KR20090003263A - 포유동물에서 건강 상태를 증진시키기 위한 레스베라트롤 및 그의 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 보다 젊은 성체 포유동물에서 발견되는 발현 프로파일과 일치시키는 방향으로 보다 노화된 성체 포유동물의 유전자 발현 프로파일을 변화시킴으로써 포유동물의 건강 상태를 증진시키기 위한 레스베라트롤(resveratrol), 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도 및 기능성식품 조성물의 제조를 위한 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.

레스베라트롤, 기능성 식물, 유도체

Description

포유동물에서 건강 상태를 증진시키기 위한 레스베라트롤 및 그의 유도체의 용도{USE OF RESVERATROL AND DERIVATIVES THEREOF FOR PROMOTING THE WELLNESS STATE IN MAMMALS}

본 발명은 생물체에게 보다 젊은 분자 표현형을 제공하는 생리적 변화를 유도함으로써 생물체의 건강 상태를 증진시키기 위한 방법에 관한 것이다.

"생물체"라는 표현은 인간 및 동물을 포함하는 포유동물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서 포유동물은 인간, 기타 영장류, 육식 동물, 우제류(artiodactyla), 설치류, 기제류(perissodactyla), 토끼목(lagomorpha) 등을 포함한다. 바람직한 "포유동물"은 인간, 및 고양이, 개 및 말과 같은 애완동물이다.

건강은 생물체가 자신을 둘러싼 환경 조건 하에서 최적으로 기능할 수 있음을 의미한다. 이는 최적의 육체적 및 정신적 기능을 포함한다. 따라서, 건강은, 활동 제한 및 만성 장애가 없는, 생물체의 모든 기능이 최적의 작동 상태에 있는, 일반적인, 우수한 신체 기능을 갖는 상태로 정의된다. 따라서, 운동성, 신체적 성능 및 열 스트레스에 대한 내성이 유지된다. 상기 생물체는 심신 장애가 없고, 손 상받지 않아 고통을 느끼지 않는다. 생물체는 일상의 활동에 대처할 수 있고, 생명의 불가피한 감염에 대처하는 유연성을 갖기 때문에, 우수한 삶의 질을 위해 신체적으로 적합하다. 뿐만 아니라, 생물체는 정신 기능의 최적의 성능을 발휘하는 상태에 있고, 학습 및 생산적인 활동을 가져오고, 다른 개인과의 사회적 연결성을 갖고, 변화에의 적응력 및 역경 및 스트레스에 대한 대응력을 갖는다. 생물체는 또한 신체적 변화 및 우울, 근심, 인지 문제, 및 생각, 기분 또는 행동의 변화와 같은 정신적 문제를 갖지 않는다.

생물체의 건강 차이는 젊은 생물체를 노화된 생물체와 비교할 때 더욱 두드러지게 관찰될 수 있다. 젊은 생물체와 노화된 생물체 사이의 건강 상태의 차이는 건강의 분자 지표로서 사용될 수 있는 이들의 유전자 발현 프로파일의 차이에서 반영된다. 건강 상태는, 특히 미국 특허 제 5,692,501 호에 개시된 바와 같이, 예컨대 혈압, 심박수, 신체 지방 조성, 폐 기능, 간 기능, 뇌 기능 및 체액 내의 생리적 필수 성분의 수준 등과 같은 신체 기능의 측정가능한 파라미터를 평가함으로써 결정될 수 있다.

본 발명에서 건강 상태의 증진은 신체적 및 정신적 건강을 모두 포함하는 생물체의 일반적 건강 상태의 개선을 나타내며, 전형적으로 동종의 더 젊은 생물체의 유전자 발현 프로파일에 비해 더 노화된 성체 생물체의 유전자 발현 프로파일의 변화에 의해 대표되는 생리적 변화를 유도함으로써 달성된다. 본 발명에 따른 생물체의 건강 상태의 증진의 효과는 더 젊은 표현형을 가져오는 원기회복(rejuvenating) 효과이다. 상기 원기회복 효과는, 생물체의 노화 프로세스를 지 연시키는 것을 목적으로 하고 생리 기능의 손실 및 노인성 질환을 억제함으로써 궁극적으로 수명을 연장시키려 하는 노화 방지 효과 및 관련 치료와는 다르다. 대조적으로, 상기 건강-증진 치료는 더욱 노화된 생물체의 건강 상태를 회복함으로써, 동종의 더욱 젊은 생물체의 건강 상태와 동일하거나 유사하게 만드는 것을 목적으로 한다.

"노화된" 또는 "더욱 노화된" 및 "젊은" 또는 "더욱 젊은"이라는 용어는 절대치를 나타내지 않는, 상대적 개별적 용어이다. 즉, 상기 용어는 각 생물체 종에 대해 전형적이다.

생물체의 건강 상태를 위한 핵심 인자는, 예컨대 항상성을 유지하는 생물체의 능력, 및 복구(repair) 및 재생 능력이다.

