KR20080040726A - Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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키에란 더킨
토비아스 가브리엘
크리스틴 린 맥갈렙
마이클 소스
데니스 미츠구 야스다
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물:
Figure 112008012866588-PCT00065
[식에서,
A, W, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음].
또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 p38 MAP 키나아제 매개 질환의 치료에 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｐ３８ ＭΑＰ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법 {P38 MAP KINASE INHIBITORS AND METHODS FOR USING THE SAME}
본 발명은 융합형 피라졸로 피리미딘 유도체 및 관련 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학 제제, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAP)는 이중 인산화 반응에 의해 기질을 활성화시키는 프롤린 유도성 세린/트레오닌 키나아제 족이다. 상기 키나아제는 영양학적 스트레스 및 삼투압을 포함하는 다양한 신호, UV광, 성장 인자, 내독소,및 염증성 사이토카인에 의해 활성화된다. MAP 키나아제의 한 군은 여러 아이소형 (isoform) (예컨대, p38α, p38β, p38γ 및 p38δ)을 포함하는 p38 키나아제 군이다. p38 키나아제는 전사 인자 및 기타 키나아제를 인산화 및 활성화시키는 역할을 하며, 물리적 및 화학적 스트레스, 염증 유발성 사이토카인, 및 박테리아성 지질 다당류에 의해 활성화된다.
더욱 중요하게는, p38 인산화 반응의 생성물은 TNF 및 IL-1 을 포함하는 염증성 사이토카인, 및 사이클로옥시게나아제-2 의 생성을 중재하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이러한 사이토카인들은 각각 다수의 질환 상태 및 조건에 관여한다. 예컨대, TNF-α는 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 주로 생성되는 사이토 카인이다. 그의 과도한 또는 비제한적인 생성은 류마티스 관절염의 발병 원인의 역할을 하는 것으로 나타났다. 더욱 최근에는, TNF 생성의 저해가 염증, 염증성 장 질환, 다발 경화증 및 천식의 치료에 있어 폭넓은 적용성을 가지는 것으로 밝혀졌다.
그 중에서도, TNF는 또한 바이러스성 감염, 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스 제1형 (HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 제2형 (HSV-2), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8), 위(僞)광견병 및 비기관염을 포함하는 헤르페스 바이러스에 관여한다.
유사하게는, IL-1 은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성되며, 류마티스 관절염, 발열 및 골흡수 감소를 포함하는 다수의 병태생리학적 반응에 있어 역할을 한다.
아울러, p38 은 발작, 알츠하이머병, 골관절염, 폐 손상, 패혈성 쇼크, 혈관 형성, 피부염, 건선 및 아토피 피부염에 관여하는 것으로 나타났다 (J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)).
종양학에 있어 치료학적 표적으로서의 p38 MAP 키나아제의 역할은 다음 문헌들에서 검토된 바 있다: [Podar 등, Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381]; [Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92].
p38 키나아제의 저해에 의한 이러한 사이토카인의 저해는 상기와 같은 다수 의 질환 상태를 제어, 저감 및 완화시킨다는 이점이 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00001
[식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 -NRiRa, -NRiSO2Ra, -NRi(C=O)Ra, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, 선형 C3 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고,
이때,
Ra는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고, 및
Ri는 수소, 하이드록시, 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알콕시, 헤테로-C1 - 6알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 하이드록시-C3-6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설폰아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로아릴-C1 - 6알콕시, -(CHRb)r-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-O-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고,
이때,
Rb는 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로-C1 - 6알킬이고,
Rc는 C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 및
r은 0 내지 4 이고;
X 및 Y는 질소이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 질소이고 나머지 하나는 CRd이고,
이때,
Rd는 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 아미노, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 할로, 헤테로-C1 - 6알킬, C(=O)-Re 또는 -SO2-Re로서, 이때 Re는 수소 또는 알킬이고;
W는 결합, O, S(O)m, CH2 또는 NRf이고,
이때,
m은 0 내지 2 이고, 및
Rf는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시-C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg로서, 이때 Rg는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
또는 R4 및 Rf는 그들에 부착되어 있는 원자들과 함께 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;
A는 O, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh)이고,
이때,
n은 0 내지 2 이고, 및
Rh는 수소 또는 C1 - 6알킬임].
한 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공하며,
이때,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 -NRiRa, -NRiSO2Ra, -NRi(C=O)Ra, 선형 C3 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고,
이때,
Ra는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고, 및
Ri는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1-6알킬, 헤테로-C1-6알콕시, 헤테로-C1-6알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 하이드록시-C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설폰아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로아릴-C1-6알콕시, -(CHRb)r-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-O-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고,
이때,
Rb는 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로-C1 - 6알킬이고,
Rc는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 및
r은 0 내지 4 이고;
X 및 Y는 질소이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 질소이고 나머지 하나는 CRd이고,
이때,
Rd는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노, 할로-C1-6알킬, 시아노, 할로, 헤테로-C1 - 6알킬, C(=O)-Re 또는 -SO2-Re로서, 이때 Re는 수소 또는 알킬이고;
W는 결합, O, S(O)m, CH2 또는 NRf이고,
이때,
m은 0 내지 2 이고, 및
Rf는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시-C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg로서, 이때 Rg는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
또는 R4 및 Rf는 그들에 부착되어 있는 원자들과 함께 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;
A는 O, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh)이고,
이때,
n은 0 내지 2 이고, 및
Rh는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공하며,
이때,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 아릴이고;
R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬헤테로사이클릴이고;
X 및 Y는 CH이고;
W는 O 또는 NH이고; 및
A는 O이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 하나 이상 및 그에 관한 약학적 허용 가능 담체, 희석제, 및/또는 첨가제를 포함하는 약학 제형물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 저해제이며, 생체 내 (in vivo)에서 p38에 대한 효과적인 활성을 나타낸다. 그들은 사이클린 의존성 키나아제 및 타이로신 키나아제에 관련된 p38 키나아제에 대하여 선택적이다. 따라서 본 발명의 화합물은 염증 유발성 사이토카인, 예컨대 TNF 및 IL-1 에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 그리하여, 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 환자에게 투여하는, p38 매재 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 간행물은 본문에 전문으로서 참고문헌으로 포함되어 있다.
달리 기술되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본원에 사용된 이하의 용어들은 하기와 같은 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 명시되어 있지 않은 한, 단수형의 표현에는 복수의 의미가 포함된다.
"알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 선형 포화 1 가 탄화수소 부분 또는 탄소 원자가 3 내지 6 개인 분지형 포화 1 가 탄화수소 부분, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 선형 포화 2 가 탄화수소 부분 또는 탄소 원자가 3 내지 6 개인 분지형 포화 2 가 탄화수소 부분, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분임)의 부분을 의미한다. 알콕시 부분의 예에는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb- (이때, Ra는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬기에는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.
"알킬아미노"는 화학식 -NR-R' (이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR' (이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.
"아미노알킬"은 화학식 -R-NH2 (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다. 대표적인 아미노알킬에는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-아미노-프로필, 2-아미노-2-메틸-프로필, 3-아미노-3-메틸부틸, 4-아미노-4-메틸펜틸, 2-아미노-2-에틸-프로필, 3-아미노-3-에틸부틸 및 4-아미노-4-에틸펜틸로부터 선택되는 아미노-C1 - 6알킬이 포함된다.
"N-알킬-아미노-알킬"은 화학식 -R-NHR' (이때, R는 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다. 대표적인 N-알킬-아미노-알킬에는 N-메틸아미노-메틸, 2-(N-메틸아미노)-에틸, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(-메틸아미노)-3-에틸부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-에틸펜틸, N-에틸아미노메틸, 2-(N-에틸아미노)-에틸, 3-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N-에틸아미노)-4-에틸펜틸이 포함된다.
"N,N-다이알킬-아미노알킬"은 화학식 -R-NR'R" (이때, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다. 대표적인 N,N-다이알킬-아미노알킬에는 N,N-다이메틸아미노메틸, 2-(N,N-다이메틸아미노)-에틸, 3-(N,N-다이메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-다이메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-다이메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-다이메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-다이메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-다이메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-다이메틸아미노)-3-에틸부틸, 4-(N,N-다이메틸아미노)-4-에틸펜틸, N,N-다이에틸아미노메틸, 2-(N,N-다이에틸아미노)-에틸, 3-(N,N-다이에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-다이에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-다이에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-다이에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-다이에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-다이에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-다이에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N,N-다이에틸아미노)-4-에틸펜틸이 포함된다.
"알킬설파닐"은 화학식 -SR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.
"알킬설파닐알킬"은 화학식 R'-S-R (이때, R은 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다. 대표적인 알킬설파닐알킬에는 메탄설파닐메틸, 에틸설파닐메틸, 2-(메탄설파닐)-에틸, 2-(에틸설파닐)-에틸, 3-(메탄설파닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄설파닐-3-메틸-부틸, 4-메탄-설파닐-부틸, 및 4-메탄설파닐-4-메틸-펜틸이 포함된다.
"알킬설포닐"은 화학식 -SO2R (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 R'-SO2-R (이때, R은 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐알킬에는 메탄설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-(메탄설포닐)-에틸, 2-(에틸설포닐)-에틸, 3-(메탄설포닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄설포닐-3-메틸-부틸, 4-메탄설포닐-부틸, 및 4-메탄설포닐-4-메틸-펜틸이 포함된다.
"아미노"는 -NR'R" (이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 기를 의미한다. 그리하여 본원에 사용된 바와 같은 "아미노"에는 "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"가 포함된다.
"알킬아미노알킬"은 -R-NHR' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 알킬임)기를 의미한다. 알킬아미노알킬에는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"다이알킬아미노알킬"은 -R-NR'R" (이때, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)기를 의미한다. 다이알킬아미노알킬에는 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"아미노알콕시"는 -OR-R' (이때, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)기를 의미한다.
"알킬설포닐아마이도"는 화학식 -NR'SO2-R (이때, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 부분을 의미한다.
"알킬설폰아마이딜알킬"은 화학식 -R-(NR')-SO2-R" (이때, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐아미노알킬"은 화학식 -R-(NR')-CO-OR" (이때, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-CO-OR' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노카보닐알킬"은 화학식 -R-CO-(NR')-OR" (이때, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-CO-OR' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노카보닐알킬"은 화학식 -R-CO-NH2 (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카보닐알킬"은 화학식 -R-CO-NHR' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 각각 바람직하게는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 다이-알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 아실, 헤테로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 및 임의 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 1 가 단환형 또는 2 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 특히 바람직한 아릴 치환기는 할라이드이다. 보다 구체적으로 용어 "아릴"에는, 각각 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아르알킬"은 화학식 R-R' (이때, R'은 아릴이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.
