KR20080085204A - 벤즈아마이드 및 헤테로아렌 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규 벤즈아마이드 및 헤테로아렌 카복스아마이드 유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 제 1 양태에서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로- C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10 또는 N이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
C1-C6알킬의 예로는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이 포함된다.
할로겐의 예로는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
할로-C1-C6알킬의 예로는, 앞서 정의된 바와 같되, C1-C6알킬 기의 수소원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 예컨대 플루오로 또는 클로로에 의해 교체된 C1-C6알킬 기, 예컨대 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트라이플루오로메틸-에틸, 펜타플루오로에틸 및 클로로다이플루오로메틸이 포함된다.
할로-C1-C6알콕시의 예로는, 알콕시 기의 수소원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 예컨대 플루오로 또는 클로로에 의해 교체되는 식 O-C1-C6알킬의 알콕시 기, 예컨대 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로다이플루오로메톡시가 포함된다.
C3-C8사이클로알킬의 예로는 탄소수 3 내지 8의 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
할로-C3-C8사이클로알킬의 예로는 1-플루오로사이클로뷰틸이 포함된다.
트라이-C1-C6알킬실릴의 예로는 트라이메틸실릴이 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 갖는 염을 말한다. 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기 산과 함께 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 상기 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여서 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온(zwitterion) 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정 동안에 이루어지거나, 또는 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 특성 의 결과(수화)로서 발생할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"란 동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간에서의 원자 배치가 상이한 화합물이다. 공간에서의 원자 배치가 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하며, 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 뷰틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 t-뷰틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한 다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (a)이고, R6 및 R7이 독립적으로 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (a)이고, R6이 할로-C1-C6알킬이고, R7이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (a)이고, R6이 CF3이고, R7이 Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8 및 R9가 독립적으로 수소, CF3, Cl, F, 사이클로프로필 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8이 수소, CF3, Cl, F, 사이클로프로필 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물을 제 공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8 및 R9가 독립적으로 수소, CH2CH3,(CH2)2CH3, CH(CH3)2, CF3, Br, Cl, F, 사이클로프로필 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R8이 수소, CH2CH3,(CH2)2CH3, CH(CH3)2, CF3, Br, Cl, F, 사이클로프로필 또는 OCF3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R9가 수소, Cl 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, R9가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐 또는 할로-C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, Cl 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐 또는 C3-C8사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, 할로겐 또는 C3-C8사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 CR12이고, R12가 수소, Cl, F 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, X가 N이고, Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 기 (b)이고, Y가 N이고, X가 CR12인 화학 식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 CR10인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 CR10이고, R10이 수소이거나, 또는 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 OH이며, 이때 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 CR10이고, R10이 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이며, 이때 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 CR10이고, R10이 CF3 또는 Cl이며, 이때 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 N이고, B 및 D가 N이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 B가 CR11인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 B가 CR11이고, R11이 수소 또는 할로겐이며, 이때 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 B가 CR11이고, R11이 수소 또는 F 또는 Cl이며, 이때 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 B가 CR11이고, R11이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 B가 N이고, A가 N이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 D가 CR3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 D가 CR3이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 D가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로-C1-C6알킬, 할로겐 또는 OH인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이며, 이때 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 CF3 또는 Cl이고, R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 CH2CH3, CF3 또는 Cl이고, R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R2는 수소이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10 또는 N이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알 킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10 또는 N이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사 이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10 또는 N이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사 이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로- C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 N이고;
B는 CR11이고;
D는 CR3이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사 이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12이고;
Y는 CH이고;
R12는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R4는 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
A는 CR10이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3이고;
R3은 수소이고;
R10은 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R11은 수소이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
R1은 C1-C6알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12이고;
Y는 CH이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
A는 CR10이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3이고;
R3은 수소이고;
R10은 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R11은 수소이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
더불어, 본 발명은 또한 산 유도체인 하기 화학식 II의 화합물을 2차 아민 유도체인 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
[상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R3 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알 킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
A는 CR10 또는 N이고;
B는 CR11 또는 N이고;
D는 CR3 또는 N이고;
-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;
R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;
R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이다.]
[상기 식에서,
R4, R5, A, B 및 D는 상기 의미를 갖고, W는 하이드록시, OLi, ONa, OK 또는 할로겐, 예컨대 Cl이다.]
[상기 식에서,
R1, R2 및 n은 상기 의미를 갖는다.]
화학식 II의 카복실산(W=OH) 또는 카복실레이트 염(W=OLi, ONa, OK)이 이 방법에 사용된다면, 커플링 반응 전에 표준 펩타이드 커플링 시약이 적용되어 산을 활성화시킬 수 있다. 전형적으로, 산 유도체 II(R=OH, OLi, ONa, OK)는 불활성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 다이클로로메테인(DCM) 중에서 적절한 2차 아민 유도체 III과 함께 커플링제, 예컨대 EDC 또는 EDC·HCl, DCC, HBTU 또는 TBTU와 혼합된다. 선택적으로, 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸 아민, 트라이에틸아민, N-메틸 모폴린) 및/또는 1-하이드록 시벤조트라이아졸(HOBT)이 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 1 내지 24시간 동안 약 -30 내지 약 70℃(예컨대 주변 온도)에서 교반된다.
다르게는, 산 클로라이드(W=Cl)는 표준 프로토콜을 사용하여 2차 아민 유도체 III과 반응되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II의 산 유도체는 시판 중이거나, 또는 실시예에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III의 2차 아민은 표준 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들은 이하 개략적으로 설명되는 바와 같이 합성될 수 있다.
하기 화학식 III의 화합물은 아민인 하기 화학식 V의 화합물을 사용하여 벤즈알데하이드 유도체인 하기 화학식 IV의 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 III
[상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
X는 CR12 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
X 및 Y는 동시에 N이 아니고;
R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;
n은 1, 2 또는 3이다.]
[상기 식에서,
R1은 앞서 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R2 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.]
필수 출발 아민 및 알데하이드는 시판 중이거나, 또는 예컨대 실시예에서 기재된 바와 같이 표준 방법들을 사용하여 합성된다.
2차 아민 III은 다르게는 아마이드 유도체인 하기 화학식 VII의 화합물로부터 합성될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
아마이드 유도체인 화학식 VII의 화합물은 화학식 V의 화합물과 벤조산 유도체인 하기 화학식 VI의 화합물의 커플링에 의해 입수 가능하다:
상기 식에서,
R1은 앞서 정의된 바와 같다.
필수 출발 벤조산은 시판 중이거나, 또는 예컨대 실시예에서 기재된 바와 같이 표준 방법들을 사용하여 합성될 수 있다.
하기 약자가 사용된다. RT: 실온; THF: 테트라하이드로퓨란; DMF: N,N-다이메틸폼아마이드; DCM: 다이클로로메테인
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 AUTONOMTM v.4.0, IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트 컴퓨터 시스템(Beilstein Institute computerized system)에 기초한 것이다.
알데하이드(산)(화학식 IV 및 VI의 화합물):
실시예 S1-A: 4-사이클로프로필 벤즈알데하이드의 제조:
THF 중의 1-브로모-4-사이클로프로필벤젠[문헌 [J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266]에서 기재된 절차와 유사하게 합성](1.58 g, 8.04 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(5.08 ml, 헥세인 중 1.6M 용액, 8.11 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼 합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, DMF(1.25 ml, 16.08 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시키고(2시간에 걸쳐), 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(수성) 용액으로 켄칭시키고, 수성 상을 에터로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(1:9 다이에틸 에터/펜테인) 4-사이클로프로필 벤즈알데하이드(1.10 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.94(s, 1H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.5 Hz, 2H), 1.97(m, 1H), 1.13-1.06(m, 2H), 0.84-0.78(m, 2H).
