CN101479603B - 包括使用磁粒子和应用磁场的用于执行一种或多种分析物的测量系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于执行一种或多种材料的测量的系统和方法。一系统配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间。另一系统配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象。又一系统配置的以实质上固定测量装置的成象空间中的一种或多种材料。还有一系统配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间，以对成象空间中的一种或多种材料成象，以实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者其一些组合。

Description

包括使用磁粒子和应用磁场的用于执行一种或多种分析物的测量系统和方法
技术领域
本发明总体上涉及用于执行一种或多种材料的测量的系统和方法。特别地，本发明涉及配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间中，以对成象空间中的一种或多种材料成象，以实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者一些其组合的系统和方法。
背景技术
下面的描述和例子不能因为其包括在本部分中而被认为是现有技术。
典型地应用于流动血细胞计数(flow cytometry)中的仪器提供用于测量(或者“查询”)耦合有荧光染料、荧光基团或者荧光标识的内染微球体(或者其它粒子)的一个或多个特征的可行系统。耦合到微球体的荧光染料、荧光基团或者荧光标识可表明已经在微球体表面上发生的生物反应和/或与其大致成比例。这样的仪器的例子描述在Chandler等人的美国专利No.5,981,180中，其内容在此全文引用作为参考。Luminex100 line仪器，其可以从Texas的Austin的Luminex公司商购，实质上是能够获得实质上高灵敏度和特异性的流动血细胞计数器。
流动血细胞计数器典型地包括数个相对精密和昂贵的装置，例如半导体激光器、精确针管泵、光电倍增管(PMT)和雪崩光电二极管。尽管这样的系统的性能是实质上高的，但是仪器的成本对于一些市场是不容许的。此外，流动血细胞计数器是物理上大、重和相对易碎的，并且典型地训练过的技术人员必须在安装现场以进行流动血细胞计数的对齐。流动血细胞计数同样利用相对大体积的鞘(sheath)流体以流体动力地集中粒子流到相对窄的核心中。
利用检测器例如电荷耦合器件(CCD)检测器的成象被应用在数种当前可用的用于生物技术应用中的仪器。许多可商购的系统配置的以对目标人体(或其它动物)细胞进行成象。这样的系统并没有被利用以通过使用不同波长的光产生图象以确定细胞或者细胞属于的子类的身份(identity)。对于其中CCD检测器用于测量细胞的荧光发射的多重应用，细胞或者其它粒子的子类或者类是基于在图象内的荧光发射的绝对位置，而不是荧光发射特征例如波长组分。
相应地，期望开发一种用于执行一种或多种材料的测量的系统和方法，其比当前用的系统便宜，具有更简单的光学构型，比当前用的系统更机械稳定从而使得系统的装运和安装更容易，比当前用的系统更小，比当前用的系统更加灵敏，具有比当前用的系统更短的采集时间和更高的处理能力(throughput)，使用比当前用的系统更少的易耗品例如鞘液，使得能够进行待执行测量的一种或多种材料的后期洗涤，或者其一些组合。
发明内容
上面概述的问题通过本发明的系统和方法大大地得以解决。所述系统包括用于从装置装载和去除样品并用于清洁所述装置或者样品的流体处理子系统。光学子系统包括照射构型例如多个LED，以及采集构型例如一个或多个成象传感器。最后，固定子系统用于在测量期间保持样品。在优选的形式中，固定子系统包括磁体，样品包括磁珠，其中磁体可以选择性地操作以在成象过程中固定磁珠。在另一形式中，在成象过程中，与样品有关的采集构型和照射构型的位置被最优化。
以下的系统和方法的各实施例的描述不能以任何方式理解为对本发明的权利要求的主题的限定。
一实施例涉及配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间(imaging volume)的系统。该系统可以进一步如在此所述地配置。另一实施例涉及用于从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间中的方法。在该方法中，转移一种或多种材料可以如在此进一步描述地执行。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
另一实施例涉及配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统。该系统可进一步如在此所述地配置。还有一实施例涉及用于对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的方法。对一种或多种材料成象可以如在此所述地执行。此外，该方法可包括在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
又另一实施例涉及配置的以实质上固定测量装置的成象空间中的一种或多种材料的系统。该系统可进一步如在此所述地布置。又还一实施例涉及用于实质上固定测量装置的成象空间中的一种或多种材料的方法。实质上固定一种或多种材料可以如在此进一步所述地执行。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
另一实施例涉及一系统，其配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间，以对成象空间中的一种或多种材料成象，以实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者其一些组合。该系统可进一步如在此所述地布置。又一实施例涉及一方法，其用于从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间，以对成象空间中的一种或多种材料成象，以实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者其一些组合。转移、成象和实质上固定一种或多种材料可以如在此进一步描述地执行。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它方法。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
附图说明
本发明的其它目的和优点将通过阅读下面的详细的描述以及通过参照附图而变得明显，其中：
图1是本发明的流体处理子系统的方框图；
图2是示出本发明的装置的光学构型的方框图；
图3是示出图2的方框图的一种形式的本发明的装置的部分去除的垂直剖面图；
图4是图3的装置的透视图；
图5-7是示出配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间的系统的各实施例的方框图的示意图；
图8是示出配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的一个实施例的等角侧视图的示意图；
图9-15是示出配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的各实施例的侧视图的示意图；
图16-17是示出可以包括在配置的以对在此所述的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例中的照射子系统的各实施例的侧视图的示意图；
图18-20是示出可以包括在配置的以对在此所述的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例中的照射子系统的各实施例的顶部视图的示意图；
图21是示出配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象以及实质上固定成象空间中的一种或多种材料的系统的另一个实施例的侧视图的示意图；
图22-23是示出在其上一种或多种材料能够实质上固定在测量装置的成象空间中的基底的各实施例的顶部视图的示意图；
图24-25是示出在其上一种或多种材料能够实质上固定在测量装置的成象空间中的基底的各实施例的侧视图的示意图；
图26是示出采集和照射角空间的示意图；以及
图27是根据本发明的装置的优选实施例的照射模块的垂直剖面视图。
尽管本发明可以进行各种修改和形式替换，但是通过附图中的例子示出其特定实施例并且在此将详细描述。但是，应当理解，附图以及对其的详细描述并不意在限制本发明到所公开的特定形式，相反，其意图是包括落在本发明的权利要求所限定的精神和范围内的所有的修改、等价物和替换物。
