KR20090009867A - 모세관 저항성을 증진시키는 펩타이드 물질, 이를 기저로 하는 약제학적 조성물 및 이것의 적용 방법 - Google Patents

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블라디미르 캬트스케레비취 캬빈손
이브거니 이오시포비취 그리고리에브
블라디미르 빅토로비취 말리닌
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오브체스트보 에스 오그라니체노이 오트베트스트베노스티유 “시아 펩타이즈”
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Abstract

본 발명은 혈관 벽 투과성 장애 및 모세관 취약성과 관련된 대사 혈관 증후군 및 질병의 의학적 보정 수단에 관한 것이고, 모세관 저항성을 증진시키는 방법으로 사용될 수 있다. 생물학적 활성 및 모세관 저항성을 증진시킬 수 있는 것으로 나타낸 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]인 펩타이드-라이실-글루타밀-아스파라긴산이 제안되었다. 활성 기저 및 약제학적으로 허용가능한 담체로서 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]인 펩타이드-라이실-글루타밀-아스파라긴산의 유효량을 포함한 모세관 저항성을 향상시키는 약제학적 조성물 또한 제안되었다. 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 형태이다. 기관 및 조직에서 미세순환 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이 제안되었고, 이는 이것의 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]인 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산을 포함하는 약제학적 조성물을 체중의 0.01-100 μg/kg의 투여량으로, 치료 효과를 얻기 위해 필요한 기간 내내 적어도 하루에 한번 이상 환자에게 비경구적으로 투여하여 이루어진다.
펩타이드, 라이실-글루타밀-아스파라긴산, 약제학적 조성물, 모세관 저항성

Description

모세관 저항성을 증진시키는 펩타이드 물질, 이를 기저로 하는 약제학적 조성물 및 이것의 적용 방법{Peptide substance enhancing capillaries resistance, pharmaceutical composition on its base and method of its application}
본 발명은 혈관벽 투과성 장애 및 모세관 취약성과 관련된 대사 혈관 증후군 및 질병의 의학적 보정 수단에 관한 것이고, 모세관 저항성을 증진시키는 수단으로도 사용될 수 있다.
여러 기관 및 조직에서 혈액 미세 순환의 장애는 수 많은 질병 및 병리적 상태의 발병에 가장 중요한 관련이 있는 것 중 하나 이다.
혈관벽에서 혈관 투과성(vascular permeability)을 정상화시키고 대사 과정을 증진시키는 제제들이 알려져 있다. 이러한 제제들 중에서, 우리는 프로덱틴(Prodectin), 디시논(Dicynone), 독시움(Doxium), 글리베놀(Glyvenol), 애스쿠산(Aescusan) (The Comprehensive Russian Encyclopaedia of Medicinal Means, 모스코바, Remedium publishing house, V.2, 2002 (rus.))을 들 수 있고, 이들은 여러 질병의 경우에 모세관 투과성의 증진 및 정상화에 사용된다.
그러나 이들은 충분히 효과적이지 않고, 혈액 응집 장애가 발생한 경우에 부작용 및 제한적인 적용을 갖는다.
이로 인하여 새로운 혈관 보호용 의료 제제를 개발할 필요가 생긴다.
본 발명에 따른 펩타이드는 종래의 기술 수준에서는 구조적 유사체를 갖지 않는다.
본 발명은 생물학적 활성을 가지는 새로운 펩타이드를 얻는 작업을 정립하고 해결해왔고, 모세관 저항성을 증가시키는 것과 이 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 명백하게 한다.
본 발명의 기술적 결과는 모세관 저항성을 증진시키는 새로운 펩타이드의 산물 뿐 아니라, 세포의 혈관 벽에 대사 과정에 효과를 주는 혈관 벽 투과성 및 모세관 저항성을 증진시키기 위해 사용되는 활성 기저로서 새로운 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진다.
본 발명은 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산에 관한 것이다.
일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산은 모세관 저항성을 증진시키는 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 다른 면은 모세관 저항성을 증진시키는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이는 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산의 유효량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 형태이다.
본 발명의 다른 면은 기관 및 조직에서 미세순환 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 이는 이것의 활성 기저로서 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산을 포함하는 약제학적 조성물을 체중의 0.01 - 100 μg/kg의 투여량으로, 치료 효과를 얻기 위해 필요한 기간 내내 적어도 하루에 한번 이상 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
약제학적 조성물은 비경구적으로 투여된다.
일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴 산은 용액 중에서의 펩타이드 합성의 통상적인 방법에 의해 얻어진다.
본 발명을 사용하여 기술적 결과를 얻는 목적의 가능성은, 이 분야에서 전통적인 방법에 의해 수행된 연구로 얻어진 실험적 데이터를 포함하는 실시예에 나타난 신뢰성 있는 데이터에 의해 확인되었다.
모세관 저항성 및 혈관 벽 내구성을 증진시키는 혈관벽에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 조절 효과가 본 실험적 연구에서 밝혀졌다.
