KR20080094296A - Ｔｇｆｐ－ｃａｐ 펩타이드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TGF-β1 유래 아미노산 서열 및 세포부착 아미노산 서열을 포함하며, 상기 TGF-β1 유래 아미노산 서열은 서열목록 제1서열에 기재된 아미노산 서열로 구성되며, 다음 일반식 I로 표시되는 TGFP-CAP 펩타이드에 관한 것이다:
일반식 I
Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-세포부착 아미노산 서열
본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 우수한 항혈관신생 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 피부에서 멜라닌 형성을 효과적으로 차단함으로써 미백 효능을 나타낸다. 본 발명의 펩타이드는 안정성이 천연 TGF-β1과 비교하여 매우 우수하며, 피부 투과도가 매우 우수하다. 이러한 본 발명의 펩타이드의 우수한 활성 및 안정성은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
형질전환 성장인자, TGF-β1, 펩타이드, 안정성, 미백, 혈관신생
Description
도 1은 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드에 대한 고성능 액상 크로마토그래피 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드의 안정성을 측정한 결과를 보여 주는 그래프이다. “Peptide”는 실시예 1에서 제조된 링커가 Gly 잔기 2개로 구성된 본 발명의 펩타이드를 나타낸다. “TGFb-1”은 TGF-β1을 나타낸다.
도 3은 B16F10 흑색종 세포의 α-MSH에 의한 멜라닌 색소의 유발이 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드의 농도별 처리로 인하여 감소되는 정도를 보여주는 그림이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드의 B16F10 흑색종 세포에서의 타이로시나아제의 활성에 미치는 영향을 보여 준다. 비교군으로서 TGF-β1을 이용하였다.
도 5는 본 발명의 실시예에 의해 제조된 트리데카펩타이드의 B16F10 흑색종 세포에서의 ERK 1/2의 활성화에 미치는 영향을 보여 주는 현미경 사진으로 멜라노 좀의 감소를 측정한 사진이다. 비교군으로서 TGF-β1을 이용하였다. “TGP2”는 실시예 1에서 제조된 링커가 Gly 잔기 2개로 구성된 본 발명의 펩타이드를 나타낸다. “TGFb1”은 TGF-β1을 나타낸다.
도 6은 B16F10 흑색종 세포에서의 ERK 1/2 억제인자인 PD98059에 의한 ERK 1/2의 인산화 억제를 본 발명의 트리데카펩타이드가 회복하는 것을 확인하는 웨스턴 블롯팅 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드가 마우스에 이식된(xenotransplantation) 흑색 종양의 크기를 축소하는 것을 보여 주는 사진이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드의 마우스에 이식된 흑색종의 전이를 억제하는 것을 보여 주는 사진이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 의하여 제조된 트리데카펩타이드를 이용한 세포독성실험의 결과이다.
본 발명은 TGF-β1-유래 펩타이드를 포함하는 신규한 펩타이드 및 그의 용도에 관한 것이다.
형질전환 성장인자-베타(Transforming growth factor-Beta, TGF-β)는 세포 분화 및 증식을 조절하는 폴리펩타이드 집단이다. 이 집단의 기타 구성원으로는 뮬러리안(Mulleria) 억제물질(Cate et al., 1986, Cell, 45:685-698), 인히빈류(inhibins)(Mason et al., 1985, Nature, 318:659-663) 및 드로조필라(Drosophilla)의 데카펜타플레지 유전자 복합체의 전사물로부터 예견되는 단백질(Padgett et al., 1987, Nature, 325:81-84)을 들 수 있다. 형질전환 성장인자-베타(TGF-β)는 분자량이 13,000인 2개의 유사한 다이설파이드 연결 서브유니트로이루어져 있다(Assoian et al., 1983, J.Biol.Chem. 258:7155-7160; Frolik et al., 1983, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 80:3676-3680; Frolik et al., 1984, J Biol . Chem . 260:10995-11000). TGF-β는 몇몇 조직, 예컨대 태반(Frolik et al., 1983, Nature 325:81-84), 혈소판(Childs et al., 1982, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 79:5312-5316, Assioan et al., 1983, J. Biol . Chem . 258:7155-7160), 신장(Roberts et al., 1983, Biochemistry 22:5692-5698) 및 무기분이 감소된 뼈 (Seyedin et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 : 119-123)로부터 정제하여 왔다.
10% 혈청 및 표피성장 인자의 존재하에서 TGF-β는 정상적인 래트의 신장 섬유아세포의 족장 비의존성(anchorage independent) 생육을 증진시키고(Roberts et al., 1981, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 78:5339-5343; Roberts et al., 1982, Nature 295:417-419; Twardzik et al., 1985, J. Cell Biochem. 28:289-297), 10% 혈청만이 존재할 때는 AKR-2B 섬유아세포의 집락 형성을 유도할 수 있다(Tucker et al., 1983, Cancer Res. 43:1518-1586). TGF-β는 또한 태아 래트의 근육간엽세포의 분화 및 연골 특이 거대분자의 생성을 야기하는 것으로 나타났다(Seyedin et al., 1986, J. Biol . Chem . 261:5693-5695). 세포증식에 미치는 그의 효과와는 대조적으로, 아프리카산 녹색 원숭이 세포(BSC-1)로부터 분리된 기능적 연관 단백질뿐만 아니라 인체 혈소판으로부터 정제된 TGF-β는 배양 중 어떤 세포의 생육을저해하는 것으로 나타났다(Tucker et al., 1984, Science 226:705-707). TGF-β는 또한 몇 종류의 인체 암세포주의 생장도 저해하는 것으로 나타났다(Roberts et., 1985, Proc . Natl . Acad . Sci .USA 82:119-123). TGF-β의 이러한 억제/자극 효과는 예컨대 세포형태 및 세포의 생리상태와 같은 몇몇 인자에 의존하는 것으로 보고되어 있다(Spon et al., 1986, Science 232:534).
