KR20090071536A - 4­아미노­3­아릴아미노­6­아릴피라졸로〔3，4­ｄ〕피리미딘유도체，이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서의 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]-피리미딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 예를 들어 피코르나바이러스 감염을 치료하기 위한 제제로서 적용될 수 있고, 특히 내성 및 불관용성과 관련된 공지된 약제의 문제들을 회피하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 이 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물에 의해 달성된다:

Description

4­아미노­3­아릴아미노­6­아릴피라졸로〔3，4­Ｄ〕피리미딘 유도체，이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서의 이들의 용도{4-AMINO-3-ARYLAMINO-6-ARYLPYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS}
본 발명은 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]-피리미딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서, 특히 피코르나바이러스 감염을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
피코르나바이러스, 특히 장바이러스 및 리노바이러스는 광범한 범위의 인간 질병의 원인이 된다. 60개를 넘는 상이한 인간 병원성 혈청형이 장바이러스에 속한다 (Melnick J in: Fields B et al., editors. Virology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996, 655-712). 장바이러스, 에코바이러스, 콕사키에바이러스(coxsackievirus) A 및 B 감염은 종종 비특이적인 열을 특징으로 하며 종종 리노바이러스 감염과 구별될 수 없는 상기도계의 질병을 야기한다. 유행성으로 발생할 수도 있는 더욱 심각한 임상적 상황으로는 출혈성 결막염, 물집앙기나, 손발입병, 무균 수막염, 뇌염 및 급성 심근염이 있다. 여기서 문제는, 상이한 유형의 바이러스가 동일한 증상을 야기하거나 한 유형의 바이러스가 전혀 다른 임상 적 상황을 야기할 수 있다는 것이다. 현대적인 민감한 방법을 도입한 결과, 바이러스 진단에 있어서, 지속 장바이러스 RNA 및 바이러스 단백질이 타입 II 당뇨병, 회색질근육염 및 대부분의 모든 만성 심근염과 같은 만성 질병과 관련하여 동정될 수 있었다. 지속 장바이러스 감염은 무감마글로불린혈증이 있는 환자에서도 발생하며 여기서 이것을 지속 장바이러스 수막뇌염으로서 기재한다. 피부근육염 또는 다발근육염도 부대적인 징후로서 종종 나타난다.
리노바이러스는 약 100개의 혈청형을 포함한다. 리노바이러스 감염은 인간에서 상기도계의 모든 호흡기 질병 중 절반이 넘는 질병을 야기한다 (Couch RB in: Fields BM et al., editors: Fields Virology, 3rd edition. Lippincott-Raven, Philadelpia, 1996, 713-35). 병에 걸린 약 10일의 평균 기간 동안, 대부분 무해한 경과를 지니는 이러한 감기는 백만 배의 방문자가 의사를 찾게 하고 근무 및 수업 시간의 손실을 야기한다. 일어날 수 있는 가능한 합병증으로는 중이염, 굴염, 천식의 악화 및 낭종 섬유증 뿐만 아니라 대부분 소아, 고령 환자 및 면역억제된 환자에서 발생하는 하기도계 감염이 있다. 매우 다양한 유형이 존재하기 때문에, 현재로는 백신화 예방이 불가능하다. 근무 시간의 손실, 의사를 찾는 방문자 및 이러한 질병에 겸하는 약제들로 인해, 리노바이러스 및 장바이러스는 매년 막대한 비용을 초래한다. 이러한 바이러스 감염은, 이용할 수 있는 바이러스-특이적인 치료제가 없기 때문에 지금까지 증상에 관해 치료되고 있다 (Rotbart HA: Antiviral Res 2002, 53(2), 83-98). 더욱이, 항생제가 종종 불필요하게 처방된다. 따라서, 신규한 바이로스태틱(virostatics)의 개발이 절실하다.
