KR20090078777A - 중추 신경계 질환의 치료를 위한 리구스틸라이드 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 하이드록시이고;

R²는 R¹이 하이드록시인 경우 부틸 또는 부티릴이고; R¹이 수소인 경우 부틸이거나; 또는

R¹ 및 R²는 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴로일옥시)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-프로필리덴 또는 1-부틸리덴이고;

점선은 선택적인 결합이고;

X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 C4-잔기이되, 화학식 I의 점선이 존재하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고, 화학식 I의 점선이 결합인 경우 X는 X1, X4 또는 X5이다:

화학식 X1

화학식 X2

화학식 X3

화학식 X4

화학식 X5

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;

R⁵는 수소 또는 부티릴이다].

Description

중추 신경계 질환의 치료를 위한 리구스틸라이드 유도체{LIGUSTILIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM}

본 발명은 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

손상된 신경전달, 예를 들어 신경전달물질 수준이 정신 질병, 예컨대 우울증, 일반화된 불안 장애(GAD), 및 스트레스에 대한 증가된 감수성과 관련되는 것은 널리 공지되어 있다.

따라서, 뇌에서의 신경전달물질 수준을 증가시키고, 이에 따라 이의 전달을 강화시키는 화합물은 항우울증 특성 및 다양한 다른 정신 질환에 이로운 효과를 나타낸다(문헌[Neurotransmitters, drugs and brain function, R.A. Webster(ed.), John Wiley & Sons, New York, 2001, p. 187-211, 289-452, 477-498]). 주요한 신경전달물질은 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린(즉, 노르에피네프린), 아세틸콜린, 글루타메이트, 감마-아미노-부티르산 및 신경펩티트이다. 신경전달의 증가는 시냅스 틈새에서의 신경전달물질의 농도를 증가시키고, 이에 따라 시냅스전 신경 말단으로의 재흡수의 억제를 통해 증가되거나 연장된 신경전달을 가능하도록 하거나, 또는 모노아민 산화효소 A 및 B와 같은 효소의 열화를 억제하여 신경전달물질 분해를 예방함으로써 달성된다.

삼환형 항우울증제 화합물(TCA), 예컨대 이미프라민, 아미트립틸린 및 클로미프라민은, 예를 들어 세로토닌 및 노르아드레날린의 재흡수를 억제한다. 이들은 이용가능한 가장 효과적인 항우울증제로서 널리 간주되지만, 다수의 뇌 수용체, 예를 들어 콜린 수용체와 상호작용하므로 다수의 단점을 가진다. 가장 중요하게는, TCA는 과량으로 복용되는 경우, 빈번하게 급성 심장독성을 나타내므로 위험하다.

다른 부류의 항우울 약물은 소위 SSRI(선택적인 세로토닌 재흡수 억제제), 예컨대, 세로토닌 전달물질(SERT)을 차단하는 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 플루복사민, 세로토닌 신경전달을 세로토닌의 흡수에 의해 종결시키는 고 친화성 나트륨 클로라이드-의존 신경전달물질 전달체이다. 이들은 우울증 및 불안의 치료에 효과적인 것으로 판명되었고, 통상적으로 TCA보다 더욱 양호한 내성이 있다. 이러한 약제는 전형적으로 낮은 투여량에서 출발하여, 이들이 치료적 수준에 도달할 때까지 증가될 수 있다. 통상적인 부작용은 구역질이다. 다른 가능한 부작용은 감소된 식욕, 건조한 구강, 발한, 감염, 변비, 하품, 진전, 졸음 및 성기능 장애를 포함한다.

또한, 모노아민 산화 효소(MAO) A 및 B를 억제함으로써, 더욱 광범위하게 신경전달물질의 분해를 예방하는 화합물은 항우울 효과를 나타낸다. MAO는 아민 기- 함유 신경전달물질, 예컨대 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민의 산화를 촉매화한다.

또한, 신경전달의 조절제는 정신적이고 인지적인 기능에 대해 다면발현성 효과를 발휘한다. 이러한 기능은 산화성 스트레스의 감소를 통해 신경보호 효과를 발휘하는 산화방지 기능을 갖는 식품/식물 성분에 대해 보고된 효과와는 명백히 상이하다.

또한, 환자는 종종, 우울증과 동반이환으로서 또는 단독으로, 일반화된 불안 증후군(GAD)으로 고통받는다. GAD는 1차 진료에서 매우 유행하는 불안 상태 및 만성 질병이다(환자의 약 10%)(문헌[Wittchen et al., 2005, European Neuropsychopharm. 15: 357-376]). 환자는 이의 1차 진료 의사에게 다중의 신체적인 증상을 보여준다. GAD는 무력하고 억제불가능하며, 특징적인 과다각성 증후군(안절부절, 근육 긴장 및 수면 문제를 포함함)을 수반하는, 만성 긴장, 근심스러운 걱정 및 긴장(6개월 초과)에 의해 특징지어 진다. 치료되지 않는 경우, GAD는 만성적인 변동 과정으로 진행되고, 나이에 따라 더욱 심각해지는 경향이 있다. GAD 환자는 서브-신드롬(sub-syndrom) 우울증으로 고통받고, GAD 환자는 모든 불안 및 우울 장애중에서 가장 높은 전반적인 직접 및 간접 건강 경제적인 부담을 갖게 된다. 높은 GAD 발병률에도 불구하고, 소수의 환자가 진단되고, 약물 처방을 받거나, 또는 정신과 의뢰를 받고, 환자가 인지 및 모니터링하도록 도움을 주는 간단한 진단 도구가 필요하다. 특정 진단과 상관 없이, 의사는 효과적인 GAD-증상 치료를 요구한다. SSRI, 예컨대 파록세틴은 GAD 치료에 효과적이다(문헌[Stocchi et al., 2003, J Clin Psych, 63(3): 250-258]). 또한, 체계적인 검토 및 위약-조절된 무작위 임상 실험(RCT)은 일부 SSRI(에스시탈로프람, 파록세틴 및 세르트랄린), SNRI(선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제) 벤라팍신, 일부 벤조다이아제핀(알프라졸람 및 다이아제팜), 삼환형 이미프라민, 및 5-HT_1A 부분 작용제 부스피론이 모두 급성 치료에 효능이 있음을 나타낸다. 일반적으로, 치료 효과는 종종 완화되고, 증상은 치료 기간이 중단된 경우 재발한다. 따라서, SSRI보다 더 작은 부작용을 갖는 화합물을 사용하는 연속적인 장기 치료 또는 예방이 약물 치료에 바람직할 수 있는 장기 기간에 걸쳐 취해질 수 있다.

따라서, 정신 질병 및/또는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 공지된 항우울증제의 부정적인 부작용을 나타내지 않는 화합물이 필요하다. 많은 환자는 약물의 고-투여량과 관련된 부작용을 최소화시키는 부가적인 임상적인 이익을 야기하는 대체적인 요법에 관심이 있다. 중증의 우울증은 장기간 지속되고, 재발하는 질병으로서, 통상적으로 잘 진단되지 않는다. 또한, 많은 환자는 가볍거나 중간 정도의 중증 우울증으로 고통받는다. 따라서, 위험한 환자에서, 정신 질병/질환, 예컨대 우울증 및 기분저하증을 치료하거나 정신 질병/질환의 발병을 치료하거나 예방하고, 기분을 안정화시키는데 사용될 수 있는 화합물, 및 약학 및/또는 식이 조성물의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.

불안정한 기분은 손상된, 즉 감소된 신경전달과 관련되어 있고, 이는 또한 스트레스에 대한 증가된 감수성을 야기함은 공지되어 있다.

따라서, 기분은, 특히 세로토닌이 신경전달물질인 경우, 신경전달물질 생합성, 신경전달물질 가공, 신경전달물질 저장, 신경전달물질 방출, 신경전달물질 재흡수 및 신경전달물질 수용체 결합에 의해 영향을 받는다. 불안정한 기분은 인간을 비롯한 동물내에서 긴장, 슬픔, 불행/불만, 과민 및 불쾌, 및/또는 거동, 감정 및 사고 처리의 혼란으로서 자명하게 나타난다.

따라서, 기분을 조화롭게 하거나 정상화시키고, 일상 생활 스트레스에 대처하는 감정적인 균형을 달성하고, 신체적 및 심리적 성능을 유지하기 위한 화합물에 대한 요구가 또한 존재한다.

기분 장애 및 우발적인 스트레스는 또한 연속적인 수면 장애(불면증), 지연된 수면 시작 및 낮은 수면의 질, 일주기 리듬(소위, 생체 리듬)의 혼란을 야기한다. 이러한 이상상태는 종종 만성적이고, 장기간 지속될 수 있다. 또한, 장거리 비행(제트-랙), 또는 교대 근무에 의해 유발된 일주기 리듬의 탈조절은 유사한 증상 및 고통을 야기할 수 있다. 따라서, 정상적인 일주기 리듬(동물 또는 인간에게 익숙한)을 유지하고/하거나 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상, 예컨대 인지 기능 및 기억력의 손상, 정신적인 피로, 신체적인 피로 및 몽롱함을 완화하고 예방하기 위한 식이 보충제를 사용하는 치료는 전반적인 삶의 질을 개선시키고, 이를 필요로 하는 개인의 생명 에너지에 유익함을 보증한다.

