KR20080109067A - 바이사이클로옥테인 유도체, 그의 제조방법 및 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 바이사이클로옥테인 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 그의 치료학적 용도, 특히 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제로서의 그의 약학적 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
각각의 치환기는 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 바이사이클로옥테인 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 그의 치료학적 용도, 특히 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제로서의 그의 약학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 다발 원인성 인자(multiple causative factor)로부터 유도되는 병증을 지칭하며, 인슐린 분비 및/또는 활동 장애(action defect)에 의해 야기되는 당, 지방 및 단백질 대사 장애와 동시에 상승된 수준의 혈장 혈당 또는 고혈당증을 특징으로 한다. 당뇨병은 오래된 질병이며, 더 많은 음료, 더 많은 뇨, 더 많은 음식, 체중 감소, 현기증, 무력증 및 기타 다른 징후와 함께 뇨에서 주로 방출되는 혈액내에서의 당의 농도를 증가시키는 인슐린의 인체 절대적 또는 상대적 결여에 기인한다.
다이펩티딜 펩티다제-IV(DPPIV)는 바람직하게는 전종단 위치(penultimate position)에 프롤린 잔기를 함유하는 펩티드 쇄로부터 N-말단 다이펩티드를 분할시 키는 세린 프로테아제이다. 포유류계에서의 DPPIV의 생물학적 역할이 완전하게 정립된 것은 아니지만, 신경펩티드 대사, T-세포 활성화, 내피(endothelium)에 대한 암세포의 부착 및 림프계 세포내로의 HIV의 유입에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(WO98/19998).
보다 근래에는, DPPIV가 글루카곤-유사 단백질(GLP)-1의 분비를 억제하는 역할을 한다는 사실을 밝혀내었다. 보다 특히, DPPIV는 GLP-1의 아미노-말단 His-Ala 다이펩티드를 분할하여 활성 GLP-1(7-36)NH2를 비활성 GLP-1(9-36)NH2로 분해시킨다[참조: Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363]. 생물학적 조건하에서, GLP-1의 반감기는 짧고, DPPIV에 의해 분해된 GPP-1로부터의 비활성 대사 산물은 GLP-1 수용체와 결합하여 활성 GLP-1에 길항함으로써, GLP-1에 대한 생리학적 반응이 감소된다. 내인성 및 외인성 GLP-1은 DPPIV에 의한 비활성화로부터 DPPIV 억제제에 의해 완전하게 보호될 수 있으며, GLP-1 생활성은 상당히 증가(5배 내지 10배)한다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극 물질이고 당 처리에 직접적으로 작용할 수 있기 때문에, DPPIV 억제제는 비-인슐린-의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus)(NIDDM)을 치료하는데 매우 유용하다(US6110949).
발명의 개요
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬 아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실 산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하되, 이때 상기 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하되, 이때 상기 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에서,
R은 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬로서, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;
R1은 수소 또는 하이드록실이고;
R2는 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테 로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에서, R은 하기 화학식 a를 갖는다:
상기 식에서,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;
X는 C, S 또는 O이다.
바람직하게, n은 0이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, 이때 상기 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 유리-형태 및 산 부가염의 형태로서, 여기서 상기 염은 염산, 메테인설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군중에서 선택되는 산, 바람직하게는 염산 및 트라이플루오로아세트산과 함께 형성된 염을 포함한다.
본 발명은
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발 물질인 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(I1a)을 벤젠 용매중에서 환류시키면서 에틸렌 글라이콜 및 p-톨루엔설폰산 촉매와 반응시켜 보호된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 수득하는 단계;
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 수득된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 실온에서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 수득하는 단계;
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매중에서 옥살산과 반응시켜 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(I1e)을 수득하는 단계; 또는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 실온에서 상이한 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실레인과 반응시키거나 또는 에터 용매중에서 상이한 그리나드 시약과 반응시킨 다음 2N 염산을 사용하여 더 산성화하여 화학식 I1d의 화합물을 수득하는 단계; 및
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I1a 또는 화학식 I1d 또는 화학식 I1e의 화합물을 각각 독립적으로 실온에서 나트륨 트라이에톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 메탄올 용매중에서 등가의 상이한 아민과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하되, 이때 상기 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로 사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, 상술된 제조 방법에서,
R은 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬로서, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;
R1은 수소 또는 하이드록실이고; R2는 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, R은 하기 화학식 a를 갖는다:
화학식 a
상기 식에서,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;
X는 C, S 또는 O이다.
또한, 상술된 제조 방법은 또한 정제 과정을 통하여 수득한 화학식 IA의 화합물을 빙수욕하에 에터 용매중에서 산과 직접 반응시켜 그의 산 부가염을 수득하거나, 또는 다이-t-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 질소 원자를 보호하고, 수득된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 빙수욕하에 에터 용매중에서 산과 반응시켜 그의 산 부가염을 수득하는 단계도 포함한다. 이러한 방법에서 사용되는 산은 염산, 메테인설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 트라이플루오로아세트산, 바람직하게는 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
또한, 상술된 제조 방법에서, 화학식 I1a 또는 화학식 I1d 또는 화학식 I1e의 화합물을 실온에서 나트륨 트라이에톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 메탄올 용매중에서 등가의 RNH2와 반응시켜 화학식 IA(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택된다)의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, R은 하기 화학식 a를 갖는다:
화학식 a
상기 식에서,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;
X는 C, S 또는 O이다.
