KR20080101055A - 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 알콜과 물의 혼합용매에, 리세드로닉 산, 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매를 혼합한 혼합용액을 냉각, 여과 분리하는 공정으로 제조된 것으로, 특정 X선 회절 패턴과 융점을 가지면서 종래 리세드로네이트 모노소듐 헤미펜타하이드레이트보다 포름아마이드, 물 등의 극성용매에 대한 용해도가 낮고, 비극성용매에서 안정하여 약학적으로 유용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
리세드로닉 산, 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트, 다결정형, 염기성 유기용매
Description
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 X선 회절패턴도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 DSC 기록도이다.
도 3는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 13C-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 알콜과 물의 혼합용매에, 리세드로닉 산, 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매를 혼합한 혼합용액을 냉각, 여과 분리하는 공정으로 제조된 것으로, 특정 X선 회절 패턴과 융점을 가지면서 종래 리세드로네이트 모노소듐 헤미펜타하이드레이트보다 포름아마이드, 물 등의 극성용매에 대한 용해도가 낮고, 비극성용매에서 안정하여 약학적으로 유용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(이하, '리세드로네이트'이라 함)과 같은 비스포스포네이트를 골 질환 및 칼슘대사 질환의 치료에 사용하는 것이 제안되어 왔다. 이러한 질환은 골다공증, 부갑상선항진증, 악성 종양의 칼슘 과잉혈증, 골용해성 골 전이암, 진행성화공성근염, 전신성석회침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염 및 기타 염증 질병을 포함한다. 파제트 질환(Paget's diease) 및 이소성 화골은 현재 에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산(EHDP) 및 리세드로네이트 두 가지에 의해 성공적으로 치료된다.
비스포스포네이트는 골조직의 흡수를 억제하는 특성이 있어, 과도한 골손실을 앓고있는 환자에게 매우 유용하다. 그러나, 생물학적 활성이 일정한 유사성을 가질지라도, 모든 비스포스포네이트가 동일한 정도의 생물학적 활성을 나타내지는 않는다. 일부 비스포스포네이트는 동물에게는 독성이 심각하다는 결점을 갖지만, 인간에게는 관용 또는 음성 부작용을 나타낸다. 비스포스포네이트의 염 및 수화물 형태는 이들의 용해성 및 생물학적 이용성을 모두 개질시킨다.
일부 비스포스폰산 및 이의 염은 수화물로 형성될 수 있고, 리세드로네이트 나트륨은 여러 가지 형태의 수화물(A-H형)로 존재하고 있다고 알려져 왔으며, 특히 주로 세가지 형태의 수화물(모노, 헤미펜타 및 무수물)로 존재할 수 있다는 것이 여러 문헌에 공지되어 있다.
상기 헤미펜타하이드레이트 및 모노하이드레이트를 선택적으로 수득하기 위한 결정화 방법이 요구되어졌으며 이에따라 리세드로닉산과 리세드로네이트 모노소듐을 제조하는 다양한 방법들이 알려져 있다.
유럽특허공개 제 186,405호에는 포스포러스 트리클로라이드와 포스포러스 산을 사용하여 3-피리디닐아세트산의 비스포스포닐레이션에 의하여 리세드로네이트를 합성하는 것이 공지되어 있으며, 이로부터 얻어진 화학식 1의 리세드로닉 산은 수산화나트륨을 이용하여 화학식 2로 표시되는 리세드로네이트 모노소듐으로 전환된다.
국제특허 제 2006/051553호에는 리세드로네이트 모노소듐 다결정형(Polymorph of risedronate monosodium)으로써, (1) 테트라하이드로퓨란(THF) 용매와 실온에서부터 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법과 (2) 테트라하이드로퓨란(THF) 용매와 환류시켜서 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법이 공지되어 있다.
국제특허 제 2003/086355호에는 리세드로네이트 모노소듐 다결정형(Polymorph of risedronate monosodium)으로써, (1) 에틸알콜/H2O 혼합용매로부터 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법, (2) 메틸알콜/H2O 혼합용매로부터 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법 및 (3) 이소프로필알콜/H2O 혼합용매로부터 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법 등이 공지되어 있다.
미국특허 제 6,410,520호에는 리세드로네이트 모노소듐 다결정형(Polymorph of risedronate monosodium)으로써 (1) 70 ℃ 결정을 형성시킨 후 핫 필터하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법과 (2) 70 ℃ 교반 후 0 ℃ 로 급냉한 이소프로필알콜을 가하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법 등이 공지되어 있다.
또한, 한국특허 출원 제 2002-7009790호에는 리세드로네이트 모노소듐 수용액을 70 ℃로 유지하면서, 모노하이드레이트를 서서히 결정화한 다음, 가열 용액으로부터 결정을 여과하여 분리하는 방법 등이 공지되어 있다.
