하였다. 전기분무 MS: [MH⁺] = 334.2

제조 실시예 762

단계 A:

트리플루오로아세트산 에틸 에스테르(8.8ml, 73.5mmol)를 EtOH(50ml) 중의 말론아미드(5g, 49mmol) 및 NaOEt(EtOH 중의 21%, 36.5ml, 98mmol)의 현탁액에 서서히 가하였다. 생성된 반응물을 질소 대기하에 두고, 환류하에 가열하고, 이 온도에서 약 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 황색 고체를 EtOAc에 이어 EtOH로 세척하여 화합물 762A를 수득하였다.

단계 B:

화합물 711C(0.8g, 4.2mmol, 제조 실시예 711, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조함)를 HOAc(1.5ml) 중의 762A(0.5g, 2.8mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 약 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: 3% MeOH/CH₂Cl₂) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 이어 예비 TLC(5% MeOH/CH₂Cl₂)를 사용하여 정제하여 화합물 762를 수득하였다.

상기한 방법 및 적당한 물질을 사용하여, 화합물 763 및 764를 제조하였다:

제조 실시예 765

단계 A:

N-요오도석신이미드(40g, 177mmol)를 TFA-TFAA의 혼합물(300ml, 30mL) 중의 화합물 765A(15g, 88mmol)의 용액에 가하고, 생성된 반응물을 85℃로 가열하며, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O 200mL와 EtOAc 100mL 사이에 분배하였다. 침전물을 수집하고 H₂O 및 EtOAc로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜 화합물 765B(20.2g, 78%)를 수득하였다.

단계 B:

Na₂CO₃(27g, 300mmol) 및 PMBCl(34ml, 300mmol)을 DMF(300ml) 중의 화합물 765B(20g, 100mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 슬러리를 50℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 H₂O(250ml) 및 EtOAc(500mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, H₂O에 이어 염수로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc-헥산(1:10)에 이어 EtOAc-헥산(1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 DCM 및 헥산으로부터 재결정화하여 화합물 765C(16.6g, 31%)를 수득하였다.

단계 C:

요오드화리튬(15.3g, 114mmol)을 EtOAc(300mL) 중의 화합물 765C(15.3g, 28.5mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 슬러리를 85℃로 교반 가열하고 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음; 물(100mL)을 가하고, 생성된 용액을 분리 깔대기로 옮겼다. 수성 층을 분리하고 1N NaOH를 첨가하여 염기성 pH로 되게 한 다음 염기성 용액을 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1N HCl을 첨가하여 pH = 1로 조정하고, 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 1N 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 765D(13.5g, 90%)를 수득하였다.

단계 D:

옥살릴 클로라이드(0.2ml, 2.32mmol)를 CH₂Cl₂(10mL) 중의 화합물 765D(1.0g, 1.91mmol)의 용액에 가한 다음 DMF 한방울을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂(10mL)에 용해시키고, 생성된 용액에 알릴아민(0.2mL, 19.8mmol)을 가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10mL)로 희석시키고 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 765E(0.61g, 60%)를 수득하였다.

단계 E:

밀봉 튜브 속에서, Et₃N(0.42ml, 2.99mmol) 및 Pd(OAc)₂(38mg, 0.17mmol)를 DMF(6mL) 중의 화합물 765E(1.0g, 1.91mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 가열하고 이 온도에서 약 15시간 동안 교반 한 다음, 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 765F(0.27g, 36%)를 수득하였다.

단계 F:

DMF/THF(1:1, 12ml) 중의 화합물 765F(262mg, 0.60mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 NaH(30mg, 1.18mmol, 95% 오일 분산액)를 가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 교반하고 약 30분 동안 교반한 다음 요오도메탄(0.1ml, 1.60mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 층을 분리하며, CH₂Cl₂로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용출제: EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 765G(5mg, 4% 수율) 및 765H(121mg, 90%)를 수득하였다.

