KR20080078685A - 중합가능한 양이온성 친수성 기로 말단 캡핑된 규소 함유단량체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체적합성 의료 장치의 제조에 유용한 중합체 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 안과용 장치의 제조에 유용한 바람직한 물리적 특징을 갖는 중합체 조성물을 형성하기 위한 중합가능한 특정 양이온성 단량체에 관한 것이다. 상기 특성은 중합된 의료 장치를 물로 추출하는 능력을 포함한다. 이는 당 분야에 전형적인 유기 용매의 사용을 피한다. 중합체 조성물은 중합가능한 양이온성 친수성 기로 말단 캡핑된 (end-capped) 중합된 규소 함유 단량체를 포함한다.
규소 함유 단량체, 생체적합성, 히드로겔, 렌즈

Description

중합가능한 양이온성 친수성 기로 말단 캡핑된 규소 함유 단량체{SILICON-CONTAINING MONOMERS END-CAPPED WITH POLYMERIZABLE CATIONIC HYDROPHILIC GROUPS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 USC 119(e) 하에 2005년 12월 21일자 출원된 가 특허 출원 제 60/752,663호에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명은 생체적합성 의료 장치의 제조에 유용한 중합체 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 안과용 장치의 제조에 유용한 바람직한 물리적 특징을 갖는 중합체 조성물을 형성하기 위한 중합가능한 특정 양이온성 단량체에 관한 것이다. 상기 특성은 중합된 의료 장치를 물로 추출하는 능력을 포함한다. 이는 당 분야에 전형적인 유기 용매의 사용을 피한다. 중합체 조성물은 에틸렌계 불포화 양이온성 친수성 기로 말단 캡핑된 (end-capped) 중합된 규소 함유 단량체를 포함한다.
생물 의료 장치를 비롯한 각종 물품은 유기규소 함유 물질로 형성된다. 생물 의료 장치, 예컨대 소프트 콘택트 렌즈에 유용한 유기규소 물질의 하나의 종류 는 규소 함유 히드로겔 물질이다. 히드로겔은 평형 상태에서 물을 함유하는 수화, 가교된 중합체 시스템이다. 히드로겔 콘택트 렌즈는 상대적으로 높은 산소 투과성 뿐만 아니라 바람직한 생체적합성 및 편안함을 제공한다. 규소 함유 물질을 히드로겔 제형물에 포함시키는 것은 일반적으로 더 높은 산소 투과성을 제공하는데 왜냐하면 규소계 물질은 물보다 더 높은 산소 투과성을 갖기 때문이다.
유기규소 물질의 또다른 종류는 하드 콘택트 렌즈에 사용되는 경성, 가스 투과성 물질이다. 상기 물질은 일반적으로 규소 또는 불화규소 공중합체로 형성된다. 상기 물질은 산소 투과성이고, 소프트 콘택트 렌즈에 사용되는 물질보다 더 경성이다. 콘택트 렌즈를 비롯한 생물 의료 장치에 유용한 유기규소 함유 물질은 하기 미국 특허에 개시되어 있다: 미국 특허 제 4,686,267호 (Ellis 등); 미국 특허 제 5,034,461호 (Lai 등); 및 미국 특허 제 5,070,215호 (Bambury 등).
또한, 전통적인 실록산형 단량체는 소수성이고 이로 제조된 렌즈는 친수성 표면을 제공하기 위해 종종 추가의 처리를 요구한다. 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자는 하전된 실록산형 단량체, 예컨대 본원에 개시된 4차 실록산형 단량체를 제공하는 것은 친수성 실록산형 단량체를 야기하는 것으로 생각한다. 친수성 4차 기는 극성 물 분자의 음전성 부분과 상호작용하는 것으로 생각된다.
소프트 콘택트 렌즈 물질은 친수성 단량체, 예컨대 2-히드록시에틸메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 및 이의 조합물을 중합하고 가교함으로써 제조된다. 상기 친수성 단량체를 중합함으로써 제조된 중합체는 스스로 유의한 친수성 특성을 나타내고 그 중합체 매트릭스에 상당량의 물을 흡수할 수 있다. 물을 흡수하는 이의 능력으로 인하여, 상기 중합체는 종종 "히드로겔"로서 일컬어진다. 상기 히드로겔은 광학적으로 투명하며, 이의 높은 수준의 수화수의 존재로 인하여, 소프트 콘택트 렌즈의 제조에 특히 유용한 물질이다. 실록산형 단량체는 물 뿐만 아니라 친수성 용매 및 단량체에 불충분하게 가용성인 것으로 잘 공지되어 있고 따라서 표준 히드로겔 기술을 이용하여 공중합하고 가공하기가 어렵다. 따라서, 히드로겔 렌즈를 제조하기 위해 사용되는 물질, 특히 희석제에 개선된 가용성을 갖는 신규한 실록산형 단량체에 대한 필요성이 존재한다. 또한 당 분야에서 사용되는 유기 용매 대신 물로 추출가능한 중합된 의료 장치를 제공하는 단량체에 대한 필요성이 존재한다.
본원에서 사용시, 용어 "단량체" 및 유사 용어는, 예를 들어, 자유 라디칼 중합에 의해 중합가능한 상대적으로 저 분자량의 화합물, 뿐만 아니라 "예비중합체", "거대단량체", 및 관련 용어로서도 일컬어지는 고 분자량의 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용시, 용어 "(메트)"는 선택적 메틸 치환기를 나타낸다. 따라서, "(메트)아크릴레이트"와 같은 용어는 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트를 나타내고, "(메트)아크릴산"은 메타크릴산 또는 아크릴산을 나타낸다.
본 발명은 콘택트 렌즈를 비롯한 생물 의료 장치와 같은 물품에 유용한 신규한 양이온성 유기규소 함유 단량체를 제공한다.
제 1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 단량체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008044112217-PCT00001
상기 식 중, L은 동일하거나 상이할 수 있고 우레탄, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르복실 우레이도, 설포닐, 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, C1-C20 에스테르기, 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 시클로알킬알킬 에테르, 시클로알케닐 에테르, 아릴 에테르, 아릴알킬 에테르, 폴리에테르 함유 기, 우레이도기, 아미드기, 아민기, 치환되거나 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알케닐기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 헤테로아릴기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 헤테로시클릭 고리, 치환되거나 비치환된 C4-C30 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-C30 헤테로아릴알킬기, C5-C30 플루오로아릴기, 또는 히드록실 치환된 알킬 에테르 및 이의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
X-는 1가 이상의 반대 이온이다. 1가 반대 이온의 예는 Cl-, Br-, I-, CF3CO2 -, CH3CO2 -, HCO3 -, CH3SO4 -, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, H2PO4 -, NO3 -, 및 CH3CH(OH)CO2 -로 이루어진 군을 포함한다. 2가 반대 이온의 예는 SO4 2 -, CO3 2 - 및 HPO4 2-를 포함한다. 기타 하전된 반대 이온은 당업자에게 명백할 것이다. 반대 이온의 잔류량이 수화된 생성물 중 존재할 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 따라서, 독성 반대 이온의 사용은 저지되어야 한다. 마찬가지로, 1가 반대 이온의 경우, 반대 이온 대 4차 실록사닐의 비는 1:1일 것임이 이해되어야 한다. 더 높은 음전하의 반대 이온은 반대 이온의 총 전하에 기초하여 상이한 비를 야기할 것이다.
n은 1 내지 약 300의 정수이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, C1-C20 에스테르기, 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 시클로알킬알킬 에테르, 시클로알케닐 에테르, 아릴 에테르, 아릴알킬 에테르, 폴리에테르 함유 기, 우레이도기, 아미드기, 아민기, 치환되거나 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알케닐기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 헤테로아릴기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 헤테로시클릭 고리, 치환되거나 비치환된 C4-C30 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-C30 헤테로아릴알킬기, 불소, C5-C30 플루오로아릴기, 또는 히드록실기이고; X는 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 에테르, 폴리에테르, 설파이드, 또는 아미노 함유 기이고 V는 독립적으로 중합가능한 에틸렌계 불포화 유기 라디칼이다.