펩타이드의 생물학적 활성의 연구는 여러 병인의 혈관 손상이 있는 랫트와 환자들의 실험적인 치주염에서 혈관 벽 외식물(explant)로 수행되었다.
"약제학적 조성물" 이라는 개념은 상기 새로운 펩타이드를 포함한 여러 의약 형태를 의미하고, 이는 모세관 저항성을 증진시키는 수단으로서 약에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 얻기위해, 활성 기저(활성 물질)로서 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 유효량은 약학에서 일반적으로 허용되는, 혼합의 방법에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합되어야 한다.
"유효량"이라는 개념은 유능한 전문가의 지식 뿐만 아니라 활성 및 독성의 양적 지표들에 따라 주어진 약제의 형태에서 유효하여야만 하는 활성 기저의 그러한 양의 사용을 의미한다.
담체는 상기 물질의 약제 형태에 따라 유기체에 투여가 바람직한 여러 형태를 가질 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 안정 또는 살균의 유지를 증진시키는 다른 성분들 또한 첨가될 수 있지만, 담체는 대게 생리 식염수 또는 살균수에 주입된다.
본 발명의 주요부가 도면 및 표에 의하여 설명된다.
표 1은 독성 연구에서 기니피그 말초 혈액의 형태학상 및 생화학상의 지표에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 효과를 나타내었다.
표 2는 비타민 결핍증이 있는 환자들의 피부 모세관 저항성에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 효과를 나타내었다.
표 3은 노인성 자반증(purpura senilis)을 겪고 있는 환자들의 지혈작용 지표에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 효과를 나타내었다.
도면은 혈관 벽 외식물의 진행에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 효과를 나타내었다.
본 발명은 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]의 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산의 합성의 실시예(실시예 1), 펩타이드의 독성 및 생화학 적 활성의 실시예(실시예 2, 3, 4, 5, 6, 7), 및 펩타이드의 임상적 투여의 결과를 설명하여, 그 약제학적 특성을 증명하고 예방 및/또는 치료적 효과를 얻을 가능성을 확인하였다(실시예 5, 6).
실시예 1. H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 합성
1. 생산물 이름: 라이실-글루타밀-아스파라긴산.
2. 구조식:
H-Lys-Glu-Asp-OH
Figure 112008078803019-PCT00001
3. 이온쌍이 없는 분자식: C15H26N4O8.
4. 이온쌍이 없는 분자량: 390.39.
5. 이온쌍: 아세테이트.
6. 외관: 냄새가 없는 백색의 무정형 분말.
7. 합성 방법: 펩타이드는 다음의 도면에 의한 용액에서 통상적인 합성 방법으로 얻어진다:
Figure 112008078803019-PCT00002
BOC - 터트.부틸옥시카르보닐기,
Z - 벤질옥시카르보닐기,
OSu - N-옥시숙신이미드 에스테르,
DCC - N,N'-다이시클로헥실카르보디이미드,
OBzl - 벤질 에스테르,
TFA - 트리플루오르아세트산.
최종 생산물의 특성:
· 펩타이드 함량 98.15 % (HPLC로, 220 nm);
· 박 층 크로마토그래피(TLC) - 각각, Rf=O.65 (아세토니트릴-물 1:3);
· 수분 함량: 6%;
· 0.01 %-용액의 pH: 4.77;
· 특정 회전력: [α]D 22: -31°(c=l, H2O), "폴라메트 A", Carl Zeiβ Jena.
합성의 실시예:
1) BOC-GIu(OBzl)-OSu, N-옥시숙신이미드 에스테르 N-터트.부틸옥시카르보닐-(γ-벤질)글루타민산 (I).
N-터트.부틸옥시카르보닐-(γ-벤질) 글루타민산 BOC-GIu(OBzl)-OH 33.7 g (0.1 몰)을 N,N'-다이메틸포름아미드 50 ml에 용해시키고 -10℃로 냉각시켜, N,N'-다이메틸포름아미드 30ml 중의 N,N'-다이시클로헥실카르보디이미드(23.0 g, 0.11 몰) 및 N,N'-다이메틸포름아미드 20 ml 중의 N-하이드록시숙신이미드(13.0 g, 0.11 몰)의 냉각된(4-6℃) 용액을 첨가한다. 혼합물은 얼음으로 냉각된 상태에서, 12시간 동안 교반하였고, 그 다음 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 N,N'-다이시클로헥실카르보디이미드는 여과되고 활성 에테르의 받은 용액은 다음 단계에서 분리없이 사용된다.
2) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH, N-터트.부틸옥시카르보닐-(γ-벤질)글루타밀-(β-벤질)아스파르테이트 (II).
(β-벤질)아스파라긴산 H-Asp(OBzl)-OH 28.0 g (0.12 몰) 및 트리에틸아민 36 ml (0.12 몰)을 N,N'-다이메틸포름아미드 50 ml에 현탁시키고 한 시간동안 교반시킨다. 그다음 여기서 이전단계에서 얻은, 활성 에테르 BOC-Glu(OBzl)-OSu (I)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시킨다. 그 다음 pH 2-3이 될 때까지 0.5N 황산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(4x50 ml)로 추출시킨다. 생산물을 0.5N 황산 용액 (3x50 ml), 물 (2x50 ml), 5 % NaHCO3 (2x50 ml), 물 (2x50 ml), 포화된 NaCl 용액 2x50 ml에 세척시킨다. 유기층은 Na2SO4로 건조시킨다. 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 헥산 시스템에서 결정화된다. 생산물의 50 g이 얻어진다(92%). Rf = 0.34(벤젠-아세톤 2:1).