실시예 S2-A: 4-사이클로뷰틸 벤즈알데하이드의 제조:
a) 1-(4-브로모페닐)-사이클로뷰탄올의 제조:
에터(20 ml) 중의 1,4-다이브로모벤젠(1.00 g, 4.24 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.65 ml, 헥세인 중 1.6 M 용액, 4.24 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 사이클로뷰탄온(348 μl, 4.66 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 서서히(2시간에 걸쳐) 0℃까지 가온시키고, 1시간 더 교반하였다. 물을 첨가한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에터로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물 을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(1:4 에터/펜테인) 1-(4-브로모페닐)-사이클로뷰탄올(330 mg, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.5 Hz, 2H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.41-2.31(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.69(m, 1H).
b) 1-브로모-4-사이클로뷰틸-벤젠의 제조:
DCM 15 ml 중의 1-(4-브로모페닐)-사이클로뷰탄올 1.37 g(6 밀리몰)의 용액에 트라이에틸실레인 1.15 ml(7.2 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터에이트 착체 1.15 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃까지 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 10% 수성 KHCO3의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 염수로 세척하고, 황산 마스네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카 겔; 사이클로헥세인) 1-브로모-4-사이클로뷰틸-벤젠 0.84 g(66%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.85(m, 1H), 1.92-2.18(m, 3H), 2.33(m, 2H), 3.49(5중선, J=8.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 2H).
c) 4-사이클로뷰틸-벤즈알데하이드의 제조:
표제 화합물을, 1-브로모-4-사이클로뷰틸-벤젠 830 mg(3.93 밀리몰), 헥세인 중 n-BuLi의 1.6 몰 용액 2.7 ml(4.32 밀리몰) 및 DMF 605 μl(7.86 밀리몰)를 사 용하여 4-사이클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S1-A에서 기재됨)와 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(5:95 EtOAc/사이클로헥세인) 4-사이클로뷰틸-벤즈알데하이드 422 mg(67%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.89(m, 1H), 1.97-2.26(m, 3H), 2.40(m, 2H), 3.63(5중선, J=8.5 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.0 Hz, 2H), 9.97(s, 1H).
실시예 S3-A: 4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤즈알데하이드의 제조:
a) 1-브로모-4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤젠의 제조:
DCM 70 ml 중의 1-(4-브로모페닐)-사이클로뷰탄올 5.66 g(24.92 밀리몰, 실시예 S2-A에서 기재됨)의 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 4.23 g(95%, 24.92 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 35분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3-용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% 펜테인) 1-브로모-4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤젠(3.66 g, 64%)을 무색 액체로서 수득하였다.
b) 4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤즈알데하이드의 제조:
표제 화합물을, 1-브로모-4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤젠 1.64 g(7.16 밀리몰), 헥세인 중 n-BuLi 1.6 몰 용액 4.92 ml(7.87 밀리몰) 및 DMF 1.1 ml(14.32 밀리몰)를 사용하여 4-사이클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S1-A에서 기재됨)와 유사하게 합성하였다. 4-(1-플루오로-사이클로뷰틸)-벤즈알데하이드를 밝은 황색 액체의 조생성물로서 단리시켰다(1.23 g, 96%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.84(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.49-2.81(m, 5H), 7.63(d, J=8 Hz, 2H), 7.92(d, J=8 Hz, 2H), 10.03(s, 1H).
실시예 S4-A: 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트라이플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드의 제조
테트라클로로메테인 100 ml 중의 4-(헵타플루오로아이소프로필)-톨루엔 3.5 g(13.4 밀리몰)의 용액을 가열 환류시켰다. 그 다음, N-브로모석신이미드 2.63 g(14.8 밀리몰) 및 다이벤조일 퍼옥사이드 326 mg(1.34 밀리몰)을 소량으로 첨가하였다. 5시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여 잔류물을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고, 2-나이트로프로페인(1.4 ml, 15.5 밀리몰)을 에탄올 중의 나트륨 340 mg(14.8 밀리몰)의 용액에 첨가함으로써 제조된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 여과하고, 용매를 제거하고, 잔여 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1 N 수산화 나트륨 용액, 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 그 다음, EtOAc 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제시켜(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 10:1) 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트라이플루오로메틸- 에틸)-벤즈알데하이드 1.1 g(30%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz: 7.82(d, J=8 Hz, 2H), 8.03(d, J=8 Hz, 2H), 10.11(s, 1H).
실시예 S5-A: 4-펜타플루오로에틸-벤조산의 제조
a) 4-펜타플루오로에틸-벤조나이트릴의 제조:
4-아이오도벤조나이트릴(10.0 g, 43.7 밀리몰), 소듐 펜타플루오로프로프리온에이트(15.4 g, 82.9 밀리몰), 구리(I) 아이오다이드(16.6 g, 87.3 밀리몰), DMF(160 mL) 및 톨루엔(60 mL)의 혼합물을 160℃에서 16시간 동안 가열하여 톨루엔의 대부분을 증류 제거하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트/헵테인과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(5.05 g 52%)을 수득하였다. 황색 오일, MS(EI) 221.1(M+).
b) 4-펜타플루오로에틸-벤조산의 제조
물(40 mL) 및 에탄올(20 mL) 중의 4-펜타플루오로에틸-벤조나이트릴(2.98 g, 13.5 밀리몰)과 수산화 칼륨(3.03 g, 54.0 밀리몰)의 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(2.76 g, 85%)을 제조하였다. 백색 고체, MS(ISP) 238.9(M-H)-.
실시예 S6-A: 4-트라이메틸실란일-벤즈알데하이드의 제조
1-브로모-4-(트라이메틸실릴)벤젠(1.15 g, 5 밀리몰)을 THF(30 ml) 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 아르곤 하에서 헥세인 중 n-뷰틸 리튬의 1.6 M 용액(3.13 ml, 5 밀리몰)을 -70℃ 미만의 온도로 유지시키면서 적가하였다. 맑은 무색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, DMF(1.156 ml, 15 밀리몰)를 신속하게 첨가하였다. 반응 온도가 -68℃까지 증가되었다. 반응을 15분 더 -78℃에서 교반하고, 1N 수성 염화수소 용액으로 켄칭시키고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물로 2회 포화 염화 나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 남겼다(920 mg, 100 %). 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분하게 순수한 것이었다. MS(ISP) 179.2(M+H+). 1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 10.02(s, 1H) 7.84(d, 2H), 7.69(d, 2H), 0.31(s, 9H).
실시예 S7-A: 4-(1,1-다이메틸프로필)-벤즈알데하이드의 제조
표제 화합물을 1-브로모-4-(1,1-다이메틸프로필)-벤젠(문헌 [J.Chem. Res. Miniprint., 1997, 12, 2701-2733]에서 기재된 절차와 유사하게 합성)(250 mg, 1.10밀리몰), nBuLi(825 μl, 헥세인 중 1.6M 용액, 1.32밀리몰) 및 DMF(427 μl, 5.50밀리몰)를 사용하여 실시예 S1-A와 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(1:9 에터:펜테인) 4-(1,1-다이메틸프로 필)-벤즈알데하이드(175mg, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz): 9.99(s, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 1.69(q, J=7.5Hz, 2H), 1.32(s, 6H), 0.68(t, J=7.5Hz, 3H).
1차 아민(화학식 V의 화합물):
실시예 S1-B: 2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴 5.45 g(26.3 밀리몰)을 THF 45 ml 중에 용해시키고, 0℃까지 질소 하에서 냉각시켰다. 그 다음, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체 1M 138 ml(138 밀리몰)를 0 내지 2℃의 온도를 유지시키면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 45분 더 교반한 후, 17시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2 내지 5℃에서 메탄올 33 ml로 45분에 걸쳐 처리하였다. 1시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 아민을 1N 수성 HCl로 2회 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 수성 상들을 농축 NaOH로 처리하여 pH를 12까지 조정한 후, DCM으로 2회 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 무색 오일 4.44 g을 수득하였다. 이를 다이에틸에터 100 ml 중에 용해시키고, 다이에틸에터 중의 2.6N HCl 9 ml로 처리하고, RT에서 30분 더 교반하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜 백색 고체 4.6 g(72 %)을 수득하였다. MS(ISP) 207.1(M+H)+.
실시예 S2-B: 2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
a) (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴의 제조:
4-브로모메틸-1-클로로-2-트라이플루오로메틸-벤젠 3.94 g(14.4 밀리몰) 및 소듐 사이아나이드 1.06 g(21.6 밀리몰)을 DMSO 12 ml 중에 아르곤 하에서 현탁시키고, 교반하고, 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물/얼음 상에 붓고, DCM으로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴 3.188 g을 암적색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) 2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조:
표제 화합물을 조질의 (4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴(14.5 밀리몰) 3.188 g 및 THF 중의 1M 보레인-THF 착체 용액 76 ml(76 밀리몰)로부터 2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 S1-B에서 기재됨)와 유사하게 합성하였다. 생성물이 백색 고체로서 수득되었다(1.52 g, 40%). MS(ISP) 224.1(M+H)+.