"아릴설포닐알킬"은 화학식 R-SO2-R' (이때, R'은 아릴이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.
"사이클로알킬"은 고리 탄소가 3 내지 7 개인 포화 1 가 고리형 탄화수소 부분, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실 등을 의미한다. 사이클로알킬은 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬 치환기는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 다이-알킬아미노, 헤테로알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R-R' (이때, R'은 사이클로알킬이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 불포화부 (이중 결합)를 가지는 4 내지 7 원의 1 가 고리형 탄화수소 부분을 의미한다.
"사이클로알케닐알킬"은 화학식 -R-R' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐임)의 기이다.
"카복시알킬"은 화학식 -R-CO2H (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 호환성 있게 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할라이드는 플루오로 및 클로로이며, 플루오로가 특히 바람직한 할라이드이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
"헤테로알킬"은 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc (이때, Rb 및 Rc가 둘 모두 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이면 n은 0 또는 1 이고, 그렇지 않으면 n 은 0 임) 및 -S(O)nRd (이때, n은 0 내지 2 의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 교체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미하며 (단, 헤테로알킬 부분의 부착점은 탄소 원자를 통함), 이때 Ra는 수소, 아실, 알콕시카보닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐아미노, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 상호 독립적으로 수소, 아실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 다이-알킬아미노설포닐, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬설포닐 또는 알콕시알킬설포닐이고; n이 0 인 경우 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴이고, n이 1 또는 2 인 경우 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐아미노, 알킬설포닐, 아미노, 또는 임의 치환된 페닐이다. 대표적인 예에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그리하여, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬은 헤테로알킬의 아집단이다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S (바람직하게는, N 또는 O)로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 가지는, 고리 원자가 5 내지 12 개인 1 가 단환형 또는 2 환형 부분을 의미하고, 단, 헤테로아릴 부분의 부착점은 방향족 고리 상에 존재한다. 상기 헤테로아릴 고리는 독립적으로, 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다. 보다 구체적으로 용어 "헤테로아릴"에는 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 Arz-Ry- (이때, Arz는 헤테로아릴이고, Ry는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (이때, n은 0 내지 2 의 정수임), 바람직하게는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이며 나머지 고리 원자가 C인, 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 불포화 비방향족 고리형 부분을 의미하며, 이때 1 또는 2 개의 C 원자는 카보닐기로 임의 교체될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로, 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-알킬아미노, 아르알킬, -(X)n-C(O)Re (이때, X는 O 또는 NRf이고, n은 O 또는 1 이고, Re는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 (n이 0 인 경우), 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-알킬아미노 또는 임의 치환된 페닐이고, Rf는 H 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)Rg (이때, Rg는 알킬, -ORh 또는 NRiRj이고, Rh는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 및 -S(O)nRk (이때, n은 0 내지 2 의 정수이며, n이 0 인 경우 Rk는 수소, 알킬, 사이클로 알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2 인 경우 Rk는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임)로부터 선택되는 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릴 치환기에는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-알킬아미노, 아르알킬, 및 -S(O)nRk가 포함된다. 특히 용어 "헤테로사이클릴"에는, 각각 임의 치환될 수 있는 테트라하이드로퓨라닐, 피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-다이옥사이드, 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐피페리딘-4-일, 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R' (이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R" (이때, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 아집단을 의미하고, 특히는, 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 하이드록시기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미하며, 단 동일한 탄소 원자가 1 개 초과의 하이드록시기를 가지지 않는다. 대표적인 예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시사이클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분의 아집단을 의미하고, 구체적으로는, 사이클로알킬 부분의 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 교체된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분을 의미한다. 대표적인 예에는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에 있어 통상적으로 그와 관련된 의미, 즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기라는 의미를 가지며, 할로 (예컨대, 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시 (예컨대, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시 (예컨대, 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등이 포함된다.
"임의 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 관하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (이때, n은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (이때, n은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 상호 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된, 또는 그밖에 본원에서 제시된 바와 같은 임의 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"약학적 허용 가능 첨가제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 이외의 면에서도 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 첨가제를 의미하며, 인간 약학적 사용과 더불어 수의학적 사용에도 허용 가능한 첨가제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "약학적 허용 가능 첨가제"에는 상기와 같은 첨가제 하나 이상이 포함된다.
화합물의 "약학적 허용 가능 염"은 약학적으로 허용 가능하며 모화합물 (parent compound)의 원하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 그러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 이용하여 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄-프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 4 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위 결합하는 경우에 형성되는 염.
"보호기"는 분자 내 반응성기에 부착되는 경우 그 반응성을 차폐시키거나, 저감시키거나, 또는 방해하는 원자 군을 의미한다. 보호기의 예는 [Green 및 Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 [Harrison 및 Harrison 등, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 (CBZ), tert-부톡시카보닐 (Boc), 트라이메틸실릴 (TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐 (NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 하이드록시 보호기에는 벤질, 트리틸 및 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터와 같이 하이드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것들이 포함된다.
질환을 "치료하는 것" 또는 그의 "치료"에는 다음이 포함된다: (1) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환에 노출될 수 있거나 발병의 여지가 있을 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지는 않은 포유류에 있어 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것; (2) 질환을 저해하는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지 또는 저감시키는 것; 또는 (3) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상의 퇴화를 야기하는 것.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여되는 경우 그러한 질환의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 심각도, 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상기 정의된 바와 같은 것"과 "본원에 정의된 바와 같은 것"은 본원에서 호환성 있게 사용되며, 가변적인 것에 관련된 경우에는 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 것과 더불어, 가변적인 것의 폭넓은 정의를 인용하여 포함한다.
"조절자"는 표적물과 상호 작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호 작용물에는 본원에 정의된 바와 같이, 작용제, 길항제 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"임의" 또는 "임의로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 반드시 발생할 필요가 없을 수도 있으며 그 기재사항이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 조건, 증상 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기재된 반응 조건 하에 비활성인 것을 의미하며, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 어떤 화합물들은 결정질 고체 상태 중에 고정된 몰비의 용매 분자를 포착하여 용매화물을 형성하는 경향을 나타낸다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H2O의 분자 상태를 유지하게 되는 물질들 중 하나와 1 개 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성시킬 수 있다.
"대상체"는 포유류 및 비포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 기타 유인원, 및 원숭이종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농용 가축; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스, 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물 등 (이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 포유류강(綱)의 임의의 멤버를 의미한다. 비포유류의 예에는 새 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "대상체"는 특별한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
가변적인 것에 관련되는 경우, 용어 "상기 정의된 바와 같은 것" 및 "본원에 정의된 바와 같은 것"은, 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의와 더불어, 가변적인 것의 폭넓은 정의를 인용하여 포함한다.
화학적 반응에 관련되는 경우, 용어 "처리하는 것", "접촉시키는 것" 및 "반응시키는 것"은 적절한 조건 하에 2 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 최초에 첨가되었던 두 시약의 조합으로부터 직접 수득되지는 않을 수 있음이, 즉 목표하는 및/또는 원하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는, 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간생성물이 존재할 수도 있음이 인식되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계명 생성에 관한 Beilstein Institute 컴퓨터 처리 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 에 기초한 것이다. 본원에 제시된 화학 구조는 ISIS®version 2.2 를 사용하여 작성하였다. 본원의 구조에 있어 탄소, 산소 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 의미하는 것이다. 구조 내에 키랄 중심이 존재하나 구체적인 거울상체가 제시되지 않는 경우, 그 구조는 상기 키랄 중심에 관한 두 거울상체를 모두 포함하는 것이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R3은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, Ri는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, X 및 Y는 질소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, X는 질소이고 Y는 CRd이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, X는 CRd이고 Y는 질소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, A는 O, S 또는 NRi이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R1은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, W는 NRf 또는 O이고 R4는 헤테로알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, W는 결합이고 R4는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1-6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 -4알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1-6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, 또는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHSO2Ra이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필로부터 선택되는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 -7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 -7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa, -NHSO2Ra 또는 -NHC(=O)Ra이고, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R2는 -NHRa이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1-6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1-6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일, 피페리딘-4-일 및 1-아세틸-피페리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라졸릴-C1 - 6알킬 및 트라이아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 1-메틸-2-테트라졸-2-일-에틸 및 1-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-C1 - 6알킬 및 테트라하이드로티오펜-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-2-일메틸, 테트라하이드로-티오펜-2-일메틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-2-일메틸, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸, 1-메톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일메틸로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-사이클로펜틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필 또는 아이소부틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, A는 O이고, X 및 Y는 N이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, Y는 N이고, X는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, Y는 N이고, X는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, Y는 N이고, X는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ib의 특정 구현예에서, A는 O이고, Y는 N이고, X는 CH이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (S)-2-메탄-설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, 표제 화합물은 하기 화학식 II의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00002
[식에서, p는 O 내지 4 이고; R5는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고; W, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, W는 NRf 또는 O이고, R4는 헤테로알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3-7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C3 -7사이클로알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3-7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, 또는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHSO2Ra이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, R2는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필로부터 선택되는 C1-6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 메탄설포닐에틸, 또는 메탄설포닐프로필이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1- 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일, 피페리딘-4-일 및 1-아세틸-피페리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라졸릴-C1 - 6알킬 및 트라이아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 1-메틸-2-테트라졸-2-일-에틸 및 1-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-C1 - 6알킬 및 테트라하이드로티오펜-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-2-일메틸, 테트라하이드로-티오펜-2-일메틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-2-일메틸, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸, 1-메톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일메틸로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-사이클로펜틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필 또는 아이소부틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필이다.
화학식 Ia의 특정 구현예에서, 표제 화합물은 하기 화학식 III의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00003
[식에서, W, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 NRf 또는 O이고, R4는 헤테로알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, 또는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHRa이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHSO2Ra이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, R2는 -NHC(=O)Ra이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 -6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄-설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필로부터 선택되는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=O)Ra, C1 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐 또는 C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬이고, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 및 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 -NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1-6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 -6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1-6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1-6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소- 헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일, 피페리딘-4-일 및 1-아세틸-피페리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 테트라졸릴-C1 - 6알킬 및 트라이아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 1-메틸-2-테트라졸-2-일-에틸 및 1-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-C1 - 6알킬 및 테트라하이드로티오펜-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 피롤리딘-2-일메틸, 테트라하이드로-티오펜-2-일-메틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-2-일메틸, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸, 1-메톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일메틸로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-사이클로펜틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필 또는 아이소부틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 III의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이고, R2는 NHRa이고, Ra는 아이소프로필이다.