특히 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 예는 다음과 같다:
| 실시예 번호 | 구조 | 화합물명 |
| 1 |
 |
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 2 |
 |
1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 3 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트 하이드로클로라이드 |
| 4 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트 하이드로클로라이드 |
| 5 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트 하이드로클로라이드 |
| 6 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐카바메이트 하이드로클로라이드 |
| 7 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트 하이드로클로라이드 |
| 8 |
 |
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트 하이드로클로라이드 |
| 9 |
 |
1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 10 |
 |
1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 11 |
 |
1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 12 |
 |
1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 13 |
 |
1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 14 |
 |
3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 15 |
 |
1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 16 |
 |
1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 17 |
 |
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 18 |
 |
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
| 19 |
 |
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드 |
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 합성시의 중간체로서의 하기 화학식 I1d 또는 I1e를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하여 화학식 I1d 또는 I1e의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발 물질인 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(I1a)을 벤젠 용매중에서 환류시키면서 에틸렌 글라이콜 및 p-톨루엔설 폰산 촉매와 반응시켜 보호된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 수득하는 단계;
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 수득된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 실온에서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 수득하는 단계;
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매중에서 옥살산과 반응시켜 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(I1e)을 수득하는 단계; 또는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 실온에서 상이한 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실레인과 반응시키거나 또는 에터 용매중에서 상이한 그리나드 시약과 반응시킨 다음 2N 염산을 사용하여 더 산성화하여 화학식 I1d의 화합물을 수득하는 단계:
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제(DPPIV)로서의 약제 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
달리 말하여, 본 발명은 하기 화학식 IB의 신규 바이사이클로옥테인 유도체 및 그의 호변체(tautomer), 거울상이성체, 비-거울상이성체, 라세미체 및 약학적으로 허용되는 염, 및 대사 산물(metabolites) 및 대사성 전구체 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:
상기 식에서,
X는 C, S 또는 O이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬 아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하되, 이때 상기 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
바람직하게, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 C, S 또는 O이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하되, 이때 상기 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 합성시의 중간체로서의 하기 화학식 I1d 또는 I1e를 갖는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I1d
화학식 I1e
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
본 발명은 바람직하게는 하기 의미를 갖는 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R1은 수소 또는 하이드록실이고; R2는 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알 킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;
또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하되, 이때 상기 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
r은 1 내지 6의 정수이며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 X가 C, S 또는 O인 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 n이 0인 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 화학식 I1a, 화학식 I1d 또는 화학식 I1e의 화합물을 메탄올 용매중에서 나트륨 트라이에톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 실온에서 상이한 아민과 각각 독립적으로 반응시켜 화학식 IC의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 유리-형태 및 산-부가염 형태의 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 하이드로클로라이드, 메테인설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 트라이플루오로아세테이트로 이루어진 군중에서 선택되는 그의 약학적으로 허용되는 (비 독성의 생리학적으로 허용되는) 염을 제공한다. 바람직하게, 이러한 염은 하이드로클로라이드 및 트라이플루오로아세테이트이다. 보다 바람직하게, 이러한 염은 하이드로클로라이드이다.
본 발명 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위하여, 본 발명은 하기의 기술적인 해법들을 적용한다:
본 발명의 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
출발물질인 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(I1a)을 벤젠 용매중에서 환류하에 에틸렌 글라이콜 및 p-톨루엔설폰산 촉매와 반응시켜 보호된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 수득하는 단계; 상기에서 수득된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 실온에서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 수득하는 단계; 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매중에서 옥살산과 반응시켜 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(I1e)을 수득하거나; 또는 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 실온에서 상이한 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실레인과 반응시키거나 에터 용매중에서 상이한 그리나드 시약과 반응시킨 다음, 이를 2N 염산으로 더 산성화시켜 화학식(I1d)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(I1a) 또는 화학식(I1d) 또는 화학식(I1e)의 화합물을 메탄올 용매중에서 나트륨 트라이에톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 실온에서 등가의 상이한 아민과 각각 독립적으로 반응시켜 화학식(IC)의 화합물을 수득하는 단계; 수득된 화학식(IC)의 화합물을 빙수욕하에 에터 용매중에서 산으로 직접 정제하여 그의 산 부가염을 수득하거나, 또는 화합물을 다이-t-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 질소 원자를 보호하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 빙수욕하에 에터 용매중에서 산과 반응시켜 그의 산 부가염을 수득하는 단계.
본 발명은 치료 효과량의 화합물 또는 그의 염 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물, 또는 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제로서의 약제 제조시의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 달리 말하여, 본 발명은 또한 치료 효과량의 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제로서의 약제 제조시의 화합물의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공되는 것으로서, 본 발명의 범주를 국한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
하기 실시예에서, 화합물의 구조는 NMR 또는 MS에 의해 확인하였다. NMR 화학적 이동(chemical shift)값은 ppm(10-6)이었다. NMR은 브루커 아반스-400(Bruker AVANCE-400) 기계를 사용하여 측정한다. 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸실레인(TMS)으로 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6)였다. 화학적 이동값은 ppm(10-6)이었다.
MS는 FINNIGA N LCQ Ad(ESI) 질량 분석계를 사용하여 측정한다.
IC50은 노보스타 엘리아사(NovoStar ELIASA)(BMG Co., Germany)를 사용하여 측정한다.
박층(Thin-layer) 실리카겔은 얜타이 후앙가이(yantai huanghai) HSGF254 또는 킹다오(qingdao) GF254 실리카겔 플레이트이다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체(carrier)로서 얜타이 후앙가이 200~300 메시 실리카겔을 사용한다.
DMSO-D6 : 중수소화된 다이메틸 설폭사이드;
CDCl3 : 중수소화된 클로로포름.
실시예 1
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(1)의 제조
7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)의 제조
물 분리기가 장착된 250ml 들이 환저 플라스크내에서 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(1a)(3g, 21mmol) 및 에테인-1,2-다이올(1.03mL, 18.5mmol)을 150mL의 벤젠중에 교반하면서 용해시킨 다음, 4-메틸벤젠설폰산(50mg, 0.21mmol)을 첨가하 였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 벤젠 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1.8g, 수율 56%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 183.5[M+1].
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1c)의 제조
7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1g, 5.5mmol)을 15mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 나트륨 보로하이드라이드(0.4g, 11mmol)를 빙수욕중에서 한번에 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1c)(1.01g, 수율 99.9%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 185.2[M+1].
3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1d)의 제조
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1c)(1g, 5.4mmol)을 30mL의 테트라하이드로퓨란중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨(522mg, 10.9mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸(1.35mL, 21.7mmol)을 첨가한 다 음, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 빙수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 30mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1d)(944mg, 수율 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 199.6[M+1].
5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(1e)의 제조
3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1d)(994mg, 5.02mmol)을 30mL의 에틸 아세테이트 및 10mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(632mg, 5.02mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 박층 크로마토그래피(TLC)가 출발 물질이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 30mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(1e)(610mg, 수율 79%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 155.1[M+1].
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)의 제조
(1) [2-(2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터의 제조
N-t-뷰틸옥시카보닐 글라이신(5g, 28.56mmol) 및 L-피롤리딘-2-카복스아마이드(3.25g, 28.50mmol)를 0℃에서 75mL의 N,N-다이메틸포름아마이드중에 용해시킨 다음, 1-하이드록시벤조트라이아졸(11.8g, 87.3mmol), N-에틸-N'-(다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드(11.3g, 59mmol) 및 트라이에틸아민(12.1mL, 87.3mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 자연적으로 실온까지 상승시킨 다음, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 이하에서 감압하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트(200mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화하여 정제하여 표제 화합물인 [2-(2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(7.42mg, 수율 95.8%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 272.1[M+1].