항상성은 생리적 및 심리적 안정성의 유지에 대한 생물체 고유의 성향이다. 포유동물에서 항상성 메카니즘은 예를 들면 다음과 같다: 체온 조절, 체내의 수분 및 미네랄 조절, 대사 폐기물의 제거, 혈중 포도당 및 지질 수준의 조절. 세포 수준에서, 온도, 염도(salinity), 산도, 포도당, 지질, 다양한 이온(칼슘, 나트륨, 칼륨 등)과 같은 영양소, 산소, 및 이산화 탄소 및 요소와 같은 폐기물의 농도와 같은 인자들은 또한 허용가능한 한계 내에서 유지되어야 한다. 다세포 생물체에서, 상기 인자들은 또한 생물체를 더욱 효율적으로 기능하게 하는 혈장, 조직액 및 세포외액과 같은 체액에서 바람직한 수준을 유지해야만 한다. 따라서, 인간의 신체와 같은 복잡한 시스템은 환경의 변화에 적응하고 항상성 및 신체의 건강 상태를 유지할 수 있도록 효율적인 항상성 메카니즘을 가져야만 한다. 상기 언급된 인자 들의 혼란은 생물체의 건강 및 생명을 유지시키는 모든 생화학적 프로세스를 구성하는 신진 대사에 부정적인 영향을 가져온다. 이와 같은 세포 항상성의 조절 장애는 기관의 기능을 점진적으로 쇠퇴시킨다. 따라서, 상기 인자들을 바람직한 수준으로 유지하는 고유의 생리적 메카니즘(항상성 시스템)이 존재한다. 항상성은 정적상태가 아니라 평형상태이다. 세포 수준에서, 항상성은 분자들의 일정한 대사 흐름의 존재 하에 유지되어야만 한다. 예를 들면, 단백질, 지질막, 당 및 핵산과 같은 세포 성분들은 생물체의 완전성이 전체적으로 항상성 시스템에 의해 보존되는 동안 끊임없이 재활용된다. 다수의 내적 및 외적 자극에 의해 감염되는 생물체에서, 항상성 메카니즘은 성분 세포, 기관, 기관계 및 신체 전체의 적절한 기능을 보존하기 위해서 강인하며 안정적이어야 한다. 따라서, 항상성 메카니즘은 건강 및 최적의 기능을 유지하기 위한 허용가능한 한계 내에서 생물체의 내부 환경을 유지하는 데 필수적이다. 이는 세포 또는 생물체 전체에서 일어나는 일련의 화학 반응인 수많은 대사 경로를 통해 생물체의 신진 대사를 조절함으로써 발생한다. 생물체의 신진 대사는 두 가지 주요한 프로세스로 구분될 수 있다: (1) 세포가 복잡한 분자 및 세포 구조를 만들고 생물체의 기능을 수행하기 위해 에너지를 사용하는, 분자의 생합성(동화 작용) 및 (2) 에너지를 생성하기 위해 분자를 파괴시키는 프로세스(이화 작용). 생물체 전체는 또한 동화 작용과 이화 작용 사이에 항상성을 유지해야 한다.

만일 생물체가 정상적인 항상성을 상실한다면, 반대 증상이 발생하고 균형을 회복하기 위한 시도로 메카니즘이 활성화된다. 만일 상기 시도가 성공적이지 않다 면, 지속적인 장애가 발생한다. 따라서, 정상적 대사 경로의 만성 불균형은 수많은 장애를 초래한다.

항상성을 유지하기 위한 신진 대사 및 대사 경로의 조절은 건강 및 최적의 기능, 또는 이와 달리, 장애를 초래하는 분자적 사건에 집중되어 있다. 세포 대사는 세포 건강에 관련되어 있고, 생물체의 건강은 상기 생물체의 세포 기능과 관련되어 있다. 세포 대사는 서로 관련된 복잡한 대사 경로에 의해 동적 평형상태(항상성)로 유지된다. 자극에 대한 세포 반응은 대개 항상성을 유지하려는 유전자 그룹의 통합 작용의 결과이다. 따라서, 세포는 유전자 발현 프로파일의 변화에 의한 내부 및 외부 자극에 반응한다.

세포 대사는 유전자 발현에 직접적으로 깊이 영향을 줄 수 있고, 이 유전자 발현은 피드백 메카니즘에 의해 세포 대사에 영향을 줄 것이다. 따라서, 유전자 발현 프로파일은 세포 내의 대사 경로를 조절함으로써 생물체의 기능을 조절한다. 따라서, 유전자 발현의 변화는 세포 대사에 영향을 주고, 그 반대의 경우에도 성립한다. 유전자 발현 프로파일은 세포, 기관 및 생물체 전체의 상태 및 반응에 대한 전체 마커(marker)로서 사용될 수 있고, 단백질과 다른 대사산물의 상태 변화로부터 발생된다. 유전자 발현 프로파일은 특정 대사 프로세스 및 각 개인마다 상이한 세포 기능을 식별하는데 사용될 수 있다. 전체 유전자 발현 프로파일은 세포 대사 중에 발생하는 게놈 영역 반응을 정의할 것이며, 유전자 발현에서의 어떤 변화라도 세포 기능의 변화를 반영할 것이다.

유전자 발현 프로파일로부터 생물체의 생리적 상태 및 건강 상태를 반영하는 세포 활동 및 기능을 전체적으로 평가할 수 있다.

마이크로어레이(microarray) 기술은, 조직에서의 전체 유전자 발현을 결정하고 생물체의 유전자 조절을 평가하는, 개놈-영역 유전자 발현 분석을 가능하게 한다. 상기 기술은 발현-패턴 및 수천개의 유전자의 발현 수준을 동시에 분석하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 특정 게놈 유전자의 다수의 전사 상태가 결정된다. 상기 기술은 또한 상이한 생리적 조건 하에서 생물체의 동일 조직에서 특정 유전자의 발현 수준의 직접적인 정량 비교를 가능하게 하고, 분자 수준에서 상기 생물체의 생리적 상태에 대한 정보를 제공할 것이다. 유전자 발현의 변화는 조직의 분자 표현형을 제공하고, 상기 생리적 상태에서의 특정 중재(intervention) 효과를 결정할 뿐만 아니라, 정상적인 상태와 병적 상태를 구별하는 데에도 사용될 수 있다. 영양 조정에 적용하는 경우, 마이크로어레이 기술은 식이 영양분의 기능 및 상기 영양분에 대한 생물체의 전체 반응을 이해하기 위한 매우 효과적인 수단이다.

외부 자극 또는 분자의 세포내 유입에 대한 세포의 반응은 대개 일시적이지만 세포 기능에 심각한 영향을 줄 수 있다. 유전자 발현의 조절은 세포 프로세스의 감염 및 변화에 대한 세포의 초기의 빠른 반응이다. 따라서, 세포 또는 생물체가 외부 또는 내부 자극에 성공적으로 대응하고, 변화하는 세포외 환경에 적응하고, 항상성을 유지하기 위하여, 유전자 발현의 통합된 조절이 필수적이다.

장애는 보통 다양한 바이오마커를 측정함으로써 진단된다. 그러나, 신진 대사의 장기 불균형으로부터 유래되는 장애는 상기 장애가 확립되기 전에 손상을 측정할 수 있는 바이오마커를 갖지 못할 수도 있다. 따라서, 의사가 진단을 하는 경 우, 대개 질병은 이미 존재하고 있다. 뿐만 아니라, 신진 대사의 특정 측면에서의 균형을 단순히 정상으로 회복시킴으로써 만성 장애를 치료하는 것은 대개 불가능하다. 유전자 발현의 변화는 세포 프로세스의 감염 또는 변화에 대한 반응에 있어서 초기 사건이며, 이는 분자 수준에서 그리고 임의의 손상이 발생하기 전의 매우 초기 단계에서, 임의의 바람직하지 않은 구조 변화의 검출 및 교정을 가능하게 하고, 따라서 생물체를 최적의 생리적 상태 또는 건강 상태로 유지시킨다.

