KR20090079608A - 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제 - Google Patents

쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제에 관한 것으로, 상기 쑥추출물은 골관절염(osteoarthritis)과 같은 만성염증질환의 발병에 핵심적인 역할을 하는 사이토카인인 인터루킨-23 및 인터루킨-17의 분비를 효과적으로 억제할 뿐 아니라, 수종의 만성염증질환 동물모델에서도 효과적인 치료효과를 나타내기 때문에 IL-17 및 IL-23의 비정상적인 활성으로 인해 발생하는 골관절염, IgA 신증, 류마티스 관절염, 뇌척수염 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 만성염증질환의 치료제로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
쑥추출물, 만성염증질환, 골관절염, IgA 신증, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 전신 홍반성 낭창

Description

쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제{Treatment for chronic inflammatory diseases comprising Artemisia extract}
본 발명은 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제로서, 미생물 감염 등으로 인한 조직 손상 때문에 비정상적으로 발현하는 인터루킨-23(interleukin-23; IL-23), 인터루킨-17(interleukin-17; IL-17) 등 사이토카인(cytokines)들에 의한 골관절염(osteoarthritis), IgA 신증(IgA nephropathy), 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 제1형 당뇨, 당뇨성 신염 및 전신 홍반성 낭창과 같은 만성염증질환 치료제에 관한 것이다.
인체에서 발생하는 염증 반응은 크게 급성 염증 반응(Acute inflammation)과 만성 염증 반응(Chronic inflammation)으로 구분할 수 있다. 급성 염증 반응은 외부로부터 유입된 항원으로부터 신체를 보호하기 위해 급속하게 발생하는 반응이다.
급성 염증 과정의 시작은 인터루킨-1β(interleukin-1 beta), 인터루킨-6(interleukin-6), 종양괴사인자-α(tumor necorsis factor-alpha; TNF-α)와 같은 염증성 사이토카인의 분비 및 유도 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase; iNOS) 및 사이클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2; COX-2) 등과 같은 염증 매개 물질 합성 유전자들의 증가를 동반하게 된다.
이처럼 분비된 염증 조절 물질에 의해 활성화된 대식 세포들이 유입된 항원을 효과적으로 제거하게 되며 항원이 모두 제거되면 더 이상의 진행은 멈추게 된다.
그러므로 급성 염증 반응이 인체 질환으로 발전할 가능성은 매우 희박하나, 백일해(pertussis) 등 일부 만성염증질환으로 발전하는 경우에는 IL-23의 발현이 증가하여 만성염증으로 진행된다(Infect. Immun., 73: 1590-1597, 2005).
급성과 달리 만성 염증 반응은 외부 항원보다는 인체 내부적 요인에 의해 장기간 동안 진행되는 염증 반응으로 대식 세포에 의한 단순 염증 반응이 아닌 대식 세포, 호중구와 T 림프구가 포함된 염증 반응으로 IL-17 및 IL-23의 발현이 증가되고 이로 인한 TNF-α 등 염증성 사이토카인들이 지속적으로 발현되어 일어난다(Trends in Immunol, 27: 17-23, 2006).
이와 같은 만성염증질환의 치료는 고전적으로 프레드니솔론과 같은 스테로이드에 의한 염증 억제제, 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염치료제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAID) 및 사이클로스포린이나 FK506과 같이 칼슘 및 칼모듈린 의존성 단백인산화 효소인 칼시뉴린(calcineurin)에 결합하여 그 작용을 억제하는 면역억제제가 가장 많이 사용되고 왔다.
그러나 이러한 스테로이드를 비롯한 면역억제제들은 신독성, 감염, 임파종, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용이 따르게 된다.
또한 항체를 이용한 생물학적 제제는 IL-2 수용체와 OKT 3에 대한 항체를 사용하여 T 세포가 활성화되는 것을 억제하거나, TNF-α 저해제 등과 같이 사이토카인의 활성을 억제하는 항체 시장이 증가하고 있으며, 수지상 세포를 이용한 치료가 시도되고 있으나 이러한 치료법은 높은 의료비용이 부담으로 작용한다.
T 세포 분화에 대한 최근 일련의 연구 결과에 따르면 Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 조절 T 세포(Treg)가 밝혀졌으며, 이러한 Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 조절함으로써 관절염과 같은 만성염증질환에 대해 우수한 치료 효과를 보이고 있다.