실시예 S3-B: 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아민(S3-B1)의 제조
a) 1-클로로-2-플루오로-4-(2-나이트로-비닐)-벤젠의 제조:
4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드(13g, 82밀리몰) 및 암모늄 아세테이트(14.6g, 189밀리몰)를 아세트산(150ml) 중에 용해시키고, 나이트로메테인(12.6ml, 234밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 후, 물(120ml)을 첨가하였다. 고체가 침전되었다. 반응을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/사이클로헥세인:1/4). 조생성물을 헵테인 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 1-클로로-2-플루오로-4-(2-나이트로-비닐)-벤젠(10.9g, 66%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 7.29(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.5 H7, 1H), 7.54(d, J=13.6Hz, 1H), 7.92(d, J=13.6 Hz, 1H).
b) 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아민의 제조:
리튬 보로하이드라이드(2.16g, 99 밀리몰)를 THF(50ml) 중에 현탁시켰다. 트라이메틸클로로실레인(21.6g, 198밀리몰)을 적가하였다. THF(20ml) 중의 1-클로로-2-플루오로-4-(2-나이트로-비닐)-벤젠(5.0g, 24.8밀리몰)의 용액을 적가하였다. 강한 기체 방출 및 폼 형성이 관찰되었다. 백색 현탁액을 RT에서 3일 동안 교반하였다. MeOH(80ml)를 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(CH2Cl2/MeOH+5% 수성 NH4OH 4:1) 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아민(3.1g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 174.1(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.92(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.02(t, J=6.3Hz, 2H), 7.15(dd, J=6.0 및 1.2 Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.2 및 7.8Hz), 7.53(t, J=6.3 Hz, 1H), 7.93(br, 2H).
실시예 | 명칭 | * | MS(ISP) |
S3-B2 | 2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 174.0(M+H)+ |
S3-B3 | 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 174.1(M+H)+ |
S3-B4 | 2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 206.2(M+H)+ |
S3-B5 | 2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S3-B | 190.2(M+H)+ |
S3-B6 | 2-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 222.2(M+H)+ |
S3-B7 | 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 208.2(M+H)+ |
S3-B8 | 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 | S3-B | 228.4(M+H)+ |
S3-B9 | 3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 204.1(M+H)+ |
S3-B10 | 3-(3-클로로-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 170.0(M+H)+ |
S3-B11 | 3-(4-클로로-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드 | S1-B | 170.0(M+H)+ |
S3-B12 | 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸아민 | S3-B | 201.1(M+H)+ |
*: 해당 실시예와 유사하게 제조함 |
실시예 S4-B: 2-(3-브로모-4-클로로페닐)-에틸아민의 제조:
a) (3-브로모-4-클로로페닐)-아세토나이트릴의 제조:
표제 화합물을, 2-브로모-4-브로모메틸-1-클로로벤젠(문헌 [J.Med.Chem.; 2003; 46(20), 4232 4235]에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)(570 mg, 2.00 밀리몰) 및 소듐 사이아나이드(147 mg, 3.00 밀리몰)를 사용하여 실시예 S2-B와 유사하게 합성하여서 목적하는 생성물을 암적색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 반응시켰다.
b) 2-(3-브로모-4-클로로페닐)-에틸아민의 제조:
표제 화합물을, 조질의 (3-브로모-4-클로로페닐)-아세토나이트릴(475 mg, 2.06 밀리몰) 및 1M 보레인-THF 착체(4.12 ml, 4.12밀리몰)를 사용하여 실시예 S1-B와 유사하게 합성하였다. 생성물이 무색 오일로서 수득되었다(300 mg, 62%). MS(ISP) 236.0(M+H)+.
실시예 S5-B: 2-(4-클로로-3-에틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
a) 4-클로로-3-에틸-벤즈알데하이드의 제조:
0℃까지 냉각된 다이에틸에터 50 ml 중의 4-브로모-1-클로로-2-에틸-벤젠 4.319 g(20 밀리몰)의 용액에 헥세인 중 1.6M n-BuLi 12.3 ml를 적가하였다. 0℃에서 30분 RT에서 2시간 동안 교반한 후, 다이에틸에터 10 ml 중의 DMF 2.43 ml(31 밀리몰)의 용액을 적가하였다(온도는 20℃로부터 28℃까지 상승되었다). 1시간 더 RT에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 물 150 ml로 희석하고, 다이에틸에터로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/AcOEt: 95/5) 무색 오일 2.1 g을 수득하였다. MS(ISP) 168.1(M+H)+.
b) 2-(4-클로로-3-에틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조:
표제 화합물을 4-클로로-3-에틸-벤즈알데하이드로부터 실시예 S3-B1 단계들 a) 및 b)와 유사하게 제조하였다. MS(ISP) 184.1(M+H)+.
실시예 S6-B: 2-(4-벤질옥시-3-t-뷰틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
a) 1-벤질옥시-2-t-뷰틸-4-메틸-벤젠:
2-t-뷰틸-4-메틸-페놀 8 g(49 밀리몰) 및 탄산 칼륨 16.36 g(58 밀리몰)을 현탁액이 형성될 때까지 DMF 120 ml 중에서 교반하였다. 그 다음, 벤질클로라이드 6.74 ml를 적가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 2시간 동안 60℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 여거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/AcOEt 98/2) 무색 액체 8.647 g을 수득하였다. MS(ISP) 255.3(M+H)+.
b) 4-벤질옥시-3-t-뷰틸-벤즈알데하이드의 제조:
아세트산(50%v/v) 1000 ml 중의 1-벤질옥시-2-t-뷰틸-4-메틸-벤젠(27 밀리몰) 6.985 g과 암모늄(IV)-나이트레이트 115 g의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt/헵테인(1:9)으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/AcOEt 95/5 내지 90/10) 주황색 고체 3.48 g을 수득하였다. MS(ISP) 269.3(M+H)+.
c) 2-(4-벤질옥시-3-t-뷰틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조:
표제 화합물을 4-벤질옥시-3-t-뷰틸-벤즈알데하이드로부터 실시예 S3-B1 단계들 a) 및 b)와 유사하게 제조하였다. MS(ISP) 284.2(M+H)+.
2차 아민(화학식 III의 화합물):
실시예 S1-C: (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
4-t-뷰틸벤즈알데하이드 0.38 ml(2.25 밀리몰) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 0.227 ml(1.5 밀리몰)를 메탄올 4.5 ml 중에 RT에서 용해시키고, 30분 동안 RT에서 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 85 mg(2.25 밀리몰)을 첨가하고, 5분 동안 RT에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 4방울로 처리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(40 g 실리카 겔; EtOAc/헵테인 1:2) 무색 점성 오일 515 mg(97 %)을 수득하였다. MS(ISP) 336.2(M+H)+.
실시예 S2-C: (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
4-t-뷰틸벤즈알데하이드(3.69 밀리몰) 0.62 ml, 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로-메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 600 mg(2.46 밀리몰) 및 탄산 칼륨 340 mg(2.46 밀리몰)을 메탄올 7 ml 중에 RT에서 현탁시키고, 30 분 동안 RT에서 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 140 mg(3.69 밀리몰)을 첨가하고, 5분 동안 RT에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 0.5 ml로 처리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(40 g 실리카 겔; EtOAc/헵테인 1:4, 이어서 1:2) 밝은 황색 오일 784 mg(90 %)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S3-C: (4-사이클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민의 제조
다이에틸 에터(5ml) 중의 4-사이클로프로필 벤즈알데하이드(219 mg, 1.50 밀리몰), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(284 mg, 1.50 밀리몰) 및 분자체(500 mg, 4Å)의 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 상응하는 이민을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드(85 mg, 2.25 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.1N NaOH(수성)로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제 없이 목적하는(4-사이클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민(317mg, 75%)을 무색 오일로서 수득 하였다. MS(ISP) 320.2(M+H)+.
실시예 S4-C: (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-에틸]-아민의 제조
a) 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘의 제조:
트라이에틸아민(15 ml) 중의 4-브로모-2-클로로피리딘 2.5 g(12.6 밀리몰), (트라이메틸실릴)아세틸렌 2.2 ml(15.1 밀리몰), 구리(I)아이오다이드 153 mg(0.79 밀리몰) 및 비스(트라이페닐포스파인)팔라듐(II)클로라이드 287 mg(0.41 밀리몰)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 트라이에틸아민을 진공 하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸에터로 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/EtOAc 100:0 내지 98:2) 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(2.394 g, 91%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS(ISP) 210.1(M+H)+.
b) 2-클로로-4-에틴일-피리딘의 제조:
THF(90 ml) 중의 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 2.389 g(11.39 밀리몰)의 용액에 THF 중의 1M TBAF 용액 11.39 ml를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 수성 혼합물을 다이에틸에터로 추출하고, 합쳐진 유 기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(펜테인/다이에틸에터 100:0 내지 4:1) 2-클로로-4-에틴일-피리딘(1.427 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz: δ3.36(s, 1H), 7.27(dd, J=5 및 1 Hz, 2H), 7.40(br s, 1H), 8.37(d, J=8 Hz, 2H).
c) (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-에틸]-아민의 제조:
에탄올(12 ml) 중의 2-클로로-4-에틴일-피리딘 1.386 g(10.07 밀리몰), 4-t-뷰틸-벤질아민 2.65 ml(15.11 밀리몰), 아세트산 0.58 ml(10.07 밀리몰) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 666 mg(95% 순도, 10.07 밀리몰)의 혼합물을 밀봉 관 내에서 2일 동안 105℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 3N NaOH 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 100:0 내지 0:100) 후, 표제 화합물 1.688 g(55%)이 갈색 액체로서 단리되었다. MS(ISP) 303.2(M+H)+.