인체 TGF-β(Derynck et al., 1985, Nature 316:701-705), 마우스 TGF-β(Derynck et al., 1986, J. Biol . Chem . 261:4377-4379) 및 시미안 TGF-β(Sharples et. al., 1987, DNA 6:239-244)의 유전자를 코딩하는 cDNA 클론들이 분리되었다. 이러한 클론들의 DNA 배열분석 결과, TGF-β 모노머를 생성시키게 하는 커다란 전구체 폴리펩타이드로 합성되는 것으로 조사되었다. 상술한 모든 TGF-β원으로부터의 TGF-β 전구체 단백질들 전체적으로, 매우 높은 서열 상동성이 발견되었다.
최근 무기분이 감소된 소의 뼈로부터 분리해낸 어떠한 단백질이 TGF-β에 관련되는 것으로 동정되었다(Seyedin et al., 1987, J. Biol . Chem, 262: 1946-1949). 이 단백질은 또한 돼지의 혈소판(Cheifetz et al., 1987, Cell 48:409- 415), 인체 전립선 선암종 세포주 PC-3(Ikeda et al.,1987, Biochemistry 26:2406-2410) 및 인체 교아 세포주(Wrann et al., 1987, EMBO 6:1633-1636)로부터도 분리되었다. 이 단백질의 일부 아미노산 배열은 이것이 TGF-β와 상동인 것으로 나타났기 때문에 TGF-β2라 명명되었다. 상술한 인체 TGF-β(Derynck et al., 1985, Nature 316:701-705), 마우스 TGF-β(Derynck et al., 1986, J. Biol . Chem . 261:4377-4379) 및 시미안 TGF-β(Sharples et al.,1987, DNA 6:239-244)는 TGF-β1이라고 명명되었다.
TGF-β1은 활성이 높은 단백질이지만, 발현이 매우 어려우며 가격이 비싸고 반감기가 짧아 원활한 사용에 제약이 있다.
본 발명자들은 천연 TGF-β1 아미노산 서열에서 미백 작용을 할 수 있으면서도, 천연 TGF-β1보다 안정성이 우수하고 피부 투과율이 우수한 펩타이드를 제조하고자, 다양한 종류의 인간 TGF-β1 유래 펩타이드를 제조 및 스크리닝하였다. 그 결과, 많은 펩타이드 후보물질 중에서 생리활성이 우수할 뿐만 아니라 안정성도 우수한 펩타이드를 선별함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 TGF-β1-유래 펩타이드를 포함하는 신규한 펩타이드를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항혈관신생용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 미백용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 TGF(transforming growth factor)-β1 유래 아미노산 서열 및 세포부착 아미노산 서열을 포함하며, 상기 TGF-β1 유래 아미노산 서열은 서열목록 제1서열에 기재된 아미노산 서열로 구성되며, 다음 일반식 I로 표시되는 TGFP-CAP 펩타이드를 제공한다:
일반식 I
Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-세포부착 아미노산 서열
상기 일반식 I에서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP (Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES (Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP (Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS (Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val), GPR (Gly-Pro-Arg), GHK(Gly-His-Lys), YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg), CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg), EIL(Glu-Ile-Leu), EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val), EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr), EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr), LDV(Leu-Asp-Val) 또는 LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)이다.
본 발명자들은 천연 TGF-β1 아미노산 서열에서 미백 작용을 할 수 있으면서도, 천연 TGF-β1보다 안정성이 우수하고 피부 투과율이 우수한 펩타이드를 제조하고자, 다양한 종류의 인간 TGF-β1 유래 펩타이드를 제조 및 스크리닝하였다. 그 결과, 많은 펩타이드 후보물질 중에서 생리활성이 우수할 뿐만 아니라 안정성도 우수한 펩타이드를 선택하였다.
본 발명에서 본 발명자들이 채택한 전략은 다음과 같다. 우선, 본 발명의 펩타이드를 TGF-β1 유래 서열(즉, TGF-β1 활성 부위) 및 세포부착 부위, 두 개의 부분으로 형성시킨다. 상기 TGF-β1 활성 부위는 천연 TGF-β1 아미노산 서열로부터 선택한다. 그리고 본 발명의 펩타이드의 TGF-β1 활성을 향상시키기 위한 상기 세포부착 부위를 선택한다. 이렇게 하여 선택된 TGF-β1 활성 부위는 “Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr”펩타이드 서열(서열목록 제1서열)이고, 세포부착 부위는 상술한 아미노산 서열이다. 이러한 전략에 따라 구축된 본 발명의 펩타이드는 TGF-β1 유래 펩타이드와 세포부착 펩타이드의 융합 펩타이드이기 때문에, “TGFP(transforming growth factor peptide)-CAP(cell adhesion peptide) 펩타이드”라 명명된다.
