KR20080037332A - 동충하초의 효소를 이용하는 항바이러스2'5'-디데옥시아데노신의 생변환 생산방법 및건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조방법 - Google Patents

동충하초의 효소를 이용하는 항바이러스2'5'-디데옥시아데노신의 생변환 생산방법 및건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식용버섯인 번데기동충하초(Cordyceps militaris)가 갖고 있는 효소의 생변환시스템을 이용하여, 항바이러스제 2'5'-dideoxyadenosine의 생산방법 및 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조 및 활용 방법에 관한 것이다. 이를 위하여 본 발명에서는 동충하초 배양액중의 생변환 효소의 제조, adenosine을 반응기질로 효소 생변환시스템을 활용하는 2'5'-dideoxyadenosine의 효율적 생산방법, 2'5'-dideoxyadenosine의 항바이러스제로의 효능을 이용하는 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조를 특징으로 하는 방법이다.
Figure 112006077536851-PAT00001
번데기동충하초, 생변환시스템, 항바이러스제, cordycepin, adenosine

Description

동충하초의 효소를 이용하는 항바이러스 2'5'-디데옥시아데노신의 생변환 생산방법 및 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조방법{The biotransformation methods of 2'5'-dideoxyadenosine from adenosine with enzyme system in Cordyceps militaris and their usage of food additives, functional healthy foods and the pharmacological compositions for preventing and curing of viral diseases}
도1. 표준품 adenosine 및 2'5'-dideoxyadenosine의 HPLC 분석
도2. Adenosine의 효소 생변환을 통한 2'5'-dideoxyadenosine 생성물의 HPLC 분석
본 발명은 번데기동충하초의 효소를 이용하여 항바이러스제로 사용 을 목적으로, adenosine을 반응기질로 효소생변환방법으로 2'5'-dideoxyadenosine을 생산하는 제조법 및 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조에 관한 것이다
동충하초는 곤충의 유충, 번데기, 성충에 침입하여 기주 내에 내핵 균핵을 만든 후 주로 여름철에 자실체를 형성하는 곤충기생균(entomopathogenic fungi)으로, 그 중 동충하초는 100여속 800여종이 분포하는 것으로 보고되고 있다. 이들 중 자실체를 형성하는 대표적 속균은 동충하초(Cordyceps)속으로 약 300여종이 알려져 있으며 한국에는 약 80여종이 보고되고 있다. 동충하초의 분류학적 위치는 자낭균강(Ascomycetes), 맥각균목(Clavicipitales), 맥각균과(Clavicipitaceae)에 속한다. 나비목(Lepidoptera)의 유충 또는 번데기를 기주로 하여 주황색의 곤봉형 자좌를 형성하는 곤충기생균의 일종으로, 자낭각은 반돌출형이며 원통형의 자낭안에 실모양의 자낭포자들이 존재한다. 현재까지 Cordyceps속 균의 국내의 연구는 주로 생태학적, 분류학적 및 자실체 배양에 관련된 연구가 주류를 이루고 있다.
현재 식용 및 약용으로 사용되는 것은 Cordyceps속의 C. sinensis, C. militaris, C. martialis, C. ophioglossoides, C. sobolifera, C. hawkesii와 Beuveria bassiana, Paecilomyces tenuipes 등이 항암, 항진균, 결핵, 천식, 자양강장, 마약중독 해독제 등의 한약재로 중국 및 동아시아 지역에서 널리 사용되고 있는 실정이다. Cordyceps militaris 및 Cordyceps sinensis등의 자실체에서 추출되는 cordycepin(3'-deoxyadenosine)은 핵산계 항생제로서, 항세균 및 항진균 활성, 항말라리아 활성, 항종양 활성 및 항바이러스 활성에 관한 약리 효능이 연구되어왔다. 현재까지의 동충하초로부터의 생물활성물질에 관한 연구는 주로 동충하초가 갖고 있는 cordycepin, β-glucan, cordycepic acid(manitol) 등이 알려져 왔을 뿐 2'5'-dideoxyadenosine의 생산 및 효능과 관련된 어떠한 연구보고도 전무한 실정이다.