(2) [2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)의 제조
질소 대기하에서 드라이 3-구 플라스크내에, 286ml 피리딘, [2-(2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(13.5g, 49.8mmol) 및 이미다졸(7.11g, 104.6mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 옥시염화인(19mL, 204.2mmol)을 -35℃에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반하고, 자연적으로 실온까지 상승시킨 다음, 0.5시간 동안 반응시켰다. 피리딘을 증발시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 [2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(10.7g, 수율 84.9%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 254.3[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(1g)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(740mg, 2.92mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(6.71mL, 87.6mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.813mL, 5.844mmol), 5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(1e)(310mg, 1.948mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.65g, 7.792mmol)를 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(20mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 10mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세 틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(1g)(200mg, 수율 35.3%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 292.7[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ(ppm) 4.79(m, 1H), 3.82(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.36-1.98(m, 6H), 1.85(m, 3H), 1.62(m, 2H), 1.53-1.14(m, 2H).
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(1)의 제조
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(1g)(200mg, 0.687mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(1)(180mg, 수율 80%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 292.7[M+1].
실시예 2
1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(2)의 제조
3-에톡실-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(2a)의 제조
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1g, 5.4mmol)을 20mL의 테트라하이드로퓨란중에 용해시킨 다음, 50% 수소화나트륨(521mg)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오드화에틸(0.869mL, 10.86mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 빙수를 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 3-에톡실-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(2a)(1.15g, 수율 100%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 213.2[M+1].
5-에톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(2b)의 제조
3-에톡실-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(2a)(1.15g, 5.4mmol)을 30mL의 에틸 아세테이트 및 10mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(1.368g, 10.85mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, TLC가 출발 물질(2a)이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-에톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(2b)(871mg, 수율 80%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 169.3[M+1].
1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(2c)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(903mg, 3.57mmol)를 빙수욕중에서 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(8.2mL, 107.1mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.993mL, 7.143mmol), 5-에톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(2b)(400mg, 2.38mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이 드(2.017g, 9.52mmol)를 실온에서 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고 50mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(50mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(2c)(182mg, 수율 30%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 306.5[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 4.78(m, 1H), 3.89(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.44(m, 3H), 2.38(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.58(m, 3H), 1.32-1.26(m, 2H) , 1.15(m, 3H).
1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(2)의 제조
1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(2c)(182mg, 0.598mmol)을 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 3mL 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-에톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(2)(160mg, 수율 80%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 306.4[M+1].
실시예 3
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트 하이드로클로라이드(3)의 제조
5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3a)의 제조
아르곤 대기하에서, 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1.3g, 7.065mmol)을 18mL의 피리딘중에 용해시킨 다음, 4-다이메틸아미노 피리딘(0.26g, 2.12mmol)을 첨가하고, 이어서 다이에틸아미노 포르밀 클로라이드(2.68mL, 21.20mg)를 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결된 후에 피리딘을 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여 표제 화합물인 5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3a)(1.57g, 수율 88%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 284.3[M+1].
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3b)의 제조
5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3a)(140mg, 4.947mmol)를 60mL의 에틸 아세테이트 및 15mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(623mg, 4.947mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, TLC가 출발 물질(3a)이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3b)(1.02g, 수율 86%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 240.5[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3c)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(530mg, 2.1mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(4.8mL, 63mmol)을 빙수욕중에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클 로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.88mL, 6.3mmol), 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3b)(500mg, 2.1mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.34g, 6.3mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 50mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(50mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3c)(400mg, 수율 50%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 377.2[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 5.07(m, 1H), 4.79(m, 1H), 3.92-3.40(m, 4H), 3.25(m, 4H), 2.39(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.20-2.12(m, 6H), 1.69(m, 1H), 1.57-1.54(m, 2H), 1.50-1.23(m, 2H), 1.11(m, 6H).
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트 하이드로클로라이드(3)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트(3c)(200mg, 0.53mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 에터중의 0.5N 염산의 용액 3mL를 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심 분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이에틸-카바메이트 하이드로클로라이드(3)(180mg, 수율 82%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 377.3[M+1].
실시예 4
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(4)의 제조
5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4a)의 제조
아르곤 대기하에서, 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1.3g, 7.065mmol)을 15mL의 피리딘중에 용해시킨 다음, 4-다이메틸아미노 피리딘(0.26g, 2.120mmol)을 첨가하고, 이어서 다이메틸아미노 포르밀 클로라이드(1.95mL, 21.20mmol)를 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결된 후에 피리딘을 증발 시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4a)(1.8g, 수율 67%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 256.0[M+1].
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4b)의 제조
빙수욕중에서, 다이메틸-카르밤산 5,5-(에틸리덴 아세탈)-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(4a)(830mg, 3.255mmol)를 에틸 아세테이트(60mL) 및 물(10mL)의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(410mg, 3.255mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, TLC가 출발 물질(4a)이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 다이메틸-카르밤산 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(4b)(600mg, 수율 87%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 212.2[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4c)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(835mg, 3.3mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(7.66mL, 100mmol)을 빙수욕중에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.922mL, 6.6mmol), 다이메틸-카르밤산 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(4b)(460mg, 2.2mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.86g, 8.8mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(60mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4c)(400mg, 수율 52%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 349.4[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 5.06(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.01-3.37(m, 4H), 2.89(s, 6H), 2.42(m, 2H), 2.36-2.05(m, 9H), 1.62(m, 2H), 1.54-1.26(m, 2H).
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(4)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트(4c)(230mg, 0.661mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 4mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 다이메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(4)(200mg, 수율 78.7%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 349.2[M+1].
실시예 5
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트 하이드로클로라이드(5)의 제조
5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(5a)의 제조
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(2.0g, 10.87mmol)을 60mL의 에틸 아세테이트 및 20mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(2.739g, 21.74mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, TLC가 출발 물질(1c)이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(5a)(1.12g, 수율 75%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 141.3[M+1].
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5b)의 제조
건조된 3-구 플라스크내에서, 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(5a)(0.7mg, 5mmol)을 피리딘(15mL)중에 용해시킨 다음, 4-다이메틸아미노 피리딘(0.18g, 1.5mmol)을 첨가하고, 이어서 무수 아세트산(0.94mL, 10mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결된 후에 피리딘을 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5b)(480mg, 수율 53.4%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 183.6[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5c)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(1.01mg, 4.0mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(9.2mL, 120mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.12mL, 8.0mmol), 아세트산 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(5b)(486mg, 2.67mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.97g, 9.34mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5c)(950mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 320.3[M+1].