상기에서 제시된 방법은 단일 유기 용매 체계에서 반응시켜 얻은 반면에 본 발명은 2가지 이상의 혼합유기 또는 유기염기 및 혼합유기 용매체계로 단일한 결정을 얻는 개선된 방법을 나타내고 있다.
이에 본 발명자들은 종래 단일 유기용매계를 이용한 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 제조 시 순도가 낮다는 문제점을 해결하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 알콜과 물, 그리고 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매 등의 혼합 유기용매계와 염기성 용매계를 사용하여 고순도 및 고수율로 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 제조하는 방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 혼합 유기용매계와 염기성 용매계와의 반응에 의한 개선된 방법을 이용하여, 특정의 X선 회절 패턴과 198 내지 205 ℃ 범위의 융점을 가지며, 종래 헤미펜타 수화물보다 극성용매에 대한 용해성이 낮고, 비극성용매에 대한 안정성을 가지는 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
첨부도면 도 1에는 본 발명의 일 구현 예로 제시하고 있는 실시예 1의 제조방법으로 제조된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 X선 회절패 턴을 나타낸 것이다. 도 1의 X선 회절패턴에 의하면, 6.42, 14.22, 19.14, 27.58 및 32.34에서 각각 특정 피크(2θ)가 관찰된다. 이러한 회절경향은 현재 공지된 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 구체적으로 WO 03/086355 form B에 개시된 것과는 약간 다른 경향을 나타내고 있다.
따라서, 본 발명은 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴 또는 이것과 실질적으로 동일한 X선 회절패턴을 지닌 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 권리범위로서 포함한다.
본 발명에 따른 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 X선 회절에 의해 얻어진 특정 데이터를 다음 표 1에 나타내었다.
| 구 분 | 2θ (deg) | I (cps) | 구 분 | 2θ (deg) | I (cps) |
| 1 | 6.42 | 434 | 7 | 21.12 | 106 |
| 2 | 14.22 | 381 | 8 | 26.44 | 133 |
| 3 | 14.56 | 106 | 9 | 27.58 | 180 |
| 4 | 15.38 | 100 | 10 | 28.68 | 184 |
| 5 | 19.14 | 143 | 11 | 32.34 | 237 |
| 6 | 19.54 | 140 | 12 | 33.48 | 139 |
또한, 본 발명에 따른 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 순도가 약 98.5%(w/w) 이상, 바람직하게는 순도가 99.1%(w/w) 이상을 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 첨부도면 2에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 198 내지 205 ℃ 범위, 구체적으로 약 200.8 ℃의 융점을 지니는 것을 특징으로 한다. 이는 순도와 단일 융점을 나타내는 물리적인 특성으로 보아 매우 순수하다는 것을 확인할 수 있다.
또한, 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 리세드로네이트 모노소듐 헤미펜타하이드레이트에 비해 포름아마이드, 물 등의 극성용매에 대한 용해도가 낮고, 비극성용매에 대한 안정성이 우수한 특징을 가지고 있다.
이외에도 본 발명에 의한 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 결정성 분말로써 약학적으로 응용하기에 유리한 특징이 있다.
한편, 본 발명은 알콜과 물의 혼합용매에, 리세드로닉 산, 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매를 혼합한 혼합용액을 제조하는 과정과, 상기 혼합용액으로부터 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 분리하는 과정을 포함하여 이루어진 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 제조방법에 그 특징이 있는 바, 이를 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
이는 현재까지 한국특허등록 제549038호에 개시된 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 제조방법과는 달리 혼합용매계와 염기성 유기용매계를 이용한 면에서 그 우수성을 확인할 수 있다.
먼저, 알콜과 물의 혼합용매계에, 리세드로닉 산, 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매계를 혼합한 혼합용액을 제조한다.
알콜은 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않는 바, 구체적으로 탄소수 1 내지 6의 저가 알콜을 사용할 수 있다. 이러한 알콜과 물의 혼합 용매는 각각 15 ∼ 25 중량% : 75 ∼ 85 중량% 범위로 사용되는 바, 상기 알콜의 사용량이 15 중량% 미만이면 그 양이 너무 미미하여 수율이 낮아지며 25 중량%를 초과하는 경우에는 반고체로 생성되는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
알칼리금속 염은 알칼리금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 등이 사용될 수 있으며, 구체적으로 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등이 사용될 수 있는 바, 리세드로닉 산에 대하여 12 ∼ 15 중량%를 사용한다. 상기 알칼리금속의 수산화염의 사용량이 12 중량% 미만이면 수율이 낮아지며 15 중량%를 초과하는 경우에는 다수의 나트륨이 치환되는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.