실시예 S5-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민 및 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-5-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민의 제조
a) 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸의 제조:
빙초산(5 ml) 중의 3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸(500 mg, 3.67 밀리몰)의 용액에 물 중의 차아염소산 나트륨 10% 용액(2188 μl, 3.67 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반한 후, 포화 탄산 나트륨으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물(480 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제가 요구되지 않았다. MS(ISP) 169.0(M-H)-.
b) 2-(4-t-뷰틸벤질아미노)-에탄올의 제조:
표제 화합물을, 4-t-뷰틸벤즈알데하이드(1000 mg, 6.17 밀리몰), 에탄올아민(371 μl, 6.17 밀리몰) 및 소듐 보로하이드라이드(350 mg, 9.25 밀리몰)를 사용하여 실시예 S3-C와 유사하게 합성하였다. 목적하는 생성물(1190 mg, 93%)이 추가 정제 없이 무색 오일로서 단리되었다. MS(ISP) 208.3(M+H)+.
c) 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드의 제조:
DCM(15 ml) 중의 2-(4-t-뷰틸벤질아미노)-에탄올(1190 mg, 5.74 밀리몰)과 트라이에틸아민(3200 μl, 22.96 밀리몰)의 용액에 -15℃에서 DCM(4 ml) 중의 싸이온일클로라이드(544 μl, 7.46 밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 화합물(790 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. DCM(20 ml) 중의 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2-옥사이드(790 mg, 3.12 밀리몰), 아세토나이트릴(8 ml) 및 물(8 ml)의 혼합물에 0℃에서 NaIO4(867 mg, 4.05 밀리몰) 이어서 RuO2(2mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(640 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 287.0(M+NH4)+.
d) (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민 및 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-5-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민의 제조:
THF(10 ml) 중의 NaH(67 mg, 1.67 밀리몰)의 현탁액에 0℃에서 THF(5 ml) 중의 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸(190 mg, 1.11 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드(300 mg, 1.11 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 3시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 20%(v/v) H2SO4 5ml로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃까지 가온시킨 후, RT까지 냉각시키고, 물 중에 부었다. 수성 상을 1N NaOH로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 위치이성질체(regioisomer) (4-t-뷰틸벤질)- [2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민(210 mg, 52%)(MS(ISP) 360.1(M+H)+)과 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-5-트라이플루오로메틸피라졸-1-일)-에틸]-아민(50 mg, 13%)(MS(ISP) 360.1(M+H)+)의 4:1 혼합물을 수득하였으며, 이들을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
실시예 S6-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-사이클로프로필페닐)-에틸]-아민의 제조
무수 THF(3 ml) 중의 m-브로모페닐사이클로프로페인(문헌 [J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266]에서 기재된 바와 같이 합성)(100 mg, 0.51 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 nBuLi(317 μl, 헥세인 중 1.6M 용액, 0.51 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF(1 ml) 중의 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드(109 mg, 0.41 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 3시간에 걸쳐 가온시킨 후, 20%(v/v) H2SO4 5 ml로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 60℃까지 밤새도록 가온시킨 후, RT까지 냉각시키고, 물 중에 부었다. 수성 상을 1N NaOH로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-사이클로프로필페닐)-에틸]-아민(72 mg, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 308.4(M+H)+.
실시예 S7-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-에틸]-아 민의 제조
a) 1-브로모-3-클로로-5-사이클로프로필벤젠의 제조:
THF(1 ml) 중의 1,3-다이브로모-5-클로로벤젠(500 mg, 1.85 밀리몰)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(3698 μl, THF 중 0.5M 용액, 1.85 밀리몰)를 밀봉 관 내에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤과 함께 5분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0)(107 mg, 0.09 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃까지 밤새도록 가열하고, RT까지 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 펜테인으로 추출하였다. 유기 상들을 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하여 목적하는 생성물(272 mg, 64%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.28(aptt, J=2.0Hz, 1H), 7.08(aptt, J=1.5Hz, 1H), 6.97(aptt, J=1.5Hz, 1H), 1.83(m, 1H), 1.04-0.97(m, 2H), 0.72-0.67(m, 2H).
b) (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-에틸]-아민의 제조:
표제 화합물을, 1-브로모-3-클로로-5-사이클로프로필벤젠(96 mg, 0.71 밀리몰) 및 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드(36 mg, 0.89 밀리몰)를 사용하여 실시예 S6-C와 유사하게 합성하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(155 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 342.2(M+H)+.
실시예 S8-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-사이클로프로필-4-플루오로페닐)-에틸]-아민의 제조
a) 3-사이클로프로필-4-플루오로페닐아민의 제조:
톨루엔(10 ml) 및 물(0.5 ml) 중의 3-브로모-4-플루오로페닐아민(문헌 [J.Org.Chem. 1981, 46, 2280-2286]에서 기재된 바와 같이 합성)(415 mg, 2.18 밀리몰), 사이클로프로필 보론산(244 mg, 2.84 밀리몰), 인산 칼륨(1.62 g, 7.64 밀리몰) 및 트라이사이클로헥실 포스파인(61 mg, 0.22 밀리몰)의 용액에 팔라듐 아세테이트(25 mg, 0.11 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 밤새도록 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 에터로 추출하였다. 유기 상들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-4-플루오로페닐아민(210 mg, 64%)을 수득하였다. MS(ISP) 152.2(M+H)+.
b) 2-사이클로프로필-1-플루오로-4-아이오도벤젠의 제조:
DME(1.5 ml) 중의 3-사이클로프로필-4-플루오로페닐아민(210 mg, 1.39 밀리몰)의 용액에 세슘 아이오다이드(360 mg, 1.39 밀리몰), 제1구리 아이오다이드(82 mg, 0.43 밀리몰), 요오드(176 mg, 0.70 밀리몰) 및 아이소아밀 나이트라이트(1.11 ml, 8.34 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 펜테인과 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 5% 소듐 싸이오설파이트 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(100% 펜테인) 목적하는 2-사이클로프로필-1-플루오로-4-아이오도벤젠(262 mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.40(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.76(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.03-0.96(m, 2H), 0.74-0.68(m, 2H).
c) (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3-사이클로프로필-4-플루오로페닐)-에틸]-아민의 제조:
표제 화합물을, 2-사이클로프로필-1-플루오로-4-아이오도벤젠(100 mg, 0.38 밀리몰) 및 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드(103 mg, 0.38 밀리몰)를 사용하여 실시예 S6-C와 유사하게 합성하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(35 mg, 28%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 326.3(M+H)+.
실시예 S9-C: [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-펜타플루오로에틸-벤질)-아민(S9-C1)의 제조
a) N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-펜타플루오로에틸-벤즈아마이드의 제조
DMF(38 mL) 중의 4-펜타플루오로에틸-벤조산(500 mg, 2.08 밀리몰), 2-(4-플루오로페닐)에틸아민(319 mg, 2.29 밀리몰), 4-메틸모폴린(632 mg, 6.24 밀리몰) 및 HBTU(1.19 g, 3.12 밀리몰)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(746 mg, 99%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) 362.2(M+H)+.
b) [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-펜타플루오로에틸-벤질)-아민의 제조
보레인-테트라하이드로퓨란 착체 용액(THF 중 1 M, 6.5 mL, 6.5 밀리몰)을 0℃에서 THF(8 mL) 중의 N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-펜타플루오로에틸-벤즈아마이드(740 mg, 2.04 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 균질한 용액을 환류 하에서 3시간에 걸쳐 가열하였다. 냉각시킨 후, 메탄올을 0℃에서 조심스럽게 첨가하여 과도한 시약을 제거하였다. 증류에 의해 휘발 물질을 제거한 후, 잔류물을 5% 에탄올성 황산 용액(5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 90분 동안 환류시킨 후, 2 M 수성 수산화 나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해(SiO2, DCM/메탄올/NH4OH 95:5:0.1) 표제 화합물(652 mg, 92%)을 수득하였다. 무색 오일, MS(ISP) 348.2(M+H)+.