놀랍게도, 하기 화학식 I의 화합물이 효과적인 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 및 모노아민 산화효소 A 및 B의 억제제인 것이 밝혀졌다. 따라서, 이들은 현재 시판중인 항우울증 약물, 예컨대 SSRI(선택적인 세로토닌-재흡수 억제제), SNRI(선택적인 노르아드레날린-재흡수 억제제) 및 삼환형 아민과 유사한 특성을 갖는다.

본 발명은 특히 정신적인 건강 및 기분 변동의 위험을 감소시키는데 조력하기 위한, 긍정적인 기분을 유지하고 인지 건강을 지속시키기 위한, 수면 패턴(또한, 수면 구조로 지칭됨)의 정상화를 위한, 수면 시작 시간의 단축을 위한, 일반적으로 양호한 수면 질을 촉진하고 유지하는데 조력하기 위한, 기분 안정화제 및 스트레스 완화제로서의 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 (식이) 조성물 및 강화 식품/사료/음료, 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물(특히, 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 센큐놀라이드 A, B 및 C, 및 크니딜라이드)은 인간의 일주기 리듬(생체 리듬)을 정상화시키고 유지하거나, 또는 인간의 혼란한 일주기 리듬(생체 리듬)과 관련된 증상을 경감시키고/시키거나 예방하기 위해 바람직하게 사용된다.

추가적으로 ,대량 생산 가축 축산에서, 그리고/또는 도살장으로 수송되는 동안의 농장 동물의 스트레스의 예방, 도살장으로 수송되는 동안의 상기 농장 동물의 고기 질의 손실의 예방, 가금류 사이의 깃털 쪼기 및 식우증의 예방, 및 애완 동물의 스트레스의 감소를 비롯한 수의학적 용도를 갖는다.

본 발명에 따라서, 상기 요구는 공지된 하기 화학식 I의 화합물을 사용하여 만족된다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 하이드록시이고;

R²는 R¹이 하이드록시인 경우 부틸 또는 부티릴이고; R¹이 수소인 경우 부틸이거나; 또는

R¹ 및 R²는 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴로일옥시)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-프로필리덴 또는 1-부틸리덴이고;

점선은 선택적인 결합이고;

X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 C4-잔기이되, 화학식 I의 점선이 존재하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고, 화학식 I의 점선이 결합인 경우 X는 X1, X4 또는 X5이다:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;

R⁵는 수소 또는 부티릴이다].

따라서, 화학식 I의 화합물에서 상기 X1은 1개(R³ 및 R⁴중 하나가 하이드록시인 경우) 또는 2개(R³ 및 R⁴ 둘다 하이드록시인 경우)의 하이드록시 기에 의해 치환될 수 있다.

상기 화학식 I의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하고, 이에 따라 신결전달에 세로토닌이 이용가능한 시간을 연장한다. 이는 기분 안정화 및 스트레스 완화 효과를 야기한다.

본 발명에 사용된 화합물은 IUPAC 규칙 C-473에 따른 2-하이드록시메틸벤조산의 치환된 락톤을 의미하는 프탈라이드 유도체의 군으로부터 선택된다. 이러한 부류의 화합물은 1(3H)-이소벤조푸라논 C₈H₆O₂에 기초한다.

본 발명의 목적을 위해 사용되는 바람직한 화합물은 (E)-센큐놀라이드 E, 센큐놀라이드 C, 센큐놀라이드 B, 3-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 추앙시놀, 리구스틸리다이올, 센큐놀라이드 F, 3-하이드록시-센큐놀라이드 A, 안젤로일센큐놀라이드 F, 센큐놀라이드 M, 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀라이드 A, 리구스틸라이드, 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸라이드, 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸부틸리덴)-1(3H)-이소벤조푸라논, 세다놀라이드, 크니딜라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태는 하기 표 1에 열거되어 있다.

가장 바람직하게는, 사용된 화합물은 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 세다놀라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 B, 센큐놀라이드 C 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

따라서, 한 양상에서, 본 발명은 X 및 R¹ 내지 R⁵의 정의가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 (E)-센큐놀라이드 E, 센큐놀라이드 C, 센큐놀라이드 B, 3-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 추앙시놀, 리구스틸리다이올, 센큐놀라이드 F, 3-하이드록시-센큐놀라이드 A, 안젤로일센큐놀라이드 F, 센큐놀라이드 M, 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀라이드 A, 리구스틸라이드, 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸라이드, 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸부틸리덴)-1(3H)-이소벤조푸라논, 세다놀라이드, 크니딜라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.

보다 바람직하게는, 화합물은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하거나, 또는 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 유용한 조성물의 제조에 사용하기 위해 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 세다놀라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 B, 센큐놀라이드 C 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

따라서, 한 양상에서, 본 발명은 인간을 비롯한 동물내의 기분 안정화제 및/또는 스트레스 완화제로서의 상기 화학식 I의 화합물의 용도, 바람직하게는 표 1에 열거된 화합물의 용도, 더욱 바람직하게는 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 세다놀라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 B, 센큐놀라이드 C 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

동물은 특히 인간, 애완 동물 또는 반려 동물(바람직하게는, 고양이 및 개), 농장 동물(바람직하게는, 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지) 및 모피 산업용 동물, 예컨대 밍크, 여우 및 토끼, 및 수산에 사용되는 동물, 예컨대 연어 및 송어와 같은 어류, 및 새우와 같은 갑각류이다.

본 발명의 한 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 대량 생산 가축 축산에서, 도살장으로 수송되는 동안의 애완 동물 및 농장 동물의 스트레스의 예방, 도살장으로 수송되는 동안의 상기 농장 동물의 고기 질의 손실, 유즙 생산 또는 산란의 손실의 예방에 사용된다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 가금류 사이의 깃털 쪼기 및 식우증의 예방, 및/또는 이에 의한 일반적인 고기 질 및 산란의 손실의 예방에 사용된다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 인간의 일주기 리듬의 유지, 인간의 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상의 예방에 사용된다. 따라서, 기분이 안정화되고, 일상 생활 스트레스의 대처 및 신체적 및 심리적 성능의 유지를 위한 감정적인 균형이 달성된다. 또한, 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상, 예컨대 인지 기능 및 기억력의 손상, 및 정신적인 및 신체적인 피로가 경감되고/되거나 예방되어 전체 삶의 질이 개선되고, 화합물을 투여받은 개인은 생명 에너지를 유지하는 이익을 얻는다. 또한, 장기 비행(제트-랙) 및 교대 근무에 의해 유발된 일주기 리듬의 탈조절 및 이와 관련된 증상이 경감되고/되거나 예방된다.

따라서, 긴장, 슬픔, 불행/불만 및 과민, 불쾌, 및/또는 거동, 감정 및 사고 과정의 혼란으로서 자명한 불안정한 기분은 상기 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 동물에게 투여함으로써 예방된다.

다른 양상에서, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료, 또는 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 조성물의 제조, 특히 항우울증제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 경감제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물의 용도, 및 기분 안정화제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제 및/또는 긴장, 슬픔, 불핸/불만, 과민 및 불쾌 감소제로서의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 특히 식이 조성물뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 통상적인 약학 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및 (b) 효과적인 투여량의 상기 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 효과적인 투여량의 상기 화학식 I의 화합물을 이를 필요로하는 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 기분의 안정화 방법 및/또는 스트레스의 완화 방법에 관한 것이다.

본원에서 동물은 인간을 포함하고, 포유동물, 어류 및 조류를 포괄한다. 바람직한 "동물"은 인간, 애완 동물 또는 반려 동물, 농장 동물, 모피 산업용 동물 및 수산 동물이다. 더욱 바람직한 "동물"은 인간, 애완 동물 및 농장 동물이다.

애완 동물의 예는 개, 고양이, 조류, 관상용 어류, 기니아 피그, (잭) 토끼, 토끼 및 흰족제비이다.

농장 동물의 예는 어류(예컨대, 연어 및 송어), 수산 농물(예컨대, 새우), 돼지, 말, 반추 동물(소, 양 및 염소) 및 가금류(예컨대, 거위, 닭, 브로일러, 암탉, 메추라기, 오리, 칠면조)이다.

