KR20030027208A - 생약을 함유하는 관절염 치료용 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

생약을 함유하는 관절염 치료용 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생약추출물을 포함하는 관절염 치료 및 예방용 조성물의 제조방법 및 그 제조방법에 의해 제조된 조성물에 관한 발명으로, Achyranthis 뿌리 및 Atractylodes japonica 뿌리의 물 추출 조성물을 포함하는 본 발명의 조성물은 탁월한 신경통 및 관절염 치료 효과가 있으며, 특히 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 유당으로 제형화 함으로써 약효증진과 정제, 산제, 과립제, 환제, 액제 및 캡슐제로 편리하게 제조하여 간편한 복용으로 만성 골질환 치료에 사용할 수 있다.

Description

생약을 함유하는 관절염 치료용 조성물 및 그 제조방법{Composition comprising medicinal herb extract for preventing and curing arthritis and the process thereof}
본 발명은 관절염 예방 및 치료에 탁월한 효과를 보이는 우슬 및 창출 추출물을 포함하는 조성물의 제조방법 및 그 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 관절염 치료를 위하여 종양괴사인자(Tumor necrosis Factor α, TNF-α)의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 형질전환성장인자(Transforming growth Factor β, TGF-β) 및 인터루킨-4(IL-4)의 생성을 촉진시켜 항염증 및 콜라겐 합성촉진 등 골아세포, 연골조직의 재생에 뛰어난 효과를 보이는 우슬과 창출을 맥아와 함께 추출한 조성물 및 맥아, 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 유당으로 제형화 한 관절염 치료용 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 관절염, 즉 관절의 염증질환은 류마티스 관절염 및 관절 염증 관련 질환과 같은 다양한 형태로 발생한다.
류마티스 관절염은 특히 관절낭 내층의 활액막에 염증성 변화로 특징지어지는 만성 다 관절염으로써 전신의 관절에서 부종과 통증이 유발되고, 심한 경우에는 신체 장애자가 될 수 있는 만성적으로 진행되는 질환이다. 또한 인구의 노령화와 더불어 40대 이후의 골밀도의 감소에 의해 퇴행성 골질환이 증가하고 있으며 특히, 폐경기의 많은 여성들이 고통을 호소하고 있다.
이와 같이 관절염 질환은 진행성이고 변형 및 관절 불굴과 같은 관절 장애를 발생시켜, 종종 효과적인 치료의 결핍과 계속된 악화로 인한 심각한 육체적 장애를 일으킨다.
관절염이 유발되는 직접적 원인은 아직까지 명확하지 않고 이에 대해 계속적으로 연구가 진행되고 있으며, 현재까지 효과적인 예방방법은 알려진 바가 없고, 일단 발병이 되는 경우에도 그의 치료를 위해 해결해야 할 점들이 많이 남아 있다.
전통적으로 이러한 관절염의 치료에는 코르티손 및 다른 부신피질 호르몬과 같은 스테로이드계, 아스피린, 피록시캄 및 인도메타신과 같은 비스테로이드계 항염증제, 오로타이오능금산과 같은 금작용제, 클로로퀴논제제 및 D-페니실아민과 같은 항류마티스제, 콜치신과 같은 통풍억제제, 및 시클로포스프아미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레바미솔과 같은 면역 억제제를 포함하여 다양한 작용제로 화학요법으로 치료되어 왔다.
위에서 언급한 치료제들은 근원적인 치료법이 아니며, 스테로이드 호르몬제가 류마티스 관절염 치료제로 알려지면서 많이 사용되기도 했으나, 그의 부작용이 명백해짐에 따라 그 사용은 어렵게 되었다.
또, 특히 만성 관절염환자에게는 심한 통증을 유발하므로 반드시 항염증제등을 복용하여야만 하며, 지금까지 이러한 통증을 완화시키거나 관절의 종창을 제거하는 약제로서 아스피린제 및 브타졸린제 등이 오랫동안 널리 사용되어 왔으나 사람의 위에 치명적인 영향을 주므로 관절염을 치료하는데 필요한 양을 계속적으로 복용하는 것은 어렵다.
노화로 인한 골다공증(Osteoporosis)과 같은 만성 퇴행성 골질환은 골조직 내 미세환경 하에 존재하는 조골세포와 파골세포의 불균형에 의해 유발되는데, 지금까지 알려진 보고에 따르면 노화나 폐경기 여성에게서 에스트로겐의 고갈 및 IL-6, TGF-β와 같은 요인에 의해 골단백 분해효소인 Cathepsin K/L 같은 것이 많이 분비되어 골조직을 구성하는 콜라겐과 칼슘의 결합이 붕괴되고 그로 인해 혈액 내로 유출되어진 칼슘은 소변으로 배출됨으로써 결국 골조직 내 구멍형성 등 만성 퇴행성 골질환으로 진행되어진다. 이러한 퇴행성 골질환의 치료 및 예방을 위해 의사들은 대개 칼슘이 많이 함유되어 있는 식사를 권하고 폐경기 여성들에게는 에스트로겐을 투여하거나 비타민 D를 투여하며 칼시토닌이나 바이포스포네이트가 새로운 대체치료제로 주목받고 있으나 어느 것도 완전한 치료제가 아니며 특히, 에스트로겐의 투여는 자궁암의 부작용을 일으킬 수 있다.