실시예 S10-C: (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
a) [2-(3-브로모-페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터의 제조:
DCM(30 ml) 중의 [2-(3-브로모-페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸-벤질)-아민(3544 mg, 10.23 밀리몰)의 용액에 다이-t-뷰틸-다이카본에이트(2507 mg, 11.3 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, RT에서 밤새도록 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 10% KHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시킨 후, 조질의 표제 화합물(4722 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 446.4(M+H)+.
b) (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터의 제조:
트라이에틸아민(3.4 ml) 중의 조질의 [2-(3-브로모-페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터(515 mg, 1.154 밀리몰), 비스(트라이페닐포스파인)팔라듐(II)클로라이드(32 mg, 0.0461 밀리몰), CuI(11 mg, 0.0577 밀리몰) 및 (트라이메틸실릴)아세틸렌(251 ml, 1.73 밀리몰)의 혼합물을 밀봉 관 내에서 105℃에서 밤새도록 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 에틸 아세테이트 층들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔여 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/EtOAc 100:0 내지 95:5) 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(441 mg, 82%). MS(ISP) 464.4(M+H)+.
c) (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틴일-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터의 제조:
THF(7.6 ml) 중의 (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(440 mg, 0.949 밀리몰)의 용액에 THF 중의 TBAF의 1 몰 용액(949 ml, 0.949 밀리몰)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 15분 후, 용액을 0℃까지 30분 동안 가온시켰다. 그 다음, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에터로 추출 하였다. 합쳐진 에터 층들을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔여 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜(펜테인/에터 100:0 내지 90:10) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(314 mg, 84%). MS(ISP) 392.3(M+H)+.
d) (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틸-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터의 제조:
메탄올(12 ml) 중의 (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틴일-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(149 mg, 0.381 밀리몰)의 용액을 RT에서 수소의 분위기 하에서 촉매량의 숯 상의 팔라듐(5%)의 존재 하에서 2일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔여 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/EtOAc 100:0 내지 95:5) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(73 mg, 48%). MS(ISP) 396.4(M+H)+.
e) (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틸-페닐)-에틸]-아민의 제조:
DCM(1 ml) 중의 (4-t-뷰틸-벤질)-[2-(3-에틸-페닐)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터 66 mg, 0.166 밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(128 ml, 1.668 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 1 N NaOH로 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(45 mg, 92%). MS(ISP) 296.5(M+H)+.
실시예 S11-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-사이클로프로필페닐)-에틸]- 아민 및 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3,4-다이사이클로프로필페닐)-에틸]-아민의 제조
표제 화합물을, [2-(3-브로모-4-클로로페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸벤질)-아민(128 mg, 0.34 밀리몰) 및 사이클로프로필 보론산(72 mg, 0.84 밀리몰)을 사용하여 3-사이클로프로필-4-플루오로페닐아민(단계 a, 실시예 S8-C)과 유사하게 합성하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-사이클로프로필페닐)-에틸]-아민(13 mg, 11%)(MS(ISP) 342.2(M+H)+)과 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(3,4-다이사이클로프로필페닐)-에틸]-아민(55 mg, 47%)(MS(ISP) 348.4(M+H)+)의 분리 불가능한 1:4 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 반응시켰다.
실시예 S12-C: (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-아이소프로필페닐)-에틸]-아민의 제조
a) 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-프로판-2-올의 제조:
THF(20 ml) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산 메틸 에스터(1 g, 4 밀리몰, 1eq)의 용액에 -78℃에서 THF 중의 메틸 마그네슘브로마이드의 3M 용액(4 ml, 12 밀리몰, 3eq)을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 중에 붓고, 에터로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(펜테인 중 0 내지 20% 에터) 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(980 mg, 98%).
b) 4-브로모-1-클로로-2-아이소프로펜일벤젠의 제조:
톨루엔(5 ml) 중의 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-프로판-2-올(500 mg, 2 밀리몰, 1eq)의 용액에 촉매량의 p-톨루엔설폰산(38 mg, 0.2 밀리몰, 0.1eq)을 첨가하고, 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) H20 분리기 하에서 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 에터로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물(357 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제가 요구되지 않았다.
c) 4-브로모-1-클로로-2-아이소프로필벤젠의 제조:
톨루엔 4 ml 중의 4-브로모-1-클로로-2-아이소프로펜일벤젠(357 mg, 1.54 밀리몰, 1eq)과 PtO2(35 mg, 0.15 밀리몰, 0.1eq)의 혼합물을 수소의 분위기 하에서 RT에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 목적하는 생성물(260 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.39(d, J=2 Hz, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 3.35(7중선, J=7 Hz, 1H), 1.23(d, J=7 Hz, 6H).
d) (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로-3-아이소프로필페닐)-에틸]-아민의 제조:
표제 화합물을, 4-브로모-1-클로로-2-아이소프로필벤젠(120 mg, 0.51 밀리 몰) 및 3-(4-t-뷰틸벤질)-[1,2,3]옥사싸이아졸리딘 2,2-다이옥사이드(138 mg, 0.51 밀리몰)를 사용하여 실시예 S6-C와 유사하게 합성하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(74 mg, 42%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 344.3(M+H)+.
산(화학식 II의 화합물):
실시예 S1-D: 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산의 제조
a) 6-클로로-3-아이오도-2-트라이플루오로메틸-피리딘의 제조:
THF 7 ml 중의 n-BuLi 7.1 ml(헥세인 중 1.6M, 11.3 밀리몰)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 -73℃에서 THF 3 ml 중의 다이아이소프로필아민 1.6 ml(11.3 밀리몰)를 8분 내에 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, THF 5 ml 중의 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘 1 g(5.51 밀리몰)의 용액을 15분 내에 (-76 내지 -75℃의 온도에서) 첨가하였다. 암갈색 용액을 -75℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 최종적으로, THF 10 ml 중의 요오드 1.4 g(5.51 밀리몰)의 용액을 -75℃에서 25분에 걸쳐 첨가하였다. 동일한 온도에서 45분 더 교반한 후, 2M 수성 HCl 12 ml를 2분 내에 첨가하였으며, 온도는 -78℃로부터 -50℃까지 상승되었다. 그 다음, 냉각 장치를 제거하고, 반응 혼합물을 다이에틸에터로 희석하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 다이에틸에터로 재추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 10 ml 1M 소듐싸이오설페이트, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켜 6-클로로-3-아 이오도-2-트라이플루오로메틸-피리딘 1.54(69 %)를 갈색 반고체 잔사로서 수득하였다. MS: 307.0
b) 2-클로로-4-아이오도-6-트라이플루오로메틸-피리딘의 제조:
n-BuLi 3.05 ml(헥세인 중 1.6 M, 4.88 밀리몰)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 -75℃에서 THF 2.5 ml 중의 다이아이소프로필아민 0.69 ml(4.88 밀리몰)를 5분에 걸쳐 (-72 내지 -75℃의 온도에서) 첨가하였다. -75℃에서 10분 후, THF 3.5 ml 중의 6-클로로-3-아이오도-2-트라이플루오로메틸-피리딘 1.5 g(4.88 밀리몰)의 용액을 동일한 온도에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 -75℃에서 교반한 후, 2M 수성 HCl 6 ml를 첨가하고, 온도를 RT까지 상승시켰다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸에터로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(용리제: 헵테인/AcOEt 95:5) 2-클로로-4-아이오도-6-트라이플루오로메틸-피리딘 1.145 g(69 %)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 307.0
c) 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산의 제조:
THF 15 ml 중의 2-클로로-4-아이오도-6-트라이플루오로메틸-피리딘 1.1 g(3.58 밀리몰)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 -75℃에서 15분 내에 n-BuLi 2.2 ml(헥세인 중 1.6 M)를 첨가하고, 온도를 -72 내지 -75℃로 유지하였다. -75℃에서 5분 더 교반한 후, 반응 혼합물을 과도한 새로운 무수 얼음 조각 상에 붓고, RT 에 도달할 때까지 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여 잔류물을 2M 수성 HCl로 처리하고, 생성된 혼합물을 다이에틸에터로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물로 세척한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 그 다음, 수성 상을 농축 HCl로 산성화시키고, 다이에틸에터로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여 잔류물을 고온의 n-헥세인 12 ml로부터 재결정화시켜, 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산 0.459 g(56 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 224.0(M-H)-.
