KR20090023668A - 자기 입자를 이용하고 자기장을 가하여 하나 이상의 분석물을 측정하는 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 물질을 측정하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일 시스템은 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성된다. 또 다른 시스템은 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성된다. 추가의 시스템은 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하도록 구성된다. 또 다른 시스템은 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하도록 구성된다.
측정 장치, 촬상 체적, 촬상 챔버, 부동화, 비드

Description

자기 입자를 이용하고 자기장을 가하여 하나 이상의 분석물을 측정하는 시스템 및 방법{SYSTEMS AND METHODS FOR PERFORMING MEASUREMENTS OF ONE OR MORE ANALYTES COMPRISING USING MAGNETIC PARTICLES AND APPLYING A MAGNETIC FIELD}
본 발명은 일반적으로 하나 이상의 물질을 측정하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적(imaging volume)으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하도록 구성되는 시스템 및 방법에 관한 것이다.
아래의 기술 및 예시들은 배경기술란에 기재되어 있으나, 종래 기술로 인정되는 것은 아니다.
일반적으로 유세포 분석에 사용되는 기구는 내부가 착색된(또는 "신호를 보내는(interrogating)") 미세구체(또는 다른 입자)의 하나 이상의 특징을 측정할 수 있는 시스템을 제공하고, 상기 미세구체에는 형광 염료, 형광물질, 또는 형광 태그가 결합된다. 미세구체에 결합된 상기 형광 염료, 형광물질, 또는 형광 태그는 상 기 미세구체의 표면에서 일어나는 생물학적 반응을 지시하거나 및/또는 상기 반응에 거의 정비례한다. 이러한 기구의 예는 미국특허 제5,981,180호 발명자 챈들러 이외의 명세서에 기술되어 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합된다. 텍사스 오스틴의 주식회사 루미넥스로부터 상업적으로 이용할 수 있는 장비인 루미넥스 100 라인은 실질적으로 높은 감도와 특이성을 달성할 수 있는 유세포 분세포이다.
유세포 분석기는 일반적으로 반도체 레이저, 정밀 시린지 펌프, 광전자 증배관(PMT), 및 아발란체 광다이오드와 같이 상대적으로 복잡하고 값비싼 다수의 장치를 포함한다. 이러한 시스템은 성능이 우수하지만, 장비가 매우 고가이다. 또한, 유세포 분석기는 물리적으로 크고 무겁고, 파손되기 쉬우며, 일반적으로 유세포 분석기를 설치 장소에 정렬하기 위해 숙련공이 필요하다. 유세포 분석기는 또한 입자 스트림을 비교적 좁은 코어에 유체역학적으로 포커싱하기 위해 상대적으로 큰 부피의 시스 유체를 사용한다.
전하 결합 장치(CCD) 검출기와 같은 검출기를 사용하여 촬상하는 과정은 현재 생물공학 분야에서 이용되는 다수의 이용가능한 장비에 채택되어 있다. 상업적으로 이용할 수 있는 대분분의 시스템은 인간(또는 다른 동물)의 표적 세포를 촬상하도록 구성된다. 이러한 시스템은 세포의 식별자 또는 세포가 속해 있는 부분집단을 측정하기 위해 상이한 광 파장을 사용하여 이미지를 생성하도록 이용되지는 않는다. 세포의 형광 방출도를 측정하기 위해 CCD 검출기가 사용되는 다면화된 분야에서, 세포 또는 다른 입자의 부분집단 또는 클래스는 파장 구성과 같은 형광 방출 도의 특징보다는 이미지 내의 형광 방출도의 절대위치를 기초로 하고 있다.
따라서, 현재 사용되는 시스템보다 비싸지 않고, 광학 구성이 덜 복잡하며, 현재 사용되는 시스템보다 기계적으로 안정하여 시스템의 운송과 설치를 더 용이하게 할 수 있고, 현재 사용되는 시스템보다 작으며, 현재 사용되는 시스템보다 감도가 뛰어나며, 현재 사용되는 시스템보다 획득 시간이 짧고 효율이 높으며, 현재 사용되는 시스템보다 시스 유체와 같은 소비재를 덜 사용하고, 측정되어야할 하나 이상의 물질을 최종적으로 세척할 수 있으며, 또는 이러한 이점을 조합할 수 있는, 하나 이상의 물질을 측정하는 시스템 및 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
상술한 문제는 본 발명에 따른 시스템 및 방법에 의해 대부분 해결된다. 상기 시스템은 장치로부터 샘플을 제거하고 로딩(load)하기 위해, 또한 장치 또는 샘플을 세척하기 위해 유체를 처리하는 하위시스템을 포함한다. 광학 하위시스템은 복수의 LED와 같은 조명 구성과, 하나 이상의 촬상 센서와 같은 수광 구성(collection configuration)을 포함한다. 마지막으로, 측정하는 동안 샘플을 수용하기 위해 부동화 하위시스템이 사용된다. 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 부동화 하위시스템은 자석을 포함하고, 샘플은 자기 비드를 포함하며, 상기 자석은 촬상하는 동안 상기 자기 비드를 선택적으로 부동화하도록 작동될 수 있다. 또 다른 실시형태에 따르면, 샘플에 대한 수광 구성 및 조명 구성의 위치는 촬상하는 동안 최적화된다.
시스템 및 방법의 다양한 실시형태에 대한 아래의 설명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석될 수 없다.
일 실시형태는 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성되는 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태는 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에 따르면, 하나 이상의 물질을 이송하는 단계는 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
추가적인 실시형태는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질을 촬상하는 단계는 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
또 다른 실시형태는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하도록 구성되는 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 단계는 여기서 기술되는 것과 구성될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
또 다른 실시형태는 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하도록 구성되는 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태는 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질을 이송하는 단계, 촬상하는 단계, 및 거의 부동화하는 단계는 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 기술되는 아래의 실시예를 통해 명확하게 나타날 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 유체를 처리하는 하위시스템을 도시한 블록도;
도 2는 본 발명에 따른 장치의 광학 구성을 도시한 블록도;
도 3은 도 2의 블록도의 한 변형예로서, 본 발명에 따른 장치의 부품을 도시한 종단면도;
도 4는 도 3의 장치의 사시도;
도 5 내지 도 7은 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성되는 시스템의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 블록도;
도 8은 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 일 실시예를 실제적인 축척으로 개략적으로 도시한 측면도;
도 9 내지 도 15는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 측면도;
도 16 및 도 17은 여기서 기술되는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 실시예에 포함될 수 있는 조명 하위시스템의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 측면도;
도 18 내지 도 20은 여기서 기술되는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 실시예에 포함될 수 있는 조명 하위시스템의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 평면도;
도 21은 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하고 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하도록 구성되는 시스템의 또 다른 실시예를 개략적으로 도시한 측면도;
도 22 및 도 23은 하나 이상의 물질이 측정 장치의 촬상 체적에 거의 부동화 될 수 있는 기판의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 평면도;
도 24 및 도 25는 하나 이상의 물질이 측정 장치의 촬상 체적에 거의 부동화될 수 있는 기판의 다양한 실시예를 개략적으로 도시한 측면도;
도 26은 수광부 및 조명 각공간을 개략적으로 도시한 도면;
도 27은 본 발명 장치의 바람직한 실시예에 따른 조명 모듈을 도시한 종단면 그래프이다.
본 발명은 다양하게 변경되고 대안적 형태로 이루어질 수 있지만, 여기서는 예시적인 특정 실시예가 도면을 참조하여 상세히 기술될 것이다. 그러나, 도면 및 이에 대한 상세한 기술은 본 발명을 개시된 특정 형태로 한정하기 위한 것이 아닌, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 기술적 사상과 범위 내의 모든 변형물, 등가물, 및 대안적 형태를 포함하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
여기서는 소정의 실시예가 입자, 비드, 및 미세구체와 관련하여 기술되지만, 여기서 기술되는 모든 시스템과 방법은 입자, 미세구체, 폴리스티렌 비드, 마이크로입자, 금 나노입자, 양자점, 나노입자, 나노쉘, 비드, 마이크로비드, 라텍스 입자, 라텍스 비드, 형광 비드, 형광 입자, 착색 입자, 착색 비드, 티슈, 셀, 마이크로 유기체, 유기물, 무기물, 또는 해당 기술분야에 알려져 있는 또 다른 이산 물질과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상기 입자는 분자 반응을 위한 매개체 역할을 할 수 있다. 적절한 입자의 예들은 미국특허 제5,736,330호 발명자 풀톤, 제5,981,180호 발명자 챈들러 이외, 제6,057,107호 발명자 풀톤, 제6,268,222호 발명자 챈들러 이외, 제6,449,562호 발명자 챈들러 이외, 제6,514,295호 발명자 챈들러 이외, 제6,524,793호 발명자 챈들러 이외, 및 제6,528,165호 발명자 챈들러의 명세서에 나타나 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합된다. 여기서 기술되는 시스템과 방법은 상기 미국특허에 기술된 모든 입자와 함께 사용될 수 있다. 또한, 여기서 기술되는 방법 및 시스템의 실시예에 사용되는 입자는 텍사스 오스틴의 주식회사 루미넥스와 같은 생산자로부터 얻을 수 있다. 여기서 "입자", "미세구체", 및 "비드"라는 용어는 교환가능하게 사용된다.
또한, 여기서 기술되는 시스템 및 방법과 호환되는 입자의 유형은, 입자의 표면에 부착되거나 결합되는 형광 물질을 구비한 입자를 포함한다. 분류 형광(즉 입자 또는 입자가 속한 부분집단(subset)의 동일성을 결정하기 위해 사용되고 측정되는 형광 방출)을 제공하기 위해 형광 염료 또는 형광 입자가 입자의 표면에 직접 결합되는 이러한 유형의 입자는, 미국특허 제6,268,222호 발명자 챈들러 이외, 및 제6,649,414호 발명자 챈들러 이외의 명세서에 나타나 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합된다. 여기서 기술되는 방법 및 시스템에 사용될 수 있는 유형의 입자는 또한 입자의 코어에 통합되는 하나 이상의 형광색소 또는 형광 염료를 갖는 입자를 포함한다. 여기서 기술되는 방법 및 시스템에 사용될 수 있는 입자는 하나 이상의 적절한 광원에 노출되면 스스로 하나 이상의 형광 신호를 나타내는 입자를 더 포함한다. 또한, 입자는 여기될 때 다중 형광 신호를 나타내도록 제조될 수 있고, 상기 다중 형광 신호는 각각 개별적으로 또는 결합하여 입자의 동 일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
여기서 기술되는 실시예는 유세포 분석기보다 우수하거나 거의 동등한 성능을 가질 수 있고, 또한 "배경기술" 부분에서 상술한 문제점을 극복할 수 있다. 여기서 기술되는 실시예는 두 개의 브로드에 기초한 촬상 방법을 사용하는 다수의 구성을 포함한다. 형광 검출 또는 수광을 위해, 광전자 증배관(PMT) 또는 광다이오드(APD)와 같은 단일 센서가 검출된 파장마다 유세포 분석기에서 통상 사용되는 것과 같이 사용될 수 있다. 그러나 특히 바람직한 실시예에 따르면, 1차원 또는 2차원의 전하 결합 장치(CCD) 또는 형광 검출을 위한 또 다른 적절한 어레이 검출기를 고려할 수 있다. 여기원은, 발광 다이오드(LED)와 같은 광원에 의해 방출되고 측정 장치의 촬상 체적 내 하나 이상의 물질에 직접 또는 광섬유를 통해 전달되는 빛을 사용하는 넓게 펼쳐진 조명(즉, 측정 장치의 촬상 체적의 비교적 넓은 영역에 걸쳐(예컨대, 측정 장치의 전체 촬상 체적) 동시에 제공되는 조명)을 제공하도록 구성된다. 대안적으로, 상기 여기원은 측정 장치의 촬상 체적에 비교적 작은 스폿의 조명을 제공하도록 구성될 수 있고, 상기 시스템은 촬상 체적을 가로질러 비교적 작은 스폿을 스캐닝하도록 구성될 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 상기 조명은 하나 이상의 LED, 하나 이상의 레이저, 하나 이상의 다른 적절한 광원, 또는 이들의 조합으로부터 생성되는 포커싱된 빛의 비교적 "조그마한 비점(tiny flying spot)"으로 구성될 수 있다.
또한, 여기서 기술되는 실시예는 하나 이상의 물질을 측정하는 다른 시스템 및 방법을 넘어서는 다수의 이점을 제공한다. 예컨대, 여기서 기술되는 실시예는 바람직하게는 다른 시스템 및 방법보다 저렴하다. 특히, 여기서 기술되는 다수의 구성에 따르면, 상기 실시예는 광자 검출기로서 PMT보다는 비교적 저렴한 CCD를, 레이저 대신에 비교적 간단한 LED를, 유체를 이동시키기 위해 정밀 시린지 펌프 대신에 비교적 저렴한 펌프를, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 여기서 기술되는 실시예의 총 비용은 대체로 중요도에 따라 감소될 수 있다. 또한, 여기서 기술되는 실시예는 유세포 분석을 위해 통상적으로 사용되는 광학적 구성보다 실질적으로 더 간단한 광학적 구성을 가지므로, 바람직하게는 여기서 기술되는 실시예를 기계적으로 거의 안정시킬 수 있다. 이러한 기계적인 안정성으로 인해 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템은 표준 운송 서비스(예컨대 UPS 유형의 서비스)를 통해 운송될 수 있다. 또한, 이러한 기계적인 안정성으로 인해 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템은 기술적으로 숙련된 정비공이거나 또는 아닐 수도 있는 사용자에 의해 설치될 수 있다. 또한, 여기서 기술되는 실시예는, 상기 실시예에 따른 시스템이 실질적으로 소형(예컨대 포켓 카메라의 크기 정도)일 수 있으므로 바람직하다.