기존의 이러한 화학요법적 약제는 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 항염증 효과의 결핍, 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 가지고 있으며, 현재는 관절염 치료에 진통작용이 우수한 인도메타신 및 푸르페낭산과 비스테로이드성의 각종 소염제 정도가 조제하여 사용되고 있는 실정이다.
따라서, 이러한 문제에 대한 해결책과 급성 염증성 증상과 고통에 대해 증상적인 효과를 보여주는 관절염 치료제의 개발이 요망되고 있으며, 현재 사용되고 있는 대부분의 관절염 치료제는 정도의 차이나 개인적인 차이가 있기는 하지만, 모두 어느 정도의 부작용을 가지고 있으므로 관절염의 치료를 위해서는 약제를 장기간 복용할 필요가 있기 때문에, 부작용이 적은 약제를 개발하는 것이 매우 중요하다.
또한 상기 약제 중 일부는 정맥주사나 복강 주사로 투여하는 경우가 있는데, 이 경우에는 번거로울 뿐 아니라, 반복된 정맥주사 등은 앨러지, 쇼크 뿐 아니라, 위생상의 문제도 생길 수 있다. 따라서 먹기에 간편하면서, 안전한 치료제가 필요하게 되었다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하고, 상기한 필요성에 의해 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 관절염 예방 및 치료용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 쥐의 시간에 따른 약제 처리군과 대조군의 Clinical Arthritic Index 평가결과를 나타낸 그림.
도 2는 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 쥐의 시간에 따른 약제 처리군과 대조군의 관절염 Incidence 평가결과를 나타낸 그림.
도 3은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 안구에서 체취 한 혈장에서 측정한 면역글로블린(Immunoglobulin) 농도를 비교한 그림.
도 4은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 각 부위 적출 세포 내 TGF-β농도를 ELISA 로 분석 비교한 그림.
도 5는 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 각 부위 적출 세포 내 IL-10 농도를 ELISA 로 분석 비교한 그림.
도 6는 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 Peyer's patches 적출 세포 내 IL-12 농도를 ELISA 로 분석 비교한 그림.
도 7은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군 및 대조군 쥐의 각 부위 적출 세포 내 INF-γ 농도를 ELISA 로 분석 비교한 그림.
도 8은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 각 부위 조직에서 체취 한 세포의 RT-PCR 후 TGF-β의 전기영동 그림.
도 9는 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 각 부위 조직에서 체취 한 세포의 RT-PCR 후 IL-4 의 전기영동 그림.
도 10은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 약제 처리군과 대조군 쥐의 각 부위 조직에서 체취 한 세포의 RT-PCR 후 TNF-α의 전기영동 그림.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 우슬 및 창출을 맥아와 함께 물 추출하는 단계 및 상기 추출물에 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 유당으로 제형화 하는 단계를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추출에 사용하는 용매는 정제수를 사용하며, 우슬 및 창출을 100℃ 물중탕하여 4시간 이상 추출하고, 다시 50℃로 온도를 내려 맥아를 첨가하고 5시간 계속 추출한다.
또, 본 발명의 우슬과 창출은 건조 또는 생약재인 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 우슬과 창출의 비율은 0:5∼5:0이 바람직하며, 1:10∼10:1인 것이 더욱 바람직하고, 특히 1:2인 것이 가장 바람직하다. 이때, 건조하지 않은 생우슬을 사용할 경우 포함된 수분 함량을 고려하여 환산한 중량 비율로 한다.
또, 본 발명에서 계속하여 맥아를 첨가하여 추출하는 과정에서 20℃ 이하와 50℃ 이상에서는 추출효율이 적어지므로, 20∼50℃에서 4∼36시간인 것이 바람직하나, 공정 시간 단축을 위해 30∼75℃까지 서서히 승온시키며 52℃ 및 65℃에서 각각 30분간 정체시간을 둔 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기의 제조방법에 의해서 제조된 관절염 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 우슬추출물, 창출추출물 및 그의 혼합물을 포함하고, 맥아와 함께 추출하여 글루코사민, 발효유산 칼슘을 보강한 상기의 제조방법에 의해서 제조한 발효산물을 함유한 약제조성물이다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐제, 산제, 과립, 현탁제, 유화제, 시럽제, 또는 액제용 제제와 같은 단위투여용 또는 수회 투여용 약제학적 제제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 실시예 에서는 산제 또는 연조 엑기스 형태로 제형화 하였다.
본 발명의 조성물의 특정환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령,성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이하, 본 발명을 설명한다.
