KR20080077828A - 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents
아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080077828A KR20080077828A KR1020070017520A KR20070017520A KR20080077828A KR 20080077828 A KR20080077828 A KR 20080077828A KR 1020070017520 A KR1020070017520 A KR 1020070017520A KR 20070017520 A KR20070017520 A KR 20070017520A KR 20080077828 A KR20080077828 A KR 20080077828A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- fluorophenyl
- mmol
- formula
- Prior art date
Links
- FIMPFIHOGOZRIN-HNNXBMFYSA-N CC(NC[C@@H](CN1c2ccc(-c(cc3)cnc3C#N)c(F)c2)OC1=O)=O Chemical compound CC(NC[C@@H](CN1c2ccc(-c(cc3)cnc3C#N)c(F)c2)OC1=O)=O FIMPFIHOGOZRIN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OWYBEUGWFIRORC-ZDUSSCGKSA-N CC(NC[C@@H](CN1c2ccc(-c(cc3)cnc3C(NO)=N)c(F)c2)OC1=O)=O Chemical compound CC(NC[C@@H](CN1c2ccc(-c(cc3)cnc3C(NO)=N)c(F)c2)OC1=O)=O OWYBEUGWFIRORC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
또한 본 발명은 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 그람양성 및 그람음성균에 강한 항균효과를 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.
옥사졸리디논, 항생제, 항균, 그람양성균, 그람음성균
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
또한 본 발명은 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
페니실린의 발견 이후 세계의 많은 제약업계에서는 박테리아의 감염증에 대 항하는 베타락탐계 항생제를 비롯하여 설폰아마이드, 테트라사이클린, 아미노글루코사이드, 마크로라이드, 퀴놀론 그리고 글리코펩타이드 등 수 많은 항생제를 개발하였으며, 이와함께 이러한 항생제에 대하여 내성을 갖는 균주들이 생겨나게 되었다.
국제 미생물 학계에서는 항생제 내성의 발달로 인해 현재 이용되고 있는 항균제가 효과가 없게 만들 수 있는 균주가 창궐할 수 있다는 심각한 우려가 지속적으로 대두되고 있다. 일반적으로, 세균성 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로서 분류될 수 있다. 그람-양성 병원체와 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 유효한 활성을 지닌 항생제 화합물이 대체로 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 병원체와 특정의 그람-음성 병원체 모두에 대해 유효하다.
스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 엔테로코쿠스 (Enterococcus), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus) 및 미코박테리아 (Mycobacteria)와 같은 그람-양성 병원체와 그람-음성 병원체가 특히 중요한데, 이는 이들에 대한 내성 균주가 발생하면, 이들이 일단 정착한 병원 환경으로부터 박멸하기가 곤란하고 치료 또한 곤란하기 때문이다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 다중 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium)이 있다.
이러한 내성 그람-양성 병원체를 치료하는데 임상적으로 유효한 주요 항생제가 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이고 신독성을 포함한 각종 독성과 연관이 있다. 게다가 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대해 항균 내성 또한 출현되고 있다. 이러한 내성은 일정한 속도로 증가하여, 상기 제제가 그람-양성 병원체를 치료하는데 있어 덜 효과적이도록 한다. 에이취. 인플루엔자 (H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis)를 포함한 특정의 그람 음성 세균에 의해 유발되기도 하는 상기도 감염증 치료에 사용되고 있는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 제제에 대한 내성 출현이 현재 증가하고 있는 추세이다.
옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정의 항균성 화합물은 이미 보고된 바 있다. 예컨대, 옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물은 발효 산물이 아닌 경구 투여가 가능한 새로운 합성 항생제로서 다양한 구조의 유도체가 알려져 있다. 예를 들면 하나 또는 두개의 치환기를 가진 3-페닐-2-옥사졸리디논 유도체는 미국특허 제 4,948,801호, 제 4,461,773호, 제 4,340,606호, 제 4,476,136호, 제 4,250,318호, 제 4,128,654호에 기술되어 있으며, 하기 화학식 A로 표시되는 3-[(모노치환된)페닐]-2-옥사졸리디논 유도체들은 유럽특허 EP 0312000, J. Med . Chem. 32, 1673(1989), J. Med . Chem. 33, 2569 (1990), Tetrahedron . 45,123(1989) 등에 언급되어 있다.
[화학식 A]
또한 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)에서는 하기 화학식 B 및 화학식 C의 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며 (국제특허출원 WO 93/23384, WO 95/14684, WO 95/07271), 화학식 B의 화합물은 최초의 옥사졸리디논계 항생제로서 미국 식품의약품국(FDA, Food and Drug Administration)의 허가를 얻어 지복스(Zyvox)라는 이름으로 경구 및 주사제로 발매되었다. 그러나 종래 합성된 옥사졸리디논 화합물들은 항균 스펙트럼이 광범위하지 못하고 독성이 있을 뿐만 아니라 생체내 (in vivo) 에서 그 치료효과가 감소하는 단점을 가지고 있고, 지복스의 경우 물에 대한 용해도가 약 3㎎/㎖ 로서 충분하지 못하므로 주사제로서는 제한적인 방법으로만 사용할 수 있다.