具体实施方式
虽然一些实施例在此是关于粒子、珠子和微球体进行描述，但是，应当理解，在此所述的所有系统和方法可以用于粒子、微球体、聚苯乙烯珠子、微粒子、金纳粒子(gold nanoparticle)、量子点、纳点、纳粒子、纳壳、珠子、微珠子、乳胶粒子、乳胶珠子、荧光珠子、荧光粒子、有色粒子、有色珠子、组织、细胞、微有机体、有机物、无机物或者本领域已知的其它任何离散的物质。所述粒子可以用作用于分子反应的媒介。适合的粒子的例子示出在Fulton的美国专利No.5,736,330、Chandler等人的5,981,180、Fulton的6,057,107、Chandler等人的6,268,222、Chandler等人的6,449,562、Chandler等人的6,514,295、Chandler等人的6,524,793和Chandler的6,528,165中，其内容在此被全文引用作为参考。在此所述的系统和方法可以用于这些专利中描述的任何粒子。此外，用于在此所述的方法和系统的实施例中的粒子可以从商家例如Texas的Austin的Luminex公司获得。术语“粒子”、“微球体”和“珠子”在此可以互换地使用。
此外，适用于在此所述的系统和方法的粒子的类型包括具有附着到粒子的表面或者与其相关联的荧光物质的粒子。这些类型的粒子，其中荧光染料或者荧光粒子直接耦合到粒子表面以提供分类荧光(classification)(也就是，被测量和用于确定粒子或者粒子属于的子类的身份的荧光发射)，示出在Chandler等人的美国专利No.6,268,222、Chandler等人的6,649,414中，其内容在此被全文引用作为参考。可用于在此所述的方法和系统的类型的粒子还包括具有结合到粒子的核心的一个或多个荧光物或者荧光染料的粒子。能够用于在此所述的方法和系统的粒子还包括在暴露到一个或多个适当的光源时其自身将呈现出一个或多个荧光信号的粒子。而且，粒子可以制造的以使得通过激发粒子呈现出多个荧光信号，每一信号可以单独或者组合使用以确定粒子的身份。
在此所述的实施例能够获得实质上与流动血细胞计数相等的或者更好的性能，同时克服在以上“背景技术”部分中描述的问题。在此所述的实施例包括数个构型，其通过使用两宽基础(broad based)的成象方法。对于荧光检测或者采集，可以采用每检测波长一个传感器例如光电倍增管(PMT)或者雪崩光电二极管(APD)，如同通常用于流动血细胞计数中那样。但是，特别优选的实施例采用(envision)一维或二维电荷耦合器件(CCD)或者其它适当的阵列检测器以进行荧光检测。通过使用光源例如发光二极管(LED)发出并直接或者通过光纤传递到测量装置的成象空间中的一种或多种材料的光，激励源可以配置的以提供广泛的照射(也就是，提供同时超过测量装置的成象空间的相对大的面积(例如测量装置的整个成象空间)的照射)。或者，激励源可以配置的以在测量装置的成象空间中提供相对小的点的照射，并且系统可配置的以跨越成象空间扫描相对小的点。通过这种方式，照射可配置为从一个或多个LED、一个或多个激光器、一个或多个其它的适当的光源或者其一些组合产生的聚焦的相对“微小的飞点”光。
在此所述的实施例还提供超过用于执行一种或多材料的测量的其它系统和方法的许多优点。例如，在此所述的实施例有利地比其它方法和系统更便宜。特别地，在这里所述的数个构型中，实施例可以包括相对便宜的CCD作为光子检测器而不是PMT，相对简单的LED代替激光器，相对便宜的泵代替精确针管泵以传送流体，或者其一些组合。这样，在此所述的实施例的总成本能够减少大约一个数量级。此外，由于比典型的用于流动血细胞计数的光学构型实质上更加简单从而使得在此所述的实施例实质上更加机械稳定，这是在此所述的实施例的有利点。该机械稳定性使得能够通过标准的装运服务(例如UPS类型的服务)装运在此所述的系统实施例。而且，该机械稳定性允许在此所述的系统的实施例可以由专业或者非专业服务人员的用户安装。而且，因为系统实施例能够实质上小(例如，可以想象地，袖珍摄象机的大小)，所以在此所述的实施例是有利的。
在此所述的实施例的另一个优点是实施例提供在比典型地使用基于激光的流动血细胞计数类型的系统的几微秒长很多时间上积分光子的能力。因此，在此所述的实施例比当前用的系统和方法能够检测在其表面上或者耦合到其上的具有更少的荧光分子的粒子。如此，在此所述的实施例可以有利地具有比当前所用的其它系统和方法更高的灵敏度。此外，在此所述的实施例可以具有比当前所用系统实质上更短的测量采集时间以及因此更高的处理能力。例如，在配置的以使用CCD/LED“血液照射”构型的实施例中，样品测量的采集更快，因为整个样品或者整个粒子群能够以两张或三张图象或者“图片”地测量，而不是一个粒子接着一个粒子地顺次进行。在另一例子中，对于要求相对高的处理能力解决方案的用户，基于CCD/LED的系统提供相对便宜的系统，并且，在数种情况中，能够与快速处理单一微量滴定板或者其它样品并行地操作。
在此所述的实施例的又另一优点是鞘液并不如在流动血细胞计数中用以流体动力地集中粒子。在此所述的实施例的又还有一个优点是待执行测量的一种或多种材料的最后的“洗涤”可能在系统内以从围绕粒子的液体去除将影响测量的自由荧光染料或者其它的材料，从而降低由测量装置检测的背景光(例如，通过测量装置的成象传感器)。
在此进一步提供的实施例的描述总体上分为三个子部分，其中描述不同的系统的实施例。例如，一个子部分涉及流体构型，其可以包括在这里所述的系统的实施例中。流体处理构型能够用于从一个或多个存储容器引入或者转移一种或多种材料(例如，珠子和其它试剂或者珠子，在一个或多个反应已经被允许在珠子的表面发生后)到测量装置的成象空间。另一子部分涉及光学构型，其可以包括在在此所述的系统的实施例中。总之，不同的光学构型包括激励源和光子检测器的不同组合，其在此有时称为照射模块和采集模块。其它子部分涉及粒子固定构型和方法，其可以包括在在此所述的系统的实施例中或者由其使用。在此所述的系统可以包括这样的粒子固定构型，因为在成象系统中，在测量期间，粒子优选地实质上并不运动。注意到，在上面的三个子部分中描述的系统构型的任何组合可以组合以产生最终的成象系统的实施例。
现转到附图，注意到，附图并不是按比例画出的。特别地，附图的一些要素的比例被大大扩大以强调该要素的特征。同样注意到的是，附图并非画出到相同的比例。在超过一个附图中示出的可以类似地配置的要素已经通过使用相同的标号而表明。
第一优选实施例
图1-4示出第一实施例。该实施例总体上涉及配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间的系统。如上所述，该系统具有三个主要部分：流体处理6、光学构型8和粒子固定子系统(在图1中未示出)。图1示出流体处理子系统的功能部件，而图2示出光学子系统的功能部件。
在图1的流体处理子系统中，样品从样品存储容器12转移到测量装置的成象空间10中。成象空间可配置为成象室10，其可以具有现有技术中已知的任何适当的构型。存储容器12可配置为微量滴定板或者现有技术中已知的其它任何适当的样品容器。
所述系统还包括双向泵14，其配置的以将流体抽进存储池中并随后将流体从存储池排出到成象空间室10中。泵14可以具有现有技术已知的任何适当的构型。因为粒子在曝光期间是实质上不动的，如在此进一步的描述，所以在此所述的系统的实施例并不需要如同从昂贵的针管泵获得的无脉动流动。足够的池能够由在泵14和样品阀18之间的一段导管16形成。这样的池共同称作“样品环路”。导管可以具有任何适当的构型。样品阀18的功能是当从存储容器12(例如，微量滴定板)吸取时连接样品探针15到池(样品环路16)并且当排出时连接池到成象室10。样品阀18可包括本领域已知的任何适当的阀。
洗涤阀20用在存储池的泵端以允许新鲜的水(或者其它适当的试剂)从存储容器22流到成象室10的成象空间。洗涤阀20可包括现有技术已知的任何适当的阀。在替代的实施例中，样品和洗涤阀可以组合为单一阀(未示出)。泵14还可配置的以转移成象空间10中的一种或多种材料和任何的其它流体到废物容器24中。废物容器24可以具有现有技术中已知的任何适当的构型。
存在操作流体处理子系统6以在成象室10中装载样品的两种主要模式，也就是，具有样品洗涤的装载程序和没有样品洗涤的装载程序。参照图1和2，没有样品的装载程序基本如下发生：
清洁系统
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀18，从位置1移动到位置3
5)向后移动磁体262(远离成象室10)
6)推动驱动溶液通过室以清洁室10
7)样品阀18，从位置1到位置2
8)推动驱动溶液通过探针15以清洁探针
装载样品
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀18，从位置1到位置2
5)降低探针15到样品室12中
6)装载样品到样品环路16中
7)升高探针15并拉动直到空气处于样品阀18处并且整个样品处于样品环路16中
8)样品阀18，从位置1到位置3