쇠무릎(Achyranthes fauriei LEVEILLE et VANIOT 또는 Achyranthes bidentata Blume)은 비름과(Amaranthaceae) 식물로 높이 약 90cm의 여러해살이 풀이다. 뿌리(우슬, Achyranthis Bidentatae Radix)에는 물분해 하면 올레아놀산 (Oleanolic acid)과 글루쿠론산으로 갈라지는 사포닌이 있고, 물에 풀리는 알카로이드인 아키란틴(C6H11O2N·H2O)와 기타 알카로이드, 많은량의 점액이 있다. 물 추출액의 회분은 약 8% 이고 그 가운데서 칼륨염은 24.5%이다. 이밖에 시토스테롤, 스티그마스테롤, 아스파라긴산을 비롯한 아미노산과 호박산 등을 비롯한 다가 염기산이 있다. 약리작용으로는 진통효과, 진경효과(antispasmodic effect), 이뇨효과, 항알레르기 효과 등이 있다.(육창수 등, 현대 생약학, 서울, 학창사, 24-128, 1993)
쇠무릎뿌리(우슬)달임약은 동의치료에서 쟁혈약, 오줌내기약, 통경약 등으로 사용해왔으며, 신농본초경에 상품으로 수재되어 있고 동양의학에서 조혈약으로 구분하여 사용된다.
본 발명에 사용한 우슬은 국내의 자연산(Achyranthes japonica(MIQ.) NAKAI) 및 중국산 회우슬(Achyranthes bidentata Blume)을 구입 사용하였고, 그 뿌리는 문헌자료에 의하면 산후자궁무력증, 여러가지 원인의 자궁출혈, 월경과다 등각종의 부인병 치료에 사용되어 왔다.
창출(Atractylodis Rhizoma)은 높이 80cm에 이르는 여러해살이 풀인 삽주(Atractylodes japonica KOIDZ.)의 뿌리줄기로써 봄 또는 가을에 캐서 물에 씻어 잔뿌리를 다듬고 햇볕에 말린 것으로, 국화과(Compositae)에 속한 삽주속의 다년생 초본으로 각지의 산에 자란다.
삽주의 뿌리(창출)에는 약 1.5%의 정유와 카로틴, 이눌린, 고무질, 알카로이드 반응이 있고, 또한 전초는 사포닌, 쿠마린 반응이 있다. 정유의 주성분은 Sesquiterpene인 아트락틸론(C15H20O, 녹는점 38℃, 약 20%)이며 이밖에 푸르푸랄, β-오이데스몰(β-Eudesmol), 히네솔이 있다. 다른 자료에 보면 아트락틸롤, 이소발레리안산에스테르, 아트락틸라트칼륨 등이 있다고 한다. 또한 조선삽주 (Atractylodes Koreana Kitam)의 뿌리(창출) 정유 주성분은 아트락틸로딘이고 아세틸아트락틸로디놀, 아트락틸로디놀, 엘레몰이 소량 들어 있다. 삽주 정유 주성분인 아트락틸론은 매우 적거나 없다.
옛 동의문헌의 서술자료와 그림을 보면 조선 삽주의 뿌리가 창출에 보다 해당된다 할 수 있으며, 창출은 달고 맵고 따뜻하여 진정작용, 조혈작용, 오줌내기작용이 있으며, 동의치료에서는 실증에 의한 콩팥기능장애로 오줌이 적을 때, 위장염, 붓기, 어지러움증과 온몸이 아플 때 오줌내기, 땀내기약 등으로 동의처방에 배합하는 매우 중요한 동약이다. 민간에서는 설사와 토하는 것을 멈추게 하는 데와 소화불량증, 당뇨병, 기침 및 통풍치료에 종종 사용하여 오래 먹으면 장수한다는말이 전해져오고 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 약효를 갖는 우슬과 창출 혼합물을 맥아와 함께 물 추출하고, 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 제제화 한 조성물이 독과 부작용이 없고 관절염에 우수한 치료효과를 가지는 한방 조성물임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 우슬과 창출을 맥아와 함께 물 추출하고, 이를 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 제제화 한 조성물은 관절염의 예방 및 치료에 부작용이 없고 효능이 탁월한 생약성분의 약제학적 조성물 치료제를 제공하며 기존 화학요법적 치료제를 대체하여 유용하게 이용될 것이다.
본 발명자들은 현재 사용되고 있는 대부분의 관절염 치료제가 화학요법제로써 정도의 차이나 개인적인 차이가 있기는 하지만, 모두 어느 정도의 부작용을 가지고 있으므로 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 항염증 효과의 결핍, 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 극복하고자 상대적으로 부작용의 발현이 적다고 생각되는 천연물 유래 생약성분의 관절염 치료용 한방 조성물을 오랫동안 연구하여 왔다. 그 결과 Achyranthis Radix 로서 우슬과 Atractylodes japonica의 뿌리로서 창출을 맥아와 함께 물 추출하고, 이를 글루코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 제제화 한 조성물이 동물실험 등의 결과 관절염 치료에 효과를 보임을 확인하였다. 이때 건조 우슬 혹은 자연상태의 생우슬을 사용하여 창출과 배합조건 및 추출 조건과 제제화 공정을 확립하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 우슬과 창출의 약제학적 한방조성물 추출물 및 그의 제제 조성물, 또한 그 제조방법에 관한 것으로 바람직하게는 용매를 증발 농축시킨 농축 엑기스 또는 환제, 산제, 캅셀제 등의 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 조성물의 관절염 예방 및 치료효과를 랫트에 투여하여 조사한다. 또한 약제 투여군 및 대조군 쥐의 조직 세포를 체취 하여 임상평가와 함께 관절염 및 Inflammation 관련 싸이토카인 들의 농도를 분석하였다.