화학식 II의 특정 구현예에서, 표제 화합물은 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00004
[식에서, p, W, R4, R5 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 것의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 것의 특정 구현예에서, Ra는 C1 - 6알킬, C3-7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 것의 특정 구현예에서, Ra는 아이소프로필, tert-부틸, 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 티에닐메틸, 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 임의 치환된 페닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로펜테닐메틸, 하이드록시로 임의 치환된 사이클로헥세닐메틸, 1-위치에서 임의 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 메틸로 1 또는 2 회 임의 치환된 1-부텐-4-일, 메탄설포닐에틸, 또는 메탄설포닐프로필이다.
화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 것의 특정 구현예에서, W는 결합이고, R4는 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 것의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 -6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일, 피페리딘-4-일 및 1-아세틸피페리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 테트라졸릴-C1 - 6알킬 및 트라이아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 1-메틸-2-테트라졸-2-일-에틸 및 1-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 피롤리딘-C1 - 6알킬 및 테트라하이드로티오펜-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 피롤리딘-2-일메틸, 테트라하이드로-티오펜-2-일메틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-2-일메틸, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸, 1-메톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일메틸로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 C1 - 6알킬설포닐로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-사이클로펜틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 아이소프로필 또는 아이소부틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 IIIa의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 아이소프로필이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염이 제공된다:
Figure 112008012866588-PCT00005
[식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬이고;
R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 하이드록시-C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설폰아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, -(CHRb)r-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-O-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고,
이때,
Rb는 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로-C1 - 6알킬이고,
Rc는 C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 및
r은 0 내지 4 이고;
W는 O, S(O)m, CH2 또는 NRf이고,
이때,
m은 0 내지 2 이고, 및
Rf는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시-C3 - 7사이클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg로서, 이때 Rg는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
또는 R4 및 Rf는 그들에 부착된 원자들과 함께 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;
A는 O, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh)이고,
이때,
n은 0 내지 2 이고, 및
Rh는 수소 또는 C1 - 6알킬이거나,
또는 R1 및 Rh는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
k는 0 또는 1 이고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, C3 - 7사이클로알킬, 분지형 C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
B는 O, S(O)j, CH(ORi), NH, C(=O), NHC(=O) 또는 NHSO2이고,
이때,
j는 0, 1 또는 2 이고, 및
Ri는 수소 또는 C1 - 6알킬임].
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, k는 0 이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O, S(O)n, 또는 NRh이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, R1은 아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, R6은 아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, R3은 수소이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, R1 및 R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, R4는 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 알킬-C1 - 6설포닐-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 모르폴리닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IVa의 구현예에서, 표제 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 V의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00006
[식에서, A, W, R1, R4 및 R6은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 V의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, R4는 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 알킬-C1 - 6설포닐-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, A는 O이고, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 모르폴리닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IVa의 구현예에서, 표제 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VI의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00007
[식에서, W, R1, R4 및 R6은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 VI의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 or 2,4-다이할로페닐.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R4는 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 -6알킬이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 알킬-C1 - 6설포닐-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R1은 2-할로페닐 또는 2,4-다이할로페닐이고, R6은 임의 치환된 페닐이고, W는 O 또는 NRc이고, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 모르폴리닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 IVa의 구현예에서, 표제 화합물은 보다 구체적으로 화학식 VII의 것일 수 있다:
Figure 112008012866588-PCT00008
[식에서,
p 및 q는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬 또는 시아노이고;
R7 은 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, C1 - 6알킬설포닐, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 하이드록시-C3 - 7사이클로알킬 또는 -C(=O)-Rk로서, 이때 Rk는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 및
W 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 VI의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, q는 1 또는 2 이고, R7은 할로이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, W는 O 또는 NRc이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R4는 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, R4는 하이드록시알킬 또는 모르폴리닐알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 ee의 화합물의 제조 방법으로서 하기 화학식 dd의 화합물을 염소제 또는 무수물과 반응시킨 다음 보호된 하이드라진 (예컨대, BOC-카바제이트)로 처리한 후 탈보호시킴으로써 화학식 ee의 화합물을 수득하는 방법을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00009
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1- 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고; 및
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노임];
Figure 112008012866588-PCT00010
[식에서, p, W, X, Y, R4, R5 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 화합물 dd는 염소제로 처리되어 하기 화학식 ff의 화합물이 수득된다:
Figure 112008012866588-PCT00011
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 염소제는 티오닐 클로라이드이다.
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 화합물 ff가 보호된 하이드라진으로 처리되어 하기 화학식 hh의 화합물이 수득된다:
Figure 112008012866588-PCT00012
[식에서, PG는 BOC와 같은 보호기이고, p, W, X, Y, R4, R5 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 화합물 hh가 산을 이용하여 탈보호 처리됨으로써 화학식 ee의 화합물이 수득된다. 상기 산에는, 예컨대 트라이플루오로 아세트산이 포함될 수 있다.
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 bb의 화합물을 염소제, 이어서 화학식 Ra-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 dd의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00013
[식에서, p, W, X, Y, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같음]. 상기 염소제에는 티오닐 클로라이드가 포함될 수 있다.
화학식 ee의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 aa의 화합물을 그리냐르 (Grignard) 시약, 이어서 이산화탄소와 반응시켜 화학식 bb의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00014
[식에서, p, W, X, Y, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같음].
본 발명은 또한 하기 화학식 dd의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00015
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
Ra는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴설포닐-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-다이-C1-6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고; 및
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노임].
본 발명은 또한 하기 화학식 hh의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00016
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
PG는 보호기이고;
Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1- 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고; 및
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노임].
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는C1-6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 -6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 C1-6알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1-6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는C1-6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는C1-6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-3-일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일, 피페리딘-4-일 및 1-아세틸-피페리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 테트라졸릴-C1 - 6알킬 및 트라이아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, X 및 Y는 N이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 1-메틸-2-테트라졸-2-일-에틸 및 1-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 피롤리딘-C1 - 6알킬 및 테트라하이드로티오펜-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 피롤리딘-2-일메틸, 테트라하이드로-티오펜-2-일메틸, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-2-일메틸, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸, 1-메톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일-메틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 C1-6알킬설포닐로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, X 및 Y는 N이고, W는 결합이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-사이클로펜틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 아이소프로필 또는 아이소부틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸, 2-메탄설포닐-에틸, 3-메탄설포닐-프로필, 3-메탄설포닐-1-메틸-프로필, 3-메탄설포닐-2-메틸-프로필, 2-에탄설포닐-1-메틸-에틸 또는 1-메탄설포닐메틸-프로필이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 (R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 (S)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸이다.
화학식 dd, 화학식 ee, 화학식 ff 또는 화학식 hh의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이고, Ra는 아이소프로필이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 oo의 화합물의 제조 방법으로서 하기 화학식 nn의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 oo의 화합물을 수득하는 방법을 제공한다;
Figure 112008012866588-PCT00017
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
Ra는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴설포닐-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고;
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고;
R은 C1 - 6알킬이고; 및
R'은 C1 - 6알킬렌임];
Figure 112008012866588-PCT00018
[식에서, PG는 보호기이고, p, W, X, Y, R4, R5, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 oo의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 산은 트라이플루오로 아세트산일 수 있다.
화학식 oo의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 mm의 화합물을 화학식 H2N-NH-PG의 보호된 하이드라진과 반응시켜 화학식 nn의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00019
[식에서, p, W, X, Y, R4, R5, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음]. 보호기는 BOC일 수 있다.
화학식 oo의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 kk의 화합물을 염소제와 반응시켜 화학식 mm의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00020
[식에서, p, W, X, Y, R4, R5, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음]. 염소제에는 티오닐 클로라이드가 포함될 수 있다.
화학식 oo의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 jj의 화합물을 산화시켜 화학식 kk의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00021
[식에서, p, W, X, Y, R4, R5, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음]. 산화는 과산화수소 또는 과산을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 oo의 화합물의 제조 방법의 특정 구현예에서, 그 방법은 또한 하기 화학식 bb의 화합물을 염소제, 이어서 화학식 R-S-R'-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 jj의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112008012866588-PCT00022
[식에서, p, W, X, Y, R4, R5, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음]. 염소제는 티오닐 클로라이드일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 kk의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00023
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
Ra는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴설포닐-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-다이-C1-6알킬아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 또는 헤테로아릴-C1-6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고;
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고;
R은 알킬이고; 및
R'은 알킬렌임].
본 발명은 또한 하기 화학식 nn의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00024
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
PG는 보호기이고;
Ra는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1- 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고;
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고;
R은 알킬이고; 및
R'은 알킬렌임].
본 발명은 또한 하기 화학식 jj의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 제공한다:
Figure 112008012866588-PCT00025
[식에서,
p는 0 내지 4 이고;
X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
Ra는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴설포닐-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-다이-C1-6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고;
R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고;
R은 알킬이고; 및
R'은 알킬렌임].
화학식 jj, 화학식 kk, 화학식 mm, 화학식 nn 또는 화학식 oo의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2 이고, R5는 할로이고, W는 결합이고, X 및 Y는 N이고, R4는 수소이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh 또는 Ri 중 임의의 것이 알킬이거나 알킬 부분을 포함하는 본 발명의 구현예에서, 그 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
R2가 헤테로아릴 부분을 포함하는 경우 및 Ra가 헤테로아릴이거나 헤테로아릴 부분을 포함하는 경우, 그 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 단환형 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴에는, 예컨대 퓨라닐, 티에닐 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이, 더욱 바람직하게는 퓨라닐, 티에닐 또는 피리디닐이 포함될 수 있다.
R4가 헤테로알킬인 경우, 그 헤테로알킬은 하이드록시알킬, 아미노알킬 또는 알킬설포닐알킬일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용 가능 산 부가 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등과 같은 무기산 유래의 염, 및 지방족 모노- 및 다이-카복실산, 페닐 치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸 이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산 유래의 염이 포함된다. 따라서 그러한 염에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 또한 고려된다 (예컨대, [Berge 등, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).
염기성 화합물의 산 부가 염은 자유 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 자유 염기 형태는 통상의 방식으로 상기 염 형태를 염기와 접촉시킨 후 자유 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 자유 염기 형태는 극성 용매 중의 가용성과 같은 일정한 물리적 특성에 있어 그 각각의 염 형태와 다소 상이하나, 이외의 점에서는 본 발명의 목적에 있어서 염은 그 각각의 자유 염기와 동등하다.