9)向前移动磁体262(向着成象室10)
10)推动样品从样品环路16进入捕获磁珠的成象室10中
11)样品不动，采集图象
清洁系统
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀18，从位置1到位置3
5)向后移动磁体262(远离成象室10)
6)推动驱动溶液通过室10以清洁室。
7)样品阀18，从位置1到位置2
8)推动驱动溶液通过探针15以清洁探针
具有样品洗涤的装载程序基本上如下地进行：
清洁系统
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀，从1到3
5)向后移动磁体262(远离室10)
6)推动驱动溶液通过室10以清洁室
7)样品阀18，从位置1到位置2
8)推动驱动溶液通过探针15以清洁探针
预装载洗涤溶液
1)泵阀20以到位置b
2)装载洗涤溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀1到3
5)推动洗涤溶液通过室
6)样品阀18，从位置1到位置2
7)推动洗液通过探针15(样品环路16和探针15用洗液预装载)
装载样品
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀18，从位置1到位置2
5)降低探针15到室12
6)装载样品到样品环路16中
7)升高探针15并拉动直到空气处于样品阀处并且整个样品处于样品环路16中
8)样品阀18，从位置1到位置3
9)向前移动磁体262(向着室10)
10)推动样品从样品环路16进入捕获磁珠的室10中
11)推动样品后的样品环路16中的洗液越过俘获的磁珠以“洗涤”珠子
12)样品不动，采集图象
清洁系统
1)泵阀20到位置a
2)装载驱动溶液
3)泵阀20到位置c
4)样品阀18，从位置1到位置3
5)向后移动磁体262(远离室10)
6)推动驱动溶液通过室10以清洁室
7)样品阀18，从位置1到位置2
8)推动驱动溶液通过探针15以清洁探针
使用其中样品被“洗涤”的第二装载程序的优点是去除没有结合到珠子表面的围绕溶液荧光物。为了处理的方便，一些试验没有执行该最后洗涤步骤，导致外来的荧光基团的激发，其在当从珠子反应的试验被测量时导致“背景”信号。这样，没有洗涤试验具有比洗涤试验更差的测试限制。
不同于流动血细胞计数，本发明的系统本质上提供去掉围绕珠子的流体的能力，从而洗掉自由的荧光物。这是可能的，因为(当磁体接触到室的后部时)珠子磁性地附着到基底，如果新的“新鲜”流体注入到室中将不会移动，从而转移载有荧光物的液体。
转到图2，光学子系统8被概括地示出。该子系统8包括定位在与系统的光学元件相对的成象室10的侧面上的磁性元件262。磁性元件262可包括本领域已知的任何适当的磁性元件，例如永久磁铁或者电磁铁，其可用于产生适当的磁场。以这种方式，可以使用具有嵌入的磁体的染过的粒子例如珠子以使得粒子可以实质上固定在成象室10中(例如，在室底部)，其是通过使用在室侧面上的磁性元件262产生的磁场。虽然在图2中磁性元件262示出为与成象室10相邻(同样参见图8，其中磁性元件264在成象室的与系统的光学元件相对的侧面上接触(耦合到)成象室10)，磁性元件可以选择性地从成象室10间隔开，如图21所示。磁性元件262可以进一步如上所述地配置。此外，虽然图2、8和21示出定位在成象室附近的一个磁性元件，但是，应当理解，该系统可以包括超过一个磁性元件，其每一个定位在成象室的与系统的光学元件相对的侧面附近。
在通过测量装置进行信号采集之后，可以(例如通过使用螺线管以移动永久磁铁或者通过使用开关打开和关闭电磁铁)去除磁场，粒子可以退出成象室42，而来自下一样品的新粒子被带入到室42中。成象室10中的粒子可以被去除，并且可以通过使用在此所述的任何实施例将粒子引入到成象室。如图2所示的系统可以进一步如在此所述地配置。
最简单的成象室10设计是这样的成象室，其在成象室的靠近磁性元件的侧面上具有相对光滑的内表面以使得当磁体262将珠子向下拉动时珠子随机地分布在该内表面中。但是，成象室10也可设计为当磁场如在此更加详细地描述地施加时“保持”珠子在特定的点。
图3和4示出根据本发明的结合图1和2所述的功能部件的测量装置可以是什么样的。
广泛地说，图1-4的测量装置的操作方法包括将感兴趣的分析物暴露到珠子群以产生样品，其存储在样品容器12中，如图1所示。通过使用例如上述的样品处理步骤，样品被装载入成象室10中。通过磁体262的选择操作，样品固定在成象室10中。可选择地，不动的样品可以被洗涤以去除外面的荧光物。借助于固定在室10中的样品，照射模块(LED44，46)被操作以激发样品。成象传感器72(CCD)俘获图象并且图象被处理(参见，例如，于2005年9月21日提交的，Roth的名称为“Methods and Systems for ImageData Processing”的美国专利申请No.60/719,010，其内容在此被全文引用作为参考)。磁体262释放样品，装置被清洁。
相信，根据本发明，成象传感器72关于LED44，46、室10和磁体262的位置能够被优化以用于对珠子成象。珠子具有不同特征，也就是在珠子内的染料和在珠子上的报道分子(reporter molecule)，二者都在没有优选的方向(在所有的角度是一致的)吸收和再发射光子。LED44、46的照射位置和成象传感器(CCD72)的位置被选择以优化任何珠子在成象传感器的视域(FOV)中的“角度空间”(能够通过CCD72观察到任何珠子)。因为磁体262位于室10的后部，所以用于照射和成象系统的可用角度空间是在磁体上面的半球。这在图26中示出，其中“采集”310是通过成象传感器72采集的立体角，“照射角空间”312是照射模块能够占据的空间。照射光学元件(图2中的LED44，46)覆盖该照射角空间312越多，在成象过程中给予珠子的能量越多。类似地，照射角空间312的采集角(数值孔径)越高，成象透镜52(图2)能够采集和传递到成象传感器72(CCD检测器)的通量越多。必须在分配给成象传感器和照射系统的角度之间进行平衡。
为了可低成本制造，成象透镜52对于数值孔径的实际限定是对于4的放大率在0.3左右。对于更高的放大率，成象透镜52的数值孔径可以增加，同时保持相同的成本方针。其它影响透镜52的成本的因素是视域和波带宽度。0.3的数值孔径是大约35度的全角度。
对于照射模块例如LED44，46的定位，限制可以是LED的亮度以及激发滤光器47的成本。LED的光学扩展量(etendue)将决定需要提供在视域(FOV)的最大LED通量的珠子的角度空间。(光学扩展量是源的面积乘以源的立体角：其限定发出的通量的几何特征。)如果FOV相对大，需要的角度空间将降低，因此能够使用更多的LED。但是，更多的LED将增加系统的成本。再者，必须确定成本与性能之间的平衡。
比较图2和27，第一实施例包括照射模块，其包括透镜、滤光器和一个或多个LED44/46，如图27所示。如图27所示，与每个LED44相关联的是透镜系统，其包括二个常规折射透镜314。透镜314用于从LED44采集尽可能多的光并且通过滤光器316将其伪准直。虽然可以使用一个常规折射透镜314，但是采集的角度小很多，从而导致低效的照射系统，因而优选两个或更多的透镜314。
常规折射透镜314用在滤光器316之前，因为在菲涅耳(fresnel)透镜凹槽的边缘处存在内在的散射。散射的光能够以非优化的角度通过滤光器316并增加图象上的带外(out-of-band)的背景。这会导致增强的背景噪音。菲涅耳透镜318用在滤光器316之后以再聚焦光到室10上。一些模糊可以是必要的以保证在图象平面上的一致性。由于成本以及物理程度，菲涅耳透镜318被使用。菲涅耳透镜318是相对薄的。图27的照射模块中的主要成本部件是激发滤光器316。模制塑料折射透镜314以及菲涅耳透镜318是低成本的。LED44也是便宜的。
亮度守恒决定光学扩展量必须保存在光学系统中以最大化效率。光学扩展量(在空气中)＝Aω，其中A是面积，ω是立体角。结果是，图象尺寸以及成象光学放大率决定图27的照射模块的视域。通过应用亮度方程，照射模块需要的角度空间能够从光学元件的FOV计算。该角度空间允许确定提供最大通量(能量)到FOV所需的LED的最小数量。更多的LED将不会增加到FOV的能量。优化照射和成象系统使用的角度空间可以通过应用亮度方程而获得。但是，在图2-4的系统中，同样必须进行其它平衡，例如成本和性能。
配置的以实质上固定珠子在室10的成象空间中的图2-4所示的第一实施例示出在图2中。磁体元件262定位在成象室10的与系统的光学元件(照射和采集模块)相对的侧面上。磁性元件262可包括本领域已知的任何适当的磁性元件，例如可用以产生适当的磁场的永久磁铁或者电磁铁。以这种方式，具有嵌入的磁体的染过的珠子可以被使用以使得通过利用在室的后侧的磁性元件262产生的磁场，珠子能够实质上固定在成象室10中(例如在室底部)。虽然在图2中，磁性元件262示出为与成象室10相邻，但是，磁性元件262可接触(或者耦合到)成象室或者从成象室的与系统的光学元件相对的侧面上与成象室间隔开。