단계 G:

TFA(0.5ml) 및 TfOH(0.1mL)를 CH₂Cl₂(6mL) 중의 화합물 765H(100mg, 0.22mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 예비 TLC(용출제: 아세트산/CH₂Cl₂/Et0Ac, 1:10:10)를 사용하여 정제하여 화합물 765(12mg, 26%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 208.1

제조 실시예 766 및 767

단계 A:

디에틸아미노메틸-폴리스티렌(40g, 3.2mmol/g, 128mmol)을 MeOH(300ml) 중의 메톡실아민 하이드로클로라이드(5.0g, 60mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TMSNCO(8.1mL, 60mmol)를 가하고, 용액을 4시간 동안 교반하였다. 중합체를 여과하고, MeOH(50mL, 각각)로 2회 세척하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 아세트산(40mL)에 용해시킨 다음 말론산(5.1g, 60mmol) 및 AC₂O(40mL)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 MeOH(100mL)에 용해시키며, 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 EtOAc/Et₂O에서 적정하고 여과하여 화합물 34(4.2g)를 수득하였다.

단계 B:

설팜산(613mg, 6.32mmol)을 3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르(2.0g, 12.6mmol) 및 화합물 766A(1.0g, 6.32mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 잔류물을 MeOH 10ml에 용해시키고, 여과하고, 길슨(Gilson) HPLC를 사용하여 분리하여 화합물 766 및 767을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 267.1

상기한 방법 및 적당한 물질을 사용하여 화합물 768 내지 779를 제조하였다:

다른 예시적인 화학식 I의 화합물은 아래에 나타낸 화합물 796 내지 810을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:

제조 실시예 811

단계 A:

디에틸말로네이트(2.96g, 18.48mmol) 및 NaOMe(MeOH 중의 25wt%, 10.75g, 49.76mmol)의 용액을 MeOH(20ml) 중의 2-플루오로아세트아미딘 하이드로클로라이드(2.0g, 17.77mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 환류하에 가열하고 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 물(20ml)로 희석시켰다. 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 중화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하며, H₂O 및 Et₂O로 차례로 세척한 다음, 흡수 건조시켜 화합물 811A를 담갈색 분말(1.8g, 69%)로서 수득하였다.

단계 B

화합물 811A(0.1g, 0.694mmol), 화합물 811B(0.295g, 1.39mmol) 및 설팜산(0.034g, 0.347mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하고 이 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH₂Cl₂/MeOH의 혼합물(1:1, 1ml)에 부었다. 생성된 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제: 20% 내지 50% EtOAc/헥산의 구배)를 사용하여 정제하여 화합물 811을 백색 고체로서 수득하였다.

상기한 방법 및 적당한 물질을 사용하여 화합물 741 , 744, 747, 749, 751, 753, 755 및 756을 제조하였다:

제조 실시예 813

단계 A:

K₂CO₃(0.35g, 2.54mmol)을 실온에서 DMF(5.0ml) 중의 화합물 102(0.4g, 1.69mmol) 및 BrCH₂F(0.21g, 1.86mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트ㄹ 희석시키고, HCl 수용액(0.5N)으로 중화시켰다. 유기 상을 물(3x)로 세척하고, 건조(Mg₂SO₄)시키며, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 PTLC(CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 813(5mg)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 269.1.

제조 실시예 814

단계 A:

Cs₂CO₃(1.30g, 3.99mmol)를 실온에서 DMF(5.0ml) 중의 화합물 711E(0.39g, 1.33mmol) 및 BrCHF₂(0.79g, 6.05mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, HCl 수용액(0.5N)으로 중화시켰다. 유기 상을 물(3x)로 세척하고, 건조(Mg₂SO₄)시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 화합물 814A(0.15g)를 수득하였다.

