KR20090064593A - 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 면역화 방법 - Google Patents
4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 면역화 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090064593A KR20090064593A KR1020097008657A KR20097008657A KR20090064593A KR 20090064593 A KR20090064593 A KR 20090064593A KR 1020097008657 A KR1020097008657 A KR 1020097008657A KR 20097008657 A KR20097008657 A KR 20097008657A KR 20090064593 A KR20090064593 A KR 20090064593A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- den
- vaccine
- chimericax
- dengue virus
- serotype
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002649 immunization Methods 0.000 title claims description 55
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 67
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 135
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 102
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 241000615954 Varroa destructor virus-1 Species 0.000 description 18
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 15
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 14
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 101000708009 Homo sapiens Sentrin-specific protease 8 Proteins 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 102100031407 Sentrin-specific protease 8 Human genes 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 3
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 101100112679 Caenorhabditis elegans cyd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101100169267 Escherichia coli (strain K12) cydA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100169272 Escherichia coli (strain K12) cydB gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000028857 Tropical infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229940124928 YF-Vax Drugs 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 (a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 뎅기열 백신 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 뎅기열 백신 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 뎅기열 백신 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 뎅기열 백신 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및 (b) 상기 (i) 및 (ii) 용량의 두 번째 일련의 투여를 포함하고, 이때 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하며, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행하는, 뎅기열 환자에서 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하는 방법에 관한 것이다.
혈청형, 백신, 뎅기열, 바이러스
Description
본 발명은
(a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 백신 뎅기열 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및
(b) 용량 (i) 및 (ii)의 두 번째 일련의 투여
를 포함하는, 뎅기열 환자에서 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하는 방법에 관한 것으로서, 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하고, 상기 두 번째 일련의 투여(b)를 상기 첫 번째 일련의 투여(a) 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행한다.
뎅기열 질병은, 유사하지만 항원의 관점에서는 상이한 혈청 유형을 갖는, 플라비바이러스 속의 4 가지 바이러스에 의해 유발된다(Gubler et al., 1988 In: 절지동물 매개 바이러스 질병의 역학. Monath TPM, editor, Boca Raton(FL): CRC Press: 223-60; Kautner et al., 1997, J. of Pediatrics, 131:516-524; Rigau- Perez et al., 1998, Lancet; 352:971-977; Vaughn et al., 1997, J Infect Dis; 176:322-30). 뎅기열 혈청형에 의한 감염은 비특이적 바이러스 증후군에서부터 치명적인 중증 출혈성 질병에 이르는 임상 질병 범위를 발생시킬 수 있다. 모기에 물린 후 뎅기열의 배양 기간은 대략 4일(3 내지 14일의 범위)이다. 뎅기열은 2상성 발열, 두통, 신체의 다양한 부분의 통증, 쇠약, 발진, 림프절 장애 및 백혈구 감소증을 특징으로 한다(Kautner et al., 1997, J. of Pediatrics, 131:516-524; Rigau-Perez et al., 1998, Lancet; 352:971-977). 바이러스혈 기간은 열병의 경우와 동일하다(Vaughn et al., 1997, J. Infect. Dis.; 176:322-30). 뎅기열로부터의 회복은 7 내지 10일 후에 일어나지만, 대개는 무력증이 연장된다. 백혈구 및 혈소판 수의 감소가 통상적이다.
출혈성 뎅기열은 항상성의 이상 및 혈관 투과성의 증가[종종 중증 내부 출혈로 악화되는 혈량저하증 및 저혈압(쇼크 증후군을 갖는 뎅기열)을 발생시킬 수 있다]를 특징으로 하는 중증 열병이다. 충혈성 뎅기열의 사망률은 치료 부재 하에서 10%이하일 수 있으나, 치료 경험이 있는 대부분의 센터에서는 1%이다(WHO technical Guide, 1986. 뎅기열 출혈성 발열: 진단, 치료 및 억제, p1-2. World Health Organization, Geneva, Switzerland).
뎅기열의 통상적인 실험실 진단은 상기 바이러스의 단리 및/또는 상기 뎅기열 바이러스에 특이적인 항체의 검출을 근거로 한다.
뎅기열은 말라리아 이후 두 번째로 가장 흔한 열대성 감염성 질병으로, 세계 인구의 절반 이상이 유행성 전염의 위험이 존재하는 지역에 살고 있다. 매년, 뎅 기열의 사례는 5천만 내지 1억 건으로 추정되며, 출혈성 뎅기열로 입원하는 환자의 사례는 500 000 건, 사망자수는 25 000 건으로 추정된다. 뎅기열은 아시아, 태평양 지역, 아프리카, 라틴 아메리카, 및 카리브해 지역의 풍토병이다. 100 개가 넘는 열대 국가들에서 뎅기열 바이러스 감염은 풍토병이며 출혈성 뎅기열은 이들 국가 중 60 개 국에서 보도되었다(Gubler, 2002, TRENDS in Microbiology. 10:100-103; Monath, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci.; 91:2395-2400). 몇몇 수의 잘 묘사된 인자들, 즉 인구 성장; 계획되지 않고 통제되지 않은 도시화, 특히 빈곤이 병행된 경우; 비행기 여행의 증가; 모기의 유효한 통제의 결여 및 위생적인 기간 시설 및 공중 보건의 저하가 뎅기열에 영향을 끼치는 것으로 보인다(Gubler, 2002, TRENDS in Microbiology. 10:100-103). 여행 및 국외이주하는 개인들은 뎅기열에 대해 점점 더 많은 경고를 받고 있다(Shirtcliffe et al., 1998, J. Roy. Coll. Phys. Lond.;32:235-237). 뎅기열은 뎅기열이 풍토병인 열대 지역에 배치 중에 있는 미군 군대에서 열병의 주요 원인 중 하나를 구성하여 왔다(DeFraites et al., 1994, MMWR 1994;43:845-848).
상기 바이러스는 인간, 및 당일 동안 물고 인간을 먹이로 하는 것을 좋아하는 가축 모기인 아에데스 아에지프티(Aedes aegypti)를 수반하는 주기로 유지된다. 인간의 감염은 감염된 아에데스 아에지프티가 인간의 피를 먹고 있는 동안 상기 바이러스의 주입에 의해 개시된다. 침속의 바이러스는 주로 혈관 외 조직에 부착한다. 접종 후 감염된 세포의 첫 번째 범주는 수지상 세포이며, 이어서 상기 세포는 림프절로 이동한다(Wu et al., 2000, Nature Med.;7:816-820). 피부 및 림프절에 서의 초기 복제 후, 상기 바이러스는 급성 열성 기 동안, 일반적으로 3 내지 5일간 혈액 중에 존재한다.
단핵구 및 대식세포는 수지상 세포와 함께 상기 뎅기열 바이러스의 첫 번째 표적들이다. 동형 재감염에 대한 보호는 완벽하며 추정 상 일생동안 지속되지만, 다양한 뎅기열 유형들 간의 교차보호는 수주 내지 수 개월 미만으로 지속된다(Sabin, 1952, Am. J. Trop. Med. Hyg.; 1:30-50). 결과적으로, 개개인은 상이한 혈청형에 의한 감염을 경험할 수 있다. 뎅기열에 의한 2차 감염은 이론상 중증 뎅기열 발병에 위험 인자이다. 그러나, 출혈성 뎅기열은 다인성이다, 즉 상기 인자는 관련된 바이러스의 균주, 및 또한 환자의 연령, 면역 상태 및 유전적 소인을 포함한다. 2 가지 인자, 즉 고 바이러스혈증에 의한 빠른 바이러스 복제(상기 질병의 중증도는 바이러스혈증의 수준과 관련된다; Vaughn et al., 2000, J. Inf. Dis.; 181:2-9) 및 높은 수준의 염증성 매개 인자의 방출에 대한 실질적인 염증 반응(Rothman and Ennis, 1999, Virology; 257:1-6)은 출혈성 뎅기열의 발생에 중요한 역할을 한다. 뎅기열에 특이적인 치료는 없다. 뎅기열의 치료는 침상에 눕기, 해열 진통제에 의한 발열 및 통증 조절, 및 적절한 수액 흡입에 의한 징후적인 것이다. 출혈성 뎅기열의 치료는 체액 손실의 평형, 응고 인자의 보충 및 헤파린 주입을 요한다.
예방 수단은 현재 상기 매개 동물의 억제 및 개인적인 보호 단계의 수행을 기본으로 하나, 이는 실행이 어렵고 비용이 비싸다. 이 당시 뎅기열에 대한 백신은 승인되지 않았다. 상기 4 가지 뎅기열 혈청형이 세계에 유포되고 따라서 상기 혈청형들이 뎅기열 출혈성 발열의 사례에서 관련이 있는 것으로 보고되었다면, 면역화는 이상적으로는 상기 뎅기열 바이러스의 4 가지 혈청형에 대해 보호를 부여해야 한다.
상기 뎅기열 바이러스의 투여를 위한 상이한 해부학적 부위의 사용은 이미 문헌에 개시되었다.
따라서, 할스테드 등(Halstead et al., 1973, Am. J. Trop. Med. Hyg., 22:375-381)은 4 가지 상이한 혈청형에 대해 2 또는 4 개의 별도의 해부학적 부위에서 수행된 야생형 뎅기열 바이러스의 투여가 후속 감염에 대한 보호를 유도함을 보였다. 그러나, 저자들은 단일 부위에서 수행된 면역화에 비해 상기 유형의 별도 면역화의 우수성을 관찰하지 못한다.
뎅기열 바이러스의 감독된 바이러스 형태들은 4 가 백신의 형태로 투여될 때 인간에서 간섭을 발생시킨다. 이러한 현상은 특히 하기의 문헌들에 개시되었다: [Gubler D.J. Clin. Microbiol. Rev. 1998; 11(3):480-96; Rothman A.L. et al Vaccine 2001; 19:4694-9].
조 에이치 및 딤 엠더블유(Zhou H and Deem MW., Vaccine. 2006 Mar 24;24(14):2451-9)는 오직 CD8 에피토프의 사용에만 의존한 수학적 모델을 개발하였으며 상기 4 가지 뎅기열 혈청형의 CD8 에피토프들 간의 간섭을 시뮬레이션하는 것을 목적으로 하였다. 상기 이론상 모델에 따르면, 상기 간섭을 피하는 최선의 방법은 비-우성 CD8 에피토프를 사용하여 1 차 면역화를 수행한 다음, 상기 4 가지 혈청형 각각의 상기 동일한 CD8 에피토프의 상이한 해부학적 부위에서의 투여에 의 한 추가 접종을 수행하는 것일 수 있다.
따라서 다양한 혈청형들간의 간섭을 감소시키고 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 항체의 중화를 유도하는 방법이 필요하다.
본 발명자들은 상기 4 가지 혈청형의 첫 번째 일련의 투여 및 이어서 상기 첫 번째 투여 후 30 일 내지 12 개월째에 실행된 두 번째 일련의 투여에서 상기 4 가지 혈청형을 별도의 해부학적 부위에서 동시에 쌍으로 투여하는 경우 이들 혈청형을 중화하는 항체를 포함하는 동종 면역 반응을 생성시키는 것이 가능함을 입증하였다.
본 발명자들은 특히 2 개의 별도의 해부학적 부위에서 수행되고, 이어서 동일한 조건 하에 동일한 백신 용량의 추가 접종에 의해 수행된, DEN-3,4 2가 면역화와 동반된 DEN-1,2 2가 면역화는, 하나의 동물에서 하나의 혈청형을 제외하고, 면역화된 모든 원숭이에서 상기 4 가지 혈청형에 대해 높은 반응을 유도함을 입증하였다. 환언하면, 단일 부위에서 수행된 4가 면역화는 4 개 중 단지 2 개의 혈청형에 대해서만 만족할만한 반응을 유도할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 방법에 의해 생성된 면역 반응은 정량적으로 및 정성적으로 보다 크다(모든 혈청형을 망라하여).
따라서 첫 번째 주제에 따라서, 본 발명은
(a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 백신 뎅기열 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및
(b) 용량 (i) 및 (ii)의 두 번째 일련의 투여
를 포함하는, 뎅기열 환자에서 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하는 방법에 관한 것으로서, 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하고, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 (i)를 단일 2 가 백신 용량의 형태로 투여한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 (ii)를 단일 2 가 백신 용량의 형태로 투여한다.
본 발명에 따른 면역화 방법의 하나의 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1을 VDV1 균주 및 키메리백스(ChimeriVax)TM DEN-1로 이루어진 그룹 중에서 선택한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2를 VDV2 균주 및 키메리백스TM DEN-2로 이루어진 그룹 중에서 선택한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1은 VDV1 균주이고 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2는 VDV2 균주이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1은 키메리백스TM DEN-1이고 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2는 키메리백스TM DEN-2이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 3은 키메리백스TM DEN-3이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 4는 키메리백스TM DEN-4이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 제 1 및 제 2 혈청형들은 각각 CYD DEN-1 및 CYD DEN-2이고, 상기 제 3 및 제 4 혈청형들은 각각 CYD DEN-3 및 CYD DEN-4이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 제 1 및 제 2 혈청형들은 각각 CYD DEN-1 및 CYD DEN-3이고, 상기 제 3 및 제 4 혈청형들은 각각 CYD DEN-2 및 CYD DEN-4이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4의 용량은 각각 103 내지 105 CCID50의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시태양에 따라, 상기 두 번째 일련의 투여에 사용된 백신 바이러스는 상기 첫 번째 일련의 투여에 사용된 것과 동일하다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시태양에 따라, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30 내지 60일째에 실행한다.
본 발명의 주제는 또한
(a) 4 개의 별도의 용기를 함유하는 1가 조성물의 형태, 또는
(b) 2 개의 별도의 용기를 함유하는 2 개의 2가 조성물의 형태로
상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함하는, 상기 뎅기열 바이러스에 대한 면역화용 키트이다.