在通过测量装置进行信号采集后，可以(例如通过使用螺线管以移动永久磁铁或者通过用开关打开和关闭电磁铁)去除磁场，并且珠子可退出成象室10，同时下一样品的新的珠子带到室10中。通过利用在此所述的任何实施例，在成象室10中的珠子可以去除，珠子可以引入到成象室10中。
在图2中的成象室10的设计是在成象室10的靠近磁性元件262的侧面上的相对光滑的内表面以使得随着磁体将珠子向下拉动，珠子随机分布在内表面上。但是，当磁场如在此的其它实施例中描述地施加时，成象室10也可设计的以“保持”珠子在特定的点。
其它实施例
根据本发明的这样的系统的另一实施例在图5中示出。在该实施例中，样品从存储容器12转移到测量装置的成象空间10(在图5中未示出)中。成象空间可配置为成象室，其可以具有本领域已知的任何适当的构型。存储容器12可配置为微量滴定板或者本领域已知的任何其它的适当样品容器。
系统还包括一个双向泵14，其配置的以将流体抽进存储池中并随后将流体从存储池排出到室10的成象空间中。泵14可以具有现有技术已知的任何适当的构型。因为粒子在曝光期间实质上是不动的，如在此进一步描述的，所以在此所述的系统的实施例并不需要如同从昂贵的针管泵获得的无脉动流动。足够的池能够由在泵14和样品阀18之间的一段导管16形成。这样的池统一称作“样品环路”。导管可以具有任何适当的构型。样品阀18的功能是当从存储容器12(例如，微量滴定板)吸取时连接样品探针15(未示出)到池，并且当排出时连接该池到成象室10。样品阀18可包括本领域已知的任何适当的阀。
洗涤阀20用在存储池的泵端以允许新鲜的水(或者其它的适当的试剂)从存储容器22流到成象空间。洗涤阀20可包括现有技术已知的任何适当的阀。注意到，样品和洗涤阀可以合并到单一阀(未示出)中。泵14还可配置的以转移成象空间10中的一种或多种材料和任何的其它的流体到废物容器24中。废物容器24可以具有现有技术中已知的任何适当的构型。图5所示的实施例可以进一步如在此所述的地配置。
图6示出配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间中的系统的另一个实施例。在该构型中，系统包括泵26，其配置的以从存储容器12(例如，样品探针)直接抽取液体到成象空间10中，然后排出到废物容器24中。泵26可包括本领域已知的任何适当的泵例如蠕动泵。成象空间10、存储容器12和废物容器24可如上所述地配置。存储容器12和22(例如，微量滴定板或者另一个适当的样品容器)和成象空间10之间的可选择的阀28可配置的以改变位置，其取决于样品是否转移到成象空间或者洗涤流体是否转移到成象空间(例如，洗涤功能是否执行)。阀28可包括本领域已知的任何适当的阀。此外，存储容器22可如上所述地配置。
图6所示的实施例比图5所示的实施例优越，因为该实施例节省临时池的成本，包括少一个的阀，并利用配置的以仅在一个方向移动流体的泵。图6所述的实施例比图5所示的实施例不利的是图6所示的实施例不能用洗涤流体清洁样品探针，没有其会导致从样品到样品的增加的“递送(carryover)”。图6所示的实施例可以进一步如此所述地配置。
配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间的系统的其它的实施例在图7中示出。该实施例具有类似于图6所示的实施例的构型的构型，除了图6所示的实施例的样品/洗涤阀28是由二个阀30和32代替。阀30和32可包括本领域已知的任何适当的阀。例如，阀30和32可包括开/关类型的阀，其配置的以单独地和同时地允许流体分别从存储容器12和22转移到成象空间10中。存储容器12和22和成象空间10可如在此所述地配置。
以这种方式提供单独的洗涤和取样路径(也就是，一个路径从存储容器12到成象空间10，以及另一个单独的路径从存储容器22到成象空间10)使得可能实现图6所示的实施例的所有方面并随着样品转移到成象空间10中增加混合洗涤流体和/或一种或多种试剂到待测量的一种或多种材料(也就是，样品溶液)的能力。当一种或多种材料转移到成象空间时混合洗涤流体和/或一种或多种试剂到一种或多种材料(例如，样品)可以被执行以稀释样品以使得粒子在成象空间内进一步分布开(例如，在成象室的底部进一步分开)，从而使得粒子能更好地统计学地分离，其将导致各个粒子的更加精确的测量。图7所示的实施例可以进一步如在此所述地配置。
另一实施例涉及用于从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间的方法。转移一种或多种材料可以如在此所述地执行。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它步骤。例如，该方法可以包括当一种或多种材料转移到成象空间时混合洗涤流体和/或一种或多种试剂到一种或多种材料。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行(例如，通过图5-7所示的实施例)。
图8-9示出配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例。该系统的实施例包括检测器34，36和38。检测器34，36和38可以为CCD摄象机或者本领域已知的任何其它的适当的成象装置。每一个检测器可以具有相同的构型或者不同的构型。每一检测器可配置的以检测不同波长或者波长带的光(例如，从在由成象室42限定的成象空间中的粒子40发出的荧光)。此外，每一检测器可配置的以产生或者“俘获”在成象室10中的粒子40(例如，粒子位于成象室42的底部)的图象或者“荧光图象”。成象室10可以具有本领域已知的任何适当的构型。
系统还包括配置的以发出不同波长或者不同波长带的光的光源44和46(例如，一个光源可配置的以发出红色光，另一个光源可配置的以发出绿色的光)。由光源44和46发出的光可以包括例如可见光波长光谱的任何部分中的光。光源44和46可包括LED或者本领域已知的任何其它适当的光源。光源44和46安置在成象室42的周边上面。此外，光源安置在成象室上面以使得各个光源在不同方向将光导向成象室10中的粒子40。
系统还包括分别耦合到光源44和46的滤光器48和50。滤光器48和50可以是带通滤光器或者本领域已知的任何其它适当的滤光器。以这种方式，系统可使用光源44和46和滤光器48和50以连续地用不同波长或者不同波长带的光照射粒子。例如，红色光可以用以激发可以在粒子内部的分级的染料(未示出)，而绿色光可以用以激发耦合到粒子表面的报道分子(未示出)。因为分级照射在报告测量过程中是黑暗的(也就是，在上面的例子中，当绿色光指向粒子时红色光并不指向粒子)，系统的分析物测量灵敏度将不会由于来自带外光的串扰而降低。
系统可还包括定位在照射“环”的中心(或者大致在中心)的单个透镜52。透镜52可包括本领域已知的任何适当的折射光学元件。透镜52配置的以对从粒子经由一个或多个光学元件散射和/或发荧光到一个或多个单色CCD检测器(例如，检测器34，36和38)的光成象，其可以包括一个或多个二向色和一个或多个光学带通滤光片。例如，光出射透镜52指向二向色滤光器54，其可以包括本领域已知的任何适当的二向色光学元件。二向色滤光器54配置的以反射一个波长或者波长带的光并透射其它波长或者波长带的光。通过二向色滤光器54反射的光指向滤光器56，其可以是带通滤光器或者其它适当的滤光器。光出射滤光器56指向检测器34。
通过二向色滤光器54透射的光指向二向色滤光器58，其可以包括本领域已知的任何适当的二向色光学元件。二向色滤光器58可配置的以反射一个波长或者波长带的光并透射其它波长或者波长带的光。通过二向色滤光器58透射的光指向滤光器60，其可以是带通滤光器或者其它适当的滤光器。光出射滤光器60指向检测器36。通过二向色滤光器58反射的光指向滤光器62，其可以是带通滤光器或者其它适当的滤光器。光出射滤光器62指向检测器38。
而且，尽管图9所示的系统包括二个光源，但是应当理解，该系统可以包括任何适当数量的光源。例如，如图8所示，系统可包括四个光源(例如，光源44，45，46和47)，其安置在透镜52的周边附近。光源44，45，46和47可包括在此所述的任何光源。以这种方式，光源44，45，46和47可配置的以提供围绕透镜52的照射“环”。
尽管图8-9所示的系统包括三个检测器，其配置的以对从粒子散射和/或发荧光的不同波长或者波长带的光成象，但是，应当理解，该系统可以包括两个或更多检测器。例如，系统可包括两个或更多CCD检测器(以及可选择的固定滤光器)，其能够用于同时测量分级通道和报告通道，从而对于用额外的硬件成本的测量提供更高的处理能力。
因此，图8-9所示的系统配置的以用数个感兴趣波长产生多个或者一系列表示粒子40的荧光发射的图象。此外，该系统可以配置的以供应多个或者一系列数字图象，其表示粒子到处理器(也就是处理引擎)的荧光发射。该系统可以包括或者可以不包括处理器(未示出)。处理器可以配置的以从检测器34，36和38采集(例如，接收)图象数据。例如，处理器可以以本领域已知的任何适当的方式耦合到检测器34，36和38(例如，通过传输介质(未示出)，每个耦合到一个检测器到处理器，其经由一个或多个电子元件(未示出)例如模数转换器，每一个耦合在一个检测器和处理器之间，等。