2'5'-dideoxyadenosine는 분자구조상 RNA 또는 DNA 바이러스의 증식에 필수적인 DNA의 전사(transcription) 또는 RNA의 역전사(reverse transcription) 과정을 억제할 수 있는 ribose 5' 탄소에 인산기가 결핍되어 있다. 현재까지 2'5'-dideoxyadenosine의 생산은 동충하초 자실체로부터 추출 정제하여 일부 시판(Sigma Co., 452억/kg 환산)되고 있다.
본 발명은 동충하초가 갖고 있는 효소 시스템을 활용하여 구조상 유사한 adenosine을 신규의 생변환 효소시스템을 활용하여 생산하는 방법이다. 이 방법은 동충하초 자실체에 극히 소량을 추출하여 정제하는 방법과 비교할 때, 원료 및 공정상의 관점에서 매우 효율적으로 대량생산시 매우 경제적인 방법이다. 그러나, 현재까지 동충하초의 효소로 생변환시스템을 이용하여 adenosine을 2'5'-dideoxyadenosine로 변환시켜 생산하는 방법은 전무한 실정으로 그 기술적 및 경제적 의의가 매우 크다.
본 발명에서는 저가의 adenosine을 번데기동충하초의 효소를 이용하여 항바이러스제2'5'-dideoxyadenosine를 생변환방법으로 생산하는 신규의 효율적, 경제적 제조방법과 2'5'-dideoxyadenosine을 함유하는 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조방법을 특징으로 한다.
본 발명은 adenosine을 번데기동충하초 효소의 생변환시스템을 이용하여 항바이러스 2'5'-dideoxyadenosine를 생산하는 신규의 방법으로, 동충하초의 배양, 생변환시스템용 효소의 제조, 제조된 효소를 이용한 adenosine의 2'5'-dideoxyadenosine의 효소 생변환방법 및 건강기능성식품 및 약학적 조성물 제조에 관한 방법을 상세히 설명한다. 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 번데기동충하초(Cordyceps militaris) 균사체 및 배양액을 준비하는 단계, 준비된 배양액으로부터 생변환시스템용 효소의 제조 단계, 제조된 효소를 이용하여 adenosine을 2'5'-dideoxyadenosine으로 생변환하는 단계, 항바이러스용 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 번데기동충하초(Cordyceps militaris)는 한국생명공학원 유전자은행(KCTC)으로부터 분양받은 균주와 야생의 번데기동충하초 자실체로부터 통상의 방법을 사용하여 순수분리한 균사체를 비교하여 사용하였다. 번데기동충하초 균사체 액체배양의 제조 방법은 pH 4~9의 YMG 액체 배지에 5% (w/v)접종 후, 24℃에서 30일간 150 rpm의 조건으로 진탕배양하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 번데기동충하초 균사체 배양액 중 효소의 제조방법을 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
HPLC column chromatography를 이용한 2'5'-dideoxyadenosine의 측정방법
1) 사용한 HPLC는 M930(YoungLin, Korea)의 HPLC를 사용하였다. UV detector(M720, YoungLin)를 사용하여 254 nm에서 2'5'-dideoxyadenosine를 검출하여 측정하였다.
2) 분석을 위하여 사용한 column은 Phenomenex Synergi 4u Hydro-RP 80A (U.S.A)를 사용하였다.
3) 사용한 이동상(mobile phase)의 조성 및 조건은 960 ㎖의 25 mM K2HPO4 완충용액에 0.32 g의 tetrabutyl ammonium chloride과 40 ㎖의 acetonitrile을 첨가하여, 분당 1.0㎖의 속도(flow rate) 조건으로 분석하였다.
실시예 2.
번데기동충하초 균사체 배양액으로부터 생변환시스템용 효소의 제조방법
1) 한국생명공학원 유전자은행으로부터 분양받은 번데기동충하초(Cordyceps militaris KCTC6064)를 YMG액체배지(조성: 효모추출물 0.5%, 말트추출물 0.5%, 포도당 3%, pH 4~9)에 1~5%(w/v) 접종한 다음, 20~30℃에서 15~30일간 150 rpm으로 진탕배양하였다.