단계 B:

CH₃CO₃H(0.30ml, 1.4mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(2.0ml) 중의 화합물 814A(80mg, 0.234mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 Me₂S(10.0eq.)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(Mg₂SO₄)시키며, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DMF(2.0ml)에 용해시키고 Cs₂CO₃(91.6mg, 0.281mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고 HCl 수용액(0.5N)으로 중화시켰다. 유기 상을 물(3x)로 세척하고, 건조(Mg₂SO₄)시키며, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 길슨 분리법을 사용하여 정제하여 화합물 814(60mg)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 313.2.

제조 실시예 813 및 814에서 앞서 기재한 방법을 사용하고 단계 A에서 적당한 브로모 화합물을 대체하여, 화합물 815 내지 833을 제조하였다:

제조 실시예 834

단계 1:

디클로로메탄(1L) 중의 4-펜텐산(834A, 60g, 0.594 mol) 및 벤질 알코올(56ml, 0.54mol)의 용액에 0℃에서 EDC(207g, 1.08mol)를 가하고, 반응물을 균질해질 때까지(~5분) 교반하였다. 이어서, DMAP(6.7g, 0.054mol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 질소하에 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(aq.)로 세척한 다음 포화 NaHCO₃(aq.)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 834B를 거의 정량적 수율(>95%)로 수득하였다.

단계 2:

3:1 (v/v) THF/H₂O(45ml:15mL) 중의 화합물 834B(2.3g, 0.012mol) 및 물(3ml, 0.04eq) 중의 4% 사산화오스뮴의 용액에 나트륨 페리오데이트(7.7g, 0.036mol)를 가하고, 생성된 반응물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 나트륨 페리오데이트를 가하며, 이로인한 발열로부터 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산나트륨을 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(0-20% EtOAc/헥산) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하 여 정제하여 화합물 834C(1.6g, 0.083mol, 67%)를 수득하였다.

단계 3:

-78℃에서 THF(300mL) 중의 헥사메틸 인 트리아미드(25.4g, 0.156mol)의 용액에 디브로모디플루오로메탄(16.4g, 0.078mol)을 가하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 화합물 834C(7.5g, 0.039mol)를 가하고, RM을 질소하에 66℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(0-10% EtOAc/헥산) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 834D(5.5g, 0.024mol, 62%)를 수득하였다.

단계 4:

EtOAc(120ml) 중의 화합물 834D(5.5g, 0.024mol)의 용액에 10% Pd/C(1.3g, 0.05eq)를 가하고, 생성된 용액을 50psi 수소 가스하에 밤새 파르 진탕기에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 834E(3.3g, 0.024mol, >99%)를 수득하였다.

단계 5:

THF(150ml) 중의 화합물 834E(6g, 0.0434mol)의 용액에 CDI(8.5g, 1.2eq)를 가하고, 생성된 반응물을 실온에서 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MgCl₂(4.1g, 1eq) 및 모노메틸 말로네이트 칼륨염(10.2g, 1.5eq)을 가하고, 생성된 반응물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl(aq.)(200ml) 및 EtOAc(200mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수집하고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하며, 배합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 실리카겔(0-20% EtOAc/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 834F(6.7g, 0.0347, 80%)를 수득하였다.

단계 6:

EtOEtOH(15ml) 중의 바르비투르산(7g, 1.1eq) 및 화합물 834F(9.7g, 0.05mol)의 용액에 설팜산(2.4g, 0.5eq)을 가하고, 생성된 반응물을 147℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 열수로 3회 적정하여 화합물 834(2g, 0.007mol, 15%)를 수득하였다.

제조 실시예 835

N-사이클로부틸 바르비투르산(782, 4.3mmol) 및 화합물 834F(1g, 1.2eq)를 설팜산(417mg, 1eq)의 존재하에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10ml의 DMF에 현탁시킨 다음, 현탁액을 여과하였다. 여액을 20회 주입으로 길슨 HPLC에 주입하고 물 중의 0.1% TFA/아세토니트릴(25mL/분의 유속으로 10-100% 물/아세토니트릴의 구배)로 용출시키면서 C18 컬럼에서 정제하여 화합물 835(체류 시간: 10.1분; 120mg, 0.037mmol, 9%)를 수득하였다.