염기성 유기용매는 반응 시 균일한 용액상태를 유지하기 위하여 사용되는 것으로, 유기용매에 탄소수 1 내지 6의 알킬아민이 1 ∼ 5 중량% 범위로 함유된 염기성 유기용매를 사용할 수 있다. 이때, 유기용매는 극성 고리형 에테르계 유기용매로 구체적으로 테트라하이드로퓨란 및 디옥산 등이 사용될 수 있고, 알킬아민은 트리에틸아민 및 디이소프로필아민 등이 사용될 수 있다. 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬아민의 사용량이 1 중량% 미만이면 그 양이 너무 미미하여 반응효과에 변화가 없으며 5 중량%를 초과하는 경우에는 수율이 낮아지는 문제가 있으므로 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.
이러한 염기성 유기용매는 리세드로닉 산에 대하여 50 ∼ 150 중량% 범위로 사용하는 바, 상기 사용량이 50 중량% 미만이면 반응에 미치는 효과가 미미하고 150 중량%를 초과하는 경우에는 불순물이 증가하는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.
다음으로, 상기 혼합용액으로부터 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 분리한다. 분리는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있으나, 본 발명은 혼합용액을 0 ∼ 10 ℃ 범위에서 냉각하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 형성한다. 상기 온도가 0 ℃ 미만이면 불순물이 증가하고 10 ℃를 초과하는 경우에는 수율이 낮아지는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.
이후에 상기와 같은 방법을 얻어진 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 극성 고리형 에테르계 유기용매, 구체적으로 테트라하이드로퓨란 및 디옥산 등을 사용하여 세척한다.
본 발명에 따른 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는, 순도가 98%(w/w) 이상, 바람직하기로는 99.1 ∼ 99.8%(w/w) 범위를 유지하여 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트)등과 같은 효능을 지니며 골질환 및 칼슘대사 질환의 치료에 사용할 수 있을 것으로 예상된다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 결정화
리세드로닉 산 20 g을 MeOH : H2O = 1 : 1 혼합용액 40 mL에 가한 뒤 교반하여 용해시켰다. 이후에 NaOH 3.0 g을 첨가한 뒤 실온에서 교반한 후, 트리에틸아민(Et3N) 1 중량% 포함된 테트라하이드로퓨란 20 mL를 첨가한 뒤 얼음물에서 2시간 동안 냉각하였다. 이후에 얻어진 백색 고체를 여과 및 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세척한 뒤, 45 ℃에서 2시간동안 감압 건조하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 16 g(순도 99.1% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) 8.63(s, 1H), 8.43(d,1H, J=5.4Hz), 8.31(d,1H, J=7.8Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.1, 5.4Hz), 3.38(t, 2H, J=12Hz)
13C-NMR(D2O) 148.6, 148.1, 139.5, 127.7, 76.4, 39.1
실시예 2 : 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 결정화
리세드로닉 산 20 g을 MeOH : H2O = 1 : 1 혼합용액 40 mL에 가한 뒤 교반하여 용해시켰다. 이후에 NaOH 3.0 g을 첨가한 뒤 실온에서 교반한 후, 트리에틸아민(Et3N) 1 중량% 포함된 디옥산 20 mL를 첨가한 뒤 얼음물에서 2시간 동안 냉각하였다. 이후에 얻어진 백색 고체를 여과 및 디옥산 10 mL로 세척한 뒤 45 ℃에서 2시간동안 감압 건조하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 16 g(순도 99.1% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) 8.63(s, 1H), 8.43(d,1H, J=5.4Hz), 8.31(d,1H, J=7.8Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.1, 5.4Hz), 3.38(t, 2H, J=12Hz)
13C-NMR(D2O) 148.6, 148.1, 139.5, 127.7, 76.4, 39.1
실시예 3 : 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 결정화
리세드로닉 산 20 g을 MeOH : H2O = 1 : 1 혼합용액 40 mL에 가한 뒤 교반하여 용해시켰다. 이후에 NaOH 3.0 g을 첨가한 뒤 실온에서 교반한 후, 디이소프로필아민(C16H15N) 1 중량% 포함된 테트라하이드로퓨란 20 mL를 첨가한 뒤 얼음물에서 2시간 동안 냉각하였다. 이후에 얻어진 백색 고체를 여과 및 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세척한 뒤 45 ℃에서 2시간동안 감압 건조하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 16 g(순도 99.1% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) 8.63(s, 1H), 8.43(d,1H, J=5.4Hz), 8.31(d,1H, J=7.8Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.1, 5.4Hz), 3.38(t, 2H, J=12Hz)
13C-NMR(D2O) 148.6, 148.1, 139.5, 127.7, 76.4, 39.1
실시예 4 : 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 결정화
리세드로닉 산 20 g을 MeOH : H2O = 1 : 1 혼합용액 40 mL에 가한 뒤 교반하여 용해시켰다. 이후에 NaOH 3.0 g을 첨가한 뒤 실온에서 교반한 후, 디이소프로필아민(C16H15N) 1 중량% 포함된 디옥산 20 mL를 첨가한 뒤 얼음물에서 2시간 동안 냉각하였다. 이후에 얻어진 백색 고체를 여과 및 디옥산 10 mL로 세척한 뒤 45 ℃에서 2시간동안 감압 건조하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 16 g(순도 99.1% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) 8.63(s, 1H), 8.43(d,1H, J=5.4Hz), 8.31(d,1H, J=7.8Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.1, 5.4Hz), 3.38(t, 2H, J=12Hz)
13C-NMR(D2O) 148.6, 148.1, 139.5, 127.7, 76.4, 39.1
실험예 : 용해성 및 용해도 실험
본 발명에 따른 상기 실시예 1의 제조방법으로부터 얻어진 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트에 대하여 각종 용매에 대한 용해도를 측정하여 다음 표 2에 나타내었다.