본 발명에 따르면 Achyranthis(쇠무릎)의 뿌리로서 우슬은 중국산 Achyranthis bidentata BL. 의 건조 우슬 또는 자연상태의 Achyranthis japonica (MIQ.) NAKAI 의 국산 미건조 생우슬을 사용하고, Atractylodes japonica(삽주)의 뿌리로서 창출을 합하여 맥아와 함께 물로 추출하고, 다시 여기에 용매를 농축 제거하여 글루코사민 및 발효 유산 칼슘을 보강하여 제제화한 조성물이 관절염 예방 및 치료에 탁월한 효능을 가지는 동물실험 결과 및 세포 조직학적 분석 결과를 얻었다.
본 발명의 우슬 및 창출 추출물은 다음과 같은 생약추출 방법에 따라 추출될 수 있다.
우슬과 창출을 6∼16배수의 물에 넣고 50∼120℃에서 5∼24시간 동안 가온한다. 이 추출액을 40∼60℃로 냉각시키고 맥아를 넣어 4∼36시간 더 추출한 뒤 여과하여 용매를 증발시켜 농축한다. 가온을 할 때 120℃ Oil-bath에서 온탕 하거나 Steam Distilation 방법을 이용하기도 하지만 바람직하게는 수욕조에서 80∼100℃로 온탕하는 방법을 이용한다.
위와 같은 추출방법에서 바람직하게는 우슬과 창출을 작은크기로 분쇄하여 사용할 수 있으며, 맥아를 넣어 계속 추출할 때 맥아에 포함되어 있는 다량의 효소 활성을 유지하기 위해 추출온도를 60℃ 이상으로 높이지 않는다.
특히 본 발명의 조성물은 글루코사민 및 발효 유산 칼슘을 보강하여 약효 및 맛, 최종 제형의 형태유지(산제 상태)에 긍정적 효과를 가져와 약 효능 및 보관상의 이점을 갖는다.
또한 본 발명의 조성물에서 맥아를 보충해 주는 부원료를 많게는 맥아의 50%까지 사용할 수 있다. 이때 값싼 부원료를 사용함으로써 추출시간 단축 및 추출량 증가 등의 경제적인 효율 증진과 함께 향미 증진, 혼탁도 감소 등의 부수적인 효과도 기대할 수 있다. 많이 사용되는 부원료 로는 옥수수, 쌀, 밀 및 파파인(Carica papaya의 유액으로부터 얻음) 등의 전분을 정제한 것(refined starch)이 있으며, 또한 이들 전분을 산이나 효소로 당화시킨 콘 시럽(corn syrup)과 같은 포도당 시럽(glucose syrup)도 있다.
다음의 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명하나 이들 실시예 에만 한정하는 것은 아니다. 본 명세서 및 실시예에 기제된 %는 용량%를 의미한다.
실시예 1
생우슬(수분함량 50%) 14g을 잘 씻어 음건한 것과 건창출 14g을 세절하여 500 mL 둥근 플라스크에 넣고 정제수 168mL 를 넣어 환류냉각기를 장치한 뒤 80∼100℃ 수욕조에서 10시간 동안 추출하였다. 이 추출액을 약 50℃정도로 냉각한뒤 맥아 7g을 넣고 약 45℃정도의 따뜻한 곳에서 12시간 더 추출하였다. 이 추출액을 75℃ 까지 승온하여 고온여과하고 용매를 증발 농축하여 80mL의 유동성 엑기스를 얻은 뒤 글루코사민 500mg, 발효 유산 칼슘 800mg, 사과 엑기스 5g, 올리고당 5g 및 유당 3g을 넣어 파우치 형태로 제조하였다(84mL 유동성 엑기스).(실험예 1의 sample).
실시예 2
건조우슬(수분함량 0.7%) 7g과 건창출 14g을 세절하여 1L 둥근 플라스크에 넣고 물 168mL를 넣어 환류냉각기를 장치한뒤 120℃ Oil-bath 에서 10시간 동안 추출하였다. 이 추출액을 약 50℃ 정도로 냉각한 뒤 맥아 7g 을 넣고 약 45℃정도의 따뜻한 곳에서 12시간 더 추출하였다. 이 추출액을 75℃ 까지 승온하여 고온여과하고 용매를 증발 농축하고 -80℃ 동결건조하여 12.6g의 분말을 얻은 뒤 글루코사민 500mg, 발효 유산 칼슘 800mg, 사과 엑기스 5g, 올리고당 5g 및 유당 3g을 넣고 적량의 정제수 및 소량의 주정용 에탄올을 넣어 고르게 섞이도록 잘 저어 주었다. 상온에서 에탄올이 증발 제거되면서 굳어지면 볼 밀을 사용하여 분쇄하여 산제 형태로 제조하였다(26.9g).
실시예 3
실시예 2에서 같은 방법으로 제조하여 spray drying 하여 과립제를 얻고 이를 하드캅셀(Hard capsule)로 제조하였다.
실시예 4
실시예 2에서 같은 방법으로 제조하여 소량의 주정용 에탄올 및 정제수를 섞고 연질 캅셀을 제조하였다.