[화학식 B]
[화학식 C]
또한 WO 93/09103에는 페닐기의 4번 위치에 피리딘을 포함한 싸이아졸, 인돌, 옥사졸, 퀴놀 등과 같은 헤테로고리를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체가 알려져 있으나, 헤테로고리의 치환기들이 단순한 알킬기 또는 아미노기에 그치고 약효 또한 충분히 뛰어나지 않은 것으로 알려져 있다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 WO 01/94342에서는 페닐기의 4번 위치에 다양한 피리딘 또는 페닐 유도체를 갖는 페닐옥사졸리디논 유도체를 합성하였고, 상기 합성된 화합물들의 항균력을 측정한 결과 그 항균 스펙트럼이 넓고, 항균효과도 탁월함을 확인하였다. 그러나, 옥사졸리디논 페닐기의 4번 위치에 다양한 피리딘 유도체를 갖는 옥사졸리디논 화합물들은 지복스에 비해 그 항균 스펙트럼이 넓고 항균효과 또한 탁월하지만, 대부분 물에 대한 용해도가 30㎍/㎖ 이하로서 주사제로서는 개발이 불가능하다.
또한 동아제약에서 발표한 특허 US 2003/0166620 에서는 본 발명과 유사한 화학식 D와 같이 옥사졸리디논 화합물에 피리딘 및 피리미딘을 도입하였으나 R3 혹 은 R4 가 주로 고리 화합물이며 일부 아민, 아미드, 에스터 그룹에 약간의 치환체를 도입한 정도만이 연구되어져 있다. 이러한 화합물에 비해 본 발명에서 합성한 화합물들, 특히 하이드록사마이드 화합물들은 염의 형태로 만들 수 있으므로 용해도를 향상 시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.
[화학식 D]
또한 최근 WO 2006/038100 에서는 화학식 E와 같이 옥사졸리디논 페닐기의 4번 위치에 피리딘을 도입하고, 피리딘의 2번 위치에는 옥심 유도체를 도입한 화합물을 비롯하여 다양한 화합물을 발표하였다. 그러나 아직 뛰어난 향균효과를 보이며 만족할 만한 용해도를 가지는 화합물은 찾지 못하였다. 특히 본 발명의 화합물과 같은 아미독심이나 하이드록사마이드 화합물에 대해서는 연구가 되어있지 않다.
[화학식 E]
이에 본 발명자들은 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 가지며 경구 및 주사제로의 개발을 용이하게 하기 위하여 높은 용해도를 가지는 항생제를 개발하기 위하여 신규한 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며, 본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체들은 항균효과가 우수하고 항균스펙트럼이 월등히 향상됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 아미독심이나 하이드록사마이드 기를 도입하여 용해도를 증가시킨 신규한 옥사졸리디논 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체들은 원내획득폐렴, 사회획득 폐렴, 복합성 피부 및 연조직 감염, 단순성 피부 및 연조직 감염, 항생제 내성균주, 특히 VRE (반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘) 혹은 리네졸리드 내성 엔테로코쿠 스 패칼리스에 의한 패혈증 등의 감염, 병원균에 그람 (-)균이 포함된 경우의 병용요법 등의 치료제로 사용되어 질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 아미독심 이나 하이드록사마이드 기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
또한 본 발명은 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체에 관한 발명이다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서 A는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기이며;
P, Q, R, Y 및 Z는 서로 독립적으로 C 또는 N이며;
W는 NH, O 또는 S이며;
X는 O 또는 NH이며;
단, P, Q 및 R가 모두 N인 경우와 X가 NH이고 P, Q 및 R가 모두 C인 경우는 제외한다.]
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체의 -A-는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물은 하기의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물로서 대표적인 것으로 하기의 화합물들을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물의 제조방법으로 하기 반응식 1을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물은 (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(I)를 비스(피나콜레토)다이보론을 이용하여 보레이션시켜 수득된 디옥사보로란 화합물(II)과 시아노 또는 카르복실릭 에스터가 치환된 헤테로방향족 브롬 화합물과 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(Pd(PPh3)4)을 이용한 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 시아노 또는 에스터가 치환된 화합물(III) 및 화합물(IV)를 합성할 수 있다.
또한 시아노 기가 치환되어 있는 헤테로방향족 화합물의 구입이 용이치 않은 화합물에 대해서는 하기의 반응식 1의 세번째 방법과 같이, 디옥사보로란 화합물(II)과 알데히드가 치환된 헤테로방향족 브롬 화합물을 반응시켜 알데히드가 치환된 화합물(V)를 합성한 후 하이드록실아민과 반응시켜 옥심 화합물(VI)을 합성하고, 다시 아세틱언하이드라이드(Ac2O)와 반응시켜 시아노가 치환된 화합물(IV)를 합성할 수 있다.