여기서 기술되는 실시예의 또 다른 이점은, 일반적으로 레이저에 기초한 유세포 분석기 유형의 시스템을 사용하는 경우의 수 마이크로초보다 훨씬 더 긴 기간에 걸쳐 광자를 통합할 수 있다는 것이다. 따라서, 여기서 기술되는 실시예는 현재 사용되는 시스템 및 방법보다 표면에 더 적은 형광 분자를 구비하거나 또는 결합되는 입자를 검출할 수 있다. 이처럼, 여기서 기술되는 실시예는 바람직하게는 현재 사용되는 시스템 및 방법보다 더 높은 감도를 갖는다. 또한, 여기서 기술되는 실시 예는 실질적으로 더 짧은 측정값 획득 시간을 가질 수 있어, 현재 사용되는 시스템보다 더 높은 효율을 가질 수 있다. 예컨대, CCD/LED "투광 조명(flood-illumination)" 구성을 사용하도록 구성된 실시예에서 샘플 측정값의 획득은 더 빠른데, 이는 전체 샘플 또는 입자의 전체 집단(population)이 입자마다 연속하여 측정되는 것이 아니라, 두 개 또는 세 개의 이미지 또는 "픽처(picture)"에서 측정될 수 있기 때문이다. 또 다른 예에 따르면, 비교적 높은 효율의 해결책을 원하는 사용자를 위해, CCD/LED에 기초한 시스템은 비교적 저가의 시스템을 제공하고, 동시에 어떤 경우에는 단일의 마이크로타이터 플레이트 또는 다른 샘플을 신속하게 처리하도록 동작할 수 있다.
또한, 여기서 기술되는 실시예의 또 다른 이점은 시스 유체가 유세포 분석에서처럼 입자를 유체역학적으로 포커싱하도록 사용되지 않는다는 것이다. 또한, 여기서 기술되는 실시예의 또 다른 이점은 측정되어야할 하나 이상의 물질의 최종 "세척(wash)"이 상기 시스템 내에서 이루어질 수 있어, 자유 형광색소 또는 측정을 방해하는 다른 물질을, 입자를 둘러싸서 측정 장치에 의해(예컨대, 측정 장치의 촬상 센서에 의해) 검출되는 배경 광을 낮추는 액체로부터 제거할 수 있다.
여기서 제공되는 실시예는 3개의 하위부분으로 나누어 기술되며, 여기서는 상이한 실시예에 따른 시스템이 기술될 것이다. 예컨대, 하나의 하위부분은 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템에 포함될 수 있는 유체의 구성에 관한 것이다. 유체를 취급하는 구성은 하나 이상의 물질(예컨대, 비드 및 다른 시약, 또는 하나 이상의 반응이 비드의 표면에서 일어난 후의 비드)를 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 삽입하거나 전달하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 하위부분은 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템에 포함될 수 있는 광학적 구성에 관한 것이다. 일반적으로, 상이한 광학적 구성은 여기원과 광자 검출기의 상이한 조합을 포함하며, 이들은 여기서 종종 조명 모듈 및 수광 모듈로 알려진다. 추가의 하위부분은 입자 부동화 구성, 및 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템에 포함되거나 사용될 수 있는 방법에 관한 것이다. 여기서 기술되는 시스템은 이러한 입자 부동화 구성을 포함할 수 있는데, 이는 촬상 시스템에서 입자가 바람직하게는 측정 기간 동안 이동하지 않기 때문이다. 상술한 3개의 하위부분에서 기술되는 시스템 구성은 최종 촬상 시스템의 실시예를 제조하기 위해 조합될 수 있다.
도면은 동일한 축적으로 도시되지는 않았다. 특히, 도면에서 일정한 요소의 축척은 요소의 특징을 강조하기 위해 크게 확대되었다. 즉, 도면은 동일한 축척으로 도시되지 않았음을 주의할 필요가 있다. 유사하게 구성된 요소는 하나 이상의 도면에서 동일한 도면부호를 사용하여 지시된다.
바람직한 제1 실시예
도 1 내지 도 4는 제1 실시예를 도시한다. 이 실시예는 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성된 시스템에 관한 것이다. 도시된 것과 같이, 상기 시스템은 3개의 주요 요소, 즉 유체를 처리하는 하위시스템(6), 광학 하위시스템(8), 입자 부동화 하위시스템(도 1에 도시되지 않음)을 갖는다. 도 1은 유체를 처리하는 하위시스템의 기능적 요소를 도시 하고, 도 2는 광학적 하위시스템의 기능적 요소를 도시한다.
도 1의 유체를 처리하는 하위시스템에서, 샘플은 샘플 저장 용기(12)로부터 측정 장치의 촬상 체적(10)으로 이송된다. 촬상 체적은 촬상 챔버(10)로 구성될 수 있고, 이는 당해 기술분야에서 공지된 적절한 구성을 가질 수 있다. 저장 용기(12)는 마이크로 타이터 플레이트 또는 당해 기술분야에서 공지된 다른 적절한 샘플 컨테이너로 구성될 수 있다.
상기 시스템은 또한 양방향 펌프(14)를 포함하고, 이는 유체를 저장 리저버로 흡입하고, 이후 유체를 상기 저장 리저버로부터 챔버(10)의 촬상 체적으로 배출하도록 구성된다. 펌프(14)는 당해 기술분야에 알려져 있는 적절한 구성을 가질 수 있다. 입자는 후술하는 것과 같이 노출 시간 동안 거의 부동화되므로, 고가의 시린지 펌프로부터 얻어지는 펄스가 없는 흐름은 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템에는 요구되지 않는다. 펌프(14)와 샘플 밸브(18) 사이의 튜빙(16)의 길이에서 충분한 리저버(reservoir)가 형성될 수 있다. 이러한 리저버는 통상 "샘플 루프(sample loop)"로 지칭된다. 상기 튜빙은 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 샘플 밸브(18)의 기능은 저장 용기(12)(예컨대 마이크로 타이터 플레이트)로부터 흡입할 때 샘플 프로브(15)를 리저버(샘플 루프, 16)로 연결하고, 배출할 때 상기 리저버를 촬상 챔버(10)로 연결하는 것이다. 샘플 밸브(18)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다.
신선한 물(또는 다른 적절한 시약)이 저장 용기(22)로부터 촬상 챔버(10)의 촬상 체적으로 흐르게 하기 위해, 저장 리저버의 펌프단에 세척 밸브(20)가 이용된 다. 세척 밸브(20)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에 따르면, 샘플 밸브 및 세척 밸브는 단일 밸브(도시되지 않음)로 조합될 수 있다. 펌프(14)는 하나 이상의 물질 및 촬상 체적(10) 내의 다른 유체를 폐기물 용기(24)로 이송하도록 구성될 수 있다. 폐기물 용기(24)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 구성을 포함할 수 있다.
유체를 처리하는 하위시스템(6)이 샘플을 촬상 챔버(10)에 로딩하도록 작동하는 2개의 주요 모드, 즉 샘플 세척과정이 있는 로딩 절차 및 샘플 세척과정이 없는 로딩 절차가 있다. 도 1 및 도 2를 참고하면, 샘플 세척과정이 없는 로딩 절차는 일반적으로 아래와 같이 이루어진다.
깨끗한 시스템
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
5) 자석(262)을 뒤로(촬상 챔버(10)로부터 떨어지도록) 이동.
6) 구동 용액을 챔버를 통해 깨끗한 챔버(10)로 푸싱.
7) 샘플 밸브(18)를 위치(1)에서 위치(2)로 이동.
8) 구동 용액을 프로브(15)를 통해 깨끗한 프로브로 푸싱.
샘플 로딩
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(2)로 이동.
5) 프로브(15)를 샘플 웰(12)로 낮춤.
6) 샘플을 샘플 루프(16)로 로딩.
7) 프로브(15)를 올리고, 공기가 샘플 밸브(18)에 위치하고 전체 샘플이 샘플 루프(16)에 위치할 때까지 당김.
8) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
9) 자석(262)을 앞으로(촬상 챔버(10)를 향해) 이동.
10) 샘플을 샘플 루프(16)로부터 자기 비드를 캡처링하는 촬상 챔버(10)로 푸싱.
11) 부동화된 샘플로 이미지를 획득.
깨끗한 시스템
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
5) 자석(262)을 뒤로(촬상 챔버(10)로부터 떨어지도록) 이동.
6) 구동 용액을 챔버(10)를 통해 깨끗한 챔버로 푸싱.
7) 샘플 밸브(18)를 위치(1)에서 위치(2)로 이동.
8) 구동 용액을 프로브(15)를 통해 깨끗한 프로브로 푸싱.
샘플 세척과정이 있는 로딩 절차는 일반적으로 아래와 같이 이루어진다.
깨끗한 시스템
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
5) 자석(262)을 뒤로(촬상 챔버(10)로부터 떨어지도록) 이동.
6) 구동 용액을 챔버(10)를 통해 깨끗한 챔버로 푸싱.
7) 샘플 밸브(18)를 위치(1)에서 위치(2)로 이동.
8) 구동 용액을 프로브(15)를 통해 깨끗한 프로브로 푸싱.
세척 용액 프리로딩
1) 밸브(20)를 위치(b)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
5) 세척 용액을 챔버를 통해 푸싱.
6) 샘플 밸브(18)를 위치(1)에서 위치(2)로 이동.
7) 세척 용액을 프로브(15)를 통해 푸싱(샘플 루프(16) 및 세척 용액으로 프리로딩된 프로브(15)).
샘플 로딩
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(2)로 이동.
5) 프로브(15)를 웰(12)로 낮춤.
6) 샘플을 샘플 루프(16)로 로딩.
7) 프로브(15)를 올리고, 공기가 샘플 밸브(18)에 위치하고 전체 샘플이 샘플 루프(16)에 위치할 때까지 당김.
8) 샘플 밸브(18)를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
9) 자석(262)을 앞으로(챔버(10)를 향해) 이동.
10) 샘플을 샘플 루프(16)로부터 자기 비드를 캡처링하는 챔버(10)로 푸싱.
11) 샘플 루프(16)의 세척 용액을 캡처링된 자기 비드에 걸친 샘플 뒤에서 "세척" 비드로 푸싱.
12) 부동화된 샘플로 이미지를 획득.
깨끗한 시스템
1) 밸브(20)를 위치(a)로 펌핑.
2) 구동 용액을 로딩.
3) 밸브(20)를 위치(c)로 펌핑.
4) 샘플 밸브를 위치(1)로부터 위치(3)로 이동.
5) 자석(262)을 뒤로(챔버(10)로부터 떨어지도록) 이동.
6) 구동 용액을 챔버(10)를 통해 깨끗한 챔버로 푸싱.
7) 샘플 밸브(18)를 위치(1)에서 위치(2)로 이동.
8) 구동 용액을 프로브(15)를 통해 깨끗한 프로브로 푸싱.
샘플이 "세척되는" 제2 로딩 절차를 사용하는 이점은 비드 표면에 결합되지 않은 형광색소를 주변 용액으로부터 제거하는 것이다. 처리를 간단히 하기 위해, 몇몇 분석법은, 이질적인 형광물질의 여기시키고 비드로부터 분석 응답이 측정될 때 "배경(background)" 신호를 초래하는 이러한 최종 세척 단계를 수행하지 않는다. 따라서, 이러한 세척과정이 없는 분석법은 세척되는 분석법보다 더 작은 검출 한계를 갖는다.
유세포 분석기와 달리, 본 발명의 시스템은 본질적으로 비드를 둘러싸는 유체를 생략할 수 있어, 자유 형광색소를 제거할 수 있다. 이와 같이 이루어질 수 있는 이유는, 비드가 기판에 자기적으로 부착되고(자석이 챔버의 후면에 접촉될 때), 새로운 "신선한(fresh)" 유체가 챔버에 주입되어 형광색소가 포함된 액체를 교체하면, 비드가 이동하지 않을 수 있기 때문이다.