손상되지 않은, 건강한 젊은 성체 생물체를 노화된 생물체보다 더 적합하고 더 나은 건강 상태로 유지시키는 것으로 알려진 핵심 인자들은 더 우수한 항상성 유지능력, 더 효과적인 복구 시스템 및 더 높은 재생 능력이다. 예를 들면, 젊은 생물체는 간, 근육, 뼈 및 혈관벽과 같은 조직을 복구하고 재생하는 능력이 노화된 생물체보다 훨씬 우수하다. 젊은 성체 생물체는 노화된 생물체에 비해 감염 상태 하에서 세포 항상성을 유지하는 능력이 더 우수하기 때문에, 스트레스에 더욱 저항력을 갖는다. 젊은 생물체는, 더 노화된 생물체에 비해 세포 대사의 불균형에 대하여 더 빨리 반응할 수 있고, 손상을 더 빨리 복구할 수 있으며, 따라서 감염 후 복구 기간이 감소될 수 있는, 민감한 항상성 메카니즘을 갖는다. 젊은 성체 생물체는 적절히 기능할 수 있는 상태의 동적 범위가 더 넓기 때문에, 예컨대 (젊은 성체 생물체는) 더 우수한 열-조절 기능을 갖고, 동종의 노화된 생물체보다 열 쇼크(열 스트레스)에 더 우수한 저항력을 갖기 때문에, 항상성을 더 잘 유지할 수 있다. 젊은 생물체는 손상된 세포 및 분자를 더 빨리 제거하고, 더 빠른 복구 능력 및 재생 능력을 갖고, 그에 따라 더 나은 신체의 건강 상태를 유지함으로써, 더 우 수한 항상성 유지력을 갖는다.

신체의 조직은 젊은 개체에서 잘 재생되는 반면, 노화된 개체에서는 잘 재생되지 않는다. 최근, 컨보이 등[Conboy et al., Nature 2005, vol. 433: 760-764]은 이러한 감소가 비가역적인지 또는 상기 순환에서 인자에 의해 조절될 수 있는지 여부를 조사하였다. 이들은 젊은 마우스(mouse)와 노화된 마우스의 순환계를 병체 결합쌍(parabiotic pair)으로서 함께 결합시켰고, 노화된 근육 및 간의 재생 능력이 더 젊은 동물의 혈청에 의해 회복되었다는 사실을 증명하였다. 이들은 동시에 더 젊은 분자 신호 프로파일이 회복되었다는 사실 또한 관찰하였다. 상기 연구는 조직 재생 능력이 시스템 인자의 조절을 통해 보존될 수 있다는 사실을 보여주었고, 시스템 인자는 조직 재생 능력의 활성화에 결정적인 분자 신호 경로를 조절할 수 있음을 제안하였다. 따라서, 노화된 세포는 더 젊은 분자 세포 신호 프로파일을 갖는 젊은 세포 환경에 노출되는 경우 더 젊은 표현형을 다시 획득할 수 있다.

전체 유전자 발현 프로파일과 기관의 생리적 기능 사이의 관계는 로드웰 등[Rodwell et al., PLOS Biology (2004), 2(12), 2191-2201)에 의해 최근 알려졌다. 상기 연구에서, 유전자 발현 프로파일은 인간 신장의 형태학적 및 생리적 상태와 상당한 상관관계를 갖는다. 뿐만 아니라, 로드웰 등은 더 젊은 사람과 일반적으로 연관된 유전자 발현 프로파일을 갖는 더 노화된 사람은, 더 젊은 사람과 더욱 유사한 형태학적 외모 및 생리적 상태를 갖고, 이들의 나이에 비해 우수한 상태의 신장을 갖는 경향이 있다는 것을 증명하였다. 이와 대조적으로, 더 노화된 사람과 일반적으로 연관된 유전자 발현 프로파일을 갖는 더 젊은 사람은 훨씬 노화된 사람과 유사한 형태학적 외모 및 생리적 상태를 갖고, 나이에 비해 좋지 않은 신장을 가졌다.

상기 결과는 조직 유전자 발현 프로파일이, 사람들이 비정상적 건강 상태를 나타내는 신장을 갖는지 여부, 또는 이와 달리, 각각의 생활 연령(chronological age)에 비해 비정상적 변성을 갖는지 여부를 예측하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타내었다. 마지막으로, 노인 및 청년 피실험자로부터의 두 가지 서로 다른 유형의 인간 신장 조직에서 동일한 유전자가 변화되었는데, 이는 노화된 세포 및 젊은 세포 사이의 동일한 분자 변성이 모든 기관에서 발생하고 모든 조직에서 공통된 노화 메카니즘이 있다는 것을 암시한다.

혈중 콜레스테롤(지질), 혈중 트리글리세라이드 지질, 혈중 저밀도 지단백질(LDL) 및 고밀도 지단백질(HDL) 및 LDL 대 HDL 비율, 혈중 포도당, 간 기능, 심박수, 단백질, 비타민 및 미네랄 대사, 면역 시스템 자연 살해 세포(NK) 활동, 면역 시스템 활력도 및 NK 세포의 비율, 면역 세포(NK, B 및 T 세포 포함) 및 면역 T 세포 헬퍼/억제자 비율, 세포사멸(apoptosis)에 관련된 유전자, 세포 부착, 세포 성장 및 유지, 세포골격 조직, 배아 발달, 전자 수송, 내부-외부 식균작용, 염증/면역 반응, 탄화수소의 대사, 지방산, 지질, 핵산, TCA 순환, 단백질 폴딩, 단백질 합성, 단백질 편재화(ubiquitination), 단백질 가수분해(proteolysis), 스트레스에 대한 반응, 신호 전달, 전사, 또는 수송의 정상적인 생리적 수치를 유지하는 데에 관여하는 유전자들은 건강 상태를 유지하고 증진시키는 데에 특히 기여하는 것으로 간주될 수 있다.