5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5d)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5c)(조 생성물 950mg)를 다이클로로메테인(30mL)중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.38g, 10mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.08g, 5mmol)를 빙수욕중에서 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, TLC가 출발 물질(5c)이 사라졌음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5d)(350mg, 수율 36%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：320.4[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 5.16(m, 1H), 4.79(m, 1H), 3.98-3.37(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.36-1.94(m, 12H), 1.61(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.54-1.24(m, 2H).
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트 하이드로클로라이드(5)의 제조
5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트(5d)(350mg, 0.835mmol)를 20mL의 에터중에 분산 시킨 다음, 0.5N 염산 용액을 빙수욕중에서 4mL의 에터중에 첨가하였다. TLC가 출발 물질(5d)가 사라졌음을 나타낸 후에, 생성된 고체를 예비 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아세테이트 하이드로클로라이드(5)(140mg, 수율 47%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 320.3[M+1].
실시예 6
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트 하이드로클로라이드(6)의 제조
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6a)의 제조
트라이카보닐 클로라이드(2.97g, 0.1mol)를 20mL의 톨루엔중에 용해시킨 다음, 10mL의 톨루엔중의 아미도벤조산(2.73mL, 0.3mol)의 용액을 빙수욕중에서 교반 하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 추가로 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다.
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1.0g, 5.4mmol)을 빙수욕중에서 20mL의 에틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실리케인(70㎕, 0.55mmol)을 첨가한 다음, 자연스럽게 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 다이클로로메테인(30mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 30mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다.
농축물에 20mL의 에틸 아세테이트 및 5mL의 2N 염산을 첨가하고, 35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 30mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6a)(1.0g, 수율 75%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 260.4[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(750mg, 2.96mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(6.8mL, 90mmol)을 빙수욕중에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.03mL, 7.1mmol), 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6a)(640mg, 2.47mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(2.1g, 9.9mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6b)(300mg, 수율 30.6%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：397.6[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 7.55(m, 1H), 7.27(m, 3H), 7.01(m, 1H), 5.32(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.32-3.93(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.40-1.95(m, 7H), 1.94-1.60(m, 6H).
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페 닐-카바메이트 하이드로클로라이드(6)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트(6b)(300mg, 0.758mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 페닐-카바메이트 하이드로클로라이드(6)(200mg, 수율 61%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 397.3[M+1].
실시예 7
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(7)의 제조
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7a)의 제조
트라이카보닐 클로라이드(2.97g, 0.1mol)를 20mL의 톨루엔중에 용해시킨 다음, 10mL의 톨루엔중의 아이소프로필아민(2.6mL, 30mmol)의 용액을 빙수욕중에서 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 추가로 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다.
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1.0g, 5.4mmol)을 빙수욕중에서 에틸렌 클로라이드(20mL)중에 용해시키고, 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실리케인(70㎕, 0.55mmol)을 첨가한 다음, 자연스럽게 실온으로 상승시켰다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 반응 혼합물을 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다.
농축물에 20mL의 에틸 아세테이트 및 5mL의 2N 염산을 첨가하고, 35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7a)(1.01g, 수율 81.8%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 226.2[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(843mg, 3.33mmol)를 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(7.66mL, 100mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.3mL, 9.6mmol), 아이소프로필-카르밤산 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(7a)(500mg, 2.22mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(2.2g, 10mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(60mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7b)(1.9g)를 백색 분말로서 수득하였으며, 생성된 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI)：363.5[M+1].
5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7c)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2- 일 아이소프로필-카바메이트(7b)(1.9g, 2.22mmol)를 다이클로로메테인(30mL)중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.53g, 11.1mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.21g, 5.35mmol)를 빙수욕중에서 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 출발 물질(7b)이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메테인(60mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7c)(630mg, 수율 61.2%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：463.3[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 5.15(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.38-2.00(m, 6H), 1.98-1.60(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.18(m, 6H).
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(7)의 제조
건조한 3-구 플라스크내에서, 30mL의 다이클로로메테인을 첨가하고, 5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트(7c)(360mg, 0.779mmol)를 15mL의 에터중에 분산 시킨 다음, 3mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 출발 물질(7c)이 사라진 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아이소프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(7)(150mg, 수율 66%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 363.1[M+1].
실시예 8
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트 하이드로클로라이드(8)의 제조
5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8a)의 제조
트라이카보닐 클로라이드(2.97g, 0.1mol)를 톨루엔(20mL)중에 용해시킨 다음, 톨루엔(10mL)중의 t-뷰틸아민(3.16mL, 30mmol)의 용액을 빙수욕중에서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 추 가로 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다.
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0] 옥테인(1c)(1.0g, 5.4mmol)을 에틸렌 클로라이드(20mL)중에 용해시키고, 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실리케인(70㎕, 0.55mmol)을 빙수욕중에서 첨가한 다음, 자연스럽게 실온으로 상승시켰다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 반응 혼합물을 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다.
농축물에 10mL의 에틸 아세테이트 및 5mL의 2N 염산을 첨가하고, 35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(60mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8a)(1.03g, 수율 79.4%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 240.2[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(794mg, 3.318mmol)를 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이 플루오로아세트산(7.2mL, 94.18mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.87mL, 6.276mmol), 5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8a)(500mg, 2.092mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.744g, 8.368mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8b)(1.5g)를 백색 분말로서 수득하였으며, 생성된 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI)：377.3[M+1].
5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8c)의 제조
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8b)(1.5g, 2.09mmol)를 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.44g, 10.46mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.14g, 5.23mmol)를 빙수욕중에서 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 출발 물질(8b)이 사라질 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 정지시 키고, 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메테인(60mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8c)(280mg, 수율 28.1%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：477.1[M+1].
5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트 하이드로클로라이드(8)의 제조
건조한 3-구 플라스크내에서, 30mL의 다이클로로메테인을 첨가하고, 5-{t-뷰톡시카보닐-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트(8c)(210mg, 0.441mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 3mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 출발 물질(8c)이 사라진 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 t-뷰틸-카바메이트 하이드로클로라이드(8)(100mg, 수율 55%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 377.5[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 5.11(m, 1H), 4.76(m, 1H), 3.64(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.33-2.09(m, 8H), 2.06(m, 2H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.47(s, 9H), 1.33(m, 9H).
실시예 9
1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(9)의 제조
5-에틸-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(9a)의 제조
마그네슘(243mg, 10mmol)을 20mL의 에터에 첨가한 다음, 약하게 가열하였다. 생성된 혼합물에 촉매량의 요오드를 첨가한 다음, 반응계를 1시간 동안 약하게 비등시키면서 에틸 브로마이드(0.75mL, 10mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 5mL의 에터중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(0.8g, 4.4mmol)의 용액을 적가한 다음 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 10mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 30mL의 포화 염수로 세척하 고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-에틸-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(9a)(420mg, 수율 57%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 169.2[M+1].