본 발명의 한 양태에 따른 대표적인 화합물들이 하기 표 1 에 제시되어 있다:
표 1
Figure 112008012866588-PCT00026
Figure 112008012866588-PCT00027
Figure 112008012866588-PCT00028
Figure 112008012866588-PCT00029
Figure 112008012866588-PCT00030
Figure 112008012866588-PCT00031
Figure 112008012866588-PCT00032
Figure 112008012866588-PCT00033
Figure 112008012866588-PCT00034
Figure 112008012866588-PCT00035
Figure 112008012866588-PCT00036
본 발명의 한 양태에 따른 대표적인 화합물들이 하기 표 2 에 제시되어 있다:
표 2
Figure 112008012866588-PCT00037
본 발명의 화합물은 이하에 기재되어 있는 예증적인 합성 반응식들에 나타난 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용되는 개시 물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co.와 같은 판매업체들로부터 입수 가능하거나, 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]와 같은 참고문헌들에 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 이하의 합성 반응식들은 단순히 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법들을 예증하는 것이고, 이러한 합성 반응식에 대해서는 다양한 수정이 가해질 수 있으며 이는 본원에 포함된 개시내용을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 개시 물질 및 중간생성물은 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등 (이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 상기 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성이 파악될 수 있다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에 기재된 반응들은 대기압에서, 비활성 대기 하에, 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃의 반응 온도 범위에서, 가장 바람직하고도 용이하게는 약 실온 (또는 주위 온도), 예컨대 약 20 ℃에서 수행된다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 화합물의 구체적인 제조 방법 중 하나가 이하의 반응식 A에 제시되어 있으며, 이때 L은 이탈기이고, W, X, Y, R4, R5 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112008012866588-PCT00038
반응식 A
반응식 A의 단계 1 에서는, 시아노페놀 화합물 a가 산염화인 또는 기타 염소원과의 반응에 의해 염소화되어 화합물 b가 형성된다. 단계 2 에서는 화합물 b가 Boc-하이드라진으로 처리되어 시아노 하이드라지닐 화합물 c가 수득된다. 단계 3에서는, 화합물 c의 설파닐기가 산환되어 설포네이트 (미제시)가 형성되며, 이를 염기의 존재 하에 페놀 d로 직접 처리함으로써 방향족 에터 화합물 e가 수득된다. 단계 4 에서는 아실화 반응이 일어남으로써, 화합물 e가 트라이플루오로 아세트산, 이어서 트라이에틸아민과 같은 아민 염기로 처리되어 아미노 화합물 f가 수득된다. 단계 5 에서는, 화합물 f가 설포닐 클로라이드 화합물 g로 처리되어 화합물 h가 수득될 수 있거나; 또는 화합물 f가 적절한 환원제의 존재 하에 카보닐 화합물 i로 처리되어 화합물 j가 형성될 수 있거나; 또는 화합물 f가 카복실산 할라이드 k와 반응하여 화합물 l이 형성될 수 있다. 화합물 f와 더불어, 화합물 h, j 및 l이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 제조 방법이 하기 반응식 B에 제시되어 있으며, 이때 PG는 보호기이고, p, W, X, Y, R2, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112008012866588-PCT00039
반응식 B
반응식 B의 단계 1 에서는, 염소화 조건 하에 다이올 화합물 m의 알킬화가 수행되어 다이클로로 카브알데하이드 화합물 n이 형성된다. 단계 2 에서는 고리화 반응이 수행됨으로써, 화합물 n이 하이드라진으로 처리되어 아자 인다졸 화합물 o가 형성된다. 단계 3 에서는 트라이메틸실릴-에톡시메틸렌 클로라이드 (SEM 클로라이드) 등의 보호제를 사용하여 화합물 o의 2 차 아민기가 보호되어 보호된 화합물 p가 형성된다. 이어서 단계 4 에서는 화합물 p가 친핵성 시약 q와반응하여 화합물 r이 형성될 수 있다. 단계 5 에서는, 화합물 r의 설파닐기가 과산 등의 약한 산화제를 사용하여 설포닐기로 산화되어 화합물 s가 수득된다. 단계 6 에서는, 설포닐 화합물 s가 염기로 처리되고 페놀 t와 반응하여 에터 화합물 u가 형성된다. 단계 7 에서는, 화합물 u가 N-요오도숙신이미드 등의 요오드원을 이용하여 요오드화되어 요오도 화합물 v가 형성되며, 이는 이어서 단계 8 에서 보론산 w와 반응한 후 탈보호되어 화합물 x가 수득된다. 화합물 x가 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 B의 절차의 특정 구현예에서, 단계 5 의 설포닐 화합물은 분리시킬 필요가 없으며, 단계 5 및 6 은 단일 단계로 수행될 수도 있다. W가 결합이고 R4가 수소인 구현예에서, 화합물 m은 화합물 n이 단일의 클로로기를 가질 수 있도록 단일의 하이드록시기를 가질 수 있으며, 단계 4 는 생략될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 제조 방법이 하기 반응식 C에 제시되어 있으며, 이때 p, W, X, Y, Ra, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112008012866588-PCT00040
반응식 C
반응식 C의 단계 1 에서는, 다이클로로아릴 화합물 y가 NaOH 또는 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 페놀 화합물 z와 반응하여 다이페녹시 브로모아릴 화합물 aa가 수득된다. 특정 구현예에서는, 페놀 화합물 z가 다른 하이드록시아릴 또는 하이드록시헤테로아릴 화합물로 대체될 수도 있다.
이어서 단계 2 에서는, 다이페녹시 브로모아릴 화합물 aa가 아이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 그리냐르 시약, 이어서 이산화탄소로 처리되어 다이페녹시 카복시아릴 화합물 bb가 수득된다.
단계 3 에서는, 화합물 bb가 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응하여 상응하는 아실 클로라이드 (미제시)가 생성되며, 이는 이어서 아민 cc와 반응하여 다이페녹시 아릴아마이드 화합물 dd가 수득된다.
이어서 단계 4 에서는 고리화 반응이 수행된다. 화합물 dd를 염소제 또는 무수물로 처리한 후 하이드라진과 반응시켜 고리를 폐쇄하고 피라졸로기를 형성시켜 상기 고리화가 달성됨으로써 화합물 ee가 수득될 수 있으며, 이것이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 특정 구현예에서는, 하이드라진이 BOC 또는 기타 보호기로 보호될 수 있으며, 단계 4 에 탈보호 작업이 포함될 수도 있다.
반응식 D는 반응식 C의 단계 4 에 관한 하나의 바람직한 고리화 반응을 나타낸 것으로, 이때 PG는 보호기이고, p, W, X, Y, Ra, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112008012866588-PCT00041
반응식 D
반응식 D의 단계 4a에서는, 다이페녹시 아르아마이드 화합물 dd가 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 염소제와 반응하여 클로로 에틸리딘 화합물 ff가 수득된다. 단계 4b에서는, 화합물 ff가 BOC-카바제이트와 같은 보호된 하이드라진 gg로 처리되어 하이드라진 카복스아마이드 화합물 hh가 수득된다. 이어서 화합물 hh가 산으로 처리되어 보호기 PG가 제거되고 고리가 폐쇄되어 화합물 ee가 수득된다. 다수의 구현예에서, 에틸리딘 화합물 ff는 분리될 필요는 없으나, 이는 인 시추 (in situ)로 생성되어 보호된 하이드라진 gg로 직접 처리될 수도 있다.
Ra로서 알킬설포닐알킬기가 바람직한 본 발명의 바람직한 구현예에서는 하기 반응식 E의 절차가 사용될 수 있으며, 이때 PG, p, W, X, Y, Ra, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112008012866588-PCT00042
반응식 E
반응식 E의 단계 1 에서는, 다이페녹시 카복시아릴 화합물 bb가 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 염소제, 이어서 알킬설파닐아민 화합물 ii로 처리되어 알킬설파닐알킬 아마이드 화합물 jj가 수득된다.
단계 2 에서는 설파닐 황 원자의 산화 반응이 수행되며, 이는 화합물 gg를 과산화수소 또는 기타 과산화제, 예컨대 MCPBA, OXONE™ 등으로 처리하여 달성되어 알킬설포닐알킬 아마이드 화합물 kk가 수득될 수 있다.
단계 3 에서는, 아마이드 화합물 kk가 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 염소제로 처리되어 클로로 에틸리딘 화합물 mm이 생성된다.
단계 4 에서는, 화합물 mm이 보호된 하이드라진 gg, 예컨대 BOC-카바제이트로 처리되어 하이드라진 카복스아마이드 화합물 nn이 수득된다.
이어서 단계 5 에서는, 화합물 nn이 산으로 처리되어 보호기 PG가 제거되고 고리가 폐쇄되어 화합물 ee가 수득된다. 다수의 구현예에서, 에틸리딘 화합물 mm은 분리될 필요는 없으나, 이는 인 시추로 생성되어 보호된 하이드라진 gg로 직접 처리되어 화합물 nn이 수득될 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에 관한 보다 구체적인 상세사항은 이하의 실시예 절에 기재되어 있다.