실험예 1 ; Clinical Arthritic Index 평가
미국의 Jackson Lab. 기원의, 1988년 한국과학기술원(KIST)에서 분양 받은 DBA/1 실험용 마우스 48마리를 평균체중 21.5g 으로 맞추어 2주간 안정화하고 기준군 및 실험군과 비교군으로 나눈 후 타입 2 콜라젠(Type II Collagen)으로 관절염을 유발시키기 위하여(Type II Collagen-induced mouse arthritis test) 꼬리에 1차 면역화(Immunization)시켰다. 다시 2주 후 왼쪽 뒷발바닥에 동일한 방법으로 부스트시키고, 실험군 20마리는 이후 2주간 7번에 걸쳐 1회/2일 간격으로 실시예 1의 약물을 고형분 기준 0.45g/kg 용량(30㎕/1마리)으로 경구 투여하였다. 비교군(CIA 군)에 대하여 실험군(약제 처리군, Tolerance 군)의 시간 경과에 따른 관절염 인시던스(Incidence)와 관절염 유발 정도를 임상 관절염 지수(Clinical Arthritic Index, 이하, "AI"라 함)로서 관찰하였으며, 실험예 2에서는 부스터 후 2일 뒤 기준군 쥐 4마리를 희생하여, 약제의 관절염 치료효과를 세포 조직학적 분석을 통해 평가하고자, 표준 검량선을 확보하고, 다시 실험 시작 5주차 약제처리가 완료된 시점에서 실험군 및 비교군의 쥐 각각 4마리를 2차 희생하여 적출한 세포조직의 세포 배양을 통해 ELISA 및 RT-PCR 방법 등으로 본 약제의 항 염증 및 관절염 치료 효과를 분석하였다.
면역화시에 사용한 CFA(Complete Freund's adjuvant)시약은 Chondrex 사의 Arthrogon-CIA (5ml/vial Lot.112700)을 사용하였으며, Collagen Type II 는 Sigma 사의 Bovine native C II를 사용하여 CFA와 1:1로 혼합하고 1마리당 100㎕를 쥐의꼬리에 주입하였다. 부스터시에는 Difco 사에서 구입한 IFA(Incomplete Freund's adjuvant)를 Bovine native C II와 1:1로 혼합하여, 역시 1마리당 100㎕를 쥐의 왼쪽 뒷발 Foot fad에 주입하였다. 실험에서 관절염 유발의 정도는 임상 관절염 지수로서 왼쪽 뒷발을 제외한 나머지 세 발에서의 관절염 유발 정도를 관찰하여 정도에 따라 0∼4점을 부여함으로써(0점:이상 상황 미발견, 1점:발적(빨갖게 부어오름), 2점:발적 및 부종발현, 3점:관절염 발생으로 봄, 왼쪽 뒷발만큼 부종에 의해 부어오름, 4점:극심한 염증, 갈라짐, 발을 딛고있기 어려움) 합산 측정하였고, 인시던스는 세 발 중 하나라도 확연한 부종발현(AI 평가 3점이상)을 관찰할 수 있는 마우스의 수를 %로 나타내었다.
표 1과 표 2는 실험군에 약제를 먹이기 시작한 3주차부터 임상 평가를 시행하여 AI 및 인시던스를 평가 정리한 것이며, 이를 도 1과 도 2에 그림으로 나타내었다. 이후 4주차까지 약제를 처리한 뒤 8주차에서 대조군(CIA 군)의 관절염 유도정도가 61.5%로 최고점을 보이며 AI 평가 역시 평균 3점 이상의 확실한 관절염 유도가 이루어 진 뒤 이후 감소 추세를 보였다. 약제 처리군 에서도 약물투여가 끝난 6주차 이후 인시던스가 증가하는 경향을 보여주나, 약물 처리기간 내에서는 관절염 유발 및 정도가 거의 보이지 않아, 본 약제의 관절염 치료 및 예방 효과를 분명히 하였다. 또한 AI 평가분석에 있어서도 5주차에서 AI 평가치가 1차 증가한 뒤 7주차에서 2차 증가하는 경향을 뚜렷이 보여주고 있다. 이후 경과에서도 AI 평가의 최고점에서 약제 처리군이 평균 1점대를 넘지않는, CIA 군에 대해 74.6%의 현격한 관절염 치료 효과를 기록하였다.