실시예 S2-D: 3-클로로-4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
s-BuLi 2.03 ml(사이클로헥세인 중 1.3M, 2.64 밀리몰)와 TMEDA 0.4 ml의 교반된 용액에 아르곤 하에서 -90℃에서 THF 8 ml 중의 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 0.25 g(1.2 밀리몰)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다(온도는 -92 내지 -88℃로 유지하였다). 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 초기의 밝은 주황색 현탁액이 갈색으로 변하였다. 그 다음, THF 10 ml 중의 헥사클로로에테인 1.14 g(4.82 밀리몰)의 용액을 2분 내에 첨가하였다(온도는 -62℃까지 상승시켰다). 그 다음, 반응 혼합물을 RT까지 서서히 가온시키고(1시간), 물 2 ml로 조심스럽게 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 다이에틸에터로 추출하였다. 그 다음, 수성 상을 농축 HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 에틸아세테이트 상들을 후속적으로 물(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물 0.28 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(용리제 헵테인/AcOEt 90:10 내지 75:25) 3-클로로-4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조산 22 mg을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 241.1(M-H)-.
실시예 S3-D: 3-클로로-5-사이클로프로필벤조산의 제조:
THF(5 ml) 중의 1-브로모-3-클로로-5-사이클로프로필벤젠(300 mg, 1.30 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 nBuLi(890 μl, 헥세인 중 1.6M 용액, 1.43 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 고체 이산화 탄소를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT까지 3시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨 후, 에터로 추출하였다. 그 다음, 수성 상을 1N HCl로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 3-클로로-5-사이클로프로필벤조산(178 mg, 70%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제가 요구되지 않았다. MS(ISP) 195.1(M-H)-.
실시예 S4-D: 6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 제조:
피리딘(5 ml) 중의 2-클로로-6-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-피리딘 300 mg(1.49 밀리몰)의 용액에 피리딘(4.5 ml) 중의 테트라뷰틸암모늄 퍼망가네이트 1.61 g(4.46 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물 중에 부은 후, NaHSO3 용액(물 중 40%)을 칼라가 밝은 황색으로 변할 때까지 첨가하였다. 그 다음, 2N HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 유기 층들을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10) 회색 액체 224 mg(67%)을 수득하였다. MS(ISP) 224.3(M-H)-.
실시예 S5-D: 6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산의 제조
a) 6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터의 제조:
2,2,2-트라이플루오로-아세트아미딘 2.241 g(20 밀리몰)을 에탄올 80 ml 중에 용해시키고, 2,4-다이옥소-펜타노산 에틸 에스터 3.163 g(20 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, HCl-포화된 에탄올 120 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 3시간 더 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키면서 포화 NaHCO3 용액 800 ml에 적가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 DCM 300 ml로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일 3.1 g을 수득하였다. 그 다음, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(용리제: 헵테인/에틸 아세테이트 100:0 내지 30:70) 무색 오일을 수득하였으며, 이는 자발적으로 결정화되어서 6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터 1.3 g이 수득되었다.
b) 6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산의 제조:
6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터 1.3 g(5.551 밀리몰)을 다이옥세인 30 ml 중에 용해시키고, 1 N NaOH 11.1 ml(11.1 밀리몰)로 처리하고, 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 11.1 ml(11.1 밀리몰)로 처리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 생성된 고체 잔류물을 DCM-메탄올 중에 현탁시키고, 여거하고, 추가 DCM-메탄올로 세척한 후, 합쳐진 유기 상들을 진공 하에서 농축시켜 6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-카복실산 1.1 g(96 %)을 수득하였다. MS: 205.1(M-H)-.
화학식 I의 화합물:
실시예 1: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(B1)의 제조
DMF 3 ml 중의 3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조산 50 mg(0.206 밀리몰)과 (4-t-뷰틸벤질)-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-아민 68 mg(0.225 밀리몰)의 용액에 HBTU 117 mg(0.31 밀리몰) 및 4-메틸모폴린 0.063 ml(0.62 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후, 이를 염수 15 ml와 물 15 ml의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 95:5) 밝은 황색 비정질 물질 76 mg(70 %)을 수득하였다. MS(ISP) 526.0(M+H)+.
실시예 1과 유사하게 이하 해당 실시예를 실시하였다:
실시예 2: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-N-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
a) N-[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조:
표제 화합물을, [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸-벤질)-아민(S9-C43) 및 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: 597.3 [ISP(M+H)+].
b) N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-N-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조:
에틸 아세테이트 50 ml 중의 N-[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 1.1 g(1.84 밀리몰)의 용액을 Pd/C-5% 0.33 g 상에서 수소화시켰다. 반응 완료 후, 현탁액을 여거하고, 진공 하에서 농축시켜 무색 비정질 물질 0.75 g을 수득하였다. MS: 508.4 [ISP(M+H)+].
실시예 3: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-5-에틸-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드
3-브로모-N-(4-t-뷰틸-벤질)-5-클로로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 285 mg(0.6 밀리몰, 실시예 B177), 에틸보론산 44 mg(1.75 밀리몰), 트라이-포타슘포스페이트 371 mg(0.05 밀리몰), 트라이사이클로헥실포스핀 14 mg 및 팔라듐 아세테이트 6 mg을 톨루엔 2.3 ml 및 물 0.1 ml 중에 현탁시키고, 100℃에서 3.5시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물 4 ml로 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/AcOEt: 95/5) 황색 고체 192 mg을 수득하였다. MS(ISP) 520.3(M+H)+.
실시예 3-b: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-5-에틸-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드
표제 화합물을, 3-브로모-N-(4-t-뷰틸-벤질)-5-클로로-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드(실시예 B176)를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS(ISP) 502.3(M+H)+.
실시예 3-c: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-에틸-2-플루오로-N-[2-(3-플루오로-5-트라 이플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을, N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 B63)를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. MS(ISP) 572.3(M+H)+.
실시예 3-d: N-(4-t-뷰틸-벤질)-2-플루오로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을, N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 B63)를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 544.2 [ISP(M+H)+]
실시예 3-e: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-5-프로필-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드
표제 화합물을, 3-브로모-N-(4-t-뷰틸-벤질)-5-클로로-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드(실시예 B176) 및 n-프로필보론산을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 516.2 [ISP(M+H)+]
실시예 3-f: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-프로필-벤즈아마이드
표제 화합물을, 3-브로모-N-(4-t-뷰틸-벤질)-5-클로로-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드(실시예 B177) 및 n-프로필보론산을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 534.3 [ISP(M+H)+]
실시예 3-g: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-N-[2-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에틸]-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을, N-[2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 B178) 및 에틸보론산을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 538.3 [ISP(M+H)+]
실시예 3-h: N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-N-[2-(4-플루오로-3-프로필-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을, N-[2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 B178) 및 n-프로필보론산을 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 552.2 [ISP(M+H)+]
실시예 4: N-(4-t-뷰틸-벤질)-N-[2-(3-t-뷰틸-4-하이드록시-페닐)-에틸]-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
a) N-[2-(4-벤질옥시-3-t-뷰틸-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조:
표제 화합물을, [2-(4-벤질옥시-3-t-뷰틸-페닐)-에틸]-(4-t-뷰틸-벤질)-아민(S9-C48) 및 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: 654.4 [ISP(M+H)+].
b) N-(4-t-뷰틸-벤질)-N-[2-(3-t-뷰틸-4-하이드록시-페닐)-에틸]-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조:
에틸 아세테이트 15 ml 중의 N-[2-(4-벤질옥시-3-t-뷰틸-페닐)-에틸]-N-(4-t-뷰틸-벤질)-3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 182 mg(0.278 밀리몰)의 용액을 Pd/C-5% 100 mg 상에서 수소화시켰다. 반응 완료 후, 현탁액을 여거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵테인/AcOEt: 90/10) 무색 점성 오일 130 mg을 수득하였다. MS(ISP) 564(M+H)+.
화학식 I의 화합물은 콜레스테릴 에스터 전이 단백질(CETP) 억제제이다.