하나의 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기
중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3을 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기
중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 주제는 또한
(a) 2 개의 별도의 용기 중에 함유된 2 개의 1가 조성물의 형태, 또는
(b) 1 개의 단일 용기 중에 함유된 2가 조성물의 형태로
제 1 혈청형 및 제 2 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함하는, 상기 뎅기열 바이러스에 대한 면역화용 키트이다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(c) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(d) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기
중 하나 이상을 포함한다.
본 발명은 또한 면역유효량의 제 1 혈청형 및 제 2 혈청형의 뎅기열 백신 바이러스 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 2 가 조성물 또는 2 가 백신을 제공한다.
특정 실시태양에 따라, 상기 2 가 조성물 또는 백신은 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3; 및 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4; 및 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2; 및 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 백신 바이러스를 포함한다.
본 발명을 하기의 설명에서 더욱 상세히 개시할 것이다.
정의
본 발명과 관련하여, 2 개의 해부학적 부위들은 이들이 상이한 림프절에 의해 배액되는 경우 "별도의 부위"이다. 예를 들어, 오른팔과 왼팔은 별도의 부위들인 것으로 간주한다. 하기의 별도의 부위들을 또한 비 제한적인 예로서 언급할 수 있다: 오른팔/오른 허벅지; 왼팔/왼 허벅지, 왼팔/오른 허벅지.
본 발명과 관련하여, "동시 투여"란 용어는 같은 날(즉 24 시간 이하)에 실행된 투여를 의미하고자 한다. 동시 투여를 유리하게는 기껏해야 1 시간 떨어져서, 통상적으로는 1 내지 5 분 떨어져서 수행한다.
본 발명과 관련하여, 상기 용량(i)을 2 개의 1 가 용량의 형태 또는 단일 2가 용량의 형태로 첫 번째 해부학적 부위에 투여한다. 상기 용량(ii)를 그 자체만으로, 2 개의 1 가 용량의 형태 또는 단일 2 가 용량의 형태로 두 번째 해부학적 부위에 동시에 투여하며, 이때 상기 첫 번째 및 두 번째 부위는 상기 정의한 바와 같이 별도의 부위이다.
"뎅기열 바이러스" 또는 "DEN"은 플라비비리다에 과의 플라비바이러스 속에 속하는 양성의 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 게놈 RNA는 5' 단부에 I형 캡을 함유하지만 3' 단부에는 폴리-A 꼬리가 없다. 상기 게놈 유기체는 하기의 요소들, 즉 5' 비 암호화 부위(NCR), 구조 단백질(캡시드(C), 전막/막(prM/M), 외막(E)) 및 비구조 단백질(NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5), 및 3' NCR로 이루어진다. 상기 게놈 바이러스 RNA는 캡시드 단백질과 회합하여 뉴클레오캡시드를 형성한다. 다른 플라비바이러스들의 경우, 상기 DEN 바이러스 게놈은 중단되지 않은 암호화 부위를 암호화하며 상기 부위는 단일 폴리단백질로 번역된다.
본 발명과 관련하여, "백신 뎅기열 바이러스"란 용어는 특이적인 동종 면역 반응을 유도할 수 있는 뎅기열 바이러스의 임의의 바이러스 형태, 바람직하게는 뎅기열 바이러스에 의한 감염에 대한 인간의 면역화 프로그램과 관련하여 사용될 수 있는 뎅기열 바이러스의 임의의 바이러스 형태를 의미하고자 한다. 따라서, "백신 뎅기열 바이러스"란 용어는 불활성화된 바이러스, 감독된 바이러스, 및 또한 재조합 단백질, 예를 들어 상기 뎅기열 바이러스의 외막 단백질을 의미하고자 한다.
백신 바이러스는 상기 바이러스가 허용 세포 상에서 더 이상 복제할 수 없는 경우 "불활성화된" 것으로 간주한다.
백신 바이러스는 Huh-7, VERO 및/또는 C6/C36 세포 상에서 37 ℃ 또는 39 ℃에서 생육 후 동일한 배양 조건 하에 동일한 적정 방법을 사용하여 측정 시 상기와 같은 바이러스가 야생형의 최대 역가보다 10 배 이상 낮은 역가를 갖는 경우 "감독된" 것으로 간주한다. 따라서 상기 나타낸 이들 3 가지 세포 유형 중 하나 이상에서 감소된 생육을 나타내는 백신 바이러스를 본 발명과 관련하여 "감독된" 것으로 간주한다.
인간에 사용될 수 있는 백신 바이러스는 양의 이익/위험 비를 가지며, 상기 비는 시장에 나와있는 조절 요건들을 만족한다. 본 발명과 관련하여 사용되는 백신 뎅기열 바이러스는 바람직하게는 상기 바이러스가 인간에서 상기 질병을 유도하지 않도록 감독된다. 상기 유형의 백신 바이러스는 유리하게는 대다수의 백신 접종한 개인에서 중화 항체를 포함한 동종 반응을 유도하는 그의 능력을 유지하는 동시에, 기껏해야 온화한 강도(즉 중간 내지 낮거나, 혹은 심지어 0)의 부작용만을 생성시킨다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 백신 뎅기열 바이러스의 비 제한적인 예로서, 불활성화된 뎅기열 바이러스, 감독된 뎅기열 바이러스, 예를 들어 감독된 균주 VDV-1 및 VDV-2, 예를 들어 출원 WO 02/66621, WO 00/57904, WO 00/57908, WO 00/507909, WO 00/57910, WO 02/0950075 및 WO 02/102828에 개시된 균주들, 또는 키메라를 언급할 수 있다. 상기 키메릭 바이러스는 상기 정의한 바와 같은 감독된 바이러스의 특징들을 나타낸다. 뎅기열 바이러스의 외막 단백질을 발현하고 상기 단백질이 유도되는 혈청형을 중화하는 항체를 포함하는 면역 반응을 유도하는 임의의 키메릭 바이러스를 본 발명과 관련하여 사용할 수 있다. 비 제한적인 예로서, 예를 들어 WO 98/37911에 개시된 바와 같은 키메리백스TM 뎅기열, 및 또한 예를 들어 특허 출원 WO 96/40933 및 WO 01/60847에 개시된 바와 같은 뎅기열/뎅기열 키메라를 언급할 수 있다. 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1은 예를 들어 백신 균주 VDV1 또는 키메리백스TM DEN-1, 특히 YF17D/DEN-1 바이러스, 또는 그 밖의 DEN-1 16007/PDK13 균주일 수 있다. 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2는 예를 들어 백신 균주 VDV2 또는 키메리백스TM DEN-2, 특히 YF17D/DEN-2 바이러스, 또는 그 밖의 DEN-2 16681/PDK53 균주일 수 있다. 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 3은 키메리백스TM DEN-3, 특히 YF17D/DEN-3 바이러스일 수 있다. 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 4는 키메리백스TM DEN-4, 특히 YF17D/DEN-4 바이러스일 수 있다. 상기 균주는 마히돌(Mahidol) 대학 이름의 특허 출원 EP1159968에 개시되어 있으며 I-2483이란 번호로 국립 미생물 배양 콜렉션(the Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM))에 기탁되었다.
"VDV" 또는 "베로 뎅기열 백신"은 베로 세포에 순응되고 영장류 및 특히 인간에서 중화 항체의 유도를 포함한 특이적인 체액 반응을 유도할 수 있는 감독된 생 뎅기열 바이러스 균주를 나타낸다.
"VDV-1"은, PDK 세포 상에서 11 회 계대배양시키고(DEN-1 16007/PDK 11) 이어서 32 ℃에서 베로 세포 상에서 증폭시키고 그의 RNA를 정제하여 베로 세포에 형질감염시킨 야생형 균주 DEN-1 16007로부터 획득한 균주이다. 상기 VDV-1 균주는 백신 균주 DEN-1 16007/PDK13(PDK-1차 개 신장-세포 상에서 13 회 계대배양한 것)에 비해 14 개의 추가적인 돌연변이를 갖는다. 상기 DEN-1 16007/PDK13 균주(또한 "LAV1"이라 칭함)는 마히돌 대학 이름의 특허 출원 EP1159968에 개시되어 있으며 국립 미생물 배양 콜렉션(CNCM)에 I-2480 번으로 기탁되어 있다. 상기 VDV-1 균주의 완전한 서열을 서열식별번호: 1로 제공한다. 상기 균주를 상기 서열로부터 쉽게 재현할 수 있다. 상기 VDV-1 균주의 제조 방법 및 특성화는 사노피 파스퇴르 및 질병 관리 예방 센터의 이름으로 출원된 국제 특허 출원 PCT/IB2006/001313에 개시되어 있다.
"VDV-2"는, PDK 세포 상에서 50 회 계대배양시키고(DEN-2 16681/PDK50), 플라크-정제하고, 그의 RNA를 추출하고 정제시켜 베로 세포에 형질감염시킨 야생형 균주 DEN-2 16681로부터 획득한 균주이다. 이어서 상기 VDV-2 균주를 플라크 정제 및 베로 세포 상에서의 증폭에 의해 획득하였다. 상기 VDV-2 균주는 백신 균주 DEN-2 16681/PDK53(PDK 세포 상에서 53 회 계대배양한 것)에 비해 10 개의 추가적인 돌연변이를 가지며, 이중 4 개의 돌연변이는 침묵 돌연변이이다. 상기 DEN-2 16681/PDK53 균주(또한 "LAV2"라 칭함)는 마히돌 대학 이름의 특허 출원 EP1159968에 개시되어 있으며 국립 미생물 배양 콜렉션(CNCM)에 I-2481 번으로 기탁되어 있다. 상기 VDV-2 균주의 완전한 서열을 서열식별번호: 2로 제공한다. 상기 VDV-2 균주를 상기 서열로부터 쉽게 재현할 수 있다. 상기 VDV-2 균주의 제조 방법 및 특성화는 사노피 파스퇴르 및 질병 관리 예방 센터의 이름으로 출원된 국제 특허 출원 PCT/IB2006/001513에 개시되어 있다.
VDV1 및 2 균주를 베로 세포 상에서의 증폭에 의해 제조한다. 상기 생성된 바이러스를 수확하고 여과에 의해 세포 찌꺼기를 제거하여 정제한다. DNA를 효소 처리에 의해 절단한다. 불순물을 한외여과에 의해 제거한다. 농축 방법에 의해 감염 역가를 증가시킬 수 있다. 안정제를 첨가한 후에, 상기 균주들을 사용 전에 동결 또는 동결건조된 형태로 보관하고, 이어서 즉석에서 재조성한다.
"키메리백스TM 뎅기열" 또는 "CYD"란 용어는 전막 및 외막 단백질을 암호화하는 서열이 DEN 바이러스의 서열로 치환된 YF 바이러스의 주쇄를 포함하는 키메릭 황색열(YF) 바이러스를 나타낸다. 따라서 "CYD-1 또는 CYD DEN1"이란 용어를 사용하여 뎅기열 혈청형 1 균주(DEN-1)의 prM 및 E 서열을 함유하는 키메릭 YF 바이러스를 개시한다. "CYD-2 또는 CYD DEN2"란 용어는 DEN-2 균주의 prM 및 E 서열을 함유하는 키메릭 YF 바이러스를 개시하는데 사용된다. "CYD-3 또는 CYD DEN3"이란 용어는 DEN-3 균주의 prM 및 E 서열을 함유하는 키메릭 YF 바이러스를 개시하는데 사용된다. "CYD-4 또는 CYD DEN4"란 용어는 DEN-4 균주의 prM 및 E 서열을 함유하는 키메릭 YF 바이러스를 개시하는데 사용된다. 이들 키메리백스TM 뎅기열의 제조는 국제 특허 출원 WO 98/37911 및 WO 03/101397에 상세히 개시되어 있으며, 상기의 제조 방법에 대한 정확한 설명에 대해 상기 출원을 참조할 수 있다. 실시예에 개시된 키메라들을 DEN1 PUO359(TYP1140), DEN2 PUO218, DEN3 PaH881/88 및 DEN4 1288(TVP 980) 균주로부터 유래한 prM 및 E 서열을 사용하여 생성시켰다. 상기 뎅기열 바이러스의 임의의 균주를 상기 키메라들의 제작을 위해 본 발명과 관련하여 사용할 수 있었다.
바람직하게는, 상기 키메릭 YF 바이러스는 감독된 황색열 균주 YF17D의 주쇄(Theiler M, and Smith HH (1937) J Exp. Med 65, p767-786.) (YF17D/DEN-1, YF17D/DEN-2, YF17D/DEN-3, YF17D/DEN-4 바이러스)를 포함한다. 사용될 수 있는 YF17D 균주의 예로는 YF17D204 (YF-Vax(등록상표), Sanofi Pasteur, Swifwater, PA, USA; Stamaril(등록상표) Sanofi Pasteur, Marcy I'Etoile, France; ARILVAXTM Chiron, Speke, Liverpool, UK; FLAVIMUN(등록상표) Berna Biotech, Bern, Switzerland); YF17D-204 France (X15067,X15062); YF17D-204,234 US (Rice et al., 1985, Science, 229:726-733), 또는 그 밖의 관련 균주 YF17DD (Genbank 수탁 번호 U17066), YF17D-213 (Genbank 수탁 번호 U17067) 및 문헌[Galler et al., 1998, Vaccines 16(9/10):1024-1028]에 개시된 YF17DD 균주가 있다. 인간에 사용하기 위해 충분히 감독시킨 임의의 다른 황색열 바이러스 균주를 본 발명과 관련하여 상기 키메라의 제작을 위해 사용할 수 있다.
따라서 본 발명의 주제는 또한 면역유효량의 제 1 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스 및 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 2 가 조성물 또는 백신이다.
본 발명에 따른 백신에 사용될 수 있는 백신 바이러스의 설명에 대해서, 본 발명에 따른 면역화 방법과 관련하여 제공된 설명을 참고로 할 수 있다.