도 2에는 광학 하위시스템(8)이 개략적으로 도시되어 있다. 이 하위시스템(8)은 시스템의 광학부의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버(10)의 면에 위치되는 자기 요소(262)를 포함한다. 자기 요소(262)는 영구 자석 또는 적절한 자기장을 생성하도록 사용될 수 있는 전자석과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 임의의 적절한 자기 요소를 포함할 수 있다. 이러한 방식에서, 챔버의 면에서 자기 요소(262)에 의해 생성되는 자기장을 사용하여 입자가 촬상 챔버(10)(예컨대, 챔버의 바닥)에 실질적으로 부동화될 수 있도록, 임베딩된 자철광을 구비한 착색된 입자, 예컨대 비드가 사용될 수 있다. 도 2에는 자기 요소(262)가 촬상 챔버(10)에 인접하게 도시되어 있지만(또한, 도 8에서는 자기 요소(264)가 시스템의 광학 요소의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버의 면에서 촬상 챔버(10)와 접촉(또는 결합)하고 있음), 상기 자기 요소는 선택적으로 도 21에 도시된 것과 같이 상기 촬상 챔버(10)로부터 떨어져 있을 수 있다. 자기 요소(262)는 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 또한, 도 2, 도 8, 및 도 21은 촬상 챔버에 인접하여 위치된 하나의 자기 요소를 도시하고 있지만, 상기 시스템은 각각 시스템의 광학부의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버의 면에 인접하여 위치되는 하나 이상의 자기 요소를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
측정 장치에 의해 신호가 획득된 후, 자기장은 제거될 수 있고(예컨대, 영구 자석을 이동시키는 솔레노이드를 사용하거나, 또는 전자석을 스위치로 켜고 끔으로써), 다음 샘플로부터 새로운 입자가 챔버(42)로 들어오는 동안, 입자는 촬상 챔버(42)를 빠져나올 수 있다. 입자는 촬상 챔버(10)에서 제거될 수 있고, 입자는 여기서 기술되는 실시예를 사용하여 촬상 챔버로 삽입될 수 있다. 도 2에 도시된 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
가장 간단한 촬상 챔버(10) 구성은 자기 요소와 근접한 촬상 챔버의 면에 비교적 매끄러운 내부 표면을 가진 촬상 챔버로서, 이에 의해 자석(262)이 비드를 아래로 당길 때 비드가 이 내부 표면을 가로질러 무작위적으로 분포될 수 있는 촬상 챔버이다. 그러나, 여기서 더 상세히 기술되는 것과 같이 상기 촬상 챔버(10)는 자기장이 가해질 때 상기 비드를 특정한 스폿에 "수용(hold)"하도록 구성될 수도 있다.
도 3 및 도 4는 도 1 및 도 2에 기술된 기능적 요소를 통합하고 있는 본 발명에 따른 측정 장치를 도시한다.
일반적으로, 도 1 내지 도 4의 측정 장치를 작동시키는 방법은 도 1에 도시된 것과 같이 샘플 용기(12)에 저장된 샘플을 생성하기 위해 관심있는 분석물(analyte)을 비드 집단에 노출시키는 단계를 포함한다. 샘플은 예컨대 상술한 샘플을 처리하는 단계를 이용하여 촬상 챔버(10)로 로딩된다. 상기 샘플은 자석(262)의 선택적인 동작에 의해 촬상 챔버(10)에 부동화된다. 선택적으로, 부동화된 샘플은 이질적인 형광구체(fluorosphere)를 제거하기 위해 세척될 수 있다. 챔버(10)에 부동화된 샘플과 함께, 조명 모듈(LED, 44,46)은 상기 샘플을 여기하도록 작동된다. 촬상 센서(72, CCD)는 이미지를 캡처링하고, 상기 이미지는 처리된다(예컨대, "이미지 데이터를 처리하는 방법 및 시스템"의 명칭으로 로스에 의해 2005년 9월 21일 출원된 미국특허출원 일련번호 60/719,010 참조, 이에 관한 내용은 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합되어 있음). 상기 자석(262)은 샘플을 해제하고, 상기 장치는 세척된다.
LED(44,46), 챔버(10), 및 자석(262)에 대한 촬상 센서(72)의 위치는 본 발명에 따라 비드를 촬상하기 위해 최적화될 수 있다. 비드는 상이한 특징, 즉 비드 내에 염료와 비드 상에 리포터 분자를 가지며, 이들 모두는 광자를 원하지 않는 방 향(모든 각도에 걸쳐 균일하게)으로 흡수하고 재방출한다. LED(44,46)와 촬상 센서(CCD, 72)에 의한 조명의 위치는 촬상 센서(CCD(72)에 의해 보여질 수 있는 임의의 비드)의 시야(FOV)에서 임의의 비드의 "각공간(angle space)"을 최적화하도록 선택된다. 자석(262)이 챔버(10)의 뒤에 위치되므로, 조명 및 촬상 시스템이 이용할 수 있는 각공간은 상기 자석 위의 반구 부분이다. 이는 도 26에 도시되어 있으며, 여기서 "수광부(collection, 310)"는 촬상 센서(72)에 의해 수광되는 입체각이고, "조명 각공간(illumination angle space, 312)"은 조명 모듈이 차지할 수 있는 공간이다. 조명 각공간(312)에 걸쳐 조명 광학부(도 2에서 LED, 44,46)에 의한 적용범위가 더 많을수록, 촬상하는 동안 비드에 대한 더 많은 파워가 주어진다. 유사하게, 조명 각공간(312)에 걸쳐 수광부 각도(개구수, Numerical Aperture)가 더 높을수록, 촬상 렌즈(52, 도 2)는 더 많은 플럭스를 수광할 수 있고 촬상 센서(72, CCD 검출기)로 전송할 수 있다. 촬상 센서와 조명 시스템을 위해 배정된 각도 사이에는 균형이 이루어져야 한다.
생산 비용을 줄이기 위해, 촬상 렌즈(52)의 개구수를 위한 실제적 한계는 4 배율에 대핸 약 0.3이다. 더 높은 배율을 위해, 촬상 렌즈(52)의 개구수는 동일한 비용 지침을 유지하면서 증가할 수 있다. 렌즈(52)의 비용에 영향을 미치는 다른 인자는 시야 및 파장대의 폭이다. 0.3의 개구수는 전 각도가 약 35도이다.
조명 모듈, 예컨대 LED(44,46)의 위치 설정을 위해, LED의 밝기뿐만 아니라 여기 필터(47)의 비용이 제한될 수 있다. LED의 에텐듀는 시야(FOV)에 걸쳐 최대 LED 플럭스를 제공하기 위해 비드의 각공간이 요구됨을 의미한다(에텐듀는 소스의 입체각에 의해 증가되는 소스의 영역이며, 이는 방출되는 플럭스의 기하학적 특징을 정의함). FOV가 비교적 크다면, 요구되는 각공간은 더 줄게 되어 더 많은 LED가 사용될 수 있다. 그러나, 더 많은 LED으로 인해 시스템의 비용이 증가할 것이다. 따라서, 비용과 성능 사이의 균형이 결정되어야 한다.
도 2와 도 27을 비교해 보면, 도 27에 도시된 것과 같이, 제1 실시예는 렌즈, 필터, 및 하나 이상의 LED(44,46)로 구성된 조명 모듈을 포함한다. 도 27에 도시된 것과 같이, 두 개의 표준 굴절 렌즈(314)를 포함하는 렌즈 시스템은 각각의 LED(44)와 결합된다. 렌즈(314)는 LED(44)로부터 가능한한 많은 빛을 수광하기 위해 사용되고, 이를 필터(316)를 통해 가시준(pseudo-collimate)한다. 하나의 표준 굴절 렌즈(314)가 사용될 수 있지만, 수광되는 각도가 매우 작아 조명 시스템이 효과적이지 않다면, 바람직하게는 둘 이상의 렌즈(314)가 사용될 수 있다.
표준 굴절 렌즈(314)는 필터(316)의 앞에 사용되는데, 이는 프레넬 렌즈의 홈의 에지에 본질적으로 산란현상이 있기 때문이다. 산란된 빛은 필터(316)를 통해 최적화되지 않은 각도로 통과할 수 있고, 이미지에 대역외 배경(out-of-band background)을 증가시킬 수 있다. 이는 배경 노이즈를 증가시킬 수 있다. 프레넬 렌즈(318)는 빛을 챔버(10) 위에 재포커싱하기 위해 필터(316) 뒤에서 사용된다. 이미지 평면에서 균일성을 보장하기 위해 블러링이 필요할 수 있다. 프레넬 렌즈(318)는 비용과 물리적 크기 때문에 사용된다. 프레넬 렌즈(318)는 비교적 얇다. 도 27의 조명 모듈에서 대부분의 비용을 차지하는 요소는 여기 필터(316)이다. 몰딩된 플라스틱 굴절 렌즈(314)와 프레넬 렌즈(318)는 저가이다. LED(44)도 비싸지 않다.
밝기의 보존은 에텐듀가 효율을 최대화하기 위해 광학 시스템 내에 유지되어야함을 의미한다. 에텐듀(공기에서) = Aω이고, 여기서 A는 면적이며, ω는 입체각이다. 촬상 광학부 배율과 함께 이미지 크기를 나누는 것은 도 27의 조명 모듈의 시야를 의미한다. 밝기를 균등하게 사용하면, 조명 모듈을 위해 필요한 각공간은 광학부의 FOV로부터 계산될 수 있다. 이 각공간으로 인해, FOV로 최대 플럭스(파워)를 제공하기 위해 필요한 LED의 최소 수를 결정할 수 있다. 더 많은 LED는 FOV에 대한 파워를 증가시키지 않을 것이다. 조명 및 촬상 시스템에 의해 이용되는 각공간은 밝기를 균등하게 가함으로써 최적화될 수 있다. 그러나, 도 2 내지 도 4의 시스템에서도 비용 및 성능과 같이 모순되는 문제가 생길 수 있다.
도 2 내지 도 4에 도시된 제1 실시예는 도 2에 도시된 챔버(10)의 촬상 체적 내에 비드를 거의 부동화하도록 구성된다. 자기 요소(262)는 시스템의 광학부(조명 및 수광 모듈)의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버(10)의 면에 위치된다. 자기 요소(262)는 영구 자석 또는 적절한 자기장을 생성하도록 사용될 수 있는 전자석과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 임의의 적절한 자기 요소를 포함할 수 있다. 이러한 방식에서, 챔버의 뒷면에서 자기 요소(262)에 의해 생성되는 자기장을 사용하여 비드가 촬상 챔버(10)(예컨대, 챔버의 바닥)에 실질적으로 부동화될 수 있도록, 임베딩된 자철광을 구비한 착색된 비드가 사용될 수 있다. 도 2에는 자기 요소(262)가 촬상 챔버(10)에 인접하게 도시되어 있지만, 자기 요소(262)는 시스템의 광학 요소의 반대편에 위치한 촬상 챔버의 면에서 촬상 챔버(10)와 접촉(또는 결합)하거나 떨어 져 있을 수 있다.
측정 장치에 의해 신호가 획득된 후, 자기장은 제거될 수 있고(예컨대, 영구 자석을 이동시키는 솔레노이드를 사용하거나, 또는 전자석을 스위치로 켜고 끔으로써), 비드는 촬상 챔버(10)를 빠져나올 수 있으며, 다음 샘플로부터 새로운 비드가 챔버(10)로 들어올 수 있다. 촬상 챔버(10) 내 비드는 제거될 수 있고, 비드는 여기서 기술되는 실시예를 사용하여 촬상 챔버(10)로 삽입될 수 있다.
도 2에서 촬상 챔버(10)는 자기 요소(262)와 근접한 촬상 챔버(10)의 면에 비교적 매끄러운 내부 표면을 가지도록 구성되므로, 자석이 비드를 아래로 당길 때 비드는 이 내부 표면을 가로질러 무작위적으로 분포될 수 있다. 그러나, 여기의 추가적인 실시예에서 기술되는 것과 같이 상기 촬상 챔버(10)는 자기장이 가해질 때 상기 비드를 특정한 스폿에 "수용"하도록 구성될 수도 있다.
추가적인 실시예
본 발명에 따른 이러한 시스템의 또 다른 실시예가 도 5에 도시되어 있다. 이 실시예에 따르면, 샘플은 저장 용기(12)로부터 측정 장치(도 5에 도시되지 않음)의 촬상 체적(10)으로 이송된다. 상기 촬상 체적은 촬상 챔버(10)로 구성될 수 있고, 이는 당해 기술분야에서 공지된 적절한 구성을 가질 수 있다. 저장 용기(12)는 마이크로타이터 플레이트 또는 당해 기술분야에서 공지된 다른 적절한 샘플 컨테이너로 구성될 수 있다.
상기 시스템은 또한 단일의 양방향 펌프(14)를 포함하고, 이는 유체를 저장 리저버로 흡입하고, 이후 유체를 상기 저장 리저버로부터 촬상 체적으로 배출하도록 구성된다. 펌프(14)는 당해 기술분야에 알려져 있는 적절한 구성을 가질 수 있다. 입자는 후술하는 것과 같이 노출 시간 동안 거의 부동화되므로, 고가의 시린지 펌프로부터 얻어지는 펄스가 없는 흐름은 여기서 기술되는 실시예에 따른 시스템에는 요구되지 않는다. 펌프(14)와 샘플 밸브(18) 사이의 튜빙(16)의 길이에서 충분한 리저버가 형성될 수 있다. 이러한 리저버는 통상 "샘플 루프"로 지칭된다. 상기 튜빙은 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 샘플 밸브(18)의 기능은 저장 용기(12)(예컨대 마이크로타이터 플레이트)로부터 흡입할 때 샘플 프로브(도시되지 않음)를 리저버로 연결하고, 배출할 때 상기 리저버를 촬상 챔버로 연결하는 것이다. 샘플 밸브(18)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다.