장바이러스 및 리노바이러스의 가능한 치료에 대한 집중적인 탐색 결과가 일반적인 재고 논문으로 2002년에 롯바트(Rotbart)에 의해 요약되었다 (Rotbart HA: Antiviral Res 2002, 53(2), 83-98). 예를 들어, 리바비린은 숙주 세포 효소인 이노신 5'-모노포스페이트(IMP)-데하이드로게나아제를 억제한다. 푸린누클레오티드의 합성에 중요한 이 효소를 탈활성화시킴에 의해, 피코르나바이러스의 복제가 시험관내 및 생체내에서 억제될 수 있다. 더욱이, 리바비린은 폴리오바이러스의 게놈으로 직접 확립될 것이므로 RNA 바이러스에 대한 돌연변이원으로서 추가로 기능한다 (Crotty S et al.: Nat Med, 2000, 6(12), 1375-9). 이 화합물은 심각한 부작용으로 인해 리노바이러스 및 장바이러스에 의해 야기된 감염을 치료하는데 사용되지 않는다.
바이러스 RNA 합성을 억제하기 위한 특이적 표적은 게놈 자체, 바이러스 RNA-의존적인 RNA 폴리머라아제 및 복제 복합체에 요구되는 추가의 바이러스 단백질이다. 오랜 시간 동안, 구아니딘, 티오세미카르바존, 벤즈이미다졸, 디피리다몰 및 플라본이 세포 배양에서 상이한 피코르나바이러스의 폴리머라아제의 억제제로서 공지되어 왔다. 이러한 방법으로 다양한 정도의 성공이 생체내에서 달성될 수 있었다. 엔비록심 유도체가 넓은 항-장바이러스 및 항-리노바이러스 활성을 지니는 가장 유망한 후보물질로서 여겨진다. 엔비록심은 바이러스 재생시에 RNA 중간체의 형성에 요구되는 바이러스 단백질 3A에 결합됨에 의해 플러스-가닥 RNA의 합성을 방해한다 (Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). 임상 연구에 서 보통의 치료적 효과를 지니거나 효과가 전혀 없는 것으로 관찰되었고, 불충분한 약물동력학 및 원치 않는 부작용이 관찰되었다 (Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6). 현재까지, 보다 좋은 생체이용성 및 관용성(tolerance)을 지니는 신규한 유도체의 임상적 데이터는 존재하지 않는다.
프로테아제 억제제 AG 7088이 바이러스 프로테아제 2C의 정교한 구조 및 기능에 대한 지식에 기초하여 개발되었다. 나노몰 농도 범위의 세포 배양액에서, AG 7088은 48개 리노바이러스 유형 및 콕사키에바이러스 A21, B3, 장바이러스 70 및 에코바이러스 11에 대해 효과를 지닌다 (Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50). 임상 연구의 최종 데이터는 지금까지 공지되지 않았다.
바이러스 캡시드의 분자 구조가 명확해짐에 따라, 캡시드 차단제인 "WIN 물질"의 중대한 설계에 대한 선결조건이 수득되었다 (Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). 이들은 리노바이러스 및 장바이러스의 흡착 및/또는 탈외피를 억제한다. WIN 물질의 일부는 피코르나바이러스의 개별적인 속 또는 바이러스 유형에만 고도로 특이적인 효과를 지닌다. 다른 유도체가 리노바이러스 및 장바이러스 둘 모두의 복제를 억제한다. 아릴돈(arildone), 디속사릴(disoxaril) 및 피로다비르(pirodavir)가 예를 들어 WIN 물질에 속한다. 이러한 화합물들은 세포 배양액에서 매우 양호한 항바이러스 효과를 나타내었다. 불충분한 용해성(아릴돈), 낮은 생체이용성(아릴돈 및 디속사릴), 신속한 대사 및 배설(디속사릴 및 WIN 54954) 뿐만 아니라 피부 발진(WIN 54954)과 같은 부작용이 임상 적용을 불가능하게 만들었 다. 추가의 캡시드 억제제인 플레코나릴(pleconaril)에 큰 기대를 걸었다. 플레코나릴은 매우 양호한 경구 생체이용성을 지니며, 이것이 바이러스캡시드에서 하이드로포브(hydrophobe) 포켓에 결합된 후, 리노바이러스, 에코바이러스 및 콕사키에바이러스의 침투를 억제한다 (Pevear DC et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay MA et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). 따라서, 이것은 보통의 감기부터 바이러스 수막염 또는 심근염에 이르는 광범한 범위의 바이러스 질병에 대해 잠재적으로 유효하다. 리노바이러스, 장바이러스 71 및 콕사키에바이러스 B3의 경우 내성이 관찰되었다 (Ledford RM et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke JM et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). 장바이러스 수막염 (Abzug MJ et al.: Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, 335-41) 및 리노바이러스에 의해 야기된 호흡기 감염 (Hayden FG et al.: Antivir Ther, 2002, 7, 53-65; Hayden FG et al.: Clin Infect Dis, 2003, 36, 1523-32)을 지닌 소아 및 성인에서의 임상 연구가 실증 과정에 있다. 그러나, 입증된 치료 효과는 미국에서 리노바이러스 감염 치료용 제제로서 플레코나릴(Picovir, Viropharma, USA)을 기명하기에 충분하지 않았다. 2002년 3월, 부작용이 관찰되는 동시에 치료 성공률이 지나치게 낮았기 때문에, 대응하는 적용이 식약청(FDA)에 의해 거절되었다.
