KR20090025651A

KR20090025651A - 2-알킬-5-하이드록시페닐3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 및 이를 함유하는미백 화장품 조성물

Info

Publication number: KR20090025651A
Application number: KR1020070090657A
Authority: KR
Inventors: 권선방; 박서형; 이현경; 유익동; 이상구
Original assignee: 주식회사 웰스킨; 한국생명공학연구원
Priority date: 2007-09-06
Filing date: 2007-09-06
Publication date: 2009-03-11

Abstract

본 발명은 2-알킬-5-하이드록시페닐 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 2-알킬-5-하이드록시페닐 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 포함하는 피부 미백제에 대한 것이다.

피부 미백제

Description

2-알킬-5-하이드록시페닐 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트 및 이를 함유하는 미백 화장품 조성물{Whitening Cosmetic Composition Containing 2-alkyl-5-hydroxyphenyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoate}

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는

이다. 보다 상세하게는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법 및 피부 미백제로서의 용도에 대한 것이다.

인간의 피부색을 결정하는 색소로는 멜라닌, 헤모글로빈, 카로티노이드가 있 으며, 이들 색소에 의해 인간의 피부, 모발, 눈 등의 색이 다양하게 나타난다.

인간의 피부는 햇빛에 노출될 경우 노화가 진행되는데, 이는 햇빛 중 단파장의 자외선(290 내지 320 nm)이 피부에 산소 라디칼을 형성시키고, 이 산소 라디칼이 피부 세포를 공격하기 때문인 것으로 알려져 있다.

이러한 과정에서 피부나 모발에 존재하는 상기 색소들은 햇빛(특히, 자외선)의 유해한 영향으로부터 보호해주는 역할을 한다. 이러한 사실은 색소가 부족한 사람(ALBINOS; 백색증)의 경우 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며, 어린 나이에도 피부암 발생 확률이 높다는 것으로부터도 알 수 있다.

상기 색소 중 멜라닌은 인간의 피부색을 결정하는 가장 중요한 색소로서, 그 성질 및 분포의 정도에 따라 피부색이 다르게 나타나게 된다. 이러한 멜라닌은 자외선에 의해 생성이 촉진되며, 생성된 멜라닌은 피부에 형성된 산소 라디칼을 제거하여 피부를 보호하는 역할을 한다.

따라서 피부에 멜라닌이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호하기 위한 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다. 하지만, 멜라닌이 피부에 침착될 경우 주근깨, 기미 등이 발생하여 심미적으로 부정적 요인이 되기도 한다.

이와 같은 멜라닌은 다음과 같은 방법으로 그 생성을 억제할 수 있다.

첫째, 자외선을 차단하는 방법으로서, 화장품 조성물에 광산란제 또는 광차단체를 첨가하는 방법이 이에 속한다.

둘째, 멜라닌세포에 대하여 특이적인 독성을 가진 물질을 이용하는 방법으로 서, 하이드로퀴논(hydroquinone)과 같은 물질을 이용하여 멜라닌세포의 분열을 방해하는 방법이 이에 속한다.

셋째, 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나제(tyrosinase)의 활성을 막는 방법으로서, 글루코사민(glucosamine)과 같이 효소 활성에 필요한 코어 탄수화물의 합성을 저해하는 방법이 있다.

넷째, 상기 티로시나제의 기능을 저하시키는 방법으로서, 히노키티올(hinokitiol), 효모산(kojic acid) 또는 알부틴을 이용하는 방법이 이에 속한다.

멜라닌의 생성 메카니즘은 멜라닌세포(melanocytes)에서 아미노산인 티로신(tyrosine)이 티로시나제(tyrosinase)에 의해 도파퀴논(dopa-quinone)으로 전환되는 것을 시작으로, 계속되는 일련의 산화과정을 거쳐 갈색(pheomelanin) 또는 흑색(eumelanin)의 중합체로 형성된다. 이처럼 멜라닌의 생성과정은 티로시나제(tyrosinase)라는 속도조절단계의 효소가 관여하는 반응으로서, 티로시나제의 활성을 억제하여 피부의 미백효과를 기대할 수 있다.

본 발명은 기본적인 목적은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것이다:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는

이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 ⅰ) 5-벤질옥시-2-C₁ _- ₄알킬페놀과 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 반응시키는 단계; ⅱ) 상기 ⅰ)단계 생성물과 수소를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 피부 미백제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백 화장품 조성물을 제공하는 것이다.

전술한 본 발명의 기본적인 목적은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는

이다.