3) TFAH-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH ( III ), (γ-벤질)글루타밀-(β-벤질) 아스파르테이트 트리플루오르아세테이트.
N-터트.부틸옥시카르보닐-(γ-벤질)글루타밀-(β-벤질)아스파르테이트 (I) 5.68 g (0.01 몰)을 다이클로르메탄-트리플루오르아세트산 혼합물(3:1) 20 ml에 용해시킨다. 두 시간 후 용매를 40℃ 진공 하에서 제거시킨다. 제거는 다이클로르메탄(2x10 ml)의 다른 부분의 첨가로 반복된다. 잔여물은 진공 하에서 NaOH로 건조된다. 오일상 5.80 g (≒100 %)이 얻어진다. Rf=O.63 (n-부탄올-피리딘-아세트산-물, 15:10:3:12).
4) Z-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (IV), N,N ε -다이벤질옥시카르보닐 라이실-(γ-벤질)글루타밀-(β-벤질)아스파르테이트.
(γ-벤질)글루타밀-(β-벤질)아스파르테이트 트리플루오르아세테이트 (III) 5.65g (0.01 몰)을 다이메틸포름아미드의 10 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 2.80 ml (0.02 몰) 및 N,Nε-다이벤질옥시카르보닐라이신의 N-옥시숙신이미드의 6.64 g (0.013 몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다.
생산물을 0.5N 황산 용액(150 ml)으로 침전시키고, 에틸 아세테이트(3x30 ml)로 추출하고, 0.5N 황산 용액(2x20 ml), 물, 5 % 중탄산 나트륨 용액 (1x20 ml), 물, 0.5N 황산 용액 (2x20 ml), 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 여과하고 40℃ 진공 하에서 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 시스템에서 결정화시킨다. 생산물을 여과하고 진공 하에서 P2O5으로 건조시킨다. 수율은 6.04 g (72 %)이다. 녹는점 (Tml)는 142℃이다. Rf=0.60 (벤젠-아세톤, 1:1).
5) H-Lys-Glu-Asp-OH (V), 라이실-글루타밀-아스파르테이트.
보호된 트리펩타이드 Z-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (IV) (0.90 g)을 메틸 스피릿-물(4:1)의 혼합물에 용해시키고 4시간 동안 촉매 Pd/C (5%)로 수화시킨다. 디블록케이드(deblockade) 반응의 완료도는 아세토니트릴-물 시스템(1:3)에서 TLC에 의해 조절된다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 진공에서 KOH로 건조된다.
제제 300 mg을 정제하기 위해 0.01% 트리플루오르아세트산 4 ml에 용해시키고 역상 칼럼 50x250 mm Diasorb-130-C16T, 7 μm에 높은 생산성의 액상 크로마토크래피를 거친다. 크로마토그래피 Beckman System Gold, 126 Solvent Module, 168 Diode Array Detector Module. 크로마토그래피의 조건: A: 0.1% TFA; B: MeCN/0.1% TFA, 100분동안 구배 B 0 → 50%. 샘플양 5 ml, 215 nm에서 검출, 스캐닝 190-600 nm, 유량 10 ml/min. 분획은 42.0-47.0 분 동안 선택된다. 용매를 40℃ 보다 높지 않은 온도의 진공 하에서 제거되고, 제거는 10% 아세트산 용액 10 ml로 여러 번(5번) 반복된다. 최종적으로 잔여물을 탈이온수 20 ml에 용해시키고, 동결건조 시킨다.
냄새가 없는 무정형 백색 분말 형태의 정제된 물질 270 mg을 얻는다.
6) 준비된 물질의 분석
· 펩타이드 함량은 Phenomenex C 18 LUNA 컬럼, 4.6x150 mm에서 HPLC에 의해 결정된다. A: TFA 0.1 %; B: MeCN; 10분에 구배.B 0-100%. 유량은 1 ml/min이다. 220 nm에서 검출, 190-600 nm에 의해 스캐닝, 샘플 양은 20 μl이다. 기저 물질 함량 - 98.15 %.
· TLC: 개별, Rf=O.65 (아세토니트릴/물, 1:3). 소르브필(sorbfil) 플레이트 8-12 μm 실리카겔, 염소/벤지딘에서 전개.
· 수분 함량: 6 % (중량 변화에 의해, l00°C에서 20 mg, 건조에 의한 질량 손실에 따라).
· 0.01 % 용액의 pH: 4.77 (전위차적으로)
· 특정 회전력: [α]D 22: -31°(c=l, H2O), "폴라메트 A", Carl Zeiβ Jena.