피라졸로피리미딘은, 예를 들어 아데노신 키나아제 (EP 496 617 또는 US 4,904,666), 크산틴 옥시게나아제 (J. Heterocyc. Chem. 19, 1565, 1982) 또는 다른 효소계 (US 2,965,643 및 US 3,600,389)를 억제하는 CRF 길항제 (예컨대, EP 674 642 및 US 4,904,666)로서도 개시되었다.
따라서, 리노바이러스 및 장바이러스 질병을 치료하기 위한 매우 유효한 바이로스태틱의 개발은 항바이러스 연구에서 여전히 불가결한 과업이다. 신규한 화합물은 충분히 관용되어야 하고, 예컨대 플레오나릴에 대해 현존하는 내성을 넘어서야 한다.
발명의 설명
본 발명의 목적은 장바이러스 및 리노바이러스에 대해 항바이러스제로서 적용될 수 있고, 당 분야에서 설명된 단점, 특히 상응하는 약제에 대한 내성 및 불관용성과 관련된 문제를 회피하는 신규한 화합물 및 상기 화합물의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 과제는 특히 하기 화학식 (I)의 치환된 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체, 이들의 약제학적으로 관용되는 염 화합물에 의해 달성된다:
Figure 112009003937904-PCT00001
상기 식에서, A 및 B 기는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리딜, 신놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티에닐이고, 앞서 언급된 각각의 기에서, 서로 독립적으로, 1개 내지 3개의 수소 원자가 하기 명시된 잔여 R1에 의해 치환될 수 있으며,
잔여 R1은 NO2, CN, CONR2 2, COOR2, CHO, CONH2, 할로겐, 포화되거나 불포화되고 선형 또는 분지된 1-7개의 사슬 성분을 지니는 지방족 라디칼, 포화되거나 불포화되고 선형 또는 분지된 1-8개의 사슬 성분을 지니는 알칸올 라디칼, OR2, SR2, NR2 2, SO2NR3 2, 디- 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐일 수 있고,
나머지 R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 포화되거나 불포화되고 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 선형 또는 분지된 1-7개의 사슬 성분을 지니는 지방족 라디칼, 벤질, 페닐 또는 나프틸, 또는 헤테로원자 N, S 또는 O를 지니는 포화되거나 불포화된 모노- 또는 폴리헤테로사이클이고, 앞서 언급된 각각의 기는 독립적으로 플루오르, 클로르, 브롬, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노알킬, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, 벤질, 페닐 또는 나프틸로 치환될 수 있다.
아래 주장은 특히 치환된 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이들의 제조방법 및 이들의 가능한 용도의 바람직한 구체예를 설명하나, 본 발명을 이로 제한하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 6-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘으로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-6-(트리-R1)페닐-3-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
1-알킬-4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-1,6-디(트리-R1)페닐-3-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐알킬아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘, 및
1-알킬-4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐알킬아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘.