죽상동맥경화증 및 그의 관련 관상동맥 심장 질환은 공업화 사회에서 주요한 사망 원인이다. 관상동맥 심장 질환의 발현에 대한 위험성은 특정한 혈장 지질 농도와 크게 상호관련된 것으로 보여왔다. 지질은 지질단백질에 의해 혈액에서 운반된다. 지질단백질의 일반적인 구조는 중심을 이루는 중성 지질(트라이글라이세라이드 및 콜레스테롤 에스터) 및 그를 둘러싼 극성 지질(인지질 및 비에스터화 콜레스테롤)이다. 중심 지질 농도가 다른 3가지 상이한 종류의 혈장 지질단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지질단백질(LDL), 역시 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 고밀도 지질단백질(HDL), 및 트라이글라이세라이드(TG)가 풍부한 극저밀도 지질단백질(VLDL). 상이한 지질단백질은 상이한 부유 밀도 또는 크기에 근거하여 분리될 수 있다.
높은 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트라이글라이세라이드 농도는 심혈관 질환을 발현시킬 위험과 긍정적으로 상호관련된 반면, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 부정적으로 그에 상호관련된다.
혈장 지질단백질 대사는 간과 다른 조직 사이에서의 콜레스테롤의 다량 배출로 설명될 수 있다. LDL 경로는 간으로부터 VLDL이 분비되어서 LDL에 의해 콜레스테롤이 조직으로 전달되는 것에 해당한다. LDL 이화작용의 임의의 변형은 혈관벽에 과량의 콜레스테롤을 축적시켜서 거품세포(foam cell) 및 죽상동맥 경화증을 형성할 수 있다. 반대 경로는 콜레스테롤을 HDL에 의해 말초 조직으로부터 간까지 전달하고, 결국에는 담즙과 함께 배설되도록 하는 유리 콜레스테롤의 동원(mobilization)이다. 인간에 있어서는 상당 부분의 콜레스테릴 에스터(CE)가 HDL로부터 VLDL, LDL 경로로 전이된다. 이러한 전이는 70,000 달톤 혈장 당단백질, 콜레스테릴 에스터 전이 단백질(CETP)에 의해 매개된다.
CETP 결핍과 관련된 CETP 유전자에서의 돌연변이는 높은 HDL-콜레스테롤 농도(>60 mg/dL) 및 심혈관 위험의 감소를 특징으로 한다. 이러한 발견은 유효한 치료적 접근 방법으로서 CETP 억제를 강하게 지지하는 래빗에서의 CETP의 약동학적 매개 억제의 연구와 일치한다(르 고프(Le Goff) 등의 문헌 [Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38(2004)]; 오카모토(Okamoto) 등의 문헌 [Nature 406:203-207 2000] 참고).
전체적으로 만족할만한 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 크게 증가시킬 수 있으나, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖고 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 적당히(-10 내지 12%) 상승시킨다. 그 결과, 혈장 HDL 농도를 크게 상승시킬 수 있는 충분히 내성화된 제제에 대한 해결되지 않은 의학적 필요성이 크게 존재한다. CETP 활성의 순수한 결과는 HDL-C를 감소시키고 LDL-C를 증가시키는 것이다. 지질단백질 프로필에 대한 상기 효과는 특히 그 지질 프로필이 특히 관상동맥 심장 질환에 대한 위험 증가를 구성하는 환자에 있어서 예비 죽종형성(pro-atherogenic)이라고 보인다. 따라서, CETP 활성을 억제함으로써 상기 관계를 보다 낮은 위험 쪽으로 역전시키고 결국에는 관상동맥 심장 질환 및 관련 사망률을 예방할 수 있다.
따라서, CETP 억제제는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타-지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형(angioplastic) 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
또한, CETP 억제제는 또 다른 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트라이글라이세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지(sequestrant)이다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CETP에 의해 매개되는 질 환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서의 용도를 갖는 전술한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, CETP 억제제는 또 다른 화합물과 조합하여 이용할 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트라이글라이세라이드 전이 단백 질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지이다.
따라서, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트라이글라이세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지와 조합된 앞서 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 죽상동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트라이글라이세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지와 조합되는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도뿐만 아니라 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 콜레스테릴 에스터 전이 단백질(CETP)의 억제제임이 밝혀졌다.
하기 시험들은 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 실시하였다.
CETP 억제제의 활성은 완충액 검정 시스템을 사용하여 결정하였다. 부분 정제된 CETP는 방사선-표지된 콜레스테릴 에스터를 HDL 공여체 입자로부터 비오틴-표지된 LDL 수용체 입자로 전이시켰다. 스트렙타비딘-커플링된 섬광 근접 검정(SPA) 비드를 첨가하여서 반응을 정지시켰다. 상기 비드는 비오틴 처리된 수용체 입자를 포획하였으며, 전이된 방사성을 측정하였다. 검정 시스템을 구입하고, 제조업체(아머샴 바이오사이언스이즈(Amersham Biosciences)) 지시에 따라 실시하였다. 화합물의 억제 활성은 공여체 및 수용체 입자와 함께 CETP를 함유하는 양성 억제 활성의 비율로서 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물을 연속하여 희석하였다.
앞서 기재된 바와 같되 CETP의 공급원이 인간 지질단백질-제거된 혈청(LPDS)인 동일한 검정을 사용하여 혈장의 존재 하에 화합물들의 활성을 후속적으로 측정하였다. 화합물의 억제 활성은 화합물이 제외된 모든 검정 성분들을 함유하는 양성 억제 활성의 백분율로서 결정되었다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물을 연속하여 희석하였다.
후자의 검정 조건 하에서, 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 μM 범위, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 1 μM 범위, 더욱 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 200 nM 범위 내의 IC50 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대해 측정된 값을 나타낸다.
IC50(nM) | |
화합물 B3 | 66848 |
화합물 B104 | 1248 |
화합물 B108 | 409 |
하기 프로토콜을 사용하여 화학식 I의 화합물의 생체 내 활성을 햄스터에서 결정하였다:
표준 고형식이(chow diet)를 먹인 수컷 골든 시리안 햄스터(6주령, 100 내지 130g)에게 적절한 비히클을 이용하여 경구 섭식에 의해 아침에 화합물을 먹이고, 아이소플루란(isofluran) 무감각 하에서 안와후방 출혈에 의해 2시간 후에 채혈하였고, 7시간 이후에 이 동물을 죽였다. 저속 원심분리를 이용하여 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 희석된 혈장이 LPDS를 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 방사성 CETP 활성 검정을 사용하여 혈장에서 CETP 활성을 측정하였다. 생체 내 CETP 억제는 위약 처리된 동물의 혈장 CETP 활성에 비교할 때 처리된 동물 혈장에 남아있는 CETP 활성으로 표현된다.
혈장 지질 농도의 조절에 있어서 화합물의 효능은 화합물을 매일 투여한지 7일 후에 햄스터에서 결정하였다. 수컷 햄스터에게 고형식이 10g 및 물 10g으로 된 페이스트를 하루치 사료로 하여 먹여서 3 내지 4일 동안 순응시켰다. 그 다음, 화합물을 상기 페이스트 중에 혼합하고, 화합물의 적정량을 함유하는 일부를 7일 동안 매일 아침에 주었다. 다르게, 화합물은 적절한 비히클을 사용하여 경구 섭식에 의해 제공될 수 있다. 화합물 처리 전에 안와후방 출혈에 의해 채혈하고, 처리 마 지막에 죽은 동물에서 채혈하였다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 선택한 기관을 적출하였다(예컨대, 간, 지방, 뇌 등). 혈장 지질 농도에 대한 화합물의 효과를 비색 효소 검정(colorimetric enzymatic assay)(로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH), 독일 맨하임 소재)을 사용하여 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드를 측정함으로써 결정하였다. HDL-C, LDL-C 및 VLDL-C는 바람직하게는 스마트(SMART(상표명)) 시스템(파마시아(Pharmacia))를 사용하여 수퍼포즈-6 칼럼(superpose-6 column) 상에서 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정량하였다. 곡선 아래의 면적을 계산하기 위하여 비선형 최소제곱 곡선-적합 절차를 사용하여서 각 정점에 대해 가우스 분포를 가정하여 지질단백질 분포를 계산하였다. 혈장 샘플을 또한 전술한 바와 같이 CETP 활성을 정량하기 위해 사용하였다. 화합물 농도를 또한 혈장, 및 간, 지방, 심장, 근육 및 뇌와 같은 선택한 조직에서 결정하였다.
혈장 지질 농도의 조절에 있어서 화합물의 효능을 또한 콜레스테롤/지방을 먹인 햄스터로부터 결정하였다. 프로토콜은 동물에게 포화 지방 10%(w/w) 및 콜레스테롤 0.05%(w/w)를 보강한 고형식이를 먹이는 것을 제외하고는 앞서 기재한 바와 동일하였다. 화합물을 투여하기 이전에 동물에게 상기 고지방식이를 2주 동안 먹이고, 상기 식이를 연구내내 지속하였다. 2주의 예비 처리에 의해 혈장 콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드 농도가 증가되어서 LDL-C 및 트라이글라이세라이드의 감소를 보다 잘 평가할 수 있었다.