유전자 발현 산물의 관점에서, IgF1r의 발현에 관련된 유전자, Bcl2 길항제, 사이클로옥시게네이즈, 특히 elF4A, 4E, 4감마1, elF3서브유니트10, 진핵 전사 신장 요소 2, 미토콘드리아 리보솜 단백질 L43, L27, ARF 결합 단백질 3, f-박스만을 함유하는 단백질 9, DnaJ(Hsp40 상동체, Hsp1베타 등)와 같은 단백질 합성, 접힘 및 변형에 관련된 유전자들은 건강의 유지 및 증진에 필수적이다.

따라서, 유전자 발현 프로파일은 생물체의 건강 상태 또는 원기회복 효과의 지표로서 사용될 수 있다. 균형잡힌 물질 대사 프로세스의 더 높은 유지력 및 더 노화된 피실험체에 비한 더 젊은 성체에서의 항상성 유지력은 유전자 발현 프로파일에서 반영될 수 있다. 따라서, 젊은 성체 생물체의 평균 유전자 발현 프로파일은 최적의 생리적 건강 상태에 대한 기준으로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 생물체의 건강 상태는 더 젊은 프로파일에 대한 세포 신호를 변경하여 항상성 유지력 및 재생 효율을 회복하고, 그에 따라 상기 생물체를 또한 원기회복시켜, 세포에 더 젊은 환경을 조성함으로써 증진될 수 있다. 유전자 발현 프로파일의 게놈-영역 분석은 세포, 조직 또는 생물체의 건강 상태의 전체 평가를 가능하게 한다. 더욱 건강한 젊은 성체 생물체의 유전자 발현 프로파일에 대한 생물체의 유전자 발현 프로파일의 비교는 그 생물체의 전체 건강 상태의 측정값으로 사용될 수 있다. 더 젊은 유전자 발현 프로파일은 세포 또는 생물체의 더 젊은 신진 대사 및 신호 프로파일을 반영하고, 이는 내부 또는 외부 자극에 더 저항성을 나타내어, 그 생물체가 더 우수한 건강 상태를 유지하도록 할 것이다.

본 발명에 따르면, 포유동물의 건강 상태 또는 원기회복 효과의 증진은 효과량의 레스베라트롤(resveratrol), 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 상기 포유동물에 투여함으로써 달성될 수 있다는 사실이 발견되었다.

본원에서 사용된 용어 "레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체"는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

A는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이중 결합은 트랜스 또는 시스일 수 있고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 에테르화 하이드록시 또는 에스터화 하이드록시기를 나타낸다. A가 이중 결합(-CH=CH-)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

기호 A로 표시된 상기 탄소-탄소 이중 결합이 트랜스 또는 시스일 수 있는 반면, 상기 화학식 I은 또한 시스/트랜스 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 그러나, A가 트랜스 탄소-탄소 결합인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

에테르화 또는 에스터화 하이드록시기는 비치환되거나 치환된 1 내지 26개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터, 또는 비치환되거나 치환된 1 내 지 26개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족, 아르지방족 또는 방향족 카복실산으로부터 유도될 수 있다. 에테르화 하이드록시기는 또한 글리코사이드기일 수 있으며, 에스터화 하이드록시기는 또한 글루쿠로나이드 또는 설페이트기일 수 있다. A가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물의 예는 레스베라트롤(R1, R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시), 피세아타놀(R3 및 R5는 수소; R1, R2, R4 및 R6은 하이드록시) 및 라폰티제닌(R5는 수소; R1, R3, R4 및 R6은 하이드록시; R2는 메톡시)이다. A가 -CH₂-CH₂-인 화학식 I의 화합물의 예는 다이하이드로레스베라트롤(R1, R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시), 다이하이드로피세아타놀(R3 및 R5는 수소; R1, R2, R4 및 R6은 하이드록시) 및 트리스틴(R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시; R1은 메톡시)이다. 이들 화합물은 모두 공지되어 있으며, 상업적으로 시판되거나 또는 당해 분야에서 공지되어 있는 방법에 따라 수득될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체는 합성 또는 천연 물질일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 목적을 위해 합성 레스베라트롤, 특히 (트랜스)-레스베라트롤이 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 양태에서, 천연 레스베라트롤이 사용되며, 즉 포도씨 추출물 또는 호장근(giant knotweed) 추출물과 같은 천연 레스베라트롤 원료로부터 레스베라트롤-함유 추출물로서 분리된다. 또한, 레스베라트롤은 본 발명의 목적을 위해 단독으로, 즉 단일 활성 성분으로 또는 종종 영양보충제로 사용되는 하나 이 상의 다른 활성 성분들과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 성분들은 미네랄 염; 비타민(예컨대, 비타민 C 및 E); β-카로틴, 라이코펜, 루테인 또는 제아잔틴과 같은 카로티노이드; 에피갈로카테킨(EGCG)과 같은 녹차 카테킨; 하이드록시타이로졸 및 올레우로핀(oleuropein)과 같은 올리브 페놀수지(phenolics); 코엔자임 Q10; 제니스타인, 및 특히 추출물 및 농축물 형태의 자연 발생 에스터 형태 또는 대체로 순수한 형태로 합성된, 모든 종류의 PUFA를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따르면, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체가 첨가된 식품을 섭취한 포유동물의 유전자 발현 프로파일은 동일한 생활 연령을 갖고 레스베라트롤이 첨가되지 않은 식품을 섭취한 포유동물의 프로파일 보다 더욱 건강한 젊은 성체 포유동물에서 발견되는 프로파일에 가깝다는 것이 발견되었다. 즉, 본 발명에 따르면, 성체 포유동물의 유전자 발현 프로파일은 효과량의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 성체 포유동물에게 투여함으로써 보다 젊은 성체 포유동물의 발현 프로파일과 일치하는 방향으로 변화될 수 있다는 사실이 발견되었다.

생물체의 유전자 발현 프로파일과 생리적 기능 사이의 상관 관계에 비추어, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체로 처리된 포유동물은, 레스베라트롤이 첨가되지 않은 식품을 섭취한 동일 연령의 생물체의 평균적인 건강 상태보다는 건강한 더 젊은 생물체의 건강 상태와 더 유사한 건강 상태로 존재하게 될 것이다. 따라서, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 섭취는 생물체에게 더 젊은 표현형을 주는 생리적 변화를 유도함으로써 그 생물체 전 체의 건강 상태를 증진시킨다. 본 발명에 따른 레스베라트롤 섭취에 의한 건강의 증진은 정신 건강을 개선시키고, 육체적 활력을 향상시키며, 운동성 및 성능을 개선시키고, 육체적 및 정신적 능력을 증진시키며, 장수 및 건강한 노화를 제공한다. 즉, 상기 건강 증진의 전형적인 결과는 포유동물의 원기회복 또는 포유동물에 대한 원기회복 효과이다.