전술한 본 발명의 또 다른 목적은 ⅰ) 5-벤질옥시-2-C₁ _- ₄알킬페놀과 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 반응시키는 단계; ⅱ) 상기 ⅰ)단계 생성물과 수소를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.

상기 ⅰ)단계에서 용매로 에틸아세테이트를 사용하며 디사이클로헥실카보이미드(dicyclohexylcarboimide) 및 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 반응을 진행시킨다. 그리고 상기 ⅰ)단계 생성물을 에탄올을 용매로 사용하여 Pd/C를 촉매로 수소와 반응시킴으로써 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

전술한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 피부 미백제를 제공함으로써 달성될 수 있다. 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 티로시 나제의 활성을 억제하여 멜라닌 생성을 감소시킴으로써 피부 미백 효과가 있다.

전술한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백 화장품 조성물을 제공함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 미백 화장료 조성물은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 30 중량%로 함유하는 것이 바람직하다. 상기 함량범위는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 티로시나제 억제효과 달성을 고려하고, 그 함량이 0.001 중량% 미만일 경우에는 미백 효과가 미미하다는 점과, 30 중량%를 초과할 경우에는 사용량에 따른 효과가 미미하다는 점을 고려한 것이다.

또한, 본 발명의 미백 화장품 조성물은 그 제형이 특별히 한정되는 것은 아니며, 제조하고자 하는 제형에 따라 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 피부 화장품 배합 성분을 포함할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 미백 화장품 조성물은 화장수(스킨), 유액, 크림, 팩, 미용액 등의 제형으로 제조할 수 있으며, 제조하고자 하는 제형에 따라 추가로 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 선택하여 적정량으로 첨가할 수 있다. 특히 멜라닌 형성의 주요한 요인이 자외선임을 고려할 때, 본 발명의 미백 화장료 조성물은 자외선 차단제, 광산란제 등을 포함할 수 있으며, 그 제형 및 첨가성분이 상기 내용에 한정되는 것은 아니다.

또한, 상기 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 비경구(피하) 투여용 약제 조성물에 포함될 수 있으며, 제제 및 사용방법에 따라 생리약학적으로 허용 가능한 담체 를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제 조성물에는 통상적으로 사용되는 피하 투여용 약제 조성물을 포함할 수 있으며, 이때 포함되는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 함량은 0.001 내지 30 중량%가 바람직하다. 상기 약제 조성물은 1일 10 내지 50 ㎎으로 1회 내지 3회 실시하는 것이 바람직하며, 건강상태에 따라 투약 회수 및 투여량을 조절하는 것이 더욱 바람직하다.

이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들 실시예에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.

실시예 1. 2-부틸-5- 하이드록시페닐 3-(3,4- 디하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (2-butyl-5-hydroxyphenyl 3-(3,4- dihydroxyphenyl ) propanoate )의 제조

하기 반응식과 같은 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

1.6g (6.25mmol)의 5-벤질옥시-2-부틸페놀과 1.2g (6.6mmol)의 3-(3,4-디하 이드록시페닐)프로판산을 50 mL의 에틸아세테이트에 녹인 후, 4.6g (9.3 mmol)의 디사이클로헥실카보이미드와 0.1g의 4-디메틸아미노피리딘을 부가하고, 상기 반응용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다.

반응액을 농축시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산/에틸아세테이트 7:1)로 정제하여 91%(2.4g)의 수율로 탈수결합된 화합물을 얻은 후, 이 화합물 1.0g(2.4mmol)을 취하여 20mL의 에탄올에 녹였다. 여기에 50mg의 10% Pd/C를 넣고 50psi 압력의 수소 존재하에 14시간 동안 반응시켰다.

실리카 겔 패드(pad)를 이용하여 에틸아세테이트로 세척하면서 반응물을 여과하고 농축하여 92%(0.72g)의 수율로 2-부틸-5-하이드록시페닐 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트(본 명세서에서 KI-063으로 칭함)를 얻었다 : 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (br s, 3H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.

실시예 2. 티로시나제 활성 억제 효과 측정

티로시나제 활성 억제 효과를 측정하기 위하여, Vanni 등(Vanni A, Gastaldi D, Giunata G et al., Annali Di Chimica, 1990; 80:35-60)의 방법을 약간 수정하여, 50 ㎍/㎖로 분주된 머쉬룸 티로시나제 (시그마 사) 20 ㎕씩을 96웰에 넣고, 여 기에 각각 0 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM, 50 μM 및 100 μM의 농도별로 KI-063(2-부틸-5-하이드록시페닐 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액에 5 mM L-DOPA(멜라닌 생성 원료, 미국 시그마(SIGMA)사 제품)를 20 ㎕씩 각 웰(well)에 첨가하여 37 ℃에서 반응시켰다. 비교예로서 KI-063을 첨가하지 않은 것을 대조군으로 하여 상기 방법과 동일하게 실시하였다.