优选地，处理器配置的以处理和分析这些图象以确定粒子40的一个或多个特征例如粒子的分级和有关在粒子的表面上发生的反应的信息。一个或多个特征可以由处理器以任何适当的形式输出，例如具有用于每一波长每一粒子的荧光大小的入口的数据阵列。具体地，处理器可配置的以执行用于处理和分析图象的方法的一个或多个步骤。用于处理和分析例如图8-9所示的系统产生的图象的方法的例子示出在Roth的于2005年9月21日提交的名称为“Methods and Systems for Image Data Processing”的美国专利申请No.60/719,010中，其内容在此被全文引用作为参考。在此所述的系统可以进一步配置为如在该专利申请中描述的。此外，在此所述的方法可以包括在该专利申请中描述的任何方法的任何步骤。
处理器可以是例如那些一般包括在典型的个人电脑、主计算机系统、工作站等中的处理器。通常，术语“计算机系统”可以广泛地限定到包括具有一个或多个处理器的任何装置，其执行来自存储介质的指令。处理器可以通过使用任何适当的功能硬件实现。例如，处理器可以包括数字信号处理器(DSP)，其具有固化在硬件中的程序、现场可编程门阵列(FPGA)或者其它采用时序逻辑用高级程序设计语言例如超高速集成电路(VHSIC)硬件描述语言(VHDL)“写”的可编程序逻辑装置(PLD)。在另一个例子中，在上面引用的专利申请中描述的可以在处理器上执行以执行计算机执行方法的一个或多个步骤的程序指令(未示出)可以根据需要用高级语言例如C#，根据需要可为C++，ActiveX控制、JavaBeans、Microsoft FoundationClasses(“MFC”)或者其它的技术或者方法编码。程序指令可以以任何不同的方法执行，其中包括基于程序的技术、基于部件的技术和/或面向对象技术。
程序指令执行方法例如上述专利申请中描述的那些，可以在载体介质(未示出)上面传输或者存储在其上。载体介质可以包括传输介质例如线缆、电缆或者无线传输链路。载体介质还可以是存储介质，例如只读存储器、随机存取存储器、磁盘或者光盘或者磁带。
另一个实施例涉及用于对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的方法。对一种或多种材料成象可以如在此进一步所述地执行。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
配置的以对在测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的另一个实施例在图10中示出。该系统的实施例包括成象室42、光源44和46、滤光器48和50和透镜52，其可以如上面关于图8-9所述地配置。但是，在该实施例中，所述系统可以包括基底64，其包括滤光器66，68和70。滤光器66，68和70可包括带通滤光器或者本领域已知的任何其它适当的滤光器。基底64可包括本领域已知的任何适当的基底。基底64可耦合到配置的以改变基底的位置因此改变出射透镜52的光学路径中的滤光器的位置的一个或多个装置。例如，一个或多个装置可配置的以通过转动基底而改变基底的位置。同样地，基底以及在其上的滤光器可配置为圆形的转动滤光器“轮”。但是，一个或多个装置可配置的以本领域已知的任何其它方式改变基底的位置。
每一个滤光器66，68和70可配置的以透射不同波长或者不同波长带的光。同样地，粒子40的图象通过检测器72形成的波长或者波长带可以变化，其取决于基底的位置以及因此光出射透镜52的光学路径中的滤光器的位置。以这种方式，粒子的多个图象可以通过对粒子成象而连续地形成，从而改变基底以及因此滤光器的位置，并重复成象和改变步骤直到在感兴趣的每波长或者波带的图象已经通过检测器72采集。此外，尽管在图10的基底64中示出三个滤光器，但是，应当理解，基底可包括任何适当数量的滤光器。此外，系统可包括以任何其它适当构型安置的两个或更多的这样的滤光器以使得系统可以以本领域已知的任何其它方式改变光出射透镜52的光学路径中的滤光器。检测器72可包括在此所述的任何检测器，例如CCD阵列。
因此，图10所示的系统的实施例是有利的，因为该系统配置的以使用单一的检测器(例如，单一CCD检测器)，其具有安置在圆形的“滤光轮”上的专门针对感兴趣的波长或者波长带(例如，分级通道1(cl1)、分级通道2(cl2)、报告通道1(rp1)等)的滤光器，其提供有成本效率的解决方案。但是，该系统由于用以形成多个图象的非同时的顺序曝光而比图8-9所示的系统更慢(也就是，具有更低的处理能力)。图10所示的系统可以进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的另一实施例在图11中示出。在该实施例中，系统配置的以具有大约两倍于图8-10所示的系统的成象面积，并使用可以移动到如上面进一步描述的光学路径中或者从其中移出的单一的检测器和多个滤光器。特别地，图11所示的系统包括第一套光源74和76，其可以包括在此所述的任何光源。光源74和76配置的以使得两光源将光导向成象室42的几乎相同的区域，其可以如在此所述地配置。该系统还包括第二套光源78和80，其可以包括在此所述的任何光源。光源78和80配置的以使得二光源将光指向成象室42的几乎相同的区域，其与光源74和76将光导向到其上的成象室的区域间隔开。
图11所示的系统还包括透镜82。透镜82配置的以从光源74和76将光导向到其上的成象室的区域采集光。由透镜82采集的光可以包括从粒子或者耦合到其上的材料发出的荧光和/或散射光。透镜82可进一步如在此所述地配置。该系统还包括透镜84，其配置的以从光源78和80将光导向到其上的成象室的区域采集光。通过透镜84采集的光可包括从粒子或者耦合到其上的材料发出的荧光和/或散射光。透镜84可进一步如在此所述地配置。透镜82和84可类似地或者不同地配置。
通过透镜82采集的光指向反射光学元件86，其可以是本领域已知的任何适当的反射光学元件，例如镜子。反射光学元件86的位置可以是相对固定的。通过透镜84采集的光指向反射光学元件88，其可以是本领域已知的任何适当的反射光学元件，例如镜子。反射光学元件88的位置可以是相对固定的。反射的光学元件86和88可以都配置的以将光指向反射光学元件90，其可以包括本领域已知的任何适当的反射光学元件，例如镜子。反射光学元件90可耦合到一个或多个装置(未示出)，其配置的以改变反射光学元件的位置，如箭头92所示。一个或多个装置可以包括本领域已知的任何适当的装置。以这种方式，反射光学元件90可配置为“翻转镜”，并且镜子的位置可以取决于成象室的哪一个区域正在成象而改变。
特别地，取决于反射光学元件90的位置，来自反射光学元件86或者反射光学元件88的光将指向基底94。基底94可关于基底64如上所述地配置。特别地，基底94可包括两个或更多滤光器(在图11中未示出)，并且基底的位置以及因此两个或更多滤光器关于反射光学元件90的位置可以改变，其取决于图象正在形成的波长或者波长带。通过两个或更多滤光器透射的光指向检测器96，其可以包括CCD检测器或者在此所述的任何其它检测器。
因此，图11所示的系统是有利的，因为该构型使得成象面积翻倍，并使用在转轮上的单一检测器(例如单一CCD)和多个带通滤光器。如上所述，反射光学元件90(例如镜子)在将荧光从透镜82和84指向检测器96的位置之间以相继曝光的方式翻转。同样地，图11所示的光学系统的另一个优点是与能够带到图4-6所示的系统的成象室中的粒子数量相比，双倍的粒子能够立刻带到成象室中，从而节省翻转阀所需的时间等。图11所示的系统可以进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的又一实施例在图12中示出。系统的该实施例类似于图11所示的，除了该实施例配置的以对分入两个单独的成象室的粒子成象之外。特别地，光源74和76配置的以将光指向成象室100中的粒子98，并且透镜82配置的以采集来自成象室100中的粒子98的光。光源78和80配置的以将光指向成象室104中的粒子102，并且透镜84配置的以采集来自成象室104中的粒子102的光。成象室100和104可如在此所述地配置。此外，成象室100和104可类似地或者不同地配置。该系统还可以有利地配置的以使得当粒子装载到成象室之一时，系统能够对来自另一成象室中的粒子的散射的光和/或发出的荧光成象，从而节省采集时间。图12所示的系统的实施例可以进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的另一个实施例在图13中示出。该系统包括光源106和108，其可以包括在此所述的任何光源。光源106和108配置的以将光指向折射光学元件110，其可以包括本领域已知的任何适当的折射光学元件。光出射折射光学元件110指向二向色光学元件112，其配置的以从折射光学元件110反射光到折射光学元件114。二向色光学元件112可包括本领域已知的任何适当的二向色光学元件例如二向色镜。折射光学元件114可包括本领域已知的任何适当的折射光学元件例如透镜。折射光学元件114配置的以将光从二向色光学元件112指向位于成象室42内的粒子40，其可以如在此所述地配置。