상기 일반식 I에 기재된 세포부착 아미노산 서열은, 세포부착 모티프에 해당되는 것이다. 따라서 상기 세포부착 아미노산 서열을 필수 서열로 포함하는 보다 긴 아미노산 서열도 본 발명의 범위에 포함 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드에 포함되는 세포부착 아미노산 서열은, RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val) 또는 GPR(Gly-Pro-Arg)이며, 가장 바람직하게는 RGD(Arg-Gly-Asp)이다. RGD 서열은 세포간질 단백질인 피브로넥틴(fibronectin)으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 두 기능 부위를 직접 연결하는 것보다 링커를 개입시켜 간접적으로 연결 된다. 이 경우, 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 다음 일반식 Ⅱ로 표시 된다:
일반식 Ⅱ
Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-링커-세포부착 아미노산 서열
상기 일반식 Ⅱ에서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 상기 일반식 I과 동일 하다.
상기 TGF-β1 활성 부위 및 세포부착 부위를 연결하는 링커로는 당업계에 공지된 다양한 링커를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 링커는 복수의 아미노산 잔기로 이루어진 링커이다. 아미노산 서열로 이루어진 링커는 Huston, et al., Methods in Enzymology, 203:46-88(1991), 및 Whitlow, et al., Protein Eng ., 6:989(1993))에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명에 적합한 링커는 주로 글리신 또는 글리신과 세린 아미노산으로 구성 되며, 그 길이는 2-18 아미노산이다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 링커는 2-10개의 Gly 잔기로 이루어져 있는 것이다. 본 발명의 펩타이드에서 아미노산으로 이루어진 링커, 특히 Gly 잔기로 이루어진 링커는 본 발명의 펩타이드의 안정성에도 기여한다.
본 발명의 펩타이드는 그 자체로서 천연 TGF-β1 보다 매우 우수한 안정성을 나타내지만, 추가적인 아미노산의 변형에 의해 안정성이 향상될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 1의 펩타이드의 N-말단 및 C-말단에 있는 아미노산 잔기 중 적어도 하나는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기가 결합되어 있다. 이러한 보호기는 본 발명의 펩타이드의 안정성을 증가시키는 역할을 한다.
본 발명의 다른 변형예에 따르면, 상기 일반식 1의 펩타이드의 C-말단은 아 미노기로 변형되어 있으며, 이는 펩타이드의 안정성을 증가시키는 작용을 한다.
본 명세서에서 용어 “안정성”은 인 비보 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다. 상술한 보호기는 생체 내의 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 작용을 한다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 펩타이드는 다음 일반식 Ⅲ으로 표시 된다:
일반식 Ⅲ
Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp
상기 일반식 Ⅲ에서, n은 2-8의 정수를 나타낸다.
본 발명의 펩타이드의 구체적인 예는 서열목록 제2서열에 기재되어 있다.
본 명세서에서 용어 “펩타이드”는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다.
본 발명의 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 특히 고상 합성 기술(solid-phase synthesis techniques)에 따라 제조될 수 있다(Merrifield, J. Amer . Chem . Soc . 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984)).
한편, 본 발명의 펩타이드의 기본적인 구조는 TGF-β1 유래 서열 및 세포부착 서열이 결합이 되어 있다는 것이다. 따라서, 상기 일반식 I 및 Ⅱ는 본 발명의 펩타이드의 구조를 편의적으로 표현하기 위하여 기재된 것이며, 이의 변형도 본 발명에 속한다는 것은 당업자에게 자명하다. 예를 들어, 상기 일반식 I 및 Ⅱ에서 TGF-β1 유래 서열 및 세포부착 서열이 반대로 위치한 펩타이드 “세포부착 아미노산 서열-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr” 및 “세포부착 아미노산 서열-링커-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr”도 본 발명의 범위에 속한다는 것은 당업자에 자명하다. 또한, 본 발명에서 채택한 TGF-β1 유래 서열 및/또는 세포부착 서열에 몇 개(예컨대, 1-2개)의 아미노산이 추가적으로 결합된 것도 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어, 세포부착 서열 Arg-Gly-Asp의 C-말단에 Ser이 추가적으로 있는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 펩타이드는 우수한 미백 작용 및 항혈관 신생 활성을 발휘할 뿐만 아니라, 열안정성 및 산과 알칼리 등의 물리화학적 인자에 대한 안정성이 우수하다. 따라서, 상기 우수한 장기 보존성을 가지는 본 발명의 펩타이드는 의약품, 의약외품, 화장품 및 구강용품과 같은 장기간 저장이 요구되는 제품에 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항혈관신생용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상술한 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드를 유효성분으로 포함하기 때문에, 둘 사이에 중복된 내용은 중복 기재에 따른 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 유효성분으로 이용되는 펩타이드는 하기의 실시예에서 입증한 바와 같이 매우 우수한 항혈관신생 활성을 발휘한다. 본 발명의 조성물은 과다한 혈관신생에 의해 유발되는 질환 또는 상태(conditions)에 적용되어 우수한 치료, 억제 또는 완화 효능을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료, 예방, 억제 또는 완화를 위하여 적용된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 암의 치료, 예방, 억제 또는 완화에 이용된다. 특히, 본 발명의 조성물은 피부암에 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 피부에서 멜라닌 형성을 효과적으로 차단함으로써 미백 효능을 나타낸다. 본 발명의 미백 조성물은 피부 색상을 밝게 하며, 피부 톤을 일정하게 하거나, 피부색소의 제거 및 검버섯 제거 등의 효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물과 화장품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 펩타이드의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 펩타이드의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 바람직하게는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 국소 투여, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환 자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 1일 당 0.0001-100 ㎍이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 펩타이드의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount); 및 (b) 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물이다.