실시예 2. 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH 독성의 연구
펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 일반적인 독성은 "새로운 약제학적 물질의 실험적(전임상)연구를 위한 방법(Manual for experimental(pre-clinical) study of new pharmacological substances)"(2000)에서 명시한 요건에 따라 연구되었다: 물 질의 단일 투여 경우의 급성 독성 및 펩타이드의 장기 투여 경우의 아급성 및 만성 독성.
급성 독성의 연구는 체중 20-23 g의 백색 잡종 수컷 마우스 66마리에 수행되었다. 동물들은 6 개의 동등한 그룹으로 무작위로 나뉘었다. 물질은 살균한 0.9% NaCl 용액 0.25 ml 중 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg의 투여량으로 동물에 한번씩, 근육내에 투여되었다. 대조 동물들은 살균한 0.9% NaCl 용액을 같은 양으로 투여 받았다.
아급성 독성의 연구는 체중 160-240 g의 백색 잡종 수컷 마우스 60마리에 수행되었다. 실험 동물들은 살균한 0.9% NaCl 용액 0.5 ml 중 1 μg/kg, 0.1 mg/kg, 1 mg/kg의 투여량을 90일 동안 매일 근육내에 투여받았다. 대조 동물들은 살균한 0.9% NaCl 용액을 같은 양으로 투여받았다. 동물들의 말초 혈액의 형태 및 특성은 물질의 투여시작 전, 그리고 투여 시작 후 30 일, 60 일, 90 일에 연구되었다. 또한 실험이 완료될 때, 혈액의 생화학 및 응고 지표도 측정되었다.
만성 독성의 연구는 체중 300-340 g인 96마리의 수컷 기니피그에서, 물질의 권고된 임상 투여를 기반으로 6개월 동안 수행되었다. 실험 동물들은 살균한 0.9% NaCl 용액 0.5 ml 중 펩타이드를 1 μg/kg, 0.1 mg/kg, 1 mg/kg의 투여량으로 6개월 동안 하루에 한번씩 매일 근육내에 투여받았다. 대조 동물들은 살균한 0.9% NaCl 용액을 같은 양 및 같은 일정으로 투여받았다. 동물들의 말초혈액에 대한 다음의 지표에 대한 평가에 전통적인 방법들이 사용되었다: 적혈구수, 헤모글로빈수, 망상 적혈구수, 혈소판수, 백혈구수, 백혈구 형태, 적혈구 침강속도(ESR), 적혈구 내성. 그것과 함께, 혈청 내 전체 단백질의 함량은 플라즈마 분광법을 이용한 칼슘 및 나트륨 함량 뿐 아니라, Lowry 방법을 이용하여 확인되었다. 실험이 완료되자마자 동물의 뇌, 척수, 척수 신경절, 갑상선, 부갑상선, 부신, 고환, 뇌하수체, 심장, 위, 동맥, 간, 신장, 방광, 췌장, 위, 소장, 대장, 가슴샘, 비장, 림프절 및 골수의 병리형태학적 연구가 수행되었다.
급성 독성의 연구는 임상 투여에 권장되는 치료 투여량을 5000배 이상 초과하는 양으로 동물들에게 연구된 펩타이드를 단일 투여하는 것이 독성 반응을 나타내지 않는 것으로 나타났고, 이는 물질의 가능한 치료투여량의 전체 범위를 지시하는 것이다.
펩타이드의 아급성 및 만성 독성의 연구는 치료 투여량을 100-1000배 초과하는 양으로 물질을 장기 투여하는 경우 부작용이 없음을 나타내었다. 물질 투여 시작 후 3 및 6 개월에 기니피그 혈액 형태 및 생화학적 지표에 대한 펩타이드 효과의 연구가 연구된 지표에서 통계학적으로 유의적인 변화가 없음을 보여주었다(표 1).
동물들의 형태학적 혈액 함량의 다른 지표는 실질적으로 변하지 않았다. ESR, 적혈구 내성 및 혈청 생화학 지표에 대한 물질의 신뢰성 있는 효과는 기록되지 않았다. 동물들의 일반적 상태의 평가, 말초 혈액의 형태학적 및 생화학적 지표의 평가, 기관의 형태학적 상태의 평가, 간 및 신장의 기능의 뿐만 아니라 심혈관계 및 호흡계 상태의 평가는 유기체에서 병리학적 변화를 나타내지 않았다.
통상적 독성의 부재는 임상 연구를 위해, 활성 기저로서 펩타이드 H-Lys- Glu-Asp-OH를 포함하는 약제학적 조성물이 권장되도록 한다.
실시예 3. 혈관 벽 외식물의 발달에 대한 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 효과
체중 150-200 g의 Wistar 랫트의 말초 동맥에서 혈관 벽 32개의 단편으로 실험들이 시행되었다. 외식물 배양을 위한 영양 배지는 글루코즈 (0.6%), 인슐린 (0.5 units/ml), 페니실린 (100 units/ml), 글루타민 (2 mM)의 첨가와 함께, 35% Eagle 용액, 25% 송아지 태아 혈청, 35% Hanx 용액, 5% 병아리 배아 추출물로 이루어졌다. 혈관 벽 단편을 배지에 두고 48시간동안 36.7℃의 온도에서 황온기 내 페트리 디쉬에서 배양시켰다. 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH가 1, 10, 100 및 200 ng/ml의 농도로 배지에 첨가되었다.