신선한 물(또는 다른 적절한 시약)이 저장 용기(22)로부터 촬상 체적으로 흐르게 하기 위해, 저장 리저버의 펌프단에 세척 밸브(20)가 이용된다. 세척 밸브(20)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다. 샘플 밸브 및 세척 밸브는 단일 밸브(도시되지 않음)로 조합될 수 있다. 펌프(14)는 하나 이상의 물질 및 촬상 체적(10) 내의 다른 유체를 폐기물 용기(24)로 이송하도록 구성될 수 있다. 폐기물 용기(24)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 도 5에 도시된 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 6에는 시스템의 또 다른 실시예가 도시되어 있으며, 이는 하나 이상의 물 질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성된다. 이러한 구성에서, 상기 시스템은 펌프(26)를 포함하며, 상기 펌프는 액체를 저장 용기(12, 예컨대 샘플 프로브)로부터 촬상 체적(10)으로 직접 흡입하고, 이후 폐기물 용기(24)로 배출하도록 구성된다. 펌프(26)는 페리스탈릭 펌프와 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 펌프를 포함할 수 있다. 촬상 체적(10), 저장 용기(12), 및 폐기물 용기(24)는 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 저장 용기(12,22)(예컨대, 마이크로타이터 플레이트 또는 임의의 적절한 샘플 컨테이너)와 촬상 체적(10) 사이의 선택적인 밸브(28)는, 샘플이 촬상 체적으로 이송되어야 하는지 여부 또는 세척 유체가 촬상 체적으로 이송되어야 하는지 여부(예컨대, 세척 기능이 수행된다면)에 따라 위치를 변경하도록 구성될 수 있다. 밸브(28)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다. 또한, 저장 용기(22)는 상술한 것과 같이 구성될 수 있다.
도 6에 도시된 실시예는 임시적인 리저버의 비용을 절약하고, 밸브의 수가 하나 적으며, 유체를 한 방향으로 이동시키도록 구성된 펌프를 이용하므로, 도 5에 도시된 실시예보다 유리하다. 도 5에 도시된 실시예에 대한 도 6에 도시된 실시예의 단점은 도 6에 도시된 실시예가 샘플로부터 샘플로 "넘김(carry over)"을 증가시킬 수 있는 세척 유체 없이 샘플 프로브를 세척한다는 점이다. 도 6에 도시된 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 7에는 시스템의 추가적인 실시예가 도시되어 있으며, 이는 하나 이상의 물질을 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 이송하도록 구성된다. 이 실시예는 도 6에 도시된 실시예의 샘플/세척 밸브(28)가 두 개의 밸브(30,32)로 교체되는 점을 제외하고는 도 6에 도시된 실시예의 구성과 유사한 구성을 갖는다. 밸브(30,32)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 밸브를 포함할 수 있다. 예컨대, 밸브(30,32)는 개방/폐쇄되는 유형의 밸브를 포함할 수 있고, 이 밸브는 유체를 각각 저장 용기(12,22)로부터 촬상 체적(10)으로 개별적으로 그리고 동시에 이송하도록 구성된다. 저장 용기(12,22)와 촬상 체적(10)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
이와 같이 개별적인 세척 경로 및 샘플 경로(즉, 저장 용기(12)로부터 촬상 체적(10)까지의 하나의 경로와 저장 용기(22)로부터 촬상 체적(10)까지의 또 다른 별개의 경로)를 제공함으로써, 도 6에 도시된 실시예의 모든 기능을 달성할 수 있고, 샘플이 촬상 체적(10)으로 이송될 때 세척 유체 및/또는 하나 이상의 시약을 측정되어야할 하나 이상의 물질(즉, 샘플 용액)에 혼합할 수 있다. 하나 이상의 물질이 촬상 체적으로 이송될 때 세척 유체 및/또는 하나 이상의 시약을 상기 하나 이상의 물질(예컨대 샘플)에 혼합하는 과정은 상기 샘플을 희석함으로써 이루어질 수 있으므로, 입자가 촬상 체적 내에서 더 빨리 분산될 수 있어(예컨대 촬상 챔버의 바닥에서 더 멀리 떨어짐), 이에 의해 입자에 대한 보다 정확한 통계를 얻을 수 있고, 각 입자를 더 정확하게 측정할 있다. 도 7에 도시된 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
또 다른 실시예는 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질을 이송하는 과정은 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 다른 단계를 포함할 수도 있다. 예컨대, 상기 방법은 하나 이상의 물질이 촬상 체적으로 이송될 때 세척 유체 및/또는 하나 이상의 시약을 하나 이상의 물질에 혼합하는 과정을 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 시스템(예컨대, 도 5 내지 도 7에 도시된 실시예)에 의해 수행될 수 있다.
도 8 및 도 9는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 일 실시예를 도시한다. 이 시스템의 실시예는 검출기(34,36,38)를 포함한다. 검출기(34,36,38)는 CCD 카메라 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 촬상 장치일 수 있다. 각각의 검출기는 동일한 구성 또는 상이한 구성을 가질 수 있다. 각각의 검출기는 상이한 파장 또는 파장 대역의 빛(예컨대, 촬상 챔버(42)로 정의되는 촬상 체적에서 입자(40)로부터 형광되는 빛)을 검출하도록 구성될 수 있다. 또한, 각각의 검출기는 촬상 챔버(10)에서 입자(40)(예컨대, 촬상 챔버(42)의 바닥에 놓인 입자)의 이미지 또는 "캡처링 형광 픽처(capture fluorescent picture)"를 생성하도록 구성될 수 있다. 촬상 챔버(10)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다.
상기 시스템은 또한 광원(44,46)을 포함하고, 상기 광원은 상이한 파장 또는 상이한 파장 대역을 가진 빛을 방출한다(예컨대, 하나의 광원은 적색광을 방출하도록 구성되고, 다른 광원은 녹색광을 방출하도록 구성될 수 있다). 광원(44,46)에 의해 방출되는 빛은 예컨대 가시광선 파장 스펙트럼 중 임의의 빛을 포함할 수 있 다. 광원(44,46)은 LED 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 광원을 포함할 수 있다. 광원(44,46)은 촬상 챔버(42) 둘레의 위에 배치된다. 또한, 광원은 각각의 광원이 빛을 촬상 챔버(10) 내 입자(40)에 상이한 방향으로 보낼 수 있도록, 상기 촬상 챔버 위에 배치된다.
상기 시스템은 또한 광원(44,46)에 각각 결합되는 필터(48,50)를 포함한다. 필터(48,50)는 대역통과 필터 또는 당해 기술분야에서 공지된 다른 적절한 스펙트럼 필터일 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 상기 시스템은 입자를 상이한 파장 또는 상이한 파장 대역의 빛으로 순차적으로 조명을 비추도록 상기 광원(44,46)과 필터(48,50)를 사용할 수 있다. 예컨대, 적색광은 입자 내부에 있을 수 있는 분류 염료(도시되지 않음)를 여기시키기 위해 사용될 수 있고, 녹색광은 입자의 표면에 결합된 리포터 분자(도시되지 않음)를 여기시키기 위해 사용될 수 있다. 분류 조명은 리포터를 측정하는 동안 어둡기 때문에(예컨대, 상술한 예에서 녹색광이 입자에 가해지는 동안 적색광은 입자에 가해지지 않음), 상기 시스템의 분석물 측정 감도는 대역 빛의 혼선으로 인해 감소되지 않는다.
상기 시스템은 또한 조명 "고리(ring)"의 중심(또는 거의 중심)에 위치된 단일 렌즈(52)를 포함할 수 있다. 렌즈(52)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 렌즈(52)는 입자로부터 하나 이상의 단색 CCD 검출기(예컨대, 검출기(34,36,38))로 산란되거나 및/또는 형광되는 빛을 하나 이상의 광학 요소를 통해 촬상하도록 구성되고, 상기 광학 요소는 하나 이상의 이색성 필터 및 하나 이상의 광학 대역통과 필터를 포함할 수 있다. 예컨대, 렌 즈(52)를 떠난 빛은 이색성 필터(54)를 향하고, 상기 이색성 필터는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 이색성 광학 요소를 포함할 수 있다. 이색성 필터(54)는 하나의 파장 또는 파장 대역의 빛을 반사하고, 다른 파장 또는 파장 대역의 빛을 투과시키도록 구성된다. 이색성 필터(54)에 의해 반사되는 빛은 필터(56)로 향하고, 상기 필터는 대역통과 필터 또는 다른 적절한 스펙트럼 필터일 수 있다. 필터(56)를 떠난 빛은 검출기(34)로 향해진다.
이색성 필터(54)에 의해 투과된 빛은 이색성 필터(58)로 향해지고, 이 이색성 필터는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 이색성 광학 요소를 포함할 수 있다. 이색성 필터(58)는 하나의 파장 또는 파장 대역의 빛을 반사하고, 다른 파장 또는 파장 대역의 빛을 투과시키도록 구성될 수 있다. 이색성 필터(58)에 의해 투과되는 빛은 필터(60)로 향해지고, 상기 필터는 대역통과 필터 또는 다른 적절한 스펙트럼 필터일 수 있다. 필터(60)를 떠난 빛은 검출기(36)로 향해진다. 이색성 필터(58)에 의해 반사되는 빛은 필터(62)로 향해지고, 상기 필터는 대역통과 필터 또는 다른 적절한 스펙트럼 필터일 수 있다. 필터(62)를 떠난 빛은 검출기(38)로 향해진다.
또한, 도 9에 도시된 시스템은 두 개의 광원을 포함하고 있지만, 상기 시스템은 임의의 적절한 수의 광원을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 도 8에 도시된 것과 같이, 상기 시스템은 렌즈(52)의 둘레 주변에 배치되는 4개의 광원(예컨대 광원(44,45,46,47))을 포함할 수 있다. 광원(44,45,46,47)은 여기서 기술되는 임의의 광원의 포함할 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 광 원(44,45,46,47)은 렌즈(52)를 둘러싸는 조명 "고리"를 제공하도록 구성될 수 있다.
도 8 및 도 9에 도시된 시스템은, 상이한 파장 또는 파장 대역에서 입자로부터 산란되거나 및/또는 형광되는 빛을 촬상하도록 구성되는 3개의 검출기를 포함하고 있지만, 상기 시스템은 둘 이상의 검출기를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 상기 시스템은 둘 이상의 CCD 검출기(및 선택적으로 고정된 필터)를 포함할 수 있고, 상기 검출기는 분류 채널 및 리포터 채널을 동시에 측정하도록 사용될 수 있어, 추가의 설비 비용과 함께 측정에 대한 더 높은 효율을 제공할 수 있다.
따라서, 도 8 및 도 9에 도시된 시스템은 관심있는 다수의 파장에서 입자(40)의 형광 방출을 나타내는 복수의 또는 일련의 이미지를 생성하도록 구성된다. 또한, 상기 시스템은 입자의 형광 방출을 나타내는 복수의 또는 일련의 디지털 이미지를 프로세서(즉, 프로세싱 엔진)에 공급하도록 구성될 수 있다. 상기 시스템은 프로세서(도시되지 않음)를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 상기 프로세서는 검출기(34,36,38)로부터 이미지 데이터를 획득(예컨대 수신)하도록 구성될 수 있다. 예컨대, 프로세서는 당해 기술분야에서 공지된 방식에 따라 검출기(34,36,38)에 결합될 수 있다(예컨대, 각각 하나의 검출기를 프로세서에 연결하는 송신 매체(도시되지 않음)를 통해, 각각 하나의 검출기와 프로세서 사이에 연결되는 아날로그-디지털 변환기와 같은 하나 이상의 전자 요소(도시되지 않음)를 통해).
바람직하게는, 상기 프로세서는 입자의 표면에서 일어나는 반응에 대한 정보 및 입자의 분류와 같은 입자(40)의 하나 이상의 특징을 측정하기 위해, 이들 이미지를 처리하고 분석하도록 구성된다. 상기 하나 이상의 특징은 프로세서에 의해 임의의 적절한 포맷으로 출력될 수 있고, 이러한 포맷은 예컨대 각각의 파장에 대해 각각의 입자의 형광도에 대한 엔트리를 구비한 데이터 어레이일 수 있다. 특히, 상기 프로세서는 이미지를 처리하고 분석하는 방법의 하나 이상의 단계를 수행하도록 구성될 수 있다. 도 8 및 도 9에 도시된 것과 같은 시스템에 의해 생성되는 이미지를 처리하고 분석하는 방법의 예는, "이미지 데이터를 처리하는 방법 및 시스템"의 명칭으로 로스에 의해 2005년 9월 21일 출원된 미국특허출원 일련번호 60/719,010에 도시되어 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합되어 있다. 여기서 기술되는 시스템은 이 특허 출원에 기술된 것과 같이 구성될 수 있다. 또한, 여기서 기술되는 방법은 이 특허 출원에 기술된 방법 중 임의의 단계를 포함할 수 있다.