본 명세서에서 용어 “화장품학적 유효량”은 상술한 본 발명의 조성물의 피부 개선 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화장품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레 이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 펩타이드와 담체 성분 이외에, 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점(advantages)을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 우수한 항혈관신생 활성을 나타낸다.
(ⅱ) 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 피부에서 멜라닌 형성을 효과적으로 차단함으로써 미백 효능을 나타낸다.
(ⅲ) 본 발명의 펩타이드는 안정성이 천연 TGF-β1과 비교하여 매우 우수하며, 피부 투과도가 매우 우수하다.
(ⅳ) 상술한 본 발명의 펩타이드의 우수한 활성 및 안정성은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예
1:
NH
2
-
Ile
-Trp-
Ser
-Leu-Asp-
Thr
-
Gln
-
Tyr
-
Gly
(n)-
Arg
-
Gly
-Asp-
OH 의
합성
클로로 트리틸 클로라이드 레진(Chloro trityl chloride resin: CTL resin, Nova Biochem Cat No. 01-64-0021) 700 mg을 반응용기에 넣고 메틸렌 클로라이드(MC) 10 ml를 가하여 3분간 교반하였다. 용액을 제거하고 디메틸포름아마이드(DMF) 10 ml를 넣어 3분간 교반한 후 다시 용매를 제거하였다. 반응기에 10 ml의 메틸렌 클로라이드용액을 넣고, 이어 Fmoc-Asp(otbu)-OH 200 mmole 및 DIEA 400 mmole을 넣은 후 교반하여 잘 용해하고, 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 후 세척하고 메탄올과 DIEA(2:1)를 MC에 용해하여 레진과 10분간 반응시킨 후, 과량의 MC/DMF(1:1)로 세척하였다. 용액을 제거하고 DMF를 10 ml 넣어 3분간 교반한 후 다시 용매를 제거하였다. 탈보호 용액(20%의 피페리딘/DMF) 10 ml를 반응용기에 넣고 10분간 상온에서 교반한 후 용액을 제거하였다. 동량의 탈보호 용액을 넣고 다시 10분간 반응을 유지한 후 용액을 제거하고 DMF로 2회, MC로 1회, 다시 DMF로 3분씩 1회 세척하여 Gly-CTL 레진을 제조하였다. 새로운 반응기에 10 ml의 DMF 용액을 넣고 Fmoc-Gly-OH(Novabiochem, 미국) 200 mmole, HoBt 200 mmole 및 Bop 200 mmole을 넣은 후 교반하여 잘 용해시켰다. 반응기에 400 mmole DIEA를 분획으로 2번에 걸쳐 넣은 후 모든 고체가 녹을 때까지 최소한 5분간 교반하였다. 용해된 아미노산 혼합용액을 탈보호된 레진이 있는 반응용기에 넣고 1시간 동안 상온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 제거하고 DMF 용액으로 3회 5분씩 교반한 후 미 반응 용매를 제거하였다. 반응 레진을 소량 취하여 카이저 테스트(Ninhydrine test)를 이용하여 반응 정도를 점검하였다. 탈보호 용액으로 상기와 같이 유사하게 2번 탈보호 반응시켜 Gly-Asp(tBu)-CTL 레진을 제조하였다. DMF와 MC로 충분히 세척하고 다시 한번 카이저 테스트를 수행한 다음 상기와 유사하게 아래의 아미노산 부착 실험을 수행하였다. 즉, 본 발명에서 선정된 아미노산 서열에 의거하여 Fmoc-Arg(pbf), Fmoc-Gly(n회), Fmoc-Tyr(tBu), Fmoc-Gln(trt), Fmoc-Thr(tBu), Fmoc-Asp(otbu), Fmoc-Leu, Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Trp(boc), Fmoc-Ile 순으로 연쇄반응을 시켰다. 단, 중간의 Gly은 펩타이드 별로 각각 2회반복부터 6회 반복까지 다양한 잔기수로 합성을 수행하여 모두 5종의 펩티딜 레진을 제조 하였다. 제조된 펩티딜 레진은 유사한 방법으로 탈보호 하여 Fmoc 을 제거 한 뒤 DMF, MC 및 메탄올로 각각 3번을 세척하고, 질소 공기를 천천히 흘려 건조한 후, P2O5하에서 진공으로 감압하여 완전히 건조하여 펩티틸레진을 준비하였다. 제조된 레진에 탈루용액[트리플로로화 초산(Trifluroacetic acid: TFA) 81.5%, 증류수 5 %, 티오아니졸(Thioanisole) 5%, 페놀 5%, EDT 2.5% 및 TIS 1% 포함] 30 ml을 넣은 후 상온에서 가끔 흔들어주며 2 시간 반응을 유지하였다. 필터링으로 레진을 여과하고, 레진을 소량의 TFA 용액으로 세척한 후 모액과 합하였다. 감압을 이용하여 전체 볼륨이 절반 정도 남도록 증류하고 50 ml의 차가운 에테르를 가하여 침전을 유도한 후, 원심분리하여 침전을 모으고, 2번 더 차가운 에테르로 세척하였다. 모액을 제거하고 질소 하에서 충분히 건조하여 정제 전 NH2-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp-OH 5종의 펩티드를 확득하였다. 즉, 상기 아미노산 서열에서, 링커 역할을 하는 Gly 잔기의 개수가 1-5개인 5종의 펩타이드를 수득하였다. 이중에 NH2-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-OH 의 경우에는 약 0.87 g을 수득하였으며, 분자량 측정기(Perseptive Pioneer DE-STR ABI, 미국)를 이용하여 분자량 1467.9.0(이론값 1467.5)를 얻을 수 있었다. 하기의 실시예들은 링커로서 Gly 잔기가 2개인 펩타이드를 이용하여 실시하였다. 도 1은 합성하여 정제한 펩타이드를 HPLC를 통해 분석한 그림이다.