면적 지표(AI), 즉 성장 면적과 함께 전체 외식물 면적 대 혈관 벽 단편의 초기 면적의 비가 생물학적 활동의 척도로 제공되었다. 대조 AI 값을 100%로 간주하고, AI 값을 백분율로 나타내었다.
도면은 혈관벽의 발달에 대한 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 효과를 나타낸다.
배양 24시간 후 외식물이 콜라겐 물질 상에 펴졌고, 증식 및 이동하는 세포는 외식물 면적 주위에 퍼지기 시작함이 발견되었다. 100 ng/ml을 만드는 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 경우 배양 세번째 날 경 까지 통계적으로 유의적인 24%의 AI 성장이 대조 AI 지표와 비교되어 관찰되었다. 더 긴 기간(7일)의 배양 후 혈관 벽 외식물의 연구는 동일한 농도의 경우 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 자극 효과가 같음을 나타내었다.
따라서, H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드는 외식물 성장을 자극하는 혈관 벽 조직에 조직 특이적 영향을 나타내었다.
실시예 4. 실험용의 치주염이 있는 랫트에서 미세순환에 대한 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 효과
실험은 체중 180-200 g의 백색 잡종 수컷 및 암컷 랫트 45마리에 수행되었다. 경도 치주염의 모델은 1.5 개월 동안 표준 과립화 PK-120 사료로 랫트에게 차별된 식이법으로 유발시켰다.
동물들은 15마리씩 3 그룹으로 각각 나뉘었다: 치주염을 겪는 첫번째 그룹의 동물들은 어떠한 치료도 받지 않았고, 실험용의 치주염을 겪는 두번째 그룹의 랫트에게는 치은 이행 주름(transitional fold)의 점액에 살균한 0.9% NaCl 용액 0.1 ml을 주사했다(대조군); 실험용의 치주염을 겪는 세번째 그룹의 동물들에게 10일 동안 펩타이드 용액의 동시 마찰과 함께 점액성 치은 이행 주름에 살균한 0.9% NaCl 용액 0.1 ml 중의 2 μg의 투여량의 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드를 매일 단일 주입하였다.
모든 실험 동안, 접촉 대물 렌즈를 사용하여 넴뷰탈 마취 하에서 랫트 치은 점막의 생체 현미경 검사를 하였고, 레이저 모세관 혈액 흐름 분석기 LAKK-01로 모세관에서 혈류량을 측정하였다. 연구는 치은의 3개 영역, 유리 치은(free gingiva), 부착 치은(attached gingiva) 및 이행 주름에서 100배로 수행되었다. 치주염의 임상 징후는 시각적으로 평가되었다.
첫번째 그룹의 동물의 치주위(parodentium) 조직의 미세순환 베드의 생체 현 미경 측정은 미세혈관에서 염증 변화의 탁월함을 보여주었는데, 특히 이는 유리 치은에서 나타났다. 이 부분에서 모세관이 희석되고 혈류는 확연히 느렸다. 세정맥 부분에서 모세관은 국소 정맥류(venous outflow)의 장애 때문에 혈액이 과적재되었다. 혈관주위 조직은 부종성이고, 주위는 흐릿했다. 모세관 앞은 혈관 주위 출혈 확산이 기록되어, 벽의 투과성의 수준이 상당히 증가함을 증명하였다.