실제 본 발명자는 천연물로부터 탄닌 계열의 체불락산(chebulagic acid)을 분리하였으며, 이 성분이 Treg 세포의 분화를 증가시킴으로써 콜라젠에 의해 발생하는 류마티스 관절염에서 우수한 치료 효과를 보임을 밝혀내었다.
원시 T 세포가 TGF-β의 존재 하에 Treg 세포로 분화하여 면역 억제 기능을 보이는 것과는 달리, TGF-β와 IL-6가 함께 존재하는 경우 IL-17을 분비하는 Th17 세포로 분화하게 된다.
또한 활성화된 대식 세포에서 분비되는 IL-23은 T 림프구의 분화를 촉진하여 Th17 림프구로 분화를 유도한다. Th17 림프구의 특징은 IL-17을 분비하여 기저 세포(stromal cell), 상피 세포(epithelial cell), 내피 세포(endothelial cell) 및 단핵구(monocyte)에서 IL-1β, IL-6, IL-8, CXC ligand 1 및 TNF-α의 분비를 촉진하여 만성 염증이 지속되도록 한다(Immunity., 21: 467-476, 2004).
IL-23 및 Th17 림프구와 만성염증질환의 관계를 살펴보면, 골관절 염(Osteoarthritis)과 건선성 관절염(Psoriatic arthritis)에서 IL-23/IL-17의 축을 바탕으로 단핵구가 활성화되어 파골 세포 분화(Osteoclastogenesis)가 진행되며 Th17 세포에 의해 파골 과정이 지속되는 만성 염증이다(J Exp Med, 203: 2673-2682, 2006; Clinics Dermatol., 25: 574-580, 2007; Trend Immunol., 27: 17-23, 2006).
또한, T 세포 분화의 초기 신호 전달 단백질인 ZAP-70의 돌연변이는 만성 염증성 관절염을 유발하는데(Nature, 426: 454-460, 2003), 이는 Th17 세포들이 정상 생쥐에 비해 높게 존재하여 만성 염증이 발생하면서 심각한 관절염을 초래하는 것으로 최근 밝혀졌다(J Exp Med., 204: 41-47, 2007).
또한, Hue 등(J Exp Med, 203: 2473-2483)은 헬리코박터 헤파티커스(Helicobacter hepaticus)의 감염에 의해 증가된 IL-23이 염증성 장질환을 매개한 다는 것을 보고하고 있다.
또한, Kullberg 등(J Exp Med, 203: 2485-2494)은 이러한 과정에서 인터페론-γ(interferon-gamma)와 IL-17이 만성 염증성 장질환의 진행에 매우 중요하다는 것을 확인하고 있다.
다른 만성 염증성 질환인 뇌척수염은 IL-23에 의해 질병이 진행되지만, Th17 세포 증가는 관찰되지 않았다(J Exp Med, 201: 233-240, 2005). 그러나 IL-17에 대한 백신의 투여는 뇌척수염에 대해 저항성을 보이며(Eur J Immunol, 36: 2857-2867, 2006), Th17을 IL-23으로 자극하는 경우 IL-22를 분비하여 Th17 세포의 증가를 유도(Cell, 126: 1121-1133, 2006)하는 것은 두 사이토카인의 중요성을 시사한 다.
또한 다발성 경화증이나 전신 홍반성 낭창과 같은 질환의 경우 재조합 IL-27 단백질을 이용하여 치료가 되는 것으로 알려져 있다. 이는 IL-27이 IL-17 계열의 사이토카인을 감소시켜 치료 효과를 보이는 것으로 나타났기 때문에 질환 과정에서 IL-17이 매우 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다(Nat Immunol, 8: 1372-1379, 2007).
제1형 당뇨 및 당뇨성 신증에서 Th17 세포의 중요성이 강조되고 있으며(Am J Nephrol, 27: 554-564, 2007), 실제 IgA 신병 환자의 소변에서 정상인에 비해 높은 IL-17이 존재하는 것이 보고되었다(Nephron, 91: 243-249, 2002).
그러므로 이러한 보고들을 종합해 보면 인체의 방어 기작 중 급성 염증이 아닌 만성 염증 반응으로 인해 초래되는 다양한 질환들은 Th17 세포의 분화 및 활성을 조절함으로써 질병 치료가 가능하다는 것을 시사한다.