[표 1] Clinical Evaluation Chart CIA유도군
날짜 관절염 지수(Arthritic index) 평균
Ⅰ군 II군 III군
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
3주차 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4-1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 1 2 0.46
4-2 0 2 3 1 2 1 0 0 2 0 2 4 2 1.46
5 0 2 3 1 1 1 2 3 3 0 6 5 2 2.23
6 0 2 2 0 1 1 6 3 2 1 4 5 3 2.31
7 3 4 1 3 3 5 7 1 4 3 4 5 3 3.54
8 3 5 1 3 2 5 6 1 4 2 3 5 3 3.31
9 2 4 2 2 2 4 5 1 3 2 2 4 3 2.77
날짜 인시던스 평균(%)
Ⅰ군 II군 III군
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
3주차 - - - - - - - - - - - - - 0
4-1 - - - - - - - - - - - - - 0
4-2 - - - - - - - - - - + + - 15.4
5 - - - - - - - + - - + + - 23.1
6 - - - - - - + - + + + + - 38.5
7 - + - - - + + - + + + + - 53.8
8 - + - - - + + - + + + + + 61.5
9 - - - - - + + - + + + + + 53.8
[표 2] Clinical Evaluation Chart 약제처리군
날짜 관절염 지수 평균
Ⅰ군 Ⅱ군 III군
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
3주차 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4-1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0.2
4-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 1 0 1 1 1 0 1 0.5
6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0.3
7 0 0 0 1 2 1 2 0 1 2 0.9
8 0 0 0 1 2 1 2 0 0 2 0.8
9 0 2 0 1 2 0 2 0 0 0 0.7
날짜 인시던스 평균(%)
Ⅰ군 Ⅱ군 III군
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
3주차 - - - - - - - - - - 0
4-1 - - - - - - - - - - 0
4-2 - - - - - - - - - - 0
5 - - - - - - - - - - 0
6 - - - - - - - - - + 10
7 - - - - + - - - - + 20
8 - - - - + - - - - + 20
9 - + - - - - - - - - 10
실험예 2 관절염 유발 마우스 적출세포 조직학적 분석
실험예 1의 동물실험에서 2주차 후 부스터 한 뒤 약제 투입 전 기준군 마우스 4마리를 1차 희생 하고, 다시 2주 후 약제 투입이 완료된 뒤 비교군(CIA 군) 및 약제 처리군 쥐 각각 4마리를 2차 희생하여 각 부위 조직세포를 적출하고, 세포 배양하여 ELISA 및 RT-PCR 법으로 세포 내 염증(inflammation) 및 면역 관련 싸이토카인 농도 변화를 측정, 항 염증 및 관절염 치료 효과를 분석하였다. 더불어 안구에서 체취한 혈장 중 면역글로브린 양을 항체 적정(Antibody titration) 하여 총 면역 단백 및 IgG1, IgG2 의 량을 측정하고 T 세포에 대한 약제 작용 정도를 측정하였다.
실험쥐의 조직세포 적출은 dLN(drainic lymph node), mLN(mensenteric lymph node), Spleen 및 P.P(Peyer's Patches)의 4부위에서 하였으며, RPMI 1640배지/10% 용액에서 세포 수프(Cell soup)을 만들어 원심분리(3000rpm, 5min)하고 5×105세포 농도/웰 농도로 시딩하였다. ELISA(Enzyme Linked Immunosorbant assay) 법은 SPECTA MAX 250 기종을 사용하여 TGF-β(Transforming growth factor-β), INF-γ(Interferon-γ), IL-10 및 IL-12 분석에 이용하였고, RT-PCR(Reverse Transcription-Polymerase chain reaction) 분석은 Perkin ELMER 9600을 사용하여 CIA 군 및 토러렌스(Tolerance) 군의 조직세포 내 TNF-α (Tumor necrosis factor-α), IL-4(Interleukin-4) 및 TGF-β농도 차이를 측정하여 항 염증 및 관절염 치료 효과를 비교 분석하였다.
표 3과 표 4는 TGF-β 및 INF-γ의 ELISA 분석 과정을 나타낸 것으로, 이때 Blocking solution은 GIBCOBRL의 PBS 시약을 사용하여, Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline 9.6g을 정제수 적량으로 1L를 맞추고 1% BSA(TM-USB. Lot.106268) 10g 과 0.1% 초산 나트륨을 첨가한 용액으로 하였다. TGF-β측정의 항체로 미국 R&D system사의 #244(Catalog No. MAB1835) 및 #19(Lot No. WS04)를 사용하였으며, PEPRO TECH EC LTD(U.S.A)사의 #17(Cat. No. 100-21) 및 Genzyme/Techne사의 #18(Cat. No. 80-1835)을 표준으로 이용하고 카타로그 매뉴얼을 참조하였다.
IL-10 및 IL-12의 ELISA 분석에서도 동일한 방법으로 Perkin ELMER 9600을 사용하여 카타로그 매뉴얼을 참조하고 측정하였다.