이때, 상기 용해도는 KP의 용해도 규정에 의하여 측정된 것으로, 상기 KP의 용해도는 20 ± 5 ℃온도에서, 1 g을 녹이는데 필요한 용매량으로 5 분마다 30초간 세게 흔들어 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도를 나타낸다.
[평가기준]
1) 썩 잘 녹는다 : 1 mL 미만
2) 잘 녹는다 : 1 mL 이상 ∼ 10 mL 미만
3) 녹는다 : 10 mL 이상 ∼ 30 mL 미만
4) 조금 녹는다 : 30 mL 이상 ∼ 100 mL 미만
5) 녹기 어렵다 : 100 mL 이상 ∼ 1,000 mL 미만
6) 매우 녹기 어렵다 : 1,000 mL 이상 ∼ 10,000 mL 미만
7) 거의 녹지 않는다 : 10,000 mL 이상
| 용매의 종류 | 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드로레이트 1 g 용해에 요구되는 용매량 (mL) | 리세드로네이트 모노소듐 헤미펜타하이드레이트 1 g 용해에 요구되는 용매량 (mL) |
| 포름아마이드 | 약 7,000 | 약 330 |
| 물 | 약 50 | 약 40 |
| 메탄올 | 거의 녹지 않는다 | 거의 녹지 않는다 |
| 클로로포름 | 거의 녹지 않는다 | 거의 녹지 않는다 |
| 디메틸포름아마이드(DMF) | 거의 녹지 않는다 | 거의 녹지 않는다 |
| 에틸아세테이트 | 거의 녹지 않는다 | 거의 녹지 않는다 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트는 리세드로네이트 모노소듐 헤미하이드레이트에 비해 포름아마이드 및 물 등의 극성용매에 대한 용해도가 현격히 저하되며, 메탄올, 클로로포름, 디메틸포름아마이드 및 에틸아세테이트 등의 비극성용매에 대한 안정성이 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 순수한 모노하이드레이트 형태만을 가지도록 유도하는 개선된 방법으로써 특정의 X선 회절패턴을 갖는 결정성 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 제조가 가능하며, 종래 리세드로네이트 모노소듐 헤미펜타하이드레이트에 비해 포름아미드, 물 등의 극성용매에 대한 용해성이 낮고 비극성용매에 대한 안정성이 우수하여 약물제조에 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (13)
- 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트.
- 제 1 항에 있어서, 상기 X선 회절패턴상의 특정피크(2θ)가 6.42, 14.22, 19.14, 27.58 및 32.34인 것을 특징으로 하는 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트.
- 도 2에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 198 내지 205 범위의 융점을 지니는 것을 특징으로 하는 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 하나의 항에 있어서, 순도가 98.5%(w/w) 이상인 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트.
- 제 4 항에 있어서, 순도가 99.1%(w/w) 이상인 결정상 리세드로네이트 모노소 듐 모노하이드레이트.
- 알콜과 물의 혼합용매에, 리세드로닉 산, 알칼리금속 염 및 염기성 유기용매를 혼합한 혼합용액을 제조하는 과정과,상기 혼합용액으로부터 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 분리하는 과정을 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 혼합용매는 알콜과 물이 15 ∼ 25 중량% : 75 ∼ 85 중량%로 함유된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 알칼리금속 염은 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 알칼리금속 염은 리세드로닉 산에 대하여 12 ∼ 15 중량% 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 염기성 유기용매는 알킬아민이 1 ∼ 5 중량% 함유된 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 염기성 유기용매는 리세드로닉 산에 대하여 50 ∼ 150 중량% 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 얻어진 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 고리형 에테르계 유기용매로 세척하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 혼합용액은 0 ∼ 10 ℃에서 냉각하여 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트를 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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