실시예
2:
트리데카펩타이드의
안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조 및 정제된 트리데카펩타이드, 즉 NH2-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-OH의 안정성을 확인하기 위하여, 10 ㎍/ml이 되도록 트리데카펩타이드를 50 mM Tris-HCl(pH 8.0) 완충용액에 용해하였다. 대조군으로서 1 ㎍/ml의 농도로 대장균으로부터 생산된 재조합 TGF-β1(Sigma)를 유사 완충용액에 준비했다. 준비된 용액을 유리 바이알에 넣은 후 37℃에서 정치 하였다. 37℃에 정치된 용액을 0, 1, 10, 25, 50, 75 그리고 100일째에 샘플링하여 NIH-3T3 cell(한국세포주은행)에 대한 MTT 분석(Scudiero, D. A., et al. Cancer Res. 48:4827-4833(1988))을 실시하여, 펩타이드와 TGF-β1의 잔존 활성을 측정하였다(도 2). 이때 0일의 샘플 활성을 100%로 기준하였다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 재조합 TGF-β1의 경우 시간이 경과함에 따라 활성도가 급격히 감소됨을 알 수 있으나, 본 발명에 의한 트리데카펩타이드의 경우 활성도가 오랫동안 지속됨을 확인할 수 있었다.
실시예
3:
나노화
펩타이드의
제조
상기 실시예에서 얻은 트리데카펩타이드 50 mg을 정확히 칭량한 뒤 증류수 500 ml로 충분히 교반하여 용해하였다. 펩타이드 용액을 레시틴 5 g, 소듐 올리에이트(sodium oleate) 0.3 ml, 에탄올 50 ml 그리고 약간의 유상과 함께 혼합한 후, 총량이 1 L가 되도록 증류수로 양을 맞춰 준 다음, 마이크로플루다이저로 고압을 이용하여 유화시켜 사이즈 100 nm 정도의 나노좀을 제조하였다. 제조된 나노좀은 최종 농도가 약 50 ppm으로 화장품 제조용으로 사용되었다.
제형예
1: 유연화장수
상기 실시예 3에서 제조된 트리데카펩타이드-함유 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 유연화장수를 일반적인 화장수 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 트리-데카펩타이드 | 0.001 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 6.0 |
| 글리세린 | 4.0 |
| PEG 1500 | 1.0 |
| 소듐히알루로네이트 | 1.0 |
| 폴리솔베이트 20 | 0.5 |
| 에탄올 | 8.0 |
| 방부제, 색소 | 적량 |
| 벤조페논-9 | 0.05 |
| 향 | 미량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예
2: 영양크림
상기 실시예 3에서 제조된 트리데카펩타이드-함유 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 영양크림을 일반적인 영양크림 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 트리-데카펩타이드 | 0.001 |
| 메도우폼오일 | 3.0 |
| 세테아릴알콜 | 1.5 |
| 스테아린산 | 1.5 |
| 글리세릴스테아레이트 | 1.5 |
| 유동 파라핀 | 10.0 |
| 밀납 | 2.0 |
| 폴리솔베이트60 | 0.6 |
| 솔비탄 세스퀴올레이트 | 2.5 |
| 스쿠알란 | 3.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.0 |
| 글리세린 | 5.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.5 |
| 토코페릴아세테이트 | 0.5 |
| 방부제, 색소 | 적량 |
| 향 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예
3: 영양화장수
상기 실시예 3에서 제조된 트리데카펩타이드-함유 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 영양화장수를 일반적인 화장수 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 트리-데카펩타이드 | 0.002 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 4.0 |
| 글리세린 | 4.0 |
| 세테아릴알콜 | 0.8 |
| 글리세릴스테아레이트 | 1.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.13 |
| 토코페릴아세테이트 | 0.3 |
| 유동파라핀 | 5.0 |
| 스쿠알란 | 3.0 |
| 마카다미아너트오일 | 2.0 |
| 폴리솔베이트60 | 1.5 |
| 솔비탄세스퀴올레이트 | 0.5 |
| 카르복시비닐폴리머 | 1.0 |
| 방부제,색소 | 적량 |
| 향 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
제형예
4: 에센스
상기 실시예 3에서 제조된 트리데카펩타이드-함유 나노좀을 포함하며, 하기 조성으로 이루어진 에센스를 일반적인 에센스 제조방법에 따라 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 트리-데카펩타이드 | 0.005 |
| 글리세린 | 10.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 5.0 |
| PEG 1500 | 2.0 |
| 알란토인 | 0.1 |
| DL-판테놀 | 0.3 |
| EDTA-2Na | 0.02 |
| 히드록시에틸 셀룰로오스 | 0.1 |
| 소듐히알루로네이트 | 8.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.2 |
| 트리에탄올아민 | 0.18 |
| 옥틸도데세스-16 | 0.4 |
| 에탄올 | 6.0 |
| 향, 방부제, 색소 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100 |
실시예
4 :
트리데카펩타이드에
의한 멜라닌색소의 감소
실시예 1에서 제조한 펩타이드의 멜라닌색소의 감소효과를 측정하기 위해 쥐의 색소세포(melanocyte)를 배양한 다음, α-MSH(melanocyte stimulating hormone /Sigma 미국)를 1 킨 뒤, 펩타이드를 농도별로 처리하고 멜라닌 생성 억제효과를 측정하였다. 쥐의 색소세포는 C57BL/6 마우스 유래의 것이며, DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media)에 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 24-웰 플레이트에 1 x 105 세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 세포의 부착을 확인한 뒤, 세포 배양액에 일정한 농도의 시험물질을 가하여 3일 동안 배양하였다. 여기서 시험물질은 하기 표 5의 조성물의 각각의 성분을 배지 용매에 용해시킨 후, 프로필렌글리콜:에탄올:정제수의 비율이 5:3:2인 혼합용매에 용해시켜 시험농도로 희석하고 동일한 비율로 혼합된 것이다. 배양액을 제거하고, PBS로 세척한 후 1 N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400 nm에서 흡광도를 측정한 후, 멜라닌 생성 억제율을 계산하여 그 결과를 도 3에 나타내었다(Dooley 방법).