본 발명에는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 각 이성질체, 이성질체들의 라세미형 또는 비라세미형 혼합물 또는 약학적 허용 가능 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적 허용 가능 담체 및 임의로는 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물이 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 제제에 관한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여 범위는, 치료될 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당의의 선택 및 경험에 따라, 통상 1~500 mg/일, 바람직하게는 1~100 mg/일, 가장 바람직하게는 1~30 mg/일이다. 이러한 질환의 치료에 관한 당업자라면, 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 의지하여, 제시된 질환에 관한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하를 포함함), 직장, 비 내, 국부, 폐, 질, 또는 비경구 (근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형물로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1 일 투여 계획을 사용한다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 이용하거나 이용하지 않고 통상의 비율의 통상의 성분들로 이루어질 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1 일 투여 범위에 상응하는 임의의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반(半)고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로서; 또는 비경구용 무균 주사 가능형 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 그리하여 정제 당 약 1 mg, 보다 폭넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적절한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 포함할 수 있다. 약학적 허용 가능 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 분해제, 또는 캡슐화 물질의 역할도 또한 할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서는, 담체는 일반적으로 미세 분배 활성 성분과의 혼합물인 미세 분배 고체이다. 정제에 있어서는, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합된 후 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체에는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 카카오 버터 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "제제"에는 담체를 가지거나 가지지 않는 활성 성분이 그에 관련된 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 가지는 활성 화합물의 제형물이 포함되도록 한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 단시간 내에 액체형 제제로 전환시켜 사용할 수 있는 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 수중에 용해시킨 후 적절한 착색제, 향미료, 안정제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제를 이용하여 미세 분배 활성 성분을 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정제, 완충용액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예컨대 거환 주사 또는 연속 주입)용으로 제형될 수도 있고, 앰플, 사전 충전 주사기, 소부피 주입의 단위 투여 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중 투여 용기로 제시될 수도 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 전달체 중 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 전달체의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사 가능형 유기 에스터 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되며, 이는 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적절한 전달체, 예컨대, 무균 무발열원 수(水)를 이용하여, 무균 고체를 무균 분리하거나 또는 구성 용액을 동결건조시켜 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에의 국소 투여용으로 제형될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가 하에 수성 또는 유성 염기를 이용하여 제형될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 이용하여 제형될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구 내의 국소 투여에 적합한 제형물에는 유향 베이스, 통상은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 베이스 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (香錠); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형될 수 있다. 우선 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 카카오 버터의 혼합물을 용융시킨 다음, 활성 성분을 균질하게, 예컨대 교반에 의해 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고체화하였다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형될 수 있다. 활성 성분에 더하여 담체를 함유하는 페서리 (passary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이액이 당업계에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비 내 투여용으로 제형될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단에 의해, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하여 비강에 직접 적용된다. 제형물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자에게 적절한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우는, 예컨대 계량형 분사 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은, 비강 내 투여를 포함하여 특히 호흡관으로의 에어로졸 투여용으로 제형될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예컨대 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분이 건조 분말, 예컨대 화합물의 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 녹말, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스과 같은 녹말 유도체, 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 카트리지, 예컨대, 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있도록 하는 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적합한 장 코팅물을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 피부 접착용 고체 지지체에 부착되는 경우가 많다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 Azone (1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 임플란트는 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리젖산 중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 상기 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있으며, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리량의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 그들 중 임의의 것의 적절한 수로 이루어진 패키지 형태일 수 있다.
기타 적절한 약학 담체 및 그의 제형물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물은 이하의 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 기타 포유류의 과도한 또는 비제한적인 TNF 또는 p38 키나아제 생성에 의해 악화되거나 야기되는, 상기 포유류의 임의의 장애 또는 질환 상태의 치료에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그리하여, 본 발명은 p38 매개 질환의 치료 방법으로서 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능 염, 용매화물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대상체의 염증 치료, 및 발열 치료용 해열제로서의 용도에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스 및 연소성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태 (이에 한정되는 것은 아님)를 포함하는 관절염의 치료에 유용할 것이다. 이와 같은 화합물은 성인성 호흡곤란 증후군, 폐사르코이드증, 천식, 규폐증 및 만성 폐염증성 질환을 포함하는 폐장애 또는 폐염증의 치료에 유용할 것이다. 상기 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성 종양에 부차적인 카켁시아 (cachexia), 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 부차적인 카켁시아, AIDS, ARC (AIDS 관련 복합증), 폐렴, 및 헤르페스 바이러스를 포함하는 바이러스성 및 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 골다공증과 같은 골흡수 질환, 내독소성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식편 거부 반응을 포함하는 자가면역 질환, 죽상경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상을 포함하는 심장 혈관 질환, 신장 재관류 손상, 간질환 및 신장염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.
상기 화합물은 또한 알츠하이머병, 인플루엔자, 다발 경화증증, 암, 당뇨병, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부 관련 상태, 예컨대 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 흉터 조직 형성의 치료에 유용하다. 아울러, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 상태의 치료에 유용하다 상기 화합물은 또한 망막염, 망막변성, 포도막염, 눈부심과 같은 안질환, 및 급성 안조직 손상의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 종양 형성을 포함하는 혈관 형성; 전이; 각막 이식 거부 반응, 안혈관 신생, 손상 또는 감염에 따른 혈관 신생을 포함하는 망막 혈관 신생, 당뇨망막병증, 수정체후섬유증식 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과적 상태; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비강 인두의 혈관섬유종 및 무혈관성 골괴사와 같은 병리학적 비악성 상태; 당뇨병성 신장병증 및 심근병증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 사이클로옥시게나아제-2 의 생성을 방해하는 데 사용될 수 있으며, 진통성을 가진다. 따라서 화학식 I의 화합물은 통증 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 기타 용도에는 HCV, 심한 천식, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 암, 다발 골수종, 및 항TNF 화합물로 치료될 수 있는 기타 질환의 치료가 포함된다.
상기 화합물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려동물, 외래동물 및 농용 가축의 수의학적 치료에도 또한 유용하다. 더욱 바람직한 동물에는 말, 개, 및 고양이가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 통상의 항염증제 대신, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나아제-2 저해제, NSAID, DMARDS, 면역 억제제, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB4 길항제 및 LTA4 하이드로라아제 저해제를 함께 이용하는 부분 또는 완전 공동치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TNF 매개 장애"는 TNF 그 자체에 의해 통제되거나, 또는 TNF가 또 다른 모노킨, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아님)의 분비를 야기하는 역할을 하는 임의의 모든 장애 및 질환 상태를 의미한다. 따라서, 예컨대 IL-1 이 주요 요소이며 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 숨겨지는 질환 상태는 TNF에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "p38 매개 장애"는 p38 그 자체에 의해 통제되거나, 또는 p38 이 또 다른 인자, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아님)의 분비를 야기하는 역할을 하게 되는 임의의 모든 장애 및 질환 상태를 의미한다. 따라서, 예컨대 IL-1 이 주요 요소이며 그의 생성 또는 작용이 p38 에 반응하여 악화되거나 숨겨지는 질환 상태는 p38 에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.
TNF-β는 TNF-α (카켁틴으로 공지되어 있음)와 가까운 구조적 상동성을 가지며 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하므로 TNF-α 및 TNF-β는 그 합성이 본 발명의 화합물에 의해 저해되며, 따라서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한 본원에서 총괄적으로 "TNF"로 언급된다.
이하의 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하기 이해하고 실시할 수 있도록 제시된다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 단지 예증 및 설명하기 위한 것으로 간주되어야 한다.
달리 기술되지 않는 한, 용융점 (즉, MP)을 포함하여 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음에 첨가되었던 두 시약들의 조합으로부터 직접적으로 야기되지 않을 수도 있음이, 즉 목표하는 및/또는 원하는 생성물의 형성을 궁극적으로 야기시키는, 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간생성물이 존재할 수도 있음이 인식되어야 한다.
실시예에서는 다음이 약어들이 사용될 수 있다: BOC: tert-부톡시카보닐; DCM: 다이클로로메탄; DMF: N,N-다이메틸포름아마이드; DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; TEA: 트라이에틸아민; THF: 테트라하이드로퓨란; LDA: 리튬 다이아이소프로필아민; TLC: 박층 크로마토그래피; uL: 마이크로리터; RT: 실온; min: 분.
제제 1: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아이소프로필아민
Figure 112008012866588-PCT00043
반응식 F
단계 1: (R)-2-Boc-아미노-프로판-1-올
(R)-2-아미노-프로판-1-올 (30.0 g, 0.3994 mol)을 메탄올 800 mL에 용해한 후 30 분 동안 빙욕 중 냉각시켰다. 반응 혼합물을 교반시키며 메탄올 250 mL 중의 Boc 무수물 (87.17 g, 0.3994 mol)을 분할 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조 증발시켜 (R)-2-boc-아미노-프로판-1-올을 수득하여, 동일한 플라스크 내에서 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: (R)-2-Boc-아미노-1-메탄설포닐-프로판-1-올
(R)-2-boc-아미노-프로판-1-올이 담긴 플라스크 (단계 1)에 메틸렌 클로라이드 (400 mL) 및 TEA (83.9 mL, 0.60 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 빙욕 중 냉각시킨 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (37.0 mL, 0.478 mol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하 고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % NaOH 수용액으로 세정한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하여, 91.93 g의 (R)-2-boc-아미노-1-메탄설포닐-프로판-1-올을 수득하였다.
단계 3: (R)-2-Boc-아미노-1-메탄설파닐-프로판
(R)-2-boc-아미노-1-메탄설포닐-프로판-1-올 (91.93 g, 363 mmol), THF (350 mL) 및 나트륨 티오메톡사이드 (30.0 g, 406 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔여물을 다이에틸 에터와 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하여, 70.8 g의 (R)-2-boc-아미노-1-메탄설파닐-프로판을 수득하였다.
단계 4: (R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸아민
메탄올 (400 mL)을 30 분 동안 빙욕 중 냉각시킨 후, 아세틸 클로라이드 (100 mL)를 45 분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 용액을 빙욕 온도에서의 교반 하에 (R)-2-Boc-아미노-1-메탄설파닐-프로판 (70.47 g, 343 mmol)에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 고체로 농축하고, THF (700 mL)를 첨가하였다. 고체가 모두 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨 후 30 분 동안 0 ℃로 냉각시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수합하고 차가운 THF로 세정한 후 건조시켜, 23.57 g의 (R)-1-메틸-2-메 틸설파닐-에틸아민을 수득하였다. MS (M+H) = 106.
실시예 1: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아이소프로필아민
실시예 1 의 합성 절차는 하기 반응식 G에 제시되어 있다.
Figure 112008012866588-PCT00044
반응식 G
단계 1: N'-(5-시아노-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터
4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴 (US2003158218 에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.509 g, 2.74 mmol), tert-부틸 카바제이트 (BOC 하이드라진, 0.403 g, 3.05 mmol) 및 TEA (0.57 mL, 4.1 mmol)를 THF 25 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 시간 동안 교반한 다음, 다이에틸 에터 25 mL를 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축한 후 수득된 오일에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~33 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 0.64 g의 N'-(5-시아노-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: N'-[5-시아노-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터
N'-(5-시아노-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터 (0.602 g, 2.14 mmol)를 교반 중인 DCM 20 mL에 첨가한 후, 메타-클로로퍼벤조산 (0.574 g, 2.56 mmol, 77 % 순수 고체)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다.
별도의 플라스크에서, 질소 하에 건조 DMF 10 mL에 2,4-다이니트로페놀 (0.82 mL, 8.6 mmol)을 첨가한 후, 15 분 동안 빙욕 중 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.341 g, 8.52 mmol, 광물성 오일 중 60 %)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 전 문단에서 제조된 백색 고체에 피펫으로 전달하였다. 수득된 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl과 다이에틸 에터 사이로 분할하였다. 유기층들을 분리하고 물로 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~33 % EtOAc)를 통해 크로마토그래 피를 수행하여, 0.639 g의 N'-[5-시아노-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터를 고체 폼으로 수득하였다.