특정 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 2 가 조성물 또는 백신은 CYD DEN-1 및 CYD DEN-2, 또는 CYD DEN-3 및 CYD DEN-4, 또는 CYD DEN-1 및 CYD DEN-3 또는 CYD DEN-2 및 CYD DEN-4를 포함하며; 유리하게는 상기 백신 바이러스는 상기 백신 중에 105 CCID50의 양으로 존재한다.
각각의 키메리백스TM 1가 백신 뎅기열 바이러스(혈청형 1, 2, 3 및 4)를 베로 세포 상에서 각각의 혈청형을 증폭시켜 제조하였다. 보다 구체적으로, 상기 4 개의 바이러스를 무 혈청 배지에서 부착 베로 세포 상에 별도로 생성시킨다. 이어서, 여과에 의해 세포 찌꺼기를 제거하여 정제한, 상기 바이러스 수확물을 농축시키고 상기 숙주 세포의 DNA를 제거하기 위해서 한외여과 및 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 안정제를 첨가한 후에, 상기 백신 균주를 사용 전에 동결 또는 동결건조된 형태로 보관하고, 이어서 즉석에서 재조성한다. 동일한 방법을 상기 4 개의 키메라들에 적용한다.
용량, 조성물 또는 백신은 상기가 약학적으로 허용 가능한 부형제 이외에, 단일 뎅기열 바이러스 혈청형을 함유하는 경우 "1가"이다. 용량, 조성물 또는 백신은 상기가 2 개의 상이한 뎅기열 바이러스 혈청형을 함유하는 경우 "2가"이다. 용량, 조성물 또는 백신은 상기가 3 개의 상이한 뎅기열 바이러스 혈청형을 함유하는 경우 "3가"이다. 용량, 조성물 또는 백신은 상기가 4 개의 상이한 뎅기열 바이러스 혈청형을 함유하는 경우 "4가"이다. 다가 조성물은 1가 조성물들을 단순히 혼합하여 수득된다.
"환자"란 용어는 뎅기열로 감염될 수 있는 개인(아동 또는 성인), 특히 감염 위험이 있는 개인, 예를 들어 뎅기열이 존재하는 지역을 여행하는 개인 또는 상기 지역의 거주자를 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 특정 투약을 받은 적이 없는 개인 및 또한 뎅기열 바이러스에 대해 경험이 없지않은 개인을 포함한다.
별도의 해부학적 부위에서의 연속적인 면역화
본 발명자들은 특히 별도의 해부학적 부위에서 2 회의 동시적인 2 가 투여의 형태로 상기 4 가지 혈청형들을 투여한 다음 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 내지 12 개월째에 추가접종하는 것이 상기 4 가지 혈청형에 대해 유효한 동종 보호를 획득할 수 있게 함을 입증하였다. 따라서 본 발명에 따른 방법은 뎅기열에 대한 면역화 전략과 관련하여 가장 특히 귀중하다.
본 발명에 따라, 상기 4 가지 뎅기열 혈청형들을, 이들을 별도의 부위에 동시에 쌍으로(즉 2 개의 1 가 용량 또는 단일 2 가 용량의 형태로 각각 용량 (i) 및 (ii)) 투여하는 한 임의의 순서로 투여할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 방법을 하기 개시하는 실시태양으로 실행할 수 있다:
-(i) 혈청형 1 및 2; (ii) 혈청형 3 및 4; 또는
-(i) 혈청형 1 및 3; (ii) 혈청형 2 및 4; 또는
-(i) 혈청형 1 및 4; (ii) 혈청형 2 및 3; 또는
-(i) 혈청형 2 및 3; (ii) 혈청형 1 및 4; 또는
-(i) 혈청형 2 및 4; (ii) 혈청형 1 및 3; 또는
-(i) 혈청형 3 및 4; (ii) 혈청형 1 및 2.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 하기의 백신 뎅기열 바이러스의 투여를 포함한다: (i) 혈청형 1 및 2; (ii) 혈청형 3 및 4, 또는 (i) 혈청형 1 및 3; (ii) 혈청형 2 및 4. 상기 용량 (i) 및 (ii)는 유리하게는 2 가 용량의 형태이다.
따라서 본 발명은 특정 실시태양에 따라 하기의 안을 포함한다:
-(i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-2; (ii) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-3; (ii) CYD DEN-2 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-2 및 CYD DEN-3
-(i) CYD DEN-2 및 CYD DEN-3; (ii) CYD DEN-1 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-2 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-1 및 CYD DEN-3
-(i) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-1 및 CYD DEN-2
-(i) VDV-1 및 CYD DEN-2; (ii) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-1 및 CYD DEN-3; (ii) CYD DEN-2 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-1 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-2 및 CYD DEN-3
-(i) CYD DEN-2 및 CYD DEN-3; (ii) VDV-1 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-2 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-1 및 CYD DEN-3
-(i) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-1 및 CYD DEN-2
-(i) CYD DEN-1 및 VDV-2 ; (ii) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-3; (ii) VDV-2 및 CYD DEN-4
-(i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-2 및 CYD DEN-3
-(i) VDV-2 및 CYD DEN-3; (ii) CYD DEN-1 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-2 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-1 및 CYD DEN-3
-(i) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4; (ii) CYD DEN-1 및 VDV-2
-(i) VDV-1 및 VDV-2; (ii) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-1 및 CYD DEN-3; (ii) VDV-2 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-1 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-2 및 CYD DEN-3
-(i) VDV-2 및 CYD DEN-3; (ii) VDV-1 및 CYD DEN-4
-(i) VDV-2 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-1 및 CYD DEN-3, 및
-(i) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4; (ii) VDV-1 및 VDV-2.
바람직하게는, 본 발명에 따른 면역화 방법은 하기의 백신 뎅기열 바이러스의 투여를 포함한다: (i) CYD DEN-1 및 CYD DEN 2; (ii) CYD DEN-3 및 CYD DEN-4; 또는 (i) CYD DEN-1 및 CYD DEN-3; (ii) CYD DEN-2 및 CYD DEN-4. 상기 용량 (i) 및 (ii)는 유리하게는 2 가 용량의 형태이다.
본 발명에 따른 면역화 방법은 상기 첫 번째 일련의 투여(i 및 ii) 후 30일 내지 12 개월, 유리하게는 30일 내지 3 개월, 바람직하게는 30일, 45일 또는 60일째에 실행되는 두 번째 일련의 투여를 포함하며, 상기 투여는 상기 첫 번째 일련의 투여에 사용되는 바와 동일한 조성의 투여(유리하게는 동일한 조건 하에서 투여된다)를 포함한다.
본 발명과 관련하여, "백신 바이러스의 용량"이란 용어는 상기 백신 뎅기열 바이러스의 "면역유효량", 즉 동종 중화 항체 반응을 유도하기에 충분한 뎅기열 바이러스의 양(이는 예를 들어 하기 실시예 1에 개시하는 바와 같은 혈청중화 시험에 의해 입증될 수 있다)을 포함하는 조성물을 의미하고자 한다. 혈청은 상기와 같이 측정된 중화 항체 역가가 1:10(단위: 1/희석) 이상인 경우 중화 항체의 존재에 대해 양성인 것으로 간주된다.
백신 균주량을 통상적으로는 바이러스 플라크-형성 단위(PFU) 또는 50% 조직 배양물 감염 용량, 또는 그 밖의 50% 세포 배양물 감염 용량(CCID50)의 항으로 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 1가 또는 2가 조성물의 경우 10 내지 106 CCID50, 특히 103 내지 105 CCID50의 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 또는 4를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물 또는 용도에서, 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4의 용량은 각각 바람직하게는 10 내지 106 CCID50, 예를 들어 10, 101, 102, 103, 104, 105 또는 106 CCID50의 범위, 특히 103 내지 105 CCID50의 범위 내에 있다. 상기 백신 바이러스를 동일하거나 상이한 용량으로 사용할 수 있으며, 상기 용량을 사용되는 백신 바이러스의 성질 및 획득된 면역 반응의 강도에 따라 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 특정 실시태양에 따라, 백신 바이러스의 1 가 또는 2 가 용량은 각각 105 CCID50의 CYD DEN-1, CYD DEN-2, CYD DEN-3 및 CYD DEN-4를 포함한다.
유리하게는, 상기 중화 항체 반응은 지속되는 반응이다, 즉 상기 반응을 상기 두 번째 일련의 (i) 및 (ii)의 투여 후 적어도 6개월째에 혈청 중에서 검출할 수 있다.
제 1 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스의 용량 및 제 2 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스의 용량(즉 용량(들) (i))을 2 개의 1가 조성물의 형태로, 또는 유리하게는 단일의 2가 조성물 또는 용량의 형태로 동시에 투여한다.
유사하게, 제 3 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스의 용량 및 제 4 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스의 용량(즉 용량(들) (ii))을 2 개의 1가 백신 조성물의 형태로, 또는 유리하게는 단일의 2가 백신 조성물의 형태로 동시에 투여한다.
상기 백신 바이러스들을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있는 백신 조성물 또는 백신 바이러스 용량의 형태로 투여한다. 대개, 일반적으로는 동결건조된 형태의 상기 바이러스를 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 물 또는 인산염 완충 염수 용액, 습윤제 또는 안정제와 혼합한다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 인간 또는 동물에서 부반응, 예를 들어 알러지 반응을 생성시키지 않는 임의의 용매, 분산 매질, 충전제 등을 의미하고자 한다. 상기 부형제를 선택되는 약제 형태, 및 투여 방법 및 경로에 따라 선택한다. 적합한 부형제 및 또한 약학 제형에 관한 요건들은 당해 분야의 참고 논문을 대표하는 문헌[Remington: The Science & Practice of Pharmacy]에 개시되어 있다.
바람직하게는, 상기 백신 조성물을 주사가능한 형태로 제조하며 상기 조성물은 액체 용액, 현탁액 또는 유화액에 상응할 수 있다. 상기 조성물은 특히 대략 6 내지 9의 pH(주변 온도에서 pH 계기로 측정 시)를 유지하도록 완충된 수성 용액을 포함할 수 있다.
항원 보강제를 첨가할 필요는 없지만, 그럼에도 불구하고 상기 조성물은 상기와 같은 혼합물, 즉 상기 동시에 투여된 백신 균주에 의해 유도되는 세포 또는 체액 면역 반응을 증가, 자극 또는 강화하는 물질을 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 백신 분야에 통상적으로 사용되는 항원보강제들로부터 본 발명과 관련하여 적합할 수 있는 항원보강제를 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 백신 조성물을 면역화에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 따라, 예를 들어 비 경구로(특히 피 내, 피하 또는 근육 내에 의해), 유리하게는 피하로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 백신 조성물은 왼쪽 삼각근과 오른쪽 삼각근 부위에 피하로 투여되는 주사가능한 조성물이다.
상기 투여되는 조성물의 부피는 투여 경로에 따라 변한다. 피하 주사의 경우, 상기 부피는 일반적으로는 0.1 내지 1.0 ㎖, 바람직하게는 대략적으로 0.5 ㎖이다.
상기 혈청형 1 내지 4 모두의 투여에 최적인 기간은 상기 뎅기열 바이러스에 노출되기 대략 1 내지 3개월 전이다. 상기 백신을 성인 및 아동에서 뎅기열 바이러스에 의한 감염의 예방 치료로서 투여할 수 있다. 따라서 표적 집단은 뎅기열 바이러스에 대해 경험이 없거나(즉 앞서 면역화되지 않았거나) 또는 경험이 있을 수도 있는 개인을 포함한다.
백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1 내지 4의 추가접종 투여를 또한 예를 들어 상기 본 발명에 따른 두 번째 일련의 투여 후 6개월 내지 10년, 예를 들어 6개월, 1년, 3년, 5년 또는 10년째에 수행할 수 있다. 상기 추가접종 투여를 유리하게는 상기 첫 번째 및 두 번째 일련의 투여에 사용되는 바와 동일한 백신 조성(즉 동일한 백신 바이러스)을 사용하여 바람직하게는 동일한 투여 조건(해부학적 투여 부위 및 투여 경로) 하에서 실행할 것이다.
상기 간섭 현상을 다른 혈청형들에 대한 하나 이상의 혈청형의 우세에 의해 설명할 수 있으며, 따라서 상기 현상은 백신 후보(예를 들어 VDV 또는 키메리백스)의 제조에 사용되는 기술과 무관하다. 따라서 본 발명에 따른 방법을 일반적으로 임의의 백신 뎅기열 바이러스에 적용할 수 있다.
따라서 본 발명의 주제는
(a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 백신 뎅기열 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및
(b) 용량 (i) 및 (ii)의 두 번째 일련의 투여
를 포함하는, 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하기 위한 백신의 제조를 위한 백신 뎅기열 바이러스의 용량의 용도로서, 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하고, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행한다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 백신 뎅기열 바이러스에 대한 설명에 대해서, 본 발명에 따른 면역화 방법과 관련하여 제공된 설명을 참고로 할 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 4 개의 뎅기열 바이러스 혈청형에 대한 면역화용 키트이다. 본 발명에 따른 키트는 제안된 면역화 방법과 관련하여 상기 정의한 바와 같은 용량을 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 키트는 상기 백신 용량을 함유하는 다양한 용기들을 함유하는 케이스 및 유리하게는 상기 백신의 투여에 유용한 정보를 함유하는 설명 전단지를 포함한다.
하나의 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 4 개의 별도의 용기에 함유된 1가 조성물의 형태, 또는
(b) 2 개의 별도의 용기에 함유된 2 개의 2가 조성물의 형태로
상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함한다.
또 다른 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 2 개의 별도의 용기에 함유된 2 개의 1가 조성물의 형태, 또는
(b) 1 개의 단일 용기에 함유된 2가 조성물의 형태로
제 1 혈청형 및 제 2 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함한다.
본 발명에 따른 키트에 사용될 수 있는 백신 뎅기열 바이러스에 대한 설명에 대해서, 본 발명에 따른 면역화 방법과 관련하여 제공된 백신 바이러스의 설명을 참고로 할 수 있다.