HDL-C를 급격히 상승시킬 수 있는 화합물의 효능은 사이노몰거 스(cynomolgus) 원숭이에서 평가하였다. 동물에게 표준 영장류 유지 식이를 먹였다. 화합물을 적절한 비히클과 함께 배합하고, 경구 섭식에 의해 동물에게 투여하였다. 화합물의 투여 이전에 및 투여 이후에 여러 번(일반적으로, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간) 채혈하였다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, CETP 활성 및 혈장 지질을 정량하였다. 1회 투약량 투여 이후에 HDL-C 증가를 측정함으로써 화합물의 효능 및 효험을 평가할 수 있었다. 상기 약동학 모델에서 약리 효과의 반응 속도와 함께 정도를 평가할 수 있었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스터는 예컨대 소화관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의정(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대, 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 전술한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 적합한 비독성, 불활성인 치료적으로 상용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 일반적인 약학 애주번트와 함께 생약 투여 형태로 만들어서 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대, 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로스, 비전화 당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 기름이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점도-개질제, 풍미-개선제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제 및 가리움제 및 산화방지제가 약학 애주번트로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제해야할 질환, 환자의 연령과 개별 증상, 및 투여방식에 따라 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 필요조건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 내지 약 100 mg의 일일 투약량이 고려된다. 투약량에 따라 일일 투약량을 여러 회의 투약량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg을 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
실시예 A: 필름 코팅 정제
성분 | 정제당 | |
핵 | ||
화학식 I의 화합물 | 10.0 mg | 200.0 mg |
미세결정질 셀룰로스 | 23.5 mg | 43.5 mg |
수화 락토스 | 60.0 mg | 70.0 mg |
포비돈 K30 | 12.5 mg | 15.0 mg |
소듐 전분 글라이콜레이트 | 12.5 mg | 17.0 mg |
마그네슘 스테아레이트 | 1.5 mg | 4.5 mg |
(핵 중량) | 120.0 mg | 350.0 mg |
필름 코팅 | ||
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 | 3.5 mg | 7.0 mg |
폴리에틸렌 글라이콜 6000 | 0.8 mg | 1.6 mg |
활석 | 1.3 mg | 2.6 mg |
산화 철(황색) | 0.8 mg | 1.6 mg |
이산화 티탄 | 0.8 mg | 1.6 mg |
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화하였다. 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고, 압축하여서 각각 핵심성분 120mg 또는 350mg을 생성시켰다. 전술한 필름 코팅물로 된 수용액/현탁액으로 핵심성분을 라커칠하였다.
실시예 B: 캡슐
성분 | 캡슐당 |
화학식 I의 화합물 | 25.0 mg |
락토스 | 150.0 mg |
옥수수 전분 | 20.0 mg |
활석 | 5.0 mg |
상기 성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C: 주사액
화학식 I의 화합물 | 3.0 mg |
젤라틴 | 150.0 mg |
페놀 | 4.7 mg |
탄산 나트륨 | 최종 pH가 7이 되도록 |
주사액용 물 | 1.0 ㎖ 첨가 |
실시예 D: 연질 젤라틴 캡슐
캡슐 함량 | |
화학식 I의 화합물 | 5.0 mg |
황색 왁스 | 8.0 mg |
수소화된 대두유 | 8.0 mg |
부분적으로 수소화된 식물유 | 34.0 mg |
대두유 | 110.0 mg |
캡슐 함량의 총량 | 165.0 mg |
젤라틴 캡슐 | |
젤라틴 | 75.0 mg |
글라이세롤 85% | 32.0 mg |
카리온(Karion) 83 | 8.0 mg(무수 물질) |
이산화 티탄 | 0.4 mg |
산화 철(황색) | 1.1 mg |
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
Claims (16)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1은 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클 로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;X는 CR12 또는 N이고;Y는 CH 또는 N이고;X 및 Y는 동시에 N이 아니고;R12는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R5는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R4는 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;A는 CR10 또는 N이고;B는 CR11 또는 N이고;D는 CR3 또는 N이고;-B=A- 및 -A=D-는 -N=N-이 아니고;R3은 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R10은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R11은 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;n은 1, 2 또는 3이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 기 (a)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 기 (b)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;X가 CR12 또는 N이고;Y가 CH 또는 N이고;X 및 Y가 동시에 N이 아니고;R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R5가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R4가 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;A가 CR10이고;B가 CR11 또는 N이고;D가 CR3 또는 N이고;R3이 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R10이 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R11이 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;n이 1, 2 또는 3인,화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;X가 CR12 또는 N이고;Y가 CH 또는 N이고;X 및 Y는 동시에 N이 아니고;R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R5가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R4가 수소이거나, 또는 R3, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;A가 N이고;B가 CR11이고;D가 CR3이고;R3이 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R11이 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;n이 1, 2 또는 3인,화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬 또는 트라이-C1-C6알킬실릴이고;R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클 로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R8 및 R9가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;X가 CR12 또는 N이고;Y가 CH 또는 N이고;X 및 Y가 동시에 N이 아니고;R12가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R5가 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R4가 수소이거나, 또는 R3, R5, R10 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;A가 CR10이고;B가 CR11 또는 N이고;D가 CR3이고;R3이 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이고;R10이 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R11 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R11이 수소이거나, 또는 R3, R4, R5 및 R10 중 2개 이상이 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬, OH 또는 할로-C1-C6알콕시이며;R3, R4, R5, R10 및 R11 중 2개 이상은 수소가 아니고;n이 1, 2 또는 3인,화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-C6알킬이고;R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, C3-C8사이클로알킬 또는 할로-C1-C6알콕시이고;X가 CR12이고;Y가 CH이고;R12가 수소, 할로겐 또는 C3-C8사이클로알킬이고;R5가 수소 또는 할로겐이고;R4가 C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;A가 CR10이고;B가 CR11 또는 N이고;D가 CR3이고;R3이 수소이고;R10이 할로-C1-C6알킬 또는 할로겐이고;R11이 수소이고;n이 1, 2 또는 3인,화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,콜레스테릴 에스터 전이 단백질(CETP)에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위 한 방법.
- CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은, 신규 화합물, 제조방법, 사용방법 및 상기 화합물의 용도.
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US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
UY34200A (es) | 2011-07-21 | 2013-02-28 | Bayer Ip Gmbh | 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso |
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UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
US9187434B2 (en) | 2012-09-21 | 2015-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds |
KR20220162825A (ko) | 2012-11-15 | 2022-12-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 룩솔리티니브의 서방성 제형 |
MX362274B (es) * | 2012-11-16 | 2019-01-10 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de acido 2-trifluorometil isonicotinico y esteres. |
AU2014225938B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-07-19 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor |
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EP3054979A1 (en) * | 2013-10-08 | 2016-08-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of n-(4-tert-butylbenzyl)-3-chloro-n-[2-(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-ethyl]-2-fluoro- 5-trifluoromethyl-benzamide for the treatment of eye diseases |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
JO3705B1 (ar) | 2014-11-26 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية |
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MX2022012285A (es) | 2018-03-30 | 2023-08-15 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
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CA3179627A1 (en) * | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Aaron Coffin | Substituted benzamides as modulators of trex1 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
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WO1992020645A1 (fr) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Tsumura & Co. | Analogues de phellodendrine et suppresseur d'allergie de type iv les contenant en tant qu'ingredients actifs |
US6858637B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-02-22 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators |
EP1550461A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-07-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for chronic disease |
AU2003241836A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonists |
CN1795177A (zh) * | 2003-03-28 | 2006-06-28 | 辉瑞产品公司 | 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , -取代的1,2,3,4,-四氢-和1,2二氢-喹啉以及1, 2 , 3 , 4-四氢-喹喔啉衍生物 |
EP1622611A1 (en) * | 2003-05-01 | 2006-02-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as ip antagonists |
JP4922924B2 (ja) * | 2004-04-13 | 2012-04-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Cetp阻害薬 |
EP1745800A4 (en) | 2004-04-26 | 2009-11-18 | Ono Pharmaceutical Co | NEW BLT2-MEDIATED DISEASE AND BLT2 BINDING AND CONNECTION |
AU2005268893B2 (en) * | 2004-08-05 | 2011-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole, indazole or indoline derivatives |
US7745477B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
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