모피 산업용 동물의 예는 밍크, 여우 및 토끼이다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 도살장으로 수송되는 동안의 대량 생산 가축 축산에서의 농장 동물의 스트레스를 예방하고/하거나 도살장으로 수송되는 동안의 상기 농장 동물의 고기 질의 손실을 예방하기 위해 투여된다. 상기 농장 동물은 특히 가금류(예컨대, 거위, 브로일러, 암탉, 메추라기, 오리, 닭, 칠면조), 소, 양, 염소 및 돼지이다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 주인의 별거, 변경 또는 사망, 소위 "동물 호텔"에서의 축산 및 휴일 별거, 동물 보호소에서의 축산과 같은 스트레스가 많은 조건, 및 다른 밀집한 축산 및 사육 조건하에서의 스트레스, 긴장, 및 공격성 및 강박성 거동의 감소를 위해 애완 동물에게 투여된다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 예를 들어 고기 질 및 산란의 손실을 야기하는 깃털 쪼기 및 식우증을 예방하기 위해 가금류(예컨대, 거위, 브로일러, 암탉, 메추라기, 오리, 닭, 칠면조)에게 투여된다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 인간의 일주기 리듬의 유지, 인간의 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상의 경감 및/또는 예방을 위해 인간에게 투여된다.

용어 "화학식 I의 화합물"은 또한 식물 물질 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 50중량% 이상의 양, 더욱 바람직하게는 70 내지 90중량%의 양, 가장 바람직하게는 90중량% 이상의 양으로 화학식 I에 포함되는 화합물을 함유하는 식물의 임의의 물질 또는 추출물을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "식물의 물질" 및 "식물 물질"은 식물의 임의의 부분을 의미한다.

본 발명에 따라 사용되는 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 식물, 예컨대, 안젤리카 글라우카(Angelica glauca), 안젤리카 아쿠틸로바(Angelica acutiloba), 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 안젤리카 다후리카에(Angelica dahuricae), 아피움 그라베올렌스(Apium graveolens), 리구스티쿰 아쿠틸로붐(Ligusticum acutilobum), 리구스티쿰 오피시날레(Ligusticum officinale), 리구스티쿰 시넨스(Ligusticum sinense), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 리구스티쿰 추안시옹(Ligusticum chuanxiong), 크니디움 오피시날레(Cnidium officinale), 리조마 추안시옹(Rhizoma Chuanxiong), 플레우로스퍼뭄 후커리(Pleurospermum hookeri), 트라키스퍼뭄 록스버기아눔(Trachyspermum roxburghianum), 메움 아타만티쿰(Meum athamanticum), 로마티움 토레이(Lomatium torreyi), 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria baicalensis), 오포파낙스 키로니움(Opopanax chironium), 세놀로피움 데누다툼(Cenolophium denudatum), 코리안드룸 사티부움(Coriandrum sativuum) 및 실라움 실라우스(Silaum silaus)로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Beck J. et al., 1995 Natural Products, 58(7): 1047-1055] 참조). 따라서, 식물 물질 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 특히 50중량% 이상의 양, 바람직하게는 70 내지 90중량%의 양, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상의 양으로 화학식 I에 포함되는 특정 화합물을 함유하는 상기 식물의 임의의 물질, 추출물 또는 함유수지, 또는 임의의 다른 식물 물질 또는 추출물이 또한 표현 "화학식 I"의 화합물에 의해 포괄된다. 따라서, "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 화합물을 둘다 의미한다. 이러한 경우에, 시스(Z)- 및 트랜스(E)-이성질체가 둘다 포함된다.

3-n-부틸프탈라이드, 센큐놀라이드 A, B 및 C, 및 세다놀라이드는 아피움 그라베올렌스 씨 추출물을 분별 증류하거나, 초임계 유체 CO₂ 추출 및 필요에 따라 이어지는 증류에 의해 수득될 수 있다. 초임계 유체 추출/증류는 리구스티쿰을 추출하기 위한 바람직한 방법이다.

화학식 I의 순수한 화합물 외에, 식물 물질/추출물의 총 중량을 기준으로 50중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 내지 90중량%, 가장 바람직하게는 90중량% 이상의 상기 화합물을 함유하는 식물 물질 및 식물 추출물이 특히 바람직하다. 전체 식물 또는 이의 부분, 예컨대 잎, 뿌리 또는 씨의 추출물은 시판중이거나, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터, n-헥산, 메틸렌클로라이드과 같은 용매를 사용하거나, 또는 바람직하게는 초임계 유체, 예컨대 이산화 탄소(순수하거나 알콜과 같은 다른 용매와의 혼합물의 형태), 또는 산화 이질소를 사용하는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다. 추출물로부터 단일 화합물 또는 다소 순수한 혼합물이 바람직하게는 감압하에서의 분별 증류에 의해 수득될 수 있다. 선택적으로, 화학식 I의 순수한 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 합성되고 임의의 목적 양으로 함께 혼합될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5개의 프탈라이드계 화합물, 3-n-부틸프탈라이드, 3-n-부틸리덴프탈라이드, 센큐놀라이드 A, 세다놀라이드 및 Z-리구스틸라이드를 함유하는 리구스티쿰 증류액의 형태, 또는 한 성분으로서 리구스티쿰 증류액을 갖는 혼합물로서 투여된다. 바람직하게는, 상기 증류액/혼합물은 증류액/혼합물의 총 중량을 기준으로 40중량% 이상, 바람직하게는 55중량% 이상, 더욱 바람직하게는 65중량% 이상, 가장 바람직하게는 85중량% 이상의 상기 5개의 프탈라이트계 화합물을 함유한다. 증류액/혼합물에서, Z-리구스틸라이드의 양은 바람직하게는 30중량% 이상 내지 60중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 40중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 50중량% 이상의 양이고, 센큐놀라이드 A의 양은 바람직하게는 10 내지 40중량%의 범위, 바람직하게는 10중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 30중량% 이상의 양이고, 세다놀라이드의 양은 바람직하게는 약 0.1 내지 8중량%의 범위, 바람직하게는 0.5중량% 이상, 더욱 바람직하게는 1.0중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 3중량% 이상의 양이고, 3-n-부틸프탈라이드의 양은 바람직하게는 약 0.1 내지 5중량% 이상의 범위, 바람직하게는 0.5중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 3중량% 이상의 양이다.

본 발명에 따른 식이 조성물은 보호성 하이드로콜로이드, 결합제, 막형성제, 캡슐화제/캡슐화 물질, 벽/껍질 물질, 매트릭스 화합물, 코팅제, 유화제, 표면 활성제, 가용화제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡수제, 담체, 충전제, 공화합물(co-compound), 분산제, 습윤제, 가공 보조제(용매), 유동화제, 맛가리움제, 가중제, 젤리화제, 젤형성제, 산화방지제 및 항균제를 추가로 함유할 수 있다.

용어 "식이 조성물"은 임의 유형의 영양 제품, 예컨대 (강화) 식품/사료 및 음료를 포함하고, 또한 임상적인 영양 제품, 및 식이 보충제를 포함한다.

X, R¹ 내지 R⁵의 정의와 바람직한 양태가 상기한 바와 같은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비제한적으로 물, 임의 유래의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설폰에이트, 활석, 당, 전분, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 향미제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충액, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충전제 등을 비롯한 통상적인 약학 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 담체 물질은 경구/비경구/주사 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다.

본 발명에 따른 식이 및 약학 조성물은 인간 신체를 비롯한 동물 신체에 투여하기에 적합한 임의의 생약 형태, 특히 경구 투여를 위한 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 고체 형태, 예컨대 식품 또는 사료(를 위한 첨가제/보충제), 식품 또는 사료 프리믹스, 강화 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 및 비등성 제형, 예컨대 분말 또는 정제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 유화액 또는 현탁액, 예컨대 음료, 페이스트 및 유성 현탁액일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 껍질 캡슐에 충전될 수 있다. 다른 적용 형태의 예는 경구, 비경구 또는 주사 투여를 위한 형태이다. 식이 및 약학 조성물은 제어된(지연된) 방출 제형의 형태일 수 있다.

식품의 예는 낙농 제품, 예컨대 요거트이다.

강화 식품의 예는 시리얼 바, 제과 품목, 예컨대 케이크 및 쿠키이다.

음료는 비알콜성 및 알콜성 음료, 및 음료수 및 액체 식품에 첨가되는 액체 제제를 포괄한다. 비알콜성 음료는, 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 니어워터 음료(즉, 저 칼로리 함량을 갖는 수계 음료), 차 및 유계 음료이다. 액체 식품은, 예를 들어 수프 및 낙농 제품(예: 뮤즐리 음료)이다.

X, R¹ 및 R²의 정의 및 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본원에서, "치료"는 또한 병용-치료 및 예방을 포괄한다. "예방"은 제 1 발병의 예방(1차 예방) 또는 재발의 예방(2차 예방)일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 손상된 신경전달과 관련된 질환의 예방 방법에 관한 것이다. 이에 관하여, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 정신적인 건강의 유지, 균형잡힌 인지 기능의 유지, 기분 변동의 위험의 감소, 긍정적인 기분의 유지의 조력, 및 인지 건강의 지속, 수면 패턴(또한 수면 구조로 지칭됨)의 정상화, 수면 개시 시간의 단축, 일반적으로 양호한 수면 질의 촉진 및 유지의 조력, 한 개인의 일주기 리듬(생체 리듬)의 정상화(개인의 생체 리듬을 그의 통상적이고 건강한 상태로 회복시킴을 의미함)를 위해 특히 사용될 수 있다.

본원에서 용어 "질환"은 또한 질병을 포괄한다.