실제 생물학 제제로 IL-12/23의 구조체인 p40, IL-15 및 IL-17에 대한 단일클론 항체는 FDA의 승인을 받았거나 임상 실험 단계를 거치고 있는 중이다. 그러나 이러한 단일클론 항체는 상대적으로 고가인 관계로 보다 저렴하고 효과적인 면역조절제의 필요성을 제시하고 있다.
그러므로, 대식 세포에서 유리되는 IL-23을 억제하여 조직에서 발생하는 일차적 염증 및 Th17 세포의 분화를 억제하며, Th17 세포로부터 IL-17의 분비를 막아 Th17 림프구의 활성을 조절하는 효과적인 만성염증질환 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 쑥(Artemisia mongolica, A. asiatica, A. princeps, A. argyi 등)은 국화과(Compositae)에 속하는 다년생 초본으로서 여러나라에서 자생하고 있으며, 독특한 향기와 맛을 갖고 있다.
우리나라에서는 말린 잎을 애엽이라 하며, 자궁을 온난케 하고 자궁출혈, 임신중의 출혈 등에 효과가 있다고 알려져 왔으며, 강장보혈, 부인병, 설사치료제로 쓰여 왔다(동의보감).
쑥 속의 유효성분으로는 이소쿠마린(isocoumarin), 쿠마린(coumarin), 다이터펜락톤(diterpenlactone), 플라보노이드(flavonoid), 펠란드렌(phellandrene), 큐프롤(cuprol), 카디넨(cardinene) 등이 밝혀져 있다(대한약전외 생약규격집; Plants Med. 60: 437, 1994; J, Nat. Prod. 44(5): 586-7, 1981; HerbaHungarica, Tom. 24 No.2-3, 1985).
쑥의 약리작용에 대해 살펴보면, 쑥의 물추출물은 혈액 응고시간을 현저히 연장시키며(약학회지 제28권 제2호 69-77, 1984), 쑥으로부터 추출한 플라본(flavone)은 항암효과가 있고(Tetrahedron 25(8): 1603-15, 1969; Chem. Pharm. Bull. 32(2): 723-727, 1984), 항진균활성이 있으며(J. of Chemical Ecology, 19(11), 1993), 항보체작용을 하여 숙주의 방어체제를 도와서 알러지나 염증에 효과가 있고(Chem. Pharm. Bull. 33(5): 2028-2034, 1985), 혈압강하 작용과 진정작용(Indian J. Med. Res. 60, 1972)을 한다고 보고된 바 있다.
이외의 성분으로 유파틸린(Eupatilin)이 규명되었으며, 이것의 항알러지 효과(일본 공개특허공보 소59-155314)에 대해서도 보고되어 있다.
또한 유파틸린과 자세오시딘을 주요 성분으로 하는 위장질환 치료제가 출원되어 있으나 이러한 위장 질환에 대한 약리 효과는 위장을 구성하는 세포로부터 프로스타글란딘의 유리를 억제하는 경로가 주요한 질환 표적으로 인식되고 있을 뿐, 만성 염증에 대해서는 기술된 바 없으며, 특히 Th17 세포의 분화 및 활성 억제 효과에 관한 검토는 전혀 없었다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자는 대식 세포에서 유리되는 IL-23을 억제하여 조직에서 발생하는 일차적 염증 및 Th17 세포의 분화를 억제하며, Th17 세포로부터 IL-17의 분비를 막아 Th17 림프구의 활성을 조절하는 효과적인 만성염증질환 치료제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 만성염증질환과 직접 관련된 두 가지 사이토카인인 IL-23 및 IL-17의 분비를 효과적으로 억제하며, 만성염증질환 실험동물모델에서도 치료효과를 나타내는 만성염증질환 치료제 및 만성염증질환 개선용 건강식품을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제를 제공한다.
쑥추출물은 쑥잎을 C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 수용액으로 추출하며, 상기 추출은 냉침, 환류 또는 초음파 등의 방법에 의할 수 있고, 상기 쑥추출물은 유파틸린 및 자세오시딘을 함유한다.
특히, 본 발명의 쑥추출물은 인터루킨-17 및 인터루킨-23의 분비를 억제함으로써 골관절염, IgA 신증, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 제1형 당뇨, 당뇨성 신염 및 전신 홍반성 낭창으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 만성염증질환을 치료하거나 개선할 수 있다.