따라서, 하나의 실시 양태에서, 본 발명은 효과량의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 포유동물에게 제공하는 것을 포함하는, 포유동물의 건강 상태를 증진시키거나 포유동물을 원기회복시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 활성 화합물은 기능성식품을 통해 공급되는 것이 바람직하다.

따라서, 또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 포유동물의 건강 상태를 증진시키기 위한 기능성식품 조성물을 제조하기 위한, 및 더 노화된 성체 포유동물의 유전자 발현 프로파일을 더 젊은 성체 포유동물에서 발견되는 발현 프로파일과 일치시키는 방향으로 변화시키기 위한, 즉 포유동물을 원기회복시키기 위한, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용된 "기능성식품"이라는 용어는 영양 및 약학적 적용 분야 모두에서 사용되는 조성물을 나타낸다. 따라서, 기능성식품 조성물은 식품 및 음료에 대한 보충제, 또는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 제형, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형일 수 있는 장 또는 비경구 적용을 위한 약학 제형일 수 있다. 본원에서 사용된 "식품"이라는 용어는 동물 사료를 또한 포함한다. 상기 설명에서 명백하듯이, 기능성식품 조성물이란 용어는 또한 투여 단위 조성물일 뿐만 아니라 상 기 언급한 활성 성분을 함유하는 식품 및 음료를 포함한다.

본 발명의 더 구체적인 실시 양태는, 세포 대사 및 성능을 개선시킴으로써 항상성의 불균형을 예방하고, 그에 따라 신체의 성능을 개선시키고; 신체의 운동성을 유지시키고; 신체적 및 정신적 건강 및 활력을 개선시키고; 생물체를 젊은 상태로 유지시키는 능력을 향상시킴으로써, 생물체의 원기회복력 및 복구 능력을 유지시키고; 생리적 기형 및/또는 생화학적 불규칙성-유발 장애를 회피함으로써 기관의 기능을 유지시키며; 변화하는 환경에 적응하는 생물체의 능력을 증진시키기 위한, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의의 유전자 발현 프로파일에 대한 효과는, 예컨대 하기에 더 자세히 기재하는 바와 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

동물 및 섭취 조작

수컷 B6C3F₁ 마우스(생후 6~7주)를 할란 스프라크 돌리사(Harlan Sprague Dawley)로부터 구입하였다. 마우스를 하나씩 사육하고 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 대조군(OC, N=5)에게 98 kcal/주의 조작된(modified) AIN-93M 반정제 사료(바이오서브사(Bio-serv, Frenchtown, NJ))를 제공하였고, 이는 사료를 자유롭게 섭취한 보통의 마우스보다 대략 15% 적은 칼로리를 제공한 것이다. 대조군과 동일한 칼로리를 섭취하도록 처치군(RES, N=5)에게 사료를 공급했지만, 생후 14개월부 터 레스베라트롤 50mg/kg 사료(w/w)(3,4',5-트라이하이드록시-트랜스-스틸벤; 시그마)를 보충하였다. 동물들(OC 및 RES)을 생후 30개월에 희생시켰다. 젊은 동물들을 생후 5개월(YC, N=5)에 희생시켰다. 상기 모든 군으로부터 심장을 적출하여, 액체 질소에 즉시 냉동시킨 후 분석 시까지 -80℃로 보관하였다.

표적 DNA 제조 및 고밀도 올리고뉴클레오티드 어레이 혼성

트리졸(TRIZOL) 시약(라이프 테크놀로지사(Life Technologies, Grand Island, NY))을 사용하여 전체 RNA를 냉동 조직으로부터 추출하였다. 폴리아데닐레이트 [폴리(A)⁺]RNA를 전체 RNA로부터 올리고-dT-연결된 올리고텍스 수지(퀴아젠사(Qiazen, Valencia, CA))로 정제하였다. 1㎍의 폴리(A)⁺ RNA를 T7 RNA 중합효소 프로모터(젠세트사(Genset, La Jolla, CA))를 함유하는 올리고-dT 프라이머로 수퍼스크립트 초이스 시스템(SuperScript Choice System)(라이프 테크놀로지사)을 사용하여 이중 가닥 cDNA(ds-cDNA)로 변환시켰다. Ds-cDNA를 페놀-클로로포름-이소아밀 알콜로 추출하고, 펠렛 페인트 공침제(co-precipitant)(노바젠사(Novagen, Madison, WI)로 침전시켰다. 바이오틴-표지된 RNA를 바이오어레이 하이 일드 RNA 트랜스크립트 레이블링 키트(BioArray High Yield RNA Transcript Labeling Kit)(엔조사(Enzo, Farmingdale, NY))를 사용하여 시험관 내(in vitro)에서 합성하였다. 이후, 상기 바이오틴-표지된 안티센스(antisense) cRNA를 RNeasy 친화 컬럼(퀴아젠사)을 사용하여 정제하고, 무작위로 단편화하였다. 10㎍의 cRNA 단편을 함유하는 혼성 칵테일(200㎖)을 마우스 게놈 430 2.0 DNA 마이크로어레이(아피메트 릭스사(Affymetrix, Santa Clara, CA))로 주입하였다. 혼성 후, 상기 유전자 칩을 세척하고, 항체를 사용하는 신호 증폭 프로토콜을 갖는 유체 스테이션(fluidic station)에서 착색시켰다. DNA 칩을 휴렛-팩커드 진어레이 스캐너(Hewlett-Packard GeneArray Scanner)(모델 900154, 아피메트릭스)를 사용하여 3㎛의 해상도로 두 번 스캔하고, 그 평균 이미지를 추가 분석에 사용하였다.