본원에서 사용하기 위한 우레탄의 대표예는, 예로서, 알킬과 같은 추가의 기에도 결합될 수 있는 카르복실기에 결합된 2차 아민을 포함한다. 마찬가지로 2차 아민은 또한 알킬과 같은 추가의 기에도 결합될 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 카르보네이트의 대표예는, 예로서, 알킬 카르보네이트, 아릴 카르보네이트 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 카르바메이트의 대표예는, 예로서, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 카르복실 우레이도의 대표예는, 예로서, 알킬 카르복실 우레이도, 아릴 카르복실 우레이도 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 설포닐의 대표예는, 예로서, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 알킬기의 대표예는, 예로서, 분자의 나머지에, 불포화를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1 내지 약 18 의 탄소 및 수소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 플루오로알킬기의 대표예는, 예로서, 탄소 원자에 결합된 하나 이상의 불소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, -CH2CF2H, -CF2H 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 에스테르기의 대표예는, 예로서, 탄소수 1 내지 20의 카르복실산 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 에테르 또는 폴리에테르 함유 기의 대표예는, 예로서, 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 아릴 에테르, 아릴알킬 에테르 (여기서 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐기, 아릴기, 및 아릴알킬기는 상기 정의한 바와 같고, 예를 들어, 알킬렌 옥시드, 폴리(알킬렌 옥시드), 예컨대 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, 부틸렌 옥시드, 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리(부틸렌 옥시드) 및 이의 혼합물 또는 공중합체임), 화학식 -R8OR9 (여기서 R8은 결합, 상기 정의한 바와 같은 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기이고, R9는 상기 정의한 바와 같은 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기, 예를 들어, -CH2CH2OC6H5 및 -CH2CH2OC2H5 등임)의 에테르 또는 폴리에테르기를 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 아미드기의 대표예는, 예로서, 화학식 -R10C(O)NR11R12 (여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 C1-C30 탄화수소이고, 예를 들어, R10은 알킬렌기, 아릴렌기, 시클로알킬렌기일 수 있고 R11 및 R12는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기, 아릴기, 및 시클로알킬기 등일 수 있음)의 아미드를 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 아민기의 대표예는, 예로서, 화학식 -R13NR14R15 (여기서 R13은 C2-C30 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌이고 R14 및 R15는 독립적으로 C1-C30 탄화수소, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 정의한 바와 같은, 알킬기, 아릴기, 또는 시클로알킬기 등임)의 아민을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 우레이도기의 대표예는, 예로서, 하나 이상의 치환기를 갖는 우레이도기 또는 비치환된 우레이도를 포함한다. 우레이도기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 12의 우레이도기이다. 치환기의 예로서 알킬기 및 아릴기를 들 수 있다. 우레이도기의 예로서 3-메틸우레이도, 3,3-디메틸우레이도, 및 3-페닐우레이도를 들 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 알콕시기의 대표예는, 예로서, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 결합된, 즉 화학식 -OR20 (여기서 R20은 상기 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임), 예를 들어, -OCH3, -OC2H5, 또는 -OC6H5 등의 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 시클로알킬기의 대표예는, 예로서, 탄소수 약 3 내지 약 18의 치환되거나 비치환된 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계, 예컨대, 예를 들어, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O 및 N 등을 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 퍼히드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐기 가교된 시클릭기 또는 스피로비시클릭기, 예를 들어, 스피로-(4,4)-논-2-일 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 시클로알킬알킬기의 대표예는, 예로서, 알킬기에 직접 결합되고 그 후 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 단량체의 주 구조에 결합되어 안정한 구조의 생성을 제공하는 탄소수 약 3 내지 약 18의 치환되거나 비치환된 시클릭 고리 함유 라디칼, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸 등을 포함하고, 여기서 시클릭 고리는 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O 및 N 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 시클로알케닐기의 대표예는, 예로서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 약 3 내지 약 18의 치환되거나 비치환된 시클릭 고리 함유 라디칼, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 등을 포함하고, 여기서 시클릭 고리는 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O 및 N 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 아릴기의 대표예는, 예로서, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O 및 N 등을 포함하는, 탄소수 약 5 내지 약 25의 치환되거나 비치환된 단환방향족 또는 다환방향족 라디칼, 예컨대, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 비페닐 등을 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 아릴알킬기의 대표예는, 예로서, 상기 정의한 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의한 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴기, 예를 들어, -CH2C6H5, -C2H5C6H5 등을 포함하고, 여기서 아릴기는 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O 및 N 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 플루오로아릴기의 대표예는, 예로서, 아릴기에 결합된 하나 이상의 불소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 포함한다.
본원에서 사용하기 위한 헤테로시클릭 고리기의 대표예는, 예로서, 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 인, 산소, 황 및 이의 혼합물을 포함하는, 치환되거나 비치환된 안정한 3 내지 약 15 원의 고리 라디칼을 포함한다. 본원에서 사용하기 위한 적절한 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합, 가교 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계일 수 있고, 헤테로시클릭 고리 라디칼 중 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 임의로 각종 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다 (즉, 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 방향족). 헤테로시클릭 고리 라디칼의 비제한적인 예로서 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸르닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라조일, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사솔리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사솔리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸르틸, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐 등 및 이의 혼합물을 들 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 헤테로아릴기의 대표예는, 예로서, 상기 정의한 바와 같은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 결합될 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 헤테로아릴알킬기의 대표예는, 예로서, 상기 정의한 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의한 바와 같은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 야기하는 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 결합될 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 헤테로시클로기의 대표예는, 예로서, 상기 정의한 바와 같은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 결합될 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 헤테로시클로알킬기의 대표예는, 예로서, 상기 정의한 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의한 바와 같은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 야기하는 알킬기 중 탄소 원자에서 주 구조에 결합될 수 있다.
"중합가능한 에틸렌계 불포화 유기 라디칼"의 대표예는, 예로서, (메트)아크릴레이트 함유 라디칼, (메트)아크릴아미드 함유 라디칼, 비닐카르보네이트 함유 라디칼, 비닐카르바메이트 함유 라디칼, 스티렌 함유 라디칼 등을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 중합가능한 에틸렌계 불포화 유기 라디칼은 하기 화학식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112008044112217-PCT00002
상기 식 중, R21은 수소, 불소 또는 메틸이고; R22는 독립적으로 수소, 불소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 또는 -CO-Y-R24 라디칼이고, 여기서 Y는 -O-, -S- 또는 -NH-이며 R24는 탄소수 1 내지 약 10의 2가 알킬렌 라디칼이다.
'치환된 알킬', '치환된 알콕시', '치환된 시클로알킬', '치환된 시클로알킬알킬', '치환된 시클로알케닐', '치환된 아릴알킬', '치환된 아릴', '치환된 헤테로시클릭 고리', '치환된 헤테로아릴 고리', '치환된 헤테로아릴알킬', '치환된 헤테로시클로알킬 고리', '치환된 시클릭 고리' 및 '치환된 카르복실산 유도체' 중 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고 하나 이상의 치환기, 예컨대 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오 (=S), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 고리, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환되거나 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry-, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2를 포함할 수 있고, 여기서 상기 기 각각에 있어서 Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, '치환된 헤테로시클로알킬 고리' 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리일 수 있다.
화학식 I의 바람직한 단량체는 하기 화학식 II 내지 화학식 VI로 나타내어진다:
[화학식 II]
Figure 112008044112217-PCT00003
[화학식 III]
Figure 112008044112217-PCT00004
[화학식 IV]
Figure 112008044112217-PCT00005
[화학식 V]
Figure 112008044112217-PCT00006
[화학식 VI]
Figure 112008044112217-PCT00007
.
본원에 개시된 신규한 양이온성 규소 함유 단량체의 제조를 위한 합성법의 도식적 표시는 하기에 제공되어 있다:
Figure 112008044112217-PCT00008
제 2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 단량체를 포함하는 단량체 혼합물을 형성하는 장치로 형성된 물품을 포함한다. 바람직한 실시양태에 따르면, 물품은 전술한 양이온성 단량체 및 1종 이상의 제 2 단량체를 포함하는 혼합물의 중합 생성물이다. 바람직한 물품은 광학적으로 투명하고 콘택트 렌즈로서 유용하다.
상기 물질로 제조된 유용한 물품은 소수성, 가능하게는 규소 함유 단량체를 필요로 할 수 있다. 바람직한 조성물은 친수성 단량체 및 소수성 단량체 모두를 갖는다. 본 발명은 경성 또는 연성의 광범위한 중합 물질에 적용가능하다. 특히 바람직한 중합 물질은 콘택트 렌즈, 유수정체 및 무수정체 안내 렌즈 및 각막 이식물을 비롯한 렌즈이나, 생체 물질을 비롯한 모든 중합 물질이 본 발명의 범위 이내에 있는 것으로서 생각된다. 특히 바람직한 것인 규소 함유 히드로겔이다.
본 발명은 또한 심판막 및 필름과 같은 의료 장치, 외과용 장치, 필름, 맥관 대용물, 자궁내 장치, 막, 가로막, 외과용 이식물, 혈관, 인공 수뇨관, 인공 심장 조직 및 신체의 외부에서 체액과 접촉하도록 의도된 막, 예를 들어, 신장 투석기 및 심폐기용 막 등, 카테터, 마우스 가드, 의치 이장재, 안과용 장치, 및 특히 콘택트 렌즈를 제공한다.
실리콘 함유 히드로겔은 1종 이상의 실리콘 함유 단량체 및 1종 이상의 친수성 단량체를 함유하는 혼합물을 중합함으로써 제조된다. 실리콘 함유 단량체가 가교제 (가교제는 복수 개의 중합가능한 작용기를 갖는 단량체로서 정의됨)로서 기능할 수 있거나 또는 별개의 가교제가 이용될 수 있다.
실리콘 함유 콘택트 렌즈 물질의 초기 예는 미국 특허 제 4,153,641호 (Deichert 등, 바슈 앤드 롬 인코포레이티드 (Bausch & Lomb Incorporated)에 양도됨)에 개시되어 있다. 렌즈는 중합된 활성화된 불포화기에 2가 탄화수소기를 통해 α, ω 말단 결합된 폴리(유기실록산) 단량체로 이루어진다. 각종 소수성 실리콘 함유 예비중합체, 예컨대 1,3-비스(메타크릴옥시알킬)-폴리실록산은 공지된 친수성 단량체, 예컨대 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)와 함께 공중합되었다.