손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약학 및 식이 조성물은 항우울증제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제 및 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 경감제, 일주기 리듬(생체 리듬)의 정상화제로서의 이의 용도를 포괄한한다. 이들 모두는 특히 중추 신경계에서의 생리학적인 신경전달을 개선하고, 강화시키고, 지속시킬 수 있고, 이에 따라 정신적인 기능 부전을 경감시킬 수 있다.

항우울증제는 정신적, 거동적 및 감정적/정서적, 신경성, 신경계 퇴행성, 섭식 및 스트레스 관련된 질환, 예컨대 단극성 우울증, 양극성 우울증, 급성 우울증, 만성 우울증, 아만성 우울증, 기분저하증, 산후 우울증, 월경전 불쾌/증후군(PMS), 갱년기 우울 증후군, 공격성, 주의력 결핍 장애(ADS), 사회 불안 장애, 계절성 정서 장애, 불안 (장애), 예컨대 일반화된 불안 장애(GAD), 섬유근육통 증후군, 만성 피로, 수면 장애(불면증), 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 하지 불편 증후군, 신경과민, 편두통/1차 두통 및 일반적인 통증, 입덧, 폭식, 신경성 식욕부진, 폭식 장애, 위장관 장애, 탈진 증후군, 과민 및 피곤을 치료하기 위한 약제이다.

항우울증제는 또한 신경인지 손상의 1차 및 2차 예방 및/또는 치료를 (위한 조성물의 제조를) 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들은 만성 질병, 예컨대 심장혈관 질병, 뇌졸중, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 동반이환으로서 발생하는 혼란한 신경전달과 관련된 우울증 증상 또는 다른 증상의 치료에 효과적이다.

따라서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 (본질적으로) 이를 함유하는 식물 물질 및 식물 추출물(의 혼합물)(특히, 식물 물질 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 30중량% 이상의 양, 바람직하게는 50중량% 이상의 양, 더욱 바람직하게는 70 내지 90중량%의 양, 가장 바람직하게는 90중량% 이상의 양임), 및 이를 함유하는 식이/약학 조성물은 인간을 비롯한 동물의 치료에 적합하다.

특히 반려(애완) 동물 및 가축(농장) 동물은 강화되거나 개선된 신경전달을 필요로 하는 상태일 수 있다. 이러한 상태는, 예를 들어 포획 또는 수송 후, 또는 사육 시, 동물이 유사한 질환을 발병하고 스트레스를 받거나 공격성일 때, 또는 상동증 거동, 또는 불안 및 강박성 거동을 나타낸 때 발생한다.

따라서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 인간을 비롯한 동물, 바람직하게는 인간, 반려(애완) 동물 및 농장 동물을 위한 항우울증제로서 일반적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기분 개선제로서, 그리고 이러한 용도를 위한 조성물(식물 물질/추출물; 식이/약학 조성물)의 제조에 있어서 용도를 밝혔다. "기분 개선제", "감정적인 건강 촉진제" 또는 "생기 개선제"는 이를 사용하여 치료되는 개인의 기분이 강화되고, 개인의 자존심이 증가되고/되거나 부정적인 생각 및/또는 부정적인 긴장이 감소되게 하는 것을 의미한다. 이는 또한 감정이 균형이 잡히게 되고/되거나 일반적인, 특히 정신적인 건강 및 생기가 개선되거나 유지되고, 기분 변동의 위험이 줄어들고(줄어들도록 조력하고), 긍정적인 기분이 유지되는(유지되도록 조력하고) 것을 의미한다.

X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 일반적으로 인간을 비롯한 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 및 농장 동물을 위한 불안 감소제 및/또는 강박성 거동 감소제로서 사용될 수 있다.

불안 감소제는 만성 긴장 및 불안한 걱정 및 긴장이 경감되고 완화됨을 의미한다. 과다각성 증후군, 예컨대 안절부절, 근육 긴장 및 수면 문제가 완화된다. 사회적인 공포 및 다른 공포가 해소된다. 일반적으로, 사회적인 환경은 덜 위협적인 것으로 경험된다. 개인은 감정적으로 이완되고, 편안함을 경험하고, 교제를 즐기고, 다른 사람과 접촉한다.

"이완제", "수면 개선제" 또는 "불면증 경감제"는 수면 개시를 개선하고(수면 상태에 진입하는 시간, 수면으로의 래그 타임을 단축시킴), 개인이 용이하게 수면 상태에 진입하도록 조력하고, 수면 패턴을 정상화시키고, 밤새 혼란하지 않은 수면을 유지함을 의미한다. 이는 또한 제트-랙 또는 교대 근무에 기인한 수면 혼란과 관련된 일주기 리듬을 교정하고, 불면과 관련된 증상, 즉, 인지 기능 및 기억력의 손상, 정신적인 피로 및 신체적인 피로, 몽롱함을 예방하거나 완전히 없애고, 전반적인 삶의 질 및 생명 에너지를 개선함을 의미한다.

또한, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 효과적인 투여량을 포함하는 조성물은 스트레스 관련된 증상의 치료, 예방 및 경감, 과중한 업무, 피로 및/또는 쇠진와 관련된 증상의 치료, 예방 및 경감, 스트레스에 대한 내성 또는 용인의 증가, 및/또는 정상적인 건강한 개인의 이완의 지지 및 촉진에 유용하다. 즉, 상기 조성물은 "스트레스 완화제"로서의 효과를 가진다.

또한, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 효과적인 투여량을 포함하는 조성물은 인간 및 동물의 불안 및 강박성 거동의 치료, 예방 및 완화에 유용하다.

본 발명의 추가의 양태는 병들거나 정상인 건강한 개인의 "이상상태 개선제", 즉, 과민 및 피로의 감소, 신체적인 및 정신적인 피로의 감소, 예방 또는 경감, 및 더욱 일반적인 용어로 에너지의 증가, 특히 뇌 에너지 생성의 증가를 위한 수단으로서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도, 및 이를 함유하는 조성물(식물 물질/추출물; 식이/약학 조성물)의 용도에 관한 것이다. 또한, 이의 일반적인 인지 개선, 및 특히 주의력 및 집중력, 기억력 및 기억 용량, 학습 능력, 언어 처리, 문제 해결 및 지적 기능의 유지 또는 개선, 단기 기억력의 개선, 정신적인 민활함 및 예리함, 집중 능력의 증가, 정신적인 각성의 강화, 정신적인 피로의 감소, 인지 건강의 지속, 균형잡힌 인지 기능의 유지, 허기 및 포만의 조절, 및 운동 활동의 조절을 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명은 특히 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 조성물(즉, 이를 (본질적으로) 함유하는 식물 추출물(의 혼합물), 이를 함유하는 식이/약학 조성물)뿐만 아니라, 상기한 바와 같은 질환 자체의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

상기 방법의 특히 바람직한 양태에서, 불안 또는 강박성 거동의 형태로 나타날 수 있는 사육, 포획 또는 수송과 관련된 질환을 갖는 애완 동물 또는 농장 동물이 치료된다.

본 발명의 목적을 위해서, 인간에 대한 X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 적합한 일일 투여량은 일 당 0.001 내지 약 20mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중의 일일 투여량이 더욱 바람직하고, 약 0.05 내지 5.0mg/kg 체중의 일일 투여량이 특히 바람직하다. 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 식물 물질 또는 식물 추출물의 양은 이에 따라 계산될 수 있다.

인간을 위한 고체 투여 단위 제제에서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 투여 단위 당 약 0.1 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg의 양으로 적절히 존재한다.

식이 조성물, 특히 인간을 위한 식품 및 음료에서, X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 식품 또는 음료의 총 중량을 기준으로 약 0.0001(1mg/kg) 내지 약 5중량%(50g/kg), 바람직하게는 약 0.001(10mg/kg) 내지 약 1중량%(1g/kg), 더욱 바람직하게는 약 0.01(100mg/kg) 내지 약 0.5중량%(5g/kg)의 양으로 적절히 존재한다.

본 발명의 바람직한 양태의 식품 및 음료에서, X, R¹ 및 R²의 정의가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 양은 일회 분량 당 10 내지 30mg, 즉 식품 또는 음료 kg 당 120mg이다.

인간을 제외한 동물의 경우, 본 발명의 목적을 위한 X, R¹ 및 R²의 정의와 이의 바람직한 양태가 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 적절한 일일 투여량은 일 당 0.001 내지 약 1000mg/kg 체중의 범위내일 수 있다. 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중의 일일 투여량이 더욱 바람직하고, 약 1 내지 100mg/kg 체중의 일일 투여량이 특히 바람직하다.

반려(애완) 동물의 경우, 인간의 경우와 동일한 일일 투여량이 적합하다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.

하기 실험에 사용된 3-n-부틸프탈라이드를 미국 캘리포니아주 92173 산 이시드로 사서함 437920 소재의 어드밴스드 신세시스(Advanced Synthesis)로부터 수득 하였다. 센큐놀라이드 및 크니딜라이드를 독일 14473 포츠담 헤르만스베르더 하우스 17 소재의 아날리티콘 디스커버리 게엠베하(AnalytiCon Discovery GmbH)로부터 수득하였고, 리구스틸라이드를 스위스 카이저아우구스트 소재의 디에스엠 너트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd.)의 화학자를 통해 합성하였다.