상기 프로세서는 일반적인 퍼스널 컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터 시스템, 워크스테이션 등에 통상적으로 포함되는 것과 같은 프로세서일 수 있다. 일반적으로, "컴퓨터 시스템"이라는 용어는 메모리 매체로부터 명령을 실행하는 하나 이상의 프로세서를 가진 임의의 장치를 포함하는 것으로 널리 정의될 수 있다. 상기 프로세서는 임의의 다른 적절한 기능성 하드웨어를 사용하여 실행될 수 있다. 예컨대, 상기 프로세서는 펌웨어에 고정된 프로그램을 가진 디지털 신호 프로세서(DSP), 현장 프로그램가능 게이트 어레이(FPGA), 또는 초고속 집적회로(VHSIC) 하드웨어 기술 언어(VHDL)와 같은 고수준 프로그래밍 언어에서 순차 논리 "쓰기(written)"를 사용하는 프로그램가능 논리 소자(DSP)를 포함할 수 있다. 또 다른 예에 따르면, 위에서 참조된 특허 출원에 기술된 컴퓨터로 실행되는 방법 중 하나 이상의 단계를 실행하기 위해 상기 프로세서에서 실행할 수 있는 프로그램 명령(도시되지 않음)은 C#과 같은 고수준 언어, 적절한 경우 C++, 액티브 엑스 콘트롤, 자바빈, 마이크로소프트 파운데이션 클래스("MFC"), 또는 필요한 경우 다른 기술이나 방법론을 통해 코딩될 수 있다. 프로그램 명령은 절차에 기초한 기법, 요소에 기초한 기법, 및/또는 특히 객체 지향성 기법을 포함하는 다양한 방식으로 실행될 수 있다.
위에서 참조된 특허 출원에 기술된 것과 같은 방법을 실행하는 프로그램 명령은 캐리어 매체(도시되지 않음)를 통해 송신되거나 또는 이에 저장된다. 상기 캐리어 매체는 와이어, 케이블, 또는 무선 송신 링크와 같은 송신 매체일 수 있다. 상기 캐리어 매체는 또한 읽기용 기억 장치, 막기억 장치, 자기 또는 광학 디스크, 또는 자기 테입과 같은 저장 매체일 수 있다.
또 다른 실시예는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질은 여기서 기술되는 것과 같이 촬상될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
도 10에는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 또 다른 실시예가 도시되어 있다. 이 실시예에 따른 시스템은 촬상 챔버(42), 광원(44,46), 필터(48,50), 및 렌즈(52)를 포함하고, 이들은 도 8 및 도 9와 관련하여 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 그러나, 이 실시예에 따르면, 시스템은 필터(66,68,70)를 포함하는 기판(64)을 포함한다. 필터(66,68,70)는 대역통과 필터 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 적절한 스펙트럼 필터를 포함할 수 있다. 기판(64)은 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 기판을 포함할 수 있다. 기판(64)은, 기판의 위치를 변경하여 필터를 렌즈(52)를 떠난 빛의 광 경로에 위치시키도록 구성되는 하나 이상의 장치에 결합될 수 있다. 예컨대, 상기 하나 이상의 장치는 기판을 회전시킴으로써 기판의 위치를 변경하도록 구성될 수 있다. 이에 따라, 상기 기판과 필터는 여기서 원형으로 회전하는 필터 "휠(wheel)"처럼 구성될 수 있다. 그러나, 상기 하나 이상의 장치는 기판의 위치를 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 방식으로 변경하도록 구성될 수 있다.
필터(66,68,70)는 각각 상이한 파장 또는 상이한 파장 대역의 빛을 투과시키도록 구성될 수 있다. 이에 따라, 검출기(72)에 의해 입자(40)의 이미지가 형성되는 파장 또는 파장 대역은, 렌즈(52)를 떠난 빛의 광 경로에서 기판의 위치 및 이에 따른 필터의 위치에 따라 변할 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 입자를 촬상하고, 기판 및 이에 따른 필터의 위치를 변경하며, 관심있는 각각의 파장 또는 파장대에서의 이미지가 검출기(72)에 의해 획득될 때까지 상기 촬상 단계 및 변경 단계를 반복함으로써, 입자의 복수의 이미지가 순차적으로 형성될 수 있다. 또한, 도 10에는 기판(64)에 3개의 필터가 도시되어 있지만, 기판은 임의의 적절한 수의 필터를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 시스템은 임의의 다른 적절한 구성에 배치되는 둘 이상의 이러한 필터를 포함할 수 있고, 이에 의해 상기 시스템이 렌즈(52)를 떠난 빛의 광 경로에 위치된 필터를 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 방식에 따라 변경할 수 있도록 구성될 수 있다. 검출기(72)는 CCD 어레이와 같이 여기서 기술되는 임의의 검출기를 포함할 수 있다.
도 10에 도시된 실시예에 따른 시스템은 비용 효율 면에서 바람직한데, 이는 상기 시스템이 원형의 "필터 휠"에 배치되는, 관심있는 파장 또는 파장 대역(예컨대, 분류 채널 1(cl1), 분류 채널 2(cl2), 리포터 채널 1(rp1) 등)마다 특유한 광학 필터와 함께 단일의 검출기(예컨대 단일의 CCD 검출기)를 사용하도록 구성되기 때문이다. 그러나, 이 시스템은 복수의 이미지를 형성하기 위해 비동시적이고 순차적인 노출방식이 사용되므로, 도 8 및 도 9에 도시된 시스템보다 느리다(즉, 효율이 더 낮다). 도 10에 도시된 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 11에는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 추가적인 실시예가 도시되어 있다. 이 실시예에 따르면, 상기 시스템은 도 8 내지 도 10에 도시된 시스템보다 대략 두 배의 촬상 영역을 가지며, 단일의 검출기와, 상술한 것과 같이 광 경로 내부 및 외부로 이동될 수 있는 다중 필터를 사용하도록 구성된다. 특히, 도 11에 도시된 시스템은 제1 광원(74,76) 세트를 포함하고, 이는 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 광원(74,76)은, 두 개의 광원이 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있는 촬상 챔버(42)의 거의 동일한 영역에 빛을 가하도록 구성된다. 상기 시스템은 또한 제2 광원(78,80) 세트를 포함하고, 이는 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 광 원(78,80)은 두 개의 광원이 촬상 챔버(42)의 거의 동일한 영역에 빛을 가하도록 구성되는데, 이 영역은 광원(74,76)이 빛을 가하는 촬상 챔버의 영역으로부터 떨어져 있다.
도 11에 도시된 시스템은 또한 렌즈(82)를 포함한다. 렌즈(82)는 광원(74,76)이 빛을 가하는 촬상 챔버의 영역으로부터 빛을 수광하도록 구성된다. 렌즈(82)에 의해 수광되는 빛은 입자 또는 입자에 결합된 물질로부터 발산하는 형광 빛 및/또는 산란된 빛을 포함할 수 있다. 렌즈(82)는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 상기 시스템은 또한 렌즈(84)를 포함하고, 이 렌즈는 광원(78,80)이 빛을 가하는 촬상 챔버의 영역으로부터 빛을 수광하도록 구성된다. 렌즈(84)에 의해 수광되는 빛은 입자 또는 입자에 결합된 물질로부터 발산하는 형광 빛 및/또는 산란된 빛을 포함할 수 있다. 렌즈(82)와 렌즈(84)는 유사하게 또는 상이하게 구성될 수 있다.
렌즈(82)에 의해 수광되는 빛은 반사형 광학 요소(86)로 향해지고, 이는 거울과 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 방사형 광학 요소일 수 있다. 상기 반사형 광학 요소(86)는 비교적 고정적으로 위치될 수 있다. 렌즈(84)에 의해 수광되는 빛은 반사형 광학 요소(88)로 향해지고, 이는 거울과 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 방사형 광학 요소일 수 있다. 상기 반사형 광학 요소(88)는 비교적 고정적으로 위치될 수 있다. 반사형 광학 요소(86,88) 모두는 빛을 반사형 광학 요소(90)로 가하도록 구성될 수 있고, 이는 거울과 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 방사형 광학 요소를 포함할 수 있다. 반사형 광학 요소(90)는 화살표(92)에 의해 도시된 것과 같이 반사형 광학 요소의 위치를 변경하도록 구성되는 하나 이상의 장치(도시되지 않음)에 결합될 수 있다. 상기 하나 이상의 장치는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 장치를 포함할 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 반사형 광학 요소(90)는 "플립 거울(flip mirror)"과 같이 구성될 수 있고, 거울의 위치는 촬상 챔버의 촬상되는 영역에 따라 변경될 수 있다.
특히, 반사형 광학 요소(90)의 위치에 따라, 빛은 반사형 광학 요소(86) 또는 반사형 광학 요소(88)로부터 기판(94)으로 향해질 수 있다. 기판(94)은 기판(64)과 관련하여 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 특히, 기판(94)은 둘 이상의 필터(도 11에는 도시되지 않음)를 포함할 수 있고, 반사형 광학 요소(90)에 대한 기판 및 이에 따른 둘 이상의 필터의 위치는 이미지가 형성되는 파장 또는 파장 대역에 따라 변경될 수 있다. 상기 둘 이상의 필터에 의해 투과되는 빛은 검출기(96)로 향해지고, 이는 CCD 검출기 또는 여기서 기술되는 임의의 다른 검출기를 포함할 수 있다.
따라서, 도 11에 도시된 시스템은, 이 구성이 촬상 영역을 두 배로 하고 단일의 검출기(예컨대, 단일의 CCD) 및 회전하는 휠 상의 다중 대역통과 필터를 사용하므로 이점을 갖는다. 상술한 것과 같이, 반사형 광학 요소(90)(예컨대 거울)는 형광 빛을 렌즈(82,84)로부터 검출기(96)로 연속하여 노출시키는 위치들 사이에서 플립된다. 이에 따라, 도 11에 도시된 광학 시스템은, 도 4 내지 도 6에 도시된 시스템의 촬상 챔버로 들어올 수 있는 입자의 수와 비교할 때 두 배의 입자가 촬상 챔버로 동시에 들어올 수 있어, 예컨대 밸브를 플립하는데 필요한 시간을 절약할 수 있는 또 다른 이점을 갖는다. 도 11에 도시된 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 12에는 측정 장치의 촬상 챔버에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 또 다른 실시예가 도시되어 있다. 이와 같은 시스템의 실시예는, 이 실시예가 두 개의 개별적인 촬상 챔버로 분리되는 입자를 촬상하도록 구성된다는 점을 제외하고는 도 11에 도시된 것과 유사하다. 특히, 광원(74,76)은 촬상 챔버(100)에서 입자(98)에 빛을 가하도록 구성되고, 렌즈(82)는 촬상 챔버(100)에서 입자(98)로부터 빛을 수광하도록 구성된다. 광원(78,80)은 촬상 챔버(104)에서 입자(102)에 빛을 가하도록 구성되고, 렌즈(84)는 촬상 챔버(104)에서 입자(102)로부터 빛을 수광하도록 구성된다. 촬상 챔버(100,104)는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 또한, 촬상 챔버(100,104)는 유사하게 또는 상이하게 구성될 수 있다. 또한, 상기 시스템은 바람직하게는, 입자가 하나의 촬상 챔버로 로딩되는 동안, 시스템이 다른 촬상 챔버에서 입자로부터 산란되거나 및/또는 형광되는 빛을 촬상하여 획득 시간을 절약하도록 구성될 수 있다. 도 12에 도시된 실시예에 따른 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 13에는 측정 장치의 촬상 챔버에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 또 다른 실시예가 도시되어 있다. 이 시스템은 광원(106,108)을 포함하고, 이는 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 광원(106,108)은 빛을 굴절형 광학 요소(110)에 가하도록 구성되고, 이는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 굴절형 광학 요소(110)를 떠난 빛은 이색성 광학 요소(112)로 향해지고, 이는 빛을 굴절형 광학 요소(110)로부터 굴절형 광학 요소(114)로 반사하도록 구성된다. 이색성 광학 요소(112)는 이색성 거울과 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 이색성 광학 요소를 포함할 수 있다. 굴절형 광학 요소(114)는 렌즈와 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 굴절형 광학 요소(114)는 빛을 이색성 광학 요소(112)로부터 촬상 챔버(42) 내에 위치된 입자(40)로 가하도록 구성되고, 상기 촬상 챔버는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
입자(40)로부터 발산하는 형광 빛 및/또는 산란된 빛은 굴절형 광학 요소(114)에 의해 수광되고, 이는 상기 형광 빛 및/또는 산란된 빛을 이색성 광학 요소(112)에 가한다. 이색성 광학 요소(112)는 상기 형광 빛 및/또는 산란된 빛을 투과시키도록 구성된다. 따라서, 도 13에 도시된 시스템은, 파장에 기초하여 여기광과 방출광을 분리하도록 구성되는 이색성 광학 요소(112)(예컨대, 이색성 거울)를 경유하여 굴절형 광학 요소(114)(예컨대, 촬상 대물 렌즈)를 통해 입자에 조명을 비추도록 구성된다. 상기 시스템의 이러한 구성은 시스템의 시야를 가로질러 더 균일한 조명을 제공하므로 바람직하다.