데이터 분석

유전자 발현 데이터를 45,101개의 프로브 세트를 함유하는 아피메트릭스 마우스 게놈(Affymetrix Mouse Genome) 430 2.0 어레이를 사용하여 획득하였다. 하기에 상술한 바와 같이, 가장 최신 버전의 프로브 세트(2005년 8월 23일에 아피메트릭스사로부터 입수한, 마우스 게놈 430 2.0 어레이 프로브 세트 해석(array probe set annotations)를 사용하여 모든 단계를 수행하였다. 신호 세기는 아피메트릭스사의 진칩 오퍼레이팅 소프트웨어 버젼(GeneChip Operating Software version) 1.3을 사용하여 측정하였다. 데이터 분석은 진데이타 익스프레셔니스트^® 프로 버젼(Genedata Expressionist^® Pro, version) 2.0을 사용하여 수행하였다.

단계 1: 데이터 입수 및 품질 관리

품질 관리를 위해 참조 모듈을 갖는 다이그노스(Diagnose)를 사용하여 모든 데이터를 진데이타 익스프레셔니스트^® 프로 리파이너(Genedata Expressionist^® Pro Refiner)로 이동시켰다. 다른 유사하게 처리된 생물학적 복제물로부터 상당한 차 이를 나타내는 생물체를 상기 데이터 세트로부터 제거하고, 추가 분석으로부터 제외시켰다. 비정상적 데이터 분산 패턴 때문에 두 개의 칩(YC 군과 RES 군에서 각각 하나씩)을 제거하였다. 18개의 칩을 진데이타 익스프레셔니스트^® 프로 어날리스트(Genedata Expressionist^® Pro Analyst)를 사용하여 추가로 분석하였다.

추가로 가공하기 위하여, 아피메트릭스 품질 값 0.065(한계 발현에 대한 임계값)를 사용하여 존재 및 한계(marginal) 신호를 선택하였다. 모든 데이터를 각 칩의 중간값(median)으로 표준화하였다.

추가 분석에서, 동일한 처치군으로부터 유래된 칩들을 함께 나누고, 각 프로브에 대해, 상기 군 평균을 그 군의 중간값으로 설정하였다. 오직 5개의 칩 중 3개 이상(또는 4개 중 3개)이 존재/한계인 신호들만을 추가 선택을 위해 사용하였다.

단계 2: 부정확한 프로브 세트의 제거

아피메트릭스의 "데이터 분석 기초" 매뉴얼(http://www.affymetrix.com/support/down_analysis_fundamentals_manual.pdf)에 따르면, 텍스트 "_x_at" 또는 "_s_at"를 함유하는 프로브 세트는 단일 유전자를 확실하게 검색(query)하지 않으며, 따라서 이들을 데이터 세트로부터 걸러내었다. 뿐만 아니라, 잘 특성화된 유전자를 검색하지 않는 프로브 세트를 추가 분석으로부터 제거하였다. 실시예는 cDNA 서열, 발현된 서열 태그(tag)(ESTs), RIKEN cDNA 서열, DNA 단편 또는 가상 단백질(hypothetical protein)을 나타내는 프로브 세트 를 포함한다.

단계 3: 통계적 분석

1) 노화에 따라 변형된 유전자

YC 군과 OC 군을 비교하여 노화에 따라 변형된 유전자(노화 마커)를 선택하였다. 레스베라트롤을 갖는 유전자 발현의 변화가 있었는지 여부를 확인하기 위해, OC 마우스와 RES 마우스 사이의 비교가 각각 이루어졌다. 상당히 변화된 유전자, 즉 변화 > 1.25-폴드인 유전자, 또는 2-샘플 시험에서 하나의 군에서 일관되게 존재하나 다른 군들에서는 존재하지 않는 유전자를 n-폴드 테스트를 이용하여 선택하였으며, 여기서 P < 0.01(상기 t-검정과 웰치 검정 모두 통계적 유의성(statistical significance)을 계산하는 데에 사용되었음)에서 유의성이 시험되었다.

2) 노화에 따라 변형되지 않은 유전자

YC 군과 OC 군을 비교하여, 우선 분산(variance) < 0.05로 걸러내었고, 이후 2-군 시험 외에 폴드 변화 <1.25-폴드로 추가로 선택하여, 노화에 따라 변형되지 않은 유전자(비-노화 마커)를 선택하였으며, 여기서 P > 0.01(즉, YC 군과 OC 군 사이에 상당히 변화됨)에서 유의성이 시험되었다. 유사하게, 폴드 변화(> 1.25-폴드)에 의한 선택방법, 또는 하나의 군에서 일관되게 존재하나 다른 군들에서는 존재하지 않는 유전자의 선택방법 중의 어느 한 방법을 사용하여 상당히 변화된 유전자를 확인하였다. 양방 t-검정(two tailed t-test) 및 웰치 검정이 모두 통계적 유의성을 계산하는 데 사용하였으며, 여기서 P < 0.01이 유의적 변화로 간주되었 다.

단계 4: 지도 학습을 이용한 분류

분류(classification)는 지도 학습(supervised learning) 및 시험 단계(test phase)의 두 단계로 분류되는 복잡한 업무이다. 분류의 목적은 주어진 개별 입력 데이터로부터 출력 파라미터(이 경우에는 연령)를 예측하는 것이다. 지도 학습 단계는, 시험 단계가 신규한 개체를 위해 만들어진 예측을 구성하는 반면, 출력 파라미터가 예측될 수 있는 학습 규칙(learning rule)을 목표로 하는 데이터를 처리하는 알고리즘의 적용을 포함한다. 공급된 훈련 데이터(training data)를 기초로 예측하는 것 또한 가능하다.

분류 분석을 위해, 출력 파라미터 "연령"을 예측하기 위한 규칙을 발견하기 위하여, 공급된 훈련 데이터인 "젊은(YC)" 및 "노화된(OC)" 군을 기초로 Support Vector Machine(SVM)을 사용하는 지도 학습을 수행하였다. 세척된 프로브 세트(하기 참조)를 사용하였다. 출력 파라미터 "연령"을 예측하기 위한 분류 기능을 사용하여, 상기 레스베라트롤 군으로부터 결과를 분석하였다. 모두 4개의 칩이 젊은 군으로 분류되었다. +1 내지 -1 범위의 분류 출력의 수치값이 각 칩으로 할당되었고, 여기서 +1은 특정 카테고리에 대한 완벽한 일치를 나타내고, -1은 가장 높은 수준의 불일치를 의미한다.

상기 표는 각 칩으로부터 분류자(classifier) 출력의 수치값을 함유하고; 평균(average)(평균치(mean)) 및 표준 편차가 각 군에 대해 계산된다. 상기 레스베라트롤 그룹은 0.34855의 평균치 분류 출력을 갖고, 이는 노화된 그룹보다 젊은 그룹에 대해 계산된 값에 확실히 훨씬 더 가깝다.