실시예 1

화학식 I의 화합물에 의한 세로토닌 흡수 억제 및 표지된 시탈로프람 치환

인간 세로토닌 재흡수 전달물질(hSERT)을 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 미국 반더빌트 대학의 알. 블레이클리(R. Blakely)로부터 수득하였다. 세포를 스위스 알슈빌 소재의 바이오컨셉트(Bioconcept)로부터 구입한, 10% 소 태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 항생제 G418을 함유하는 둘베코스 모디파이드 이글스 미디엄(Dulbeco's Modified Eagles Medium)에서 일상적으로 성장시키고, 트립신처리를 거쳤다. 분석하기 1일 전에, 세포를 상기 매질에 시딩(seeding)하였다. 분석하기 직전에, 매질을 시그마 케미칼스 리미티드(Sigma Chemicals Ltd.)에서 구입한, 35μM 파길린, 2.2mM CaCl₂, 1mM 아스코르브산 및 5mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산("헤페스(Hepes)"로 지칭되는 완충액)이 보충된, 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 바이카본에이트 완충액으로 대체하였다. 세포로의 세로토닌 흡수를 방사선-표지된(³H) 세로토닌(영국 슬라우 소재의 아머샴 바이오사이언시스 지이 헬스케어(Amersham Biosciences GE Healthcare))을 20nM의 농도로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양함으로써 측정하였다. 상기 완충액을 사용하여 적당히 3회 세척하여 혼입되지 않은 표지를 제거한 후, 혼입된 세로토닌을 액체 섬광 계수에 의해 정량하였다.

세로토닌 흡수에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 (3H) 세로토닌/시탈로프람을 첨가하기 전 10분 및 첨가하는 동안 0.03 내지 100μM의 농도 범위에서 분석내의 이의 포접에 의해 측정하였다. 전달물질을 통한 세로토닌 흡수는 하기 표 2에 제시된 IC₅₀ 값과 같이 투여 의존 방식으로 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 C, 센큐놀라이드 B 및 크니딜라이드 각각에 의해 억제되었다.

화학식 I의 화합물에 의한 형질전환된 HEK-293 세포로의 세로토닌 흡수의 억제
물질	삼중수소 세로토닌 흡수에 대한 IC50
리구스틸라이드	20.4±5.8μM(n=4)
3-n-부틸프탈라이드	35.2±6.7μM(n=3)
센큐놀라이드 A	32.5±9.1μM(n=2)
센큐놀라이드 C	31.4±10.9μM(n=2)
센큐놀라이드 B	75.0±11.0μM(n=2)
크니딜라이드	40.5±15.0μM(n=3)
셀러리 추출물	99.2±5.8㎍/㎖(n=2)
야생 셀러리 추출물	29.9±8.3㎍/㎖(n=2)

실험이 2회 이상(n) 수행되었으므로, 평균±평균의 표준오차(s.e.m.)로서 제시되었다.

실시예 2

화학식 I의 화합물에 의한 모노아민 산화 효소 억제

유기 아민 p-티라민 또는 벤질아민을 각각 모노아민 산화 효소 A(MAO-A) 및 B(MAO-B) 효소를 위한 물질로서 사용하였다. 이러한 반응에 의해 생성된 과산화 수소(H₂O₂)는 겨자무 과산화 효소(HRP)에 의해 촉매화된 바닐산과의 반응에 의해 정량화되었다.

반응을 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. MAO 효소(최종 농도 2U/㎖)를 0.2M 인산 칼륨 완충액(pH 7.6)중 발색성 용액(최종 농도가 각각 0.25mM, 0.125mM 및 1U/㎖인 바닐산(플루카(Fluka)), 4-아미노안티피린(플루카) 및 겨자무 과산화 효소(시그마)를 함유함), 및 적절한 벤질아민(시그마, 최종 농도 0.5mM) 또는 p-티라민(시그마, 최종 농도 0.5mM)과 혼합하였다. 이어서, 마이크로타이터 플레이트 흡광도 판독기, 예를 들어 스펙트라맥스(Spectramax) M5(몰리큘러 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))에서 반응시켰다. 495nm에서의 흡광도 판독을 40분 동안 매 15초마다 수행하였고, 소프트맥스프로(SOFTmaxPro; 몰리큘러 디바이시스 코포레이션)를 사용하는 선형 회귀분석에 의해 초기 반응 속도를 계산하였다.

모노아민 산화 효소에 대한 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 센큐놀라이드 C 및 크니딜라이드의 효과를 물질과 함께 배양하기 10분 전 및 배양하는 동안 0.03 내지 100μM의 농도 범위에서 분석내의 이의 포접에 의해 측정하였다. 반응의 HRP 촉매화된 부분에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위하여, MAO 효소를 H₂O₂(몰리큘라 프로브스(Molecular Probes); 최종 농도 0.2mM)로 대체하였다. MAO-A 및 MAO-B를 함유하는 반응은 투여 의존 방식으로 화학식 I에 따른 삼환형 다이페르펜 및 이의 유도체에 의해 둘다 억제되는 반면, 대조 반응은 영향을 받지 않았다. 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 센큐놀라이드 C 및 크니딜라이드 각각에 의한 모노아민 산화 효소 활성의 억제에 대해 측정된 IC₅₀ 값은 하기 표 3에 제시되어 있다.

화학식 I의 화합물에 의한 MAO-A 및 MAO-B의 억제
물질	MAO-A의 억제에 대한 IC50 [μM]	MAO-B의 억제에 대한 IC50 [μM]
리구스틸라이드	15.7±0.2 s.e.m.(n=2)	24.9±3.7 s.e.m.(n=2)
3-n-부틸프탈라이드	8.1±1.2 s.e.m.(n=2)	56.1±10.2 s.e.m.(n=2)
센큐놀라이드 C	2.72±0.16 s.e.m.(n=2)	2.14±0.24 s.e.m.(n=2)
크니딜라이드	100μM 초과(n=2)	108.8±17.7 s.e.m.(n=2)

실시예 3

마우스의 1차 관찰(어윈(Irwin)) 시험에서의 화학식 I의 화합물의 효과

제 1 독성 투여량, 활성 투여량-범위 및 거동 및 생리적인 기능에 대한 시험 물질의 주요한 효과를 검출하는 방법은 문헌[Irwin, 1968, Psychopharmaco, 13: 222-257]에 기재된 방법에 따른다.

시험 물질(3-n-부틸프탈라이드, 리구스틸라이드)을 마우스에 투여하고, 비히클이 제공된 대조군과 동시에 비교하여 관찰하였다(비맹검 조건(non-blind condition)). 3개의 치료군을 동일한 대조군과 임의의 시간에 동시에 비교하였다. 치료군내의 모든 동물을 동시에 관찰하였다.

거동 변화, 생리적인 증상 및 신경독성 증상, 동공 직경 및 직장 온도를 상기 어윈의 그리드로부터 유래하는 표준 관찰 그리드에 따라 기록하였다. 그리드는 하기 항목을 포함한다: 치명적임^*, 경련^*, 진전^*, 스트라웁(Straub)^*, 진정 작용, 들뜸, 비정상 보행^*(구르기, 발끝으로 서기), 점프^*, 협조 운동 부전^*, 뒤틀기^*, 털세움^*, 상동증^*(냄새맡기, 씹기, 머리 운동), 머리 연축^*, 긁기^*, 호흡^*, 공격성^*, 공포, 접촉에 대한 반응성, 근육 긴장, 직립 반사의 손실, 안검하수증, 눈돌출증, 쥐기의 손실, 무운동증, 강경증, 당김의 손실, 각막 반사의 손실, 진통, 배변, 침분비, 누루, 동공 직경(단위 1/45mm) 및 직장 온도.

관찰을 시험 물질의 투여 후 15, 30, 60, 120 및 180분, 및 또한 24시간 후에 수행하였다. *로 표지된 증상은 투여 후 0 내지 15분에 연속적으로 관찰되었다. 군 당 5마리의 마우스를 연구하였다.

3-부틸프탈라이드(98.5% 순도)를 염수(0.9%(w/v) NaCl)중 3% 트윈(Tween) 80, 3% DMSO에 용해시키고, 마우스에 복강내(i.p.) 주사하였다.

결과

3-n-부틸프탈라이드

100mg/kg 체중에서, 3-n-부틸프탈라이드는 약간의 진정 효과(15 및 30분 후 5/5 마우스, 및 60분에 2/5 마우스) 및 감소된 근육 긴장(15 및 30분 후 5/5 마우스, 및 60분에 3/5 마우스)을 나타냈다.

200mg/kg 체중에서, 중간 진정 효과(60 및 120분 후 5/5 마우스), 및 60분 후 감소된 공포 및 근육 긴장을 나타냈다.