| 번호 | 조성 |
| A | 음성 대조군 |
| B | α-MSH 200 ng/ml |
| C | α-MSH + TGFβ-1 10 ng/ml |
| D | α-MSH + 펩타이드 10 ng/ml |
| E | α-MSH + 펩타이드 100 ng/ml |
| F | α-MSH + 펩타이드 10 ㎍/ml |
| G | α-MSH + 펩타이드 30 ㎍/ml |
도 3에서 볼 수 있듯이, α-MSH을 넣은 군에서는 멜라닌 생성이 급격히 높아졌으나, 펩타이드를 처리한 군에서는 투여량에 따라 활성이 저하되어 α-MSH를 처리하지 않았을 때와 유사한 멜라닌 생성을 나타내었다. 이는 피부에 멜라닌의 생성을 유발시키는 요인이 적용되었을 때 펩타이드가 그 활성을 억제해 피부의 톤을 밝게 할 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예
5 :
트리데카펩타이드에
의한
타이로시나아제의
활성 감소
실시예 1에서 합성한 트리데카펩타이드와 형질전환 성장인자의 미백활성을 검증하기 위하여 멜라닌 생성인자인 α-MSH를 처리한 뒤의 멜라닌 생성 억제능을 조사하였다. B16F10 세포(한국세포주은행)를 1x105 개 정도 배양 디쉬에 접종하여 3일 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 DMEM(Sigma 미국)배지에서 배양하였다. 세포가 정착된 뒤에 2% 혈청이 함유된 배지로 교환하였다. 세포 배양액에 일정한 농도의 시험물질을 가하여 4일 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 여기서 시험물질은 하기 표 6의 조성물의 각각의 성분을 배지 용매에 용해시킨 후, 프로필렌글리콜:에탄올:정제수의 비율이 5:3:2인 혼합용매에 용해시켜 시험농도로 희석하고 동일한 비율로 혼합된 것이다.
| 번호 | 조성 |
| A | 음성 대조군 |
| B | α-MSH 200 ng/ml |
| C | α-MSH 200 ng/ml + TGFβ-1 10 ng/ml |
| D | α-MSH 200 ng/ml + 펩타이드 10 ng/ml |
| E | α-MSH 200 ng/ml + 펩타이드 100 ng/ml |
| F | α-MSH 200 ng/ml + 펩타이드 10 ㎍/ml |
| G | α-MSH 200 ng/ml + 펩타이드 30 ㎍/ml |
이어, 세포를 모은 뒤, 세포에 소듐도데실썰페이트(Sigma, 미국)와 Triton X-100(Sigma, 미국)이 포함된 세포막제거 완충용액을 처리하여 세포에서 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 BCA 방법으로 정량한 뒤 각 군별로 90 ㎕의 단백질용액에 10 ㎕의 L-DOPA(Sigma, 미국)를 넣고 37℃에서 30분간 반응한 뒤, 405 nm 분광광도계에서 흡광도를 측정하여 타이로시나아제의 활성을 측정하였다.
실험 결과, 도 4에서 보듯이 α-MSH을 넣은 군에서는 타이로시나에제의 활성이 급격히 높아졌으나, TGF-β1 또는 트리데카펩타이드를 처리한 군에서는 상대적으로 활성이 저하되어 α-MSH를 처리하지 않았을 때와 유사한 타이로시나아제의 활성을 보이며, 특히 펩타이드의 처리 농도에 따라 점차적으로 감소됨을 알 수 있었다. 이는 피부 등에 타이로시나아제의 활성을 높이는 요인이 적용되었을 때 트리데카펩타이드 등이 그 활성을 억제해 피부의 톤을 밝게 할 수 있다는 것과, 본 발명의 트리데카펩타이드는 TGF-β1과 같은 활성 기전을 보이고 있는 것으로 판단된다.