상기에서 수득된 시아노 또는 에스터가 치환된 화합물(III) 및 화합물(IV)와 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(I)는 하기 반응식 2로 합성할 수 있다.
[반응식 2]
합성법이 알려진 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온(VII)와 4-브로모-3-플루오로아닐린을 반응시켜 2-((R)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온(VIII)를 합성한 후 1,1-카보닐다이이미다졸과 DMAP를 이용하여 2-((S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온(IX)의 옥사졸리디닌 고리를 형성시킨 후 히드라진을 이용하여 (S)-5-(아미노메틸)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(X)의 아민 유도체를 합성한 다음, 피리딘 용매 하에서 아세틸레이션을 시켜 (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(I)을 합성한다.
본 발명에 따른 항생제용 의약 조성물은 하기 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
[상기 화학식 2에서 A는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기이며;
P, Q, R, Y 및 Z는 서로 독립적으로 C 또는 N이며;
W는 NH, O 또는 S이며;
X는 O 또는 NH이며;
단, P, Q 및 R가 모두 N은 아니다.]
본 발명에 따른 항생제용 의약 조성물에 유효성분으로 함유되는 상기 화학식 2의 옥사졸리디논 유도체 화합물은 하기의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 항생제용 의약 조성물에 유효성분으로 함유되는 상기 화학식 2의 옥사졸리디논 유도체 화합물로서, 대표적인 것으로 하기의 화합물들을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 유도체는 다음과 같은 토토머가 가능하며 토토머에 의한 이성질체들도 포함한다.
본 발명에 따른 항생제용 의약 조성물에 포함되는 상기 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 악제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염 및 나트륨, 칼륨, 칼슘 염을 포함한다. 상기 유리산으로 는 무기산과 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있으며, 사용되는 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 및 아스파르트산 등이 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정제, 로렌지, 경질 또는 연질 캅셀제, 수성 또는 오일상 현탁제, 유제, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭서제), 국부용으로 적합한 형태 (예를 들면, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 오일상 용제 또는 현탁제), 안과 투여용으로 적합한 형태, 흡입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제 또는 액상 에어로졸), 주입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정맥내, 피하, 설하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제로서, 또는 직장 투약용 좌제로서)일 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 매크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및/또는 기타 항감염제 (예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신) 중에서 선택된 한 가지 이상의 공지된 약물을 함유할 수 있거나 (즉, 함께 제형화함으로써 이루어짐) 또는 이들 한 가지 이상의 공지된 약물과 공동으로 투여할 수 있다. 이들은 치료 효능을 확대시키기 위해, 카바페넴, 예를 들면, 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 세균과 항미생물제에 대해 내성인 세균에 대해 활성을 증진시키기 위해, 살균성/투과-증가성 단백질 (BPI) 생 성물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B, 예를 들어, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 (COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 또한 본 발명의 화합물을 그람-양성 세균, 그람-음성 세균에 대항해 활성인 항균제와 함께 제형화 및 공동투여 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 과정에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 한 가지 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유 할 수 있다. 정맥내 투여될 제약 조성물은 유리하게는 (예를 들어, 안정성을 증강시키기 위함), 적합한 살균제, 산화방지제 또는 환원제, 또는 적합한 격리제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캅셀제 형태, 또는 활성 성분을 물 또는 오일, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캅셀제 형태일 수 있다.
수성 현탁제는 일반적으로, 한 가지 이상의 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트와 함께, 미분화 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁제는 한 가지 이상의 방부제 (예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 산화방지제 (예를 들면, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제 (예를 들면, 슈크로스, 삭카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수도 있다.
오일상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예를 들면, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일상 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 상기 언급된 바와 같은 감미제, 및 향미제를 가하여 맛좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르산과 같은 산화방지제를 부가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 부가함으로써 수성 현탁제를 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 과립제 는 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 한 가지 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 앞서 언급된 바와 같이 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가의 부형제가 존재할 수도 있다.
제형에 관한 추가의 정보에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].
단일 투여 형태를 생성시키기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 물론, 치료받고 있는 숙주와 특정한 투여 경로에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 일반적으로, 50 mg 내지 5 g의 활성제 화합물을 편리한 적당량의 부형제 (이는 조성물의 총 중량을 기준하여 약 5 내지 약 98％일 수 있다)와 함께 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로, 약 200 mg 내지 약 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여량 섭생에 관한 추가의 정보에 대해서는, 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태로 경구 투여하기에 적합한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g 함유하는 정제 또는 캅셀제이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg 함유하는 정제 또는 캅셀제이다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사용으로 적합 한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 0.1％ w/v 내지 50％ w/v (1 mg/ml 내지 500 mg/ml) 함유하는 주사제이다.