단계 3: 6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민
N'-[5-시아노-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-하이드라진카복실산 tert- 부틸 에스터 (3.35 g, 9.22 mmol)를 DCM 6O mL에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산 3O mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 1-부탄올 (90 mL) 및 TEA (6.4 mL, 46 mmol)를 잔여물에 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반 하에 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물 중 300 mL를 취하여 여과에 의해 불용성 황색 고체를 분리하고 진공 하에 DCM 100 mL로 세정하여, 1.45 g의 6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민을 수득하였다. MS (M+H) = 264.
단계 4: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아이소프로필아민
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민 (170 mg, 0.646 mmol), 아세톤 (0.95 mL, 12.9 mmol), 아세트산 (0.037 mL) 및 THF (6.5 mL)의 실온 슬러리에 NaBH(OAc)3 (547 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 에터로 희석시켰다. 이 혼합물을 물 및 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 10 %~50 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 105 mg의 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아이소프로필아민을 수득하였다. MP = 211.3~214.4 ℃, MS (M+H) = 306.
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 2: 사이클로펜탄카복실산 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아마이드
Figure 112008012866588-PCT00045
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민 (45 mg, 0.17 mmol)의 다이옥산 1.7 mL 중 용액에 피리딘 14 uL 및 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (21 uL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음 냉각시킨 후 실리카 (헥산 중 20 %~50 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 32 mg의 사이클로펜탄카복실산 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아마이드를 수득하였다. MP = 206.3~207.5 ℃, MS (M+H) = 360.
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 3: 에탄설폰산 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피 리미딘-3-일]-아마이드
Figure 112008012866588-PCT00046
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민 (60 mg, 0.228 mmol)의 다이옥산 2 mL 중 용액에 에탄설포닐 클로라이드 (22.0 uL, 0.228 mmol) 및 피리딘 (18.5 uL, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반 하에 환류 가열한 다음 냉각시킨 후 실리카 (헥산 중 0 %~40 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 31 mg의 에탄설폰산 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아마이드를 수득하였다. MP = 226.0~226.9 ℃, MS (M+H) = 356.
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 4: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-카밤산 벤질 에스터
Figure 112008012866588-PCT00047
THF 6 mL 중의 6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3- 일아민 (40 mg, 0.152 mmol)에 탄산 클로라이드 모노벤질 에스터 (24.0 uL, 0.167 mmol) 및 TEA (25.4 uL, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이로 분할하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~50 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 59 mg의 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다. MP 270.1~272.O ℃.
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 5: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민
합성 절차는 하기 반응식 H에 제시되어 있다.
Figure 112008012866588-PCT00048
Figure 112008012866588-PCT00049
반응식 H
단계 1: 5-브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘
수소화나트륨 ( 35.0 g, 875 mmol)을 건조 THF 400 mL에 첨가한 후, 혼합물을 교반 하에 30 분 동안 빙욕 중 냉각시켰다. 교반 중인 혼합물에 75 분에 걸쳐 2,4-다이플루오로페놀 (84.0 mL, 879 mmol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 (50.23 g, 220 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 3.5 시간 동안 65 ℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 750 mL와 물 400 mL 사이로 분할하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 뜨거운 EtOAc 100 mL에 용해한 후, 헥산 300 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 18 시간 동안 5 ℃에서 냉각시켰다. 수득된 결정질 침전물을 여과에 의해 수합하고 차가운 헥산/EtOAc (3:1)으로 세정한 후 건조시켜, 63.66 g (70 %)의 5-브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘을 수득하였다. MS (M+H) = 416.
단계 2: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산
5-브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘 (1.0 g, 2.41 mmol)을 건조 THF 및 다이에틸 에터의 1:1 혼합물 30 mL에 첨가하였다. 혼합물을 O ℃로 빙욕 중 냉각시킨 후, 교반 중인 혼합물에 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 (다이에틸 에터 중 2 M 용액 1.45 mL, 2.41 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물 을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 교반 중인 반응 혼합물을 통해 45 분 동안 건조 CO2를 발포시켰다. 반응 혼합물을 CO2 대기 하에 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 물 30 mL 및 THF 5 mL의 혼합물 내로 취한 다음, 10 % 수성 HCl를 적가하여 혼합물을 pH = 2 로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 물로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후 감압 하에 농축하여, 950 mg의 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산을 수득하였다. MS (M+H) = 381.
단계 3: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드
2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 (63.40 g, 166.7 mmol)을 건조 DCM (1 L) 및 건조 DMF (0.5 mL)의 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 질소 하에 30 분 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (21.8 mL, 249.8 mmol)를 3 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔여물에 DCM (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 빙욕 중 교반하면서 O ℃로 냉각시키고, (R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸아민 (26.3 g, 1.837 mmol)을 첨가한 다음, 10 분에 걸쳐 TEA (51.5 mL, 369 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축하여, 82.63 g의 미정제 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드를 점성 오일로서 수득하였다. MS (M+H) = 468.
단계 4: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아마이드
2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드 (82.63 g, 166.7 mmol)를 DCM 700 mL에 용해하였다. 포름산 (16.4 mL, 417 mmol) 및 과산화수소 (30 중량% 수용액 47.6 mL, 833.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물, 4 % 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 메틸-tert-부틸 에터 280 mL에 용해하였다. 다이에틸 에터 (600 mL)를 첨가한 다음 수득된 결정질 침전물을 여과에 의해 수합하고 다이에틸 에터로 헹군 후 건조시켜, 62.16 g의 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 500.
단계 5: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민
2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아마이드 (61.16 g, 122.5 mmol)를 건조 DCM 600 mL에 첨가한 후, 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 2,6-루티딘 (43.0 mL, 184 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 교반 하에 30 분 동안 O ℃로 빙욕 중 냉각시켰다. 트라이플루오로 아세트산 무수물 (31.0 mL, 184 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 O ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 30 분 동안 O ℃로 빙욕 중 냉각시킨 후, tert-부틸 카바제이트 (24.36 g, 184 mmol)를 5 분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 30 분 동안 O ℃로 빙욕 중 냉각시킨 후, 트라이플루오로 아세트산 (200 mL)을 15 분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔여물에 DCM 500 mL를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 빙욕 중 냉각시킨 후 포화 수성 중탄산나트륨 1.5 L를 교반 하에 서서히 분할 첨가하여, pH = 8 의 수용액을 수득하고 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 수합하고 물, 이어서 DCM으로 헹군 후 진공 하에 80 ℃에서 건조시켜, 30.15 g (60 %)의 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민을 수득하였다. Mp = 177.7~178.8 ℃, MS (M+H) = 384.
상기 절차에 의해 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 6: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민
합성 절차는 하기 반응식 I에 제시되어 있다.
Figure 112008012866588-PCT00050
Figure 112008012866588-PCT00051
반응식 I
단계 1: 5-브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘
질소 하에 빙욕 중 냉각된 건조 THF (2 L) 중 탄산칼륨 1.45 kg에 THF (500 ml) 중 2,4-다이플루오로페놀 1.3 kg을 30 분에 걸쳐 첨가한 다음, THF 1 L 중 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 1.11 kg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 60 ℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시고 헵탄 4 L를 첨가하였다. 혼합물을 여과한 후, 고체를 1/1 헵탄/THF 5 L로 세정하였다. 조합된 여과액을 진공 하에 농축시킨 후, 잔여물을 헵탄 0.6 L에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 헵탄 0.25 L로 2 회 세정한 후 진공 하에 건조시켜, 1.975 kg의 브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘을 수득하였다. MS (M+H) = 416.
단계 2: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산
22 리터 반응기 내에서, 5-브로모-2,4-비스-(2,4-다이플루오로페녹시)피리미딘 (1.0 kg)을 2-메틸테트라하이드로퓨란 (11 리터)에 용해한 후 수득된 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 1 M, 1.6 리 터)를 -2O ℃에서 1 시간에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 -2O ℃에서 교반한 다음, -25 ℃로 냉각시켰다 (-40 ℃의 냉각 자켓). 반응 혼합물 내로 이산화탄소 기체를 1 시간 동안 살포하였다. 1/4 이 충전되자 최초의 발열 반응으로 인해 내부 반응 온도가 -8 ℃로 상승하였다가 이후 하강하였다. 반응 혼합물을 -2O ℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 온도를 0 ℃로 승온시키면서 10 % 수성 염화암모늄 (2.5 리터)을 서서히 첨가하여 반응을 약화시켰다. 4 N 수성 염산 (1.05 리터)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 2~3 으로 조정하였다. 층을 분할한 후, 유기층을 포화 염수 용액 (2.0 리터)으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔여물에 n-헵탄 (4.0 리터)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간에 걸쳐 실온에 이르게 하였다. 수득된 슬러리를 여과하고 n-헵탄으로 세정한 후 4O ℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜, 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산을 백색 결정질 고체 870 g (수율 94.8 %)으로 수득하였다. MS (M+H) = 381.
단계 3: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드
벤조트라이플루오라이드 (5.2 L) 중에 현탁된 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 1.42 kg에 옥살릴 클로라이드 640 mL (2 당량) 및 DMF 3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 벤조트라이플루오라이드 (2 L)로 희석하고 진공 하에 부피 약 3.5 L로 증류시켰다. 혼합물을 5 ℃ 미만으로 냉각시키고, (R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸아민 (480 g) 및 TFA (525 ml)의 DCM (1.5 L) 중 용액을 첨가하되, 첨가 도중에 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DCM (3 L) 및 수성 시트르산의 혼합물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM 2 L로 추출한 후, 조합된 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액, 및 다시 물로 세정하였다. 이어서 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 수득된 미정제 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드를 추가의 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아마이드
22 리터 반응기 내에서, 미정제 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-메틸-2-메틸설파닐-에틸)-아마이드 (1.72 kg)를 DCM (10 리터) 및 포름산 (423 g)에 용해하였다. 반응 혼합물을 17 ℃로 빙욕 중 냉각시킨 후, 과산화수소 (2.1 kg)를 첨가하였다. 처음 과산화수소 250 g를 첨가하자 최초의 37 ℃로의 발열이 관찰되었다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응상을 분리하고 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2.0 리터), 물 (4.0 리터) 및 염수 (2.0 리터)로 연이어 세정하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 감압 하에 폼으로 농축하였다. 상기 폼을 MTBE (1.5 리터) 내로 취하여 그로부터 고체를 결정화시켰다. 수득된 슬러리를 밤새 실온으로 냉각시켰다. 다이에틸 에터 (1.5 리터)를 첨가한 후, 결정질 고체를 여과하고 질소 하에 다이 에틸 에터 (2.0 리터)로 세정하였다. 수합된 고체를 35 ℃의 진공 오븐 내에서 48 시간 동안 건조시켜, 1.46 kg (80 %)의 2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 ((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 500.