따라서 특정 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기
중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3을 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기
중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 키트는
(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(c) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및
(d) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기
중 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따른 키트는 상술한 바와 같은 단일의 예 또는 여러 예의 용기들을 함유할 수 있다.
상기 사용되는 백신들이 동결 건조된 형태인 경우, 상기 키트는 유리하게는 주사 가능한 백신 용량을 재조성하기 위한 희석제를 함유하는 하나 이상의 추가적인 용기를 포함할 것이다. 임의의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 통상적으로 물 또는 인산염 완충 수용액을 사용하여 이를 수행할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예들에 의해 예시한다.
실시예
1:
별도의 해부학적 부위들에서 2 개의 2 가 조성물의 동시 주사에 의한 원숭이의 면역화
바이러스혈증 및 면역원성을 원숭이 모델에서 시험하였다. 특히 상기 바이러스혈증은 인간에서 상기 질병의 독성 및 중증도와 관련된 인자들 중 하나로서 인지되었으며 따라서 고려되는 중요한 매개변수를 구성한다. 상기 면역원성은 그 자체로서, 부여된 보호의 평가와 관련하여 중요 매개변수이다.
1.1 물질 및 방법:
상기 원숭이에서의 실험을 동물 실험에 관한 유럽의 지령에 따라 수행하였다. 상기 면역화를 모리타니 기원의 키노몰구스 원숭이(Macaca fascicularis)에서 수행하였다. 상기 원숭이를 면역화 전에 6 주간 격리시켜 두었다.
상기 원숭이의 팔(들)에 백신 조성물 0.5 ㎖을 피하로 주입하여 상기 원숭이를 면역화하였다. 케타민(Imalgene, Merial)으로 가볍게 마취시킨 후에, 서혜부 또는 복재 정맥으로부터 천자에 의해 채혈하였다. 각각의 면역화 후 0 및 28일째에 항체 반응을 평가하기 위해 혈액 5 ㎖을 샘플링한 반면, 2 내지 10일째에는 바이러스혈증을 평가하기 위해서 혈액 1 ㎖을 샘플링하였다. 상기 혈액을 얼음 상에 모으고 혈청이 분리될 때까지 얼음 상에서 보관하였다. 이렇게 하기 위해서, 상기 혈액을 4 ℃에서 20 분간 원심분리하고 수거된 혈청을 시험시까지 -80 ℃에서 보관하였다.
바이러스혈증의 측정
백신 후 바이러스혈증을 정량적인 실시간 RT-PCR(qRT-PCR)에 의해 모니터하였다. 상기 DEN1 및 DEN2 균주의 NS5 유전자에 위치한 2 세트의 프라이머 및 탐침을 사용하여 각각 VDV-1 RNA 및 VDV-2 RNA를 정량분석하였다. 상기 YF 바이러스의 NS5 유전자에 위치한 2 프라이머 및 1 탐침의 세 번째 세트를 사용하여 상기 CYD RNA를 정량분석하였다. 최종적으로, E(DEN)/NS1 (YF) 유전자의 연접부에 위치한, 상기 다양한 CYD 혈청형들에 특이적인 4 세트의 프라이머 및 탐침을 사용하여 상기 YF NS5 RNA에 대해 양성인 샘플에서 상기 혈청형을 동정하였다(또한 표 I 참조). T7 프로모터의 조절 하에서 각각의 PCR에 의해 표적화된 부위를 함유하는 7 개의 플라스미드를 시험관 내에서 전사하여 일련의 합성 RNA를 생성시키고, 이를 각각의 RT-PCR 분석에 내부 기준으로서 포함시켰다. 상기 합성 RNA를 분광광도측정에 의해 분석하였으며, 수득된 RNA의 양을 RNA 사본 수로 전환하고 GEQ(게놈 당량)로서 나타낸다.
0.140 ㎖의 원숭이 혈청을 제조사의 지시에 따라, 마체레이 나젤(Macherey Nagel) "뉴클레오스핀(Nucleospin) 96 바이러스TM" RNA 추출 키트를 사용하여 추출하고, 이어서 상기 정제된 RNA를 RNase가 없는 물 0.140 ㎖(0.090 ㎖, 이어서 0.05 ㎖)로 용출시켰다. 반복된 동결/해동 주기를 피하기 위해서, 상기 추출 후 바로 상기 RNA 제제 5 ㎕ 상에서 첫 번째 정량분석을 수행하였다. 나머지 분량은 70 ℃에서 동결시켰다.
상기 반응 혼합물은 "퀴아겐 콴티텍트(Qiagen Qauntitect)TM 탐침" RT-PCR 정량분석 키트(Qiagen)의 성분 이외에, 10 피코몰의 각 프라이머, 4 피코몰의 각 탐침 및 5 ㎕의 RNA를 총 25 ㎕의 부피로 함유하였다. 시험하려는 상기 RNA의 경우에, 상기 정제된 제제 5 ㎕를 임의의 선행 희석 단계 없이 반응 혼합물에 직접 도입시켰다. 합성 RNA를 RNase가 없는 물에서 1/10으로 희석하고, 대략 10 내지 106 GEQ를 5 ㎕ 중에 함유하는 7 개의 희석물을 표준 곡선의 생성을 위해 나란히 정량분석하였다.
상기 정량분석 반응을 하기의 프로그램을 사용하여 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem) ABIPrism 700TM 장치상에서 수행하였다: 50 ℃/30 분, 95 ℃/15 분, 이어서 40 주기의 95 ℃/15 초-60 ℃/60 초.
상기 시험에서 바이러스 RNA의 정량분석 한계는 PCR 표적에 따라, 2.9 내지 3.3 log10GEG/㎖(800 내지 2000 GEQ/㎖; 4 내지 10 GEQ/반응)(표준 편차: +/-0.3 log10)이다.
상기 감염 역가와 바이러스 RNA 정량화 간의 상관성을, 상기 면역화에 사용된 바이러스(CYD 또는 VDV)의 기지량의 감염성 입자가 첨가된 음성 원숭이 혈청 샘플(DO) 0.140 ㎖의 분석에 의해, 상기 분석에 대해 나란히 확립시켰다. 상기 대조용 혈청을 5 ㎕ 중에 대략 1 PFU 및 대략 100 PFU(각각 2.3 및 4.3 log10PFU/㎖)를 함유하는 2 개의 희석물로 제조하였다.
실시예들에 사용된 시험에서, GEQ와 PFU 간의 상관성은 하기와 같다: YF 또는 CYD에 대해 혈청 양성인 경우 2.7 log10의 GEQ/PFU 비(즉 1 PFU = 500 GEQ). VDV1 또는 VDV2에 대해 혈청 양성인 경우 2.5 log10의 GEQ/PFU 비(즉 1 PFU = 320 GEQ).
상기 정량 분석 한계는 qRT-PCR YF 및 CYD의 경우 <3.3 log10GEQ/㎖(즉: <4 PFU/㎖) 및 qRT-PCR VDV1 및 VDV2의 경우 <2.9 log10GEQ/㎖(즉: <2.5 PFU/㎖)이다.
사용된 프라이머 및 탐침을 하기 표 1에 제공하며, 표에서 각각의 분석에 대해 센스 및 안티센스 프라이머 및 탐침을 순서대로 나타낸다.
중화 항체의 측정(혈청중화 시험)(SN50)
통상적으로, 상기 뎅기열 항체 측정은 PRNT50(50% PFU 수 감소 중화 시험) 시험을 사용하여 확립된다. 상기 시험은 고되며 다량의 물질을 다 써버리므로, 우리는 CCID50 시험에서 측정된 단위수의 50% 감소를 기본으로 하는 SN50 시험을 개발하였다.
96-웰 플레이트에서, 0.120 ㎖의 각각의 상보성 해제된 혈청을 웰당 0.480 ㎖의 희석제(ISCOVE 4% FCS)에 가한다. 6 배의 일련의 희석물을 희석제 0.450 ㎖에 혈청 0.150 ㎖을 전달하여 제조한다. 2.7 log10 CCID50/㎖의 바이러스 희석물 450 ㎕를 25 CCID50/웰이 수득되도록 각 웰에 가한다. 상기 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 각 희석물 0.1 ㎖를 96-웰 플레이트의 6 개의 웰에 분배하며, 상기 플레이트에는 실험 시작 3일 전에 4% FCS를 함유하는 ISCOVE 배지 0.1 ㎖ 중에 8000 세포/웰의 밀도로 VERO 세포가 시딩되었다. 37 ℃에서 6일간 배양 후에, 5% CO2의 존재 하에서 상기 세포를 4 ℃에서 15 분간 에탄올/아세톤(70/30) 혼합물로 고정시키고, 이어서 PBS로 3 회 세척하고 항-플라비바이러스 단클론 항체(mAb 4G2)의 1/2000 희석액 0.05 ㎖의 존재 하에 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 상기 플레이트를 2 회 세척하고 알칼리성 포스파타제-접합된 항-마우스 IgG의 1/1000 희석액 0.05 ㎖의 존재 하에 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 상기 용해 플라크를 착색된 기질: BCIP/NBT 0.05 ㎖의 첨가에 의해 가시화한다. 상기 중화 항체 역가를 하기 정의된 바와 같은 카버(Karber) 공식을 사용하여 계산한다:
log10SN50 = d + f/N (X + N/2)
상기 식에서,
d는 100% 중화를 생성시키는 희석물(즉 6 개의 음성 복제물, 즉 감염 징후를 나타내지 않는 복제물)을 나타내고
f는 로그 10의 희석인자(예를 들어 1:4의 희석인자, f=0.6)를 나타내고,
N은 복제물/희석물의 수(N=6)를 나타내고,
X는 희석물 d를 제외하고, 감염의 징후를 나타내지 않는 웰의 총수를 나타낸다.
바이러스 검출의 한계는 10 SN50(즉 1.0 log10SN50)이다.
중화에 사용된 바이러스 균주는 DEN1 16007, DEN2 16681, DEN3 16562 또는 DEN4 1036 균주이다.
대조용을 위해서, 초기 바이러스 희석물을 재 적정하였다.
상기 SN50 시험에서 측정된 중화 역가와 PRNT50 시험에서 통상적으로 측정된 중화 역가 간의 상관성은 log10PRNT50 = log10SN50 + 0.2이다.
평균 역가(GMT)를 1차 값으로서 나타낸 역가들의 기하 평균을 계산하여 설정하고; 상기 역가가 검출 한계 미만인 샘플들을 규약에 의해 상기 한계의 절반과 같은 값으로 할당한다.
1.2 연속적인 면역화의 평가
같은 연령 및 중량의 4 마리 원숭이 2 그룹을 면역화하였다(표 2 참조).
상기 면역화를 CYD DEN1 내지 4 백신에 대한 각각의 혈청형에 대해 105 CCID50의 용량으로, 23G1 바늘을 사용하여, 팔에 피하로 수행하였다.
| 원숭이 | ||
| 그룹 | 면역화 | |
| D0 | D58 | |
| 1 | 한쪽 팔에서 CYD-1,2 다른 쪽 팔에서 CYD-3,4 | 한쪽 팔에서 CYD-1,2 다른 쪽 팔에서CYD-3,4 |
| 2 | CYD-1,2,3,4 | CYD-1,2,3,4 |
1 회 면역화(D28) 및 2 회 면역화(D86) 후에 획득된 면역원성 결과를 표 3에 제공한다.
바이러스 혈증 결과를 표 4에 제공한다.
역가<10
간단히, 상기 결과를 하기와 같이 요약할 수 있다:
-본 발명에 따른 투여 안은 4가 면역화에 의해 수득되는 동종 중화 항체 반응을 정성적으로 및 정량적으로 증가할 수 있게 한다.
-2가 면역화 CYD-1,2와 별도의 해부학적 부위에서 수행된 CYD-3,4 면역화의 동반은 추가접종 후에, 하나의 동물에서 혈청형 3을 제외하고, 상기 모든 원숭이에서 4 개의 혈청형에 대해 동종 반응을 유도한다.
-더욱 또한, 혈청형 1 및 4에 대한 반응들은 동시적인 2 가 면역화의 경우에 단일 부위에서의 4가 면역화보다 더 높은 경향이 있다.
-상기 바이러스혈증(표 4)은 동시적인 2가 투여 후이든 4가 투여 후이든 간에 CYD-4에 의해 우세하게 야기된다. 따라서 이로부터 상기 혈청형들의 분리가 혈청형 1, 2 및 3 바이러스혈증의 출현을 촉진하지 않음을 결론지을 수 있다.
따라서 본 실시예는 본 발명에 따른 면역화 방법이 백신 뎅기열 바이러스의 안전성을 해치지 않으면서 그의 면역원성을 개선함을 나타낸다.
실시예
2
:
원숭이에서
별도의 해부학적 부위들에서 2 개의 2가 조성물
CYD
-1,4 및 CYD-2,3의 동시 주사에 의한 면역화
바이러스혈증 및 면역원성을 실시예 1에서와 같이 원숭이 모델에서 시험하였다. 본 실시예에서는 상기 시험된 2가 조성물들이 각각 가장 면역원성인 백신 바이러스(CYD-1,4) 및 최소로 면역원성인 백신 바이러스(CYD-2,3)를 함유한다.
2.1 물질 및 방법: 실시예 1과 동일함
2.2 동시적인 면역화의 평가
같은 연령 및 중량의 4 마리 원숭이 2 그룹을 면역화하였다(표 5 참조).
상기 면역화를 실시예 1에 개시한 바와 같이 수행하였다.
| 그룹의 조성 및 면역화 프로토콜 | ||
| 그룹 | 면역화 | |
| D0 | D58 | |
| 1 | 한쪽 팔에서 CYD 1,4 다른 쪽 팔에서 CYD 2,3 | 한쪽 팔에서 CYD 1,4 다른 쪽 팔에서 CYD 2,3 |
| 2 | CYD 1234 | CYD 1234 |
1 회 면역화(D28) 및 2 회 면역화(D86) 후에 획득된 면역원성 결과를 표 6에 제공한다.