바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 (I)의 6-페닐아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘도 포함한다:
4-아미노-3-(3-플로오로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(3-플루오로페닐)아미노-6-(4-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(3-클로로)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(3-메톡시)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(4-플루오로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(4-플루오로페닐)아미노-6-(4-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(4-클로로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-3-(3-플루오로페닐)아미노-1-메틸-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
4-아미노-1-벤질-3-(3-플루오로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 나노몰 또는 마이크로몰 농도 범위에서 피코르나바이러스, 특히 장바이러스 및 리노바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보였다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 본 발명의 약제학적 제조물은 인간 및 동물에서 피코르나바이러스, 특히 장바이러스 및 리노바이러스에 의해 야기될 수 있는 기도 감염, 무균 수막염, 뇌염, 물집앙기나 등의 치료에 특히 적합하다.
하기에서, 본 발명은 합성 방법, 화학식 (I)의 특수한 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 뿐만 아니라 피코르나바이러스 감염에 대한 이들의 효과 및 용도에 의해 상세하게 설명된다.
반응식 1은 본 발명의 피라졸로[3,4-d]피리미딘(1)을 합성하기 위한 일반식을 도시하며, 제1 단계에서, [비스(메틸티오)메틸렌]말로노니트릴(2)을 알코올에서 아릴아민(3)을 이용하여 아릴 유도체(4)로 축합시키는 것을 포함한다. 각각의 아릴 유도체는 이후 반응을 위해 단리되고 정제될 수 있거나 정제 없이 후속 반응에 직접 이용될 수 있다 (원-팟(one-pot) 반응). 다음 단계는 아릴 유도체(4)를 히드라진 또는 히드라진 유도체와 상호작용시키는 것이다. 반응은 1 내지 4시간 동안 비등점 아래에서 진행되며 고수율의 피라졸(5)을 생성한다. 피라졸로[3,4-d]피리미딘(1)을 합성하는 결정적인 단계는 에탄산, 트리플루오르 에탄산 또는 나트륨 아세테이트의 존재하에 피라졸(5)을 아릴아미딘(6)과 축합시키는 것이다.
Figure 112009003937904-PCT00002
대안적인 합성 방법은 수소화나트륨의 존재하에 말로노니트릴을 아릴이소티오시아네이트와 원-팟 반응시키고 반응 혼합물을 요오도메틸 또는 디메틸설페이트로 후속 처리하는 것이다. 이 방법에서, 다량의 에나민이 생성된다. 에탄산, 트리플루오르 에탄산 또는 이들의 염(아세테이트)과 같은 산의 존재하에 피라졸(5)을 아릴아미딘(6)과 축합시키는 것도 여기서 피라졸로[3,4-d]피리미딘(1)을 생성하는 결정적인 합성 단계이다.
하기 실시예는 피코르나바이러스 감염에 대한 적용에 바람직하게 이용되는 화학식 (I)의 특수한 화합물을 나열하고 (본 발명을 이로 제한하지 않음), 본 발명 의 화합물은 정맥내, 피하 또는 근내 주사에 의해 국소 또는 비경구 적용되기 위해 약제학적으로 허용되는 수성, 유기 또는 수성-유기 매질 중의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있거나, 이들은 알약, 캡슐 또는 수성 좌제로서 형성된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 체중 1 kg에 대하여 0.1 내지 1000 mg 범위의 용량으로 이용될 수 있다.
1. 4-아미노-3- 아릴아미노 -6- 아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 제조 및 분석
본 발명의 화합물의 구조를 합성 방식, 원소 분석, NMR 분광학 및 질량 분광학에 의해 명료하게 하였다.
공급원 재료:
5-아미노-4-시아노-3-아릴아미노피라졸을 반응식 1에 도시된 절차 및 문헌[Tominaga Y et al. (J. Heterocycl . Chem., 1990, 27, 775-779)]의 설명에 따라 합성하였다. 당 분야의 상황에 따라, 아릴아미딘을 상응하는 시아노겐 공급원 화합물로부터 합성하였다 (Boere, RT et al.: J. Organomet . Chem., 1987, 331, 161-167; Garigipati RS: Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1969-1978; Dann O et al.: Justus Liebigs Ann . Chem., 1982, 1836-1839).