단계 5: {[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-클로로-메틸}-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸리덴)-아민
2,4-비스-(2,4-다이플루오로페녹시)-피리미딘-5-(2-메탄설포닐-1-메틸에틸)카복스아마이드 (1.45 kg)를 5 리터 반응기에 충전하고 티오닐 클로라이드 (1.9 리터)에 용해하였다. 반응 용액을 73 ℃ (약 65 ℃에서 활발한 기체 방출)로 12 시간 동안 가열하여, 오렌지색 용액을 수득하였다. 여분의 티오닐 클로라이드를 73 ℃에서 저진공 하에 증류시킨 후 (1.2 리터), 톨루엔 (1.5 리터)을 첨가한 후 다시 증류시켜 남은 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 톨루엔 증류의 속도가 느려지면 5~1O ℃로 냉각시키기 전에 THF (2.0 리터)를 충전하여 진한 잔여물을 THF에 재용해함으로써, {[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-클로로-메틸}-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸리덴)-아민 (MS (M+H) = 518) 용액을 수득하였고, 이를 분리하지 않고 용액 형태로 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6: N'-[[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸아미노)-메틸렌]-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터
5 ℃에서 {[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-클로로-메틸}-(2-메탄설포닐-1-메틸-에틸리덴)-아민 용액을 BOC 카바제이트 (766 g) 및 2,6- 루티딘 (930 g)의 THF (2.0 리터) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2.0 리터)로 희석한 물 (3.0 리터)로 진정시킨 후, 4 N HCl (2.4 리터)을 첨가하여 반응 pH를 pH 3 으로 조정하였다. 층들을 분리하고 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2.0 리터), 및 물 및 포화 염수의 1:1 혼합물로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 12 시간 동안 농축시켜, N'-[[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸아미노)-메틸렌]-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터 (2.0 kg, 정량적)를 담황색 분말로 수득하였다.
단계 7: [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민
N'-[[2,4-비스-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸아미노)-메틸렌]-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터 1.02 kg의 톨루엔 (6~8 L) 및 농축 HCl (500 ml) 중 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아이소프로필 아세테이트 (3.5 L)로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수득된 고체 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수성 중탄산나트륨, 물, 이어서 메틸 t-부틸 에터로 세정한 후, 진공 하에 건조시켰다. 그 물질을 아이소부탄올로부터 재결정하여 455 g의 [6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-((R)-2-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-아민을 수득하였다. Mp = 177.7~178.8 ℃, MS (M+H) = 384.
실시예 7: 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4- 일옥시]-프로판-1,2-다이올
합성 절차는 하기 반응식 E에 제시되어 있다.
Figure 112008012866588-PCT00052
Figure 112008012866588-PCT00053
반응식 E
단계 1: 1-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-3-니트로-벤젠
1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠 (9.40 g, 41.45 mmol)을 건조 DMF 90 mL에 용해한 후, 2,4-다이플루오로페놀 (5.93 g, 45.58 mmol) 및 탄산칼륨 (6.70 g, 45.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 배치한 후 18 시간 동안 교반하면서 12O ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축한 후, 잔여물을 물과 EtOAc 사이로 분할하였다. 유기상을 분리하고 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~6 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 8.484 g의 1-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-3-니트로-벤젠을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-페닐아민
1-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-3-니트로-벤젠 (7.31 g, 21.2 mmol)을 EtOH 145 mL에 용해하고, 물 35 mL를 첨가한 다음 염화암모늄 (3.63 g, 67.9 mmol) 및 분말 철 (3.56 g, 63.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 배치한 후, 2.5 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 물과 EtOAc 사이로 분할한 후, 유기상을 분리하고 염수로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~25 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 7.583 g의 3-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-페닐아민을 수득하였다. MS (M+H) = 314.
단계 3: 4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸
3-브로모-5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-메틸-페닐아민 (5.31 g, 16.9 mmol)을 건조 벤젠 50 mL에 용해한 후, 아세트산 무수물 (5.17 g, 50.7 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.69 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 배치한 후, 10 분 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 아이소아밀 니트레이트 (3.39 mL, 25.4 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 질소 하에 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물 (8 mL) 및 농축 HCl (6 N 수용액 16 mL)을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃로 가열하였다. 메탄올 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축한 후, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~25 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 3.18 g의 4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸을 수득하였다.
단계 4: 4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸
수소화나트륨 (98 mg, 광물성 오일 중 60 중량%, 2.45 mmol)을 헥산으로 세정하고 건조 DMF 5 mL를 첨가한 후, 혼합물을 질소 대기 하에 배치하고 0 ℃로 냉각시켰다. 건조 DMF 5 mL에 용해한 4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H- 인다졸 (0.50 g, 1.54 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 다시 0 ℃로 냉각시켰다. (2-클로로메톡시-에틸)-트라이메틸-실란 (0.386 g, 2.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분할한 후, 유기상을 분리하고 염수 및 물로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~25 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 0.181 g의 4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 수득하였다. MS (M+H) = 455.
단계 5: 6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-4-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸
4-브로모-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 (2.0 g, 4.39 mmol)을 톨루엔 30 mL 에 용해한 후, (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올 (0.871 g, 6.59 mmol)을, 이어서 2-다이-(tert-부틸포스피노)-2'-[N,N-다이메틸아미노]바이페닐 (0.150 g, 0.439 mmol), 팔라듐 다이아세테이트 (0.099 g, 0.439 mmol) 및 탄산세슘 (3.577g, 10.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 배치한 후, 18 시간 동안 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~15 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 0.923 g의 6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-4-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 수득하였다.
단계 6: 3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-4-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-1-(2-트라이메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 (0.905 g, 1.79 mmol)을 MeOH 20 mL에 용해하였다. 물 (12 mL) 및 농축 HCl (12 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밀봉하고 30 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축한 후, 잔여물을 MeOH 중에 취하고 NH4OH 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 만든 후, 감압 하에 건조 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (헥산 중 0 %~10 % EtOAc)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 0.522 g의 3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올을 수득하였다. MS (M+H) = 337.
단계 7: 3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올 (0.45 g, 1.34 mmol)을 건조 DMF 5 mL에 용해한 후, 분말 KOH (0.288 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 요 오드 (0.536 g, 2.11 mmol)를 2 회로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 5 % 나트륨바이설파이트 수용액 사이로 분할한 다음, 유기층을 분리하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (DCM 중 0 %~5 % MeOH)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 0.408 g의 3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올을 수득하였다. MS (M+H) = 436.
단계 8: 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올 (230 mg, 0.498 mmol)을 다이옥산 18 mL에 용해하였다. 2-클로로페닐 보론산 (0.174 g, 1.11 mmol), 탄산나트륨 (0.174 g, 1.64 mmol), 및 테트라키스-(트라이페닐포스피노)-팔라듐 (114 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 배치한 후, 26 시간 교반하면서 100 ℃로 가열 (환류)하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc와 포화 수성 탄산나트륨 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세정하고 건조 (MgSO4)시키고 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔여물에 대하여 실리카 (DCM 중 0 %~5 % MeOH), 이어서 제조용 TLC (DCM 중 5 % MeOH)를 통해 크로마토그래피를 수행하여, 93 mg의 3-[3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일옥시]-프로판-1,2-다이올을 수득하였다. MP = 93.3-94.6 ℃, MS (M+H) = 447.
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물들은 표 1 에 제시되어 있다.
실시예 8: 시험관 내 (in vitro) p38 (MAP) 키나아제
문헌 [Ahn 등, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)]에 기재된 방법을 약간 수정 사용하여 p-38 키나아제에 의한 γ-33P-ATP로부터 미엘린 염기성 단백질 (MBP)으로의 전이를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 시험관 내 p38 MAP 키나아제 저해 활성을 측정하였다.
재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화된 형태를 E. coli에서 SEK-1 및 MEKK로 공발현시킨 다음 ([Khokhlatchev 등, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)] 참조), 니켈 컬럼을 사용한 친화도 크로마토그래에 의해 정제하였다. 인산화된 p38 MAP 키나아제를 키나아제 완충용액 (20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, pH 7.2 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리세롤-비스(베타-아미노에틸 에터)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 다이티오트레이톨, 40 mM 염화마그네슘)에 용해하였다. DMSO에 용해한 시험 화합물을 또는 DMSO만을 (대조물) 첨가한 후, 시료를 30 ℃에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. MBP 및 γ-33P-ATP를 함유하는 기질 칵테일을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 30 ℃에서 추가로 20 분 동안 인큐베이션한 후, 0.75 % 인산을 첨가함으로써 반응을 종료시켰다. 이어서 포스포셀룰로오스 막 (Millipore, Bedfrod, MA)을 사용하여 남은 γ-33P-ATP로부터 인산화된 MBP를 분리하고, 섬광 계 수기 (Packard, Meriden, CT)를 사용하여 정량하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물이 p38 MAP 키나아제의 저해제임이 밝혀졌다. 예컨대, 2-브로모-N-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-벤즈아마이드는 p38 IC5O (uM)이 약 0.016 으로, 3-[3-(2- 클로로-페닐)-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1H-인다졸-4-일아미노]-프로판-1,2-다이올은 p38 IC5O (uM)이 약 0.004로 나타났다.
실시예 9: 제형물
이하의 표들에 제시된 바와 같이 여러 경로로의 전달을 위한 약학 제제를 제형하였다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008012866588-PCT00054
상기 성분들을 혼합하여 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 조제하였으며; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008012866588-PCT00055
상기 성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 그 제형물을 건조시키고 적절한 정제 기기를 이용하여 정제 (활성 화합물 약 20 mg 함유)로 형성시켰다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008012866588-PCT00056
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.
비경구 제형물
Figure 112008012866588-PCT00057
활성 화합물을 주사용수의 일부에 용해하였다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반 하에 첨가하여 용액을 등장액으로 만들었다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과하고 무균 조건 하에 패키징하였다.