[표 3] ELISA 과정 / TGF-β
1. # 244로 코팅된 플레이트를 4℃ 오버 나잇(1/150으로 희석 -> (6㎕+894㎕ ccPBS) 3ml -> 50㎕/웰
2. 세척 조건 : PBST 1x
3. 블럿킹 용액으로 플레이트를 블럿킹하고 상온에서 1시간 배양
4. 세척 조건 : PBST 1x
5. 스탠다드 또는 샘플 :스탠다드 #17을 상온에서 2시간 배양(희석: (2㎍/ml)-> 2000pg 에 해당하도록 2㎕+238㎕(블럿킹 용액) -> 1/2
6. 세척 조건 : PBST 1x
7. 항체 #19를 검출, 상온에서 1시간 30분 배양(희석: 1/250 1.8㎕+898.2㎕(블럿킹 용액)-> 50㎕/웰
8. 세척 조건: PBST 1x
9. 2차 효소: Streptavidin-HRP R&D System 사 효소. (희석: 1/200)배양: 암소에 30분
10. 세척 조건 :PBST 1x
11. 기질: 기질 A:B=1:1 로 혼합 -> 50㎕/웰 (희석)배양 : 발색 정도에 따라 30분~ 1시간
12. 정지 용액 : 1N HCl
13. 리딩 : 450nm Elisa 분석기
[표 4] ELISA Procedure / INF-r
1. # 352로 코팅된 플레이트를 4℃ 오버 나잇(1/500으로 희석 -> (3㎕+2997㎕ ccPBS -> 50㎕/웰 ccPBS
2. 세척 조건 : PBST 1x
3. 블럿킹 용액으로 플레이트를 블럿킹하고(희석;50㎕/웰) 상온에서 1시간 배양
4. 세척 조건 : PBST 1x
5. 스탠다드 또는 샘플 :스탠다드 #344를 상온에서 2시간 배양(희석:1/100 2.4㎕+240㎕(블럿킹 용액) -> 1/2
6. 세척 조건 : PBST 1x
7. 항체 #353을 검출, 상온에서 1시간 30분 배양(희석: 1/250 3.6㎕+900㎕(블럿킹 용액)
8. 세척 조건 : PBST 1x
9. 2차 효소: Streptavidin-HRP (??) R&D System 사 효소. (희석: 1/200 ->15㎕+2985㎕ (블럿킹 용액) 배양: 암소에 30분
10. 세척 조건 : PBST 1x
11. 기질: 기질 A:B=1:1 로 혼합 -> 50㎕/웰 (희석)배양 : 발색 정도에 따라 30분~ 1시간
12. 정지 용액 : 1N HCl
13. 리딩 : 450nm Elisa 분석기
INF-γ의 ELISA 분석은 역시 R&D system 社의 #352(Cat. No. MAB785), #353(Cat. No. MAF485) 및 #344(Cat. No. 485-MI)를 항체 표준 시약으로 사용하고 카타로그 매뉴얼을 참조하였다.
도 3은 II형 콜라겐으로 관절염 유발된 CIA 군과 약제 처리군 쥐의 안구에서 체취 한 혈장에서 측정한 면역글로브린 농도를 나타낸 그림이다. 20㎍/ml 농도의 Native bovine CII를 50㎕/Well coating 하고, Pharmingen 사에서 구입한 #250 및 182, 183의 검출 시약을 사용하여 혈장 중 총 면역글로브린 농도 및 IgG1, IgG2의 농도를 정량 하였다.
DBA/1 실험용 마우스는 체내 면역글로브린 중 IgG1이 T-헬프 2 세포(Th2)에서 유도된 면역 단백으로 항염증에 관계하며 실험결과 약제 처리군에서 2.5배 이상 증가하였고, Th1⇒IgG2으로 항원을 프레젠팅하여 염증을 유도하는 IgG2는 약제 처리군에서 10배이상의 현격한 감소를 보여 총 면역글로브린의 농도 IgG 에서도 약제 처리군에서 두 배 이상의 현격한 감소를 보였다. 즉, 약제 처리군이 T 세포 중 특이하게 Th2⇒IgG1 에 작용하고 inflamation을 유발하는 IgG2를 현격하게 감소시켜 항 염증을 유도 작용하였다. (57.8% Total IgG 농도 감소)
2차 희생 한 쥐의 적출세포에 대해 TGF-β, IL-10, IL-12 및 INF-γ의 ELISA 분석을 시행하고 도 4, 도 5, 도 6 및 도 7에 각각 나타내었다. 부스터 2주 후 측정 결과로, 장간막 림프절에서 CIA 군에 비해 약제군이 현저한 TGF-β의 증가(약 2.5배)를 보이고 있으며, 관절염 유발 부위 및 Peyer's Patches 에서도 탁월한 TGF-β의 증가를 보여주었다. NK 세포와 T림프구로 하여금 IFN-γ를 생산하도록 유도하는 IL-12의 농도는 P.P에서 약제 처리군이 감소하였고(약 75% 이상), 항 염증성 cytokine으로서 대식세포와 림프구에 강력한 억제효과를 보이는 IL-10의 농도는 mLN 및 dLN에서 약제 처리군이 현격한 증가(10∼30배) 결과를 보여 주었다. 염증에 관여하는 INF-γ의 측정치 역시 mLN 및 dLN에서 약제 처리군이 감소(20∼40%) 결과를 얻었다.
골아세포 중 존재하는 TGF-β는 골기질에서 불활성으로 축적되어 있는데 골흡수 때에 파골세포가 방출하는 산에 의해 활성화되어 골아세포의 증식 및 콜라겐 합성을 촉진하고 파골세포에 대하여 억제적 작용을 한다. 또한 TGF-β는 모노카인(마크로파지에 의한 생산) 이라는 일설도 있는데, 아직까지는 뼈나 골수의 세포에서 생성하여 상피, 간엽세포의 활성화에 작용하는 것이 일반적인 내용이며, 따라서 T 세포에서 MHC 2 (일종의 마커)에 대한 억제작용으로 항 염증 작용이 있다.
본 실험에서는 또한 mLN, dLN, P.P 및 지라 조직의 세포를 10㎍ 사용하여 TGF-β, TNF-α 및 IL-4의 농도를 RT-PCR 법으로 분석하고 전기영동하여 IOD 값을 측정하였다.(양 단위: ng) RT-PCR 법은 세포 내에 발현된 RNA를 검출하고, 분석하는 센시티브 한 방법으로 적출세포 중 측정하고자 하는 특정 RNA를 분리하여, 역전사 반응으로 c-DNA를 합성하고 PCR로 증폭하여 대조군 및 검량선과 비교 분석한다.