从粒子40发出的荧光和/或散射光通过折射光学元件114采集，其将荧光和/或散射光指向二向色光学元件112。二向色光学元件112配置的以透射荧光和/或散射光。因此，图13所示的系统配置的以通过折射光学元件114(例如成象物镜)经由配置的以基于波长分离激发光和发射光的二向色光学元件112(例如二向色镜)照射粒子。系统的这样的构型是有利的，因为其提供跨越系统的视域的更加均匀的照射。
通过二向色光学元件112透射的光指向基底116，其可以包括多个滤光器(在图13中未示出)。基底116和多个滤光器可如在此所述地配置。光出射基底116可指向可选择的折射光学元件118，其可包括本领域已知的任何适当的折射光学元件例如透镜。光出射可选择的折射光学元件118，或者如果折射光学元件118没有包括在系统中则基底116指向检测器120，其可包括在此所述的任何检测器。图13所述的系统可进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的其它系统的实施例(未示出)包括配置的以发出系统配置的以跨越成象空间扫描的光的光源。例如，系统可包括配置的以改变来自光源的光的方向以使得光扫描整个成象室的光学元件。在这样的系统中，光源和/或成象室可以是或者可以不是实质上静止的。或者，系统可配置的以改变光源的位置(以及与光源有关联的光学元件的位置)，而成象室是实质上静止的以使得光扫描整个成象室。在另一个替代实施例中，系统可配置的以任何方式改变成象室的位置，而光源(和与光源有关联的光学元件)实质上是静止的以使得光扫描整个成象室。在又一替代实施例中，系统可以配置的以改变光源(和与光源有关联的光学元件)和成象室的位置，以使得光扫描整个成象室。系统可以配置的以本领域已知的任何方式改变光源(和与光源有关联的光学元件)和/或成象室的位置。
在一些这样的实施例中，光源可包括激光器，其可包括本领域已知的任何的适当的激光器。此外，系统可包括单一检测器和滤光器，并且系统可配置的以定位滤光器之一在检测器的前面，其取决于正在形成图象的波长或者波长带。以这种方式，当不同的滤光器定位在检测器的前面时来自粒子的散射光和/或荧光的不同的图象可以以不同的波长或者波长带形成。检测器可包括在此所述的任何检测器。此外，滤光器可包括在此描述的任何滤光器。而且，系统可配置的以定位滤光器之一在检测器的前面，如在此所述的。因此，该构型可使用扫描激光器和具有专门针对感兴趣的波长或者波长带(cl1、cl2、分级通道3(cl3)、rp1等)的滤光器的单一检测器。
因此，代替同时照射珠子的整个区域，系统可配置的以使得激光跨越成象平面扫描直径上小于珠子的点，从而单独照射每个粒子。该实施例比包括二维CCD阵列的构型优越的优点是在任何时候确保测量的光为来源于单一珠子(假设珠子分开得足够远)。相反，在图4-6所示的浸没区域(也就是浸没照射)系统中，检测器(例如CCD)的每一个象素元件检测出的光可以包括来自在意在通过每一个象素元件成象的区域外面的珠子的一些贡献。系统的该实施例可以进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的另一实施例(未示出)包括配置的以发出系统配置的以跨越成象空间扫描的光的光源。该系统可配置的以跨越成象空间扫描光，如在此所述的。如上面描述的系统的实施例，该构型可以使用扫描激光器。因此，代替同时照射整个珠子区域，激光跨越成象平面扫描一个点，从而单独照射每个粒子。但是，不同于上述系统的实施例，该系统可包括一个或多个PMT检测器和单独针对感兴趣的波长带(cl1、cl2、cl3、rp1等)的滤光器。滤光器可定位在一个或多个PMT检测器前面，如上所述。如果包括在系统中的PMT的数量少于图象将被采集的波长或者波长带的数量，用于一个或多个PMT的滤光器可以如在此所述地安置(例如，在圆形滤光轮上)，并且期望的滤光器可以在扫描开始之前转动到视域中。系统的该实施例可以进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的其它实施例在图14中示出。如图14所示的系统可如关于图3所述地配置，除了图14包括不同于图13的系统的折射光学元件114的折射光学元件和不同于图13的系统的成象室之外。特别地，图14所示的系统包括折射光学元件122，其耦合到成象室124。例如，折射光学元件122可定位在形成在成象室124中的开口中以使得折射光学元件122和成象室124的靠近粒子40的表面位于实质上相同的平面中。此外，彼此接触的折射光学元件122和成象室124的表面可以以一些方式结合。折射光学元件122和成象室124可进一步如在此所述地配置。
图14所示的系统的实施例是有利的，因为该构型采用嵌入在成象室中的透镜以允许最大的数值孔径以及因此从样品采集最多的光。如上面进一步描述的，粒子通过折射光学元件122(例如成象物镜)经由分离激发和发射波长的二向色光学元件112(例如二向色镜)照射。图14所示的系统的实施例可进一步如在此所述地配置。
配置的以对测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的其它实施例在图15中示出。在该系统中，成象室126配置为波导成象室。波导成象室可以如在此所述地配置。如图15所示，系统包括光源128和130。光源128和130可包括在此所述的任何光源。光源128和130配置的以将光导向与成象室126的顶面相对的成象室126的侧面，如在上述的实施例的构型中的。在一些实施例中，系统包括分别定位在光源128和130之间的滤光器132和134以及成象室。滤光器132和134可包括带通滤光器或者本领域已知的任何其它适当的滤光器。
系统可还包括透镜52、包括滤光器66，68和70的基底64、和检测器72，其每一个如上面关于图10所述地配置。但是，不同于图10所示的系统，图15所示的系统采用设计以照射粒子40的波导成象室。该照射构型允许图15的系统中的透镜52具有比图10的系统相对更短的工作距离和更大的数值孔径。这样的透镜将采集更多来自珠子的光，从而降低曝光时间。该照射构型同样可限制由透镜采集的来自光源的入射光的量。图15所示的系统的实施例可以进一步如在此所述地配置。
图16-17示出照射子系统的各实施例，其可以包括在配置的以对在此描述的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例中。特别地，图16-17所示的照射子系统包括以数种可能的方式耦合到波导成象室的光源(例如，LED)。例如，照射子系统136包括光源138，其包括朗伯(Lambertian)LED。照射子系统还包括反射光学元件140和折射光学元件142，其配置的以聚焦来自光源138的光到波导成象室144。反射光学元件140可包括本领域已知的任何的适当的反射光学元件。折射光学元件142可包括本领域已知的任何的适当的折射光学元件例如聚焦透镜。照射子系统可还包括滤光器146，其可以用作激发滤光器并可包括在此所述的或者本领域已知的任何适当的滤光器。以这种方式，照射子系统136可使用反射光学元件和/或折射光学元件(例如透镜)以俘获光(例如，朗伯LED光)并聚焦光到激发滤光器或者波导成象室的侧面上。该照射子系统实施例可进一步如在此所述地配置。
图12所示的照射子系统148包括光源150，其可以包括朗伯LED。在该照射子系统中，光源150耦合(例如对接耦合)到波导成象室152以使得光源的表面接触波导成象室152或者如果滤光器包括在照射子系统中则接触滤光器154。滤光器154可用作激发滤光器并可包括在此所述的或者本领域已知的任何适当的滤光器。在一些实施例中，折射率匹配(index matching)的流体和/或环氧树脂156可用于耦合光源150到波导成象室152或滤波器154。折射率匹配的流体和/或环氧树脂156可包括本领域已知的任何适当的流体和/或环氧树脂。折射率匹配流体和/或环氧树脂可以用以改善从光源耦合到波导中的光。该照射子系统实施例可进一步如在此所述地配置。
图17所示的照射子系统158包括光源160，其包括侧面发光LED。照射子系统158还包括反射光学元件162和折射光学元件164，其配置的以聚焦来自光源160的光到波导成象室166。反射光学元件162可包括本领域已知的任何适当的反射光学元件。折射光学元件164可包括本领域已知的任何适当的折射光学元件例如聚焦透镜。照射子系统可还包括滤光器168，其可以用作激发滤光器并可包括在此所述的或者本领域已知的任何的适当的滤光器。以这种方式，照射子系统158可使用反射光学元件和/或折射光学元件(例如透镜)以俘获光(例如边缘发光LED光)并聚焦光到激发滤光器或者波导成象室的侧面上。该照射子系统实施例可进一步如在此所述地配置。