제조 실시예 836

15mL 마이크로파 바이알 속의 디플루오로바르비투르산(1g) 및 화합물 834F(1g)의 혼합물에 아세트산(3mL)을 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 용액을 180℃에서 20분 동안 마이크로파 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카겔(0-80% EtOAC/헥산의 용출 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 컬럼으로부터 용출되는 청색 UV 밴드를 수집하고 진공에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 예비 TLC(2:1 EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 화합물 836(40mg, 3%)을 수득하였다.

제조 실시예 834 내지 836에서 앞서 기재한 방법 및 적합한 디플루오로 β-케토 에스테르 및 바르비투르산 또는 바르비투르산 유도체를 사용하여, 화합물 837 내지 844를 제조하였다:

니코틴산 수용체 검정

본 발명의 화합물의 니코틴산 수용체 효능제 활성은 세포내에서 포르스콜린(forskolin)-자극된 cAMP 축적의 억제를 제조업자의 프로토콜에 따라 메소스케닐 디스커버리(MesoScale Discovery) cAMP 검출 키트를 사용하여 측정하였다. 요약하면, 재조합 사람 니코틴산 수용체(NAR)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포를 효소적으로 수거하고, 인산염 완충된 염수(PBS)로 1X 세척하고 0.5mM IBMX를 함유하는 PBS 속에서 3x10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다. 10μL의 세포 현탁액을, 10μL의 시험 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 시험 화합물을 6μM의 포르스콜린을 함유하는 PBS로 희석시켰다. 세포를 첨가한 후 플레이트를 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. cAMP-Tag를 함유하는 분해 완충액을 각각의 웰(10μL/웰)에 제조업자의 프로토콜에 따라 가하였다. 이후에, 플레이트를 45분 동안 밤새 항온처리하였다. 판독하기 전에, 10μL의 판독 완충액을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 섹터(Sector) 6000 플레이트 영상화기에서 판독하였다. 시그날을 각각의 플레이트상에서 수행하는 표준 곡선을 사용하여 cAMP 농도로 전환시켰다. 화합물 EC₅₀ 값을 시험 화합물의 농도 구배로부터 결정하였다.

본 발명의 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 10,000nM 미만, 바람직하게는 약 1000nM 이하, 보다 바람직하게는 약 500nM 이하, 심지어 보다 바람직하게는 약 100nM 이하의 cAMP EC₅₀ 값을 가진다.

실시예 1, 5, 10, 29, 39, 71, 101-116 및 118-135는 100nM 이하의 cAMP EC₅₀ 값을 갖는다.

상기한 검정을 사용하여 측정된 바와 같은 본 발명의 선택된 예시적인 화합물의 활성이 아래 표에 나타나 있다:

본 발명의 선택된 예시적인 화합물의 니코틴산 수용체 효능제 활성

화합물 834 내지 844의 활성을 또한 상기한 검정을 사용하여 측정하였으며, EC₅₀ 값은 약 3nM 내지 약 1600nM의 범위인 것으로 측정되었다. 몇 가지 선택된 화합물은 EC₅₀ 값이 약 3nM 내지 약 100nM의 범위인 것으로 입증되었다.