또한, 본 발명은 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 개선용 건강식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 쑥추출물이 T 세포가 TGF-β와 IL-6의 자극에 의해 분화된 Th17 세포가 분비하는 IL-17를 감소시키며, 또한 Th17 세포의 유지를 위해 필요한 항원제시세포(antigen-presenting cell)가 분비하는 IL23p40의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 확인하였고, 또한 류마티스 관절염과 뇌척수염의 실험동물모델에 있어서 질병의 발병을 늦춤과 동시에 치료 효과를 보이는 것을 확인하였고, 루프스 모델에서 혈중 IL-17의 농도를 낮추는 것을 확인하였으며, 이에 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 쑥추출물은 전체 만성염증질환 치료제 100 중량부에 대하여 0.5-50 중량부로 함유되는 것이 바람직하다. 만약, 쑥추출물이 상기 범위를 벗어나 소량으로 함유되면 약효 발생의 저하가 야기될 수 있는 반면, 다량으로 함유되면 혈액 응고 억제와 같은 부작용이 야기될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 만성염증질환 치료제는 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰 로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 만성염증질환 치료제는, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 쑥추출물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 10 내지 1000 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.　
또한, 쑥추출물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 만성염증질환 치료제는 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 쑥추출물은 천연약재로서 안전한 물질이며, 특히 랫트에서 아주 많은 양을 경구투여하여도 급성독성을 전혀 나타내지 않는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 발명은 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 쑥추출물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 쑥추출물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적 으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 쑥추출물은 기존의 한방에 첨가하여 복합처방함으로써 기존 한방의 약효를 월등히 증진시킬 수 있다.
본 발명에 따른 쑥추출물은 IL-23 및 IL-17의 분비를 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 만성염증질환 동물실험모델에서도 탁월한 치료효과를 나타냄으로써 골관절염, IgA 신증, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 제1형 당뇨, 당뇨성 신염 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 만성염증질환의 치료제로써 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 하기에 제시한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 쑥추출물의 제조
세절한 쑥잎 100g을 100% 에탄올 1L로 상온에서 24시간 1회하였고 추출여액을 감압농축한 뒤 동결건조하여 고형분 5.4g을 얻었다. 고형분은 50% 에탄올에 녹여 헥산으로 탈지한 층과 수용성 층으로 구분하였다.
수용성 층은 클로로포름으로 분획하였으며 분리된 수용성 층은 에틸아세테이트 층과 수용성 층으로 분획하였다. 최종적으로 분획된 각층의 건조 중량은 각각 2.5g(헥산 층), 1.8g(클로로포름 층), 0.6g(에틸아세테이트 층) 및 0.3g(수용성 층)이었다.
각 분획층의 활성 검사에서는 에틸아세테이트 층에서 가장 높은 활성을 보임을 확인하였고, 이하의 실험예에 기재된 in vitro 및 in vivo 실험은 상기 에틸아세테이트 층으로 수행하였다.
HPLC 분석을 통해 상기 고형분 중 유파틸린의 함량은 0.84% 및 자세오시딘의 함량은 0.41%였다. 주성분 분석의 HPLC 조건은 칼럼이 Inertsil ODS-II C 4.6mm ID X 150mm L; 이동상이 1% 초산암모늄, 0.5% 초산완충액:아세토니트릴(60:40) 혼액; 유속 1ml/min; 검출은 UV, 360nm; 및 주입량이 10μl였다.
<실험예 1> 사이토카인 분비능 검토
1) 염증성 사이토카인 분비능 검토
마우스로부터 유래한 J774.1 세포(5ㅧ104/well)를 96 well plate에 분주하고 25㎍/㎖ 및 50㎍/㎖의 농도로 실시예 1에서 제조한 쑥추출물을 첨가하여 30분간 배양한 뒤, LPS(1㎍/㎖)로 18시간 동안 자극한 뒤 배양액에 존재하는 IL-1β 및 IL-6 의 양을 조사하였다.
이때, 음성대조군(negative control; NC)은 J774.1 세포만을 배양액에서 배양한 것이고, 양성대조군(positive control; PC)은 J774.1 세포에 쑥추출물 처리없이 LPS(1㎍/㎖)만을 처리하여 배양한 것을 의미한다.