1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(9b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(949mg, 3.75mmol)를 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(8.62mL, 112.5mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.04mL, 7.5mmol), 5-에틸-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(9a)(420mg, 2.5mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(2.385g, 11.25mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(9b)(700mg)을 백색 분말로서 수득하였으며, 생성된 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI)：306.4[M+1].
t-뷰틸-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-카바메이트(9c)의 제조
1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(9b)(700mg, 2.5mmol)을 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.09g, 6.25mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.38g, 12.5mmol)를 빙수욕중에서 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 출발 물질(9b)이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 t-뷰틸-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-카바메이트(9c)(355mg, 수율 35%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：406.2[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 4.78(m, 1H), 3.94-3.89(m, 3H), 2.48(m, 2H), 2.34-2.08(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.68-1.39(m, 17H), 0.93(m, 3H).
1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]- 피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(9)의 제조
건조한 3-구 플라스크내에서, 10mL의 다이클로로메테인을 첨가하고, t-뷰틸-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-카바메이트(9c)(200mg, 0.4938mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 3mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 출발 물질(9c)이 사라진 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-에틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(9)(100mg, 수율 59.5%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 306.5[M+1].
실시예 10
1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(10)의 제조
5-뷰틸-5-하이드록시-테트라하이드로-펜탈렌-2-온(10a)의 제조
건조한 3-구 플라스크내에서, 뷰틸-마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2N, 4.8mL)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 다음, 10mL의 테트라하이드로퓨란중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1.46g, 8mmol)의 용액을 빙수욕중에서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 2mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(15mL x 1)로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-뷰틸-5-하이드록시-테트라하이드로-펜탈렌-2-온(10a)(620mg, 수율 35%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 197.2[M+1].
1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(10b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(1.20g, 4.7mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(10.8mL, 141mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.32mL, 9.5mmol), 5-뷰틸-5-하이드록시-테트라하이드로-펜탈렌-2-온(10a)(620mg, 3.16mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하 이드라이드(3.0g, 14.2mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(10b)(1.0g)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 생성된 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI)：334.5[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CD3OD ) δ( ppm ) 4.61(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.34(m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.31(m, 4H), 1.17(m, 4H), 0.76(m, 3H).
t-뷰틸-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(10c)의 제조
1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(10b)(900mg, 2.7mmol)을 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.38g, 10mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.08g, 5mmol)를 빙수욕중에서 순서대로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 출발 물질(10b)이 사라질 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 t-뷰틸-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(10c)(350mg, 수율 30%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：434.3[M+1].
1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(10)의 제조
건조한 3-구 플라스크내에서, 10mL의 다이클로로메테인을 첨가하고, t-뷰틸-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일)-[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(10c)(200mg, 0.462mmol)를 15mL의 에터중에 분산시킨 다음, 3mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 출발 물질(10c)이 사라진 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-뷰틸-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(10)(75mg, 수율 44%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 334.2[M+1].
실시예 11
1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(11)의 제조
5-하이드록시-5-아이소프로필-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(11a)의 제조
마그네슘(4.92g, 40mmol)을 10mL의 에터에 첨가한 다음, 약하게 가열하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 촉매량의 요오드를 첨가한 다음, 반응계를 1시간 동안 약하게 비등시키면서 2-브로모 프로페인(40mL, 40mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 10mL의 에터중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1.82g, 10mmol)의 용액을 적가한 다음 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 2mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-하이드록시-5-아이소프로필-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(11a)(270mg, 수율 15%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 282.2[M+1].
1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(11b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(562mg, 2.22mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(5.12mL, 66.8mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.62mL, 4.44mmol), 5-하이드록시-5-아이소프로필-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(11a)(270mg, 1.48mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.41g, 6.66mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(11b)(90mg, 수율 20%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：320.4[M+1].
1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(11)의 제조
1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세 틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(11b)(90mg, 0.282mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-아이소프로필-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(11)(80mg, 수율 80%)를 담황색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 320.5[M+1].
실시예 12
1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(12)의 제조
5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(12a)의 제조
마그네슘(486mg, 20mmol)을 20mL의 에터에 첨가한 다음, 약하게 가열하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 촉매량의 요오드를 첨가한 다음, 반응계를 1시간 동안 약하게 비등시키면서 1-브로모-4-플루오로-벤젠(2.4mL, 22mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 10mL의 에터중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1.19g, 6.54mmol)의 용액을 적가한 다음 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 2mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 30mL의 다이클로로메테인, 10mL의 물 및 에테인다이오산(1.18g, 9.35mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(12a)(900mg, 수율 60%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 235.3[M+1].
1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴(12b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(680mg, 2.69mmol)를 30mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(6.18mL, 80.7mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테 인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.747mL, 5.37mmol), 5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(12a)(420mg, 1.79mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.71g, 8.06mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴(12b)(110mg, 수율 16.6%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：372.3[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ( ppm ) 7.44(m, 2H), 6.97(m, 2H), 4.75(m, 1H), 3.64-3.22(m, 5H), 2.86(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.36-2.04(m, 8H), 1.82(m, 2H).
1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(12)의 제조
1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴(12b)(110mg, 0.296mmol)을 10mL의 에터중에 분산 시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(12)(100mg, 수율 83%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 372.4[M+1].
실시예 13
1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(13)의 제조
5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(13a)의 제조
마그네슘(486mg, 20mmol)을 10mL의 에터에 첨가한 다음, 약하게 가열하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 촉매량의 요오드를 첨가한 다음, 반응계를 1시간 동안 약하게 비등시키면서 1-클로로-헥세인(2.48mL, 21mmol)을 적가하였다. 반응 혼합 물에 10mL의 에터중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(0.546g, 3mmol)의 용액을 적가한 다음 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 2mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 10mL의 에틸 아세테이트, 5mL의 물 및 에테인다이오산(189mg, 1.5mmol)의 혼합물에 용해시킨 다음, 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(13a)(110mg, 수율 54%)을 담황색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 223.1[M+1].
1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(13b)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(479mg, 1.89mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(4.34mL, 56.7mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 20mL의 메 탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.66mL, 4.74mmol), 5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(13a)(350mg, 1.58mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.51g, 7.11mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(13b)(90mg, 수율 16.0%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：360.3[M+1].
1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(13)의 제조
1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(13b)(90mg, 0.28mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물인 1-[2-(5-사이클로헥실-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(13)(80mg, 수율 80%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 360.2[M+1].