2) 번데기동충하초 액체배양액으로부터 효소의 제조과정은 다음과 같다. 준비된 액체배양액을 여과지로 여과하여 균사체와 여액으로 분리하였다. 배양여액에 ammonium sulfate의 최종 농도가 70~80%(w/v)이 되도록 첨가한 다음, 4℃에서 24시간 동안 정치하여 배양액중의 효소단백질을 침전시켰다. 침전된 효소단백질을 5000xg로 원심분리하여 침전물을 수획하였다.
3) 원심분리후 침전된 효소단백질을 투석막(cut off, 5,000)을 이용하여 증류수로 3~5차례 세척 과정을 거쳐 효소단백질을 제외한 다른 종류의 당, 무기염류 등을 제거하였다.
4) 투석과정을 거친 효소단백질은 adenosine을 기질로 2'5'-dideoxyadenosine을 생산하는 생변환시스템용의 효소원으로 사용하였다.
실시예 3.
번데기동충하초의 효소를 이용하는 생변환시스템의 반응액 제조방법
1) Potassium phosphate 완충용액(20 mM, 8 ㎖)에, 조효소(coenzyme)로서 600 ㎕의 20 mM NADH, NADPH 용액, cofactor로서 200 ㎕의 2.0 mM MgSO4, MnCl2, MnSO4, FeCl2, FeCl3, FeSO4 등을 첨가하여 효소 반응액을 제조하였다.
2) 상기 제조된 반응액에 기질로서 1.0 ㎖의 1.0% adenosine과 생변환 효소로서 제조된 의 조효소액 1 ㎖를 첨가하여 30℃에서 효소 반응시켰다.
3) 24~68시간 반응시킨 다음, 2'5'-dideoxyadenosine의 생성량을 HPLC column chromatography를 이용하여 분석하여 생산량을 검량 표준농도와 비교하여 측정하였다.
실험예 1.
기질 표준품 adenosine과 생성물 표준품 2'5'-dideoxyadenosine의 HPLC 분석
1) 표준품 adenosine과 표준품 2'5'-dideoxyadenosine을 혼합 첨가하여 HPLC column chromatography로 분석한 결과, 두 성분간 peak의 겹쳐짐이 나타나지 않았다(도면 1).
2) 사용한 HPLC 분석조건에서 표준품 adenosine의 retention time(RT)값은 3.3분, 표준품 2'5'-dideoxyadenosine의 RT값은 5.4분으로 두 성분의 분석에 있어 HPLC 분석법이 양호하였다.
실험예 2.
번데기동충하초 효소를 이용한 생변환시스템 반응
1) 실시예 3의 반응액 potassium phosphate 완충용액(20 mM, 8 ㎖)에, 조효소로서 600 ㎕의 20 mM NADH+H+, NADPH+H+ 용액, cofactor로서 200 ㎕의 2.0 mM FeSO4를 첨가하여 반응액을 제조한 다음, 반응 기질로서 1.0 ㎖의 1.0% adenosine과 생변환 효소로서 제조된 효소액 1 ㎖를 첨가하여 30℃에서 효소 반응시켰다.
2) 68시간 반응시킨 결과, 150.5 ㎎/ℓ의 2'5'-dideoxyadenosine 생성물이 생산됨을 확인하였다(도면 2).
3) 조효소로 NADH+H+ 또는 NADPH+H+의 병용첨가가 NADPH+H+의 단독첨가와 비교시 2'5'-dideoxyadenosine의 생산에 있어 더 우수하였다(표 1).
4) Cofactor의 종류를 달리하여 효소 생변환반응한 결과, 산화된 형태의 FeCl3의 첨가 보다 환원된 형태의 FeCl2 및 FeSO4의 첨가가 2'5'-dideoxyadenosine의 생산에 있어 더 우수하였다(표 1).
5) Cofactor로서 Fe 첨가가 Mg 및 Mn 보다 2'5'-dideoxyadenosine의 생산에 있어 더 우수하였다(표 1).