또한, 언급된 미세 순환 장애의 징후는 비록 두드러지지는 않지만, 부착 치은의 부분에 남아있다. 치은 이행 주름에서 미세 순환 장애의 징후는 더 다양하다: 구강 캐비티 점막의 표면층에서, 백혈구 부착 및 노출성 출혈이 있는 충혈성 모세관이 있고, 특히 미세 순환 베드의 모세관후 부분에서 두드러졌다. 조직 부종의 주위에 대해 점막의 깊은 층에서 느린 거친 혈류를 갖는 충혈된 세정맥 뿐만아니라 팽팽한 윤곽선을 갖는 충혈성 세동맥이 나타난다. 미세 순환 장애의 전체 항목 평가를 나타내는, 미세순환의 가장 높은 지표(IM)가 유리 치은 내 치은염에서 기록되었고 보통의 치주위 조직(0.21±0.30) 보다 2-배 더 높은 0.54±0.01이 기록되었다. 부착 치은에서 이 지표는 0.31±0.08이고 이행 주름의 영역은 0.27±0.04였다. 형태학적 연구는 치은의 모든 부분에서 모세관의 직경이 증가했음을 나타냈다: 유리 치은에서 9.7±0.21 μm, 부착 치은에서 8.9±0.25 μm, 그리고 이행 주름에서 8.7±0.11μm. 연구된 모든 부분에서 40±l.2 mm2 (정상 - 29.3±2.3mm2)이내의 평균의 건강한 치주위 조직과 비교하여 영역 유닛 당 모세관 밀도의 수준이 증가함이 기록되었다. 레이저 도플러그래피(dopplerography)는 치은의 모든 부분에서 혈류량 이 증가됨을 나타내었다: 유리 치은에서 29±1.2 conv. 유닛, 부착 치은에서 27±0.5 conv. 유닛; 이행 주름(정상 - 18±1.3 conv. 유닛)에서 22±l.0 conv. 유닛. 두번째 그룹(대조군)의 랫트에서 치은 점막 조사는 창백한 분홍색에서 푸른빛이 도는 밝은 붉은색으로 색상의 많은 변화가 나타났다. 점막의 생체 현미경 검사는 미세 순환의 진행된 장애의 형태로 치주위 조직 영양 공급이 더 악화됨을 나타내었다. 따라서, 유리 및 부착 치은의 모세관 및 세정맥에서 혈류는 거칠었고 국소 적혈구 응집이 느렸다. 혈관 윤곽선은 꼬이고 팽팽해졌다. 조직혈액 장벽의 투과도는 상당히 증가하여, 주위 흐림의 형태를 갖는 틈새의 부종에 의해 증명되었고 혈관주위 출혈로 확산되었다. 미세순환 장애 및 발달하는 조직 산소 결핍에 대한 보상 반응으로서 증가된 미세혈관 주름 및 모세혈관 루프 복제 현상으로 이루어진 광범위한 증식 내피 활동성의 징후를 기록하였다. 이러한 변화는 부착 치은 및 이행 주름의 표면층에서 가장 잘 보여진다. 현저히 감소한 혈류량을 갖는 이행 주름에서, 더 꼬이게 되고 정맥손상(varicosis)이 나타남에 따라 기능적인 모세혈관의 수가 감소되고 모세혈관 루프 모양의 변화가 기록되었다. 모세관 주위는 멍들었고, 모세관 윤곽선은 평평하지 않았으며, 이는 혈관 주위 출혈의 진행과 함께 모세관 벽의 장벽 공급원 장애를 반영하였다. 미세순환 베드 구조적 변형 징후는 치은 조직에서 병리 과정의 일반화가 선행되는데, 이는 좋지 않은 예후의 징후로 여겨져야 하는 점이 강조되어야 한다. 이들 실험 그룹은 치주염 조직에서 미세순환 장애의 수준이 더 증가함을 나타내었고 유리치은에서 0.75±0.03까지; 부착 치은에서 0.63±0.04까지; 이행 주름에서 0.39±0.02까지 IM 증가가 나타났다.
이러한 실험에서 치은 점막의 연구된 부분에 미세혈관 직경의 형태는 평균 30±l.5 mm2에서 영역 유닛 당 모세관 밀도의 한정된 감소와 함께 그들의 추가의 확장(유리 치은에서 12.3±0.36, 부착 치은에서 9.8±0.35, 이행 주름에서 9.l±0.09)이 나타났다. 레이저 도플러그래피는 치은의 모든 부분에서 혈류량의 현저한 감소를 나타냈다: 유리 치은에서 15±1.5 conv. 유닛, 부착 치은에서 17±0.7 conv. 유닛; 이행 주름에서 19±1.2 conv.유닛.
펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH 주입을 받은 랫트에서 치은 점막의 조사는 이것의 색의 변화(창백한 분홍색이 되었다) 및 수종성 및 염증성 반응의 감소, 특히 이행 주름 및 부착 치은의 영역에서 감소를 나타내었다. 일반적으로 점막의 생체 현미경 검사는 미세순환 베드의 병리적 복구의 현저한 보정 및 조직 염증 및 부종의 감퇴를 나타내었다. 미세 순환의 대부분의 변화는 유리 치은에서 있었다. 이 부분에서 모세관은 조금 팽창되었지만, 모세관에서 혈류량은 급격하게 증가되었고 혈류는 균일해졌다. 모세관 윤곽선은 적혈구 누출의 어떠한 징후도 없이 다소 균일했고, 그들의 모세관 현미경 검사 주위는 투명했으며, 조직혈액 장벽 투과성 장애의 회복이 확인되었다. 부착 치은 및 전이 주름에서 치은 점막의 생체 현미경 검사는 미세 순환의 완벽한 보정을 나타냈다: 기능성 모세관의 수가 상당히 증가하였고, 그들의 윤곽선이 균일해지거나 분리되었고, 혈류가 약간 거칠게 남아있었고, 투과도 장애 및 조직 혈관주위 부종의 징후가 없었다.
몇몇 정맥 내 이행 주름 및 점막의 깊은 층에서 혈류가 거칠게 남아있었다. 유리 치은의 IM은 정상 치은염 - 0.29±0.15의 수준으로 감소하였고; 및 부착 치은 및 이행 주름 - 0.22±0.05 및 0.20±0.18. 형태계측은 평균 34±2.7 mm2인, 영역 유닛 당 높은 밀도의 주위에 대한 치은의 모든 부분에서 모세관의 직경이 감소(유리 치은에서 8.2±0.l, 부착 치은에서 7.8±0.20 및 이행 주름에서 6.57±0.1)됨이 나타났다. 레이저 도플러그래피 지표는 거의 정상 값(유리 치은에서 20±0.9 conv. 유닛, 부착 치은에서 20±l.l conv. 유닛; 이행 주름에서 19±2.3 conv.유닛)으로 거의 감소했다.