실시예 14
3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(14)의 제조
5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(14a)의 제조
마그네슘(486mg, 20mmol)을 20mL의 에터에 첨가한 다음, 약하게 가열하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 촉매량의 요오드를 첨가한 다음, 반응계를 1시간 동안 약하게 비등시키면서 1-브로모-4-플루오로-벤젠(2.1mL, 22mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 10mL의 에터중의 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(1b)(1.19g, 6.54mmol)의 용액을 적가한 다음 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 2시간 동안 교반하면서 2mL의 2N 염산을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하 고, 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(14a)(900mg, 수율 60%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 235.3[M+1].
t-뷰틸-[2-(4-카바모일-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14b)의 제조
N-t-뷰틸카보닐-글라이신(0.75g, 4.31mmol) 및 R-싸이아졸리딘-4-카복스아마이드(1.05g, 4.31mmol)를 0℃에서 75mL의 아세토나이트릴중에 용해시킨 다음, 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.74g, 12.93mmol), N-에틸-N'-(다이메틸아미노프로페인)-카보다이이미드(1.65g, 8.62mmol) 및 트라이에틸아민(1.8mL, 12.93mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온으로 자연적으로 상승시킨 다음, 3시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 사라졌음을 나타낸 후, 과량의 아세나이트릴을 제거한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 25mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 t-뷰틸-[2-(4-카바모일-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14b)(1.15g, 수율 92.7%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 290.1[M+1].
t-뷰틸-[2-(4-시아노-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14c)의 제조
질소 대기하의 건조한 3-구 플라스크내에서, 반응계를 -35℃에서 유지하면서 20mL의 피리딘, t-뷰틸-[2-(4-카바모일-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14b)(1.15g, 3.98mmol), 이미다졸(0.57g, 8.36mmol)을 순서대로 첨가한 다음, -35℃에서 1시간 동안 교반하면서 옥시염화인(1.52mL, 16.32mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 상승시키고, 과량의 피리딘을 증발시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 25mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 t-뷰틸-[2-(4-시아노-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14c)(0.811g, 수율 75%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 272.3[M+1].
3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴(14d)의 제조
t-뷰틸-[2-(4-시아노-싸이아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카바메이트(14c)(698mg, 2.58mmol)를 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(5.93mL, 77.4mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 15mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.04mL, 7.5mmol), 5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(14a)(600mg, 2.5mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(2.38g, 11.25mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 서 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴(14d)(80mg, 수율 19.6%)을 담황색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：390.3[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CD3OD ) δ(ppm) 7.35(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.62(m, 1H), 4.39(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.18(m, 3H), 3.10(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.00-1.72(m, 5H).
3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(14)의 제조
3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴(14d)(80mg, 0.206mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물인 3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노]-아세틸}-싸이아졸리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(14)(80mg, 수율 91%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 390.2[M+1].
실시예 15
1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(15)의 제조
1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(15a)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(1.83g, 7.246mmol)를 40mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(16.65mL, 217.4mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 40mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(3.024mL, 21.74mmol), 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(1a)(1g, 7.246mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이 드(6.142g, 28.98mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 10mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(80mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 다이클로로메테인 상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(15a)(100mg, 수율 5%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：276.6[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ(ppm) 4.69(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.44(m, 3H), 2.24-1.98(m, 8H), 1.25(m, 3H).
1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(15)의 제조
1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(15a)(100mg, 0.364mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-옥소-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(15)(80mg, 수율 70.1%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 276.2[M+1].
실시예 16
1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(16)의 제조
1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(16a)의 제조
[2-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1f)(903mg, 3.571mmol)를 40mL의 다이클로로메테인중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(8.2mL, 107.14mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산을 증발시켰다. 상기에서 수득된 잔사를 50mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(1.49mL, 10.714mmol), 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(5a)(0.5g, 3.571mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(3.02g, 14.285mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가한 다음, 에 틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 15mL의 포화 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(16a)(200mg, 수율 20.4%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z (ESI)：278.5[M+1].
1H NMR ( 400 MHZ, CDCl3 ) δ(ppm) 4.49(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.07(s, 1H), 2.99(m, 1H), 2.77(m, 2H), 1.98(m, 5H), 1.79(m, 2H), 1.31(m, 3H), 1.05(m, 2H).
1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(16)의 제조
1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(16a)(192mg, 0.686mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 3mL의 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-하이드록실-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(16)(80mg, 수율 40%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 278.2[M+1].
실시예 17
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(17)의 제조
7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-벤조에이트(17a)의 제조
4mL의 에터중의 벤조산(2.68g, 22mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(3.828g, 22mmol)의 용액에 50mL의 에터중의 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(1c)(3.68g, 20mmol) 및 트라이페닐포스핀(5.786g, 22mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-벤조에이트(17a)(2.9g, 수율 50%)를 무색 오일로서 수득하였다.
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17b)의 제조
7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-벤조에이트(17a)(2.9g, 10.0mmol) 및 수산화칼륨(3.2g, 22mmol)을 73mL의 메탄올 및 37mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17b)(1.7g, 수율 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 185.5[M+1].
3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17c)의 제조
3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17b)(0.86g, 4.67mmol)을 50mL의 테트라하이드로퓨란중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨(0.45g, 9.34mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸(1.162mL, 18.69mmol)을 첨가한 다음, 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17c)을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(17d)의 제조
3-메톡시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(17c)(920mg, 4.67mmol)을 50mL의 에틸 아세테이트 및 25mL의 물의 혼합물중에 용해시킨 다음, 에테인다이오산(1.134g, 9mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(17d)(0.65g)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 157.3[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(17e)의 제조
5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(17d)(308mg, 2mmol)을 50mL의 테트라하이드로퓨란중에 용해시킨 다음, 1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(630mg, 3.32mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 황산나트륨(5g) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.4g, 6.6mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 20mL의 탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL x 5)로 추출한 다음, 다이클로로메테인(50mL x 10)으로 추출하였다. 합한 유기상을 50mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(17e)(250mg, 수율 43%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 320.3[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(17)의 제조
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(17e)(250mg, 0.313mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 2mL 에터중의 0.5N 염산의 용액을 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(17)(250mg, 수율 76.3%)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 292.6[M+1].
실시예 18
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(18)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(18a)의 제조
5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(17d)(2.5g, 7.12mmol)을 50mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(0.537g, 14.2mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 10mL의 물 및 소량의 아세톤(2mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 농축한 다음, 아세트산 에터(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(18a)(1.46g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(18b)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(18a)(1.47g, 7.0mmol)을 50mL의 다이클로로메테인중에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.95mL, 14.0mmol)을 첨가한 다음, 메테인설포닐 클로라이드(0.7mL, 9.1mmol)를 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 50mL의 물을 첨가한 다음, 다이클로로메 테인(50mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 감압하에 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(18b)(1.13g, 수율 69.0%)을 무색 오일로서 수득하였다.
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(18c)의 제조
메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(18b)(1.13g, 4.82mmol) 및 나트륨 아지드(0.313g, 4.82mmol)를 아르곤 대기하에서 50mL의 N,N-다이메틸포름아마이드중에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 50mL의 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(18c)(500mg, 수율 57%)를 무색 오일로서 수득하였다.
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(18d)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(18c)(0.15g, 0.83mmol)을 50mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, Pd-C(0.05g) 및 클로로포름(0.1mL)을 첨가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온에서 0.3MPa의 압력하에 3시간 동안 수소화하여 여과한 다음 메탄올(10mL x 5)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(18d)(0.16g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 156.5[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(18e)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(18d)(0.16g, 0.83mmol), 1-(2-클로로-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴(143mg, 0.83mmol)[참조: J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365], 탄산칼륨(0.230g, 1.66mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 100mL의 아세토나이트릴중에 용해시켰다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 20mL의 물을 첨가하고, 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH ＞ 10으로 조정한 다음, 수상내에서의 pH ＞ 10으로 유지하면서 에틸 아세테이트(50mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(18e)(0.142g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 292.6[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(18)의 제조
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(18e)(142mg, 0.487mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 에터중의 0.5N 염산의 용액 2mL를 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(18)(142mg, 수율 89%)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 19
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(19)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(19a)의 제조
5-메톡시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(1e)(2.5g, 7.12mmol)을 50mL의 메탄올중에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(0.537g, 14.2mmol)을 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 10mL의 물 및 소량의 아세톤(2mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 농축한 다음, 아세트 산 에터(50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(19a)(1.46g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(19b)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-올(19a)(1.46g, 7.12mmol)을 50mL의 다이클로로메테인중에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.98mL, 14.2mmol)을 첨가한 다음, 메테인설포닐 클로라이드(0.66mL, 8.54mmol)를 빙수욕중에서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 50mL의 물을 첨가한 다음, 다이클로로메테인(50mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 감압하에 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(19b)(1.47g, 수율 88.1%)을 무색 오일로서 수득하였다.
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(19c)의 제조
메테인설폰산 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 에스터(19b)(1.47g, 6.27mmol) 및 나트륨 아지드(0.408g, 6.27mmol)를 아르곤 대기하에서 50mL의 N,N-다이메틸포름아마이드중에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 감압하에 농축하고, 50mL의 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(19c)(540mg, 수율 48%)를 무색 오일로서 수득하였다.
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(19d)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일 아지드 기(19c)(0.52g, 2.87mmol)을 20mL의 메탄올중에 분산시킨 다음, Pd-C(0.25g)을 첨가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온에서 0.3MPa의 압력하에 3시간 동안 수소화하여 여과한 다음, Pd-C를 메탄올(10mL x 5)로 세척하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물인 5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(19d)(0.42g, 수율 92.2%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 156.5[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(19e)의 제조
5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아민(19d)(0.42g, 1.3mmol), 1-(2-클로로-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴(334mg, 1.9mmol)[참조: J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365], 탄산칼륨(0.719g, 5.2mmol) 및 요오드화칼륨(100mg, 0.6mmol)을 20mL의 다이클로로메테인중에 용해시켰다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 20mL의 물을 첨가하고, 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH ＞ 10으로 조정한 다음, 수상내에서의 pH ＞ 10으로 유지하면서 에틸 아세테이트(50mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(19e)(0.2g, 수율 35%)을 무 색 오일로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 292.6[M+1].
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(19)의 제조
1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴(19e)(200mg, 0.687mmol)을 10mL의 에터중에 분산시킨 다음, 에터중의 0.5N 염산의 용액 2mL를 빙수욕중에서 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리하여 표제 화합물인 1-[2-(5-메톡시-옥타하이드로-펜탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(19)(180mg, 수율 80%)를 백색 분말로서 수득하였다.
생물학적 분석(BIOLOGICAL ASSAY)
활성 억제 DPPIV 분석
직접적으로 DPPIV를 표적으로 하는 목표인, 검출 방법은 프로메가 캄파니(Promega company)의 DPPIV-GloTM 프로테아제 분석 키트(cat. G8350) 및 칼바이오켐 캄파니(Calbiochem company)의 다이펩티딜펩티다제 IV, 휴먼 플라센타(Human Placenta)(cat. 317630)를 사용하는 화학적 발광 분석법(chemical Luminescent assay)이다. 키트의 사용 방법에 따라, 본 발명에서는 DPPIV 효소의 양 및 화학적 발광 검출방법에 상응하는 실험에서의 각 시약의 양을 검사하였다.
본 발명에서는 2개의 병행 처리용의 테스트 시료의 IC50 값을 검사하였으며, DPPIV용 화합물의 억제율을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
DPPIV 억제제의 저혈당성 활성에 대한 예비 평가
실시예 15 및 16의 정상적인 ICR 마우스내에서의 내당성에 대한 효과를 측정하였다. 생체내에서의 저혈당성 활성을 예비 평가하였다.
시험 약물(test drug):
제조 절차: 약물을 정밀하게 칭량하여 재증류수에 용해시키고, 잘 혼합하여 0.5mg/ml 현탁액을 수득한 다음, 0.15, 0.05 및 0.015mg/ml의 농도를 가진 무색의 등명한 액제로 희석하였다.
투여 용량: 경구 용량은 0.3, 1, 3, 10mg/kg 이었으며, 부피는 20ml/kg 이었다.
양성 대조군(positive control):
명칭: LAF-237
제조 절차: 약물을 정밀하게 칭량하여 재증류수에 용해시키고, 잘 혼합하여 0.5mg/ml 현탁액을 수득한 다음, 0.15, 0.05 및 0.015mg/ml의 농도를 가진 무색의 등명한 액제로 희석하였다. 경구 용량은 0.3, 1, 3, 10mg/kg 이었으며, 부피는 20ml/kg 이었다.
혈청 포도당 측정(serum glucose determination):
포도당 검사용 키트를 혈청 포도당 농도의 측정시에 사용하였다. 250㎕의 효소액을 취한 다음 5㎕의 혈청을 첨가하였다. (5㎕의 재증류수가 첨가된) 블랭크 튜브 및 (5㎕의 표준 포도당 용액이 첨가된) 표준 튜브를 동시에 설정하여 20분 동안 37℃ 수욕에서 잘 혼합하였다. 블랭크 튜브를 제로값(0)으로 조정하기 위하여, OD(505nm) 농도를 측정하였다.
혈청 포도당 농도 BG(mmol/L) = OD샘플 튜브/OD표준 튜브 x 5.55
결론:
실시예 15 및 16 모두 생체내에서 양호한 DPPIV의 억제 활성을 가지며, 그중에서 실시예 16이 LAF-237 보다 조금 더 양호한 것으로 확인되었다.
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이 클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;n은 0 내지 4의 정수이고;r은 1 내지 6의 정수이며;m은 0 내지 6의 정수이다. - 제 1 항에 있어서,하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:화학식 IA
상기 식에서,R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r은 1 내지 6의 정수이며;m은 0 내지 6의 정수이다. - 제 1 항에 있어서,R이 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬로서, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;R1이 수소 또는 하이드록실이고;R2가 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5가 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;R6이 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r이 1 내지 6의 정수이며;m이 0 내지 6의 정수인화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,R이 하기 화학식 a를 갖는화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:화학식 a
상기 식에서,R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;X는 C, S 또는 O이다. - 제 1 항에 있어서,n이 0인화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 약학적으로 허용되는 유리-형태 및 산 부가염의 형태로서, 여기서 염이 염산, 메테인설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군중에서 선택되는 산과 함께 형성된 염을 포함하는화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 6 항에 있어서,산이 염산 또는 트라이플루오로아세트산인화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발 물질인 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(I1a)을 벤젠 용매중에서 환류시키면서 에틸렌 글라이콜 및 p-톨루엔설 폰산 촉매와 반응시켜 보호된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 수득하는 단계;하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 수득된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 실온에서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 수득하는 단계;하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매중에서 옥살산과 반응시켜 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(I1e)을 수득하는 단계; 또는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 실온에서 상이한 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실레인과 반응시키거나 또는 에터 용매중에서 상이한 그리나드 시약과 반응시킨 다음 2N 염산을 사용하여 더 산성화하여 화학식 I1d의 화합물을 수득하는 단계; 및하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I1a 또는 화학식 I1d 또는 화학식 I1e의 화합물을 각각 독립적으로 실온에서 나트륨 트라이에톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 메탄올 용매중에서 등가의 상이한 아민과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
반응식 5
상기 식들에서,R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R1 및 R2는 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이 상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이 루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r은 1 내지 6의 정수이며;m은 0 내지 6의 정수이다. - 제 8 항에 있어서,R이 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬로서, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택되고;R1이 수소 또는 하이드록실이고; R2가 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알 킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5가 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;R6이 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r이 1 내지 6의 정수이며;m이 0 내지 6의 정수인제조 방법.
- 제 8 항에 있어서,R이 하기 화학식 a를 갖는 제조 방법:화학식 a
상기 식에서,R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;X는 C, S 또는 O이다. - 제 8 항에 있어서,정제 공정을 통하여 수득된 화학식 IA의 화합물을 빙수욕하에 에터 용매중에서 산과 직접 반응시켜 그의 산 부가염을 수득하는 단계를 또한 포함하는 제조 방법.
- 제 8 항에 있어서,수득된 화학식 IA의 화합물을 다이-t-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 질소 원자를 보호하고, 수득된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 수득된 화합물을 빙수욕하에 에터 용매중에서 산과 반응시켜 그의 산 부가염을 수득하는 단계를 또한 포함하는 제조 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,산이 염산, 메테인설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산인 제조 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,산이 염산 또는 트라이플루오로아세트산인 제조 방법.
- 제 8 항에 있어서,화학식 I1a 또는 화학식 I1d 또는 화학식 I1e의 화합물을 각각 독립적으로 메탄올 용매중에서 나트륨 트라이에톡시 보로하이드라이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 실온에서 등가의 RNH2(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노카보닐 알킬, 아마이드 알킬, 헤테로사이클로 아미노카보닐 알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리로 이루어진 군중에서 선택된다)와 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하는 제조 방법.
- 제 15 항에 있어서,R이 하기 화학식 a를 갖는 제조 방법:화학식 a
상기 식에서,R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터 및 할로겐으로 이루어진 군중에서 선택되며;X는 C, S 또는 O이다. - 제 1 항에 있어서,하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
- 제 1 항의 화학식 I의 화합물 합성시의 중간체로서의 하기 화학식 I1d 또는 I1e의 화합물:화학식 I1d
화학식 I1e
상기 식들에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r은 1 내지 6의 정수이며;m은 0 내지 6의 정수이다. - 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발 물질인 테트라하이드로-펜탈렌-2,5-다이온(I1a)을 벤젠 용매중에서 환류시키면서 에틸렌 글라이콜 및 p-톨루엔설폰산 촉매와 반응시켜 보호된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 수득하는 단계;하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 수득된 7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인-3-온(I1b)을 실온에서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 수득하는 단계;하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매중에서 옥살산과 반응시켜 5-하이드록시-헥사하이드로-펜탈렌-2-온(I1e)을 수득하는 단계; 또는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 수득된 3-하이드록시-7,7-(에틸리덴 아세탈)바이사이클로[3.3.0]옥테인(I1c)을 실온에서 상이한 아이소시아네이트 및 트라이메틸클로로실레인과 반응시키거나 또는 에터 용매중에서 상이한 그리나드 시약과 반응시킨 다음 2N 염산을 사용하여 산성화하여 화학식 I1d의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 18 항의 화학식 I1d 또는 I1e의 화합물의 제조 방법:반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
상기 식들에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OR4, -(CH2CH2O)rR6, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)NR4R5, -(CH2)mOC(O)NR4R5, -C(O)R4, -NR6C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NC(O)NR4R5 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 알킬은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 사이클로알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클로 알콕실, 트라이플루오로메틸, 카복실산 및 카복실산 에스터로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되고;또한, R4 및 R5는 N 원자와 함께 부착되어 3- 내지 8-원 헤테로 고리를 형성하고, 이때 5- 내지 8-원 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 더 함유하고, 이렇게 형성된 3- 내지 8-원 헤테로 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕실, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아마이드기, 아미노카보닐, 시아노, 알콕실, 아릴옥실, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로 알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 할로겐 및 -NR4R5로 이루어진 군중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;R6은 수소 또는 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;r은 1 내지 6의 정수이며;m은 0 내지 6의 정수이다. - 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제로서의 약제의 제조시의 제 1 항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
- 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제로서의 약제의 제조시의 제 20 항의 조성물의 용도.
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