300mg/kg 체중에서, 현저한 진정(15 및 30분 후 4/4 마우스), 중간 진정(60 및 120분 후 4/4 마우스), 약간의 진정(180분에서 4/4)을 나타냈다.

300mg/kg에서의 3-부틸프탈라이드는 또한 120분에서 공포 및 근육 긴장을 감소시켰다.

전체적으로, 3-부틸프탈라이드는 투여량-의존성의 진정, 공포 감소 및 근육 이완 효과를 나타냈다.

리구스틸라이드

30mg/kg에서의 리구스틸라이드(98.9% 순도)는 30분에 3마리 마우스에서 약간의 진정을 유발하였다.

100mg/kg 체중에서, 15 내지 30분 동안 모든 5마리 마우스 및 60분에 3마리의 마우스에 약간의 진정을 유발하였고, 30분에 2마리의 마우스에서 근육 긴장을 감소시켰다.

200mg/kg에서, 15 내지 120분에서 모든 5마리의 마우스에서 약간 내지 중간 진정, 및 180분에 2마리의 마우스에서 약간의 진정을 나타냈고, 15분에 모든 5마리의 마우스에서, 30 내지 60분에 4마리의 마우스에서, 120분에 2마리의 마우스에서, 그리고 180분에 1마리의 마우스에서 근육 긴장을 감소시켰다. 300mg/kg에서, 15 내지 60분에 모든 5마리의 마우스에서 중간, 및 120 내지 180분에 약간의 진정을 나타냈고, 15 내지 30분에 모든 5마리 마우스에서, 60 내지 120분에 4마리의 마우스에서, 그리고 180분에 3마리의 마우스에서 근육 긴장을 감소시켰다.

전체적으로, 3-n-부틸프탈라이드 및 리구스틸라이드는 투여량-의존성의 진정 및 근육 이완 효과를 나타냈다.

실시예 4

3-n-부틸프탈라이드 및 리구스틸라이드를 사용한 포르솔트(Porsolt)의 수영 시험

"거동적인 절망 시험(Behavioural Despair Test)" 또는 "포르솔트의 강제된 수영 시험(Porsolt's Forced Swim Test)"은 우울증에 대해 실증된 동물 모델이다(문헌[T. Nagatsu, 2004, NeuroToxicology, 25: 11-20, and Porsolt et al., 1977, Arch. Int. Pharmacodyn., 229: 327-336]). 이러한 시험은 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린을 비롯한 다수의 신경전달물질의 신경전달의 강화에 감응한다.

항우울 활성을 검출하는 상기 시험을 상기 포르솔트 등의 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다. 마우스가 탈출할 수 없는 상황에서 수영하도록 강제된 마우스는 신속하게 부동 상태가 되었다. 항우울증제는 부동의 지속 시간을 감소시켰다.

마우스가 탈출할 수 없는, 10cm 물(22℃)을 함유하는 실린더(높이 24cm, 직경 13cm)에 마우스를 개별적으로 위치시켰다. 마우스를 6분 동안 물에 위치시키고, 마지막 4분 동안 부동의 지속 시간을 측정하였다.

4개의 각각의 군 당 10마리의 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검 상태로 수행하였다(즉, 실험을 수행하는 개인은 마우스에 주사한 개인과는 상이하고, 이에 따라 각각의 마우스가 4개의 군중 어느 군에 속하는 지를 알지 못했다).

3-n-부틸프탈라이드(98.5% 순도)를 시험 30분 전에 복강내 투여된, 3개의 투여량(10, 30 및 80mg/kg)에서 평가하고, 대조군과 비교하였다. 이렇게 투여된 3-n-부틸프탈라이드를 3중량% DMSO 및 3중량% 트윈(등록상표명) 80을 함유하는 염수 용액(소위 "비히클")에 용해시켰다. 3중량% DMSO 및 3중량% 트윈(등록상표명) 80을 함유하는 염수 용액으로 구성된 비히클을 대조군에 복강내 투여하였다.

결과를 하기 표 4에 제시하였다.

3-n-부틸프탈라이드를 사용한 "부동 시간"의 감소
군	3-n-부틸프탈라이드 의 농도 [mg/kg 체중]	부동의 지속 시간±평균의 표준 오차 [초]
1 군	0(대조군)	157.4±13.2
2 군	10	132.4±9.3
3 군	30	128.0±15.3
4 군	80	129.0±15.4

10 내지 80mg/kg의 3-n-부틸프탈라이드는 약 18%만큼 부동 시간을 감소시키는 경향을 나타냈다.

리구스틸라이드를 사용한 "부동 시간"의 감소
군	리구스틸라이드 의 농도 [mg/kg 체중]	부동의 지속 시간±평균의 표준 오차 [초]
1 군	0(대조군)	158.7±10.1
2 군	10	128.9±15.1
3 군	30	164.2±15.5
4 군	80	147.1±12.1

10mg/kg의 리구스틸라이드는 약 18%만큼 부동 시간을 감소시키는 경향을 나타냈지만, 더 높은 투여량에서는 그렇지 않았다.

실시예 5

3-n-부틸프탈라이드를 사용한 높은 플러스 미로(Plus Maze) 시험

항불안 활성을 검출하기 위한 상기 방법은 문헌[Handley et al., 1984, Naunyn-Schm Arch Pharm 387: 1-5]에 기술된 방법에 따른다. 설치류는 개방된 공간(높은 플러스-미로의 개방된 분지)를 피한다. 항불안제는 개방된 분지에서의 탐험 활성을 증가시킨다.

미로는 플러스 기호(+) 형태로 배열된 동일한 길이 및 너비(14 x 5cm)의 4개의 분지로 구성되었다. 2개의 대향 분지는 12cm 높이의 벽으로 둘러 싸였다(밀폐된 분지). 2개의 다른 분지는 벽이 없었다(개방된 분지). 미로는 바닥위로 56cm 높이에 있었다. 마우스를 플러스-미로의 중앙에 위치시키고, 5분 동안 탐험하도록 방치하였다. 개방 및 밀폐된 분지로의 진입 횟수, 및 개방된 분지에서 소비한 시간을 기록하였다. 군 당 10마리의 마우스를 연구하였다. 시험을 맹검 상태로 수행하였다.

10, 30 및 80mg/kg 체중의 투여량에서 3-n-부틸프탈라이드를 시험하였다.

결과를 하기 표 6에 제시하였다.

3-n-부틸프탈라이드는 개방 분지내의 진입 횟수 및 소비한 시간을 중간 정도 증가시키는 경향을 나타냈다. 밀폐된 분지로의 진입에는 영향을 주지 않았다. 따라서, 3-n-부틸프탈라이드는 중간 정도의 항불안 활성을 갖는다.

실시예 6

불안 유사 거동 또는 강박성 거동에 대한 시험으로서 구슬 묻기 시험(Marble Burying Test)

프탈라이드계 화합물이 풍부한 셀러리 씨 오일 추출물을 구슬 묻기 시험에서 시험하였다. 씨의 초임계 CO₂ 유체 추출에 의해 수득되는 셀러리 씨 오일(아피움 그라베올렌스)로부터의 조질 추출물을 중국 510620 광주 소재의 광주 혼시 선샤인 바이오 사이언스 앤드 테크놀로지(Guangzhou Honsea Sunshine Bio Science & Technology)로부터 수득하였다. 0.02mbar의 압력하에 125℃의 온도인 약 30cm 쿠겔로어(Kugelrohr)내에서 약 2시간 동안 상기 추출물(66.15g)을 증류하였다. 증류액은 셀러리 씨 오일 추출물의 총 중량을 기준으로 18.12% 부틸프탈라이드, 0.87% 부틸리덴프탈라이드, 35.37% 센큐놀라이드, 20.99% 세다놀라이드, 2.23% C16-지방산 및 3.14% 올레산을 함유하였다.

"방어적인 묻기" 거동은 불쾌한 맛의 액체로 충전된 드링킹 스파우트(drinking spout)(문헌[Wilkie et al., 1979, J. Exp. Anal. Behav. 31: 299-306]) 또는 쇼크 프로드(shock prod)(문헌[Pinel et al., 1978, J Comp. and Physiol Psych. 92: 708-712])와 같은 유해한 물체를 묻는 래트에 의해 원래 측정되었다.

마우스에 의한 구슬 묻기 거동은 진정 작용을 유발하지 않는 투여량의, SSRI(예컨대, 플루복사민, 플루옥세틴, 시탈로프람), 삼환형 항우울증제(예컨대, 이미프라민, 데시프라민) 및 선택적인 노르아드레날린 흡수 억제제(예: 레복세틴)뿐만 아니라, 일정 범위의 2류(예: 다이아제팜) 및 1류(예: 할로페리돌) 신경안정제에 민감한 것으로 보고되었다(문헌[Broekkamp et al., 1986, Eur J Pharmacol. 126: 223-229]). 상기 모델은 불안 유사 거동 또는 강박성 거동을 초래할 수 있다(문헌[De Boer et al., 2003, Eur J Pharmacol 463: 145-161] 참조).