바이러스 혈증 결과는 실시예 1에 제공된 경우와 유사하며, 이는 혈청형 4에 의해 유도된 바이러스 혈증과 상기 두 그룹들 간에 현저한 차이가 없음을 나타낸다.
<: 역가 <10
상기 결과는 실시예 1에서 획득된 결과를 보충하며 하기와 같이 요약될 수 있다:
-상기 투여 안은 4가 면역화에 의해 획득되는 동종 중화 항체 반응을 정성적으로 및 정량적으로 증가할 수 있게 한다.
-2가 면역화 CYD-1,4와 별도의 해부학적 부위에서 수행된 CYD-2,3 면역화의 동반은 추가접종 후에, 실시예 1에서 보이는 바와 같이, 상기 모든 원숭이에서 4 개의 혈청형에 대해 동종 반응을 유도하며, 이는 통상적인 4 가 그룹에서의 경우가 아니다.
-실시예 1에서 2 개의 2 가 CYD-1,2 및 CYD-3,4를 제공받은 원숭이 그룹들의 경우에 비해, CYD-2,3 면역화와 동반되는 2 가 면역화 CYD-1,4 후에 관찰되는 항체 역가는 혈청형 1, 2 및 3의 경우 보다 높고, 혈청형 4의 경우 보다 낮으며, 이는 상기 4 개의 혈청형들 간에 보다 균형있는 반응을 나타내고, 혈청형 4에 의해서 덜 우세하다.
-상기와 같은 면역화 안에서 우세한 혈청형의 다른 혈청형들로부터의 분리는 상기 4 개의 혈청형들에 대해 균형있는 반응을 가능하게 하였다.
따라서 상기 2 개의 실시예들은 본 발명에 따른 면역화 방법이 상기 바이러스 혈증을 측정함으로써 평가되는 바와 같이, 상기 백신 뎅기열 바이러스의 안전성을 해치지 않으면서 상기 바이러스의 면역원성을 개선함을 보인다.
SEQUENCE LISTING
<110> Sanofi Pasteur
Sanofi Pasteur
<120> Method of immunization against the 4 dengue serotypes
<130> PM0607
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 10735
<212< DNA
<213> Dengue virus
<400> 1
agttgttagt ctacgtggac cgacaagaac agtttcgaat cggaagcttg cttaacgtag 60
ttctaacagt tttttattag agagcagatc tctgatgatc aaccaacgaa aaaagacggg 120
tcgaccgtct ttcaatatgc tgaaacgcgc gagaaaccgc gtgtcaactg tttcacagtt 180
ggcgaagaga ttctcaaaag gattgctctc aggccaagga cccatgaaat tggtgatggc 240
tttcatagca ttcttaagat ttctagccat acccccaaca gcaggaattt tggctagatg 300
gggctcattc aagaagaatg gagcgattaa agtgttacgg ggtttcaaga gagaaatctc 360
aaacatgcta aacataatga acaggaggaa aagatccgtg accatgctcc ttatgctgct 420
gcccacagcc ctggcgttcc atctgacgac acgaggggga gagccgcata tgatagttag 480
caagcaggaa agaggaaagt cacttttgtt caagacctct gcaggtgtca acatgtgcac 540
cctcattgcg atggatttgg gagagttgtg tgaggacacg atgacctaca aatgcccccg 600
gatcactgag gcggaaccag atgacgttga ctgttggtgc aatgccacgg acacatgggt 660
gacctatgga acgtgctctc aaactggcga acaccgacga gacaaacgtt ccgtcgcatt 720
ggccccacac gtggggcttg gcctagaaac aagagccgaa acgtggatgt cctctgaagg 780
tgcttggaaa cagatacaaa aagtagagac ttgggctctg agacatccag gattcacggt 840
gatagccctt tttctagcac atgccatagg aacatccatc acccagaaag ggatcatttt 900
cattttgctg atgctggtaa caccatctat ggccatgcga tgcgtgggaa taggcaacag 960
agacttcgtg gaaggactgt caggagcaac atgggtggat gtggtactgg agcatggaag 1020
ttgcgtcacc accatggcaa aaaacaaacc aacactggac attgaactct tgaagacgga 1080
ggtcacaaac cctgcagttc tgcgtaaatt gtgcattgaa gctaaaatat caaacaccac 1140
caccgattcg agatgtccaa cacaaggaga agccacactg gtggaagaac aagacgcgaa 1200
ctttgtgtgc cgacgaacgt tcgtggacag aggctggggc aatggctgtg ggctattcgg 1260
aaaaggtagt ctaataacgt gtgccaagtt taagtgtgtg acaaaactag aaggaaagat 1320
agctcaatat gaaaacctaa aatattcagt gatagtcacc gtccacactg gagatcagca 1380
ccaggtggga aatgagacta cagaacatgg aacaactgca accataacac ctcaagctcc 1440
tacgtcggaa atacagctga ccgactacgg aacccttaca ttagattgtt cacctaggac 1500
agggctagat tttaacgaga tggtgttgct gacaatgaaa aagaaatcat ggcttgtcca 1560
caaacagtgg tttctagact taccactgcc ttggacctct ggggctttaa catcccaaga 1620
gacttggaac agacaagatt tactggtcac atttaagaca gctcatgcaa agaagcagga 1680
agtagtcgta ctaggatcac aagaaggagc aatgcacact gcgctgactg gagcgacaga 1740
aatccaaacg tcaggaacga caacaatttt cgcaggacac ctaaaatgca gactaaaaat 1800
ggacaaacta actttaaaag ggatgtcata tgtgatgtgc acaggctcat tcaagttaga 1860
gaaagaagtg gctgagaccc agcatggaac tgttctggtg caggttaaat atgaaggaac 1920
agacgcacca tgcaagattc ccttttcgac ccaagatgag aaaggagcaa cccagaatgg 1980
gagattaata acagccaacc ccatagtcac tgacaaagaa aaaccagtca atattgaggc 2040
agaaccaccc tttggtgaga gctacatcgt ggtaggagca ggtgaaaaag ctttgaaact 2100
aagctggttc aagaaaggaa gcagcatagg gaaaatgttt gaagcaactg cccgaggagc 2160
acgaaggatg gccattctgg gagacaccgc atgggacttc ggttctatag gaggagtgtt 2220
cacgtctatg ggaaaactgg tacaccaggt ttttggaact gcatatggag ttttgtttag 2280
cggagtttct tggaccatga aaataggaat agggattctg ctgacatggc taggattaaa 2340
ttcaaggaac acgtcccttt cggtgatgtg catcgcagtt ggcatggtca cactgtacct 2400
aggagtcatg gttcaggcag attcgggatg tgtaatcaac tggaaaggca gagaacttaa 2460
atgtggaagc ggcatttttg tcactaatga agttcacact tggacagagc aatacaaatt 2520
ccaggctgac tcccccaaga gactatcagc agccattggg aaggcatggg aggagggtgt 2580
gtgtggaatc cgatcagcca ctcgtctcga gaacatcatg tggaaacaaa tatcaaatga 2640
attgaaccac atcctacttg aaaatgacat gaaatttaca gtggtcgtgg gagacgttag 2700
tggaatcttg gcccaaggaa aaaaaatgat taggccacaa cccatggaac acaaatactc 2760
gtggaaaagc tggggaaaag ctaaaatcat aggagcggat gtacagaaca ccaccttcat 2820
catcgacggc ccaaacaccc cagaatgccc tgacaatcaa agagcatgga atatttggga 2880
agtagaggac tatggatttg ggattttcac gacaaacata tggttgaaat tgcgtgactc 2940
ctacacccaa gtatgtgacc accggctgat gtcagctgcc attaaggaca gcaaggcagt 3000
ccatgctgac atggggtact ggatagaaag tgaaaagaac gagacatgga agttggcgag 3060
agcctccttt atagaagtta agacatgcat ctggccaaaa tcccacactc tatggagcaa 3120
tggagttctg gaaagtgaaa tgataattcc aaagatatat ggaggaccaa tatctcagca 3180
caactacaga ccaggatatt tcacacaaac agcagggccg tggcacctag gcaagttgga 3240
actagatttc gatttttgtg aaggtaccac agttgttgtg gatgaacatt gtggaaatcg 3300
aggaccatct ctcagaacca caacagtcac aggaaagata atccatgaat ggtgctgcag 3360
atcttgtacg ctaccccccc tacgtttcaa aggggaagac gggtgttggt acggcatgga 3420
aatcagacca gtgaaggaca aggaagagaa cctggtcaag tcaatggtct ctgcagggtc 3480
aggagaagtg gacagctttt cactaggact gctatgcata tcaataatga ttgaagaagt 3540
gatgagatcc agatggagca aaaaaatgct gatgactgga acactggctg tgttcctcct 3600
tcttataatg ggacaattga catggagtga tctgatcagg ttatgtatta tggttggagc 3660
caacgcttca gacaagatgg ggatgggaac aacgtaccta gctttaatgg ccactttcaa 3720
aatgagacca atgttcgccg tcgggctatt atttcgcaga ctaacatcta gagaagttct 3780
tcttcttaca attggcttga gcctggtggc atccgtggag ctaccaagtt ccctagagga 3840
gctgggggat ggacttgcaa taggcatcat gatgttgaaa ttattgactg attttcagtc 3900
acaccagcta tgggctactc tgctatcctt gacatttatt aaaacaactt tttcattgca 3960
ctatgcatgg aagacaatgg ctatggtact gtcaattgta tctctcttcc ctttatgcct 4020
gtccacgacc tctcaaaaaa caacatggct tccggtgctg ttgggatctc ttggatgcaa 4080
accactaccc atgtttctta taacagaaaa caaaatctgg ggaaggaaga gttggcccct 4140
caatgaagga attatggctg ttggaatagt tagtattcta ctaagttcac ttttaaaaaa 4200
tgatgtgccg ctagccggcc cattaatagc tggaggcatg ctaatagcat gttatgtcat 4260
atccggaagc tcagctgatt tatcactgga gaaagcggct gaggtctcct gggaggaaga 4320
agcagaacac tcaggcgcct cacacaacat actagtagag gttcaagatg atggaaccat 4380
gaagataaaa gatgaagaga gagatgacac gctcaccatt ctccttaaag caactctgct 4440
ggcagtctca ggggtgtacc caatgtcaat accagcgacc ctttttgtgt ggtatttttg 4500
gcagaaaaag aaacagagat caggagtgct atgggacaca cccagccccc cagaagtgga 4560
aagagcagtt cttgatgatg gcatctatag aattttgcaa agaggactgt tgggcaggtc 4620
ccaagtagga gtaggagttt tccaagaagg cgtgttccac acaatgtggc acgtcactag 4680
gggagctgtc ctcatgtatc aaggaaaaag gctggaacca agctgggcca gtgtcaaaaa 4740
agacttgatc tcatatggag gaggttggag gtttcaagga tcctggaaca cgggagaaga 4800
agtacaggtg attgctgttg aaccgggaaa aaaccccaaa aatgtacaaa caacgccggg 4860
taccttcaag acccctgaag gcgaagttgg agccatagcc ttagacttta aacctggcac 4920
atctggatct cccatcgtaa acagagaggg aaaaatagta ggtctttatg gaaatggagt 4980
ggtgacaaca agcggaactt acgttagtgc catagctcaa gctaaggcat cacaagaagg 5040
gcctctacca gagattgagg acaaggtgtt taggaaaaga aacttaacaa taatggacct 5100
acatccagga tcgggaaaaa caagaagata ccttccagcc atagtccgtg aggccataaa 5160
aaggaagctg cgcacgctaa tcctagctcc cacaagagtt gtcgcttctg aaatggcaga 5220
ggcactcaag ggagtgccaa taaggtatca gacaacagca gtgaagagtg aacacacagg 5280
aaaggagata gttgacctta tgtgccacgc cactttcacc atgcgcctcc tgtctcccgt 5340
gagagttccc aattataaca tgattatcat ggatgaagca cacttcaccg atccagccag 5400
catagcagcc agagggtaca tctcaacccg agtgggtatg ggtgaagcag ctgcgatctt 5460
tatgacagcc actcccccag gatcggtgga ggcctttcca cagagcaatg caattatcca 5520
agatgaggaa agagacattc ctgagagatc atggaactca ggctatgact ggatcactga 5580
ttttccaggt aaaacagtct ggtttgttcc aagcatcaaa tcaggaaatg acattgccaa 5640
ctgtttaaga aaaaacggga aacgggtgat ccaattgagc agaaaaacct ttgacactga 5700
gtaccagaaa acaaaaaaca acgactggga ctatgtcgtc acaacagaca tttccgaaat 5760
gggagcaaat ttccgggccg acagggtaat agacccaagg cggtgtctga aaccggtaat 5820
actaaaagat ggtccagagc gcgtcattct agccggaccg atgccagtga ctgtggccag 5880
tgccgcccag aggagaggaa gaattggaag gaaccaaaac aaggaaggtg atcagtatat 5940
ttacatggga cagcctttaa aaaatgatga ggaccacgct cattggacag aagcaaagat 6000
gctccttgac aatataaaca caccagaagg gattatccca gccctctttg agccggagag 6060
agaaaagagt gcagctatag acggggaata cagactgcgg ggtgaagcaa ggaaaacgtt 6120
cgtggagctc atgagaagag gggatctacc agtctggcta tcctacaaag ttgcctcaga 6180
aggcttccag tactccgaca gaaggtggtg cttcgatggg gaaaggaaca accaggtgtt 6240
ggaggagaac atggacgtgg agatctggac aaaagaagga gaaagaaaga aactacgacc 6300
tcgctggttg gacgccagaa catactctga cccactggct ctgcgcgagt ttaaagagtt 6360
tgcagcagga agaagaagcg tctcaggtga cctaatatta gaaataggga aacttccaca 6420
acatttgacg caaagggccc agaatgcttt ggacaacttg gtcatgttgc acaattccga 6480
acaaggagga aaagcctata gacatgctat ggaagaactg ccagacacaa tagaaacgtt 6540
gatgctccta gccttgatag ctgtgttgac tggtggagtg acgctgttct tcctatcagg 6600
aagaggtcta ggaaaaacat ctatcggctt actctgcgtg atggcctcaa gcgcactgtt 6660
atggatggcc agtgtggagc cccattggat agcggcctcc atcatactgg agttctttct 6720
gatggtactg cttattccag agccagacag acagcgcact ccacaggaca accagctagc 6780
atatgtggtg ataggtctgt tattcgtgat attgacagtg gcagccaatg agatgggatt 6840
attggaaacc acaaagaaag acctggggat tggccatgta gctgctgaaa accaccacca 6900
tgctacaatg ctggacgtag acctacatcc agcttcagcc tggaccctct atgcagtggc 6960
cacaacaatc atcactccta tgatgagaca cacaattgaa aacacaacgg caaatatttc 7020
cctgacagcc atcgcaaacc aagcagctat attgatggga cttgacaagg gatggccaat 7080