표 1. 조효소 및 cofactor 종류에 따르는 생변환 반응후 2'5'-dideoxyadenosine의생성
조효소 Cofactor 생성물 농도 (㎎/ℓ)
반응(시간) 2'5'-dideoxyadenosine
NADH+H+ No 24 0
68 0
MgSO4 24 4.2
68 40.6
MnSO4 68 58.1
FeSO4 68 33.9
FeCl2 68 53.7
FeCl3 68 0
NADPH+H+ FeSO4 68 0
FeCl2 68 10.3
FeCl3 68 8.3
NADH+H+/NADPH+H+ FeSO4 68 150.5
FeCl2 68 125.8
FeCl3 68 70.8
실시예 4.
효소생변환 생성물 및 반응생성액의 건강기능성식품 및 약학적 조성물의 제조(제제예 참조)
본 발명의 상기 효소변환 생성물 및 반응생성액을 유효성분으로 식품 및 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 바이러스 예방 및 항바이러스 치료용 조성물을 제조할 수 있다. 이 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의하여 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 액제 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여용 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 상기 생성물 및 반응생성액을 함유하는 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있다.
또한 건강기능성식품이란, 상기 효소변환 생성물 및 반응생성액을 일반 식품에 첨가하거나, 캅셀화, 분말화, 현탁액 등으로 제제한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 효소변환 생성물 및 반응생성액은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 3의 생성물 100 ㎎
소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎
메틸파라벤 0.8 ㎎
프로필파라벤 0.1 ㎎
주사용 멸균증류수 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 3의 생성물 200 ㎎
유당 100 ㎎
전분 100 ㎎
스테아린산 마그네숨 적량
통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
실시예 3의 생성물 100 ㎎
유당 50 ㎎
전분 50 ㎎
탈크 2 ㎎
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 건강기능식품의 제조
실시예 3의 생성물 100 ㎎ 또는 반응생성액 100 ㎖
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎕
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎕
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼륨 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼륨 100 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시 예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 5. 건강음료의 제조
실시예 3의 생성물 100 ㎎ 또는 반응생성액 100 ㎖
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명은 저가의 adenosine을 번데기동충하초(Cordyceps militaris) 효소의 생변환시스템을 이용하여 항바이러스제 2'5'-dideoxyadenosine를 생산하는 신규의 효율적, 경제적 제조방법과 2'5'-dideoxyadenosine을 함유하는 항바이러스용 건강기능식품 및 약학적 조성물을 제조하는 방법 관한 내용이다. 본 발명은 번데기동충하초의 효소 생변환시스템을 활용하여 2'5'-dideoxyadenosine을 생산하는 최초의 발명으로, 본 생변환시스템의 적용을 통하여 항암, 항바이러스등의 효능을 갖는 관련 신규기능성물질(cordycepin, 2'3'-dideoxyadenosine, 3'-deoxycytosine, 2'5'-cordycepin triphosphate 등)의 생산에도 효율적으로 적용할 수 있는 기술적, 경제적 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 번데기동충하초(Cordyceps militaris)의 효소를 이용하여, adenosine을 항바이러스제용 2'5'-dideoxyadenosine으로 생변환하는 제조 방법
  2. 제1항에 있어서, 번데기동충하초와 유연관계가 있는 진균(Cordyceps속)의 균사체, 배양액 및 배양여액 중의 생성된 효소를 이용하여 2'5'-dideoxyadenosine과 유사한 구조(핵산계 화합물)의 항바이러스제용 생성물로 생변환하는 제조 방법
  3. 제1항에 있어서, 번데기동충하초를 액체 형태, 곡류나 서류 등의 고체형태를 이용하여 배양한 다음 효소를 수획하여 생변환에 이용하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 번데기동충하초의 효소 생변환반응을 이용하여 반응된 생성물 및 반응생성액을 이용한 건강기능식품 및 약학물의 조성원료로 사용하는 제조방법
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 약제학적으로 사용되는 제제의 형태가 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액제, 주사제 중에서 선택된 어느 하나인 건강기능식품 및 약학적 조성물의 제조 방법
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