미국 특허 제 5,358,995호 (Lai 등)는, 거대 폴리실록사닐알킬 (메트)아크릴레이트 단량체, 및 1종 이상의 친수성 단량체로 중합된, 아크릴산 에스테르 캡핑된 폴리실록산 예비중합체로 이루어진 규소 함유 히드로겔을 기술한다. Lai 등은 바슈 앤드 롬 인코포레이티드에 양도되며 전 개시 내용은 본원에서 참고로 인용한다. 통상적으로 M2Dx로서 공지된, 아크릴산 에스테르 캡핑된 폴리실록산 예비중합체는 2 개의 아크릴산 에스테르 말단기 및 "x" 개의 반복 디메틸실록산 단위로 이루어진다. 바람직한 거대 폴리실록사닐알킬 (메트)아크릴레이트 단량체는 TRIS형 (메타크릴옥시프로필 트리스(트리메틸실록시)실란)이고, 이때 친수성 단량체는 아크릴 함유 또는 비닐 함유이다.
본 발명에 이용될 수 있는 규소 함유 단량체 혼합물의 기타 예는 하기를 포함한다: 미국 특허 제 5,070,215호 및 5,610,252호 (Bambury 등)에 개시된 바와 같은 비닐 카르보네이트 및 비닐 카르바메이트 단량체의 혼합물; 미국 특허 제 5,321,108호; 5,387,662호 및 5,539,016호 (Kunzler 등)에 개시된 바와 같은 불화규소 단량체 혼합물; 미국 특허 제 5,374,662호; 5,420,324호 및 5,496,871호 (Lai 등)에 개시된 바와 같은 푸마레이트 단량체 혼합물 및 미국 특허 제 5,451,651호; 5,648,515호; 5,639,908호 및 5,594,085호 (Lai 등)에 개시된 바와 같은 우레탄 단량체 혼합물 (상기 모두는 본원의 양수인 바슈 앤드 롬 인코포레이티드에 일반적으로 양도되고, 그 개시 내용은 본원에서 참고로 인용함).
비-규소 소수성 물질의 예로서 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트들 들 수 있다.
양이온성 규소 함유 단량체는 광범위한 친수성 단량체와 함께 공중합되어 규소 히드로겔 렌즈를 제조할 수 있다. 적절한 친수성 단량체로서 하기를 들 수 있다: 불포화 카르복실산, 예컨대 메타크릴산 및 아크릴산; 아크릴 치환된 알콜, 예컨대 2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 2-히드록시에틸아크릴레이트; 비닐 락탐, 예컨대 N-비닐 피롤리돈 (NVP) 및 1-비닐아조남-2-온; 및 아크릴아미드, 예컨대 메타크릴아미드 및 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA).
더욱 또다른 예는 미국 특허 제 5,070,215호에 개시된 친수성 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체, 및 미국 특허 제 4,910,277호에 개시된 친수성 옥사졸론 단량체이다. 기타 적절한 친수성 단량체는 당업자에게 명백할 것이다.
소수성 가교제로서 메타크릴레이트, 예컨대 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (EGDMA) 및 알릴 메타크릴레이트 (AMA)를 들 수 있다. 전통적인 규소 히드로겔 단량체 혼합물과는 달리, 본 발명의 4차화된 규소 단량체를 함유하는 단량체 혼합물은 본원에서 상대적으로 수용성이다. 상기 특징은, 혼탁한 렌즈를 야기하는 불친화성 상 분리의 위험이 덜하고 중합된 물질이 물로 추출가능하다는 점에서, 전통적인 규소 히드로겔 단량체 혼합물에 비하여 이점을 제공한다. 그러나, 요구에 따라 전통적인 유기 추출법도 이용될 수 있다. 또한, 추출된 렌즈는, 바람직한 콘택트 렌즈를 얻기 위하여 중요한 것으로 공지된 특성인, 산소 투과성 (Dk) 및 저 계수의 우수한 조합을 입증한다. 더욱이, 본 발명의 4차화된 규소 단량체로 제조된 렌즈는 표면 처리 없이도 습윤가능하고, 건조 몰드 이형을 제공하고, 단량체 혼합물 중 용매를 요구하지 않으며 (비록 글리세롤과 같은 용매가 사용될 수 있으나), 추출된 중합된 물질은 세포독성이 아니고 표면은 만지기에 미끄럽다. 본 발명의 4차화된 규소 단량체를 함유하는 중합된 단량체 혼합물이 본원에서 바람직한 인열 강도를 나타내지 않는 경우, 강인화제, 예컨대 TBE (4-t-부틸-2-히드록시시클로헥실 메타크릴레이트)가 단량체 혼합물에 첨가될 수 있다. 기타 강화제도 당업자에게 잘 공지되어 있으며 필요시 또한 이용될 수 있다.
본원에 개시된 양이온성 규소 함유 단량체의 이점은 이들이 상대적으로 수용성이고 또한 이의 공단량체에 가용성이라는 점이지만, 유기 희석제가 초기 단량체 혼합물에 포함될 수 있다. 본원에서 사용시, 용어 "유기 희석제"는 초기 단량체 혼합물 중 성분의 불친화성을 최소화하며 초기 혼합물 중 성분과 실질적으로 비반응성인 유기 화합물을 포함한다. 추가로, 유기 희석제는 단량체 혼합물의 중합에 의해 생성된 중합된 생성물의 상 분리를 최소화하는 역할을 한다. 또한, 유기 희석제는 일반적으로 상대적으로 불연성일 것이다.
고려되는 유기 희석제로서 tert-부탄올 (TBA); 디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 폴리올, 예컨대 글리세롤을 들 수 있다. 바람직하게는, 유기 희석제는 추출 용매에 충분히 가용성이어서 추출 단계 동안 경화된 물품으로부터의 이의 제거를 용이하게 한다. 기타 적절한 유기 희석제는 당업자에게 명백할 것이다.
유기 희석제는 소정의 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 포함된다. 일반적으로, 희석제는 단량체 혼합물의 5 내지 60 중량%로 포함되며, 10 내지 50 중량%가 특히 바람직하다.
본 공정에 따르면, 1종 이상의 친수성 단량체, 1종 이상의 양이온성 규소 함유 단량체 및 임의로 유기 희석제를 포함하는 단량체 혼합물은 통상의 방법, 예컨대 정적 주조 또는 스핀 주조에 의해 성형 및 경화된다.
렌즈 형성은 본원에서 참고로 인용하는, 미국 특허 제 3,808,179호에 제공된 바와 같은 조건 하에 개시제를 이용한 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 및 퍼옥시드의 자유 라디칼 중합에 의한 것일 수 있다. 당 분야에 공지되어 있는 바와 같은단량체 혼합물의 중합의 광 개시는 또한 본원에 개시된 바와 같은 물품의 형성 과정에도 이용될 수 있다. 착색제 등이 단량체 중합 이전에 첨가될 수 있다.
이어서, 충분한 양의 미반응 단량체, 및 존재시, 유기 희석제가 경화된 물품으로부터 제거되어 물품의 생체적합성을 개선한다. 렌즈의 착용시 눈으로의 비-중합된 단량체의 방출은 자극 및 기타 문제를 야기할 수 있다. 가연성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜로 추출되어야 하는 기타 단량체 혼합물과는 달리, 본원에 개시된 신규한 4차화된 실록산 단량체의 특성으로 인하여, 물을 비롯한 불연성 용매가 추출 공정에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 양이온성 규소 함유 단량체를 함유하는 중합된 단량체 혼합물로부터 형성된 생체 물질이 일단 형성되면, 이는 그 후 추출되어 포장 및 최종 사용을 위해 준비된다. 추출은 중합된 물질을 각종 용매, 예컨대 물, tert-부탄올 등에 다양한 기간 동안 노출시킴으로써 달성된다. 예를 들어, 하나의 추출 공정은 중합된 물질을 물에 약 3 분 동안 침지시키고, 물을 제거한 후 중합된 물질을 또다른 물 분액에 약 3 분 동안 침지시키며, 물 분액을 제거한 후 중합된 물질을 물 또는 완충 용액 중 고압 멸균하는 것이다.
미반응 단량체 및 임의의 유기 희석제의 추출 이후, 성형된 물품, 예를 들어, RGP 렌즈는 임의로 당 분야에 공지된 각종 공정에 의해 기계 가공된다. 기계 가공 단계는 렌즈 표면을 선반 절삭하고, 렌즈 가장자리를 선반 절삭하며, 렌즈 가장자리를 부드럽게 하거나 또는 렌즈 가장자리 또는 표면을 연마하는 것을 포함한다. 본 공정은 렌즈 표면이 선반 절삭되는 공정에 특히 유리한데, 왜냐하면 렌즈 표면의 기계 가공은 표면이 점착성 또는 탄성인 경우 특히 어렵기 때문이다.