atcgaagatg gacataggag ttccacttct cgccttgggg tgctattccc aagtgaatcc 7140
gctgacactg atagcggcag tattgatgct agtagctcat tacgccataa ttggacctgg 7200
actgcaagca aaagctacta gagaagctca aaaaagaaca gcggctggaa taatgaaaaa 7260
tccaactgtc gacgggattg ttgcaataga cttagatccc gtggtttacg atgcaaaatt 7320
tgaaaaacag ctaggccaaa taatgttgtt gatactttgc acatcacaga ttcttttgat 7380
gcggactaca tgggccttgt gtgaatccat cacattggct actggacctc tgaccactct 7440
ttgggaggga tctccaggaa aattctggaa caccacaata gcggtatcca tggcaaacat 7500
tttcaggggg agttatctag caggagcagg tctggccttc tcattaatga aatctctagg 7560
aggaggtagg agaggcacgg gagcccaagg ggaaacactg ggagaaaaat ggaaaagaca 7620
actaaaccaa ctgagcaagt cagaattcaa tacttacaag aggagtggga ttatggaggt 7680
ggatagatcc gaagccaaag agggactgaa aagaggagaa acaaccaaac acgcagtatc 7740
gagaggaacg gccaaactga ggtggttcgt ggagaggaac cttgtgaaac cagaagggaa 7800
agtcatagac ctcggttgtg gaagaggtgg ctggtcatat tattgcgctg ggctgaagaa 7860
agtcacagaa gtgaaaggat acacaaaagg aggacctgga catgaggaac caatcccaat 7920
ggcgacctat ggatggaacc tagtaaggct gcactccgga aaagatgtat tttttatacc 7980
acctgagaaa tgtgacaccc ttttgtgtga tattggtgag tcctctccga acccaactat 8040
agaggaagga agaacgttac gtgttctgaa aatggtggaa ccatggctca gaggaaacca 8100
attttgcata aaaattctaa atccctatat gccgagcgtg gtagaaactc tggaacaaat 8160
gcaaagaaaa catggaggaa tgctagtgcg aaacccactc tcaagaaatt ccacccatga 8220
aatgtactgg gtttcatgtg gaacaggaaa cattgtgtca gcagtaaaca tgacatctag 8280
aatgttgcta aatcggttca caatggctca caggaagcca acatatgaaa gagacgtgga 8340
cttaggcgct ggaacaagac atgtggcagt agaaccagag gtagccaacc tagatatcat 8400
tggccagagg atagagaata taaaaaatga acataagtca acatggcatt atgatgagga 8460
caatccatac aaaacatggg cctatcatgg atcatatgag gttaagccat caggatcggc 8520
ctcatccatg gtcaatggcg tggtgagatt gctcaccaaa ccatgggatg ttatccccat 8580
ggtcacacaa atagccatga ctgataccac accctttgga caacagaggg tgtttaaaga 8640
gaaagttgac acgcgcacac caaaagcaaa acgtggcaca gcacaaatta tggaagtgac 8700
agccaggtgg ttatggggtt tcctttctag aaacaaaaaa cccagaattt gcacaagaga 8760
ggagtttaca agaaaagtta ggtcaaacgc agctattgga gcagtgttcg ttgatgaaaa 8820
tcaatggaac tcggcaaaag aagcagtgga agacgaacgg ttctgggaac ttgtccacag 8880
agagagggag cttcataaac aggggaaatg tgccacgtgt gtctacaata tgatggggaa 8940
gagagagaaa aaattaggag agttcggaaa ggcaaaagga agtcgtgcaa tatggtacat 9000
gtggttggga gcacgcttcc tagagtttga agcccttggt ttcatgaatg aagatcactg 9060
gttcagtaga gagaattcac tcagtggagt ggaaggagaa ggactccaca aacttggata 9120
catactcaga gacatatcaa ggattccagg ggggaacatg tatgcagatg acacagccgg 9180
atgggacaca agaataacag aggatgatct ccagaatgag gctaaaatca ctgacatcat 9240
ggagcccgaa catgccctgc tggctacgtc aatctttaag ctgacctacc aaaataaggt 9300
ggtaagggtg cagagaccag caaaaaatgg aaccgtgatg gatgttatat ccagacgtga 9360
ccagagaggc agtggacagg ttggaactta tggcttaaac actttcacca acatggaggc 9420
ccaactgata agacaaatgg agtctgaggg aatcttttta cccagcgaat tggaaacccc 9480
aaatctagcc ggaagagttc tcgactggtt ggaaaaatat ggtgtcgaaa ggctgaaaag 9540
aatggcaatc agcggagatg actgtgtggt gaaaccaatt gatgacaggt tcgcaacagc 9600
cttaacagct ttgaatgaca tgggaaaagt aagaaaagac ataccacaat gggaaccttc 9660
aaaaggatgg aatgattggc aacaagtgcc tttctgttca caccacttcc accagctaat 9720
tatgaaggat gggagggaga tagtggtgcc atgccgcaac caagatgaac ttgtggggag 9780
ggccagagta tcacaaggcg ccggatggag cctgagagaa accgcatgcc taggcaagtc 9840
atatgcacaa atgtggcagc tgatgtattt ccacaggaga gacctgagac tggcggctaa 9900
cgctatttgt tcagccgttc cagttgattg ggtcccaacc agccgcacca cctggtcgat 9960
ccatgcccat caccaatgga tgacaacaga agacatgtta tcagtatgga atagggtctg 10020
gatagaggaa aacccatgga tggaggataa gactcatgtg tccagttggg aagaagttcc 10080
atacctagga aagagggaag atcagtggtg tggatccctg ataggcttaa cagcaagggc 10140
cacctgggcc actaatatac aagtggccat aaaccaagtg agaaggctca ttgggaatga 10200
gaattatcta gattacatga catcaatgaa gagattcaag aatgagagtg atcccgaagg 10260
ggcactctgg taagtcaaca cattcacaaa ataaaggaaa ataaaaaatc aaatgaggca 10320
agaagtcagg ccagattaag ccatagtacg gtaagagcta tgctgcctgt gagccccgtc 10380
caaggacgta aaatgaagtc aggccgaaag ccacggtttg agcaagccgt gctgcctgtg 10440
gctccatcgt ggggatgtaa aaacccggga ggctgcaacc catggaagct gtacgcatgg 10500
ggtagcagac tagtggttag aggagacccc tcccaagaca caacgcagca gcggggccca 10560
acaccagggg aagctgtacc ctggtggtaa ggactagagg ttagaggaga ccccccgcgt 10620
aacaataaac agcatattga cgctgggaga gaccagagat cctgctgtct ctacagcatc 10680
attccaggca cagaacgcca gaaaatggaa tggtgctgtt gaatcaacag gttct 10735
<212> Type : DNA
<211> Length : 10735
SequenceName : vdv1
SequenceDescription :
Sequence
--------
<213> OrganismName : Dengue virus
<400> PreSequenceString :
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaatgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gaccattaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagatctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acacgtaacg gagaaccaca catgatcgtc 480
agcagacaag agaaagggaa aagtcttctg tttaaaacag aggttggcgt gaacatgtgt 540
accctcatgg ccatggacct tggtgaattg tgtgaagaca caatcacgta caagtgtccc 600
cttctcaggc agaatgagcc agaagacata gactgttggt gcaactctac gtccacgtgg 660
gtaacttatg ggacgtgtac caccatggga gaacatagaa gagaaaaaag atcagtggca 720
ctcgttccac atgtgcgaat gggactggag acacgaactg aaacatggat gtcatcagaa 780
ggggcctgga aacatgtcca gagaattgaa acttggatct tgagacatcc aggcttcacc 840
atgatggcag caatcctggc atacaccata ggaacgacac atttccaaag agccctgatt 900
ttcatcttac tgacagctgt cactccttca atgacaatgc gttgcatagg aatgtcaaat 960
agagactttg tggaaggggt ttcaggagga agctgggttg acatagtctt agaacatgga 1020
agctgtgtga cgacgatggc aaaaaacaaa ccaacattgg attttgaact gataaaaaca 1080
gaagccaaac agcctgccac cctaaggaag tactgtatag aggcaaagct aaccaacaca 1140
acaacagaat ctcgctgccc aacacaaggg gaacccagcc taaatgaaga gcaggacaaa 1200
aggttcgtct gcaaacactc catggtagac agaggatggg gaaatggatg tggactattt 1260
ggaaagggag gcattgtgac ctgtgctatg ttcagatgca aaaagaacat ggaaggaaaa 1320
gttgtgcaac cagaaaactt ggaatacacc attgtgataa cacctcactc aggggaagag 1380
catgcagtcg gaaatgacac aggaaaacat ggcaaggaaa tcaaaataac accacagagt 1440
tccatcacag aagcagaatt gacaggttat ggcactgtca caatggagtg ctctccaaga 1500
acgggcctcg acttcaatga gatggtgttg ctgcagatgg aaaataaagc ttggctggtg 1560
cacaggcaat ggttcctaga cctgccgtta ccatggttgc ccggagcgga cacacaagag 1620
tcaaattgga tacagaagga gacattggtc actttcaaaa atccccatgc gaagaaacag 1680
gatgttgttg ttttaggatc ccaagaaggg gccatgcaca cagcacttac aggggccaca 1740
gaaatccaaa tgtcatcagg aaacttactc ttcacaggac atctcaagtg caggctgaga 1800
atggacaagc tacagctcaa aggaatgtca tactctatgt gcacaggaaa gtttaaagtt 1860
gtgaaggaaa tagcagaaac acaacatgga acaatagtta tcagagtgca atatgaaggg 1920
gacggctctc catgcaagat cccttttgag ataatggatt tggaaaaaag acatgtctta 1980
ggtcgcctga ttacagtcaa cccaattgtg acagaaaaag atagcccagt caacatagaa 2040
gcagaacctc catttggaga cagctacatc atcataggag tagagccggg acaactgaag 2100
ctcaactggt ttaagaaagg aagttctatc ggccaaatgt ttgagacaac aatgaggggg 2160
gcgaagagaa tggccatttt aggtgacaca gcctgggatt ttggatcctt gggaggagtg 2220
tttacatcta taggaaaggc tctccaccaa gtctttggag caatctatgg agctgccttc 2280
agtggggttt catggactat gaaaatcctc ataggagtca ttatcacatg gataggaatg 2340
aattcacgca gcacctcact gtctgtgaca ctagtattgg tgggaattgt gacactgtat 2400
ttgggagtca tggtgcaggc cgatagtggt tgcgttgtga gctggaaaaa caaagaactg 2460
aaatgtggca gtgggatttt catcacagac aacgtgcaca catggacaga acaatacaaa 2520
ttccaaccag aatccccttc aaaactagct tcagctatcc agaaagccca tgaagaggac 2580
atttgtggaa tccgctcagt aacaagactg gagaatctga tgtggaaaca aataacacca 2640
gaattgaatc acattctatc agaaaatgag gtgaagttaa ctattatgac aggagacatc 2700
aaaggaatca tgcaggcagg aaaacgatct ctgcggcctc agcccactga gctgaagtat 2760
tcatggaaaa catggggcaa agcaaaaatg ctctctacag agtctcataa ccagaccttt 2820
ctcattgatg gccccgaaac agcagaatgc cccaacacaa atagagcttg gaattcgttg 2880
gaagttgaag actatggctt tggagtattc accaccaata tatggctaaa attgaaagaa 2940
aaacaggatg tattctgcga ctcaaaactc atgtcagcgg ccataaaaga caacagagcc 3000
gtccatgccg atatgggtta ttggatagaa agtgcactca atgacacatg gaagatagag 3060
aaagcctctt tcattgaagt taaaaactgc cactggccaa aatcacacac cctctggagc 3120
aatggagtgc tagaaagtga gatgataatt ccaaagaatc tcgctggacc agtgtctcaa 3180
cacaactata gaccaggcta ccatacacaa ataacaggac catggcatct aggtaagctt 3240
gagatggact ttgatttctg tgatggaaca acagtggtag tgactgagga ctgcggaaat 3300
agaggaccct ctttgagaac aaccactgcc tctggaaaac tcataacaga atggtgctgc 3360
cgatcttgca cattaccacc gctaagatac agaggtgagg atgggtgctg gtacgggatg 3420
gaaatcagac cattgaagga gaaagaagag aatttggtca actccttggt cacagctgga 3480
catgggcagg tcgacaactt ttcactagga gtcttgggaa tggcattgtt cctggaggaa 3540
atgcttagga cccgagtagg aacgaaacat gcaatactac tagttgcagt ttcttttgtg 3600
acattgatca cagggaacat gtcctttaga gacctgggaa gagtgatggt tatggtaggc 3660
gccactatga cggatgacat aggtatgggc gtgacttatc ttgccctact agcagccttc 3720
aaagtcagac caacttttgc agctggacta ctcttgagaa agctgacctc caaggaattg 3780
atgatgacta ctataggaat tgtactcctc tcccagagca ccataccaga gaccattctt 3840
gagttgactg atgcgttagc cttaggcatg atggtcctca aaatggtgag aaatatggaa 3900
aagtatcaat tggcagtgac tatcatggct atcttgtgcg tcccaaacgc agtgatatta 3960
caaaacgcat ggaaagtgag ttgcacaata ttggcagtgg tgtccgtttc cccactgttc 4020
ttaacatcct cacagcaaaa aacagattgg ataccattag cattgacgat caaaggtctc 4080
aatccaacag ctatttttct aacaaccctc tcaagaacca gcaagaaaag gagctggcca 4140
ttaaatgagg ctatcatggc agtcgggatg gtgagcattt tagccagttc tctcctaaaa 4200
aatgatattc ccatgacagg accattagtg gctggagggc tcctcactgt gtgctacgtg 4260
ctcactggac gatcggccga tttggaactg gagagagcag ccgatgtcaa atgggaagac 4320
caggcagaga tatcaggaag cagtccaatc ctgtcaataa caatatcaga agatggtagc 4380