본 발명의 몇 가지 다른 화합물의 활성이 A, B 또는 C로서 명세서에 앞서 나타나 있다. 당업계의 숙련가들은 본원에 기재된 본 발명의 화합물이 탁월한 니코틴산 수용체 효능제 활성을 나타낸다는 것을 인지할 것이다. 본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태들과 연관지어 기술하였지만, 이의 많은 변경, 변형 및 기타 변화가 당해 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역 내에 포함시키고자 한다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

Q는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

L은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹은 H, 알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬, 알케닐, 알키닐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 -OH, 사이클로알킬, -C(O)-알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-R¹⁰, -알킬렌-O-알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 할로겐, -(CH₂)_n-N(R⁷)₂, -알킬렌-사이클로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알케닐의 그룹 중의 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, R¹의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되고, R¹의 아릴 또는 상기 -알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R¹의 헤테로아릴 또는 상기 -알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R²는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하나 이상의 -OH로 치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OH, -O-R¹⁰, -알킬렌-O-알킬, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 하나 이상의 Y 그룹으로 치환된 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는

R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 환 탄소원자와 함께, 5원 또는 6원 사이클로알케닐 환 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;

R³은 H, 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -알킬렌-O-C(O)-알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R³의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R³의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, R³의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁴는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-사이클로알킬, -O-알키닐, -O-R¹⁰, -C(O)-O-알킬, -S(O)_m-R⁹, -N(R⁷)₂, -N(R⁷)-NH-C(O)-알킬, -N(R⁷)-NH-C(O)-O-알킬, -O-N=C(R¹²)₂, -N(R⁷)-N=C(R¹²)₂, -C(O)-알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 하나 이상의 X 그룹으로 치환된 헤테로사이클릴, -O-N(R⁷)-C(O)-O-알킬, -C(O)-N(R⁷)₂, -CN, -N₃ 및 -O-C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵는 H, 알킬, -OH, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌- O-알킬-알킬렌-C(O)-R⁸, -알킬렌-C(O)-N(R¹¹)₂, -알킬렌-C(=N-O-알킬)-아릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -알킬렌-O-C(O)-알킬, -알킬렌-C(O)-헤테로사이클릴 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R⁵의 사이클로알킬 또는 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되고, R⁵의 상기 -알킬렌-C(=N-O-알킬)-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R⁶은 H, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-R¹⁰, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 및 -N(R⁷)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁶의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R⁶의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁷의 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁷의 상기 -C(O)-아릴 또는 아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

두 개의 R⁷ 그룹은, 이들이 결합되는 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하며;

R⁸은 아릴, -OH 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁸의 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁸의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고;

R⁹는 알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알케닐, -N(R¹¹)₂ 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁹의 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며, R⁹의 상기 -알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고, 단 R⁹가 -N(R¹¹)₂인 경우, m은 1 또는 2이며;

R¹⁰은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-아릴, -알케닐렌-아릴, -알킬렌-헤테로아릴, 알케닐, -C(O)-알킬, 알키닐 및 -알킬렌-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있으며; -O-사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있 고; R¹⁰의 상기 -알킬렌-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 X 그룹으로 치환되며; R¹⁰의 상기 -알킬렌-아릴 또는 -알케닐렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되고; R¹⁰의 상기 -알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;

R¹¹은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹¹의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되거나; 또는

두 개의 R¹¹ 그룹은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;

R¹²는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R¹²의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며, R¹²의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되거나; 또는 두 개의 R¹² 그룹은, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R^a 및 R^b의 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹 으로 치환되며, R^a 및 R^b의 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;

R^c는 H, 알킬, 알킬렌-아릴 및 -C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^c의 상기 알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

R^d는 H, 알킬 및 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^d의 상기 알킬렌-아릴의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y 그룹으로 치환되며;

X는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, -S(O₂)-알킬, -S(O₂)-아릴, -S(O₂)-NH₂, -S(O₂)-NH-알킬, -S(O₂)-NH-아릴, -S(O₂)-N(알킬)₂, -S(O₂)-N(아릴)₂, -S(O₂)-N(알킬)(아릴) 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Z는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, -O-알킬, -O-할로알킬, -CN, -OH, 아릴 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

n은 O, 1, 2 또는 3이며;

m은 O, 1 또는 2이고;

단, L이 (f)이고, R², R³ 및 R⁵가 각각 H인 경우, R¹은 -CH₃이 아니다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

화학식 II

위의 화학식 II에서

Q는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹은 -H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며;