각 환자에게, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 1일 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 정맥내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1 내지 4회 투여한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 화합물을 1일 1 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 투여한다. 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 거환 주사함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 정맥내 용량은 일정 시간에 걸쳐 연속적으로 주입함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 각 환자에게 1일 비경구 용량과 대략 등가일 수 있는 1일 경구 용량을 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1 내지 4회 투여한다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 현재 시판 중인 파마시아 앤 업존의 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스 아우레우스와 엔테로코쿠스 패칼리스 등의 그람 양성균 및 해모필루스 인플루엔재, 모락셀라 카타랄리스 등의 그람 음성균에 대해 항균력을 나타내며, 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스에 대해 탁월한 항균력을 보여준다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl) acetamide) (화합물 I)의 제조
2-((R)-3-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐아미노
)-2-히드록시프로필)
이소인돌린
-1,3-
디온
(2-((R)-3-(4-
bromo
-3-fluorophenylamino)-2-hydroxypropyl)isoindoline-1,3-dione) (화합물
VIII
)의 제조
4-브로모-3-플루오로아닐린(5.0g, 26mmol), 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2-(((S)-oxiran-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione(화합물 VII) (38mmol)을 2-프로필알코올 75ml에 넣은 후 12시간 동안 환류 교반 한 후 생성돤 고체를 감압 여과하고, 다이에틸이써(diethylether) 30ml로 씻어주어 2-((R)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온(화합물 VIII) (6.0g, 15mmol, 59.76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 6.35 (dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.6 Hz), 5.19 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 2H)
2-((R)-3-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐
)-2-
옥소옥사졸리딘
-5-닐)
메틸
)
이소인돌린
-1,3-
디온
(2-(((S)-3-(4-
bromo
-3-
fluorophenyl
)-2-
oxooxazolidin
-5-yl)methyl)isoindoline -1,3-
dione
)(화합물
IX
)의 제조
상기에서 얻은 2-((R)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-2-히드록시프로필) 이소인돌린-1,3-디온(화합물 VIII) 6.0g(15mmol), 1,1-카보닐다이이미다졸 3.7g(23mmol), 디메틸아미노피리딘 0.93g(7.6mmol)을 순차적으로 테트라하이드로퓨란 60ml에 순차적으로 첨가 후 20시간 동안 환류 교반 하였다. 상기 반응물을 감압 농축하고 에틸아세테이트 100ml에 녹여서 1N-염산수용액 50ml, 중탄산나트륨수용액 50ml로 순차적으로 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축한 후 다이에틸이써 80ml로 씻어주어 2-((S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 IX) (4.9g, 12mmol, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H)
(S)-5-(
아미노메틸
)-3-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐
)
옥사졸리딘
-2-온 ((S)-5- (aminomethyl)-3-(4-bromo-3-fluorophenyl)oxazolidin-2-one)(화합물
X
)의 제조
상기에서 얻은 2-((S)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 IX) 4.9g(12mmol), 하이드라진 1.2g(23mmol)을 순차적으로 에틸알코올 70ml에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하고 반응물을 상온으로 냉각하여 여과하고 다이에틸이써 30ml로 씻어주어 (S)-5-(아미노메틸)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(화합물 X) (3.1g, 10mmol, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 7.55-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.18 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.32-4.12 (m, 1H), 4.00 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.74 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 3.67-3.49 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)
(S)-N-((3-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐
)-2-
옥소옥사졸리딘
-5-닐)
메틸
)
아세트아마이드
((S)-N-((3-(4-
bromo
-3-
fluorophenyl
)-2-
oxooxazolidin
-5-
yl
)
methyl
)
acetamide
)(화합물
I
)의 제조
상기에서 얻은 (S)-5-(아미노메틸)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온(화합물 X) 3.1g(10mmol)을 피리딘 30ml에 녹인 후 0℃로 냉각하여 아세틸클로라이드 1.5ml (20mmol) 서서히 적가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 에틸아세테이트 80ml에 녹여서 1N-염산수용액 50ml, 중탄산나트륨수용액 50ml, 소금물 20ml로 순차적으로 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 I) (3.3.g, 10mmol, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (dd, 1H, J 1 = J 2 = 8.68 Hz), 7.62 (dd, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H,), 3.83-3.79 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H)
[제조예 2] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(3-fluoro-4-(5-formylthiopene-3-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide)(화합물 V-1)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 (S)-N-((3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 I) 0.50g(1.5mmol)과 비스(피나콜레토)다이보론 0.42g (1.7mmol), 초산칼륨 0.44g(4.5mmol), 10mol% [1,1'-비스(다이페닐포스 피노)-페로센]다이클로로팔라듐(Ⅱ) 0.037g(0.045mmol)을 플라스크에 넣고, 질소 가스로 치환 시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드 15ml로 용해시킨 후 80℃에서 13시간 동안 교반하여 보레인 화합물 II를 만들었다. 이 용액에 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드(4-bromothiophene-2-carbaldehyde) 0.58g(3.0mmol)과 10mol% [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(Ⅱ) 0.037g (0.045mmol)을 넣고, 2M 탄산나트륨수용액 2ml를 첨가하였다. 80℃에서 5시간 교반한 후 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 희석시켜 물로 두 차례 씻어주고 소금물로 한번 씻어준 후 유기층을 감압 농축하여 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 컬럼하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 V-1) (0.25g, 0.69mmol, 46%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27(t, 1H, J = 5.6Hz), 7.85-7.80 (m. 1H), 7.64 (dd, 1H, J 1 = 14Hz, J 2 = 2.4Hz), 7.43 (dd, 1H, J 1 = 8.6Hz, J 2 = 2.2Hz), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C17H15FN2O4S에 대해 363 (M+H+)