atgtcgataa aaaatgaaga ggaagaacaa acactgacca tactcattag aacaggattg 4440
ctggtgatct caggactttt tcctgtatca ataccaatca cggcagcagc atggtacctg 4500
tgggaagtga agaaacaacg ggccggagta ttgtgggatg ttccttcacc cccacccatg 4560
ggaaaggctg aactggaaga tggagcctat agaattaagc aaaaagggat tcttggatat 4620
tcccagatcg gagccggagt ttacaaagaa ggaacattcc atacaatgtg gcatgtcaca 4680
cgtggcgctg ttctaatgca taaaggaaag aggattgaac caacatgggc ggacgtcaag 4740
aaagacctaa tatcatatgg aggaggctgg aagttagaag gagaatggaa ggaaggagaa 4800
gaagtccagg tattggcact ggagcctgga aaaaatccaa gagccgtcca aacgaaacct 4860
ggtcttttca aaaccaacgc cggaacaata ggtgctgtat ctctggactt ttctcctgga 4920
acgtcaggat ctccaattat cgacaaaaaa ggaaaagttg tgggtcttta tggtaatggt 4980
gttgttacaa ggagtggagc atatgtgagt gctatagccc agactgaaaa aagcattgaa 5040
gacaacccag agatcgaaga tcacattttc cgaaagagaa gactgaccat catggacctc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagatac cttccggcca tagtcagaga agctataaaa 5160
cggggtttga gaacattaat cttggccccc actagagttg tggcagctga aatggaggaa 5220
gcccttagag gacttccaat aagataccag accccagcca tcagagctga gcacaccggg 5280
cgggagattg tggacctaat gtgtcatgcc acatttacca tgaggctgct atcaccagtt 5340
agagtgccaa actacaacct gattatcatg gacgaagccc atttcacaga cccagcaagt 5400
atagcagcta gaggatacat ctcaactcga gtggagatgg gtgaggcagc tgggattttt 5460
atgacagcca ctcccccggg aagcagagac ccatttcctc agagcaatgc accaatcata 5520
gatgaagaaa gagaaatccc tgaacgctcg tggaattccg gacatgaatg ggtcacggat 5580
tttaaaggga agactgtttg gttcgttcca agtataaaag caggaaatga tatagcagct 5640
tgcctgagga aaaatggaaa gaaagtgata caactcagta ggaagacctt tgattctgag 5700
tatgtcaaga ctagaaccaa tgattgggac ttcgtggtta caactgacat ttcagaaatg 5760
ggtgccaatt tcaaggctga gagggttata gaccccagac gctgcatgaa accagtcata 5820
ctaacagatg gtgaagagcg ggtgattctg gcaggaccta tgccagtgac ccactctagt 5880
gcagcacaaa gaagagggag aataggaaga aatccaaaaa atgagaatga ccagtacata 5940
tacatggggg aacctctgga aaatgatgaa gactgtgcac actggaaaga agctaaaatg 6000
ctcctagata acatcaacac gccagaagga atcattccta gcatgttcga accagagcgt 6060
gaaaaggtgg atgccattga tggcgaatac cgcttgagag gagaagcaag gaaaaccttt 6120
gtagacttaa tgagaagagg agacctacca gtctggttgg cctacagagt ggcagctgaa 6180
ggcatcaact acgcagacag aaggtggtgt tttgatggag tcaagaacaa ccaaatccta 6240
gaagaaaacg tggaagttga aatctggaca aaagaagggg aaaggaagaa attgaaaccc 6300
agatggttgg atgctaggat ctattctgac ccactggcgc taaaagaatt taaggaattt 6360
gcagccggaa gaaagtctct gaccctgaac ctaatcacag aaatgggtag gctcccaacc 6420
ttcatgactc agaaggcaag agacgcactg gacaacttag cagtgctgca cacggctgag 6480
gcaggtggaa gggcgtacaa ccatgctctc agtgaactgc cggagaccct ggagacattg 6540
cttttactga cacttctggc tacagtcacg ggagggatct ttttattctt gatgagcgca 6600
aggggcatag ggaagatgac cctgggaatg tgctgcataa tcacggctag catcctccta 6660
tggtacgcac aaatacagcc acactggata gcagcttcaa taatactgga gttttttctc 6720
atagttttgc ttattccaga acctgaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaactgacc 6780
tacgttgtca tagccatcct cacagtggtg gccgcaacca tggcaaacga gatgggtttc 6840
ctagaaaaaa cgaagaaaga tctcggattg ggaagcattg caacccagca acccgagagc 6900
aacatcctgg acatagatct acgtcctgca tcagcatgga cgctgtatgc cgtggccaca 6960
acatttgtta caccaatgtt gagacatagc attgaaaatt cctcagtgaa tgtgtcccta 7020
acagctatag ccaaccaagc cacagtgtta atgggtctcg ggaaaggatg gccattgtca 7080
aagatggaca tcggagttcc ccttctcgcc attggatgct actcacaagt caaccccata 7140
actctcacag cagctctttt cttattggta gcacattatg ccatcatagg gccaggactc 7200
caagcaaaag caaccagaga agctcagaaa agagcagcgg cgggcatcat gaaaaaccca 7260
actgtcgatg gaataacagt gattgaccta gatccaatac cttatgatcc aaagtttgaa 7320
aagcagttgg gacaagtaat gctcctagtc ctctgcgtga ctcaagtatt gatgatgagg 7380
actacatggg ctctgtgtga ggctttaacc ttagctaccg ggcccatctc cacattgtgg 7440
gaaggaaatc cagggaggtt ttggaacact accattgcgg tgtcaatggc taacattttt 7500
agagggagtt acttggccgg agctggactt ctcttttcta ttatgaagaa cacaaccaac 7560
acaagaaggg gaactggcaa cataggagag acgcttggag agaaatggaa aagccgattg 7620
aacgcattgg gaaaaagtga attccagatc tacaagaaaa gtggaatcca ggaagtggat 7680
agaaccttag caaaagaagg cattaaaaga ggagaaacgg accatcacgc tgtgtcgcga 7740
ggctcagcaa aactgagatg gttcgttgag agaaacatgg tcacaccaga agggaaagta 7800
gtggacctcg gttgtggcag aggaggctgg tcatactatt gtggaggact aaagaatgta 7860
agagaagtca aaggcctaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccat ccccatgtca 7920
acatatgggt ggaatctagt gcgtcttcaa agtggagttg acgttttctt catcccgcca 7980
gaaaagtgtg acacattatt gtgtgacata ggggagtcat caccaaatcc cacagtggaa 8040
gcaggacgaa cactcagagt ccttaactta gtagaaaatt ggttgaacaa caacactcaa 8100
ttttgcataa aggttctcaa cccatatatg ccctcagtca tagaaaaaat ggaagcacta 8160
caaaggaaat atggaggagc cttagtgagg aatccactct cacgaaactc cacacatgag 8220
atgtactggg tatccaatgc ttccgggaac atagtgtcat cagtgaacat gatttcaagg 8280
atgttgatca acagatttac aatgagatac aagaaagcca cttacgagcc ggatgttgac 8340
ctcggaagcg gaacccgtaa catcgggatt gaaagtgaga taccaaacct agatataatt 8400
gggaaaagaa tagaaaaaat aaagcaagag catgaaacat catggcacta tgaccaagac 8460
cacccataca aaacgtgggc ataccatggt agctatgaaa caaaacagac tggatcagca 8520
tcatccatgg tcaacggagt ggtcaggctg ctgacaaaac cttgggacgt tgtccccatg 8580
gtgacacaga tggcaatgac agacacgact ccatttggac aacagcgcgt ttttaaagag 8640
aaagtggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaactaat gaaaataaca 8700
gcagagtggc tttggaaaga attagggaag aaaaagacac ccaggatgtg caccagagaa 8760
gaattcacaa gaaaggtgag aagcaatgca gccttggggg ccatattcac tgatgagaac 8820
aagtggaagt cggcacgtga ggctgttgaa gatagtaggt tttgggagct ggttgacaag 8880
gaaaggaatc tccatcttga aggaaagtgt gaaacatgtg tgtacaacat gatgggaaaa 8940
agagagaaga agctagggga attcggcaag gcaaaaggca gcagagccat atggtacatg 9000
tggcttggag cacgcttctt agagtttgaa gccctaggat tcttaaatga agatcactgg 9060
ttctccagag agaactccct gagtggagtg gaaggagaag ggctgcacaa gctaggttac 9120
attctaagag acgtgagcaa gaaagaggga ggagcaatgt atgccgatga caccgcagga 9180
tgggatacaa aaatcacact agaagaccta aaaaatgaag agatggtaac aaaccacatg 9240
gaaggagaac acaagaaact agccgaggcc attttcaaac taacgtacca aaacaaggtg 9300
gtgcgtgtgc aaagaccaac accaagaggc acagtaatgg acatcatatc gagaagagac 9360
caaagaggta gtggacaagt tggcacctat ggactcaata ctttcaccaa tatggaagcc 9420
caactaatca gacagatgga gggagaagga gtctttaaaa gcattcagca cctaacaatc 9480
acagaagaaa tcgctgtgca aaactggtta gcaagagtgg ggcgcgaaag gttatcaaga 9540
atggccatca gtggagatga ttgtgttgtg aaacctttag atgacaggtt cgcaagcgct 9600
ttaacagctc taaatgacat gggaaagatt aggaaagaca tacaacaatg ggaaccttca 9660
agaggatgga atgattggac acaagtgccc ttctgttcac accatttcca tgagttaatc 9720
atgaaagacg gtcgcgtact cgttgttcca tgtagaaacc aagatgaact gattggcaga 9780
gcccgaatct cccaaggagc agggtggtct ttgcgggaga cggcctgttt ggggaagtct 9840
tacgcccaaa tgtggagctt gatgtacttc cacagacgcg acctcaggct ggcggcaaat 9900
gctatttgct cggcagtacc atcacattgg gttccaacaa gtcgaacaac ctggtccata 9960
catgctaaac atgaatggat gacaacggaa gacatgctga cagtctggaa cagggtgtgg 10020
attcaagaaa acccatggat ggaagacaaa actccagtgg aaacatggga ggaaatccca 10080
tacttgggga aaagagaaga ccaatggtgc ggctcattga ttgggttaac aagcagggcc 10140
acctgggcaa agaacatcca agcagcaata aatcaagtta gatcccttat aggcaatgaa 10200
gaatacacag attacatgcc atccatgaaa agattcagaa gagaagagga agaagcagga 10260
gttctgtggt agaaagcaaa actaacatga aacaaggcta gaagtcaggt cggattaagc 10320
catagtacgg aaaaaactat gctacctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagtca 10380
ggccatcata aatgccatag cttgagtaaa ctatgcagcc tgtagctcca cctgagaagg 10440
tgtaaaaaat ccgggaggcc acaaaccatg gaagctgtac gcatggcgta gtggactagc 10500
ggttagggga gacccctccc ttacaaatcg cagcaacaat gggggcccaa ggcgagatga 10560
agctgtagtc tcgctggaag gactagaggt tagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
catattgacg ctgggaaaga ccagagatcc tgctgtctcc tcagcatcat tccaggcaca 10680
gaacgccaga aaatggaatg gtgctgttga atcaacaggt tct 10723
Claims (21)
- (a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 백신 뎅기열 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및(b) 용량 (i) 및 (ii)의 두 번째 일련의 투여를 포함하는, 뎅기열 환자에서 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하는 방법으로서, 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하고, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 (i)를 단일 2 가 용량의 형태로 투여하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 (ii)를 단일 2 가 백신 용량의 형태로 투여하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1을 VDV1 균주 및 키메리백스(ChimeriVax)TM DEN-1로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2를 VDV2 균주 및 키메리백스TM DEN-2로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1이 VDV1 균주이고 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2가 VDV2 균주인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1이 키메리백스TM DEN-1이고 상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 2가 키메리백스TM DEN-2인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 3이 키메리백스TM DEN-3인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 4가 키메리백스TM DEN-4인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제 1 및 제 2 혈청형들이 각각 CYD DEN-1 및 CYD DEN-2이고, 상기 제 3 및 제 4 혈청형들이 각각 CYD DEN-3 및 CYD DEN-4인 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 뎅기열 백신 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4의 양이 103 내지 106 CCID50의 범위 내에 있는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 두 번째 일련의 투여에 사용된 백신 바이러스가 상기 첫 번째 일련의 투여에 사용된 것과 동일한 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30 내지 60일째에 실행하는 방법.
- (a) 4 개의 별도의 용기에 함유된 1가 조성물의 형태, 또는(b) 2 개의 별도의 용기에 함유된 2 개의 2가 조성물의 형태로상기 백신 뎅기열 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함하는, 상기 뎅기열 바이러스에 대한 면역화용 키트.