图17所示的照射子系统170包括光源172，其可以是侧面发光LED。光源172布置在形成在波导成象176中的通孔174中。因此，该照射子系统可通过使用波导成象室中的通孔耦合光源(例如，边缘发光LED)到波导成象室。照射子系统可还包括滤光器178和180，其可以用作激发滤光器并可包括在此所述的或者本领域已知的任何适当的滤光器。该照射子系统实施例可进一步如在此所述地配置。
图18-19示出可以包括在配置的对在此所述的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例中的照射子系统的各实施例。在这些照射子系统中，波导成象室耦合到多个光源(例如LED)。图18-19示出通过使用图16-17所示的波导耦合的这些设计的一些的由顶向下的视图。例如，如图18所示的照射子系统182包括光源184，其可以是朗伯LED或者边缘发光LED。滤光器186可布置在各光源和波导成象室188之间。滤光器186可包括在此所述的或者本领域已知的任何滤光器。因为照射子系统182示出为包括安置在六边形的波导成象室周围的六个光源，照射子系统182配置的以具有六边形的设计，其具有上述的边缘耦合。但是，波导成象室的形状可以从简单的矩形变化到更加复杂的三角形、五边形、六角形等以结合更多的光源。该照射子系统是有利的，因为配置的以发出一种颜色的三个光源和配置的以发出另一种颜色的光的三个光源(也就是，各波长或者波长带)可以耦合到波导成象室。这样的照射子系统构型增加指向样品的光的强度并提供实质上均匀的照射。照射子系统182可进一步如在此所述地配置。
图18所示的照射子系统190包括光源192，其可以是朗伯LED或者边缘发光LED。滤光器194可布置在各光源和波导成象室196之间。滤光器194可包括在此所述的或者本领域已知的任何滤光器。照射子系统可还包括反射光学元件和/或折射光学元件198，其可以配置的以聚焦来自光源192的光到滤光器194或者如果滤光器包括在照射子系统中则到波导成象室196的表面。反射光学元件和/或折射光学元件可包括本领域已知的任何这样的适当的光学元件。珠子室200布置在波导成象室196内。珠子室200可以具有任何适当的构型。
因为照射子系统190示出为包括安置在六边形的波导成象室周围的六个光源，照射子系统190配置的以具有六边形的设计，其具有上述的边缘耦合。此外，照射子系统190配置的以跨越六边形的波导成象室内的三个相交的矩形202将来自光源的光指向珠子室200以更好地限定光(例如，LED光)到珠子室。但是，波导成象室的形状可以从简单的矩形变化到更加复杂的三角形、五边形、六角形等以结合更多的光源。该照射子系统同样是有利的，因为配置的以发出一种颜色的三个光源和配置的以发出另一种颜色的光的三个光源(也就是，各波长或者波长带)可以耦合到波导成象室。这样的照射子系统构型增加指向样品的光的强度并提供实质上均匀的照射。照射子系统190可进一步如在此所述地配置。
图19所示的照射子系统204包括光源206，其可以是边缘发光LED。光源206布置在形成在波导成象室210中的通孔208中。滤光器212可布置在各光源和波导成象室210之间。滤光器212可包括在此所述的或者本领域已知的任何滤光器。因为照射子系统204示出为包括安置在六边形的波导成象室周围的六个光源，照射子系统204配置的以具有六边形的设计，其具有耦合光源例如如上所述的边缘发光LED的通孔。但是，波导成象室的形状可以从简单的矩形变化到更加复杂的三角形、五边形、六角形等以结合更多的光源。该照射子系统是有利的，因为配置的以发出一种颜色的三个光源和配置的以发出另一种颜色的光源(也就是，各波长或者波长带)可以耦合到波导成象室。这样的照射子系统构型增加指向样品的光的强度并提供实质上均匀的照射。照射子系统204可进一步如在此所述地配置。
图19所示的照射子系统214包括光源216，其可以是边缘发光LED。光源216布置在形成在波导成象室220中的通孔218中。滤光器222可布置在各光源和波导成象室220之间。滤光器222可包括在此所述的或者本领域已知的任何滤光器。珠子室224布置在波导成象室220内。珠子室224可以具有任何适当的构型。因为照射子系统214示出为包括安置在六边形的波导成象室周围的六个光源，照射子系统214配置的以具有六边形的设计，其具有如上所述地耦合的边缘。此外，照射子系统214配置的以跨越六边形的波导成象室内的三个相交的矩形226将来自光源的光指向珠子室224以更好地限定光(例如LED光)到珠子室。但是，波导成象室的形状可以从简单的矩形变化到更加复杂的三角形、五边形、六角形等以结合更多的光源。该照射子系统也是有利的，因为配置的以发出一种颜色的三个光源和配置的以发出另一种颜色的光的三个光源(也就是，各波长或者波长带)可以耦合到波导成象室。这样的照射子系统构型增加指向样品的光的强度并提供实质上均匀的照射。照射子系统214可进一步如在此所述地配置。
图20示出可包括在配置的以对在此所述的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统的实施例中的照射子系统的各实施例。在图20所示的实施例中，波导成象室配置的以允许各光子变得更多然后一个通过珠子室。例如，照射子系统228包括光源230，其可包括在此所述的任何光源。光源230耦合到环波导成象室232以使得光源230发出的光进入波导成象室232。通过使用环波导成象室设计，在第一次通过时没有被珠子吸收的光子将围绕该环行进并再次回到样品。这样的波导成象室构型能够大大增强珠子上的光的强度。此外，这样的波导成象室构型将允许更短的曝光时间和使用更少的光源。照射子系统228可进一步如在此所述地配置。
包括在照射子系统228中的基本环波导成象室能够展开为椭圆形通路以允许一个或多个珠子室区域的插入。例如，如图20所示，照射子系统234包括光源236，其包括在此所述的任何光源。光源236耦合到椭圆形波导成象室238以使得光源236发出的光进入波导成象室238。照射子系统228可进一步如在此所述地配置。
多个光源同样可以耦合到椭圆形波导成象室以允许来自两个或更多的激励源的光耦合到波导成象室中。例如，如图20所示，照射子系统240包括光源242和244，其可以包括在此所述的任何光源。光源242和244耦合到在波导成象室内的不同位置处的椭圆形波导246以使得光源242和244发出的光在不同位置进入波导成象室246。如在图20中进一步示出，波导成象室246包括珠子室248，其中珠子可以在测量过程中布置的以使得珠子由耦合到波导成象室中的光源242和244的光照射。照射子系统240可进一步如在此所述地配置。
椭圆形波导成象室同样能够展开为其它形状，象三角形、正方形、五边形、六角形等。例如，如图20所示，照射子系统250包括光源252，254，256和258，其可以包括在此所述的任何光源。光源252，254，256和258在波导成象室内的不同位置耦合到方形波导成象室260以使得光源252，254，256和258发出的光在不同的位置进入波导成象室260。照射子系统250可进一步如在此所述地布置。
配置的以实质上固定在测量装置的成象空间中的一种或多种材料的系统的一个实施例在图21中示出。系统的该实施例包括配置的以对图10所示的测量装置的成象空间中的一种或多种材料成象的系统。此外，该系统包括定位在与系统的光学元件相对的成象室10的侧面上的磁性元件262。磁性元件262可包括本领域已知的任何适当的磁性元件例如可用于产生适当的磁场的永久磁铁或者电磁铁。以这种方式，具有嵌入的磁体的染过的粒子可用于在此所述的实施例中以使得粒子可以实质上固定在成象室10中(例如，在室的底部)，其是通过使用在室的后侧的磁性元件262产生的磁场。虽然磁性元件262在图21中示出为与成象室10间隔开，如图8所示，磁性元件264可以在与系统的光学元件相对的成象室的侧面上接触(或者耦合到)成象室10。磁性元件264可以进一步如上所述地配置。此外，尽管图8和21示出定位在成象室附近的一个磁性元件，应当理解，系统可以包括超过一个磁性元件，其每一个定位在与系统的光学元件相对的成象室的侧面附近。
在通过测量装置进行信号采集之后，可以(例如通过使用螺线管以移动永久磁铁或者通过使用开关打开和关闭电磁铁)去除磁场，粒子可以退出成象室，而来自下一样品的新粒子被带入到室中。成象室中的粒子可以被去除，并且可以通过使用在此所述的任何实施例将粒子引入到成象室。如图21所示的系统可以进一步如在此所述地配置。
最简单的成象室设计是在靠近磁性元件的成象室的侧面上具有相对光滑的内表面的成象室以使得珠子在随着磁体将其向下拉动时随机分布在该内表面上。但是，成象室也能够设计的以当施加磁场时“保持”珠子在特定点。例如，图22所示的成象室的内表面266具有形成在那里的方形图案的蚀刻凹陷268以使得珠子270通过如上所述的磁场的施加而布置在蚀刻凹陷之一中。因此，蚀刻凹陷268有助于在当施加磁场时分离珠子。此外，“蚀刻”凹陷可以通过蚀刻工艺或者本领域已知的任何其它适当的工艺形成。而且，蚀刻凹陷的构型和安置可以变化，其取决于例如珠子的尺寸和选择的珠子之间的间隔。