실시예 1:
4-아미노-3- 페닐아미노 -6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
3.0 g (17.24 mmol)의 벤즈아미딘 히드로클로라이드 수화물 및 2.2 g (23.0 mmol)의 나트륨 아세테이트를 교반에 의해 2.3 g (11.5 mmol)의 5-아미노-4-시아노 -3-페닐아미노피라졸에 첨가하였다. 반응 혼합물을 220℃에서 30분 동안 가열하였다. 수득된 물질을 50 ml의 물로 처리하고, 여과하고, 20 ml의 찬 메탄올 및 20 ml의 찬 에스테르로 세척하였다. 생성물을 DMF/물로부터 결정화 수단에 의해 정제하였다.
밝은-황색, 고형 결정질 물질. 수율 57%. mp 253-5℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.8 (실리카겔 60).
MS m/z 302 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00003
실시예 2:
4-아미노-3-(3- 플루오로페닐 )아미노-6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
제조방법은 실시예 1에 개시된 방법에 따랐다.
밝은-황색, 고형 결정질 물질. 수율 46%. mp 267-9℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.85 (실리카겔 60).
MS m/z 320 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00004
C17H14FN6에 대한 계산치: C, 63.74; H, 4.09; N, 26.24
실측치: C, 63.60; H, 4.02; N, 27.99
실시예 3:
4-아미노-3-(3- 메틸페닐 )아미노-6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
제조방법은 실시예 1에 개시된 방법에 따랐다.
거의 백색, 고형 결정질 물질. 수율 73%. mp 246-8℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.90 (실리카겔 60).
MS m/z 316 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00005
실시예 4:
4-아미노-3-(4- 메틸페닐 )아미노-6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
제조방법은 실시예 1에 개시된 방법에 따랐다.
물리화학적 파라미터는 하기와 같다:
거의 백색, 고형 결정질 물질. 수율 43%. mp 266-8℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.85 (실리카겔 60).
MS m/z 316 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00006
Figure 112009003937904-PCT00007
실시예 5:
4-아미노-3-(4- 브로모페닐 )아미노-6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
1.87 g (10.7 mmol)의 벤즈아미딘 히드로클로라이드 수화물 및 0.89 g (10.7 mmol)의 나트륨 아세테이트를 교반에 의해 20 ml의 에탄산 중 1.0 g (3.6 mmol)의 5-아미노-4-시아노-3-(4-브로모페닐)아미노피라졸에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 비등시키고, 50 ml의 물로 처리하고, 여과하고, 20 ml의 찬 메탄올 및 20 ml의 찬 에스테르로 세척하였다. 그대로의 생성물을 에탄올로부터 결정화 수단에 의해 정제하였다.
물리화학적 파라미터는 하기와 같다:
황색, 결정질, 고형 물질. 수율 38%. mp 272-4℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.9 (실리카겔 60).
MS m/z 381 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00008
실시예 6:
4-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )아미노-6- 페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘
합성 방법은 실시예 5에 개시된 방법에 따랐으며, 트리플루오르 에탄산을 용매로서 이용하였다. 최종 생성물을 에탄올/DMF로부터 결정화시켰다.
물리화학적 파라미터는 하기와 같다:
백색-황색, 결정질, 고형 물질. 수율 58%. mp 259-263℃.
R f (클로로포름-메탄올; 10/1) - 0.8 (실리카겔 60).
MS m/z 320 (M+).