따라서, 실험적 연구는 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드가 치은 및 치주염 점막의 미세순환 베드에서 뿐만 아니라, 그들의 저항성 및 투과성이 증가하여, 모세관 벽 상태에 정상화 효과를 보인다는 것을 나타내었다.
실시예 5. 비타민 결핍증이 있는 환자의 피부 모세관 저항성에 대한 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 효과
연구는 봄에 비타민 결핍의 징후를 나타낸 25명의 19-35세 환자들에게 수행되었다. 환자들은 무작위로 두 그룹으로 나뉘었다.
주요 그룹의 환자들은 비타민 결핍증 심각성에 따라 세개의 아-그룹으로 나뉘었다. 심각한 비타민 결핍증을 겪는 환자들은 활성 기저로서 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드가 포함된 약제학적 조성물을 살균한 0.9% NaCl용액 1.0 ml 중 5.0 mg의 투여량으로 10일 동안 매일 단일 근육내 주사를 받았다; 중간정도의 심한 비타민 결핍증이 있는 환자들은 100.0μg의 투여량, 심하지 않은 비타민 결핍증이 있는 환 자들은 1.0 μg의 투여량.
18명의 환자들로 이루어진 대조군은 같은 계획으로 생리적 용액이 주사되었다. 두 그룹 모두 균형잡힌 비타민 포함 식이만을 섭취하였다.
피부 모세관의 저항성에 대한 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드 효과의 측정은 Rumpel-Leede-Konchalovskiy 모세관 취약성 검사에 의해 수행되었다. 혈압 커프는 환자 팔의 윗 부분에 적용되었다. 그때, 압력은 3 분 동안 200 mmHg까지 유지되었다. 피부 모세관 저항성은 피부 모세관에 대한 투여량 적재 영역에 대하여 측정되었다(커프 하에서). 출혈은 확대경으로 계수되었다.
피부 모세관 저항성은 5개의 항목에 따라 등급이 매겨진다:
I - 5개이하의 작은 점상출혈,
II - 6개 내지 15개,
III - 30개 이하,
IV - 30개를 넘는 출혈 이상,
V - 무수한 출혈, 융합성의 반응.
수행된 연구의 결과는 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 투여가 피부 모세혈관 저항성을 증진시키는데 기여함을 나타내었고, 이는 대조군의 환자들에게서 출혈의 수는 변하지 않은 반면, 치료전 두 그룹의 환자들에 의해 보고된 30-47개의 피부 출혈 수가 치료 후 주요 그룹의 환자들에게서 6-8개로 신뢰성 있게 감소되는 것으로 이루어졌다(표 2).
따라서 여러 투여량으로 활성 기저로서 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드를 포함한 약제학적 조성물의 투여는 모세관 저항성을 증가시키고 혈관 취약성 예방을 목적으로 비타민 결핍증을 겪는 환자의 복합적 약제학적 치료에 적합하다.
실시예 6. 노인성 자반증이 있는 환자들에 대한 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드의 효능
연구는 얼굴, 목, 아래팔 및 손에 빈번한 임의적인 출혈을 호소하는 노인성 자반증을 겪는 70-82세의 23명의 환자들에게서 수행되었다. 환자들은 질병의 진행성 발달을 보고했다.
과거에는 모든 환자들이 혈관 병리의 특정한 임상 징후를 목적으로 징후적 및 발병적인 치료 과정을 거쳤다.
환자들은 무작위로 두 그룹으로 나뉘었다. 주요 그룹은 12명의 환자들로 구성되어, 활성 기저로서 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH를 포함하는 약제학적 조성물을 10일 동안 매일 근육내에 생리 용액 1.0 ml 중 100 μg의 투여량으로 주입받았다. 대조 그룹은 11명의 환자들로 구성되어, 상기의 같은 계획에 따라 살균한 생리 용액을 주입받았다.
환자의 불평은 즉시 분석되었고, 또한 일반 혈액 및 요검사, 혈액 생화학 검사를 수행하였다. 지혈을 연구하기 위해 지혈대로 혈액 응고 및 헤스 시험(Hess test)이 이루어졌다.
대조 그룹과는 달리, 다른 투여량으로 활성 기저로서 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH를 포함한 약제학적 조성물의 투여 후 주요 그룹의 환자들은 실질적으로 건강한 환자의 수준에 도달하는 연구된 지혈 지표(재석회화의 시간, 프로트롬빈 시 간, 활성화된 부분적 트롬보플란티눔 시간, 에탄올 검사)에 대한 펩타이드의 더 현저하게 정상화하는 효과를 나타내었다; 대조 환자들은 오직 지혈 지표의 약간의 불확실한 향상을 나타내었다(표 3).