在另一个例子中，图23所示的成象室的内表面272具有三角形图案的蚀刻凹陷274以使得珠子276在如上所述地施加磁场时布置在一个蚀刻凹陷中。因此，蚀刻凹陷274有助于施加磁场时分离珠子。此外，“蚀刻”凹陷可以通过蚀刻工艺或者本领域已知的任何其它适当的工艺形成。而且，蚀刻凹陷的构型和排列可以变化，其取决于例如珠子的尺寸和选择的珠子之间的间隔。尽管分别在图22和23中示出的蚀刻凹陷268和274在珠子在二个维度上由凹陷限定的意义上是二维的，但是，这些凹陷可以由配置的以仅在一个方向限制珠子的沟或者任何的其它的适当的凹陷代替。
如图24所示，凹陷区域278的底部276在形成成象室的一个外壁的凹陷区域278的底部276和基底280之间没有开口的意义上可以是闭合的。凹陷区域278可包括上面描述的任何凹陷区域。如在图20中进一步示出，当磁场施加到成象室的侧面284时珠子282变得限制在凹陷区域278中。尽管图24所示的闭合的凹陷区域是更加简单的设计，如图25所示，凹陷区域286能够通过形成凹陷区域的结构290的底部和形成成象室的外壁的基底292之间的开口288形成。开口288可配置的以允许洗涤流体从后面流动珠子(例如珠子294)以使得洗涤流体不能使得珠子从凹陷区域出去。
又另一实施例涉及配置的以实质上固定测量装置的成象空间中的一种或多种材料的方法。实质上固定一种或多种材料可以如在此所述地执行。例如实质上固定测量装置的成象空间中的一种或多种材料可以包括施加磁场到限定测量装置的成象空间的成象室的一个侧面。此外，该方法可以包括在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可通过在此所述的任何系统执行。
根据在此所述的实施例，在此所述的配置的以转移一种或多种材料和/或对一种或多种材料成象的系统的实施例可以配置的以或者可以不配置的以实质上固定一种或多种材料。例如，固定粒子在成象空间中也可以通过使用如上所述的磁吸引、真空滤光器基底或者本领域已知的任何的其它的适当的方法执行。用于定位微球体以成象的方法和系统的例子示出在Pempsell的于2005年11月9日提交的美国专利No.11/270,786中，其内容在此全文引用作为参考。不管粒子固定方法，粒子优选地是实质上不动的以使得粒子在可以在数秒长的检测器积分期间不明显移动。
在此所述的两个或更多系统实施例可以合并为单一的实施例以使得单一的实施例提供两个或更多系统实施例的所有优点。例如，还有一实施例涉及配置的以从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间的系统以对成象空间中的一种或多种材料成象，以实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者其一些组合。该系统可以配置的以如在此所述地转移一种或多种材料，以如在此所述地对一种或多种材料成象，以如在此所述地实质上固定一种或多种材料，或者其一些组合。该系统可以进一步地如在此所述地配置。
相应地，另一个实施例涉及用于从一个或多个存储容器转移一种或多种材料到测量装置的成象空间，对成象空间中的一种或多种材料成象，实质上固定成象空间中的一种或多种材料，或者其一些组合的方法。转移、成象、和实质上固定一种或多种材料可以如在此所述地执行。此外，该方法可以包括如在此所述的任何其它步骤。而且，该方法可以通过在此所述的任何系统执行。
在此所述的测量总体上包括用于分析粒子的一个或多个图象以确定粒子的一个或多个特征例如表示粒子在多个检测波长的荧光发射的大小的数值的图象处理。粒子的一个或多个特征的随后的处理，例如通过使用一个或多个数值确定表示粒子属于的多重子类的标识ID，和/或表示存在和/或有一定量的结合到粒子表面的一些分析物的报道值(reporter value)，可以根据Fulton的美国专利的No.5,736,330，Chandler等人的5,981,180、Chandler等人的6,449,562、Chandler等人的6,524,793、Chandler的6,592,822和Chandler等人的6,939,720中描述的方法执行，其内容在此全文引用作为参考。在一个例子中，在Chandler等人的美国专利No.5,981,180中描述的技术可以通过在此所述的荧光测量用于多重(multiplexing)方案中，其中粒子分为用于单一样品中的多个分析物的分析的子类。
享受到具有本公开的益处的本领域技术人员应当认识到，本发明被认为提供用于执行一种或多种材料的测量的系统和方法。本发明的各方面的进一步的修改和替代的实施例对于本领域技术人员基于该描述将是明显的。相应地，该描述应当理解为仅仅是示例性的，是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式。应当理解，在此示出和描述的本发明的形式被认为是当前优选的实施例。在此所述的部件和材料可以被替换，部分和过程可以颠倒，本发明的某些特征可以独立使用，所有的这些对于本领域技术人员在分享了本发明的该描述的益处后都是明显的。可以对在此所述的要素进行变化，其并不超出本发明的权利要求中描述的精神和范围。

Claims (23)

1.一种执行生物测定的方法，其通过使用多个磁响应粒子与一种或多种分析物接触形成样品，包括：
传递流体流中的所述样品到样品环路；
装载流体流中的所述样品到成象室中以形成实质上以单层分散在成象平面中的粒子阵列；
通过施加磁场到所述成象室中的所述粒子阵列固定所述粒子阵列在所述成象平面中；
通过使用与所述成象平面成锐角地定位的光源照射所述粒子阵列；以及
通过使用定位的以从所述成象平面采集光子的光敏检测器从所述粒子阵列的照射采集图象。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述光源包括圆周地定位在所述粒子阵列周围并与其间隔开的一个或多个LED。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述光敏检测器包括一阵列或多阵列检测器，该一阵列或多阵列检测器选自包括一维(1D)和二维(2D)阵列检测器的群。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述粒子包括一群荧光地标识的磁响应珠子。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述一群荧光地标识的磁响应珠子包括两个或更多子类的珠子，其通过照射呈现不同的荧光信号以识别所述珠子的子类。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述光源和光敏检测器相对于所述粒子阵列的位置优化亮度。
7.如权利要求1所述的方法，还包括在照射之前洗涤所述固定的粒子。
8.一种用于执行生物测定的系统，其中一种或多种分析物暴露到多个磁响应粒子以形成样品，包括：
用于保持所述样品的样品容器；
用于所述样品的一部分从所述容器流体传递的池；
配置的以从所述池接收所述部分的成象室；
可选择用于在实质上单层的粒子阵列中固定所述部分在所述成象室的成象平面内的磁体；
圆周地定位并从所述粒子阵列间隔开的照射源；以及
定位的以用于当照射时对所述粒子成象的光敏检测器。
9.如权利要求8所述的系统，其中所述照射源包括安置在所述粒子阵列的采集侧面上的一环中多个LED。
10.如权利要求9所述的系统，其中，所述光敏检测器实质上垂直于所述粒子阵列的所述平面安置并实质上在所述环的中央。
11.如权利要求9所述的系统，其中，所述光敏检测器实质上平行于所述粒子阵列的所述平面安置。
12.如权利要求10所述的系统，其中，每一个所述照射源和所述光敏检测器包括一个或多个透镜和滤光器。
13.如权利要求8所述的系统，还包括用于洗涤所述粒子阵列以在照射之前去除不需要的荧光物的流体室。
14.如权利要求8所述的系统，其中，所述成象室包括布置的以有助于保持所述粒子阵列在所述成象室中为单层的多个凹陷。
15.如权利要求14所述的系统，其中，所述多个凹陷包括在所述成象室的肉表面内或者靠近其形成的凹陷的图案。
16.如权利要求15所述的系统，其中，所述凹陷的图像包括一维(1D)或者二维(2D)凹陷的图案。
17.如权利要求15所述的系统，其中，所述凹陷的图像包括方形凹陷的图案。
18.如权利要求15所述的系统，其中，所述凹陷的图案包括三角形凹陷的图案。
19.如权利要求15所述的系统，其中，所述多个凹陷从所述成象室的所述内表面间隔开以允许来自流体室的流体洗涤保持在凹陷内的所述粒子阵列。
20.如权利要求8所述的系统，其中，所述照射源和所述光敏检测器定位在所述成象室的一个侧面上并且所述磁体定位在所述成象室的相对侧面上。
21.如权利要求20所述的系统，其中，所述磁体与所述成象室的所述相对侧面相邻地定位。
22.如权利要求20所述的系统，其中，所述磁体选择性地从所述成象室的相对侧面间隔开。
23.如权利要求20所述的系统，还包括定位在所述成象室的所述相对侧面上的一个或多个额外的磁体。
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