- 제 14 항에 있어서,(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및(b) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기중 하나 이상을 포함하는 키트.
- 제 14 항에 있어서,(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3을 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 1 용기, 및(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 제 2 용기중 하나 이상을 포함하는 키트.
- (a) 2 개의 별도의 용기 중에 함유된 2 개의 1가 조성물의 형태, 또는(b) 1 개의 단일 용기 중에 함유된 2가 조성물의 형태로제 1 혈청형 및 제 2 혈청형의 백신 뎅기열 바이러스 중 하나 이상을 함유하는 케이스를 포함하는, 상기 뎅기열 바이러스에 대한 면역화용 키트.
- 제 17 항에 있어서,(a) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3을 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및(b) 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및(c) 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기, 및(d) 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4를 포함하는 2 가 백신을 함유하는 용기중 하나 이상을 포함하는 키트.
- 면역유효량의 제 1 혈청형 및 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 약학적 으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 2 가 백신.
- 제 19 항에 있어서,키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-3; 및 키메리백스TM DEN-2 및 키메리백스TM DEN-4; 및 키메리백스TM DEN-1 및 키메리백스TM DEN-2; 및 키메리백스TM DEN-3 및 키메리백스TM DEN-4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 백신 바이러스를 포함하는 2 가 백신.
- (a) (i) 일정 용량의 제 1 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 2 혈청형 백신 뎅기열 바이러스, 및 (ii) 일정 용량의 제 3 혈청형 백신 뎅기열 바이러스 및 일정 용량의 제 4 혈청형 백신 뎅기열 바이러스의 첫 번째 일련의 투여 및(b) 용량 (i) 및 (ii)의 두 번째 일련의 투여를 포함하는, 상기 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 보호를 유도하기 위한 백신의 제조를 위한 백신 뎅기열 바이러스의 용량의 용도로서, 상기 용량 (i) 및 (ii)를 별도의 해부학적 부위에서 동시에 투여하고, 상기 두 번째 일련의 투여를 상기 첫 번째 일련의 투여 후 30일 이상 12 개월 이내에 실행하는 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0608660 | 2006-10-04 | ||
| FR0608660A FR2906724B1 (fr) | 2006-10-04 | 2006-10-04 | Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090064593A true KR20090064593A (ko) | 2009-06-19 |
Family
ID=38222583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097008657A KR20090064593A (ko) | 2006-10-04 | 2007-10-02 | 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 면역화 방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7718358B2 (ko) |
| EP (3) | EP2526964A1 (ko) |
| JP (1) | JP5269796B2 (ko) |
| KR (1) | KR20090064593A (ko) |
| CN (2) | CN101553251B (ko) |
| AR (1) | AR063057A1 (ko) |
| AU (1) | AU2007311792B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0719849A2 (ko) |
| CA (1) | CA2663885A1 (ko) |
| FR (1) | FR2906724B1 (ko) |
| IL (2) | IL197768A0 (ko) |
| MX (1) | MX2009003417A (ko) |
| TW (2) | TWI406673B (ko) |
| WO (1) | WO2008047023A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200901816B (ko) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2618783A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Acambis Inc. | Vaccination against dengue virus infection |
| FR2903605A1 (fr) * | 2006-07-12 | 2008-01-18 | Sanofi Pasteur Sa | Methode d'immunisation contre les quatres serotypes de la dengue |
| FR2909286B1 (fr) * | 2006-12-01 | 2012-06-08 | Sanofi Pasteur | Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue |
| EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
| EP2143440A1 (fr) * | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| US8968996B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-03-03 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for rapid immunization against dengue virus |
| MY184428A (en) * | 2009-06-01 | 2021-04-01 | Inviragen Inc | Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus |
| AU2010286368B2 (en) | 2009-08-31 | 2015-09-03 | Gen-Probe Incorporated | Dengue virus assay |
| EP2353609A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Sanofi Pasteur | Immunization compositions and methods |
| WO2011119628A2 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for self-adjuvanting vaccines against microbes and tumors |
| WO2013003579A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of dengue virus infection |
| NZ630831A (en) * | 2012-06-10 | 2019-02-22 | Takeda Vaccines Inc | Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus |
| US8895028B2 (en) * | 2012-07-20 | 2014-11-25 | Arbovax, Inc. | Methods and compositions for dengue virus 3 (DV3) infectious clone |
| JP2015524421A (ja) * | 2012-07-24 | 2015-08-24 | サノフィ・パスツールＳａｎｏｆｉｐａｓｔｅｕｒ | ワクチン組成物 |
| SG11201500439RA (en) | 2012-07-24 | 2015-02-27 | Sanofi Pasteur | Vaccine compositions for prevention against dengue virus infection |
| WO2014083194A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Sanofi Pasteur | Methods for inducing antibodies |
| CA2933472A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions, methods of administration and uses for trivalent dengue virus formulations |
| SG11201510266SA (en) | 2013-06-21 | 2016-01-28 | Merck Sharp & Dohme | Dengue virus vaccine compositions and methods of use thereof |
| TW201620546A (zh) | 2014-09-02 | 2016-06-16 | 賽諾菲巴斯德公司 | 疫苗組合物 |
| AU2015369875A1 (en) | 2014-12-22 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dengue virus vaccine compositions and methods of use thereof |
| US10857222B2 (en) | 2015-07-03 | 2020-12-08 | Sanofi Pasteur | Concomitant dengue and yellow fever vaccination |
| KR102297300B1 (ko) * | 2015-11-27 | 2021-09-02 | 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 | 뎅기 바이러스 약독주를 뱅크화한 생바이러스, 및 그것들을 항원으로 하는 뎅기 백신 |
| JP7313345B2 (ja) | 2017-10-05 | 2023-07-24 | サノフィ・パスツール | デング熱に対するブースターワクチン接種のための組成物 |
| CA3111332A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Takeda Vaccines, Inc. | Dengue vaccine unit dose and administration thereof |
| JP2022544613A (ja) | 2019-08-16 | 2022-10-19 | タケダ ワクチン，インコーポレイテッド | デング熱及びａ型肝炎を予防するための方法 |
| BR112022015710A2 (pt) | 2020-02-27 | 2022-09-27 | Takeda Vaccines Inc | Método para remover dna de célula hospedeira a partir da preparação de vírus |
| WO2023147337A2 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Takeda Vaccines, Inc. | Large-scale flaviviral vaccine production and manufacture |
| WO2023158989A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Takeda Vaccines, Inc. | Dengue vaccine batch mixing process |
| WO2023215383A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Takeda Vaccines, Inc. | Computer-based determination of flavivirus infectivity |
| EP4375381A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-29 | Takeda Vaccines, Inc. | A method for determining the proportion of a live, attenuated flavivirus having a nucleotide sequence comprising at least one attenuation locus in a formulation |
| WO2024118740A1 (en) | 2022-11-29 | 2024-06-06 | Takeda Vaccines, Inc. | Large-scale flaviviral vaccine production and manufacture |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6093296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Infectious dengue 2 virus pdk-53 as quadravalent vaccine |
| CZ300172B6 (cs) | 1997-02-28 | 2009-03-04 | Acambis Inc. | Chimerický živý, infekcní, oslabený virus, lécivopro prevenci nebo lécbu flavivirových infekcí s jeho obsahem a molekula nukleové kyseliny jej kódující |
| CA2332786A1 (en) | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Epimmune Inc. | Identification of broadly reactive dr restricted epitopes |
| JP2002540170A (ja) | 1999-03-26 | 2002-11-26 | ウォルター リード アーミー インスティテュート オブ リサーチ | 弱毒化デング熱２型ウイルスワクチン |
| AU779280B2 (en) * | 1999-03-26 | 2005-01-13 | Walter Reed Army Institute Of Research | Multivalent dengue virus vaccine |
| WO2000057910A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Walter Reed Army Institute Of Research | Attenuated dengue-4 virus vaccine |
| JP2002540169A (ja) | 1999-03-26 | 2002-11-26 | ウォルター リード アーミー インスティテュート オブ リサーチ | 弱毒化デング熱１型ウイルスワクチン |
| EP1165130A2 (en) | 1999-03-26 | 2002-01-02 | Walter Reed Army Institute of Research | Attenuated dengue-3 virus vaccine |
| US6632663B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-10-14 | Aventis Pasteur Limited | DNA immunization against chlamydia infection |
| AU3844101A (en) | 2000-02-16 | 2001-08-27 | Us Health | Avirulent, immunogenic flavivirus chimeras |
| EP1159968B1 (fr) * | 2000-05-30 | 2008-10-29 | Mahidol University | Souches atténuées du virus de la Dengue et leur utilisation dans une composition vaccinale |
| EP1159969A1 (fr) | 2000-05-30 | 2001-12-05 | Aventis Pasteur | Vaccine composition |
| AT410634B (de) | 2001-02-21 | 2003-06-25 | Franz X Dr Heinz | Attenuierte lebendimpfstoffe |
| ES2533085T3 (es) | 2001-05-22 | 2015-04-07 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Desarrollo de mutaciones útiles para atenuar virus del dengue y virus del dengue quiméricos |
| WO2002095007A2 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Dendreon San Diego Llc | Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof |
| CA2448971C (en) | 2001-06-01 | 2013-11-26 | Acambis, Inc. | Chimeric flavivirus vectors |
| US20040120964A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-06-24 | Mikszta John A. | Needleless vaccination using chimeric yellow fever vaccine-vectored vaccines against heterologous flaviviruses |
| CA2473321C (en) * | 2002-01-15 | 2015-10-06 | Acambis, Inc. | Flavivirus vaccines |
| WO2003101397A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Acambis, Inc. | Tetravalent dengue vaccines |
| EP1622648B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-06-30 | The Scripps Research Institute | Dna vaccines against tumor growth and methods of use thereof |
| CN101238144B (zh) * | 2005-06-17 | 2012-09-05 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 登革血清型1减毒株 |
| CA2618783A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Acambis Inc. | Vaccination against dengue virus infection |
| FR2903605A1 (fr) * | 2006-07-12 | 2008-01-18 | Sanofi Pasteur Sa | Methode d'immunisation contre les quatres serotypes de la dengue |
| FR2909286B1 (fr) * | 2006-12-01 | 2012-06-08 | Sanofi Pasteur | Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue |
-
2006
- 2006-10-04 FR FR0608660A patent/FR2906724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-20 TW TW096135167A patent/TWI406673B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-20 TW TW102119488A patent/TW201336508A/zh unknown
- 2007-09-28 AR ARP070104316A patent/AR063057A1/es unknown
- 2007-10-02 US US11/866,382 patent/US7718358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-02 CN CN2007800444299A patent/CN101553251B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-02 WO PCT/FR2007/052054 patent/WO2008047023A2/fr active Application Filing
- 2007-10-02 AU AU2007311792A patent/AU2007311792B2/en not_active Ceased
- 2007-10-02 CA CA002663885A patent/CA2663885A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-02 BR BRPI0719849-3A2A patent/BRPI0719849A2/pt active Search and Examination
- 2007-10-02 CN CN201310128837XA patent/CN103285386A/zh active Pending
- 2007-10-02 MX MX2009003417A patent/MX2009003417A/es active IP Right Grant
- 2007-10-02 EP EP11192665A patent/EP2526964A1/fr not_active Withdrawn
- 2007-10-02 EP EP07858487.7A patent/EP2077857B1/fr not_active Not-in-force
- 2007-10-02 ZA ZA200901816A patent/ZA200901816B/xx unknown
- 2007-10-02 JP JP2009530916A patent/JP5269796B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-02 EP EP11192672A patent/EP2526965A1/fr not_active Withdrawn
- 2007-10-02 KR KR1020097008657A patent/KR20090064593A/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-03-23 IL IL197768A patent/IL197768A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 US US12/718,308 patent/US20100270202A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-04 IL IL224572A patent/IL224572A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2077857B1 (fr) | 2013-11-20 |
| EP2077857A2 (fr) | 2009-07-15 |
| EP2526965A1 (fr) | 2012-11-28 |
| IL224572A (en) | 2014-06-30 |
| CN101553251A (zh) | 2009-10-07 |
| BRPI0719849A2 (pt) | 2014-04-29 |
| TW200826959A (en) | 2008-07-01 |
| TW201336508A (zh) | 2013-09-16 |
| WO2008047023A3 (fr) | 2008-10-23 |
| JP2010505801A (ja) | 2010-02-25 |
| TWI406673B (zh) | 2013-09-01 |
| MX2009003417A (es) | 2009-04-09 |
| US20100270202A1 (en) | 2010-10-28 |
| IL197768A0 (en) | 2011-08-01 |
| JP5269796B2 (ja) | 2013-08-21 |
| WO2008047023A2 (fr) | 2008-04-24 |
| AU2007311792A1 (en) | 2008-04-24 |
| CN103285386A (zh) | 2013-09-11 |
| CN101553251B (zh) | 2013-05-22 |
| US20080085288A1 (en) | 2008-04-10 |
| FR2906724A1 (fr) | 2008-04-11 |
| AR063057A1 (es) | 2008-12-23 |
| EP2526964A1 (fr) | 2012-11-28 |
| FR2906724B1 (fr) | 2009-03-20 |
| CA2663885A1 (en) | 2008-04-24 |
| ZA200901816B (en) | 2010-06-30 |
| AU2007311792B2 (en) | 2013-05-02 |
| US7718358B2 (en) | 2010-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090064593A (ko) | 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 면역화 방법 | |
| KR20090027759A (ko) | 뎅기열의 4 가지 혈청형에 대한 면역화 방법 | |
| KR20090087890A (ko) | 4 가지 뎅기열 혈청형에 대한 면역화 프로토콜 | |
| KR101582163B1 (ko) | 약독화된 뎅기 혈청형 2 균주 | |
| KR101536612B1 (ko) | 약독화된 뎅기 혈청형 1 균주 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |