KR20080103569A - 나프탈렌디온 화합물 - Google Patents

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우-창 추앙
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008065177480-PCT00015
여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 좌창, 건선 및 감염성 피부 궤양을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

나프탈렌디온 화합물{NAPHTHALENEDIONE COMPOUNDS}
본 출원은 여기에서 참조로서 병합된 내용인, 2006년 04월 07일에 출원된 U.S. 가출원(Provisional Application) 제 60/790,259 호에 대해 우선권 주장을 한다.
염증은 손상, 감염 또는 항원 자극에 대한 신체 방어 반응이다. 특정 조건하에, 염증은 원인 요인의 제거 후에도 잘 지속된다. 예를 들어, 이것은 종종 피부염, 천식 및 혈관신생 관련 징후와 공존한다. 원하지 않는 염증성 반응을 억제하기 위해 많은 치료제가 개발되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 이들 중 대부분은 불충분한 효능 또는 부작용으로 인해 만족스럽지 못하다. 그래서, 원하지 않는 염증에 대한 새로운 치료법이 요구되고 있다.
미생물 감염은 염증의 주요 원인이다. 예를 들어, 여드름균 (Propionibacterium acnes)에 의한 감염은 여드름(뾰루지), 피부 궤양 및 관련 염증을 유도한다. 여드름균 또는 다른 미생물에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위해 항생물질이 공통적으로 사용된다. 그러나, 미생물이 저항성을 발달시키려는 경향이 있으므로, 미생물 감염을 치료하기 위해 새로운 치료제가 여전히 추구되고 있다.
요약
본 발명은 염증 관련 질환 및 미생물 감염을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
하나의 양상에서, 하기 화학식(I)의 나프탈렌디온 화합물을 사용하여 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법 또는 좌창, 건선, 만성 아토피성 피부염 또는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법을 특징으로 한다:
Figure 112008065177480-PCT00001
상기식에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고; R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORb, SRb 또는 NHRb이고; R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고; R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며; 여기에서 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; Rb 와 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식(I)과 관련하여, 상기 기술된 나프탈렌디온 화합물의 한 부류는 R6가 C(O)Rc인 화합물들이다. 이들 화합물에서, Rc는 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 각각 H일 수 있으며; R8 및 R9는 각각 CH3일 수 있다. 대표적인 나프탈렌디온 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
Figure 112008065177480-PCT00002
(R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로
나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트
Figure 112008065177480-PCT00003
(S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로
나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트
Figure 112008065177480-PCT00004
(R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로
나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 이소부티레이트
Figure 112008065177480-PCT00005
(S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로
나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 이소부티레이트
Figure 112008065177480-PCT00006
(R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈
렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 3-메틸부트-2-에노에이트
Figure 112008065177480-PCT00007
(S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈
렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 3-메틸부트-2-에노에이트
Figure 112008065177480-PCT00008
(R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프
탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 2-메틸부타노에이트, 및
Figure 112008065177480-PCT00009
(S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프
탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 2-메틸부타노에이트
용어 "알킬"은 -CH3, -CH2-CH=CH2 또는 가지형 -C3H7과 같은 포화 또는 불포화 선형 또는 가지형 탄화수소 부분을 의미한다. 여기에 언급된 알킬기는 치환된 부분과 비치환 부분을 모두 포함한다. 알킬기 상의 가능한 치환기는 C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C8 시클로알케닐, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 히드록실, 할로겐, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실 및 카르복실산 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 언급된 나프탈렌디온 화합물은 또한 미생물, 예를 들어 여드름균(Propionibacterium acne)에 의한 감염을 치료하는데 사용되거나, 미생물 감염에 의해 유발되는 피부 궤양으로부터의 회복을 촉진시키는 데에 사용될 수 있다. 감염의 예로는 또한 농포성 피부염(pustular dermatitis)이 포함된다. 특히, 이러한 나프탈렌디온 화합물 또는 조성물의 유효량이 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에 (1) 5-리폭시게나아제 매개 피부질환(예를 들어, 건선 및 만성 아토피성 피부염) 또는 미생물 감염(예를 들어, 좌창)을 치료하거나 감염성 피부 궤양을 치료하는 데에 있어서의 상기 기술된 화합물의 사용, 및 (2) 상기 언급된 적용을 위한 약제의 제조에서의 화합물의 사용이 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현의 상세한 설명은 하기의 발명의 상세한 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 분명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특정 나프탈렌디온 화합물이 5-리폭시게나아제를 억제하고 많은 미생물의 성장을 억제하는 데에 효과적이라는 예기치 않은 발견에 부분적으로 근거한다. 상기 효소는 특정 세포, 특히 류코트리엔(leukotrien)을 생성시키는 세포 내에 존재한다. 이것은 염증성 및 알레르기성 반응에서 중요한 매개자인 류코트리엔의 생합성에 필수적인 주요 효소이다. 따라서, 이들 나프탈렌디온 화합물은 5-리폭시게나아제 활성을 억제시킴으로써 염증성 질환, 예를 들어 염증 관련 피부염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 범위 내에는, 적합한 담체 및 상기 요약 부분에 기재된 하나 이상의 나프탈렌디온 화합물을 함유하는 조성물이 있다. 그 조성물은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 약제 조성물 또는 미용적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 미용 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 나프탈렌디온 화합물은 순수 형태로 그 조성물에 첨가된다. 순수 화합물은 천연적으로 결합된 분자를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 건조 중량으로 적어도 75%인 순수한 화합물을 의미한다. 순도는 임의의 적절한 표준법, 예를 들어 HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다. 상기 기술된 나프탈렌디온 화합물은 화학적으로 합성되거나 식물(herb)로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 이것은 신강자초(Arnebia euchroma (Royle) Johnst.), 자초근(Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.), 라풀라 미오소티스(Lappula myosotis V. Wolf) 및 전자초(Onosma paniculatum Bur. et French)를 포함하는 지치과(Boraginaceae family)의 식물로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 조성물의 예로는 식품, 식품 첨가제, 영양 보충물, 및 미용 및 약제 제조물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 이것은 정제, 현탁액, 임플란트, 용액, 에멀션, 캡슐, 분말, 시럽, 액체 조성물, 연고, 로션, 크림, 페이스트, 겔 등의 형태로 존재할 수 있다.
식이 보충물로서, 미네랄 또는 아미노산과 같은 부가적 영양소가 포함될 수도 있다. 식이 조성물은 또한 음료 또는 식품일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "음료" 및 "식품"은 넓게는 각각 동물에 자양분을 공급하고 사람을 포함하는 동물의 정상 또는 촉진된 성장을 유지시키기 위해 사용되는 어떤 종류의 액체 및 고체/반고체 물질들을 의미한다. 음료의 예로는 차-기본 음료, 쥬스, 커피 및 우유가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 식품의 예로는 젤리, 쿠키, 시리얼, 초컬릿, 스낵바, 식물 추출물, 유제품(예를 들어 아이스크림 및 요구르트), 콩 제품(예를 들어 두부) 및 쌀 제품이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 담체를 포함할 수도 있다. 조성물의 종류에 의존하여, 담체는 적합한 식이적 담체, 미용적 담체 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체일 수 있다. 약제학적으로 허용될 수 있는 담체의 예로는 투여 형태로서 사용할 수 있는 조성물을 얻기 위하여 생체적합성 부형약(vehicle), 보조제, 첨가제 및 희석제가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
"약제학적으로 허용될 수 있는 담체"는 환자에 투여후 또는 투여시에, 의도하지 않은 생리학적 작용을 유발시키지 않는다. 약제 조성물 중의 담체는 또한, 이것이 활성 성분과 양립할 수 있고 바람직하게는 활성 성분을 용해시킬 수 있다는 의미에서 "허용될 수" 있어야 한다. 하나 이상의 용해제가 활성 나프탈렌디온 화합물의 운반을 위한 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨 및 D&C 옐로우 샵 10(D&C Yellow # 10)이 포함된다.
상기 기술된 조성물은 상기 기술된 어떠한 형태로도 염증 관련 질환 또는 많은 미생물에 의한 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이것은 반점성 발진, 홍역, 인후염, 등창, 화상, 항문 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 치질, 감염된 갑각, 욕창, 외상 또는 분비성 피부염을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 용어 "치료"는 상기 기술된 질병 또는 질환 중 하나, 이러한 질병의 증상 또는 이러한 질병 또는 질환에 대한 소질을 갖고 있는 환자에게, 치료 효과를 제공하기 위해, 예를 들어 이러한 질병 또는 질환, 이의 증상 또는 이에 대한 소질을 치유시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 영향을 주거나, 개선시키거나 예방하기 위해 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 의미한다.
염증 관련 질병은 국소적 또는 전신적, 급성 또는 만성 염증을 특징으로 한다. 예로는 염증성 피부병(예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 괴사성 혈관염, 피부성 혈관염, 과민성 혈관염, 호산구성 근염, 다발성근염, 피부근염 및 호산구성 근막염), 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 폐질환(예를 들어, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민증, 간질성 폐질환 또는 ILD, 특발성 폐섬유증 및 류머티스성 관절염과 관련된 ILD), 건선, 천식 및 알레르기성 비염이 포함된다. 예로는 또한, 자가면역 질환(예를 들어, 류머티스 관절염, 건설 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증근무력증, 유년 발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 강직성 척추염, 전신 경화증 및 다발성 경화증), 급성 및 만성 염증성 질환(예를 들어, 전신성 아나필락시아 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 독침 알레르기, 동종이식편 거부 및 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease)), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사람 면역결핍 바이러스 감염, 암(예를 들어, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 신장, 난소, 갑상선, 폐 및 조혈세포 암), 및 종양 전이가 포함된다.
"유효량"은 치료된 환자에 대한 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 활성 나프탈렌디온 화합물의 양을 의미한다. 유효 투여량은 당업자들의 인식에 따라, 치료되는 질병의 종류, 투여 경로, 첨가제 사용, 및 다른 치료법과의 공동 사용의 가능성에 좌우하여 변할 것이다.
본 발명의 약제 조성물은 비경구, 경구, 비내, 직장내, 국소적 또는 구강 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내 근내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 또는 두개내 주사를 의미하며, 뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기술을 의미한다.
무균 주사성 조성물은 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용될 수 있는 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용성의 부형제 또는 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 그 외에도 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용될 수 있다 (예를 들어, 합성 모노- 또는 디글리세라이드). 올레산 및 이것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 특히 폴리옥시에틸레이티드 변형 형태로 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 천연 오일과 같이 주사액의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 긴사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 트윈스(Tweens) 또는 스판스(Spans) 또는 유사한 유화제, 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용성 강화제와 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제 또는 안정화제는 제형화를 위해 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용될 수 있는 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일상 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직하다면, 특정 감미료, 조미료 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 조성물이 약제 제형화 분야의 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용성을 강화시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
활성 나프탈렌디온 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
국소 조성물은 피부에 적용하기에 적합하며 피부학적으로 허용될 수 있는 담체의 안전하고 유효한 양을 함유한다. 일반적으로, 국소 조성물은 고체, 반고체, 크림 또는 액체일 수 있다. 이것은 연고, 로션, 폼(foam), 크림, 겔, 에멀션, 현탁액 또는 용액의 형태의 미용학적 또는 피부학적 제품일 수 있다. 피부학적으로 허용될 수 있는 담체에 대한 상세한 설명은 하기에 제공된다.
상기 기술된 나프탈렌디온 화합물은 생체외 검정에 의해 상기 기술된 질병의 치료에 대한 이들의 효능에 대해 일차적으로 스크리닝되고(하기의 실시예 1-5 참조), 그 다음에 동물 실험 및 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 다른 방법들 또한 당업자들에게 자명해질 것이다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 생물학적 활성 성분과의 조합으로 사용될 수 있다. 단독 사용 또는 다른 활성 성분과의 조합으로, 이 조성물은 일정 기간 이상 단일 투여 또는 다중 투여로 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 투여 패턴들이 당업자들에게 자명해질 것이다. 조성물의 투여를 위한 투여량은 바람직한 효과를 발생시키기에 충분할 만큼 많은 양이다. 투여량은 원하지 않는 교차반응 등과 같은 임의의 반대 부작용을 유발시킬 정도로 많은 양은 아니어야 한다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 상태 및 상태의 정도, 및 의도된 목적에 따라 변할 것이다. 투여량은 부적당한 실험 없이 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 임의의 계수기 표시, 내성 또는 유사한 조건에 따라 조절될 수 있다. 당업자들은 이러한 인자들을 쉽게 평가할 수 있으며, 이러한 정보에 근거하여, 의도된 목적에 사용하려는 본 발명의 조성물의 특정 유효 농도를 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 미용 조성물이 있다. 이 조성물은 피부에 국소 도포시키기에 적합하며 피부학적으로 허용될 수 있는 담체의 안전하고 유효한 양을 함유한다. 이것은 활성 나프탈렌 화합물 및 임의의 성분을 적절한 농도에서 피부에 운반할 수 있게 한다. 이와 같이 담체는 활성 물질이 적절한 농도에서 선택된 목표물에 적용되고 평평하게 분포되는 것을 보장하기 위하여 희석제, 분산제, 용매 등으로서 작용할 수 있다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 바람직하게는, 이것은 로션, 크림 또는 겔의 형태, 특히 활성 성분이 침전되는 것을 방지하기에 충분한 두께 또는 항복점을 갖는 형태이다. 담체는 비활성이거나 그 자체의 피부학적 잇점을 가질 수 있다. 이것은 또한 여기에서 기술된 활성 성분과 물리적 및 화학적으로 양립할 수 있어야 하며, 안정성, 효능 또는 조성물과 관련된 다른 사용 잇점을 과도하게 손상시키지 않아야 한다.
미용 조성물에 사용되는 담체는 조성물의 제품 형태의 유형에 좌우된다. 미용 조성물은 당해 분야에서 알려진 것과 같은 매우 다양한 제품 형태로 만들어질 수 있다. 이들은 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트 및 무스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 생성물 형태는 용액, 에어로졸, 에멀션, 겔, 고체 및 리포좀을 포함하는 수가지 유형의 담체를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
바람직한 담체는 피부학적으로 허용될 수 있는 친수성 희석제를 함유할 수 있다. 적합한 친수성 희석제는 물, C1-C4 일가 알코올 및 저분자량 글리콜 및 폴리올(프로필렌 글리콜, 예를 들어 MW 200-600의 폴리에틸렌 글리콜 포함), 예를 들어 MW 425-2025의 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소-프로판올, 소르비톨 에스테르, 에톡실화된 에테르, 프로폭실화된 에테르 및 이들의 조합물과 같은 유기 친수성 희석제를 포함한다. 조성물은 약 60% 이상의 친수성 희석제를 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 담체는 또한, 친수성 상, 특히 수성상 및 소수성 상, 예를 들어 지질, 오일 또는 유성 물질을 갖는 에멀션을 함유한다. 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 조성물 성분에 좌우하여, 각각 친수성 또는 소수성의 분산되고 연속적인 상을 생성시키기 위하여, 친수성 상이 소수성 상 중에 분산되거나 또는 그 반대가 될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 용어 "분산된 상"은 연속 상 중에 현탁되고 연속 상에 의해 둘러싸인 작은 입자 또는 작은 방울로서 존재하는 상을 의미한다. 분산된 상은 또한 내부 또는 불연속 상으로서 알려져 있다. 에멀션은 수중유 에멀젼, 또는 실리콘 중의 물(water-in-silicone) 에멀션과 같은 유중수 에멀션이거나 이들을 (예를 들어 삼중 또는 다른 다중 상 에멀션 중에) 함유할 수 있다. 수중유 에멀션은 일반적으로 분산된 소수성 상 1 내지 50% (바람직하게는 1 내지 30%) 및 연속 친수성 상 1 내지 99% (바람직하게는 40 내지 90%)를 포함하며; 유중수 에멀션은 일반적으로 분산된 친수성 상 1 내지 98%(바람직하게는 40 내지 90%) 및 연속 소수성 상 1 내지 50%(바람직하게는 1 내지 30%)를 포함한다. 에멀션은 또한, 여기에서 참고문헌으로 인용된 문헌[G.M.Eccleston, Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and Semisolid O/W Emulsions, Cosmetics & Toiletries, Vol. 101, November 1996, pp. 73-92]에 기술된 것과 같이 겔 네트워크를 포함할 수 있다. 여기에서 바람직한 조성물은 수중유 에멀션이다.
본 발명의 미용 조성물의 바람직한 예는 약 5,000 내지 약 200,000 mPa.s(센티포이즈)의 겉보기 점도를 갖는다. 예를 들어, 바람직한 로션은 약 10,000 내지 약 40,000 mPa.s의 겉보기 점도를 가지며, 바람직한 크림은 약 30,000 내지 약 160,000 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 겉보기 점도는 브룩필드 DVII RV 점도계, 5rpm에서 스핀들 TD, 또는 이들의 등가물을 사용하여 결정될 수 있다. 점도는 조성물이 그 제조에 따라, 일반적으로 조성물의 제조 후에 25℃±1℃ 및 대기압의 조건하에 24시간 이상 안정화된 후에 조성물에 대해 결정된다. 겉보기 점도는 스핀들 회전 30초 후에 25℃±1℃의 온도에서 조성물을 사용하여 측정된다.
본 발명의 미용 조성물은 일반적으로 9.5 또는 그 아래의 pH를 갖도록 제형화되며, 4.5 내지 9, 더욱 바람직하게는 5 내지 8.5의 pH를 갖도록 하는 것이 일반적이다. 일부 예, 특히 살리실산과 같은 부가적 활성제를 함유하는 예는 부가적 활성이 충분히 효과적이 되도록 더 낮은 pH를 필요로 한다. 이들 조성물은 2.5 내지 5, 더욱 바람직하게는 2.7 내지 4의 pH를 갖도록 제형화되는 것이 일반적이다.
미용 조성물은 매우 다양한 임의적 성분을 함유할 수 있으며, 이러한 임의적 성분은 여기에서 기술된 필수 성분과 물리적 및 화학적으로 양립할 수 있고, 안정성, 효능 또는 조성물과 관련된 다른 사용 이점을 과도하게 손상시키지 않는다. 임의적 성분은 본 조성물의 담체 중에 분산되거나 용해되는 등 될 수 있다.
대표적 임의적 성분은 연화제, 오일 흡수제, 항미생물제, 결합제, 완충제, 변성제, 미용 수렴제, 외부 진통제, 막형성제, 습윤제, 불투명화제, 향료, 안료, 피부 진정 및 치료제, 방부제, 추진제, 피부 관통 강화제, 용매, 현탁제, 유화제, 세척제, 점도부여제, 용해제, 왁스, 선크린, 무일광 태닝제, 산화방지제 및/또는 라디칼 포착제, 킬레이트화제, 좌창방지제, 항염증제, 박리제/각질제거제, 유기 히드록시산, 비타민 및 천연 추출물을 포함한다. 본원에 또한 사용될 수 있는 이러한 물질의 예는 문헌[Harry's Cosmeticology, 7th Ed., Haary & Wilkinson (Hill Publishers, London 1982; 약학적인 투여 형태-분산 시스템(Pharmaceutical Dosage Forms--Disperse Systems); Lieberman, Rieger & Banker, Vols. 1(1988) & 3(1989); Marcel Decker, Inc.; 화장품의 화학과 제조(The Chemistry and Manufacture of Cosmetics), 2nd. Ed., deNavarre (Van Nostrand 1962-1965); 및 화장품 과학과 기술의 교본(The Handbook of Cosmetic Science and Technology), 1st Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier 1993)]에 기술되어 있다.
본 발명의 미용 조성물은 일반적으로 국소 조성물의 제조 분야에 알려진 통상적인 방법에 의해 제조된다. 이러한 방법은 일반적으로, 가열, 냉각, 진공의 적용 등의 존재 또는 부재하에 성분들을 하나 이상의 단계에서 비교적 균일한 상태로 혼합시키는 것을 수반한다.
미용 조성물은 피부의 시각적 또는 촉각적 주름 또는 불연속성, 예를 들어 피부 결 및 색의 시각적 또는 촉각적 주름 또는 불연속성, 더욱 상세하게는 피부 염증, 노화 또는 다른 내부 인자(예를 들어, 피부 내부로부터의 생화학적 변화) 또는 외부 인자(예를 들어, 자외방사선, 환경 오염, 바람, 열, 저습도, 거친 계면활성제, 및 연마제)와 연관된 피부의 가시적 또는 촉각적 주름 또는 불연속성을 조절하는 것을 포함하여 피부 상태를 조절하고 개선시키기 위해 유용하다.
피부 상태의 조절은 예방적으로 또는 치료적으로 수행될 수 있다. 예방적 조절은 피부의 가시적 또는 촉각적 주름 또는 불연속성을 지연시키거나, 최소화시키거나 방지시키는 것을 포함한다. 다른 한편으로는, 치료적 조절은 이러한 주름 또는 불연속성을 완화시키거나, 감소시키거나, 최소화시키거나 제거하는 것을 포함한다. 피부 상태를 조절하는 것은 피부 외관 촉감을 개선시키는 것, 예를 들어 매끄럽고 더욱 평평한 외관 또는 촉감을 제공하고 노화의 징후를 감소시키는 것을 수반한다.
미용 조성물은 안전하고 유효한 양으로 피부에 국소적으로 도포된다. 도포량, 도포 빈도수 및 사용 주기는 주어진 조성물의 활성 수준 및 바람직한 조절 수준에 좌우하여 넓게 변한다. 일반적으로, 그 조성물은 하루에 한번 도포될 수 있다. 그러나, 도포율은 1주일에 약 1회로부터 하루에 약 3회 이상 까지 변할 수 있다.
본 발명의 미용 조성물은 피부에 대한 조성물의 도포 후에 즉시 본질적으로 피부 상태의 가시적 개선을 제공한다. 이러한 즉각적 개선은 결 불연속성과 같은 피부 결함(피부 염증 또는 노화와 관련된 것을 포함하는, 예를 들어 확장된 모공)을 덮거나 가리거나, 또는 더 고른 스킨 톤 및 색상을 제공하는 것을 수반한다. 그 조성물은 또한 만성 국소적 도포 후에, 예를 들어 1주, 1년 또는 환자의 수명 동안 피부 상태의 가시적 개선을 제공한다.
피부 상태의 조절은 미적, 예방적, 치료적 또는 다른 이점을 위해 연장된 기간 동안 피부에 잔류하도록 의도된 스킨 로션, 크림, 화장품 등의 형태로 조성물, 즉 "리브-온(leave-on)" 조성물을 도포함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 피부에 조성물을 도포한 후에, "리브-온" 조성물은 15분 내지 12시간 동안 피부에 잔류하는 것이 바람직하다.
하기의 특정 실시예는 단순히 예시로서 구성한 것이며, 어떠한 방식으로도 상세한 설명의 나머지 부분을 제한하려는 것은 아니다. 추가의 상세한 설명 없이, 당업자는 본원의 설명에 근거하여 본 발명을 충분한 정도로 이용할 수 있는 것으로 믿어진다. 여기에서 인용된 모든 공보는 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 추가로, 하기에 제시된 임의의 메커니즘은 어떠한 방식으로도 청구된 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
많은 화합물을 신강자초(Arnebia euchroma (Royle) Johnst.)로부터 단리시켰다. 특히, 1.65㎏의 식물을 200 메쉬 필터를 통한 여과 전에 3일 동안 32L의 아세톤 중에 담갔다. 여과물을 진공하에 농축시켜서 식물 추출물을 수득하였다. 100㎎의 상기 추출물을 100% 메탄올 50㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 초음파 처리하고, 0.45㎛ 막을 통해 여과시켰다. 이것을 HPLC로 처리하고, 75% 메탄올로 용리시켰다. 6가지 화합물을 HPLC에 의해 검출하고 분리시켰다. 분석 HPLC를 위한 크로마토그래피 조건은: 이동상: (A) H2O:CH3CN:AcOH = 800㎖:200㎖:10㎖, (B) H2O:CH3CN:MeOH:AcOH = 100㎖:450㎖:450㎖:1㎖; 유속, 0.8㎖/분; 검출 파장, 515nm; 칼럼 온도, 40℃; 기울기, 10% B로부터 100% B 까지 선형; 가동 시간, 60분이었다.
각각의 화합물에 대해, 그것을 함유하는 분획을 고이게 했다(pooled). 고여진 분획 중의 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 각각의 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 폐기하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하여 (R)-5,8-디히드록시-2-(1-히드록시-4-메틸펜트-3-에닐)나프탈렌-1,4-디온("SK"), (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트("ASK"), 5,8-디히드록시-2-(4-메틸펜트-3-에닐)나프탈렌-1,4-디온("DSK"), (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 이소부티레이트("ISK"), (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 β,β-디메틸아크릴레이트("BSK") 및 1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 2-메틸부타노에이트("MBSK")를 수득하였다. 단리된 화합물을 각각 색, 형상, 결정 형태 및 외관에 대해 현미경으로 시험하였다. 결과를 하기의 표 1에 요약하였다:
표 1. 신강자초로터 단리된 화합물
SK ASK BSK DSK ISK MBSK
외관 결정 니들 결정 니들 오일 결정 분말 결정 분말 오일
색 갈색 암홍색 암홍색 암적색 갈색 적갈색
분석 HPLC에 대한 체류 시간(분) 35.0 40.0 48.5 45.0 46.5 49.0
실시예 2
5-리폭시게나아제의 활성에 대한 신강자초로부터 제조된 화합물(1 또는 10μM) 및 추출물의 상기 언급된 효과는 문헌[Carter et al . J. 약리학 실험(Pharmacol.Exp.) Ther., 1991, 256(3):929-937, 그리고 Safayhi et al ., 식물 약물(Planta Medica), 2000, 66: 110-113]에 기재된 것으로부터 변형시킨 방법에 의해 연구되었다. 이들이 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 에피갈로카테친-3 갈레이트(EGCG) 및 시클피록스 올라민(Ciclpirox Olamine)을 포지티브 대조군으로서 사용하였다. 결과를 하기의 표 2A 및 2B에 요약하였다:
표 2A. 5-리폭시게나아제 I의 억제
화합물 농도(μM) 억제율% 5-리폭시게나아제, IC50 (μM)
SK 1 70 0.390 SK 10 101 0.390 ASK 10 99 1.46 DSK 10 53 7.01 ISK 10 98 1.54 BSK 10 99 1.2 MSK 10 98 1.37 NDGA(기준물질) 0.177
표 2B. 5-리폭시게나아제 II의 억제
화합물 또는 추출물 농도 억제율% 5-리폭시게나아제, IC50
신강자초(Arnebia) 추출물 1㎍/㎖ 70 0.519㎍/㎖ 자초근(Lithospermum) 추출물 1㎍/㎖ 64 0.625㎍/㎖ EGCG 100μM 58 87.2μM SK 1㎍/㎖ 51 0.845㎍/㎖ DSK 10㎍/㎖ 64 5.47㎍/㎖ 시클피록스 올라민 30μM 66 16.9μM NDGA(기준물질) 0.113μM
5-리폭시게나아제는 염증성 및 알레르기성 반응에서 중요한 매개자인 류코트리엔의 생합성에서 주요 효소인 것으로 알려져 있다. 그 결과는 이들 화합물이 이중 항염증 및 항알레르기 활성을 가짐을 제시하는 것이다. 그 실험을 그 화합물의 다양한 농도를 사용하여 반복하였다. 유사한 결과가 얻어졌다.
실시예 3
상기 언급된 화합물 및 추출물은 여드름균(Propionibacterium acnes)에 대한 이들의 활성에 대해 연구되었으며, 좌창 여드름(뾰루지)의 원인성 박테리아제이다. 특히, 박테리아(ATCC6919)의 성장에 대한 화합물 또는 추출물의 억제는 문헌[Modugno et al., 항균제와 화학 요법(Antimicrobial Agents and Chemotherapy), 1994, 38: 2362-2368 그리고 Misiek et al., 항균제와 화학 요법(Antimicrobial Agents Chemotherapy), 1973, 3: 40-48 (1973)]에 기술된 것으로부터 변형된 방법에 의해 시험되었다. 그 결과를 하기의 표 3에 요약하였다:
표 3. 항여드름균 활성
화합물 투여량(㎍/㎖) 결과
SK 30 + SK 10 + ASK 10 + DSK 10 + DSK 3 + ISK 30 + BSK 30 + MBSK 30 + 신강자초 추출물 10 + 시클피록스 올라민 30 +
그 결과는 상기 언급된 화합물 및 추출물이 여드름균 감염을 치료하는 데에 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
상기 언급된 화합물 및 추출물을 포도상구균(Staphylococcus aureus)에 대한 이들의 활성에 대해 연구하였다. 사람 피부 및 점막의 공통 콜로니서(coloniser)인 박테리아 포도상구균은 다양한 피부 감염, 요도관 감염, 폐렴, 균혈증 및 식중독을 유발시킬 수 있다. 상기 박테리아의 대부분의 계통들은 많은 항생물질(예를 들어 메티실린)에 대해 민감하지만, 일부는 항생물질에 대해 저항성이다.
본 실시예에서는, 메티실린 저항성 포도상구균(ATCC33591)의 성장에 대한 상기 언급된 화합물 또는 추출물에 의한 억제를 문헌[Modugno et al., 항균제와 화학 요법(Antimicrobial Agents and Chemotherapy), 1994, 38: 2362-2368, 그리고 Misiek et al., 항균제와 화학 요법(Antimicrobial Agents Chemotherapy), 1973, 3: 40-48]에 기술된 것으로부터 변형된 방법에 의해 연구하였다. 결과를 하기의 표 4에 요약하였다:
표 4. 항-메티실린-저항성 포도상구균 활성
화합물 또는 추출물 투여량(㎍/㎖) 결과
SK 10 + SK 3 + ASK 1 + DSK 10 + DSK 3 + ISK 3 + BSK 1 + MBSK 1 + 신강자초 추출물 0.3 + 자초근 추출물 1 + EGCG 10 + 시클피록스 올라민 10 +
그 결과는 상기 언급된 화합물 및 추출물이 포도상구균, 예를 들어 메티실린 저항성 포도상구균("MRSA")에 의한 감염을 치료하는 데에 사용될 수 있음을 나타낸다.