[제조예 3] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(3-fluoro-4-(5- ((hydroxylimino)methyl)thiophene-3-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl) acetamide)(화합물 VI -1)의 제조
상기에서 얻은 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 V-1) 0.14g(0.38mmol)을 에탄올 30ml에 용해시켜 하이드록실 아민 염산염 52mg(0.75mmol)과 초산 나트륨 46mg(0.56mmol)을 넣은 뒤, 물 3ml를 넣었다. 상온에서 3시간 동안 교반하여 생성된 고체를 물로 씻어 여과하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 VI -1) (0.10g, 0.27mmol, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97-11.25 (m, 1H), 8.34-7.94 (m, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 5.6Hz), 7.86-7.73 (m. 1H), 7.76-7.61 (m. 1H), 7.70-7.66 (m. 1H), 7.56-7.52 (m. 1H), 7.34-7.32 (m. 1H), 4.72-4.67 (m. 1H), 4.13-4.08 (m. 1H), 3.74-3.70 (m. 1H), 3.40-3.39 (m. 2H), 1.79 (s, 3H)
LCMS : C17H16FN3O4S에 대해 378 (M+H+)
[제조예 4] (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-3-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소 옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(4-(5-cyanothiopene-3-yl)- fluorophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide) (화합물 IV -1) 의 제조
상기에서 얻은 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오 펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 VI -1) 99mg (0.26mmol)과 N,N-4-다이메틸아미노피리딘 10mg(0.079mmol)을 아세틱언하이드라이드 3ml에 용해시킨 후 5시간 동안 환류 교반 하였다. 그 후 용매를 감압 농축하여 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 세 차례 씻어주었다. 유기층을 감압 농축하여 5% 메탄올/메틸렌 다이클로라이드로 컬럼하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-3-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -1) (57mg, 0.16mmol, 61%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37-8.30 (m, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.08-7.98 (m. 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.2 Hz), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C17H14FN3O3S에 대해 360 (M+H+)
[제조예 5] (S)-메틸-4-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트 ((S)-methyl-4-(4-(5-(acetamidomethyl) -2-oxooxazolidine-3-yl)-2-fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate) (화합물 III -1) 의 제조
상기 제조예 2와 같은 방법으로 화합물 II 를 합성한 뒤, 제조예 2의 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드 대신 4-브로모-2-메톡시카보닐싸이오펜을 사용하여 표제 화합물인 (S)-메틸-4-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트(화합물 III -1) (0.29g, 0.75mmol, 50%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J 1 = 14 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.34 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 1.79 (s, 3H),
LCMS : C18H17FN2O5S에 대해 393 (M+H+)
[제조예 6] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(3-fluoro-4-(5-formylthiophen-2-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide) (화합물 V-2) 의 제조
상기 제조예 2와 같은 방법으로 화합물 II를 합성한 뒤 제조예 2의 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드 대신 5-클로로싸이오펜-2-카르복스알데하이드(5-chlorothiophene-2-carbaldehyde)를 사용하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 V-2) (0.15g, 0.41mmol, 27%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.18 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.79 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
[제조예 7] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(3-fluoro-4-(5-((hydroxylimino)methyl)thiophene-2-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl) acetamide) (화합물 VI -2)의 제조
상기 제조예 6에서 얻어진 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 V-2)를 제조예 3의 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-포밀싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 V-1) 대신에 이용하여 상기 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 VI -2) (0.13g, 0.34mmol, 86%) 를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04-11.29 (m, 1H), 8.33-7.82 (m, 3H), 7.64-7.32 (m, 4H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C17H16FN3O4 S에 대해 378 (M+H+)
[제조예 8] (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-2-닐)-3-플루오로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(4-(5-cyanothiopene-2-yl)-fluorophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide) (화합물 IV -2)의 제조
상기 제조예 7에서 얻어진 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 VI -2)를 제조예 4의 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-((하이드록시미노)메틸)싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 VI -1) 대신에 이용하여 상기 제조예 4와 동일한 방법으로 표제화합물 (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-2-닐)-3-플루오로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -2) (0.08g, 0.22mmol, 69%)를 얻었다.