IL-1β 및 IL-6의 양은 Biosource(Carmarilo, CA)사의 ELISA kit를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 배양액에 존재하는 IL-1β 및 IL-6의 양은 표준 곡선을 통해 정량화하였다.
그 결과, 쑥추출물 25㎍/㎖의 농도에서도 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-6이 50% 이상 억제하는 것을 확인하였다(도 1a 및 도 1b 참조).
또한, 전사 수준에서 두 유전자의 변화를 살펴보기 위해 RAW264.7 세포(2ㅧ105cell/well)를 12 well plate에 분주하고 50㎍/㎖의 농도로 실시예 1에서 제조한 쑥추출물을 첨가하여 30분간 배양한 뒤, LPS(1㎍/㎖)로 3시간 동안 자극한 뒤 RNA를 분리하여 역전사 반응을 통해 cDNA를 합성하였다.
합성된 cDNA를 주형으로 RT-PCR을 통해 IL-1β 및 IL-6의 유전자 양을 조사한 결과, 단백질의 결과와 같이 유전자의 양도 줄어 있음을 확인할 수 있었다(도 2 참조).
2) IL-23p40 분비능 검토
항원제시세포로부터 유리되는 IL-23은 Th0 세포를 자극하여 Th17 세포로 분화시키는 직접적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있는 바, 마우스로부터 유래한 J774.1 세포(5ㅧ104/well)를 96 well plate에 분주하고 25㎍/㎖ 및 50㎍/㎖의 농도로 실시예 1에서 제조한 쑥추출물을 첨가하여 30분간 배양한 뒤, LPS(1㎍/㎖)로 18시간 동안 자극한 뒤 배양액에 존재하는 p40의 양을 조사하였다.
p40의 양은 eBioscience(San Diego, CA)사의 ELISA 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 배양액에 존재하는 p40의 양은 표준곡선을 통해 정량화하였다.
그 결과, 다른 염증성 사이토카인과 마찬가지로 쑥추출물 25㎍/㎖의 농도에서도 50% 이상 억제하는 것을 확인하였으며 이는 T 세포의 분화 과정에서 쑥추출물이 Th17 세포로의 분화를 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 시사한다(도 3 참조).
또한, 산지가 다른 두 종류의 약재(중국 하북, 중국 운남)의 활성을 비교한 결과 역시 활성의 차이를 보이지 않음으로써 안정적인 원료의 공급도 가능한 것으로 나타났다.
<실험예 2> 루프스 동물모델 평가
쑥추출물이 실제 체내에서도 안정적인 상태로 존재하며 Th17 세포의 분화를 억제하는지를 확인하기 위하여 루프스 동물모델인 NZBW 마우스를 이용하여 검증하였다.
생후 30주령 전후의 NZBW 마우스는 단백뇨의 발생과 함께 혈중 IL-17의 농도가 크게 증가되어 있는 것을 확인하였다. IL-17의 농도가 증가된 NZBW 마우스에 실시예 1에서 제조한 쑥추출물을 50㎎/㎏ 및 100㎎/㎏의 농도로 11일간 경구 투여 하였다.
실험 전, 투여 6일째 및 11일째에 꼬리 미정맥을 통해 채혈하여 혈청을 분리하였다. 혈청내의 IL-17의 양은 p40의 양은 eBioscience(San Diego, CA)사의 ELISA 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다.
실제 증가된 IL-17은 쑥추출물을 투여한 시점에서부터 감소하기 시작하여 6일 후에는 40% 가량 감소되는 것을 보였으며 11일째 투여한 경우 50% 이상 감소되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
이는 쑥추출물이 실제 체내에서 효과적으로 작용한다는 것을 확인해 주는 것으로 실제 체내에서 생성된 Th17 세포의 수를 조절함으로써 루프스와 같은 만성염증질환에 효과적 치료제라는 것을 입증한다(도 4).
<실험예 3> EAE 동물모델 평가
뇌척수염에 대한 보호 효과를 알아보기 위해 질환 모델인 SJL 마우스에 PLP139-151 펩타이드 80㎍과 40㎍의 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)가 현탁된 200㎕의 CFA(Complete Freund`s adjuvant)를 등 쪽에 피하 주사하였다.
이와 함께 백일해 독소(pertusis toxin) 100ng을 미정맥을 통해 주사하였다. 질환 발생의 판단은 Chen Y 등(J. Clin. Invest., 116: 1317-1326, 2006)의 방법에 준하여 측정하였다.