포도상구균 및 여드름균에 대한 상기 실험을 그 화합물의 다양한 농도를 사용하여 반복하였다. 유효 농도 범위를 하기의 표 5에 요약하였다:
표 5. 항미생물 활성
항미생물 활성 화합물 MRSA(μM) 여드름균(μM)
SK 10.4~34.7 34.7~104.1 ASK 0.9~3.0 3.0~30.3 DSK 7.8~26.0 7.8~26.0 ISK 7.7 77.4 BSK 2.8 83.7 MBSK 2.7 81.0 시클피록스 올라민 37.3 37.3~111.8 젠타마이신 2.1 na 암피실린 na 0.3
실시예 5
SK 및 ASK를 칸디다 알비칸(Candida albicans)에 대한 이들의 활성에 대해 연구하였다. 칸디다 알비칸(종종 모닐리아로 언급됨)은 피부 상에 그리고 질, 구 강 또는 직장과 같은 점막에 정상적으로 존재하는 진균류이다. 그것은 또한 혈류를 통해 운반될 수 있으며, 목구멍, 장 및 심장판막에 영향을 줄 수 있다. 그것에 의한 감염은 아구창, 기저귀 피부염, 점상질출혈 모닐리아증(통상적으로 효모 감염으로 알려짐), 칸디다성 피부사상균증, 손톱 주위염, 귀두염, 및 식도 및 소화관에 대한 손상을 유발시킨다. 혈류 중의 감염은 신장, 심장, 폐, 눈, 또는 고열, 오한, 빈혈 및 때때로 발진이나 쇼크를 유발시키는 다른 기관에 영향을 줄 수 있다. 여기에서, 칸디다 알비칸(ATCC10231)의 성장에 대한 상기 언급된 화합물 또는 추출물에 의한 억제를 모더그노(Modugno) 등 및 미시엑(Misiek) 등의 상기 문헌에 기술된 것으로부터 변형된 방법에 의해 연구하였다. 그 결과를 하기 표 6에 요약하였다:
표 6. 항-칸디다 알비칸 활성
화합물 투여량(㎍/㎖) 결과
SK 10 + ASK 30 +
그 결과는 SK 및 ASK 및 추출물이 칸디다 알비칸에 의한 감염을 치료하는 데에 사용될 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 기술된 모든 특징들은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 이와 같이, 다른 식으로 특별히 규정하지 않는 한은, 기술된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 포괄적 시리즈의 일례일 뿐이다.
상기 상세한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적용시키도록 다양하게 변동 및 변경시킬 수 있다. 이와 같이, 다른 구현예들 또한 하기 특허청구범위 내에 있다.

Claims (29)

  1. 5-리폭시게나아제를 하기 화학식(I)의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법:
    Figure 112008065177480-PCT00010
    여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
    상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
    여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 5-리폭시게나아제는 세포 내에 있는 것을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R6는 C(O)Rc인 것을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 Rc는 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)인 것을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이며, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이며, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것 을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    그 화합물이 (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트 또는 (S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 5-리폭시게나아제의 활성을 억제하는 방법.
  8. 하기 화학식(I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 좌창(acne)을 치료하는 방법:
    Figure 112008065177480-PCT00011
    여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
    상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
    여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R6는 C(O)Rc인 것을 특징으로 하는 좌창(acne)을 치료하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 Rc는 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)인 것을 특징으로 하는 좌창(acne)을 치료하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이고, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것을 특징으로 하는 좌창(acne)을 치료하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이고, 상기 R8 및 R9 는 각각 CH3인 것 을 특징으로 하는 좌창(acne)을 치료하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이 (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트 또는 (S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 좌창(acne)을 치료하는 방법.
  14. 하기 화학식(I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법:
    Figure 112008065177480-PCT00012
    여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
    상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
    여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R6는 C(O)Rc인 것을 특징으로 하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 Rc는 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)인 것을 특징으로 하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이고, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것을 특징으로 하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이고, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것 을 특징으로 하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법.
  19. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물이 (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트 또는 (S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 건선(psoriasis)을 치료하는 방법.
  20. 하기 화학식(I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 아토피성 피부염을 치료하는 방법:
    Figure 112008065177480-PCT00013
    여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
    상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
    여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 R6가 C(O)Rc인 것을 특징으로 하는 만성 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 Rc가 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)인 것을 특징으로 하는 만성 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7이 각각 H이고,상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것을 특징으로 하는 만성 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이 (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트 또는 (S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 만성 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  25. 하기 화학식(I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법:
    Figure 112008065177480-PCT00014
    여기에서, 상기 R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)Ra이고;
    상기 R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, ORb, SRb 또는 NHRb이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬 또는 C(O)Rc이고;
    상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 아미노티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 아릴술포닐, C1-C6 알킬, 또는 ORd이며;
    여기에서 상기 Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 R6는 C(O)Rc인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 Rc는 CH3, CH(CH3)2, CH=CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2CH3)인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7는 각각 H이고, 상기 R8 및 R9이 각각 CH3인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법.
  29. 제 25 항에 있어서,
    상기 화합물은 (R)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트 또는 (S)-1-(5,8-디히드록시-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸펜트-3-에닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 궤양을 치료하는 방법.
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