젊은 그룹, 노화된 그룹 및 레스베라트롤-섭취 마우스 그룹에서의 심장 조직의 게놈-영역 유전자 발현을 마우스 아피메트릭스 유전자 어레이를 사용하여 모니터링했다. 칩에서 이용가능한 26,000개의 프로브 세트 중에서, 젊은 마우스 군과 노화된 마우스 군 사이에서 1285개의 유전자가 상당히 변화되었다(p<0.01에서 1.25-폴드 이상). 이들 중 노화된 마우스 그룹에서, 501개의 유전자는 상향 조절되었고, 724개의 유전자는 하향 조절되었다. 1285개의 유전자 내에서, 레스베라트롤 처리된 그룹의 585개의 유전자의 발현은 더 젊은 성체 마우스 그룹의 방향으로 변화되었고(45.5%, 표 2 참조), 이는 심장을 건강하고 젊은 상태로 유지하는 데에 레스베라트롤이 중요한 효과를 나타낸다는 것을 의미한다. 레스베라트롤 효과의 범위를 요약하기 위하여, 레스베라트롤 처리에 의해 변화된 상기 언급된 1023개의 유전자에서, 342개는 젊은 그룹의 발현 수준과 유사하거나 이를 초과하였고(58.1%); 62개의 유전자는 젊은 그룹에 비해 80 내지 90% 수준이었으며, 53개의 유전자는 70 내지 80% 수준에 이르렀다. 따라서, 노화된 동물 그룹의 마우스와 동일한 생물학적 연령을 갖음에도 불구하고, 레스베라트롤이 첨가된 사료를 먹은 노화된 동물은 젊은 동물과 놀랍도록 유사한 유전자 프로파일을 보여주었다.

첨부 1(표 2a)에서, 표 2의 모든 585개의 유전자들이 구체적으로 식별되었다. 노화 프로세스가 단백질 합성 및 단백질 폴딩 기능의 감소를 수반하고, 이는 특히 근육에서의 단백질 전환(turnover)의 불균형을 초래한다. 노인에게 있어서, 운동은 근육 단백질 합성 및 미토콘드리아 기능을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라, 생리적 및 병리학적 변화의 결과로서, 단백질 폴딩 및 단백질 변형 또한 노화에 영향을 받는다. 알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 여러 질병들이 비정상적 단백질 변형과 관련되어 있다. 상기 노화된 동물 그룹에서, 단백질 합성 및 단백질 폴딩과 관련된 다수의 유전자들의 상당한 감소가 관찰되었다(표 1 참조). 반대로, 레스베라트롤-첨가된 사료를 섭취한 노화된 동물들에서는, 상기 유전자들, 예컨대 진핵 전사 억제 인자 4A1, 2, 3, 4E, 4g1과 같은 단백질 합성에 관련된 유전자들의 다수가 젊은 동물들에서 발견되는 수준으로 상향 조절되거나 이에 근접하게 조절되었다. 유사하게, f-박스만을 함유하는 단백질 9, 호모시스테인-유도성, 소포체 스트레스-유도성, 유비퀴틴-유사 도메인 구성원 1 및 유비퀴틴 특이적 프로테아제 3과 같은 단백질 변이에 관련된 유전자들은 노화된 동물 그룹에서 모두 상당히 하향 조절되었으나, 레스베라트롤 그룹에서는 상기 효과가 반전되었다(표 3 참조).

결론적으로, 본 연구는 구강으로 레스베라트롤을 처리한 노화된 포유동물의 유전자 발현 프로파일이 동일한 생활 연령을 갖는 포유동물보다 건강한 더 젊은 성체 포유동물과 근접한다는 것을 보여주었다. 레스베라트롤 처리된 동물들에서의 이러한 더 젊은 유전자 발현 프로파일은 상기 동물들의 건강 상태를 증진시키고 상기 동물들을 원기회복시킨다.

본 발명의 목적을 위해, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 투여 필요량은 특별히 제한되지 않는다. 관련 포유동물의 특성 및 상태 및 요구량에 따라 하루에 약 30mg/kg 체중 이하의 또는 그 이상의 양을 투여할 수 있다. 따라서, 성인 인간(약 70kg 체중)에 대해, 투여량은 약 2000mg/일 이하일 수 있다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 성인 인간(약 70kg 체중)에 대한 투여량은 약 500mg/일 이하, 특히 약 500mg/일 이하이다. 적합하게는, 투여량은 0.5mg 이하 정도이다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 성인 인간(약 70kg 체중)에 대한 투여량은 2mg/일 정도, 특히 5mg/일 정도이다. 만일 식품 또는 음료로 투여된다면, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 함유량은 1회분(serving) 당 약 0.2mg 정도가 적합하다. 본 발명의 다른 실시 양태에서, 상기 양은 1회분 당 2mg 정도이다. 다른 한편으로, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체는 1회분 당 100, 200 또는 500mg 이하의 양으로 식품 또는 음료에 포함되어 투여될 수 있다. 만일, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체가 약학 제형으로 투여된다면, 상기 제형은 고체 투여 단위 당, 예를 들면 캡슐 또는 정제 당 약 100, 200 또는 500mg 이하, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 2000mg이하로 함유될 수 있다. 만일 레스베라트롤이 천연 원료로부터의 추출물로서 사용된다면, 상기 투여량은 상기 추출물에 함유되어 있는 순수 레스베라트롤의 양을 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "1회분"은 식사와 함께 한번에 성인에 의해 정상적으로 섭취되는 식품 또는 음료의 양을 의미하며, 예를 들면, 약 100g 내지 약 500g의 범위일 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체는 영양 보충제, 예컨대 정상적인 신진대사 기능을 유지하는 데 필수적인 비타민 및 미네랄을 포함하는 종합 비타민제에 대한 첨가제로서 투여될 수 있다. 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체는 또한 바람직하게는 장 투여용 약학 조성물로로서 투여될 수 있으며, 이는 고체 또는 액체 생약 제형일 수 있다. 고체 생약 제형의 예는 종래의 생약 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐(예컨대, 경피 또는 연피 젤라틴 캡슐), 환제, 샤쉐(sachet), 산제, 과립제 등이다. 임의의 종래 담체 물질이 사용될 수 있다. 상기 담체 물질은 구강 투여에 적합한 유기 또는 무기 비활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체로는 물, 젤라틴, 아라비아 고무(gum arabic), 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일 등을 포함한다. 추가적으로, 착향제, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제 등과 같은 첨가제가 약학적 제형화의 허용 관행에 따라 첨가될 수 있다. 각 활성 성분들이 단일 조성물에 적합하게 투여되는 동안, 이들은 또한 각각 투여 단위로 투여될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 더 예시한다.