Figure 112009003937904-PCT00009
2. 항바이러스제로서 본 발명의 4-아미노-3- 아릴아미노 -6- 아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 용도
2.1 세포 배양에서 앞서 개시된 실시예 1 내지 6의 화합물의 관용성
1x104 HeLa 세포 (DSMZ, ACC 57)를 0.2 ml의 배양 배지 RPMI 1640에서 마이크로시험플레이트 구멍마다 시딩하였다. 미세역가 플레이트를 시험 물질 없이 표준 (37℃, 5% CO2 및 약 95% 상대 습도)에 따라 48시간 동안 생리적 조건하에 인큐베이션시켜 서브컨플루언트(subconfluent) 단층을 생성하였다. 이후, 희석 단계의 시험 물질을 단층에 첨가하고 생리적 조건하에 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝나는 시간에, 미세역가 플레이트의 모든 구멍의 소멸을 글루타르알데히드 고정 및 메틸렌-블루 착색 후에 660 nm에서 마이클로플레이트 리더 (Sunrise, TECAN)에 의해 측정하였고, CC50을 분석 프로그램 "마젤란(Magellan)"에 의해 측정하였다. HeLa 세포의 예비-인큐베이션이 이미 서브컨플루언트 세포 론(lawn)의 형성을 초래했기 때문에, 시험 물질과의 후속하는 인큐베이션 동안의 세포 용해가 분석에 결정적이다.
GMK 세포가 미세역가 플레이트에서 나타났고 5% CO2, 37℃에서 95%의 습도로 인큐베이터에서 48시간 동안 미리 인큐베이션시켜 세포 론을 생성하였다 (Schmidtke M et al.: J Virol Meth, 2001, 95(1-2), 133-143). 이후, 배지를 제거하고 물질들을 배양 배지에 상이한 농도 (100 ㎕/웰/농도, 희석 요율 2)로 증착시켰다. 100 ㎕의 배지를 각각의 대조군 값 측정을 위해 이용하였다 (6개의 미처리된 세포 대조군). 물질을 적용하고 인큐베이션한 지 72시간 후에, 세포를 크리스탈-바이올렛/메탄올로 염색하였다. 염료를 추출한 후, 개개 구멍의 광학 밀도(OD)를 다이나테크 컴패니 (Dynatech company)(550/630 nm)의 플레이트 광도계에서 측정하고 세포 대조군의 평균 값과 비교하였다. 대조군의 평균 값을 100%로 가정하였다. 평균 용량 효과 곡선에 의해 선형 보간법을 적용함으로써 50% 세포독성 농도 (CC50)을 결정하였다.
Figure 112009003937904-PCT00010
2.2 세포 배양에서 앞서 개시된 실시예 1 내지 6의 화합물의 항바이러스 효과
HeLa 세포에서 국제 참조 균주 콕사키에바이러스 B3 Nancy ( CVB3 Nancy ), 인간 리노바이러스 2 및 8 ( HRV2 및 HRV14 )을 이용한 세포병변 효과 ( cpE )-억제 시험
시험에 이용된 바이러스의 복제가 강력한 세포병변 효과(cpE)인 숙주 세포의 완전한 파괴를 초래한다. 항바이러스제를 첨가시킴에 의해 (100㎕/웰/농도, 희석 요율 2), 바이러스-유도된 cpE가 특이적으로 억제될 수 있다 (Schmidtke M. et al.: J Virol Meth, 2001, 95(1-2), 133-143). 상기 시험에서, 미처리되고 물질-처리된 치밀한 세포 론을, 미처리된 바이러스 대조군에서 감염 후 24시간 (CVB3 Nancy) 또는 72시간 (HRV2 및 HRV8) 후에 완전한 cpE를 초래하는 바이러스 용량으로 감염시켰다. 이 시점에, 여전히 들러붙는 세포를 고정하고 크리스탈-바이올렛/포르말린 용액으로 염색하였다. 바이러스-유도된 cpE의 억제를 염료 용리 후 다이나테크 플레이트 리더에서 광도계에 의해 정량하였다. 물질-처리되고 미처리된, 바이러스-감염된 세포의 광학 밀도를 100%로 가정된 세포 대조군의 평균 광학 밀도와 비교함에 의해 항바이러스 효과를 계산하였다. 평균 용량 효과 곡선에 의해 50% 억제 농도를 측정하였다. 플레코나릴을 대조군 물질로서 이용하였다. 실시예 물질로 달성된 결과를 하기 표에 도시한다.