구슬 묻기 시험은 4cm 깊이 이하의 통상적인 설치류 깔짚 물질으로 충전되고, 균일한 표면이 되도록 깔짚을 손으로 평평하게 한 II형 우리(16 x 22cm)에서 수행하였다. 깔짚의 표면에 균일하게 이격된 3 x 4 배열로 12개의 구슬을 위치시켰다.

시험 개시 시, 마우스를 시험 우리내에 개별적으로 위치시키고, 30분 동안 탐험하도록 방치하였다. 시험 종결 시, 마우스를 우리로부터 제거하고, 묻힌(즉, 2/3 이상이 깔짚으로 덮인) 구슬의 수를 계수하였다. 새로운 우리 및 깔집을 후속 동물을 시험하기 전에 준비하였다.

셀러리 씨 오일 추출물과 기준 물질로서 10mg/kg의 플루옥세틴 및 비히클로서 콘 오일을 각각 50, 100, 200, 300mg/kg으로 아만성 경구 투여한 후 평가하였다. 셀러리 씨 오일 추출물, 플루옥세틴 및 비히클을 시험 전 24, 5, 1시간에 경구 위관 영양에 의해 투여하였다.

각각의 투여 후, 마우스를 다음 투여 또는 시험의 개시까지 이의 본래 우리로 회수하였다.

결과

셀러리 씨 오일 추출물은 비히클 대조군과 비교하여 덮인 구슬의 수를 감소시키는 경향을 나타냈다. 이러한 효과는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴의 거의 절반에 해당하였다.

실시예 7

화학식 I의 화합물에 의한 도파민 흡수 억제

도파민을 비롯한 다수의 신경전달물질의 작용은 이의 신속한 흡수 및 혈장 막 수송 단백질에 의한 신경절로부터의 정화를 통해 조절된다. 중추 도파민성 신경내의 도파민 전달물질은 방출된 신경전달물질의 90% 이하의 회수를 초래한다. 모노아민 전달물질은 다수의 정신작용제, 예컨대 코카인, 암페타민, 및 항우울증제에 대한 고 친화성 표적이다. 이러한 약품은 전달물질을 차단하고, 결과적으로 신경성 흡수를 예방함으로써, 중추 및 말초 신경계 둘다의 세포외 신경전달물질 농도의 수준을 상승시키고, 이의 거동 효과 및 자율신경성 효과에 공헌한다.

인간 도파민 전달물질(hDAT)을 발현하는 CHO-Ki/hDAT 세포를 분석 전에 평판 배양하였다. 세포(2 x 10⁵/㎖)를 10분 동안의 50nM [³H]도파민의 첨가 전에 20분 동안 25℃에서 개질된 트리스-헤페스 완충액(pH 7.1)중에서 화학식 I의 화합물(3-n-부틸프탈라이드) 및/또는 비히클을 사용하여 배양하였다. 10μM 노미펜신의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 이어서, 세포를 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시켰다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [³H]도파민 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타낸다. 화합물을 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM에서 스크리닝하였다. 이러한 동일한 농도를 치료되지 않은 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다.

화합물	IC 50
*노미펜신	11nM
3-n-부틸프탈라이드	22.0μM
*는 사용된 표준 기준 약품을 나타낸다.

참고 문헌

문헌[Giros, 1992, Mol. Pharmacol. 42: 383-390];

문헌[Pristupa, et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45:125-135].

실시예 8

화학식 I의 화합물에 의한 노르에피네프린 흡수 억제

노르에피네프린을 비롯한 다수의 신경전달물질의 작용은 이의 신속한 흡수 및 혈장 막 수송 단백질에 의한 신경절로부터의 정화를 통해 조절된다. 중추 아드레날린성 신경내의 노르에피네프린 전달물질은 방출된 전달물질의 90% 이하의 회수를 초래한다. 모노아민 전달물질은 다수의 정신작용제, 예컨대 코카인, 암페타민, 및 항우울증제에 대한 고 친화성 표적이다. 이러한 약품은 전달물질을 차단하고, 결과적으로 신경성 흡수를 예방함으로써, 중추 및 말초 신경계 둘다의 세포외 신경전달물질 농도의 수준을 상승시키고, 이의 거동 효과 및 자율신경성 효과에 공헌한다.

개 신장 MDCK 세포를 안정적으로 발현하는 인간 재조합 노르에피네프린 전달물질을 분석 하루 전에 평판 배양하였다. 세포(2 x 10⁵/㎖)를 20분 동안 25℃에서 개질된 트리스-헤페스 완충액(pH 7.1)중에서 화학식 I의 화합물(3-n-부틸프탈라이드) 및/또는 비히클을 사용하여 예비배양한 후, 25nM [³H]노르에피네프린을 10분 배양하는 동안 첨가하였다. 이어서, 웰내의 세포를 2회 세정하고 1% SDS 리시스 완충액을 사용하여 용해시키고, 용해물을 계수하여 [³H]노르에피네프린 흡수를 측정하였다. 10μM 데시프라민의 존재하에 특이적인 신호를 측정하였다. 비히클 대조군과 비교하여 50% 이상만큼의 [³H]노르에피네프린 흡수의 감소는 유의한 억제 활성을 나타낸다. 화합물을 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM에서 스크리닝하였다. 이러한 동일한 농도를 치료되지 않은 세포의 개별 군에 동시에 적용하고, 흡수의 유의한 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유발된 세포독성을 평가하였다.

참고 데이터

억제제	IC 50
*데시프라민	1.9nM
3-n-부틸프탈라이드	23.7μM
*는 사용된 표준 기준 약품을 나타낸다. 시험을 2회 수행하였다.

참고 문헌

문헌[Galli, et al., 1995, J. Exp. Biol. 198: 2197-2212].

실시예 9

연질 젤라틴 캡슐의 제조

하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐(500mg)을 제조할 수 있다:

성분	캡슐 당 양
셀러리 씨 추출물	500mg
레시틴	50mg
대두 오일	250mg

가벼운 만성 기분저하증을 치료하기 위하여, 3개월 동안 일 당 2개의 캡슐을 성인 인간에게 투여할 수 있다.

실시예 10

연질 젤라틴 캡슐의 제조

하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐(600mg)을 제조할 수 있다:

성분	캡슐 당 양
셀러리 씨 추출물	200mg
달맞이꽃 오일	300mg
비타민 B6	100mg

월경전 증후군 및 월경전 불쾌 장애를 치료하기 위하여, 바람직하게는 월경 주기의 후반 동안 일 당 1개의 캡슐을 14일 동안 복용할 수 있다.

실시예 11

정제의 제조

하기 성분을 포함하는 400mg-정제를 제조할 수 있다:

성분	정제 당 양
3-n-부틸프탈라이드	100mg
시계꽃 표준화된 추출물	150mg
녹차 추출물, 예를 들어, 스위스 카이저아우그스트 소재의 디에스엠 너트리셔널 프로덕츠로부터의 티비고(TEAVIGO, 등록상표명)	150mg

일반적인 건강, 활력 및 스트레스 경감을 위해, 일당 2회 1개의 정제를 3개월 동안 복용할 수 있다.

실시예 12

인스턴트 향미 청량 음료의 제조

성분	양[g]
3-n-부틸프탈라이드	0.9
수크로스, 미세 분말	922.7
아스코르브산, 미세 분말	2.0
시트르산 무수 분말	55.0
레몬 향미제	8.0
삼나트륨 시트레이트 무수 분말	6.0
삼칼슘 포스페이트	5.0
β-카로텐 1% CWS(스위스 카이저아우그스트 소재 DNP AG)	0.4
총 양	1000

모든 성분을 배합하고, 500㎛ 체를 통해 체질하였다. 생성된 분말을 적절한 용기에 넣고 20분 이상 관형 배합기로 혼합하였다. 음료를 제조하기 위하여, 수득된 혼합 분말 125g을 취하고 물로 충전하여 1ℓ의 음료를 제조하였다.

인스턴트 청량 음료는 1회 분량(250㎖) 당 약 30mg의 3-n-부틸프탈라이드를 함유하였다. 일반적인 건강을 위한 강화제로서는 일 당 2회 분량(240㎖)을 마실 수 있다.