일반적으로, 상기 기계 가공 공정은 물품이 몰드 부품으로부터 이형되기 이전에 수행된다. 기계 가공 조작 이후, 렌즈는 몰드 부품으로부터 이형되고 수화될 수 있다. 대안으로, 물품은 몰드 부품으로부터 제거된 이후 기계 가공된 후 수화될 수 있다.
모든 용매 및 시약은 위스콘신주, 밀워키 소재의 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)로부터 입수하였고, 그대로 사용하나 단, 펜실베니아주, 모리스빌 소재의 겔레스트, 인코포레이티드 (Gelest, Inc.)로부터 입수한, 아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산), 900 ∼ 1000 및 3000 g/몰, 및 뉴욕주, 스코티아 소재의 실라 러보러토리스 (Silar Laboratories)로부터 입수한, 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란은 모두 추가의 정제 없이 사용하였다. 단량체 2-(히드록시에틸)메타크릴레이트 및 1-비닐-2-피롤리돈을 표준 기술의 이용으로 정제하였다.
분석 측정
NMR: 1H-핵 자기 공명 (NMR) 특성화를 당 분야의 표준 기술을 이용하여 400 MHz 베리안 (Varian) 분광계를 이용하여 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 샘 플을 클로로포름-d (99.8 원자% D)에 용해하였다. 7.25 ppm에서의 잔류 클로로포름 피크를 할당함으로써 화학적 이동을 측정하였다. 피크 면적 및 프로톤 비를 기준선의 분리된 피크의 적분에 의해 측정하였다. 스플리팅 (splitting) 패턴 (s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광범위함) 및 커플링 상수 (J/Hz)를 존재시 기록하며 명료하게 구별가능하다.
SEC: 와터스 (Waters) 515 HPLC 펌프 및 1.0 mL/분의 HPLC 등급의 THF 이동상 유속을 이용하여 35℃에서 폴리머 랩 (Polymer Labs) PL 겔 혼합층 E (x2) 칼럼 상에 테트라히드로푸란 (THF) (5 ∼ 20 mg/mL)에 용해된 100 μL의 샘플을 주입함으로써 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 수행하고, 35℃에서 와터스 410 시차 굴절계에 의해 검출하였다. 폴리머 랩 폴리스티렌 좁은 표준과 비교함으로써 Mn, Mw, 및 다분산도 (PD)의 값을 측정하였다.
ESI - TOF MS: 전기분무 (ESI) 비행 시간 (TOF) MS 분석을 어플라이드 바이오시스템스 마리너 (Applied Biosystems Mariner) 기구로 수행하였다. 상기 기구는 양이온 모드에서 작동하였다. 리신, 안지오텐시노겐, 브래디키닌 (단편 1-5) 및 des-Pro 브래디키닌을 함유하는 표준 용액을 이용하여 기구를 질량 검정하였다. 상기 혼합물은 147 내지 921 m/z의 7점 검정을 제공한다. 가해진 전압 파라미터를 동일한 표준 용액으로부터 얻어진 신호로부터 최적화하였다.
중합체 샘플의 저장 용액을 테트라히드로푸란 (THF) 중 1 mg/mL로서 제조하였다. 상기 저장 용액으로부터, IPA 중 2 부피%의 포화 NaCl을 첨가하여 샘플을 이소프로판올 (IPA) 중 30 μM의 용액으로서 ESI-TOF MS 분석을 위해 준비하였다. 샘플을 35 μL/분의 속도로 ESI-TOF MS 기구에 주입하였다.
기계적 특성 및 산소 투과성: 인스트론 (Instron) (모델 4502) 기구를 이용하여, ASTM D-1708a에 따라 계수 및 신장 시험을 수행하였고, 여기서 히드로겔 필름 샘플을 보레이트 완충 식염수에 침지시키고; 적절한 크기의 필름 샘플은 게이지 길이 22 mm 및 너비 4.75 mm이며, 여기서 샘플은 추가로 인스트론 기구의 클램프에 의해 샘플을 쥐는 것을 도모하는 개 뼈의 형태를 형성하는 말단, 및 200 + 50 ㎛의 두께를 갖는다.
산소 투과성 (Dk로서도 일컬어짐)을 하기 절차에 의해 측정하였다. 그로부터 얻어지는 산소 투과성 값이 기술된 방법과 동일한 한 기타 방법 및/또는 기구가 이용될 수 있다. 실리콘 히드로겔의 산소 투과성을 그 말단의 중심, 원형 금 캐소드 및 캐소드로부터 절연된 은 애노드를 포함하는 프로브를 갖는 O2 퍼메오미터 (Permeometer) 모델 201T 기구 (미국, 캘리포니아주, 알바니 소재의 크리아테크 (Createch))를 이용하여 폴라로그래프 방법 (ANSI Z80.20-1998)에 의해 측정한다. 측정치는 150 내지 600 ㎛ 범위의 3 가지 상이한 중심 두께의 예비-검사된 핀 구멍이 없는, 평평한 실리콘 히드로겔 필름 샘플에 대해서만 취해진다. 필름 샘플의 중심 두께 측정은 Rehder ET-1 전자 두께 게이지의 이용으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 필름 샘플은 원형 디스크의 형태를 갖는다. 35℃ +/- 0.2°에서 평형을 이룬 순환 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 함유하는 바스 중 침지된 프로브 및 필름 샘플에 대한 측정치를 취한다. 프로브 및 필름 샘플을 PBS 바스에 침지시키기 이전에, 필름 샘플을 평형을 이룬 PBS로 미리 적셔진 캐소드 상에 위치시키고 중심에 놓아, 기포 또는 과량의 PBS가 캐소드 및 필름 샘플 사이에 존재하지 않음을 보장하고, 그 후 필름 샘플을 봉입 캡에 의해 프로브에 고정시키며, 이때 프로브의 캐소드 부분은 오로지 필름 샘플에만 접촉된다. 실리콘 히드로겔 필름의 경우, 예를 들어, 프로브 캐소드 및 필름 샘플 사이에 원형 디스크 형태를 갖는, 테플론 중합체 막을 이용하는 것이 종종 유용하다. 상기 경우, 테플론 막을 먼저 미리 적셔진 캐소드 상에 위치시킨 후, 필름 샘플을 테플론 막 상에 위치시켜, 기포 또는 과량의 PBS가 테플론 막 또는 필름 샘플 하부에 존재하지 않음을 보장한다. 일단 측정치가 수집되면, 0.97 이상의 상호 관련 계수 값 (R2)을 갖는 데이터만이 Dk 값의 계산에 입력되어야 한다. R2 값을 충족시키는, 두께당 2 개 이상의 Dk 측정치가 얻어진다. 공지된 회귀 분석을 이용하여, 3 개 이상의 상이한 두께를 갖는 필름 샘플로부터 산소 투과성 (Dk)을 계산한다. PBS 이외의 용액으로 수화된 임의의 필름 샘플을 먼저 정제수에 담그고 24 시간 이상 동안 평형을 이루게 한 후, PHB에 담그어 12 시간 이상 동안 평형을 이루게 한다. 기구를 정기적으로 세정하고 RGP 표준을 이용하여 정기적으로 검정한다. 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 문헌 [William J. Benjamin, 등, The Oxygen Permeability of Reference Materials, Optom Vis Sci 7 (12s): 95 (1997)]에 의해 확립된 리포지터리 (Repository) 값의 +/- 8.8%를 계산함으로써 상한 및 하한을 확립한다:
물질명 리포지터리 값 하한 상한
플루오로펌 30 (Fluoroperm 30) 26.2 24 29
메니콘 EX (Menicon EX) 62.4 56 66
콴텀 II (Quantum II) 92.9 85 101
약어
NVP 1-비닐-2-피롤리돈
TRIS 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란
HEMA 2-히드록시에틸 메타크릴레이트
v-64 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
PG 1,3-프로판디올
EGDMA 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트
SA 2-[3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-히드록시페닐]에틸 메타크릴레이트
IMVT 1,4-비스[4-(2-메타크릴옥시에틸)페닐아민]안트라퀴논
달리 구체적으로 명시하거나 또는 그 용도에 의해 명백하지 않은 한, 실시예에 사용된 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 변경되며 중량%인 것으로 생각되어야 한다.