LCMS : C17H14FN3O3 S에 대해 360 (M+H+)
[제조예 9] (S)-메틸-5-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트 ((S)-methyl-5-(4-(5-(acetamidomethyl)-2-oxooxazolidine-3-yl)-2-fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate) (화합물 III -2) 의 제조
상기 제조예 2와 같은 방법으로 화합물 II를 합성한 뒤 제조예 2의 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드 대신 5-클로로-2-메톡시카보닐싸이오펜을 사용하여 표제 화합물인 (S)-메틸-5-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트(화합물 III -2) (1.6g, 4.2mmol, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.17 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C18H17FN2O5 S에 대해 393 (M+H+)
[제조예 10] (S)-N-((3-(4-(6-시아노피리딘-3-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 (S)-N-((3-(4-(6-cyanopyridine-3-yl)3-fluorophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide) (화합물 IV -3)의 제조
상기 제조예 2와 같은 방법으로 화합물 II를 합성한 뒤, 제조예 2의 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드 대신 2-시아노-5-브로모피리딘을 사용하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(4-(6-시아노피리딘-3-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -3) (0.85g, 2.4mmol, 66%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.69 (dd, 1H, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.2 Hz), 7.50 (dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.2 Hz), 4.86-4.70 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.80 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz). 1.84 (s, 3H)
LCMS : C18H15FN4O3에 대해 355 (M+H+)
[제조예 11] (S)-메틸-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)피콜린네이트 ((S)-methyl-5-(4-(5-(acetamidomethyl)-2-oxooxazolidine-3-yl)-2-fluorophenyl)picolinate) (화합물 III -3)의 제조
상기 제조예 2와 같은 방법으로 화합물 II 를 합성한 뒤 제조예 2의 4-브로모싸이오펜-2-카르복스알데하이드 대신 2-메톡시카르보닐-5-브로모피리딘을 사용하 여 표제 화합물인 (S)-메틸-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)피콜린네이트(화합물 III -3) (0.84g, 2.2mmol, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.22-8.11 (m, 2H), 7.76 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J 1 = 14.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J 1 = 8.8Hz, J 2 = 2.0 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C19H18FN3O5에 대해 388 (M+H+)
[실시예 1] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-(3-fluoro-4-(5-(N'-hydroxycarbamimidoyl)thiopene)-3-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide) (화합물 101)의 제조
상기 제조예 4에서 합성한 (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-3-닐)-3-플루오로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -1) 57mg(0.16mmol) 을 에탄올 1.5ml에 용해 시킨 후 하이드록시 아민 염산염 33mg(0.47mmol)과 탄산 나트륨 25mg(0.24mmol)을 넣고 물 0.3ml를 첨가한 후 2시간동안 환류 교반 하였다. 2시간 후 용매를 감압 농축하고 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 두 차례 씻어 주고 건조시켜 10% 메탄올/ 다이클로로메탄 으로 컬럼하여 표제 화합물인 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)싸이오펜-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)아세트아마이드(화합물 101) (16mg, 0.04mmol, 24%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.23-9.63 (m, 1H), 8.32-7.82 (m, 1H), 8.21 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)
LCMS : C17H17FN4O4S에 대해 393 (M+H+)
[실시예 2] (S)-4-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플로오로페닐)-N-하이드록시싸이오펜-2-카르복사아마이드 ((S)-4-(4-(5-(acetamido methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-hydroxythiophene-2-carboxamide) (화합물 102)의 제조
20ml 메탄올에 용해시킨 하이드록시 아민 염산염 2.4g(35mmol)과 20ml 메탄올에 용해시킨 수산화 칼륨 2.4g(43mmol)을 섞어 준 뒤 침전된 염화칼륨을 여과시켰다. 이 여액을 상기 제조예 5에서 합성한 (S)-메틸-4-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트(화합물 III -1) 0.19g(0.48mmol)이 들어있는 플라스크에 넣고 2시간 동안 상온에서 교반한 뒤 4N 염산 다이옥산용액 7ml를 넣어 산성화 시켰다. 이 용액을 감압 농축하고 물 20 ml로 고체화 시킨 뒤 물과 다이에틸이써로 씻어주고 건조시켜 표제 화합물인 (S)-4-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플로오로페닐)-N-하이드록시싸이오펜-2-카르복사아마이드(화합물 102) (9mg, 0.03mmol, 5%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 1.4 Hz), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C17H16FN3O5S에 대해 394 (M+H+)
[실시예 3] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 ((S)-N-((3-((3-fluoro-4-(5-(N'-hydroxycarbamimidoyl)thiopene)-2-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin- 5-yl)methyl) acetamide) (화합물 103)의 제조