좌제 제형물
Figure 112008012866588-PCT00058
상기 성분들을 함께 용융하고 증기욕 상에서 혼합한 다음, 총 중량이 2.5 g인 주형에 부었다.
국소 제형물
Figure 112008012866588-PCT00059
물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고 교반 하에 약 60 ℃로 가열하였다. 이어서 약 60 ℃의 충분량의 물을 격렬한 교반 하에 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 충분량 첨가하여 약 100 g이 되게 하였다.
비강 스프레이 제형물
약 0.025~0.5 % 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형물로서 제조하였다. 상기 제형물은 임의로는 비활성 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수도 있다. 상기 비강 스프레이 제형물은 통상적으로 작업 당 약 50~100 uL의 제형물을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프에 의해 전달될 수 있다. 통상의 투여 계획은 2~4 스프레이/4~12 시간이다.
실시예 10: THP1 세포 내에서의 LPS 유도성 TNF-α 생성의 저해를 평하기 위 한 시험관 내 어세이
문헌 [Blifeld 등. Transplantation, 51:498-503 (1991)]에 기재된 방법을 약간 수정 사용하여 본 발명의 화합물의 TNF-α 분비 저해 능력을 측정하였다.
(a) TNF 생합성의 유도:
THP-1 세포를 배지 [15 % 소 태아 혈청을 함유하는 [RPMI (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD), 0.02 mM 2-메르캅토에탄올]에 2.5×106 세포/mL의 농도로 현탁시킨 다음, 96 웰 플레이트에 담았다 (각 웰 당 분취액 0.2 mL). 시험 화합물을 DMSO에 용해한 다음 최종 DMSO 농도가 5 %가 되도록 상기 배지로 희석시켰다. 시험 용액 의 또는 DMSO 함유 배지 (대조물)만의 분취액 25 μL를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 농도 0.5 μg/ml에서 웰마다 LPS (Sigma, St. Louis, MO)를 첨가하고, 세포를 추가로 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 종료되면, 배양 상청액을 수합한 후 이하 기재된 바와 같은 ELISA 어세이를 사용하여 TNF-α의 존재량을 측정하였다.
(b) ELISA 어세이 :
문헌 [Reimund 등. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996)]에 기재된 2 개의 항TNF-α 항체 (2TNF-H12 및 2TNF-H34)를 사용하는 특이적인 트랩 ELISA에 의해 인간 TNF-α 존재량을 측정하였다.
폴리스티렌 96-웰 플레이트를 웰 당 PBS 중 항체 2TNF-H12 (10 μg/mL) 50 μl로 코팅한 후, 4 ℃에서 밤새 습한 챔버 내에서 인큐베이션하였다. 플레이 트를 PBS로 세정한 다음, PBS 중 5 % 무지방 분유로 실온에서 1 시간 동안 봉쇄한 후 PBS 중 0.1 % BSA (소 혈청 알부민)로 세정하였다.
TNF 표준액은 인간 재조합 TNF-α 원액 (R&D Systems, Minneapolis, MN)으로부터 제조하였다. 어세이에 있어 표준액의 농도는 10 ng/mL에서 시작하여 6 회 하프로그 연속 희석하였다.
상기 배양 상청액 또는 TNF 표준액 또는 배지 (대조물)만의 분취액 25 μL를 비오티닐화된 단일 클론 항체 2TNF-H34 (0.1 % BSA를 함유하는 PBS 중 2 μg/mL)의 분취액 25 μL와 혼합한 다음, 각 웰에 첨가하였다. 시료를 온화한 진탕 하에 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS 중 0.1 % BSA로 3 회 세정하였다. PBS 중 에 페록시다아제-스트렙타비딘 0.416 μg/mL 및 0.1 % BSA를 함유하는 페록시다아제-스트렙타비딘 (Zymed, S. San Francisco, CA) 용액 50 μl를 각 웰에 첨가하였다. 시료를 실온에서 추가로 1 시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS 중 0.1 % BSA로 4 회 세정하였다. O-페닐렌다이아민 용액 (0.2 M 시트레이트 완충용액 (pH 4.5) 중 O-페닐렌-다이아민 1 μg/mL 및 0.03 % 과산화수소) 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 시료를 실온에서 30 분 동안 어두운 데에서 인큐베이션하였다. 시료 및 참조물의 광학 밀도를 각각 450 nm 및 650 nm에서 판독하였다. 450 nm에서의 광학 밀도와 사용 농도의 관계 그래프로부터 TNF-α 수준을 측정하였다.
실시예 11: THP1 세포 내에서의 LPS-유도성 TNF-α 생성 저해를 평가하기 위한 시험관 내 어세이
[Zanetti 등, J. Immunol, 148:1890 (1992)] 및 [Sekut 등, J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994)]에 기재된 방법들을 약간 수정 사용하여 본 발명의 화합물의 생체 내 (in vivo) TNF-α 분비 저해 능력을 측정하였다. 체중 18~21 g의 암컷 BALB/c 마우스들 (Charles River, Hollister, CA)을 1 주 동안 적응시켰다. 각각 8 마리의 마우스로 이루어진 군들에 대하여 0.9 % 염화나트륨, 0.5 % 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 0.4 % 폴리소르베이트 80, 0.9 % 벤질 알코올 (CMC 전달체) 또는 전달체 (대조물)만을 함유하는 수성 전달체에 현탁 또는 용해된 시험 화합물을 이용하여 경구 투여하였다. 30 분 후, 마우스들에게 LPS (Sigma, St. Louis, MO) 20 μg을 복막 내로 주사하였다. 1.5 시간 후, 마우스들을 CO2 흡입에 의해 사망시킨 다음, 심장 천자 (cardiocentesis)에 의해 혈액을 수획하였다. 혈액을 5 분 동안 15,600 X g으로 원심분리하여 정화시킨 후 혈청을 깨끗한 튜브로 옮겨 담고 -20 ℃로 냉동시킨 다음, 이후에 이를 ELISA 어세이 (Biosource International, Camarillo, CA)에 의해 제조업자의 프로토콜에 따라 TNF-α에 관하여 분석하였다.
실시예 12: 랫트에 있어서의 보조제 유도성 관절염
문헌 [Badger 등, Arthritis & Rheumatism, 43(1) pp 175- 183 (2000)]의 절차를 사용하여 AIA 유도성 관절염에 대해 평가하였다. 파라핀 현탁된 Mycobacterium butycricum 0.75 mg을 수컷 Lewis 랫트들에게 단일 주사함으로써 AIA를 유도하였다. 15, 20 및 30 일째에 물 치환에 의해 뒷발의 부피를 측정하였다. 대조군 동물들에게는 트래거캔트를 투여하였다. 0.5 % 트래거캔트 중 시험 화합물을 투여량 3, 10, 30 및 60 mg/kg/일으로 경구 투여하였다. 양성 대조물로서 인도메타신을 사용하였다. 하기 식에 의해 뒷발 부종의 저해 백분율을 계산하였다:
1-[AIA (치료군)/AIA (대조군)]×100
[식에서, AIA (치료군) 및 AIA (대조군)은 평균 발 부피를 의미함].
본 발명은 그의 특정 구현예들의 참조 하에 기재되었으나, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 여러 변화가 이루어질 수 있고 등가물로 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다. 아울러, 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들은 본 발명이 목적하는 취지 및 범위에 적합하도록 많은 개질이 이루어질 수 있다. 이러한 개질은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 속하도록 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능 염:
    Figure 112008012866588-PCT00060
    [식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 -NRiRa, -NRiSO2Ra, -NRi(C=O)Ra, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, 선형 C3-6알킬, C1-6알케닐, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬 또는 헤테로아릴-C1-6알킬이고,
    이때,
    Ra는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알케닐, C3 - 7사이클로알케닐-C1 - 4알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C3 - 7사이클로알킬, 하이 드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설파닐-C1 - 6알킬, 아릴설포닐-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰아마이딜-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시아미노카보닐-C1 - 6알킬, 아미노카보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고, 및
    Ri는 수소, 하이드록시, 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알콕시, 헤테로-C1 - 6알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 하이드록시-C3-6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설폰아마이도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로아릴-C1 - 6알콕시, -(CHRb)r-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-O-C(=O)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고,
    이때,
    Rb는 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로-C1 - 6알킬이고,
    Rc는 C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 및
    r은 0 내지 4 이고;
    X 및 Y는 질소이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 질소이고 나머지 하나는 CRd이고,
    이때,
    Rd는 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 아미노, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 할로, 헤테로-C1 - 6알킬, C(=O)-Re 또는 -SO2-Re로서, 이때 Re는 수소 또는 알킬이고;
    W는 결합, O, S(O)m, CH2 또는 NRf이고,
    이때,
    m은 0 내지 2 이고, 및
    Rf는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시-C3 - 6사이 클로알킬, -C(=O)-Rg 또는 -SO2-Rg로서, 이때 Rg는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 헤테로-C1 - 6알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
    또는 R4 및 Rf는 그들에 부착되어 있는 원자들과 함께 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;
    A는 O, CH2, S(O)n, C(=O), NRh, 또는 CH(ORh)이고,
    이때,
    n은 0 내지 2 이고, 및
    Rh는 수소 또는 C1 - 6알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112008012866588-PCT00061
    [식에서,
    p는 0 내지 4 이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고; 및
    W, R2 및 R4는 제 1 항에 기재된 바와 같음].
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112008012866588-PCT00062
    [식에서, W, R2 및 R4는 제 1 항에 기재된 바와 같음].
  4. 약학적 허용 가능 첨가제; 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  5. 관절염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 또는 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는 p38 매개 질환의 치료 방법으로서, 환자에게 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 하기 화학식 ee의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 dd의 화합물을 염소제 또는 무수물과 반응시킨 다음 보호된 하이드라진으로 처리한 후 탈보호시켜 상기 화학식 ee의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008012866588-PCT00063
    [식에서,
    p는 0 내지 4 이고;
    X 및 Y 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 둘 모두 N이고;
    W는 O, NRf 또는 결합으로서, 이때 Rf는 수소, 알킬 또는 보호기이고;
    Ra는 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C3-7사이클로알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬설파닐-C1-6알킬, 아릴설포닐-C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬, C1-6알킬설폰아마이딜-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬아미노카보닐-C1-6알킬, 카복시-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C1 - 6알킬카보닐-C1 - 6알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6 알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 또는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설포닐알킬이고; 및
    R5는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노임];
    Figure 112008012866588-PCT00064
    .
  7. 제 1 항에 따른 화합물의 p38 매개 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  8. 전술된 바와 같은 발명.
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