실시예 1. 3-( 클로로아세틸아미도 )프로필 말단의 폴리(디메틸실록산)의 합성. 0℃의 디클로로메탄 (350 mL) 및 NaOH ( aq ) (0.75 M, 150 mL) 중 펜실베니아주, 모리스빌 소재의 겔레스트, 인코포레이티드로부터 입수된 3-아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (97.7 g, 3000 g/몰) 용액의 격렬하게 교반된 2상 혼합물에, 디클로로메탄 (50 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (8 mL, 0.1 몰) 용액을 적가하였다. 상온에서 추가의 1 시간 이후, 유기층을 분리하고 실리카겔 (25 g) 및 Na2SO4 (25 g) 상에서 5 시간 교반하고 여과하였다. 용매를 감압에서 제거하여 생성물을 무색 액체 (85 g, 83 %)로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.64 (br, 2 H), 4.05 (s, 4 H), 3.29 (q, J = 7 Hz, 4 H), 1.60-1.52 (m, 4 H), 0.56-0.52 (m, 4 H), 0.06 (s, 대략 264 H); GPC: Mw 3075 g/몰, PD 1.80. 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 74 Da의 반복 단위 질량을 갖는 1가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 326 Da (C12H24N2O2SiCl2)이고 요구되는 나트륨 전하제 (charge agent)는 23 Da (Na)의 질량을 갖는다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 (74 x n + 326 + 23)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00009
실시예 2. 3-( 브로모아세틸아미도 )프로필 말단의 폴리(디메틸실록산)의 합성. 아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (50.2 g, 3000 g/몰)을 실시예 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 브로모아세틸 클로라이드 반응시켜 생성물을 점성, 무색 오일 (40 g, 74 %)로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.55 (br, 2 H), 3.89 (s, 4 H), 3.27 (q, J = 7 Hz, 4 H), 1.60-1.52 (m, 4 H), 0.54 (t, J = 7 Hz, 4 H), 0.06 (s, 대략 348 H). GPC: Mw 5762 g/몰, PD 1.77. 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 74 Da의 반복 단위 질량을 갖는 1가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 414 Da (C12H24N2O2SiBr2)이고 요구되는 나트륨 전하제는 23 Da (Na)의 질량을 갖는다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 (74 x n + 414 + 23)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00010
실시예 3. 양이온성 메타크릴레이트 클로라이드 말단의 폴리(디메틸실록산) 의 합성. 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 실시예 1로부터의 3-(클로로아세틸아미도)프로필 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산) (19.96 g)의 용액에 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (3.40 mL, 20.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 어두운 곳에서 질소 대기 하에 60℃에서 39 시간 동안 가열하였다. 생성되는 용액으로부터 감압에서 용매 및/또는 시약을 스트리핑하여 (stripped) 1H NMR 분석에 의해 용이하게 정량되는 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (<10 w/w %)의 잔류량을 함유하는 생성물 (23.1 g)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.23 (br, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 4.71 (s, 4 H), 4.65-4.63 (m, 4 H), 4.18 (br, 4 H), 3.47 (s, 12 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 1.88 (s, 6 H), 1.53-1.49 (m, 4 H), 0.51-0.47 (m, 4 H), 0.01 (s, 대략 327 H). 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 (deconvoluted) 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 570 Da (C28H54N4O6Si)이다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 ((74/2) x n + 570)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00011
실시예 4. 양이온성 메타크릴아미드 클로라이드 말단의 폴리(디메틸실록산) 의 합성. 실시예 1로부터의 3-(클로로아세틸아미도)프로필 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산) (36.9 g)을 실시예 3에서 기술된 것과 실질적으로 동일한 양식으로 N-[3-(디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드 (4.90 mL, 27.0 mmol)와 반응시켜 1H NMR 분석에 의해 용이하게 정량되는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드 (<10 w/w %)의 잔류량을 갖는 양이온성 메타크릴아미드 클로라이드 말단의 폴리(디메틸실록산) (41.5 g)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.19 (br, 2 H), 7.68 (br, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 5.33 (br, 2 h), 4.45 (s, 4 H), 3.72-3.69 (m, 4 H), 3.44-3.40 (m, 4 H), 3.33 (s, 12 H), 3.21-3.16 (m, 4 H), 2.21-2.17 (m, 4 H), 1.95 (s, 6 H), 1.55-1.51 (m, 4 H), 0.54-0.49 (m, 4 H), 0.04 (s, 대략 312 H). 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당 한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 596 Da (C30H60N6O4Si)이다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 ((74/2) x n + 596)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00012
실시예 5. 양이온성 메타크릴레이트 브로마이드 말단의 폴리(디메틸실록산) 의 합성. 실시예 2로부터의 3-(브로모아세틸아미도)프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (15.0 g)을 상기 실시예 3에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 양이온성 메타크릴레이트 브로마이드 말단의 폴리(디메틸실록산) (17.8 g)을 고점성 액체로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (br, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.76 (s, 4 H), 4.66 (br, 4 H), 4.20 (br, 4 H), 3.49 (s, 12 H), 3.21 (t, J = 7 Hz, 4 H), 1.93 (s, 6 H), 1.59-1.51 (m, 4 H), 0.55-0.51 (m, 4 H), 0.04 (s, 대략 400 H). 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반 복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 570 Da (C28H54N4O6Si)이다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 ((74/2) x n + 570)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00013
실시예 6. 양이온성 메타크릴아미드 브로마이드 말단의 폴리(디메틸실록산) 의 합성. 실시예 2로부터의 3-(브로모아세틸아미도)프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (15.0 g)을 상기 실시예 3에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 양이온성 메타크릴아미드 브로마이드 말단의 폴리(디메틸실록산)을 고점성의 액체 (16.7 g)로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (br, 2 H), 7.44 (br, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 4.47 (s, 4 H), 3.77-3.73 (m, 4 H), 3.43-3.40 (s, 4 H), 3.35 (s, 12 H), 3.22-3.17 (m, 4 H), 3.24-3.00 (m, 4 H), 1.96 (s, 6 H), 1.58-1.50 (m, 4 H), 0.54-0.50 (m, 4 H), 0.04 (s, 대략 387 H). 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 596 Da (C30H60N6O4Si)이다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 ((74/2) x n + 596)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00014
실시예 7. 양이온성 메타크릴레이트 클로라이드 말단의 폴리(디메틸실록산) 의 합성. 3-아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (g, 900 ∼ 1000 g/몰)을 실시예 1 및 3에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 2 단계로 반응시켜 양이온성 메타크릴레이트 클로라이드 말단의 폴리(디메틸실록산)을 고점성 유체로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.26 (br, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 4.75 (s, 4 H), 4.66 (br, 4 H), 4.14 (br, 4 H), 3.47 (s, 12 H), 3.22 (br, 4 H), 2.06 (br, 4 H), 1.93 (s, 6 H), 1.59-1.52 (m, 4 H), 0.56-0.52 (m, 4 H), 0.05 (s, 대략 192 H).
실시예 8 ∼ 12. 양이온성 실록사닐 예비중합체를 함유하는 필름의 중합, 가공 및 특성. 상기 실시예로부터의 양이온성 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산) 예비중합체를 함유하는 액체 단량체 용액을, 안과용 물질에 통상적인 기타 첨가제 (희석제, 개시제 등)와 함께 각종 두께의 실란 처리된 유리 플레이트 사이에서 클램핑하고 (clamped), 질소 대기 하에 100℃에서 2 시간 가열함으로써 자유 라디칼 생성 첨가제의 열분해를 이용하여 중합하였다. 표 1에 열거된 제형물 각각은 투명한, 비점착성 (tack-free), 불용성 필름을 제공하였다.
[표 1: 양이온성 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산)을 함유하는 제형물]
Figure 112008044112217-PCT00015
필름을 유리 플레이트로부터 제거하고 탈이온수로 최소 4 시간 동안 수화/추출하며, 새로운 탈이온수로 옮겨서 121℃에서 30 분 동안 고압 멸균하였다. 그 후 냉각된 필름을 표 2에 기술된 바와 같은 안과용 물질 중 관심을 갖는 선택된 특성에 대하여 분석하였다. 상기 기술한 바와 같이, ASTM D-1708a에 따라 보레이트 완 충 식염수 중 기계적 시험을 수행하였다. Dk (또는 barrer) 단위로 기록된 산소 투과성을, 상기 기술한 바와 같이, 3 가지 상이한 두께를 갖는 허용가능한 필름을 사용하여, 35℃에서 포스페이트 완충 식염수 중 측정하였다.
[표 2: 양이온성 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산)을 함유하는 가공된 필름의 특성]
Figure 112008044112217-PCT00016
실시예 14. 양이온성 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산)을 함유하는 안과용 렌즈의 중합 및 가공. 13.9 중량부의 실시예 3으로부터의 생성물, 23.3 부의 TRIS, 41.8 부의 NVP, 13.9 부의 HEMA, 5 부의 PG, 0.5 부의 v-64, 1.5 부의 SA, 및 60 ppm의 IMVP를 함유하는 40 μL 분액의 가용성, 액체 단량체 혼합물을 불활성 질소 대기 하에 폴리(프로필렌) 전방 및 후방 콘택트 렌즈 사이에 메우고, 오븐으로 옮기며 100℃에서 2 시간 동안 불활성 질소 대기 하에 가열하였다. 냉각된 몰드 쌍을 분리하고 건조 렌즈를 몰드로부터 이형하고, 탈이온수 중 최소 3 분 동안 2 회 수화/추출하며, 완충된 식염수 용액을 함유하는 오토클레이브 바이알로 옮겨서 밀 봉하고 121℃에서 30 분 동안 고압 멸균시켜 1.4055 +/- 0.0005의 굴절률을 갖는 광학적으로 투명한, 청색 처리된 안과용 렌즈를 제공하였다.