상기 제조예 8에서 합성한 (S)-N-((3-(4-(5-시아노싸이오펜-2-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -2) 79 mg(0.22 mmol)을 에탄올 4ml에 용해 시킨 후 하이드록시 아민 염산염 46mg(0.66 mmol)과 탄산 나트륨 35mg(0.33 mmol)을 넣고 물 1ml를 첨가한 후 2시간동안 환류 교반 하였다. 2시간 후 50 mL의 물에 부어서 생기는 침전물을 여과하고 물과 다이에틸이써로 씻어 주고 건조시켜 표제 화합물인 ((S)-N-((3-(3-플루오로-4-(5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)싸이오펜-2-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 103) (21mg, 0.05mmol, 24%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.26 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.60 (dd, 1H, J 1 = 14.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 3.2 hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.2 Hz), 5.98 (s, 2H), 4.83-4.68 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.77 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C17H17FN4O4 S에 대해 393 (M+H+)
[실시예 4] (S)-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플로오로페닐)-N-하이드록시싸이오펜-2-카르복사아마이드 ((S)-5-(4-(5-(acetamido methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-hydroxythiophene-2-carboxamide) (화합물 104)의 제조
상기 제조예 9에서 합성한 (S)-메틸-5-(4-(5-아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)싸이오펜-2-카르복시레이트(화합물 III-2)를 상기 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물인 (S)-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플로오로페닐)-N-하이드록시싸이오펜-2-카르복사아마이드(화합물 104) (1.23g, 3.2mmol, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 4.85-4.69 (m, 1H), 4.17 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.78 (dd, 1H, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C18H17FN2O5 S에 대해 394 (M+H+)
[실시예 5] (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(6-(N'-하이드록시카르밤이미도일)피리딘-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드 (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(6-(N'-hydroxycarbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl) acetamide) (화합물 105)의 제조
상기 제조예 10에서 합성한 (S)-N-((3-(4-(6-시아노피리딘-3-닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 IV -3) 0.85g(2.39 mmol)을 에탄올 16ml에 용해 시킨 후 하이드록시 아민 HCl 염 0.50g(7.2 mmol)과 탄산 나트륨 0.38g(3.6 mmol)을 넣고 물 4ml를 첨가한 후 2시간동안 환류 교반 하였다. 2시간 후 50 mL의 물에 부어서 생기는 침전물을 여과하고 물과 다이에틸이써로 씻어 주고 건조시켜 표제 화합물인 (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(6-(N'-하이드록시카르밤이미도일)피리딘-3-닐)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-닐)메틸)아세트아마이드(화합물 105) (0.49g, 1.3mmol, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J 1 = 14.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.47 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 5.89 (s, 2H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.17 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.80 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C18H18FN5O4에 대해 388 (M+H+)
[실시예 6] (S)-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)-N-하이드록시피나콜린아마이드 ((S)-5-(4-(5-(acetamidomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)fluorophenyl)-N-hydroxypicolinamide) (화합물 106)의 제조
상기 제조예 11에서 합성한 (S)-메틸-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)피콜린네이트(화합물 III -3) 를 상기 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물인 (S)-5-(4-(5-(아세트아미도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)-2-플루오로페닐)-N-하이드록시피콜린아마이드(화합물 106) (0.37g, 0.95mmol, 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.80 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.84 (s, 3H)
LCMS : C18H17FN4O5에 대해 389 (M+H+)
[실험예 1] 시험관 내 항균활성 측정
상기 실시예 1 내지 6에서 합성한 옥사졸리디논 유도체의 항균력을 알아보기 위하여 시험관 내 활성 검사를 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 6의 옥사졸리디논 유도체들의 시험관 내 항균 활성은 분광 측정에 의한 약물 비처리 대조군 성장과 비교하여 균의 성장을 90%까지 억제할 수 있는 항생제의 최소 농도인 90% 억제 농도(MIC90, ug/mL)를 측정하는 것으로 평가하였다. MIC90는 NCCLS 표준[참고 : National Committee for Clinical Laboratory Standards.(2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition:M7-A5. NCCLS,Villanova, PA]에 기초한 브로스 마이크로 희석법(Broth microdilution method)로 측정하였다.
1) 시험 균주
메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA, methicillin susceptible Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신 내성 엔테로코카이(VRE, Vancomycin resistant Enterococci), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus Influenzae)와 모락셀라(moraxella)등 모두 12개 균주를 사용하였으며 일부의 결과를 표 2에 나타내었다.
2) 시험물질 제조법
시험물질(실시예 1 내지 6에서 합성한 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물 101 내지 106)을 10240ug/mL의 농도로 DMSO에 녹인 후 2배(fold)씩 희석하여 멸균된 3차 증류수로 20배(fold) 희석하였다. 항균 실험 시 최종농도는 최고 128ug/mL에서 최저 0.0625ug/mL이었으며, 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 2.5%(V/V)였다. 대조물질로는 파마시아 앤 업존의 리네졸리드(화학식 B)의 화합물을 사용하여 항균활성을 비교하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 B]
[표 1]
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 대조물질인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로 코커스 아우레우스와 엔테로코쿠스 패칼리스 등의 그람 양성균 및 해모필루스 인플루엔재, 모락셀라 카타랄리스 등의 그람 음성균에 대해 강한 항균력을 나타내었다. 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스에 대해 탁월한 항균력을 보여준다.