이색성 광학 요소(112)에 의해 투과되는 빛은 기판(116)으로 향해지고, 이는 복수의 필터(도 13에 도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 기판(116)과 복수의 필터는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 기판(116)을 떠난 빛은 선택적인 굴절형 광학 요소(118)로 가해질 수 있고, 이는 렌즈와 같이 당해 기술분야에서 공 지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 선택적인 굴절형 광학 요소(118) 또는 기판(116)(굴절형 광학 요소(118)가 시스템에 포함되지 않는 경우)을 떠난 빛은 검출기(120)로 향해지고, 이는 여기서 기술되는 임의의 검출기를 포함할 수 있다. 도 13에 도시된 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 추가적인 실시예(도시되지 않음)는 광원을 포함하고, 상기 광원은 상기 시스템이 촬상 체적을 가로질러 스캐닝하도록 구성되는 빛을 방출하도록 구성된다. 예컨대, 상기 시스템은 광학 요소를 포함할 수 있고, 상기 광학 요소는 광원으로부터 빛의 방향을 변경하여 빛이 촬상 챔버에 걸쳐 스캐닝할 수 있도록 구성된다. 이러한 시스템에 따르면, 광원 및/또는 촬상 챔버는 실질적으로 고정되거나 또는 고정되지 않을 수 있다. 대안적으로, 상기 시스템은 촬상 챔버가 거의 고정되는 동안, 광원(및 상기 광원과 연결된 광학 요소)의 위치를 변경하여 빛이 촬상 챔버에 걸쳐 스캐닝할 수 있도록 구성될 수 있다. 또 다른 대안예에 따르면, 상기 시스템은 광원(및 상기 광원과 연결된 광학 요소)이 거의 고정되는 동안, 촬상 챔버의 위치를 변경하여 빛이 촬상 챔버에 걸쳐 스캐닝할 수 있도록 구성될 수 있다. 또 다른 대안예에 따르면, 상기 시스템은 광원(및 상기 광원과 연결된 광학 요소) 및 촬상 챔버의 위치를 변경하여, 빛이 촬상 챔버에 걸쳐 스캐닝할 수 있도록 구성될 수 있다. 상기 시스템은 광원(및 상기 광원과 연결된 광학 요소)의 위치 및/또는 촬상 챔버의 위치를 당해 기술분야에서 공지된 임의의 방식에 따라 변경하도록 구성될 수 있다.
이러한 실시예에서, 광원은 레이저를 포함할 수 있고, 이는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 레이저를 포함할 수 있다. 또한, 상기 시스템은 단일의 검출기와 광학 필터를 포함할 수 있고, 상기 시스템은 이미지가 형성되는 파장 또는 파장 대역에 따라 상기 광학 필터 중 하나를 상기 검출기 앞에 위치시키도록 구성될 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 상이한 광학 필터가 상기 검출기 앞에 위치되는 동안, 상이한 파장 또는 파장 대역에서 입자로부터 산란되거나 및/또는 형광되는 빛의 상이한 이미지가 형성될 수 있다. 상기 검출기는 여기서 기술되는 임의의 검출기를 포함할 수 있다. 또한, 상기 광학 필터도 여기서 기술되는 임의의 광학 필터를 포함할 수 있다. 또한, 상기 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 상기 광학 필터 중 하나를 상기 검출기 앞에 위치시키도록 구성될 수 있다. 따라서, 이러한 구성은 관심있는 파장 또는 파장 대역(cl1, cl2, 분류 채널 3(cl3), rp1 등)마다 특유한 광학 필터와 함께 스캐닝 레이저 및 단일의 검출기를 사용할 수 있다.
따라서, 비드의 전체 영역에 동시에 조명을 비추는 대신에, 상기 시스템은 레이저가 상기 비드보다 직경이 더 작은 스폿을 촬상 평면에 걸쳐 스캔하여 각각의 입자를 개별적으로 조명할 수 있도록 구성될 수 있다. 2차원 CCD 어레이를 포함하는 구성에 대해 이러한 실시예가 갖는 이점은, 임의의 시간에 측정되는 빛이 단일의 비드(비드가 충분히 떨어져 있다고 가정시)로부터 소싱되는 것과 같이 보장된다는 점이다. 반면, 도 4 내지 도 6에 도시된 시스템의 투광되는 영역(즉, 투광 조명)에서, 검출기(예컨대 CCD)의 각각의 픽셀 요소에 의해 검출되는 빛은 비드로부터 각각의 픽셀 요소에 의해 촬상되어야할 영역 밖으로 어느 정도 누 출(contribution)될 수 있다. 상기 시스템의 이러한 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 또 다른 실시예(도시되지 않음)는 광원을 포함하고, 상기 광원은 상기 시스템이 촬상 체적을 가로질러 스캐닝하도록 구성되는 빛을 방출하도록 구성된다. 상기 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 상기 촬상 체적을 가로질러 빛을 스캐닝하도록 구성될 수 있다. 상술한 실시예의 시스템과 같이, 이 구성은 스캐닝 레이저를 사용할 수 있다. 따라서, 비드의 전체 영역에 동시에 조명을 비추는 대신에, 상기 레이저는 각각의 입자에 개별적으로 조명을 비추는 이미지 평면에 걸쳐 스폿을 스캐닝한다. 그러나 상술한 실시예의 시스템과 달리, 이 시스템은 하나 이상의 PMT 검출기와, 관심있는 파장 대역(cl1, cl2, cl3, rp1 등)마다 특유한 광학 필터를 포함할 수 있다. 상기 광학 필터는 상술한 것과 같이 상기 하나 이상의 PMT 검출기 앞에 위치될 수 있다. 상기 시스템에 포함된 PMT의 수가 이미지가 획득되어야할 파장 또는 파장 대역의 수보다 적다면, 하나 이상의 PMT에 대해 필터는 여기서 기술되는 것과 같이 배치될 수 있고(예컨대, 원형의 필터 휠에), 원하는 필터는 스캐닝이 개시되기 전에 보여지도록 회전될 수 있다. 상기 시스템의 이러한 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 14에는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질이 촬상되도록 구성되는 시스템의 추가적인 실시예가 도시되어 있다. 도 14에 도시된 시스템은, 도 14의 시스템이 도 13의 시스템의 굴절형 광학 요소(114)와 상이한 굴절형 광학 요소 를 포함하고 도 13의 시스템과 상이한 촬상 챔버를 포함한다는 점을 제외하고는, 도 13과 관련하여 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 특히, 도 14에 도시된 시스템은 굴절형 광학 요소(122)를 포함하고, 이는 촬상 챔버(124)에 결합된다. 예컨대, 굴절형 광학 요소(122)는 촬상 챔버(124)에 형성된 개구에 위치될 수 있어, 굴절형 광학 요소(122)의 표면과, 입자(40)에 인접한 촬상 챔버(124)는 거의 동일한 평면에 위치될 수 있다. 또한, 굴절형 광학 요소(122)의 표면 및 서로 접촉하는 촬상 챔버(124)는 일정한 방식으로 접합될 수 있다. 굴절형 광학 요소(122)와 촬상 챔버(124)는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 14에 도시된 시스템의 실시예는, 이러한 구성이 개구수를 최대화하고 이에 따라 샘플로부터 빛의 수광을 최대화하기 위해 촬상 챔버에 끼워지는 렌즈를 사용하기 때문에 상당한 이점을 갖는다. 상술한 것과 같이, 입자는 여기 파장과 방출 파장을 분리하는 이색성 광학 요소(112)(예컨대, 이색성 거울)를 경유하여 굴절형 광학 요소(122)(예컨대, 촬상 대물 렌즈)를 통해 조명이 비추어진다. 도 14에 도시된 시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 15에는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템의 추가적인 실시예가 도시되어 있다. 이 시스템에 따르면, 촬상 챔버(126)는 도파관 촬상 챔버로 구성된다. 상기 도파관 촬상 챔버는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다. 도 15에 도시된 것과 같이, 상기 시스템은 광원(128,130)을 포함한다. 광원(128,130)은 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 광원(128,130)은 빛을 촬상 챔버(126)의 측면에 가하도록 구성되며, 이는 상술한 실시예의 구성과 같이 촬상 챔버(126)의 상부 표면에 가해지는 구성과 대조적이다. 특정 실시예에 따르면, 상기 시스템은 각각 광원(128,130)과 촬상 챔버 사이에 위치되는 필터(132,134)를 포함한다. 필터(132,134)는 대역통과 필터 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 적절한 필터를 포함할 수 있다.
상기 시스템은 또한 렌즈(52), 필터(66,68,70)를 포함하는 기판(64), 및 검출기(72)를 포함할 수 있고, 이들은 각각 도 10과 관련하여 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 그러나, 도 10에 도시된 시스템과 달리, 도 15에 도시된 시스템은 입자(40)에 조명을 비추기 위해 도파관 촬상 챔버 구성을 사용한다. 이 조명 구성은 도 15의 시스템의 렌즈(52)가 도 10의 시스템의 렌즈(52)보다 큰 개구수를 갖는 비교적 짧은 동작 간격을 갖도록 한다. 이러한 렌즈는 비드로부터 더 많은 빛을 수광하여 노출 시간을 줄일 수 있다. 이 조명 구성은 또한 렌즈에 의해 수광되는 광원으로부터의 입사광의 양을 제한할 수 있다. 도 15에 도시된 시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 16 및 도 17은 조명 하위시스템의 다양한 실시예를 도시하며, 이는 여기서 기술되는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 측정하도록 구성되는 시스템의 실시예에 포함될 수 있다. 특히, 도 16 및 도 17에 도시된 조명 하위시스템은 도파관 촬상 챔버에 여러 방식에 따라 결합되는 광원(예컨대 LED)을 포함한다. 예컨대, 조명 하위시스템(136)은 람베르시안 LED를 포함할 수 있는 광원(138)을 포함한다. 상기 조명 하위시스템은 또한 반사형 광학 요소(140) 및 굴절형 광학 요소(142)를 포함하고, 이들은 빛을 광원(138)으로부터 도파관 촬상 챔버(144)로 포커싱하도록 구성된다. 반사형 광학 요소(140)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 반사형 광학 요소를 포함할 수 있다. 굴절형 광학 요소(142)는 포커싱 렌즈와 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 상기 조명 하위시스템은 여기 필터로 사용될 수 있는 필터(146)를 포함할 수 있고, 이는 여기에서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 필터를 포함할 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 조명 하위시스템(136)은 빛(예컨대, 람베르시안 LED 빛)을 캡처링하고 빛을 여기 필터 또는 도파관 촬상 챔버의 면에 포커싱하기 위해 반사형 광학 요소 및/또는 굴절형 광학 요소(예컨대 렌즈)를 사용할 수 있다. 이 조명 하위시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 16에 도시된 조명 하위시스템(148)은 람베르시안 LED를 포함할 수 있는 광원(150)을 포함한다. 이 조명 하위시스템에 따르면, 광원(150)은 도파관 촬상 챔버(152)에 결합되어(또는 버팅 결합되어), 광원의 표면은 도파관 촬상 챔버(152) 또는 상기 조명 하위시스템에 필터가 포함된 경우에는 필터(154)에 접촉될 수 있다. 필터(154)는 여기 필터로 사용될 수 있고, 여기서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 필터를 포함할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 광원(150)을 도파관 촬상 챔버(152) 또는 필터(154)에 결합하기 위해 굴절률 정합 유체 및/또는 에폭시(156)가 사용된다. 굴절률 정합 유체 및/또는 에폭시(156)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 유체 및/또는 에폭시를 포함할 수 있다. 상기 굴절률 정합 유체 및/또는 에폭시는 광원으로부터 도파관으로 연결되는 빛을 개 선하도록 사용될 수 있다. 이 조명 하위시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 17에 도시된 조명 하위시스템(158)은 측면형 발광 LED일 수 있는 광원(160)을 포함한다. 조명 하위시스템(158)은 또한 반사형 광학 요소(162) 및 굴절형 광학 요소(164)를 포함하고, 이들은 빛을 광원(160)으로부터 도파관 촬상 챔버(166)로 포커싱하도록 구성된다. 반사형 광학 요소(162)는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 반사형 광학 요소를 포함할 수 있다. 굴절형 광학 요소(164)는 포커싱 렌즈와 같이 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 굴절형 광학 요소를 포함할 수 있다. 상기 조명 하위시스템은 또한 여기 필터로 사용될 수 있는 필터(168)를 포함할 수 있고, 이는 여기에서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 필터를 포함할 수 있다. 이러한 방식에 따르면, 조명 하위시스템(158)은 빛(예컨대, 에지형 발광 LED 빛)을 캡처링하고 빛을 여기 필터 또는 도파관 촬상 챔버의 면에 포커싱하기 위해 반사형 광학 요소 및/또는 굴절형 광학 요소(예컨대 렌즈)를 사용할 수 있다. 이 조명 하위시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 17에 도시된 조명 하위시스템(170)은 측면형 발광 LED일 수 있는 광원(172)을 포함한다. 광원(172)은 도파관 촬상 챔버(176)에 형성된 관통 구멍(174) 내에 배치된다. 따라서, 이 조명 하위시스템은 도파관 촬상 챔버 내의 관통 구멍을 사용하여 광원(예컨대, 에지형 발광 LED)을 도파관 촬상 챔버에 결합할 수 있다. 상기 조명 하위시스템은 또한 여기 필터로 사용될 수 있는 필터(178,180)를 포함할 수 있고, 이는 여기에서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 필터를 포함할 수 있다. 이 조명 하위시스템의 실시예는 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 18 및 도 19는 조명 하위시스템의 다양한 실시예를 도시하며, 이는 여기서 기술되는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 측정하도록 구성되는 시스템의 실시예에 포함될 수 있다. 이들 조명 하위시스템에 따르면, 도파관 촬상 챔버가 다중 광원(예컨대 LED)에 결합된다. 도 18 및 도 19에는 도 16 및 도 17에서 기술된 도파관 결합부를 사용하여 이들 구성의 일부를 위에서 바라본 도면이 도시되어 있다. 예컨대, 도 18에 도시된 조명 하위시스템(182)은 광원(184)을 포함하고, 이는 람베르시안 LED 또는 에지형 발광 LED일 수 있다. 필터(186)는 각각의 광원과 도파관 촬상 챔버(188) 사이에 배치될 수 있다. 필터(186)는 여기서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 필터를 포함할 수 있다. 조명 하위시스템(182)은 육각형의 도파관 촬상 챔버 둘레에 배치되는 6개의 광원을 포함하도록 도시되어 있으므로, 조명 하위시스템(182)은 상술한 에지 결합부와 함께 육각형의 구성을 갖도록 구성된다. 그러나, 도파관 촬상 챔버의 형태는 단순한 직사각형으로부터, 더 많은 광원을 포함하는 더 복잡한 삼각형, 오각형, 육각형 등으로 변화될 수 있다. 이 조명 하위시스템은, 하나의 색깔의 빛을 방출하도록 구성되는 3개의 광원과 또 다른 색깔의 빛(즉, 각각의 파장 또는 파장 대역)을 방출하도록 구성되는 3개의 광원이 도파관 촬상 챔버에 결합될 수 있으므로 바람직하다. 이러한 조명 하위시스템 구성은 샘플로 가해지는 빛의 강도를 증가시키고, 거의 균일한 조명을 제공한다. 조명 하위시스템(182)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 18에 도시된 조명 하위시스템(190)은 광원(192)을 포함하고, 이는 람베르시안 LED 또는 에지형 발광 LED일 수 있다. 필터(194)는 각각의 광원과 도파관 촬상 챔버(196) 사이에 배치될 수 있다. 필터(194)는 여기서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 필터를 포함할 수 있다. 상기 조명 하위시스템은 또한 반사형 광학 요소 및/또는 굴절형 광학 요소(192)를 포함할 수 있고, 이들은 빛을 광원(192)으로부터 필터(194)로 또는 상기 필터가 조명 하위시스템에 포함되지 않는다면 도파관 촬상 챔버(196)의 표면으로 포커싱하도록 구성된다. 반사형 광학 요소 및/또는 굴절형 광학 요소는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 광학 요소를 포함할 수 있다. 도파관 촬상 챔버(196) 내에는 비드 챔버(200)가 배치된다. 비드 챔버(200)는 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다.