약학 조성물은 종래의 공식화된 절차에 의해 제조될 수 있다.

실시예 1

연질 젤라틴 캡슐

캡슐 당 30mg의 레스베라트롤을 활성 성분으로 함유하는 통상적인 절차에 의해 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.

실시예 2

경질 젤라틴 캡슐

캡슐 당 20mg의 레스베라트롤을 활성 성분으로 함유하는 통상적인 절차에 의해 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.

실시예 3

정제

정제 당 10mg의 레스베라트롤을 활성 성분으로 함유하고, 첨가제로 미세결정 성 셀룰로스, 이산화 규소(SiO₂), 마그네슘 스테아레이트, 크로스포비돈 NF(붕괴제)을 함유하는 통상적인 절차에 의해 200mg으로 정제를 제조하였다.

실시예 4

1회분 당 0.2mg 내지 200mg의 양으로 레스베라트롤을 함유하는 통상적인 절차에 의해 식품을 제조할 수 있다. 상기 식품의 예는 청량음료, 빵, 쿠키, 요구르트, 아이스크림 및 과자이다.

예를 들면, 10% 쥬스 및 레스베라트롤이 함유된 오렌지-레몬 쥬스 음료가 하기 성분들로부터 제조된다.

성분 [g]

설탕 시럽 64ㅀ브릭스 156.2

나트륨 벤조에이트 0.2

아스코르브산, 미세 분말 0.2

시트르산 50% w/w 5.0

펙틴 용액 2% w/w 10.0

레스베라트롤 0.02

쥬스 화합물^* 30.0

물 250.0

제조

- 교반하면서 나트륨 벤조에이트를 물에 용해시킨다.

- 계속 교반하면서 설탕 시럽, 아스코르브산, 시트르산, 펙틴 용액, 쥬스 화합물을 차례로 첨가한다. 고속 교반기를 사용하지 않는다.

- 병에 든 시럽을 (탄산가스가 용해되어 있는)물로 희석시켜 1리터의 음료를 만든다.

^*성분 쥬스 화합물 [g]

오렌지 쥬스 농축액 65ㅀ브릭스 483.3

레몬 쥬스 농축액 45ㅀ브릭스 173.3

유성 오렌지 향료 5.0

10% 저장 용액으로서 β-카로틴 10% CWS 10.0

탈이온수 328.4

쥬스 화합물의 제조

- 부드럽게 교반하면서 쥬스 농축액에 탈이온수를 첨가하여 상기 쥬스 농축액을 수화시킨다.

- 상기 유성 향료 및 저장 용액으로서 β-카로틴 10% CWS를 첨가하고, 회전자-고정자-균질기에서 미리-유화시킨다.

- 200 bar의 고압 균질기에서 균질화시킨다.

β-카로틴 10% CWS의 첨가

β-카로틴 10% CWS를 탈이온수에서 1 내지 10% 저장 용액으로서 상기 쥬스 화합물에 첨가해야 한다.

실시예 5

체중 55kg의 회복중인 70세 노인에게 2달간 매일 20mg의 투약 섭생법으로 레스베라트롤을 투여하였다.

실시예 6

스포츠 경기에 참여하고자 하는 체중 70kg의 55세의 사람에게 경기 전 3달간 매일 30mg의 레스베라트롤을 투여하였다.

실시예 7

만성 피로 및 의욕 저하를 호소하는 체중 75kg의 60세의 사람에게 3달간 매일 50mg의 레스베라트롤을 투여하였다.

Claims (16)

1. 포유동물의 건강 상태를 증진시키기 위한 기능성식품 조성물의 제조를 위한 레스베라트롤(resveratrol), 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도.
2. 기능성식품 조성물을 통하여 효과량의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 포유동물에게 제공함으로써 포유동물의 건강 상태를 증진시키기 위한, 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체의 용도.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   건강 상태의 증진이 보다 젊은 성체 포유동물에서 발견되는 발현 프로파일과 일치시키는 방향으로 보다 노화된 성체 포유동물의 유전자 발현 프로파일을 변화시킴으로써 달성되는, 용도.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   유전자가 보다 젊은 건강한 포유동물과 보다 노화된 건강한 포유동물에서 상이하게 발현되는 유전자인, 용도.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

   유전자가 표 2a에 나열된 유전자, 바람직하게는 발현이 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상까지, 또는 100% 초과하는 정도까지 변화되는 유전자, 가장 바람직하게는 발현이 100% 초과하는 정도까지 변화되는 유전자인, 용도.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체가 합성된 것인, 용도.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체가 천연 레스베라트롤 공급원으로부터의 레스베라트롤-함유 추출물인, 용도.
8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   레스베라트롤이 천연 레스베라트롤 공급원으로부터 분리된 것인, 용도.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

   기능성식품 조성물이 음식 첨가제, 음식 또는 음료인, 용도.
10. 제 9 항에 있어서,

    음식 또는 음료가 1회 분 당 0.2mg 이상의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 제공하기에 충분한 양으로 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 함유하는, 용도.
11. 제 9 항에 있어서,

    상기 음식 또는 음료가 1회 분 당 2mg 이상의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 제공하기에 충분한 양으로 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 함유하는, 용도.
12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

    기능성식품 조성물이 투여 단위 조성물인, 용도.
13. 제 12 항에 있어서,

    투여 단위 조성물이 0.5mg 이상의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 함유하는, 용도.
14. 제 12 항에 있어서,

    투여 단위 조성물이 5mg 이상의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 함유하는, 용도.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

    기능성식품 조성물에서 종종 사용되는 하나 이상의 다른 활성 성분의 사용을 포함하는 용도.
16. 기능성식품 조성물을 통하여 효과량의 레스베라트롤, 또는 그의 유도체, 대사산물 또는 유사체를 포유동물에게 제공하는 것을 포함하는, 포유동물의 건강 상태를 증진시키는 방법.