실시예
6:
트리데카펩타이드에
의한
ERK
의 인산화
실시예 1에서 합성한 트리데카펩타이드와 형질전환 성장인자의 미백활성을 검증하기 위하여, ERK 억제활성을 지니는 표지물질인 PD98059(Sigma, USA)를 통하여 ERK의 활성을 억제한 다음, 이를 극복하는 활성을 관찰하였다. 먼저 6-웰의 세포배양접시에 B16F10 세포를 1 x 105 개 정도 접종하여 3일 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포가 정착된 뒤에 2% 혈청이 함유된 배지로 교환하였다. 음성 대조군에는 아무런 처리를 하지 않았으며, 다른 두 개의 배양 디쉬에는 각각 형질전환성장인자 1 ng/ml 과 실시예 1에서 제조한 트리데카펩타이드를 30 ㎍/ml의 농도로 각각 처리하였다. 한편, 나머지 세 개의 디쉬에는 양성 대조군으로 10 μM의 ERK 억제인자인 PD98059(ERK 단백질이 인산화 되는 것을 방해하는 물질)를 처리 하였다. 이중 두 개의 디쉬에는, 한 시간 후 형질전환성장인자 1 ng/ml과 실시예 1에서 제조한 트리데카펩타이드를 30 ㎍/ml의 농도로 각각 처리 한 뒤 4일 동안 배양하고 현미경을 통하여 세포의 형태를 관찰하였다.
도 5에서 보는 바와 같이, 정상인 세포군에 비해 PD98059를 처리한 세포군에서는 멜라노좀이 유도되어 검은색 색소가 많이 침착됨을 알 수 있다. 하지만, TGF-β1 또는 트리데카펩타이드를 PD98059와 같이 처리한 세포군에서는 현저히 낮은 멜라노좀을 관찰 할 수 있었으며, 이는 트리데카펩타이드가 TGF-β1과 같이 ERK의 Phospo-ERK화를 유도하여 멜라노좀 형성을 억제하는 것을 보여주는 결과이다. 한편, 상술한 방법과 동일하게 흑색종을 배양한 뒤, PD98059와 본 발명의 트리펩타이드를 동시에 처리하고,
또한 TGF-β1과 트리데카펩타이드의 신호전달체계에 대하여 미치는 영향을 객관적으로 검증하기 위하여, 상술한 방법과 동일하게 흑색종을 배양한 뒤, 10 μM PD98059와 30 ㎍/ml 트리데카펩타이드를 동시에 처리하였다. 세포추출액을 얻은 다음 동일 단백질량을 SDS-PAGE젤 전기영동을 통하여 전개한 뒤 PVDF(polyvinylidene difluoride)막(GE Health care, 미국)에 전기이동하였다. 이어, PVDF 막을 4시간 동안 상온에서 Phospho ERK 1/2 항체(셀 시그널링, 미국, 1/3000 희석)와 반응시켰다. 이어, 세척 완충액으로 PVDF 막을 세척한 다음, HRP가 부착된 항 마우스 IgG 항체(싼타크루즈, 미국, 1/5000 희석)와 반응시켰다. 그런 다음, 세척 완충액으로 두 번 세척한 다음, ECL(enhanced chemilumineseance) 용액(GE Health care, 미국)으로 반응시키고 감광하였다(도 6). 도 6에서, PD98059 처리군 라인에서 "Con"은 10 μM PD98059만을 처리한 것이고, “TGFb1"은 10 μM PD98059와 10 ng/ml TGF-β1을 동시에 처리한 것이다.
도 6에서 볼 수 있듯이, 무처리 흑색종군에 비해 PD98059를 처리한 군에서는 현저히 Phoshpo ERK 1 및 ERK 2의 레벨이 감소되었으나, 트리데카펩타이드 및 TGF-β1을 처리한 군에서는 Phoshpo ERK 1 및 ERK 2의 레벨이 증가되었다. 이와는 반대로 TRP-1(tyrosinase related protein-1) 및 TRP-2는, PD98059를 처리한 군에서 그 레벨이 증가되었고, 트리데카펩타이드 및 TGF-β1을 처리한 군에서는 감소 되었다. 따라서 본 발명의 펩타이드는 TGF-β1와 동일한 방식으로 신호전달에 관여한다는 것을 알 수 있다.
실시예
7:
트리데카펩타이드에
의한 마우스 흑색종 성장 억제 실험
건강한 5 주령의 수컷 Balb/C 마우스(중앙실험동물, 한국)의 등 부위의 털을 제모한 뒤, 배양한 B16F10 흑색종(한국세포주은행)을 각각 200만 세포씩 등에 두 군데에 주입 하였다. 정상식이를 하여 쥐를 3일 동안 사육한 뒤에 검게 흑색종 부위가 솟아 올라오는 것을 관찰 할 수 있었다. 같은 정도로 부풀어 오른 부위에 대조군으로 PBS를 다른 부위에는 약 100 ㎍의 트리데카펩타이드를 하루에 한번 씩 투여하였다.
도 7은 본 발명의 트리데카펩타이드를 투여한 후, 일주일이 경과한 다음에 종양부위를 촬영한 사진으로 펩타이드를 처리한 부위에서 종양이 퇴화함을 관찰할 수 있었다. 또한 쥐를 도살하여 종양부위를 관찰한 결과 종양의 전이가 억제되고 혈관신생이 억제된 것이 관찰되었고, 도 8과 같이 같은 부위를 파라핀 블록으로 제작하여 박편 한 뒤 헤마톡실린과 에오신으로 염색하여 본 결과 조직 내에 흑색종 발생이 현격하게 감소된 것을 발견할 수 있었다.