조명 하위시스템(190)은 육각형의 도파관 촬상 챔버 둘레에 배치되는 6개의 광원을 포함하도록 도시되어 있으므로, 조명 하위시스템(190)은 상술한 에지 결합부와 함께 육각형의 구성을 갖도록 구성된다. 또한, 조명 하위시스템(190)은 빛(예컨대, LED 빛)을 비드 챔버에 더 양호하게 가두기 위해, 빛을 광원으로부터 육각형의 도파관 촬상 챔버 내의 3개의 교차하는 직사각형(202)을 가로질러 비드 챔버(200)로 가하도록 구성된다. 그러나, 도파관 촬상 챔버의 형태는 단순한 직사각형으로부터, 더 많은 광원을 포함하는 더 복잡한 삼각형, 오각형, 육각형 등으로 변화될 수 있다. 또한 이 조명 하위시스템은, 하나의 색깔의 빛을 방출하도록 구성되는 3개의 광원과 또 다른 색깔의 빛(즉, 각각의 파장 또는 파장 대역)을 방출하 도록 구성되는 3개의 광원이 도파관 촬상 챔버에 결합될 수 있으므로 바람직하다. 이러한 조명 하위시스템 구성은 샘플로 가해지는 빛의 강도를 증가시키고, 거의 균일한 조명을 제공한다. 조명 하위시스템(190)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 19에 도시된 조명 하위시스템(204)은 에지형 발광 LED일 수 있는 광원(206)을 포함한다. 광원(206)은 도파관 촬상 챔버(210)에 형성된 관통 구멍(208) 내에 배치된다. 필터(212)는 각각의 광원과 도파관 촬상 챔버(210) 사이에 배치될 수 있다. 필터(212)는 여기서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 필터를 포함할 수 있다. 조명 하위시스템(204)은 육각형의 도파관 촬상 챔버 둘레에 배치되는 6개의 광원을 포함하도록 도시되어 있으므로, 조명 하위시스템(204)은 상술한 에지형 발광 LED와 같은 광원의 관통 구멍 결합부와 함께 육각형의 구성을 갖도록 구성된다. 그러나, 도파관 촬상 챔버의 형태는 단순한 직사각형으로부터, 더 많은 광원을 포함하는 더 복잡한 삼각형, 오각형, 육각형 등으로 변화될 수 있다. 이 조명 하위시스템은, 하나의 색깔의 빛을 방출하도록 구성되는 3개의 광원과 또 다른 색깔의 빛(즉, 각각의 파장 또는 파장 대역)을 방출하도록 구성되는 3개의 광원이 도파관 촬상 챔버에 결합될 수 있으므로 바람직하다. 이러한 조명 하위시스템 구성은 샘플로 가해지는 빛의 강도를 증가시키고, 거의 균일한 조명을 제공한다. 조명 하위시스템(204)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 19에 도시된 조명 하위시스템(214)은 에지형 발광 LED일 수 있는 광원(216)을 포함한다. 광원(216)은 도파관 촬상 챔버(220)에 형성된 관통 구멍(218) 내에 배치된다. 필터(222)는 각각의 광원과 도파관 촬상 챔버(220) 사이에 배치될 수 있다. 필터(222)는 여기서 기술되거나 당해 기술분야에서 공지된 임의의 필터를 포함할 수 있다. 도파관 촬상 챔버(220) 내에는 비드 챔버(224)가 배치된다. 비드 챔버(224)는 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 조명 하위시스템(214)은 육각형의 도파관 촬상 챔버 둘레에 배치되는 6개의 광원을 포함하도록 도시되어 있으므로, 조명 하위시스템(214)은 상술한 에지 결합부와 함께 육각형의 구성을 갖도록 구성된다. 또한, 조명 하위시스템(214)은 빛(예컨대, LED 빛)을 비드 챔버에 더 양호하게 가두기 위해, 빛을 광원으로부터 육각형의 도파관 촬상 챔버 내의 3개의 교차하는 직사각형(226)을 가로질러 비드 챔버(224)로 가하도록 구성된다. 그러나, 도파관 촬상 챔버의 형태는 단순한 직사각형으로부터, 더 많은 광원을 포함하는 더 복잡한 삼각형, 오각형, 육각형 등으로 변화될 수 있다. 이 조명 하위시스템은, 하나의 색깔의 빛을 방출하도록 구성되는 3개의 광원과 또 다른 색깔의 빛(즉, 각각의 파장 또는 파장 대역)을 방출하도록 구성되는 3개의 광원이 도파관 촬상 챔버에 결합될 수 있으므로 바람직하다. 이러한 조명 하위시스템 구성은 샘플로 가해지는 빛의 강도를 증가시키고, 거의 균일한 조명을 제공한다. 조명 하위시스템(214)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 20은 조명 하위시스템의 다양한 실시예를 도시하며, 이는 여기서 기술되는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 측정하도록 구성되는 시스템의 실시예에 포함될 수 있다. 도 20에 도시된 실시예에 따르면, 도파관 촬상 챔버는 각각의 광자가 비드 챔버에 의해 하나 이상의 통로를 형성하도록 구성된다. 예컨 대, 조명 하위시스템(228)은 광원(230)을 포함하고, 이는 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 광원(230)은 광원(230)에 의해 방출되는 빛이 고리형 도파관 촬상 챔버(232)로 유입할 수 있도록 고리형 도파관 촬상 챔버(232)에 결합된다. 고리형 도파관 촬상 챔버 구성을 사용함으로써, 첫 번째 통로에서 비드에 의해 흡수되지 않는 광자는 고리 둘레를 순회하고 다시 샘플로 돌아올 수 있다. 이러한 도파관 촬상 챔버의 구성은 비드에 대한 빛의 강도를 크게 증가시킬 수 있다. 또한, 이러한 도파관 촬상 챔버의 구성은 노출 시간을 더 줄일 수 있고, 더 적은 광원을 사용할 수 있도록 한다. 조명 하위시스템(228)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
조명 하위시스템(228)에 포함된 기본적인 고리형 도파관 촬상 챔버는 하나 이상의 비드 챔버 영역을 삽입할 수 있도록 타원형에 가깝게 확장될 수 있다. 예컨대 도 20에 도시된 것과 같이, 조명 하위시스템(234)은 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있는 광원(236)을 포함한다. 광원(236)은 광원(236)에 의해 방출되는 빛이 타원형 도파관 촬상 챔버(238)로 유입할 수 있도록 타원형 도파관 촬상 챔버(238)에 결합된다. 조명 하위시스템(228)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
또한, 빛이 둘 이상의 여기원으로부터 도파관 촬상 챔버로 결합될 수 있도록, 다중 광원이 타원형 도파관 촬상 챔버에 결합될 수 있다. 예컨대 도 20에 도시된 것과 같이, 조명 하위시스템(240)은 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있는 광원(242,244)을 포함한다. 광원(242,244)은 광원(242,244)에 의해 방출되는 빛이 타원형 도파관 촬상 챔버(246)에 상이한 위치로 유입할 수 있도록, 타원형 도파관 촬상 챔버(246) 내의 상이한 위치에 결합된다. 도 20에 도시된 것과 같이, 타원형 도파관 촬상 챔버(246)는 측정하는 동안 비드가 배치될 수 있는 비드 챔버(248)를 포함하므로, 상기 비드는 타원형 도파관 촬상 챔버에 결합된 광원(242,244)의 빛에 의해 조명될 수 있다. 조명 하위시스템(240)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
상기 타원형 도파관 촬상 챔버는 또한 삼각형, 정사각형, 오각형, 육각형 등과 같은 다른 형태로 확장될 수 있다. 예컨대 도 20에 도시된 것과 같이, 조명 하위시스템(250)은 여기서 기술되는 임의의 광원을 포함할 수 있는 광원(252,254,256,258)을 포함한다. 광원(252,254,256,258)은 광원(252,254,256,258)에 의해 방출되는 빛이 정사각형 도파관 촬상 챔버(260)에 상이한 위치로 유입할 수 있도록, 정사각형 도파관 촬상 챔버(260) 내의 상이한 위치에 결합된다. 조명 하위시스템(250)은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
도 21에는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하도록 구성되는 시스템의 일 실시예가 도시되어 있다. 이 시스템의 실시예는 도 10에 도시된 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하도록 구성되는 시스템을 포함한다. 또한, 이 시스템은 시스템의 광학부의 반대쪽에 위치한 촬상 체적(10)의 면에 위치되는 자기 요소(262)를 포함한다. 자기 요소(262)는 영구 자석 또는 적절한 자기장을 생성하도록 사용될 수 있는 전자석과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 임의의 적절한 자기 요소를 포함할 수 있다. 이러한 방식에서, 챔버의 뒷면에서 자기 요소(262)에 의해 생성되는 자기장을 사용하여 입자가 촬상 챔버(10)(예컨대, 챔버의 바닥)에 실질적으로 부동화될 수 있도록, 임베딩된 자철광을 구비한 착색된 입자가 여기서 기술되는 실시예에 사용될 수 있다. 도 21에는 자기 요소(262)가 촬상 챔버(10)로부터 떨어져 있도록 도시되어 있지만, 도 8에 도시된 것과 같이 자기 요소(264)는 시스템의 광학 요소의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버의 면에서 촬상 챔버(10)와 접촉(또는 결합)할 수 있다. 자기 요소(262)는 상술한 것과 같이 구성될 수 있다. 또한, 도 8 및 도 21은 촬상 챔버에 인접하여 위치된 하나의 자기 요소를 도시하고 있지만, 상기 시스템은 각각 시스템의 광학부의 반대쪽에 위치한 촬상 챔버의 면에 인접하여 위치되는 하나 이상의 자기 요소를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
측정 장치에 의해 신호가 획득된 후, 자기장은 제거될 수 있고(예컨대, 영구 자석을 이동시키는 솔레노이드를 사용하거나, 또는 전자석을 스위치로 켜고 끔으로써), 다음 샘플로부터 새로운 입자가 챔버로 들어오는 동안, 입자는 촬상 챔버를 빠져나올 수 있다. 입자는 촬상 챔버에서 제거될 수 있고, 입자는 여기서 기술되는 실시예를 사용하여 촬상 챔버로 삽입될 수 있다. 도 2에 도시된 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
가장 간단한 촬상 챔버의 구성은 자기 요소와 근접한 촬상 챔버의 면에 비교적 매끄러운 내부 표면을 가진 촬상 챔버로서, 이에 의해 자석이 비드를 아래로 당길 때 비드가 이 내부 표면을 가로질러 무작위적으로 분포될 수 있는 촬상 챔버이다. 그러나, 상기 촬상 챔버는 자기장이 가해질 때 상기 비드를 특정한 스폿에 "수 용"하도록 구성될 수도 있다. 예컨대, 도 22에 도시된 촬상 체적의 내부 표면(266)은 상기 내부 표면에 형성되는 정사각형 패턴의 에칭된 리세스(268)를 가지며, 이에 의해 상술한 것과 같이 자기장이 가해지면 비드(270)가 상기 에칭된 리세스 중 하나에 배치될 수 있다. 따라서, 에칭된 리세스(268)는 자기장이 가해질 때 비드를 분리하는데 도움이 된다. 또한, "에칭된" 리세스는 에칭 처리공정 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 적절한 처리공정에 의해 형성될 수 있다. 또한, 상기 에칭된 리세스의 구성 및 배치는 예컨대 비드의 크기 및 비드 사이의 선택된 간격에 따라 변화할 수 있다.