흡광도계(microplate reader, 제조사: Tecan, 오스트리아, 제품명: Sunrise)로 475 nm에서의 흡광도를 측정하여 하기 수학식 1에 의해 티로시나제 활성 저해율을 계산하였다. 각 농도에서의 티로시나제 활성 저해율은 도 2에 나타내었다.

[수학식 1]

상기 수학식 1에서,

A: 시료를 넣은 웰의 반응 전 흡광도

B: 시료를 넣은 웰의 반응 후 흡광도

C: 시료를 넣지 않은 웰의 반응 전 흡광도

D: 시료를 넣지 않은 웰의 반응 후 흡광도

실시예 3. 미백 화장품 조성물의 제조 및 이의 미백 효과 임상 실험

하기 표 1의 실시예 2-a 및 2-b의 조성 비율로 수상성분과 유상성분을 각각 75 ℃까지 가열하고, 유상성분을 수상성분에 혼합하였다. 상기 혼합물에 중화제를 첨가하여 40 ℃까지 냉각시킨 후, 향료 및 KI-063을 넣어 크림상의 에멀젼을 제조하였다.

또한, 하기 표 1의 비교예의 조성 비율로 크림상의 에멀젼을 제조하였다. 이때, 미백제인 KI-063을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 2-a 및 2-b와 동일한 방법으로 실시하였다.

[표 1]

구 분	원 료 명	함 량 (wt%)
구 분	원 료 명	실시예 2-a	실시예 2-b	비교예
유 상	에탄올	1.00	1.00	1.00
	글리콜 모노스테아레이트	0.70	0.70	0.70
	유동 파라핀	10.00	10.00	10.00
	스테아린산	1.40	1.40	1.40
	트윈60	1.50	1.50	1.50
수 상	글리세린	60.00	60.00	60.00
	카보머	0.12	0.12	0.12
	에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02	0.02	0.02
	정제수	to 100 wt%	to 100 wt%	to 100 wt%
중화제	트리에탄올아민	0.30	0.30	0.30
향 료	향료	0.15	0.15	0.15
미백제	KI-063	10.00	20.00	-

도 1은 본 발명에 따른 피부 미백 화장품 조성물을 사용한 경우 멜라닌 색소의 감소를 나타낸다.

도 2는 본 발명에 따른 피부 미백 화장품 조성물의 티로시나제 활성 억제 효과를 측정한 결과이다.

도 3은 본 발명에 따른 피부 미백 화장품 조성물의 무세포 시스템에서의 티로시나제 활성 억제 효과를 측정한 결과이다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는
이다.
ⅰ) 5-벤질옥시-2-C₁ _- ₄알킬페놀과 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노에이트를 반응시키는 단계; ⅱ) 상기 ⅰ)단계 생성물과 수소를 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는
이다.
제2항의 제조 방법에 있어서, 상기 ⅰ)단계가 에틸아세테이트를 용매로 사용하는 것임을 특징으로 하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
제2항의 제조 방법에 있어서, 상기 ⅰ)단계가 디사이클로헥실카보이미드(dicyclohexylcarboimide) 및 4-디메틸아미노피리딘을 촉매로 사용하는 것임을 특징으로 하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
제2항의 제조 방법에 있어서, 상기 ⅱ)단계가 에탄올을 용매로 사용하는 것임을 특징으로 하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
제2항의 제조 방법에 있어서, 상기 ⅱ)단계가 Pd/C을 촉매로 사용하는 것임을 특징으로 하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 피부 미백제:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는
이다.
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백 화장품 조성물:

화학식 (Ⅰ)

상기 식에서 R₁은 n-부틸기이고; R₂는 -OH 또는
이다.
제8항의 피부 미백 화장품 조성물에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 0.001 중량% 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백 화장품 조성물.
제8항의 피부 미백 화장품 조성물에 있어서, 상기 조성물이 화장수, 유액, 크림, 팩 및 미용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형인 것임을 특징으로 하는 피부 미백 화장품 조성물.
제8항의 피부 미백 화장품 조성물에 있어서, 상기 조성물이 자외선 차단제 및 광산란제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 미백 화장품 조성물.