따라서, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 항생제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 대조물질인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스 아우레우스와 엔테로코쿠스 패칼리스 등의 그람 양성균 및 해모필루스 인플루엔재, 모락셀라 카타랄리스 등의 그람 음성균에 대해 강한 항균력을 나타내며, 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스에 대해 탁월한 항균력을 보여주어 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 하이드록사마이드를 포함한 옥사졸리디논 유도체는 기존에 알려진 화합물보다 물에 대한 용해도가 높아 경구용 혹은 주사제로의 개발이 용이하다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체.[화학식 1]
[상기 화학식 1에서 A는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기이며;
P, Q, R, Y 및 Z는 서로 독립적으로 C 또는 N이며;W는 NH, O 또는 S이며;X는 O 또는 NH이며;단, P, Q 및 R가 모두 N인 경우와 X가 NH이고 P, Q 및 R가 모두 C인 경우는 제외한다.] - 제 1항에 있어서,상기 A는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기인 것을 특징으로 하는 옥사 졸리디논 유도체.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체.
- 제 3항에 있어서,하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체.
- 하기 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항생제용 의약 조성물.[화학식 2]
[상기 화학식 2에서 A는 하기 구조의 헤테로방향족고리 치환기이며;
P, Q, R, Y 및 Z는 서로 독립적으로 C 또는 N이며;W는 NH, O 또는 S이며;X는 O 또는 NH이며;단, P, Q 및 R가 모두 N은 아니다.]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070017520A KR100872059B1 (ko) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070017520A KR100872059B1 (ko) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080077828A true KR20080077828A (ko) | 2008-08-26 |
| KR100872059B1 KR100872059B1 (ko) | 2008-12-05 |
Family
ID=39880248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070017520A KR100872059B1 (ko) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100872059B1 (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101023174B1 (ko) * | 2008-09-24 | 2011-03-18 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| WO2012121424A1 (ko) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | (주)레고켐바이오사이언스 | 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| WO2012134188A3 (ko) * | 2011-03-30 | 2013-01-10 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102428718B1 (ko) | 2020-11-19 | 2022-08-05 | 주식회사 에이엔제이사이언스 | 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항생제 조성물 |
| KR102488654B1 (ko) | 2021-05-21 | 2023-01-17 | 주식회사 에이엔제이사이언스 | 마크로코신 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 마크로코신 화합물의 제조방법 |
| KR102488647B1 (ko) | 2021-06-30 | 2023-01-18 | 주식회사 에이엔제이사이언스 | 마크로코신 기반 카르복실산 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 마크로코신 기반 카르복실산 화합물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0807112T3 (da) | 1995-02-03 | 2001-12-17 | Upjohn Co | Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon |
| KR100731469B1 (ko) * | 2000-06-05 | 2007-06-21 | 동아제약주식회사 | 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100490643B1 (ko) | 2002-10-29 | 2005-05-19 | 한국과학기술연구원 | 새로운 메틸리덴 피페리딘일 옥사졸리딘온 유도체 및이들의 제조방법 |
-
2007
- 2007-02-21 KR KR1020070017520A patent/KR100872059B1/ko active IP Right Grant
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101023174B1 (ko) * | 2008-09-24 | 2011-03-18 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| WO2012121424A1 (ko) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | (주)레고켐바이오사이언스 | 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| WO2012134188A3 (ko) * | 2011-03-30 | 2013-01-10 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| RU2617408C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2017-04-25 | Легокем Байосайенсез, Инк. | Новое производное оксазолидинона и включающая его фармацевтическая композиция |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100872059B1 (ko) | 2008-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2414469C2 (ru) | Новые производные оксазолидинона | |
| KR100882377B1 (ko) | 치환된 이속사졸 및 항생제로서의 이들의 용도 | |
| TW572757B (en) | Novel isoxazolinone antibacterial agents | |
| KR100872059B1 (ko) | 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 | |
| RU2417223C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2020536082A (ja) | 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物 | |
| AU2016275764B8 (en) | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof | |
| KR20190046894A (ko) | 항생제 화합물 | |
| CN102164912A (zh) | 制备喹诺酮类化合物的工艺 | |
| US20040254162A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| KR101023174B1 (ko) | 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 | |
| JP6072764B2 (ja) | 新規なオキサゾリジノン誘導体およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP2016501190A (ja) | 抗菌剤 | |
| MXPA02005909A (es) | Esteresde acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un sustituyente de hidroxiacetilpiperacina. | |
| KR101169359B1 (ko) | 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 | |
| JP7357934B2 (ja) | ベンズアミド抗菌剤 | |
| WO2008069619A1 (en) | Novel oxazolidinone derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR20080021156A (ko) | 항균제로서 퀴놀린 유도체 | |
| JP2022507470A (ja) | モノバクタム化合物及びその使用 | |
| US20080214565A1 (en) | Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials | |
| KR100948345B1 (ko) | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 의약 조성물 | |
| JP6595509B2 (ja) | Ｎ−スルホニルホモセリンラクトン誘導体、その調製方法及び使用 | |
| KR100713170B1 (ko) | 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 | |
| WO2006018682A2 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| WO2023224892A1 (en) | Inhibitors of msba as antibiotics, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121031 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131025 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140925 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161128 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171128 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181128 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191128 Year of fee payment: 12 |