연구의 결과는 여러 투여량에서 이것의 활성 기저로서 H-Lys-Glu-Asp-OH를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 출혈의 수가 감소됨을 나타내는 헤스 시험의 결과로 확인하여 노인성 자반증이 있는 환자들이 피부상태의 증진 및 혈관 벽 내구력의 증진을 보고하였다.
이와 같이, 활성 기저로서 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH를 포함한 약제학적 조성물의 투여는 혈액 미세순환의 정상화 뿐만 아니라 모세관 벽 저항성 및 내구력의 수준을 증가시키기 때문에 노인성 자반증이 있는 환자의 치료에 적절하다.
지표 펩타이드 H-Lys-Glu-Asp-OH의 투여 (1μg/kg)
3 개월 6 개월
대조 (n=24) 펩타이드 (n=24) 대조 (n=24) 펩타이드 (n=24)
적혈구, x1012/l 5.3±0.6 5.4±0.2 5.4±0.3 5.2±0.4
헤모글로빈, g/l 14.2±1.4 13.8±1.2 14.5±1.3 14.2±0.6
망상적혈구, % 1.3±0.07 1.2±0.07 1.1±0.05 1.3±0.08
혈소판, x109/ㅣ 143.7±7.9 143.6±8.4 144.5±8.6 144.9±9.8
백혈구, x109/ㅣ 9.4±0.5 11.2±0.8* 9.6±0.5 11.9±0.5*
간상 호중구, % 0.31±0.04 0.27±0.07 0.33±0.04 0.36±0.05
분엽 핵 호중구, % 45.8±2.1 44.9±2.5 46.2±3.5 43.4±3.2
호산구 , % 0.69±0.05 0.64±0.04 0.72±0.04 0.75±0.08
호염기구, % 0.61±0.04 0.69±0.05 0.72±0.03 0.71±0.05
단핵 세포, % 2.5±0.02 2.4±0.03 2.6±0.06 2.5±0.05
림프구, % 48.9±2.5 50.7±2.4 51.3±2.7 52.7±2.2
적혈구침강속도, mm/시간 1.69±0.05 1.87±0.07 2.01±0.05 2.05±0.04
적혈구 저항성, % NaCl - 최대 - 최소 0.41±0.02 0.32±0.05 0.43±0.04 0.33±0.02 0.42±0.04 0.34±0.04 0.44±0.04 0.35±0.05
혈청 내 총 단백질, g/l 72.9±3.1 72.6±3.3 73.1±3.4 73.1±3.6
혈청 내 나트륨, mmole/l 153.9±5.7 154.8±6.8 155.5±6.2 154.6±6.9
혈청 내 칼륨, mmole/l 5.1±2.3 5.3±1.8 5.2±2.1 5.4±2.2
* 대조군과 비교하여 -P<0.05
환자 그룹 커프 테스트 지표, 항목들
투여 전 투여 후
대조 III-IV III-IV
H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드 III-IV II*
* 투여 전 환자의 지표와 비교하여 - P < 0.05
지표 건강한 사람 노인성 자반증이 있는 환자들
대조 H-Lys-Glu-Asp-OH 펩타이드
재석회화 시간 178.0±14.0 147.3±4.2* 164.2±2.4**
프로트롬빈 시간, 초 12.5±0.1 12.4±0.4 13.3±0.1*
활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간, 초 32.3±2.1 48.0±1.3* 58.9±0.7**
트롬빈 시간, c 18.2±0.6 16.0±0.2* 17.1±0.2
피브로노겐, g/l 3.2±0.4 2.9±0.1 2.5±0.1
에탄올 검사, 양성 환자의 % 0 43.8* 14.3**
유글로부린 섬유소분해, 분 150.0±6.8 163.5±5.0 156.2±3.9
* 건강한 사람의 지표와 비교하여 P<0.05;
** 대조군 지표와 비료하여 P<0.05.
SEQUENCE LISTING <110> Obschestvo s ogranichennoi otvetstvennostyu "SIA PEPTIDES" <120> Peptide substance enhancing capillaries resistance, pharmaceutical composition on its base and the method of its application <130> 24-00317RU <150> 2006117584 <151> 2006-05-23 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide compound H-Lys-Glu-Asp-OH enhancing capillaries resistance by means of a normalizing effect on metabolic processes in vascular wall cells. <400> 1 Lys Glu Asp 1

Claims (6)

  1. 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]을 갖는 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산.
  2. 생물학적으로 활성인 그리고 모세관 저항성을 증진할 수 있는 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]을 갖는 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산.
  3. 활성 기저로서 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]을 갖는 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 기저 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 모세관 저항성을 증진시키는 약제학적 조성물 .
  4. 제3항에 있어서, 비경구적 투여를 위한 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 기간동안 한번 이상 체중 0.01-100 μg/kg의 투여량으로 활성 기저로서 일반식 H-Lys-Glu-Asp-OH 서열 1 [SEQ ID NO:1]인 펩타이드 라이실-글루타밀-아스파라긴산을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 기관 및 조직의 미세순환 장애의 예방 및 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 투여가 비경구적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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