추출물의 투여는 EAE(experimental allergic/autoimmune encephalomyelitis) 유도 후 일주일이 경과한 뒤 실시예 1에서 제조한 쑥추출물은 7일째부터 각각 50, 100㎎/kg의 농도로 하루 1회씩 복강 투여하면서 질병의 발생을 관찰하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 두 농도에서 각각 질병의 발생이 3일에서 5일 정도 늦어지는 것을 확인할 수 있었으며 EAE 질병 지수 역시 대조군에 비해 50㎎/kg 농도에서는 30%, 100㎎/kg 농도에서는 약 50% 가까이 감소하는 것이 확인되었다.
따라서, 쑥추출물이 Th17 세포의 분화를 억제함으로써 뇌척수염의 발병 빈도 및 증상을 완화하는 효과가 있으며 EAE 역시 쑥추출물에 의해 치료될 수 있음을 시사한다.
<실험예 4> 류마티스 관절염 치료 효과 검토
Th17 세포에 의해 매개되는 대표적인 만성염증질환인 류마티스 관절염에 대한 치료 효과를 알아보기 위해, 콜라젠에 의해 유도된 관절염 모델(collagen-induced arthritis; CIA)을 사용하였다.
관절염 유발은 DBA/1J 마우스에 200㎍의 bovine type II 콜라젠을 200㎕의 CFA에 현탁하여 꼬리 부분의 말단 피하에 주사하였다. 1차 주사 후 3주 뒤에 2차 부스팅을 한 뒤 관절염 진행을 관찰하였다.
질병의 정도는 Lee SI 등(Arthritis & Rheumatism, 52: 345-53, 2005)의 방법에 준하여 판단하였다. 추출물의 투여는 부스팅한 다음날부터 4주간 50, 100㎎/kg의 농도로 하루 1회씩 복강 투여하면서 관절염의 진행을 조사하였다.
다른 만성염증질환에서와 마찬가지로 쑥추출물은 50㎎/㎏의 처리군과 100㎎/㎏의 처리군 모두에서 매우 효과적으로 관절염이 유발되는 것을 억제하는 것이 확 인되었다(도 6).
이러한 동물질환모델에 있어서 쑥추출물은 매우 효과적으로 만성 염증 반응을 제어하는 것으로 나타났기 때문에 추출물 자체로도 만성염증질환 치료제임을 확신할 수 있다.
이하, 본 발명의 쑥추출물을 함유하는 만성염증질환 치료제 또는 만성염증질환 개선용 건강식품의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 주사제의 제조
실시예에서 얻어진 쑥추출물 100 mg, 소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎, 메틸파라벤 0.8 ㎎, 프로필파라벤 0.1 ㎎ 및 주사용 멸균증류수 적량을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
실시예에서 얻어진 쑥추출물 200 ㎎, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
실시예에서 얻어진 쑥추출물 100 ㎎, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐 에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 건강식품의 제조
실시예에서 얻어진 쑥추출물 200 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
도 1a 및 도 1b는 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-6에 관한 쑥추출물의 억제활성을 나타낸 것이고,
도 2는 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-6에 관한 쑥추출물의 유전자 발현 억제활성을 나타낸 것이고,
도 3은 쑥추출물의 IL-23p40 분비 억제활성을 나타낸 것이고,
도 4는 쑥추출물의 루프스 치료 효과를 나타낸 것이고,
도 5는 쑥추출물의 뇌척수염 치료 효과를 나타낸 것이고,
도 6은 쑥추출물의 류마티스 관절염 치료 효과를 나타낸 것이다.

Claims (6)

  1. 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 치료제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 쑥추출물은 쑥잎을 C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 수용액으로 추출하는 것을 특징으로 하는 만성염증질환 치료제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 쑥추출물은 유파틸린 및 자세오시딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 만성염증질환 치료제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쑥추출물은 인터루킨-17 및 인터루킨-23의 분비를 억제하는 것을 특징으로 하는 만성염증질환 치료제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 만성염증질환은 골관절염, IgA 신증, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 제 1형 당뇨, 당뇨성 신염 및 전신 홍반성 낭창으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 질환인 것을 특징으로 하는 만성염증질환 치료제.
  6. 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 만성염증질환 개선용 건강식품.
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