R²은 -H, -CN 또는 -NHC(O)-알킬이고;

R⁴는 -O-사이클로알킬, -O-알키닐, -O-알키닐렌-사이클로알킬, 할로알킬 또는 -O-N=C(R¹²)₂이며, 여기서, R¹² 그룹 둘다는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있으며, -O-사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

R⁵는 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁶은 알콕시, -O-알킬렌-O-알킬, -O-아릴알킬 또는 -O-할로알킬이다.
제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

화학식 III

위의 화학식 III에서,

Q는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹은 -H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며;

R²는 -H, -CN 또는 -NHC(O)-알킬이고;

R³은 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁵는 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고;

R⁶은 알콕시, -O-알킬렌-O-알킬, -O-아릴알킬 또는 -O-할로알킬이다.
제1항에 있어서, Q가
인 화합물.
제1항에 있어서, Q가
인 화합물.
제1항에 있어서, Q가
인 화합물.
제1항에 있어서, Q가
인 화합물.
제1항에 있어서, Q가
인 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 -H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -알킬렌-S-알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이고;

R²가 -H, -CN 또는 -NHC(O)-알킬이며;

R³이 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁴가 -O-사이클로알킬, -O-알키닐, -O-알키닐렌-사이클로알킬, 할로알킬 또는 -O-N=C(R¹²)₂이고, 여기서, R¹² 그룹 둘다는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있으며, -O-사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

R⁵가 -H, -OH, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이며;

R⁶이 알콕시, -O-알킬렌-O-알킬, -O-아릴알킬 또는 -O-할로알킬인 화합물.
제9항에 있어서,

Q가
이고;

R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며;

R²가 -H이고;

R⁵가 -H 또는 알킬인 화합물.
제9항에 있어서,

Q가
이고;

R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며;

R²가 -H인 화합물.
제10항에 있어서,

Q가
이고;

R⁴가 -O-알키닐 또는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이며, 여기서, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분이 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
제10항에 있어서,

Q가
이고;

R⁴가 할로알킬인 화합물.
제10항에 있어서,

Q가
이고;

R⁴가 -O-N=C(R¹²)₂이며, 여기서, R¹² 그룹 둘다가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
제13항에 있어서, R⁴가 -CH₂F 또는 -CH(F)₂인 화합물.
제14항에 있어서, R⁴가
인 화합물.
제2항에 있어서,

Q가
이고,

R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며,

R²가 -H인 화합물.
제17항에 있어서, R⁴가 -O-알키닐 또는 -O-알키닐렌-사이클로알킬이고, 여기서, -O-알키닐 그룹의 알키닐 부분이 -OH 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
제17항에 있어서, R⁴가 할로알킬인 화합물.
제17항에 있어서, R⁴가 -O-N=C(R¹²)₂이고, 여기서, R¹² 그룹 둘다가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
제17항에 있어서, R⁴가 -CH₂F, -CH(F)₂, -CF₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로프로필, -OCH₂C≡CCH(OCH₃)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃ -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃, OCH₂C≡CCH₂CH₂OH, -OCH₂C≡C(CH₂)₃OH, -OCH(CH₃)C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로헥실, -O-사이클로부틸,

인 화합물.
제21항에 있어서, R⁴가 -CH₂F, -CH(F)₂ 또는
인 화합물.
제2항에 있어서,

Q가
이고,

R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며,

R²가 -H인 화합물.
제23항에 있어서, R⁴가 -CH₂F, -CH(F)₂, -CF₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로프로필, -OCH₂C≡CCH(OCH₃)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃ -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃, OCH₂C≡CCH₂CH₂OH, -OCH₂C≡C(CH₂)₃OH, -OCH(CH₃)C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로헥실, -O-사이클로부틸,