실시예 15. R-1778의 제조
개관
물질
시약 알릴 브로마이드, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (98%; 중요: 2000 ppm의 MEHQ에 의해 안정화됨), 자일렌 중 10%의 백금-1,3-디비닐-1-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 착물, 클로로포름-d (99.8 원자% D), n-펜탄 (HPLC 등급), 무수 에틸 아세테이트 (99.8%), 무수 테트라히드로푸란, 무수 1,4-디옥산, 실리카겔 60 (70-230 메쉬 ASTM)을 위스콘신주, 밀워키 소재의 시그마-알드리치로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 시약 수소화물 말단의 폴리(디메틸실록산) (평균 분자량 1000 ∼ 1100 g/몰)을 펜실베니아주, 모리스빌 소재의 겔레스트, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
분석 방법
NMR: 1H-NMR 특성화를 당 분야의 표준 기술을 이용하여 400 MHz 베리안 분광계를 이용하여 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 샘플을 클로로포름-d (99.8 원자% D)에 용해하였다. 7.25 ppm에서의 잔류 클로로포름 피크를 할당함으로써 화학적 이동을 측정하였다. 피크 면적 및 프로톤 비를 기준선의 분리된 피크의 적분에 의해 측정하였다. 스플리팅 패턴 (s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광범위함) 및 커플링 상수 (J/Hz)를 존재시 기록하며 명료하게 구별가능하다.
SEC: 와터스 515 HPLC 펌프 및 1.0 mL/분의 HPLC 등급의 THF 이동상 유속을 이용하여 35℃에서 폴리머 랩 PL 겔 혼합층 E (x2) 칼럼 상에 테트라히드로푸란 (THF) (5 ∼ 20 mg/mL)에 용해된 100 μL의 샘플을 주입함으로써 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 수행하고, 35℃에서 와터스 410 시차 굴절계에 의해 검출하였다. 폴리머 랩 폴리스티렌 좁은 표준과 비교함으로써 Mn, Mw, 및 다분산도 (PD)의 값을 측정하였다.
제조
단계 1: 수소화 규소 첨가. 교반 장치, 물 응축기, 및 질소 퍼지가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란/1,4-디옥산 (2:1 v/v, 570 mL) 중 수소화물 말단의 폴리(디메틸실록산) (99.3 g, 1000 ∼ 1100의 Mn) 및 알릴 브로마이드 (25 mL, 287 mmol, 3.0 당량)의 용액에 자일렌 (0.7 mL) 중 10%의 백금-1,3-디비닐-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 착물을 첨가하고 용액을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 농축하고, 펜탄 (250 mL)에 재용해하며, 실리카겔 (200 g)로 채워진 크로마토그래피 칼럼을 통해 통과시키고 물질 항목 및 펜탄에 있어서 열거하며, 추가의 300 mL의 펜탄으로 씻어내었다. 무색 용액을 감압 (대략 25 Torr) 하에 농축한 후, 고 진공 (대략 1 Torr) 하에 일정 중량까지 스트리핑하여 112.12 g (90.1%의 수율)의 투명한 액체 생성물 (1316 g/몰)을 제공하였다.
단계 2: 4차화 . 단계 1로부터의 무색 액체 생성물 (112.12 g)을 그 후 에틸 아세테이트 (150 mL, 1.3 mL/g)에 용해시키고, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (116 mL, 680 mmol, 대략 8 당량)로 처리하고, 질소 퍼지 Torr로 1/2 시간 동안 밀봉하였다. 질소 퍼지의 제거시 반응물을 질소 양압 하에 유지시켜 용기가 잇따른 가열 동안 약간의 헤드스페이스 압력을 견디게 하였다. 그 후, 반응물을 어두운 곳에서 60℃에서 100 시간 가열하였다. (주: 중합가능한 모이어티 (moiety)의 존재로 인하여, 예를 들어, 재킷형 둥근 바닥, 오일 바스 등을 이용하여, 반응을 주의 깊게 모니터링하고 조절하여 겔화를 피해야 한다.). 그 후, 냉각된 용액을 감압 (대략 25 Torr 및 40℃) 하에 농축하였다. 점성 액체 내지 부분적 고체이고, 색이 투명 내지 갈색의 범위인, 생성되는 생성물 혼합물을 고 진공 (<1 Torr) 및 60℃에서 스트리핑하여 잔류 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸아미노(에틸 메타크릴레이트)를 제거하였다. 고온 액체는 스트리핑되는 동안 무정형 고체로 고체화되기 시작하여, 특히 스트리핑의 말기로 갈수록, 생성물 혼합물의 빈번한 교반/찰과/분쇄가 요구될 것이다. 생성물이 시각적 외관에 의해 완전히 고체화되고 더 이상의 잔류 단량체가 수집되지 않는 경우 스트리핑은 완전하다. 색이 무색 내지 연한 갈색의 범위인, 생성되는 밀랍 고체 생성물을 그 후 저온에서 갈색 바이알 중 저장한다.
분석
1 H NMR : (CDCl3, 400 MHz) δ 6.19 (s, 0.01 H), 5.66 (s, 0.01), 4.64 (br, 0.02 H), 1.76 (br, 0.02 H), 3.70-3.64 (m, 0.04 H), 3.50 (0.06 H), 1.94-1.83 (m, 0.05 H), 1.63-1.55 (m, 0.02 H), 0.05 (s, 0.78 H). PDMS 사슬 길이 (x), 분자량, 전환 백분율, 및 잔류 단량체/용매를, 하기 계산을 이용하여, δ 5.66 (생성물 말단 캡의 비닐 H, V), 5.55 (잔류 N,N-디메틸아미노(에틸 메타크릴레이트)의 비닐 H), 1.59 (PDMS 알킬 말단 캡의 CH2, A), 및 0.05 ppm (PDMS 주쇄의 -CH3, P)에서의 생성물 피크의 적분을 이용하여 추정한다:
사슬 길이 (n) = (P x 2) / (A x 3)
분자량 (g/몰) = n x 74 + 558
전환율 (%) = [(V x 2) / (A)] x 100
잔류 DMAEMA의 몰 분율 (d) = (D) / [(V / 2) + (D)]
잔류 DMAEMA (w/w %) = [(d x 157) / ([d x 157] + [(1 - d) x MW])] x 100
ESI - TOF: 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다.
실시예 16. RD-1799의 제조
개관
물질
시약 클로로아세틸 클로라이드 (98%), 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (98%; 중요: 2000 ppm의 MEHQ에 의해 안정화됨), 클로로포름-d (99.8 원자% D), n-펜탄 (HPLC 등급), 무수 에틸 아세테이트 (99.8%), 수산화나트륨, 실리카겔 60 (70-230 메쉬 ASTM)을 위스콘신주, 밀워키 소재의 시그마-알드리치로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 시약 아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (평균 분자량 2500 g/몰)을 펜실베니아주, 모리스빌 소재의 겔레스트, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
분석 방법
ESI - TOF MS: 전기분무 (ESI) 비행 시간 (TOF) MS 분석을 어플라이드 바이오시스템스 마리너 기구로 수행하였다. 상기 기구는 양이온 모드에서 작동하였다. 리신, 안지오텐시노겐, 브래디키닌 (단편 1-5) 및 des-Pro 브래디키닌을 함유하는 표준 용액을 이용하여 기구를 질량 검정하였다. 상기 혼합물은 147 내지 921 m/z의 7점 검정을 제공한다. 가해진 전압 파라미터를 동일한 표준 용액으로부터 얻어진 신호로부터 최적화하였다. 정확한 질량 측정을 위하여, 400 Da의 명목 Mn 값을 갖는, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)을 관심을 갖는 샘플에 첨가하고 내부 질량 표준으로서 사용하였다. 관심을 갖는 샘플 질량을 일괄한 2 개의 PEG 올리고머를 사용하여 질량 크기를 검정하였다. IPA 중 2 부피%의 포화 NaCl을 첨가하여 샘플을 이소프로판올 (IPA) 중 30 μM의 용액으로서 준비하였다. 샘플을 35 μL/분의 속도 로 ESI-TOF MS 기구에 직접 주입하였다. 분석에 있어서 충분한 해상력 (6000 RP m/Δm FWHM)을 달성하여 각 샘플에 대하여 단일 동위원소 (monoisotopic) 질량을 얻었다. 각 분석에 있어서 실험적 단일 동위원소 잘량을 각 원소 조성으로부터 결정된 이론적 단일 동위원소 질량과 비교하였다. 각 분석에 있어서 단일 동위원소 질량 비교는 오차가 10 ppm 미만이었다. 비하전된 샘플은 그 원소 조성에 나트륨 (Na) 원자를 포함함을 주목해야 한다. 상기 Na 원자는 샘플 제조 절차에 첨가된 필수적 전하제로서 발생한다. 일부 샘플은 첨가된 전하제를 필요로 하지 않는데, 왜냐하면 이는 그 각각의 구조에 고유한 4차 질소로부터의 전하를 포함하기 때문이다.
NMR: 1H-NMR 특성화를 당 분야의 표준 기술을 이용하여 400 MHz 베리안 분광계를 이용하여 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 샘플을 클로로포름-d (99.8 원자% D)에 용해하였다. 7.25 ppm에서의 잔류 클로로포름 피크를 할당함으로써 화학적 이동을 측정하였다. 피크 면적 및 프로톤 비를 기준선의 분리된 피크의 적분에 의해 측정하였다. 스플리팅 패턴 (s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광범위함) 및 커플링 상수 (J/Hz)를 존재시 기록하며 명료하게 구별가능하다.