Figure 112009003937904-PCT00011
실시예 1의 물질 및 콕사키에바이러스 B1, B2, B4, B5, B6 ( CVB1 , CVB2 , CVB4, CVB5 , CVB6 )을 이용한 플라크 감소 시험( PRT )
시험을 수행하기 위해, 2-3-일-령 치밀한 HeLa 세포 론을 50-80 플라크-형성 유닛(PFU)으로 12-웰-조직 배양 플레이트에서 감염시켰다 (Schmidtke M et al.: J Virol Meth, 2001, 95(1-2), 133-143). 플레이트 중 2개의 비-감염된 구멍을 세포 대조군(CC)으로서 이용하였다. 37℃에서 1시간 동안의 바이러스 흡착 후, 바이러스-함유 상청액을 빨아내었다. 감염된 세포를 비-세포독성 농도 (희석 요율 2, 농도 당 이중 측정)로 물질을 지니거나 지니지 않으며 (바이러스 대조군) 0.4% 아가를 함유하는 시험 배지로 덮고 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 고정하고 크리스탈-바이올렛 포르말린으로 염색한 후, 아가를 제거하고 흐르는 물로 씻어내었다. 바이러스-유도된 플라크의 수를 광선 박스를 통해 계수한 후 비례하는 물질-유도된 플라크 감소를 계산하였다. 3회의 동일한 시험 접근법을 수행하였고 50% 플라크 감소를 초래하는 농도 (IC50)를 산출된 평균 용량-효과-곡선을 이용하여 측정하였다. 실시예 1의 물질로 달성된 결과를 하기 표에 도시한다.
Figure 112009003937904-PCT00012
2.3 마우스에서 실시예 2 및 4의 화합물의 급성 및 아급성 독성
실시예 2 및 4의 물질의 급성 독성을 4-5 주령 마우스 (계통 지정 없이)에서 측정하였다. 한두 방울의 TWIN-80을 1% 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액에 첨가하 고 이 혼합물을 이용하여 물질 현탁액을 생성하였다. 1500, 2000, 2500, 3000, 4000 또는 5000 mg/kg의 실시예 2 및 4의 물질을 5마리의 마우스에게, 각 양을 한 차례 경구 투여하였다. 3일 뒤에, 마우스의 일반적인 건강 상태, 체중의 변화, 직장 온도 및 생존율을 측정하였다.
실시예 2 및 4의 물질이 1회 투여된 경우, 물질 농도가 3,000 mg/kg 이하였던 모든 동물이 생존하였다 (하기 표 참조). 일반적인 건강 상태, 직장 온도 및 체중에 아무런 영향을 미치지 않았다.
두 물질의 50% 치사 용량은 약 3500 mg/kg이었다 (Karber in Mayer et al. Virologische Arbeitsmethoden. (Virological working methods) Gustav-Fischer-Verlag, Jena, 1973에 따라 계산). 5000 mg/kg 용량을 적용시킨 후, 동물은 3 내지 5시간 내에 사망하였다.
Figure 112009003937904-PCT00013
상기 결과에 기초하여, 실시예 2 및 4의 물질은 이들에게 1회 경구 투여된 경우 매우 관용성인 것으로 여겨질 수 있다.
동일한 물질 (실시예 2 및 4)의 아급성 독성을 4주령 마우스 (계통 지정 없이)에서 측정하였다. 한두 방울의 TWIN-80을 1% 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액 에 첨가하고 이 혼합물을 이용하여 물질 현탁액을 생성하였다. 100 mg/kg의 실시예 2 및 4의 물질을 7마리의 마우스 각각에게 5일 동안 1회씩 경구 투여하였다. 10일에 걸쳐서 마우스를 관찰하였다. 매일, 일반적인 건강 상태, 체중의 변화, 직장 온도의 변화 및 생존율을 측정하였다. 시험의 끝에, 해부 후 비장, 폐 및 간의 형태적인 변화를 조사하였다.
물질 치료는 일반적인 건강 상태 또는 체온에 아무런 영향을 미치지 않았다. 치료된 마우스의 체중은 처리되지 않은 대조군 동물과 동일한 방식으로 관찰 기간 동안 증가되었다.