인 화합물.
제24항에 있어서, R⁴가 -CH₂F, -CH(F)₂ 또는
인 화합물.
제24항에 있어서, R¹이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬인 화합물.
제24항에 있어서, R¹이 -(CH₂)₃-사이클로프로필 또는 -(CH₂)₂사이클로부틸인 화합물.
제3항에 있어서,

Q가
인 화합물.
제28항에 있어서, R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이고; R², R³ 및 R⁵가 각각 -H인 화합물.
제28항에 있어서, R¹이 알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이고; R²가 -H이며, R³ 및 R⁵ 중의 둘 다는 아니지만 하나는 -H인 화합물.
제29항에 있어서, R¹이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

Q가
이고,

R¹이 알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며,

R²가 -H인 화합물.
제32항에 있어서, R⁴가 할로알킬 또는 -O-N=C(R¹²)₂이고, 여기서, R¹² 그룹 둘다가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
제33항에 있어서, R⁴가 -CH₂F 또는 CH(F)₂인 화합물.
제30항에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, n-부틸, n-페닐, -(CH₂)₃-사이클로프로필 또는 -(CH₂)₂-사이클로부틸이고, R²가 -H이며, R⁴가 -CH₂F, -CH(F)₂, -CF₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C(CH₂)₃CH₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로프로필, -OCH₂C≡CCH(OCH₃)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₃, -OCH₂C≡CCH(OH)CH₂CH₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₂OCH₃, -OCH₂C≡CCH₂CH₂OH, -OCH₂C≡C(CH₂)₃OH, -OCH(CH₃)C≡CCH₂CH₃, -OCH₂C≡C-사이클로헥실, -O-사이클로부틸,

인 화합물.
제1항에 있어서,

Q가
이고,

R¹이 알킬 또는 -알킬렌-사이클로알킬이며,

R²가 -H인 화합물.
제36항에 있어서, R³ 및 R⁵ 중의 둘다는 아니지만 하나가 -H인 화합물.
제37항에 있어서, R³ 및 R⁵ 중의 하나가 -H이고, 나머지가 -OH, 알킬, 할로 알킬, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, -O-아릴알킬 또는 -알킬렌-O-알킬인 화합물.
제38항에 있어서, R³ 및 R⁵ 중의 하나가 -H이고, 나머지가 OCH₃, 사이클로부틸, 에틸, N-모르폴리닐, -O-벤질, -CH₂CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂F, -CH₂CH₂F 또는 -OH인 화합물.
다음의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

.
다음의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

.
다음의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

.
화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

R¹은 할로알킬이고;

R²는 H 또는 사이클로알킬이다.
화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 V

위의 화학식 V에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로알킬이다.
제43항에 있어서, R¹이 플루오로알킬인 화합물.
제44항에 있어서, R¹이 -알킬렌-CF₂인 화합물.
제44항에 있어서, R¹이 -알킬렌-F인 화합물.
제46항에 있어서, R¹이 -(CH₂)₃-CF₂, -(CH₂)₄-CF₂ 또는 -(CH₂)₅-CF₂인 화합물.
제43항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제43항에 있어서, R²가 사이클로알킬인 화합물.
제50항에 있어서, R²가 사이클로부틸인 화합물.
제44항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제45항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제44항에 있어서, R²가 사이클로알킬인 화합물.
제45항에 있어서, R²가 사이클로알킬인 화합물.
다음의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

.
하나 이상의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제40항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제41항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제42항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제43항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제44항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제56항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
제57항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 홍조방지제(anti-flushing agent), 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 아스피린, NSAID제, 바이토린^®, 에제티미브, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 모사체, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DPP-IV 억제제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능 제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
제64항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 리덕타제 억제제인 조성물.
제65항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 심바스타틴인 조성물.
제64항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제인 조성물.
제67항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 홍조방지제인 조성물.
제64항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 바이토린^®(Vytorin), 에제티미브, 아스피린, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜이거나 이들의 조합물인 조성물.
제64항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 DPP-IV 억제제 또는 GLP-1 모사체인 조성물.