또 다른 예에 따르면, 도 23에 도시된 촬상 체적의 내부 표면(272)은 삼각형 패턴의 에칭된 리세스(274)를 가지며, 이에 의해 상술한 것과 같이 자기장이 가해지면 비드(276)가 상기 에칭된 리세스 중 하나에 배치될 수 있다. 따라서, 에칭된 리세스(274)는 자기장이 가해질 때 비드를 분리하는데 도움이 된다. 또한, "에칭된" 리세스는 에칭 처리공정 또는 당해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 적절한 처리공정에 의해 형성될 수 있다. 또한, 상기 에칭된 리세스의 구성 및 배치는 예컨대 비드의 크기 및 비드 사이의 선택된 간격에 따라 변화할 수 있다. 도 22 및 도 23에 도시된 에칭된 리세스(268,274)는 각각 비드가 리세스에 의해 2차원으로 가두어진다는 의미에서 2차원적이라고 할 수 있지만, 이들 리세스는 트랜치 또는 비드를 단 하나의 방향으로 가두도록 구성되는 임의의 다른 적절한 리세스로 교체될 수 있다.
도 24에 도시된 것과 같이, 리세스 영역(278)의 바닥(276)은 폐쇄될 수 있는 데, 이는 리세스 영역(278)의 바닥(276)과, 촬상 체적의 하나의 외벽을 형성하는 기판(280) 사이에 개구가 없음을 의미한다. 리세스 영역(278)은 상술한 임의의 리세스 영역을 포함할 수 있다. 도 20에 도시된 것과 같이, 비드(282)는 촬상 체적의 면(284)에 자기장이 가해질 때 리세스 영역(278)에 가두어진다. 도 24에 도시된 폐쇄된 리세스 영역은 구성이 간단하지만, 도 25에 도시된 것과 같이 리세스 영역(286)은 리세스 영역을 형성하는 구조체(290)의 바닥과 촬상 체적의 하나의 외벽을 형성하는 기판(292) 사이에 개구(288)를 갖도록 형성될 수 있다. 개구(288)는 세척 유체가 비드를 리세스 영역 밖으로 밀어낼 수 없도록 하기 위해, 세척 유체가 비드(예컨대 비드, 294) 뒤로 흐르도록 구성될 수 있다.
또 다른 실시예는 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 방법에 관한 것이다. 상기 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 단계는 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 예컨대, 측정 장치의 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 단계는, 측정 장치의 촬상 체적을 한정하는 촬상 챔버의 하나의 면에 자기장을 가하는 단계를 포함한다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
하나 이상의 물질을 이송하고 및/또는 하나 이상의 물질을 촬상하는 여기서 기술된 시스템의 실시예는, 여기서 기술되는 실시예에 따라 하나 이상의 물질을 거의 부동화하도록 구성되거나 또는 구성되지 않을 수 있다. 예컨대, 촬상 체적에서 입자를 부동화하는 단계는 상술한 것과 같은 자기 인력, 진공 필터 기판, 또는 당 해 기술분야에서 공지된 임의의 다른 적절한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 촬상하기 위해 미세구체를 위치시키는 방법 및 시스템의 예는 펨셀에 의해 2005년 11월 9일에 출원된 미국특허출원 일련번호 11/270,786에 나타나 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합된다. 입자 부동화 방법과 관련없이, 바람직하게는 입자는 수 초가 걸릴 수 있는 검출기의 통합 기간 동안 어느 정도 움직일 수 없도록 거의 부동화된다.
여기서 기술되는 둘 이상의 시스템의 실시예는 상기 둘 이상의 시스템의 실시예의 모든 이점을 제공할 수 있는 단일의 실시예로 조합될 수 있다. 예컨대, 또 다른 실시예는 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하도록 구성되는 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하고, 여기서 기술되는 것과 같이 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하며, 여기서 기술되는 것과 같이 상기 하나 이상의 물질을 거의 부동화하고, 또는 이들 과정을 조합하도록 구성될 수 있다. 이 시스템은 여기서 기술되는 것과 같이 구성될 수 있다.
또 다른 실시예는 하나 이상의 저장 용기로부터 측정 장치의 촬상 체적으로 하나 이상의 물질을 이송하는 단계, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 촬상하는 단계, 상기 촬상 체적에서 하나 이상의 물질을 거의 부동화하는 단계, 또는 이들 단계를 조합한 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 물질을 이송하는 단계, 촬상하는 단계, 및 거의 부동화하는 단계는 여기서 기술되는 것과 같이 수행될 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 다른 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 여기서 기술되는 임의의 시스템에 의해 수행될 수 있다.
여기서 기술되는 측정과정은 일반적으로 다수의 검출 파장에서 입자의 형광 방출도를 나타내는 수치값과 같은 입자의 하나 이상의 특징을 측정하기 위해, 입자의 하나 이상의 이미지를 분석하기 위한 이미지 처리과정을 포함한다. 예컨대 입자가 속하는 복잡한 부분집단을 나타내는 토큰 ID를 측정하기 위한 하나 이상의 수치값 및/또는 존재 여부를 나타내는 리포터 값 및/또는 입자의 표면에 결합된 분석물의 양을 사용하여 입자의 하나 이상의 특징을 처리하는 순차적인 과정은, 미국특허 제5,736,330호 발명자 풀톤, 제5,981,180호 발명자 챈들러 이외, 제6,449,562호 발명자 챈들러 이외, 제6,524,793호 발명자 챈들러 이외, 제6,592,822호 발명자 챈들러, 및 제6,939,720호 발명자 챈들러 이외에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이는 충분히 설명되도록 여기에 참조적으로 통합된다. 일 예에 따르면, 미국특허 제5,981,180호 발명자 챈들러 이외에 기술된 기법은 여기서 기술되는 형광 측정과정과 함께, 단일의 샘플에서 다수의 분석물을 분석하기 위해 입자가 부분집단으로 분류되는 구성을 다중화(multiplex)하는데 사용될 수 있다.
당업자라면 하나 이상의 물질을 측정하는 시스템 및 방법을 제공하는 본 발명의 이점을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 여기에 기술된 내용을 고려할 때, 당업자라면 본 발명에 또 다른 변형예와 대안적인 실시예가 이루어질 수 있음을 명백히 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 여기에 기술된 내용은 예시적인 것으로 해석되어야 하고, 본 발명을 실행하기 위한 방법을 당업자에게 일반적인 방식으로 설명하도록 기술되었음을 유의해야 한다. 여기서 도시되고 기술된 본 발명의 형태는 바람직한 실시예로 기술되었음을 이해해야 한다. 요소 및 물질은 여기서 도시되고 기술된 것으로 대체될 수 있고, 부품 및 처리과정은 전환될 수 있으며, 본 발명의 일정한 특징은 독립적으로 이용될 수 있고, 이에 관한 내용은 본 발명의 이점을 인식할 수 있는 당업자에게 명백할 것이다. 여기서 기술된 요소에는 아래의 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상 및 범위를 벗어남이 없이 변경이 이루어질 수 있다.

Claims (23)

  1. 샘플을 형성하는 하나 이상의 분석물과 접촉하는 복수의 자기 응답 입자를 사용하여 생물학적 분석을 수행하는 방법으로서,
    유체 스트림 내의 상기 샘플을 리저버로 이송하는 단계;
    입자의 어레이를 촬상 평면에 분산되는 거의 단일층으로 형성하기 위해 상기 유체 스트림 내의 샘플을 촬상 챔버로 로딩하는 단계;
    상기 촬상 챔버 내의 입자의 어레이에 자기장을 가하여 상기 입자의 어레이를 촬상 평면에 부동화하는 단계;
    상기 촬상 평면과 예각을 이루도록 배치되는 광원을 사용하여 상기 입자의 어레이에 조명을 비추는 단계;
    상기 촬상 평면으로부터 광자를 수광하도록 배치되는 감광성 검출기를 사용하여 상기 입자의 어레이의 조명으로부터 이미지를 수광하는 단계;를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 광원은 상기 입자의 어레이로부터 이격되어 원주방향을 따라 배치되는 하나 이상의 LED를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 감광성 검출기는 1차원(1D) 어레이 검출기 및 2차원(2D) 어레이 검출기를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 어레이 검출기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 입자는 형광물질로 표식된 자기 응답 비드의 집단을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 형광물질로 표식된 자기 응답 비드의 집단은 비드의 둘 이상의 부분집단을 포함하고, 상기 비드의 둘 이상의 부분집단은 조명을 비추면 상기 비드의 부분집단을 식별하기 위해 상이한 형광 신호를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 광원 및 감광성 검출기는 상기 입자의 어레이에 대해 밝기를 최적화하도록 배치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조명을 비추는 단계에 앞서, 부동화된 입자를 세척하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 샘플을 형성하기 위해 하나 이상의 분석물이 복수의 자기 응답 입자에 노출되는, 생물학적 분석을 수행하는 시스템으로서,
    상기 샘플을 수용하는 샘플 컨테이너;
    상기 샘플 컨테이너로부터 샘플의 일부분을 유체로 이송하는 리저버;
    상기 리저버로부터 상기 샘플의 일부분을 수용하도록 구성되는 촬상 챔버;
    상기 샘플의 일부분을 상기 촬상 챔버의 촬상 평면 내에 입자의 어레이의 거의 단일층으로 부동화하도록 선택할 수 있는 자석;
    상기 입자의 어레이로부터 이격되어 원주방향을 따라 배치되는 광원; 및
    조명이 비추어질 때 상기 입자의 어레이를 촬상하도록 배치되는 감광성 검출기;를 포함하는 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 광원은 상기 입자의 어레이의 수광 면에 고리형으로 배치되는 복수의 LED를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 감광성 검출기는 상기 입자의 어레이의 평면과 거의 수직을 이루도록 배치되고, 상기 고리형의 거의 중앙에 배치되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 감광성 검출기는 상기 입자의 어레이의 평면과 거의 평행하게 배치되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 광원 및 감광성 검출기는 각각 하나 이상의 렌즈 및 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  13. 제8항에 있어서,
    조명을 비추기 전에 불필요한 형광구체를 제거하기 위해 상기 입자의 어레이를 세척할 수 있는 유체 챔버를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 촬상 챔버는 상기 입자의 어레이를 상기 촬상 챔버에서 단일층으로 수용하는데 도움이 되도록 배치되는 복수의 리세스를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 복수의 리세스는 상기 촬상 챔버의 내부 표면 내에 형성되거나 또는 상기 내부 표면에 인접하여 형성되는 리세스 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 시 스템.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 리세스 패턴은 1차원(1D) 리세스 패턴 또는 2차원(2D) 리세스 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 리세스 패턴은 정사각형 리세스 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 리세스 패턴은 삼각형 리세스 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 복수의 리세스는 유체 챔버로부터 나오는 유체가 상기 리세스 내에 수용된 입자의 어레이를 세척할 수 있도록 상기 촬상 챔버의 내부 표면과 이격되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  20. 제8항에 있어서,
    상기 광원 및 감광성 검출기는 상기 촬상 챔버의 한쪽 면에 배치되고, 상기 자석은 상기 촬상 챔버의 반대쪽 면에 배치되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 자석은 상기 촬상 챔버의 반대쪽 면에 인접하여 배치되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 자석은 상기 촬상 챔버의 반대쪽 면으로부터 선택적으로 이격되어 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 촬상 챔버의 반대쪽 면에 배치되는 하나 이상의 추가적인 자석을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
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