SEC: 와터스 515 HPLC 펌프 및 1.0 mL/분의 HPLC 등급의 THR 이동상 유속을 이용하여 35℃에서 폴리머 랩 PL 겔 혼합층 E (x2) 칼럼 상에 테트라히드로푸란 (THF) (5 ∼ 20 mg/mL)에 용해된 100 μL의 샘플을 주입함으로써 크기 배제 크로마 토그래피 (SEC) 분석을 수행하고, 35℃에서 와터스 410 시차 굴절계에 의해 검출하였다. 폴리머 랩 폴리스티렌 좁은 표준과 비교함으로써 Mn 및 Mw 및 다분산도 (PD)의 값을 측정하였다.
제조
단계 1: 아미드화 . 0℃의 디클로로메탄 (122 mL) 및 NaOH( aq ) (5.0 M, 62 mL) 중 3-아미노프로필 말단의 폴리(디메틸실록산) (97.7 g)의 격렬하게 교반된 2상 혼합물에 디클로로메탄 (23 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (9.31 mL, 0.117 몰)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가의 1.5 시간 이후, 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 맑은 액체를 경사 분리하고 실리카겔 (150 g) 및 염화메틸렌으로 채워진 크로마토그래피 칼럼을 통해 통과시켰다. 추가의 200 mL의 염화메틸렌을 칼럼을 통해 통과시키고 감압에서 용매를 제거하여 생성물을 점성, 무색 액체 (85 g, 83%)로서 제공하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 6.64 (br, 2 H), 4.05 (s, 4 H), 3.29 (q, J = 7 Hz, 4 H), 1.60-1.52 (m, 4 H), 0.56-0.52 (m, 4 H), 0.06 (s, 대략 264 H).
SEC: Mw 3075 g/몰, PD 1.80.
ESI-TOF: 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 74 Da의 반복 단위 질량을 갖는 1가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 326 Da (C12H24N2O2SiCl2)이고 요구되는 나트륨 전하제는 23 Da (Na)의 질량을 갖는다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 (74 x n + 326 + 23)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
Figure 112008044112217-PCT00017
단계 2: 4차화 . 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내의 단계 1로부터의 3-(클로로아세틸아미도)프로필 말단 캡핑된 폴리(디메틸실록산) (19.96 g, 3200 g/몰), 에틸 아세테이트 (19 mL), 및 파라-메톡시페놀 (20 mg, 1000 ppm)의 용액을 2.25 당량의 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트로 처리하였다. 분자량 분포에서의 약간의 차이를 설명하기 위하여, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트를 소량으로 첨가하고, 교반에 의해 균질화한 후, 반응 혼합물의 분액을 제거하고, 클로로포름-d에 희석하며 0.56-0.52 ppm에서의 다중항 피크 (말단 캡핑된 PDMS당 4 개의 프로톤) 대 5.55 ppm에서의 단일항 피크 (2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트당 1 개의 프로톤)의 1H NMR 적분을 통해 분석하여 화학량론의 정확한 정량을 얻은 후, 추가의 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트에 의해 필요시 조절하였다. 용 기를 밀봉하고 질소로 30 분 동안 퍼징하였다. 퍼지를 제거하고 질소 양압을 유지시켜 용기가 잇따른 가열 동안 약간의 헤드스페이스 압력을 견디게 하였다. 그 후, 반응물을 어두운 곳에서 60℃에서 80 시간 가열하였다. (주: 중합가능한 모이어티의 존재로 인하여, 예를 들어, 재킷형 둥근 바닥, 오일 바스 등을 이용하여, 반응을 주의 깊게 모니터링하고 조절하여 겔화를 피해야 한다.). 그 후, 냉각된 용액을 감압 (대략 25 Torr 및 40℃) 하에 농축한 후, 고 진공 (<1 Torr) 및 상온에서 일정 중량까지 스트리핑하여 (4-15 시간) 생성물을 잔류량 또는 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (<10 w/w %)를 함유하는 무색 내지 황색의 범위인 고 점성의 액체로서 제공한 후 이를 갈색 병으로 옮기고 저온에서 저장하였다.
Figure 112008044112217-PCT00018
분석
1 H NMR : (CDCl3, 400 MHz) δ 9.23 (br, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 4.71 (s, 4 H), 4.65-4.63 (m, 4 H), 4.18 (br, 4 H), 3.47 (s, 12 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 1.88 (s, 6 H), 1.53-1.49 (m, 4 H), 0.51-0.47 (m, 4 H), 0.01 (s, 대략 327 H). PDMS 사슬 길이 (x), 분자량, 전환 백분율, 및 잔류 단량체/용 매를, 하기 계산을 이용하여, δ 5.60 (생성물 말단 캡의 비닐 H, V), 5.55 (잔류 N,N-디메틸아미노(에틸 메타크릴레이트)의 비닐 H), 0.51-0.47 (PDMS 알킬 말단 캡의 CH2, A), 및 0.01 ppm (PDMS 주쇄의 -CH3, P)에서의 생성물 피크의 적분을 이용하여 추정한다:
사슬 길이 (n) = (P x 2) / (A x 3)
분자량 (g/몰) = n x 74 + 584
전환율 (%) = [(V x 2) / (A)] x 100
잔류 DMAEMA의 몰 분율 (d) = (D) / [(V / 2) + (D)]
잔류 DMAEMA (w/w %) = [(d x 157) / ([d x 157] + [(1 - d) x MW])] x 100
ESI - TOF: 상기 샘플의 질량 스펙트럼은 37 Da의 반복 단위 질량을 갖는 2가 올리고머의 질량 분포를 나타내었다. 디컨벌루션되는 경우, 이는 74 Da (37 Da x 2)의 반복 단위 질량에 해당한다. 이는 표적 디메틸 실록산 (C2H6SiO) 반복 단위 화학 구조에 해당한다. 상기 샘플에 대한 표적 말단기 명목 질량은 570 Da (C28H54N4O6Si)이다. 말단기 화학 구조는 2 개의 4차 질소 원자를 포함하고 이에 따라 추가의 전하제가 필요하지 않다. 2 개의 4차 질소 (N+) 원자는 또한 2가 질량 피크의 존재를 설명한다. 상기 샘플에 대한 분포에서의 질량 피크는 ((74/2) x n + 570)의 명목 질량 서열에 해당하고, 여기서 n은 반복 단위의 수이다. 평가된 올리고머에 대하여 실험적 및 이론적 동위 원소 분포 패턴 간에 잘 일치된다.
실시예 17. RD -1799-B 및 RD -1778-B의 제조
개관
물질
시약 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (98%; 중요: 2000 ppm의 MEHQ에 의해 안정화됨), 트리플루오로아세트산, 클로로포름-d (99.8 원자% D), n-펜탄 (HPLC 등급), 무수 에틸 아세테이트 (99.8%), 수산화나트륨, 실리카겔 60 (70-230 메쉬 ASTM)을 위스콘신주, 밀워키 소재의 시그마-알드리치로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 시약 옥타메틸시클로테트라실록산 (D4)을 펜실베니아주, 모리스빌 소재의 겔레스트, 인코포레이티드로부터 구입하고, 시약 1,3-비스(4-브로모부틸)테트라메틸디실록산을 실라 러보러토리스 (뉴욕주, 스코티아)로부터 구입하였다.
분석 방법
ESI - TOF MS: 전기분무 (ESI) 비행 시간 (TOF) MS 분석을 어플라이드 바이오시스템스 마리너 기구로 수행하였다. 상기 기구는 양이온 모드에서 작동하였다. 리신, 안지오텐시노겐, 브래디키닌 (단편 1-5) 및 des-Pro 브래디키닌을 함유하는 표준 용액을 이용하여 기구를 질량 검정하였다. 상기 혼합물은 147 내지 921 m/z의 7점 검정을 제공한다. 가해진 전압 파라미터를 동일한 표준 용액으로부터 얻어진 신호로부터 최적화하였다. 정확한 질량 측정을 위하여, 400 Da의 명목 Mn 값을 갖는, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)을 관심을 갖는 샘플에 첨가하고 내부 질량 표준으로서 사용하였다. 관심을 갖는 샘플 질량을 일괄한 2 개의 PEG 올리고머를 사용 하여 질량 크기를 검정하였다. IPA 중 2 부피%의 포화 NaCl을 첨가하여 샘플을 이소프로판올 (IPA) 중 30 μM의 용액으로서 준비하였다. 샘플을 35 μL/분의 속도로 ESI-TOF MS 기구에 직접 주입하였다. 분석에 있어서 충분한 해상력 (6000 RP m/Δm FWHM)을 달성하여 각 샘플에 대하여 단일 동위원소 질량을 얻었다. 각 분석에 있어서 실험적 단일 동위원소 잘량을 각 원소 조성으로부터 결정된 이론적 단일 동위원소 질량과 비교하였다. 각 분석에 있어서 단일 동위원소 질량 비교는 오차가 10 ppm 미만이었다. 비하전된 샘플은 그 원소 조성에 나트륨 (Na) 원자를 포함함을 주목해야 한다. 상기 Na 원자는 샘플 제조 절차에 첨가된 필수적 전하제로서 발생한다. 일부 샘플은 첨가된 전하제를 필요로 하지 않는데, 왜냐하면 이는 그 각각의 구조에 고유한 4차 질소로부터의 전하를 포함하기 때문이다.
NMR: 1H-NMR 특성화를 당 분야의 표준 기술을 이용하여 400 MHz 베리안 분광계를 이용하여 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 샘플을 클로로포름-d (99.8 원자% D)에 용해하였다. 7.25 ppm에서의 잔류 클로로포름 피크를 할당함으로써 화학적 이동을 측정하였다. 피크 면적 및 프로톤 비를 기준선의 분리된 피크의 적분에 의해 측정하였다. 스플리팅 패턴 (s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광범위함) 및 커플링 상수 (J/Hz)를 존재시 기록하며 명료하게 구별가능하다.
SEC: 와터스 515 HPLC 펌프 및 1.0 mL/분의 HPLC 등급의 THF 이동상 유속을 이용하여 35℃에서 폴리머 랩 PL 겔 혼합층 E (x2) 칼럼 상에 테트라히드로푸란 (THF) (5 ∼ 20 mg/mL)에 용해된 100 μL의 샘플을 주입함으로써 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 수행하고, 35℃에서 와터스 410 시차 굴절계에 의해 검출하였다. 폴리머 랩 폴리스티렌 좁은 표준과 비교함으로써 Mn, Mw, 및 다분산도 (PD)의 값을 측정하였다.
제조
단계 1: 개환 중합. 교반 막대 및 건조 칼럼이 장착된 플라스크 내의 1,3-비스(4-브로모부틸)테트라메틸디실록산 및 옥타메틸시클로테트라실록산의 용액을 트리플루오로아세트산으로 처리하고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 상온에서 추가의 24 시간 교반되게 하였다. 그 후 혼합물을 5 μm의 PTFE 필터를 통해 여과한 후, 80℃ 및 1 ∼ 5 Torr에서 2 시간 스트리핑하여 생성물을 투명, 무색, 점성 액체로서 제공하였다.
단계 2: 4차화 . 단계 1로부터의 무색 액체 생성물을 그 후 에틸 아세테이트에 용해시키고 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트로 처리하였다. 반응 용기를 잇따른 가열 동안 약간의 헤드스페이스 압력을 견디도록 하는 방식으로 밀봉하였다. 그 후, 반응물을 어두운 곳에서 60℃에서 100 시간 가열하였다. (주: 중합가능한 모이어티의 존재로 인하여, 예를 들어, 재킷형 둥근 바닥, 오일 바스 등을 이용하여, 반응을 주의 깊게 모니터링하고 조절하여 겔화를 피해야 한다.). 그 후, 냉각된 용액을 감압 (대략 25 Torr 및 40℃) 하에 농축하였다. 점성 액체 내지 부분적 고체이고, 색이 투명 내 지 갈색의 범위인, 생성되는 생성물 혼합물을 고 진공 (<1 Torr) 및 60℃에서 스트리핑하여 잔류 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸아미노(에틸 메타크릴레이트)를 제거하였다. 스트리핑 동안 부분적 고체화로 인하여, 특히 스트리핑의 말기로 갈수록 그리고 특히 M2D14플러스-B의 경우, 생성물 혼합물의 빈번한 교반/찰과/분쇄가 요구될 수 있다. 더 이상의 잔류 단량체가 수집되지 않는 경우 스트리핑은 완전하며, 이는 8 시간을 초과하지 않아야 한다. 색이 무색 내지 연한 갈색의 범위인, 생성되는 밀랍 고체 생성물을 그 후 저온에서 갈색 바이알 중 저장한다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 단량체:
    [화학식 I]
    Figure 112008044112217-PCT00019
    상기 식 중, L은 동일하거나 상이할 수 있고 우레탄, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르복실 우레이도, 설포닐, 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, C1-C20 에스테르기, 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 시클로알케닐 에테르, 아릴 에테르, 아릴알킬 에테르, 폴리에테르 함유 기, 우레이도기, 아미드기, 아민기, 치환되거나 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알케닐기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 헤테로아릴기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 헤테로시클릭 고리, 치환되거나 비치환된 C4-C30 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-C30 헤테로아릴알킬기, C5-C30 플루오로아릴기, 또는 히드록실 치환된 알킬 에테르 및 이의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되고; X-는 1가 이상의 반대 이온이고; n은 1 내지 약 300의 정수이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, C1-C20 에스테르기, 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 시클로알케닐 에테르, 아릴 에테르, 아릴알킬 에테르, 폴리에테르 함유 기, 우레이도기, 아미드기, 아민기, 치환되거나 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알킬알킬기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 시클로알케닐기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 헤테로아릴기, 치환되거나 비치환된 C3-C30 헤테로시클릭 고리, 치환되거나 비치환된 C4-C30 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-C30 헤테로아릴알킬기, 불소, C5-C30 플루오로아릴기, 또는 히드록실기이고; X는 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, C1-C30 플루오로알킬기, 치환되거나 비치환된 C5-C30 아릴알킬기, 에테르, 폴리에테르, 설파이드, 또는 아미노 함유 기이며 V는 독립적으로 중합가능한 에틸렌계 불포화 유기 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X-가 Cl-, Br-, I-, CF3CO2 -, CH3CO2 -, HCO3 -, CH3SO4 -, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, H2PO4 -, NO3 -, CH3CH(OH)CO2 -, SO4 2 -, CO3 2 -, HPO4 2 - 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 단량체.
  3. 제1항에 있어서, X-가 1가 이상의 반대 이온이고 Cl-, Br-, I-, CF3CO2 -, CH3CO2 -, HCO3 -, CH3SO4 -, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, H2PO4 -, NO3 -, 및 CH3CH(OH)CO2 - 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 단량체.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 단량체로 이루어진 군 중에서 선택되는 단량체:
    [화학식 II]
    Figure 112008044112217-PCT00020
    [화학식 III]
    Figure 112008044112217-PCT00021
    [화학식 IV]
    Figure 112008044112217-PCT00022
    [화학식 V]
    Figure 112008044112217-PCT00023
    [화학식 VI]
    Figure 112008044112217-PCT00024
    .
  5. 1종 이상의 제1항의 단량체 및 1종 이상의 제 2 단량체를 포함하는, 중합된 생체 물질의 제조에 유용한 단량체 혼합물.
  6. 제5항에 있어서, 제 2 단량체에 이외에 소수성 단량체 및 친수성 단량체를 더 포함하는 단량체 혼합물.
  7. 제5항에 있어서, 제 2 단량체가 불포화 카르복실산; 메타크릴산, 아크릴산; 아크릴 치환된 알콜; 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 2-히드록시에틸아크릴레이트; 비닐 락탐; N-비닐 피롤리돈 (NVP) N-비닐 카프로락톤; 아크릴아미드; 메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드; 메타크릴레이트; 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트; 친수성 비닐 카르보네이트, 친수성 비닐 카르바메이트 단량체; 친수성 옥사졸론 단량체, 메타크릴옥시프로필 트리스(트 리메틸실록시)실란, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (EGDMA), 알릴 메타크릴레이트 (AMA) 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 단량체 혼합물.
  8. 제1항의 단량체를 중합된 공단량체로서 포함하는 장치.
  9. 제8항에 있어서, 콘택트 렌즈인 장치.
  10. 제8항에 있어서, 콘택트 렌즈가 경성 가스 투과성 콘택트 렌즈인 장치.
  11. 제8항에 있어서, 렌즈가 소프트 콘택트 렌즈인 장치.
  12. 제8항에 있어서, 렌즈가 히드로겔 콘택트 렌즈인 장치.
  13. 제8항에 있어서, 렌즈가 안내 렌즈인 장치.
  14. 제13항에 있어서, 렌즈가 유수정체 안내 렌즈인 장치.
  15. 제13항에 있어서, 렌즈가 무수정체 안내 렌즈인 장치.
  16. 제8항에 있어서, 각막 이식물인 장치.
  17. 제8항에 있어서, 심판막, 안내 렌즈, 필름, 외과용 장치, 맥관 대용물, 자궁내 장치, 막, 가로막, 외과용 이식물, 혈관, 인공 수뇨관, 인공 심장 조직, 신장 투석기용 막, 심폐기용 막, 카테터, 마우스 가드, 의치 이장재, 안과용 장치, 및 콘택트 렌즈로 이루어진 군 중에서 선택되는 장치.
  18. 제1항의 단량체 및 1종 이상의 제 2 단량체를 포함하는 단량체 혼합물을 제공하는 단계;
    단량체 혼합물에 중합 조건을 가하여 중합된 장치를 제공하는 단계;
    중합된 장치를 추출하는 단계; 및
    중합된 장치를 포장하고 멸균하는 단계
    를 포함하는, 장치의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 추출 단계가 불연성 용매에 의해 수행되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 추출 용매가 물인 방법.
  21. 에틸렌계 불포화 양이온성 친수성 기로 말단 캡핑된 (end-capped) 규소 함유 단량체.
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