따라서, 100 mg/kg 농도의 실시예 2 및 4의 물질은, 이들을 5회 경구 투여한 후에 매우 관용성인 것으로 여겨질 수 있다.
참조 번호 목록
1 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘
2 - [비스(메틸티오)메틸렌]말로노니트릴
3 - 아릴아민
4 - 아릴 유도체
5 - 피라졸
6 - 아릴아미딘

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물임을 특징으로 하는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체:
    Figure 112009003937904-PCT00014
    상기 식에서, A 및 B 기는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리딜, 신놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티에닐이고, 앞서 언급된 각각의 기에서, 서로 독립적으로, 1개 내지 3개의 수소 원자가 하기 명시된 잔여 R1에 의해 치환될 수 있으며,
    잔여 R1은 NO2, CN, CONR2 2, COOR2, CHO, CONH2, 할로겐, 포화되거나 불포화되고 선형 또는 분지된 1-7개의 사슬 성분을 지니는 지방족 라디칼, 포화되거나 불포화되고 선형 또는 분지된 1-8개의 사슬 성분을 지니는 알칸올 라디칼, OR2, SR2, NR2 2, SO2NR3 2, 디- 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐일 수 있고,
    나머지 R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 포화되거나 불포화되고 할로 겐화되거나 할로겐화되지 않은 선형 또는 분지된 1-7개의 사슬 성분을 지니는 지방족 라디칼, 벤질, 페닐 또는 나프틸, 또는 헤테로원자 N, S 또는 O를 지니는 포화되거나 불포화된 모노- 또는 폴리헤테로사이클이고, 앞서 언급된 각각의 기는 독립적으로 플루오르, 클로르, 브롬, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노알킬, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, 벤질, 페닐 또는 나프틸로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 유도체가 화학식 (I)의 4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘이고, A 및 B 기에 있는 잔여 R1이 서로 독립적으로 CONH2, CN, 할로겐, NO2 또는 CF3에 의해 형성됨을 특징으로 하는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체.
  3. 제 1항에 있어서, 유도체가 화학식 (I)의 1-R3-4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘이고, A 및 B 기에 있는 잔여 R1이 서로 독립적으로 CONH2, CN, 할로겐, NO2 또는 CF3에 의해 형성됨을 특징으로 하는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체.
  4. 제 1항에 있어서,
    4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-6-(트리-R1)페닐-3-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    1-알킬-4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-1,6-디(트리-R1)페닐-3-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐알킬아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘, 및
    1-알킬-4-아미노-6-페닐-3-(트리-R1)페닐알킬아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘을 포함하는 6-페닐아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 군으로부터 선택되는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체.
  5. 제 1항에 있어서, 유도체가 6-페닐아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 군으로부터 선택되고, A 및 B 기에 있는 잔여 R1이 서로 독립적으로 할로겐에 의해 형성됨을 특징으로 하는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체.
  6. 제 1항에 있어서,
    4-아미노-3-(3-클로로)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-3-(3-메톡시)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-3-(4-플로오로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-3-(4-플루오로페닐)아미노-6-(4-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-3-(4-클로로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘,
    4-아미노-3-(3-플루오로페닐)아미노-1-메틸-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘, 및
    4-아미노-1-벤질-3-(3-플루오로페닐)아미노-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘을 포함하는 6-페닐아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 군으로부터 선택되는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체.
  7. 피라졸을 산 (에탄올산, 트리플루오르산) 또는 이들의 염 (아세테이트)의 존재하에 아릴아미딘과 축합시켜, 제 1항에 따른 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체를 제조하는 방법.
  8. 생물학적 제제로서 사용되는 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 이들의 약제학적으로 관용될 수 있는 염의 용도.
  9. 제 8항에 있어서, 생물학적 제제가 항바이러스 효과를 나타내는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료적 적용, 예를 들어 피코르나바이러스 감염을 치료하기 위해 이용되는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 용도.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 물질로서 제공되는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 용도.
  12. 제 8항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 다른 제제, 특이 공지된 약제와 함께 제공되는 4-아미노-3-아릴아미노-6-아릴피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 용도.
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