도 8, 도 9, 도 10은 PCR법으로 분석한 TGF-β, IL-4 및 TNF-α의 전기영동 사진이며, 450nm 형광 검출기에서 IOD 값을 측정하여 표 5, 표 6 및 표 7에 나타내었다.
[표 5] 조직세포 내 TGF-β의 RT-PCR 결과
mLN dLN Spleen P.P
β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과
CIA 군 20435 14852 0.73 14302 21081 1.47 6323 12230 1.93 8169 19263 2.36
약제 처리군 7622.1 19310 2.53 4002.5 19668 4.91 5340.5 17939 3.36 3509.4 13957 3.98
차이 247% 증가 234% 증가 74% 증가 69% 증가
[표 6] 조직세포 내 IL-4 의 RT-PCR 결과
mLN dLN Spleen P.P
β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과
CIA 군 20435 9653 0.47 14302 4161 0.29 6323 2364 0.37 8169 8697 1.06
약제 처리군 7622.1 7404 0.97 4002.5 3469 0.87 5340.5 1237 0.23 3509.4 5447 1.55
차이 106%증가 200% 증가 38% 감소 46% 증가
[표 7] 조직세포 내 TNF-α의 RT-PCR 결과
mLN dLN Spleen P.P
β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과 β2M 결과
CIA 군 4953 15743 3.18 3537 9841.1 2.78 1737 10057 5.79 2496 7484.5 3.00
약제 처리군 3379 6791.5 2.01 3329 8364.3 2.51 1908 10180 5.34 2680 5000.8 1.87
차이 37% 감소 10% 감소 8% 감소 38% 감소
위 결과 c-DNA 초기 β2M IOD 값에 대해 PCR 증폭 후 IOD 값의 변화량을 환산하였을 때 TGF-β의 양은 부스터 위치 및 장간막 림프 절에서 2.5배의 증가를 기록하여, ELISA 분석 결과를 뒷받침 하여주고 있으며, 비장 및 Peyer's Patch에서도 상당히 증가하여 항염증 및 골아세포 증식에 관여하였음을 알 수 있다.(표 5)
B세포(Bone marrow cell) 자극인자로써 휴지기 B세포의 활성화에 관여하는 IL-4 역시, 부스터 위치 및 장간막 림프절에서 100∼200% 의 IL-4 농도 증가를 보여 활발한 B 세포 활성화에 관여하고 있음을 알 수 있으며, 비장 및 P.P 등과 같이 골수세포와 관계없는 기관에서의 농도는 큰 차이가 없었다.(표 6)
세포 내 TNF-α는 종양 괴사인자로써 염증 유발에 관계한다.
본 실험 결과 비장 및 Drainic LN 에서는 TNF-α의 농도가 별 차이를 보이지 않으나 장간막 및 P.P에서 크게 감소하는 것으로 보아 관절염의 이행 및 분화 억제에 상당한 영향을 미치고 있음을 알 수 있다. 즉, 약제 처리군에서 부스트 후 인시던스 측정결과 CIA 유도군과 달리 AI 및 관절염 유발정도가 현격하게 적음을 알 수 있다.(표 7)
상기한 구성의 본 발명에 따르면, 우슬과 창출을 맥아와 함께 물 추출하고, 글리코사민 및 발효유산 칼슘을 보강하여 유당으로 제형화한 조성물은 관절염 예방 및 치료효과에서 약제투여 중 관절염 이행율이 전혀 없이 예방효과를 확실히 하였으며, 치료효과 역시 74.6%의 관절염 유도 감소 결과를 얻었다. 또한 체내 부종 및 관절염에 관계하는 싸이토카인의 농도를 현격하게 조절하여, 관절염 치료 뿐만 아니라 부종의 치료에도 탁월한 효과를 가지고 있음을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 우슬, 창출, 맥아를 구성약제로 하여 이들의 유효성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 약제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 우슬 및 상기 창출 추출물은 우슬과 창출을 추출용매에 넣고 50∼100℃에서 5∼24시간 동안 온탕한 뒤 여과하여 상등액을 얻은 물 추출액 임을 특징으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 구성약제의 물 추출물은 우슬과 창출의 물 추출액을 40∼60℃로 하여 맥아를 넣고 5∼10시간 더 추출하여 여과하고 상등액을 증발 농축시킨 농축액임을 특징으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 추출에 사용되는 우슬과 창출의 비율은 1:1∼1:2 이고, 맥아는 창출 사용량의 10∼50 중량%를 사용하는 것을 특징으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 우슬 및 창출은 건조약재 혹은 생약재인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 우슬은 Achyranthis japonica(MIQ.) NAKAI 또는 Achyranthis bidentata BLUME이고, 상기 창출은 Atractylodes japonica KOIDZ. 또는 Atractylodes Koreana Kitam임을 특징으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 농축물을 주요 약효 성분으로 하고 글루코사민, 발효유산칼슘을 10∼50 중량% 만큼 보강하여 유당으로 제형화한 엑스제, 액제, 환제, 과립제, 산제 및 이들의 하드 캅셀제 또는 연질 캅셀제의 경구용 관절염 예방 및 치료용 약제조성물.
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