실시예
8: 트리
데카펩타이드의
이용한 세포독성실험
본 발명의 펩타이드에 대한 각질세포, 섬유아세포 그리고 흑색종 세포에 대한 독성이 있는지의 여부를 확인하기 위하여, 리지노 등의 방법(Rizzino, et al. Cancer Res., 48:4266(1988))을 참조하여, HacaT, NIH3T3, 그리고 B16F10 세포주를 이용한 SRB(Sulforhodamine B)의 비색법을 이용하여 측정하였다. HacaT, NIH3T3, 그리고 B16F10 세포주(한국세포주은행)를 각각100% FBS(fetal bovine serum)가 함유된 EMEM(Eagle's minimal essential media, Gibco, U.S.A.)이 들어 있는 250 ㎖ 용량의 조직 배양용 플라스크를 이용하여 배양하였다. 배양된 HacaT, NIH3T3, 그리고 B16F10 세포주들을 0.25% 트립신 용액으로 배양용기 바닥에서 떼어낸 후 원심 분리하여 세포 침전물만을 모았다. 이를 FBS가 함유되지 않은 EMEM 배양액에 다시 현탁한 후, 96-웰 조직 배양용 평판에 각 웰 당 1 x 105 세포가 되도록 넣고, 24시간 동안 37℃, 7% CO2 조건 하에서 배양하였다. 24시간 뒤 혈청을 완전히 제외한 동일한 배양액으로 배지를 교환한 뒤 표준을 잡기위한 공 시료와 트리데카펩타이드를 물과 10% DMSO에 멸균상태로 용해한 다음, 500 pg/ml, 10 ng/ml, 1 ㎍/ml, 100 ㎍/ml, 그리고 200 ㎍/ml의 농도로 72시간을 위와 동일 조건으로 배양하였다. 배양이 완료된 후 배양 상층액을 제거하고 PBS로 1회 세척하였다. 세척용액을 제거한 뒤 비색 SRB 용액(Sigma, USA)으로 처리하고 PBS로 충분히 세척을 한 뒤 현미경으로 세포를 관찰하여 생존 세포의 상태를 관찰하였으며, 590 nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 생존상태를 측정하였다. 도 9에서 보는 바와 같이, 저농도에서 고농도까지 투여한 펩타이드에 의한 세포 수의 감소는 전혀 관찰 되지 않았으며, 세포들의 현미경적인 관찰에서도 별다른 변화가 관찰되지 않았다. 이를 통해 본 결과 본 펩타이드는 피부 관련 세포의 독성이 전혀 없음을 알 수 있으며, 이는 본 펩타이드를 피부에 처리하여도 피부세포에 큰 영향을 끼치지 않으리라는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 우수한 항혈관신생 활성을 나타낸다. 또 한, 본 발명의 TGFP-CAP 펩타이드는 피부에서 멜라닌 형성을 효과적으로 차단함으로써 미백 효능을 나타낸다. 본 발명의 펩타이드는 안정성이 천연 TGF-β1과 비교하여 매우 우수하며, 피부 투과도가 매우 우수하다. 이러한 본 발명의 펩타이드의 우수한 활성 및 안정성은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Caregen Co. Ltd.
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<220>
<223> TGF-beta 1 derived sequence
<400> 1
Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGFP-CAP peptide
<400> 2
Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Gly Gly Arg Gly Asp
1 5 10
Claims (11)
- TGF-β1(transforming growth factor-β1) 유래 아미노산 서열 및 세포부착 아미노산 서열을 포함하며, 상기 TGF-β1 유래 아미노산 서열은 서열목록 제1서열에 기재된 아미노산 서열로 구성되며, 다음 일반식 I로 표시되는 TGFP-CAP 펩타이드:일반식 IIle-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-세포부착 아미노산 서열상기 일반식 I에서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val), GPR(Gly-Pro-Arg), GHK(Gly-His-Lys), YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg), CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg), EIL(Glu-Ile-Leu), EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val), EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr), EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro- Ser-Thr), LDV(Leu-Asp-Val) 또는 LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 TGF-β1 유래 아미노산 서열 및 세포부착 아미노산 서열 사이에 링커가 결합되어 있고, 상기 TGFP-CAP 펩타이드는 다음 일반식 Ⅱ로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩타이드:일반식 ⅡIle-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-링커-세포부착 아미노산 서열상기 일반식 Ⅱ에서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val), GPR(Gly-Pro-Arg), GHK(Gly-His-Lys), YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg), CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg), EIL(Glu-Ile-Leu), EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val), EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr), EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro- Ser-Thr), LDV(Leu-Asp-Val) 또는 LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val) 또는 GPR(Gly-Pro-Arg)인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 3 항에 있어서, 상기 세포부착 아미노산 서열은 RGD(Arg-Gly-Asp)인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 2 항에 있어서, 상기 링커는 복수의 아미노산 잔기로 이루어진 링커인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 5 항에 있어서, 상기 링커는 2-10개의 Gly 잔기로 이루어져 있는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 6 항에 있어서, 상기 펩타이드는 다음 일반식 Ⅲ으로 표시되는 것을 특징으로 하는 펩타이드:일반식 ⅢIle-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp상기 일반식 Ⅲ에서, n은 2-8의 정수를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드의 N-말단 및 C-말단에 있는 아미노산 잔기 중 적어도 하나는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기가 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 상기 제 1 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함 하는 항혈관신생용 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 상기 제 1 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물.
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