실시예 13

굽지 않은 강화 시리얼 바의 제조

성분	양[g]
3-n-부틸프탈라이드	0.95
당	114.55
물	54.0
소금	1.5
글루코스 시럽	130.0
전화당 시럽	95.0
소르비톨 시럽	35.0
팜 커넬 지방	60.0
베이킹 지방	40.0
레시틴	1.5
경화된 팜 오일	2.5
건조되고 절단된 사과	63.0
콘플레이크	100.0
쌀 크리스피	120.0
밀 크리스피	90.0
볶은 개암	40.0
탈지유 분말	45.0
사과 향미제 74863-33	2.0
시트르산	5.0
총 양	1000

3-n-부틸프탈라이드를 탈지유 분말과 예비혼합하고, 행성형 사발 혼합기에 위치시켰다. 콘플레이크 및 쌀 크리스피를 첨가하고, 전체를 천천히 혼합하였다. 이어서, 건조되고 절단된 사과를 첨가하였다. 제 1 조리용 솥에서 당, 물 및 소금을 상기 양으로 혼합하였다(용액 1). 제 2 조리용 솥에서, 글루코스, 전화당 및 소르비톨 시럽을 상기 양으로 혼합하였다(용액 2). 베이킹 지방, 팜 커넬 지방, 레시틴 및 유화제의 혼합물은 지방 상이었다. 용액 1을 110℃로 가열하였다. 용액 2를 113℃로 가열한 후, 빙수 욕에서 냉각하였다. 이어서, 용액 1 및 2를 조합하였다. 지방 상을 수 욕에 75℃에서 용융시켰다. 지방 상을 용액 1 및 2의 조합된 혼합물에 첨가하였다. 사과 향미제 및 시트르산을 액체 당-지방 혼합물에 첨가하였다. 액체 물질을 건조한 성분에 첨가하고, 행성형 사발 혼합기에서 잘 혼합하였다. 상기 물질을 대리석 판에 놓고, 바람직한 두께로 롤링하였다. 상기 물질을 실온까지 냉각하고 조각으로 절단하였다. 굽지 않은 시리얼 바는 1회 분량(30g) 당 약 25mg의 3-n-부틸프탈라이드를 함유하였다. 일반적인 건강 및 활력을 위하여, 일 당 1 또는 2개의 시리얼 바를 섭취할 수 있다.

실시예 14

3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드를 포함하는, 개의 스트레스를 완화시키고 생기를 회복시키기 위한 무수 개 사료

개를 위한 시판중인 기초 사료(예를 들어, 메라 도그 "브로켄"(Mera Dog "Brocken"); 독일 47625 케베라에르-베텐 마리엔스트라쎄 80-84 소재의 메라-티에르나룽 게엠베하(MERA-Tiernahrung GmbH))에 체중 kg 당 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드 50mg의 일일 투여량을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다. 일 당 약 200g의 무수 사료를 소비하는 체중 10kg의 평균적인 개를 위한 개 사료는 2500mg/kg 사료의 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드를 함유하였다. 이에 따라, 더 큰 개를 위한 사료 혼합물을 제조하였다.

실시예 15

3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드를 포함하는 습윤 고양이 사료

고양이를 위한 시판중인 기초 사료(예를 들어, 해피 캣 "어덜트"(Happy Cat "Adult"; 독일 86517 베린겐 쉬드리헤 하우프트스트라쎄 38 소재의 티에르파인나룽(Tierfeinnahrung))를 체중 kg 당 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드 100mg의 일일 투여량을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드와 혼합하였다. 일 당 약 400g의 습윤 사료를 소비하는 체중 5kg의 평균적인 고양이를 위한 고양이 사료는 1250mg/kg을 함유하였다.

실시예 16

3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드를 함유하는 개 트리트

시판중인 개 트리트(예를 들어, 메라 도그 "비스킷(Biscuit)"; 독일 47625 케베라에르-베텐 마리엔스트라쎄 80-84 소재의 메라-티에르나룽 게엠베하)에 트리트 g 당 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드 5 내지 50mg을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다.

실시예 17

3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드를 함유하는 고양이 트리트

시판중인 고양이 트리트(예를 들어, 독일 27283 베르덴/알러 아이처 스트라쎄 215 소재의 위스카스 마스터-푸드스(Whiskas, Master-Foods)에서 시판중인 고양이용 위스카스 덴타비츠(Whiskas Dentabits))에 트리트 g 당 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드 5 내지 50mg을 대상에게 투여하기에 충분한 양의 3-n-부틸프탈라이드 또는 리구스틸라이드의 용액을 분무하였다. 사료 조성물이 약 90중량%의 무수 물질을 함유하도록 건조하였다.

Claims (25)

1. 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하거나, 또는 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 유용한 조성물의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소 또는 하이드록시이고;

   R²는 R¹이 하이드록시인 경우 부틸 또는 부티릴이고; R¹이 수소인 경우 부틸이거나; 또는

   R¹ 및 R²는 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴로일옥시)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-프로필리덴 또는 1-부틸리덴이고;

   점선은 선택적인 결합이고;

   X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 C4-잔기이되, 화학식 I의 점선이 존재하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고, 화학식 I의 점선이 결합인 경우 X는 X1, X4 또는 X5이다:

   화학식 X1

   

   화학식 X2

   

   화학식 X3

   

   화학식 X4

   

   화학식 X5

   

   [상기 식에서,

   R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;

   R⁵는 수소 또는 부티릴이다].
2. 제 1 항에 있어서,

   (E)-센큐놀라이드 E, 센큐놀라이드 C, 센큐놀라이드 B, 3-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 추앙시놀, 리구스틸리다이올, 센큐놀라이드 F, 3-하이드록시-센큐놀라이드 A, 안젤로일센큐놀라이드 F, 센큐놀라이드 M, 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀라이드 A, 리구스틸라이드, 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸라이드, 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸부틸리덴)-1(3H)-이소벤조푸라논, 세다놀라이드, 크니딜라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,

   리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 세다놀라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 B, 센큐놀라이드 C 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

   항우울증제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감 소제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 경감제로서 사용되는 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 식이 또는 약학 조성물.
6. 제 5 항에 있어서,

   고체 또는 액체 형태인 식품의 형태, 예컨대 수프 또는 낙농 제품, 강화 식품의 형태, 예컨대 시리얼 바 또는 제과 품목, 예컨대 케이크 또는 쿠키, 식이 보충제의 형태, 예컨대 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 또는 비등성 제형, 비알콜성 음료의 형태, 예컨대 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레몬에이드, 차 또는 유계 음료인 식이 조성물.
7. 제 5 항에 있어서,

   생리학적으로 허용되는 통상적인 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
8. 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 사용하거나, 또는 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료에 유용한 조성물의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
9. 항우울증제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 경감제로서의 제 7 항에 따른 화합물의 용도.
10. 항우울증제, 기분/생기 개선제, 스트레스 완화제, 이상상태 개선제, 불안 감소제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 경감제로서의 제 5 항에 따른 식이 또는 약학 조성물의 용도.
11. (a) 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 단계; 및

    (b) 효과적인 투여량의 상기 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 단계

    를 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료 방법.
12. 제 11 항에 있어서,

    동물이 인간, 애완 동물 또는 농장 동물인 방법.
13. 시냅스전 신경내의 모노아민 전달물질에 의해 세로토닌, 노르아드레날린 또는 도파민 재흡수를 억제하는 조성물의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
14. 제 13 항에 있어서,

    화합물이 (E)-센큐놀라이드 E, 센큐놀라이드 C, 센큐놀라이드 B, 3-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸-1(3H)-이소벤조푸라논, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 추앙시놀, 리구스틸리다이올, 센큐놀라이드 F, 3-하이드록시-센큐놀라이드 A, 안젤로일센큐놀라이드 F, 센큐놀라이드 M, 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀라이드 A, 리구스틸라이드, 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸라이드, 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸부틸리덴)-1(3H)-이소벤조푸라논, 세다놀라이드, 크니딜라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
15. 제 13 항에 있어서,

    화합물이 리구스틸라이드, 3-부틸프탈라이드, 3-부틸리덴프탈라이드, 3-프로필리덴프탈라이드, 세다놀라이드, 센큐놀라이드 A, 센큐놀라이드 B, 센큐놀라이드 C 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
16. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    동물이 반려 동물인 용도.
17. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    동물이 농장 농물인 용도.
18. 제 17 항에 있어서,

    농장 동물이 가금류인 용도.
19. 제 17 항에 있어서,

    농장 동물이 소, 양, 염소 및 돼지로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
20. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    긴장, 슬픔, 불행, 불만, 과민 또는 불쾌의 감소제로서의 화합물의 용도.
21. 제 17 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

    화합물이 도살장으로 수송되는 동안의 대량 생산 가축 축산에서의 농장 동물의 스트레스를 예방하고/하거나 도살장으로 수송되는 동안의 상기 농장 동물의 고기 질의 손실을 예방하기 위해 사용되는 용도.
22. 제 18 항에 있어서,

    화합물이 수송 스트레스에 따른 산란 손실, 깃털 쪼기, 식우증 및 고기 질의 손실을 예방하기 위해 사용되는 용도.
23. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    인간의 일주기 리듬을 정상화시키고 유지하거나, 또는 인간의 혼란한 일주기 리듬과 관련된 증상을 경감시키거나 예방하기 위한 용도.
24. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

    모피 산업용 동물을 위한 용도.
25. 제 16 항에 있어서,

    스트레스의 감소, 긴장의 감소, 공격성의 감소, 강박 거동의 감소, 주인의 별거, 변경 또는 사망에 기인한 스트레스의 감소, 휴일 별거 동안의 스트레스의 감소, 동물 호텔에서의 스트레스의 감소, 동물 보호소에서의 스트레스의 감소, 및 밀집한 축산 및 사육 조건하에서의 스트레스의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.